治療偏頭痛和其它適應(yīng)癥的方法和系統(tǒng)的制作方法【專利摘要】本發(fā)明大體涉及多種化合物的透皮遞送。在一些方面中，透皮遞送可通過使用不利的生物物理環(huán)境促進(jìn)。一組實施方案提供用于局部遞送的組合物，其包含麥角肽堿、曲坦和其它化合物(包括它們的鹽和衍生物)，和任選地，不利的生物物理環(huán)境和/或一氧化氮供體。在一些情況中，該組合物可使用穩(wěn)定化聚合物(如黃原膠、BT和/或RD)、丙二醇和聚山梨酯表面活性劑如聚山梨酯20加以穩(wěn)定，與缺少這些物質(zhì)的一種或多種的組合物相比，這些物質(zhì)的組合出乎意料的為該組合物提供了溫度穩(wěn)定性，例如，在升高的溫度，如至少40℃(至少約104℉)?！緦＠f明】治療偏頭痛和其它適應(yīng)癥的方法和系統(tǒng)[0001]本申請是基于申請日為2011年12月29日，申請?zhí)枮?01180068622.2(PCT/US2011/067991)，發(fā)明名稱為："治療偏頭痛和其它適應(yīng)癥的方法和系統(tǒng)"的專利申請的分案申請。[000^相關(guān)申請[0003]本申請要求享有由E.TJossel于2010年12月29日提交的，名為"治療偏頭痛和其它適應(yīng)癥的方法和系統(tǒng)"的美國臨時專利申請61/428,017和由E.TJossel于2010年12月29日提交的，名為"制備用于局部給藥的乳劑的方法和組合物"的美國臨時專利申請61/428，213的優(yōu)先權(quán)。運些申請均在此整體引入作為參考。發(fā)明領(lǐng)域[0004]本發(fā)明大體設(shè)及透皮給藥，且具體地，設(shè)及麥角膚堿（ergopeptines)、曲坦(triptans)和其它化合物的透皮給藥。[0005]發(fā)明背景[0006]偏頭痛是一種使人虛弱的病狀，其特征在于中度至重度的頭痛和惡屯、，在女性中更常見，是男性的約3倍。典型的偏頭痛為單側(cè)疼痛(影響一半頭部)和搏動特征，持續(xù)4至72小時;癥狀包括惡屯、、嘔吐、畏光(對光敏感度增加）、恐響(對聲音敏感度增加)和可由日?；顒蛹又?。大約1/^3的遭受偏頭痛的人察覺偏頭痛先兆一不正常的視覺、嗅覺或其它感覺體驗，運些體驗是偏頭痛即將發(fā)作的跡象。初次治療通常為鎮(zhèn)痛藥用于頭痛、止吐藥用于惡屯、，和/或避免觸發(fā)條件。偏頭痛的成因尚不清楚;最常見的理論為5-徑色胺能控制系統(tǒng)素亂?！?br/>發(fā)明內(nèi)容】[0007]本申請大體設(shè)及麥角膚堿、曲坦和其它化合物的透皮給藥。本發(fā)明的主題，在一些情況下，設(shè)及相關(guān)的產(chǎn)品、具體問題的可選解決方案和/或一種或多種系統(tǒng)和/或制品的多種不同的用途。[0008]本文公開了若干種方法向受試者給藥組合物W預(yù)防或治療具體病癥。應(yīng)當(dāng)理解，在本發(fā)明的每一運樣的方面，該發(fā)明還具體地包括用于治療或預(yù)防該具體病癥的組合物，和該組合物在制備用于治療或預(yù)防該具體病癥的藥物中的用途。[0009]在一些實施方案中，本發(fā)明設(shè)及將麥角膚堿、麥角膚堿鹽、曲坦和/或曲坦鹽遞送到受試者的組合物。在一些實施方案中，組合物包含用于受試者皮膚局部給藥的在不利的生物物理環(huán)境化ostilebio地ysicalenvircmment)中的麥角膚堿、麥角膚堿鹽、曲坦和/或曲坦鹽的一種或多種。在一些實施方案中，組合物還包含一氧化氮供體。在一些實施方案中，組合物還包含一種或多種穩(wěn)定和/或促進(jìn)保存和/或遞送效果的化合物(例如，有或沒有一氧化氮供體）。[0010]在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物提高了使用透皮給藥法將化合物直接遞送到祀點的效率，從而顯著降低了全身性暴露量并減少了潛在的副作用。例如，根據(jù)本發(fā)明的透皮給藥法可減少全身性暴露量到少于有效遞送該化合物所需的口服劑量引起的全身性暴露量的10%(例如，少于5%，或ο.1%至1%，或更少）。例如，本文所述化合物(例如，二氨麥角胺)的全身暴露可W減少。運允許使用有效的化合物(如二氨麥角胺），因為局部劑量可為口服劑量的約1%(例如，約0.0Img相對于約Img)。運允許使用有效的藥物，即使它有某些副作用（當(dāng)口服給藥時，由于比本發(fā)明的局部遞送更高的全身暴露)-而不用訴諸于變更該有效藥物的形式，運種形式具有較少的副作用但可能也效果較差。盡管應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明也可能用于局部遞送本文所述的化合物或藥物的變更形式。而且，在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物提供該遞送化合物的不可預(yù)期的高速起效(例如，相對于用于該化合物的口服遞送或其它遞送技術(shù)）。相應(yīng)地，在一些實施方案中，當(dāng)需要在短時間內(nèi)遞送治療量的化合物時，本發(fā)明對于快速治療是有用的。本文所述的局部遞送制劑與例如口服制劑相比可將化合物W更快速度遞送至祀組織。局部遞送制劑也允許無需顯著的全身性化合物的量增加而祀向地局部遞送治療有效量的化合物。然而，應(yīng)當(dāng)理解，如果有需要，局部制劑可用于全身性遞送。[0011]本發(fā)明的一個方面大體設(shè)及組合物，例如，用于局部遞送至受試者皮膚的組合物。根據(jù)一組實施方案，該組合物包括一氧化氮供體、不利的生物物理環(huán)境、穩(wěn)定化聚合物(S化bilizationpolymer)、丙二醇、聚山梨醋表面活性劑和麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽。[0012]根據(jù)另一組實施方案，該組合物包含一氧化氮供體、不利的生物物理環(huán)境、穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨醋表面活性劑和曲坦和/或曲坦鹽[0013]在再另一組實施方案中，至少約80重量％的組合物包含水、至少一種氯化物鹽、一氧化氮供體、穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨醋表面活性劑和麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽。[0014]根據(jù)另一組實施方案，至少約80重量％的組合物包含水、至少一種氯化物鹽、一氧化氮供體、穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨醋表面活性劑、咖啡因，和麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽。[0015]另一組實施方案大體設(shè)及用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，其中至少約80重量％的組合物包含水、至少一種氯化物鹽、一氧化氮供體、穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨醋表面活性劑，和曲坦和/或曲坦鹽。[0016]在另一組實施方案中，至少約80重量％的組合物包含水、至少一種氯化物鹽、一氧化氮供體、穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨醋表面活性劑、咖啡因，和曲坦和/或曲坦鹽。[0017]在再另一組實施方案中，該組合物包含一氧化氮供體、不利的生物物理環(huán)境，和麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽。[0018]在再另一組實施方案中，該組合物包含一氧化氮供體、不利的生物物理環(huán)境，和曲坦和/或曲坦鹽。[0019]在另一組實施方案中，該組合物包含或基本上由W下物質(zhì)組成：水、氯化鋼、一氧化氮供體、硬脂酸甘油醋、嫁蠟醇、硫酸儀和/或氯化儀、角整燒、穩(wěn)定化聚合物，肉豆違酸異丙醋、油酸、丙二醇、聚山梨醋表面活性劑，和麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽。[0020]在另一組實施方案中，該組合物包含或基本上由W下物質(zhì)組成：水、氯化鋼、一氧化氮供體、硬脂酸甘油醋、嫁蠟醇、硫酸儀和/或氯化儀、角整燒、穩(wěn)定化聚合物，肉豆違酸異丙醋、油酸、丙二醇、聚山梨醋表面活性劑、咖啡因，和麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽。[0021]在再另一組實施方案中，該組合物包含或基本上由W下物質(zhì)組成：水、氯化鋼、一氧化氮供體、硬脂酸甘油醋、嫁蠟醇、硫酸儀和/或氯化儀、角整燒、穩(wěn)定化聚合物，肉豆違酸異丙醋、油酸、丙二醇、聚山梨醋表面活性劑，和曲坦和/或曲坦鹽。[0022]根據(jù)另一組實施方案，該組合物包含或基本上由W下物質(zhì)組成：水、氯化鋼、一氧化氮供體、硬脂酸甘油醋、嫁蠟醇、硫酸儀和/或氯化儀、角整燒、穩(wěn)定化聚合物，肉豆違酸異丙醋、油酸、丙二醇、聚山梨醋表面活性劑、咖啡因，和曲坦和/或曲坦鹽。[0023]在一組實施方案中，該組合物包含濃度不超過所述濃度的±20%的下列化合物的每一種:濃度為約35%至約55%重量的水、濃度為約2.5%至約15%重量的氯化鋼、濃度為約2.5%至約15%重量的一氧化氮供體、濃度為約4%至約10%重量的硬脂酸甘油醋、濃度為約4%至約10%重量的嫁蠟醇、濃度為約0.1%至約10%重量的硫酸儀和/或氯化儀、濃度為約1%至約8%重量的角整燒、濃度為約0.2%至約2%重量的聚山梨醋表面活性劑、濃度為約0.1%至約5%重量的肉豆違酸異丙醋、濃度為約0.1至約5%重量的油酸、濃度為約1%至約10%重量的丙二醇、濃度為約1%至約10%重量的穩(wěn)定化聚合物，和濃度為約0.1%至約10%重量的麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽。[0024]在另一組實施方案中，該組合物包含濃度不超過所述濃度的±20%的下列化合物的每一種:濃度為約35%至約55%重量的水、濃度為約2.5%至約15%重量的氯化鋼、濃度為約2.5%至約15%重量的一氧化氮供體、濃度為約4%至約10%重量的硬脂酸甘油醋、濃度為約4%至約10%重量的嫁蠟醇、濃度為約0.1%至約10%重量的硫酸儀和/或氯化儀、濃度為約1%至約8%重量的角整燒、濃度為約0.2%至約2%重量的聚山梨醋表面活性劑、濃度為約0.1%至約5%重量的肉豆違酸異丙醋、濃度為約0.1至約5%重量的油酸、濃度為約1%至約10%重量的丙二醇、濃度為約1%至約10%重量的穩(wěn)定化聚合物、濃度為約1%至約10%重量的咖啡因，和濃度為約0.1%至約10%重量的麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽。[0025]根據(jù)再另一組實施方案，該組合物包含濃度不超過所述濃度的±20%的下列化合物的每一種:濃度為約35%至約55%重量的水、濃度為約2.5%至約15%重量的氯化鋼、濃度為約2.5%至約15%重量的一氧化氮供體、濃度為約4%至約10%重量的硬脂酸甘油醋、濃度為約4%至約10%重量的嫁蠟醇、濃度為約0.1%至約10%重量的硫酸儀和/或氯化儀、濃度為約1%至約8%重量的角整燒、濃度為約0.2%至約2%重量的聚山梨醋表面活性劑、濃度為約0.1%至約5%重量的肉豆違酸異丙醋、濃度為約0.1至約5%重量的油酸、濃度為約1%至約10%重量的丙二醇、濃度為約1%至約10%重量的穩(wěn)定化聚合物，和濃度為約0.1%至約10%重量的曲坦和/或曲坦鹽。[0026]在另一組實施方案中，該組合物包含濃度不超過所述濃度的±20%的下列化合物的每一種:濃度為約35%至約55%重量的水、濃度為約2.5%至約15%重量的氯化鋼、濃度為約2.5%至約15%重量的一氧化氮供體、濃度為約4%至約10%重量的硬脂酸甘油醋、濃度為約4%至約10%重量的嫁蠟醇、濃度為約0.1%至約10%重量的硫酸儀和/或氯化儀、濃度為約1%至約8%重量的角整燒、濃度為約0.2%至約2%重量的聚山梨醋表面活性劑、濃度為約0.1%至約5%重量的肉豆違酸異丙醋、濃度為約0.1至約5%重量的油酸、濃度為約1%至約10%重量的丙二醇、濃度為約1%至約10%重量的穩(wěn)定化聚合物、濃度為約1%至約10%重量的咖啡因，和濃度為約0.1%至約10%重量的曲坦和/或曲坦鹽。[0027]在一些實施方案中，在油/水乳劑中組合物包含約2%(例如，0.5%至10%，或更多或更少)重量的麥角膚堿、曲坦，和/或它們的鹽或衍生物(例如二氨麥角胺或其它化合物），該組合物還包含約10%氯化鋼、約5%氯化鐘和約2.5%氯化儀。[0028]在一些實施方案中，組合物的pH被優(yōu)化W離子化麥角膚堿、曲坦和/或其鹽或衍生物而仍舊保持與可接受的pH范圍相容W與皮膚接觸（例如，在約抑5至約抑8的范圍）。在一些實施方案中，至少低于化合物的地a值1個抑單位的pH足W將該麥角膚堿、曲坦和/或其鹽或衍生物離子化W透皮遞送。在一些實施方案中，pH小于約10.7(例如小于約9.7)對二氨麥角胺(二氨麥角胺主要的地a值為11.7)，或其它麥角膚堿、曲坦和/或其鹽或衍生物是有效的。在一些實施方案中，抑約5.0至約8.0是有用的。在一些實施方案中，pH5.5(例如，+/-0.5)是特別有效的。在一些實施方案中，可使用的抑大于或小于麥角膚堿或曲坦(或其鹽或衍生物）的pKa值至少約1個抑單位(例如，大于或小于該值至少約2個抑單位），特別是如果pH在特別適于與皮膚直接局部接觸的約pH5.0-8.0范圍內(nèi)。[0029]根據(jù)本發(fā)明，相對高的鹽濃度，例如至少約2%(例如，約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約25-50%，重量％)，對提供促進(jìn)離子化的化合物(例如，離子化的麥角膚堿或曲坦，或其鹽或衍生物)透皮轉(zhuǎn)移的不利的生物物理環(huán)境是有用的。在一些實施方案中，本文所述的乳劑，例如，包含穩(wěn)定化聚合物和/或聚山梨醋表面活性劑和/或丙二醇(或低分子量二醇，或聚二醇如聚乙二醇或其他聚二醇-然而，應(yīng)當(dāng)理解，具有偶數(shù)個碳的二醇可能是有毒性的，特別是更小的二醇，如乙二醇和下二醇，應(yīng)當(dāng)避免或排除），對使高鹽組合物中的化合物穩(wěn)定有出乎意料的效果，該高鹽組合物W-種長時間保持有效的形式-例如，保持快速透皮遞送化合物若干周或月。在一組實施方案中，該組合物包含穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨醋表面活性劑和麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽。[0030]在一些實施方案中，組合物還包含一氧化氮供體(例如，L-Arg)，該一氧化氮供體可用于增加局部血流和進(jìn)一步促進(jìn)化合物的遞送。在另一組實施方案中，該組合物包含穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨醋表面活性劑和曲坦和/或曲坦鹽。[0031]在再一組實施方案中，至少約80%重量的組合物包含水、至少一種氯化物鹽、穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨醋表面活性劑和麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽。[0032]在再一組實施方案中，至少約80%重量的組合物包含水、至少一種氯化物鹽、穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨醋表面活性劑和曲坦和/或曲坦鹽。[0033]根據(jù)再一組實施方案，至少約80%重量的組合物包含水、至少一種氯化物鹽、穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨醋表面活性劑、咖啡因和麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽。[0034]在再一組實施方案中，至少約80%重量的組合物包含水、至少一種氯化物鹽、穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨醋表面活性劑、咖啡因和曲坦和/或曲坦鹽。[0035]根據(jù)另一方面，本發(fā)明大體設(shè)及一種方法。在一組實施方案中，該方法為將本文所述的任意組合物施用于受試者，例如施用到受試者的皮膚的方法。[0036]在一組實施方案中，該方法包括將在不利的生物物理環(huán)境中含有麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽的遞送載體施用于受試者一部分的皮膚的行為。[0037]在另一組實施方案中，該方法包括將在不利的生物物理環(huán)境中含有曲坦和/或曲坦鹽的遞送載體施用于受試者一部分的皮膚的行為。[0038]該方法，在再一組實施方案中，包括將組合物施用于受試者皮膚的至少一部分的行為，該組合物含有一氧化氮供體、不利的生物物理環(huán)境、穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨醋表面活性劑和麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽。[0039]根據(jù)另一組實施方案，該方法包括將組合物施用于受試者皮膚的至少一部分的行為，該組合物含有一氧化氮供體、不利的生物物理環(huán)境、穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨醋表面活性劑和曲坦和/或曲坦鹽。[0040]在另一方面，本發(fā)明包括制備一項或多項本文所述的實施方案(例如，含有麥角膚堿、曲坦和/或其它化合物的組合物）的方法。在再一方面，本發(fā)明包括使用一項或多項本文所述的實施方案(例如，含有麥角膚堿、曲坦和/或其它化合物的組合物）的方法。在再一方面，本發(fā)明包括包含麥角膚堿、曲坦和/或其它化合物的組合物的各種用途。例如，該組合物可能用于治療偏頭痛。[0041]在一些實施方案中，本發(fā)明設(shè)及含有本發(fā)明組合物的貼劑(例如，含或不含一氧化氮供體，和含或不含一種或多種起穩(wěn)定作用的化合物）。在一些實施方案中，該組合物為加入到貼劑中的乳膏或軟膏形式。然而，也可能使用其他形式(configuration)。[0042]在一些實施方案中，本發(fā)明設(shè)及W使用口服遞送所需的全身劑量的一部分，局部遞送化合物的方法和制劑。在一些實施方案中，可評估不利的生物物理環(huán)境W增強通過局部施用的局部遞送。取決于治療施用，合適的遞送形式(例如，化合物濃度、不利的生物物理環(huán)境、乳膏、貼劑等的組合)可被用來減少有效治療施用所需的化合物的全身量。[0043]在一些實施方案中，本發(fā)明設(shè)及用于治療偏頭痛的局部制劑。在一些實施方案中，局部制劑可施用至受試者皮膚的疼痛位點或疼痛位點附近(例如，頭上、頸上或附近）。在一些實施方案中，局部制劑可用于減少緩解的時間（例如，增加作用速度)和/或也用于避免伴隨口服給藥的更高的全身藥物水平。運可用于限制給藥的劑量和/或頻率。運也可用于減少或避免藥物(例如，麥角類藥物）副作用，運些藥物副作用與有效口服給藥所需的更高的全身水平相關(guān)。[0044]在一些實施方案中，局部制劑可包含麥角膚堿、麥角膚堿鹽、曲坦和/或曲坦鹽和一種或多種血管收縮藥(例如，咖啡因或其它適合的化合物)的組合。[0045]本發(fā)明的其它優(yōu)勢或新穎特征從后續(xù)詳述的各種本發(fā)明的非限制性實施例，結(jié)合附圖考慮，將很清楚。當(dāng)本發(fā)明說明書與引入作為參考的文獻(xiàn)包括相矛盾和/或不一致的內(nèi)容時，本說明書在無明顯錯誤的情況下W本說明書為準(zhǔn)。如果兩篇或多篇引入作為參考的文獻(xiàn)包括彼此矛盾和/或不一致的內(nèi)容時，W具有較晚有效日期的文獻(xiàn)為準(zhǔn)。[0046]1.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物包含：[0047]不利的生物物理環(huán)境；[004引穩(wěn)定化聚合物；[0049]丙二醇；[0050]聚山梨醋表面活性劑；[0051]麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽;和任選地，[0化2]-氧化氮供體。[0053]2.項1的組合物，其中一氧化氮供體、不利的生物物理環(huán)境、黃原膠、丙二醇、聚山梨醋表面活性劑和麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽的每一種都包含在遞送載體中。[0054]3.項1或2任一項的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境能夠驅(qū)使麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽通過角質(zhì)層。[0055]4.項1-3任一項的組合物，其中所述組合物包含麥角膚堿。[0056]5.項1-4任一項的組合物，其中所述組合物包含麥角膚堿鹽。[0057]6.項5的組合物，其中所述組合物包含麥角膚堿的鋼鹽。[005引7.項1-6任一項的組合物，其中所述麥角膚堿為麥角胺。[0059]8.項1-6任一項的組合物，其中所述麥角膚堿為麥角克堿。[0060]9.項1-6任一項的組合物，其中所述麥角膚堿為麥角可寧。[0061]10.項1-6任一項的組合物，其中所述麥角膚堿為麥角隱亭。[0062]11.項1-6任一項的組合物，其中所述麥角膚堿為麥角瓦靈。[0063]12.項1-6任一項的組合物，其中所述麥角膚堿為漠隱亭。[0064]13.項1-6任一項的組合物，其中所述麥角膚堿為二氨麥角胺。[0065]14.項1-13任一項的組合物，其中所述麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽存在的濃度為該組合物的至少約0.1重量％。[0066]15.項1-14任一項的組合物，其中所述麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽存在的濃度為該組合物的至少約1重量％。[0067]16.項1-15任一項的組合物，其中所述麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽存在的濃度為該組合物的至少約5重量％。[006引17.項1-16任一項的組合物，其中所述麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。[0069]18.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物包含：[0070]不利的生物物理環(huán)境；[0071]穩(wěn)定化聚合物；[0072]丙二醇；[0073]聚山梨醋表面活性劑；[0074]曲坦和/或曲坦鹽;和任選地，[00巧]一氧化氮供體。[0076]19.項18的組合物，其中一氧化氮供體、不利的生物物理環(huán)境、黃原膠、丙二醇、聚山梨醋表面活性劑和曲坦和/或曲坦鹽的每一種都包含在遞送載體中。[0077]20.項18或19的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境能夠驅(qū)使曲坦和/或曲坦鹽通過角質(zhì)層。[0078]21.項18-20任一項的組合物，其中所述組合物包含曲坦。[00巧]22.項18-21任一項的組合物，其中所述組合物包含曲坦鹽。[0080]23.項22的組合物，其中所述組合物包含曲坦的鋼鹽。[0081]24.項18-23任一項的組合物，其中所述曲坦為舒馬曲坦。[0082]25.項18-23任一項的組合物，其中所述曲坦為利扎曲坦。[0083]26.項18-23任一項的組合物，其中所述曲坦為那拉曲坦。[0084]27.項18-23任一項的組合物，其中所述曲坦為佐米曲坦。[0085]28.項18-23任一項的組合物，其中所述曲坦為依立曲坦。[00化]29.項18-23任一項的組合物，其中所述曲坦為阿莫曲坦。[0087]30.項18-23任一項的組合物，其中所述曲坦為夫羅曲坦。[008引31.項18-23任一項的組合物，其中所述曲坦為阿維曲坦。[0089]32.項18-31任一項的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽存在的濃度為該組合物的至少約0.1重量％。[0090]33.項18-32任一項的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽存在的濃度為該組合物的至少約1重量％。[0091]34.項18-33任一項的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽存在的濃度為該組合物的至少約5重量％。[0092]35.項18-34任一項的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。[0093]36.項1-35任一項的組合物，其中當(dāng)暴露于40°C溫度至少約1天時，所述組合物是穩(wěn)定的。[0094]37.項1-36任一項的組合物，其中當(dāng)暴露于40°C溫度至少約1周時，所述組合物是穩(wěn)定的。[00M]38.項1-37任一項的組合物，其中當(dāng)暴露于40°C溫度至少約4周時，所述組合物是穩(wěn)定的。[0096]39.項1-38任一項的組合物，其中所述組合物為乳膏劑。[0097]40.項1-38任一項的組合物，其中所述組合物為凝膠劑。[009引41.項1-38任一項的組合物，其中所述組合物為洗劑。[0099]42.項1-38任一項的組合物，其中所述組合物包含在透皮貼劑內(nèi)。[0100]43.項1-42任一項的組合物，其中所述一氧化氮供體包括心精氨酸。[0101]44.項1-43任一項的組合物，其中所述一氧化氮供體包括心精氨酸鹽。[0102]45.項1-44任一項的組合物，其中所述一氧化氮供體包括心精氨酸鹽酸鹽。[0103]46.項1-45任一項的組合物，其中所述一氧化氮供體存在的濃度為該組合物的至少約0.5重量％。[0104]47.項1-46任一項的組合物，其中所述一氧化氮供體存在的濃度為該組合物的至少約5重量％。[0105]48.項1-47任一項的組合物，其中所述一氧化氮供體存在的濃度為該組合物的至少約7重量％。[0106]49.項1-48任一項的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境包括離子鹽。[0107]50.項49的組合物，其中所述離子鹽存在的濃度為該組合物的至少約5重量％。[0108]51.項49或50任一項的組合物，其中所述離子鹽存在的濃度為該組合物的至少約7重量％。[0109]52.項49-51任一項的組合物，其中所述離子鹽存在的濃度為該組合物的至少約10重量％。[0110]53.項1-52任一項的組合物，其中所述所述不利的生物物理環(huán)境包括氯化膽堿。[0111]54.項1-53任一項的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境包括氯化儀。[0112]55.項54的組合物，其中氯化儀存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。[0113]56.項1-55任一項的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境包括氯化巧。[0114]57.項1-56任一項的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境具有的離子強度為至少約0.25M。[0115]58.項1-57任一項的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境具有的離子強度為至少約1M。[0116]59.項1-58任一項的組合物，其中所述組合物的抑為約5至約9。[0117]60.項1-59任一項的組合物，其中所述組合物的抑為約5至約8。[0118]61.項1-60任一項的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境包括具有辛醇-水分配系數(shù)為至少約1000的組分。[0119]62.項1-61任一項的組合物，其中當(dāng)所述組合物施用于受試者時，該不利的生物物理環(huán)境能夠使該一氧化氮供體從該組合物轉(zhuǎn)移至該受試者的皮膚中。[0120]63.項1-62任一項的組合物，其中所述受試者為人。[0121]64.項1-63任一項的組合物，其中所述組合物還包括含有一氧化氮供體的包裝，所述包裝選自脂質(zhì)體、膠原乳劑、膠原膚及其組合。[0122]65.項1-64任一項的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物包括黃原膠。[012引66.項1-65任一項的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物包括KELT民OL'iBT。[0124]67.項1-64任一項的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物基本上由KELT民OL/kbT和/或KELT民QL?RD組成。[012引68.項67的組合物，其中所述組合物中KELT及0L@BT與KELTR0L@RD的比例為3:5。[0126]69.項67或68任一項的組合物，其中KELT民0L'"'BT存在的濃度為該組合物的約0.3重量％而1<。丄了1^0已I'、畑存在的濃度為該組合物的0.5重量％。[0127]70.項1-69任一項的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物存在的濃度為該組合物的至少約0.5重量％。[01%]71.項1-70任一項的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物存在的濃度為該組合物的至少約0.8重量％。[0129]72.項1-71任一項的組合物，其中所述丙二醇存在的濃度為該組合物的至少約3重量％。[0130]73.項1-72任一項的組合物，其中所述丙二醇存在的濃度為該組合物的至少約5重量％。[0131]74.項1-73任一項的組合物，其中所述聚山梨醋表面活性劑包括聚山梨醋20。[0132]75.項1-74任一項的組合物，其中所述聚山梨醋表面活性劑包括含有脫水山梨醇單月桂酸醋部分的聚山梨醋。[0133]76.項1-75任一項的組合物，其中所述聚山梨醋表面活性劑存在的濃度為該組合物的至少約1重量％。[0134]77.項1-76任一項的組合物，其中所述聚山梨醋表面活性劑存在的濃度為該組合物的至少約2重量％。[0135]78.項1-77任一項的組合物，其中所述聚山梨醋表面活性劑包括具有下式的化合物：[0136]6[0137]79.項78的組合物，其中w+x+y+z為20。[0138]80.項1-79任一項的組合物，其中所述組合物具有的穩(wěn)定化聚合物:丙二醇：聚山梨醋表面活性劑的比例為約1:6.25:2.5。[0139]81.項1-80任一項的組合物，其中所述組合物還包含咖啡因。[0140]82.項81的組合物，其中所述咖啡因存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。[0141]83.-種方法，其包括將項1-82任一項的組合物施用至受試者。[0142]84.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，其中至少約80重量％的組合物包含：[0143]水；[0144]至少一種氯化物鹽；[0145]穩(wěn)定化聚合物；[0146]丙二醇；[0147]聚山梨醋表面活性劑；[0148]麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽;和任選地[0149]-氧化氮供體。[0150]85.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，其中至少約80重量％的組合物包含：[0151]水；[0152]至少一種氯化物鹽；[0153]穩(wěn)定化聚合物；[0154]丙二醇；[0155]聚山梨醋表面活性劑；[0156]咖啡因；[0157]麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽;和任選地[0158]-氧化氮供體。[0159]86.項84或85任一項的組合物，其中所述麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽存在的濃度為該組合物的至少約0.1重量％。[0160]87.項84-86任一項的組合物，其中所述麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。[0161]88.項84-87任一項的組合物，其中所述組合物包含麥角膚堿。[0162]89.項84-88任一項的組合物，其中所述組合物包含麥角膚堿的鹽。[0163]90.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，其中至少約80重量％的組合物包含：[0164]水；[01化]至少一種氯化物鹽；[0166]穩(wěn)定化聚合物；[0167]丙二醇；[016引聚山梨醋表面活性劑；[0169]曲坦和/或曲坦鹽;和任選地[0170]-氧化氮供體。[0171]91.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，其中至少約80重量％的組合物包含：[0172]水；[0173]至少一種氯化物鹽；[0174]穩(wěn)定化聚合物；[0175]丙二醇；[0176]聚山梨醋表面活性劑；[0177]咖啡因；[0178]曲坦和/或曲坦鹽;和任選地[01巧]一氧化氮供體。[0180]92.項90或91任一項的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽存在的濃度為該組合物的至少約0.1重量％。[0181]93.項90-92任一項的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。[0182]94.項90-93任一項的組合物，其中所述組合物包含曲坦。[0183]95.項90-94任一項的組合物，其中所述組合物包含曲坦的鹽。[0184]96.項84-95任一項的組合物，其中所述組合物還包含硬脂酸甘油醋。[01化]97.項84-96任一項的組合物，其中所述組合物還包含嫁蠟醇。[0186]98.項84-97任一項的組合物，其中所述組合物還包含角整燒。[0187]99.項84-98任一項的組合物，其中所述組合物還包含肉豆違酸異丙醋。[0188]100.項84-99任一項的組合物，其中所述組合物還包含油酸。[0189]101.項84-100任一項的組合物，其中所述水存在的濃度為該組合物的至少約35重量％。[0190]102.項84-101任一項的組合物，其中所述水存在的濃度為該組合物的至少約40重量％。[0191]103.項84-102任一項的組合物，其中所述至少一種氯化物鹽產(chǎn)生不利的生物物理環(huán)境。[0192]104.項84-103任一項的組合物，其中所述至少一種氯化物鹽包括氯化儀。[0193]105.項104的組合物，其中所述氯化儀存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。[0194]106.項84-105任一項的組合物，其中所述組合物的pH為約5至約8。[01M]107.項84-106任一項的組合物，其中所述至少一種氯化物鹽包括氯化鋼。[0196]108.項84-107任一項的組合物，其中所述至少一種氯化物鹽存在的濃度為該組合物的至少約5重量％。[0197]109.項84-108任一項的組合物，其中所述至少一種氯化物鹽存在的濃度為該組合物的至少約10重量％。[0198]110.項84-109任一項的組合物，其中所述至少一種氯化物鹽存在的濃度為該組合物的至少約15重量％。[0199]111.項84-110任一項的組合物，其中所述一氧化氮供體包括心精氨酸。[0200]112.項84-111任一項的組合物，其中所述一氧化氮供體包括心精氨酸鹽。[0201]113.項84-112任一項的組合物，其中所述一氧化氮供體存在的濃度為該組合物的至少約3重量％。[0202]114.項84-113任一項的組合物，其中所述一氧化氮供體存在的濃度為該組合物的至少約7重量％。[0203]115.項84-114任一項的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物基本上由KELTROL'k'BT和/或KELTROLi"畑組成。[0204]116.項84-115任一項的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物存在的濃度為至少約0.5%。[0205]117.項84-116任一項的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物存在的濃度為至少約0.8%。[0206]118.項84-117任一項的組合物，其中所述丙二醇存在的濃度為至少約3%。[0207]119.項84-118任一項的組合物，其中所述丙二醇存在的濃度為至少約5%。[0208]120.項84-119任一項的組合物，其中所述聚山梨醋表面活性劑存在的濃度為該組合物的至少約1重量％。[0209]121.項84-120任一項的組合物，其中所述聚山梨醋表面活性劑存在的濃度為該組合物的至少約2重量％。[0210]122.項84-121任一項的組合物，其中所述聚山梨醋表面活性劑包括聚山梨醋20。[0211]123.-種方法，其包括將項84-122任一項的組合物施用至受試者。[0212]124.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物包含：[0213]不利的生物物理環(huán)境；[0214]麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽;和任選地[0215]-氧化氮供體。[0216]125.項124的組合物，其中所述麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。[0217]126.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物包含：[0218]不利的生物物理環(huán)境；[0219]曲坦和/或曲坦鹽;和任選地[0220]-氧化氮供體。[0221]127.項126的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。[0222]128.項124-127任一項的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境具有的離子強度為至少約0.25M。[0223]129.項124-128任一項的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境具有的離子強度為至少約IM。[0224]130.項124-129任一項的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境具有的離子強度為約0.25M至約15M。[02巧]131.項124-130任一項的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境能夠驅(qū)使曲坦和/或曲坦鹽通過角質(zhì)層。[02%]132.項124-131任一項的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境包括離子鹽。[0227]133.項124-132任一項的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境包括氯化鋼、氯化膽堿、氯化儀、氯化巧中的一種或多種。[0228]134.項124-133任一項的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境包括氯化儀。[0229]135.項134的組合物，其中所述氯化儀存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。[0230]136.項124-135任一項的組合物，其中所述組合物的pH為約5至約8。[0231]137.項124-136任一項的組合物，其中所述組合物還包含咖啡因。[0232]138.項137的組合物，其中所述咖啡因存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。[0233]139.項124-138任一項的組合物，其中所述一氧化氮供體包括心精氨酸。[0234]140.項124-139任一項的組合物，其中所述一氧化氮供體W有效量存在W增加皮膚內(nèi)血流量。[0235]141.項124-140任一項的組合物，其中所述組合物為乳膏劑。[0236]142.項124-140任一項的組合物，其中所述組合物為凝膠劑。[0237]143.項124-140任一項的組合物，其中所述組合物為洗劑。[0238]144.-種方法，其包括將項124-143任一項的組合物施用于受試者。[0239]145.-種方法，其包括W下行為：[0240]將遞送載體施用至受試者皮膚的一部分，所述遞送載體在不利的生物物理環(huán)境中包含麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽。[0241]146.項145的方法，其中所述麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽存在的濃度為遞送載體的約0.1重量％至約10重量％。[0242]147.-種方法，其包括W下行為：[0243]將遞送載體施用至受試者皮膚的一部分，所述遞送載體在不利的生物物理環(huán)境中包含曲坦和/或曲坦鹽。[0244]148.項147的方法，其中所述曲坦和/或曲坦鹽存在的濃度為遞送載體的約0.1重量％至約10重量％。[0245]149.項145-148任一項的方法，其中所述不利的生物物理環(huán)境具有的離子強度為至少約1M。[0246]150.項145-149任一項的方法，其中所述不利的生物物理環(huán)境具有的離子強度為約0.25M至約15M。[0247]151.項145-150任一項的方法，其中所述不利的生物物理環(huán)境能夠驅(qū)使曲坦和/或曲坦鹽通過角質(zhì)層。[0248]152.項145-151任一項的方法，其中所述不利的生物物理環(huán)境包括離子鹽。[0249]153.項145-152任一項的方法，其中所述不利的生物物理環(huán)境包括氯化鋼、氯化膽堿、氯化儀、氯化巧中的一種或多種。[0250]154.項145-153任一項的方法，其中所述不利的生物物理環(huán)境包括氯化儀。[0251]155.項154的方法，其中氯化儀存在的濃度為遞送載體的約0.1重量％至約10重量％。[0252]156.項145-155任一項的方法，其中所述遞送載體的pH為約5至約8。[0253]157.項145-156任一項的方法，其中所述遞送載體還包含咖啡因。[0254]158.項157的方法，其中所述咖啡因存在的濃度為遞送載體的約0.1重量％至約10重量％。[02W]159.項145-158任一項的方法，其中所述遞送載體還包含一氧化氮供體。[0256]160.項159的方法，其中所述一氧化氮供體包括心精氨酸。[0257]161.項159或160任一項的方法，其中所述一氧化氮供體W有效量存在W增加皮膚內(nèi)血流量。[0258]162.項145-161任一項的方法，其中所述遞送載體為乳膏。[0259]163.項145-161任一項的方法，其中所述遞送載體為凝膠。[0260]164.項145-161任一項的方法，其中所述遞送載體為洗劑。[0%1]165.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物基本上由W下物質(zhì)組成：[0%2]水；[0263]氯化鋼；[0264]硬脂酸甘油醋；[0265]嫁蠟醇；[0266]氯化儀；[0267]角整燒；[0268]穩(wěn)定化聚合物；[0269]肉豆違酸異丙醋；[0270]油酸；[0271]丙二醇；[0272]聚山梨醋表面活性劑；[0273]麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽;和任選地[0274]-氧化氮供體。[0275]166.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物基本上由W下物質(zhì)組成：[0276]水；[0277]氯化鋼；[0278]硬脂酸甘油醋；[0279]嫁蠟醇；[0280]氯化儀；[0%1]角整燒；[0282]穩(wěn)定化聚合物；[0283]肉豆違酸異丙醋；[0284]油酸；[0285]丙二醇；[0286]聚山梨醋表面活性劑；[0287]咖啡因；[0288]麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽;和任選地[0289]-氧化氮供體。[0290]167.項165或166任一項的組合物，其中所述組合物包含麥角膚堿。[0291]168項165-167任一項的組合物，其中所述組合物包含麥角膚堿的鹽。[0292]169.項165-168任一項的組合物，其中所述麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。[0293]170.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物基本上由W下物質(zhì)組成：[0巧4]水；[02巧]氯化鋼；[0296]硬脂酸甘油醋；[0297]嫁蠟醇；[0298]氯化儀；[0299]角整燒；[0300]穩(wěn)定化聚合物；[0301]肉豆違酸異丙醋；[0302]油酸；[0303]丙二醇；[0304]聚山梨醋表面活性劑；[03化]曲坦和/或曲坦鹽;和任選地[0306]-氧化氮供體。[0307]171.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物基本上由W下物質(zhì)組成：[030引水；[0309]氯化鋼；[0310]硬脂酸甘油醋；[031U嫁蠟醇；[0312]氯化儀；[0313]角整燒；[0314]穩(wěn)定化聚合物；[0315]肉豆違酸異丙醋；[0316]油酸；[0317]丙二醇；[0318]聚山梨醋表面活性劑；[0319]咖啡因；[0320]曲坦和/或曲坦鹽;和任選地[0321]-氧化氮供體。[0322]172.項170或171任一項的組合物，其中所述組合物包含曲坦。[0323]173.項170-172任一項的組合物，其中所述組合物包含曲坦的鹽。[0324]174.項170-173任一項的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。[03巧]175.項165-174任一項的組合物，其中水存在的濃度為該組合物的約40.9重量％。[0326]176.項165或175任一項的組合物，其中所述氯化鋼存在的濃度為該組合物的約10重量％。[0327]177.項165-176任一項的組合物，其中所述一氧化氮供體包括心精氨酸鹽酸鹽。[03%]178.項165-177任一項的組合物，其中所述一氧化氮供體存在的濃度為該組合物的約7.5重量％。[0329]179.項165-178任一項的組合物，其中所述硬脂酸甘油醋存在的濃度為該組合物的約7重量％。[0330]180.項165-179任一項的組合物，其中所述嫁蠟醇存在的濃度為該組合物的約7重量％。[0331]181.項165-180任一項的組合物，其中所述氯化儀存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。[0332]182.項165-181任一項的組合物，其中所述角整燒存在的濃度為該組合物的約4重量％。[0333]183.項165-182任一項的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物包括黃原膠。[0334]184.項165-183任一項的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物基本上由KF丄TROL'9BT和/或區(qū)EUmOL鄉(xiāng)D組成。[0335]185.項165-184任一項的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物存在的濃度為該組合物的約0.8重量％。[0336]186.項165-185任一項的組合物，其中所述肉豆違酸異丙醋存在的濃度為該組合物的約1重量％。[0337]187.項165-186任一項的組合物，其中所述油酸存在的濃度為該組合物的約1重量％。[033引188.項165-187任一項的組合物，其中所述丙二醇存在的濃度為5%。[0339]189.項165-188任一項的組合物，其中所述聚山梨醋表面活性劑包括聚山梨醋20。[0340]190.項165-189任一項的組合物，其中所述組合物的pH為約5至約8。[0%1]191.-種方法，其包括將項165-190任一項的組合物施用至受試者。[0342]192.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物包含W下化合物的每一種，每種化合物濃度不超過所示濃度的±20%:[0；343]來濃度為約巧重量％至約55重量％氯化銅濃度為約2.5重量％至約15重量。/〇;硬脂酸甘油醋濃度為約4重量％至約10重量％;録蠟醇濃度為約4重量％至約10重量％;氯化摸濃度為約0.1重量％至約iO重量％;角蓮燒濃度為約1重量％至約8重量％;聚山梨醋表面活性劑濃度為約0.2重量％至約2重量％;肉至寇酸異巧醋濃度為約0.1重量％至約5重量％;油酸濃度為約（U重量％至約5重量％;巧二醇滾度為約I重量％至約10重量％;穩(wěn)定化聚合物濃度為約1重量％至約10重量％麥角化堿和/或麥角膚堿鹽旅瘦為約(U重量％至約10重量％;和任選地-氣化氮供體濃度為約2.5重量％至約15重量％。[0344]193.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物包含W下化合物的每一種，每種化合物濃度不超過所示濃度的±20%:[0345]求濃度為約35重量％至約55重量％;氣化熟滾鹿?jié)M綺2.5重量絲畫錦巧重量說；藏臘簇肯誡酶濃盧濤約4重臺縣墓紛10重量鞭録蠟:醇派度舞.鑄斗塗營％至.約10重量輸氯化儀濃度為約0.1重豐％至約10重量％;角冀驗濃渡誘錢1重量輪裘約8黨量絲；聚如穀酸表雨證性制裴渡效錢0J重量絲墓絲2重量騎;巧惠遠(yuǎn)酸異巧廳派廢為錄化1重董％基辨5重量撕[0346]油酸濃度為約0.1重量％至約5重量-%;丙二酵濃度為約1重量％至約10重量％;穩(wěn)定化聚合物濃度為約1重量％至約！.0重量％;赤啡國派鹿痛緝1堂量縣裏綺16重豐撕麥滿獻(xiàn)堿和f戴羨淆脹鱗染派慶續(xù)鱗0.1重量％.至緝.10重量:猜和從選地…氣化氮供體濃度為約2.5重量％至約15重量％。[0347]194.項192或193任一項的組合物，其中所述麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽為麥角胺。[034引195.項192或193任一項的組合物，其中所述麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽為二氨麥角胺。[0349]196.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物包含W下化合物的每一種，每種化合物濃度不超過所示濃度的±20%:水濃度為約35重量％至約55重量％;氯化鋼濃度為約2.5重量％至約15重量％;硬脂酸甘油醋濃度為約4重量％至約10重量％;綜蠟醇濃度為約4重量％至約10重量％;氯化轅濃度為約0.1重量％至約10重量％;[0350]角莖焼濃度為約i重量％至約8重量％;聚山梨醋表面活性劑濃度為約0.2重量％至約2重量％肉至蔥酸異丙醋濃度為約0.1重量％至約5重量％;油酸濃度為約0.[重量％至約5重量％;丙二醇滾度為約1重量％至約10重量％;穩(wěn)定化聚合鉤濃度為約1重量％至約10重量％;曲坦和/或曲坦鹽濃度為約0.1重量％至讀10重量％;和[0：351]任選地一敦化氮供體濃疲為約2.5重量％至綺15重量％。[0352]197.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物包含W下化合物的每一種，每種化合物濃度不超過所示濃度的±20%:[0353]水濃度為約35重量％至約55重量·％;氯化輛濃度為約2.5重量％至約15重量％;硬脂酸甘油釀濃度為約4重量％至約10重量％;録蠟醇濃度為約4重量％至約10重量％;氯化轅濃度為約0.1重量％至約10重量％角莖掠濃度為約1重量％至約8重量％;聚山梨醋表面活性劑濃度為約0.2重量％至約2重量％;肉豆寇酸異丙醋濃度為約0.1重量％至約5重量％;油酸濃度為約0.1重量％至約5重量。/〇;丙二醇濃度為約1重量％里約10重量％;穩(wěn)定化聚合物濃度為約1重量％至約10重量。/〇;加啡因濃度為約1重量％至約10重量％;曲抵和/或曲坦鹽濃度為約0.1重量％至約10重量％;和化逸地-氧化氯供體濃度為約2.5重量％至約15重量％。[0354]198.項196或197任一項的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽為舒馬曲坦。[03W]199.項196或197任一項的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽為佐米曲坦。[0356]200.項196或197任一項的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽為依立曲坦。[0357]201.項196或197任一項的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽為那拉曲坦。[0358]202.項196或197任一項的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽為阿維曲坦。[0359]203.項196或197任一項的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽為利扎曲坦。[0360]204.項196或197任一項的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽為阿莫曲坦。[0361]205.項196或197任一項的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽為夫羅曲坦。[0362]206.項192或205任一項的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物包括黃原膠。[0363]207.項192-206任一項的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物基本上由區(qū)目已了民OL?BT和/或KELT民OL畑組成。[0364]208.項192-207任一項的組合物，其中所述聚山梨醋表面活性劑包括聚山梨醋葡萄糖。[0365]209.項192-208任一項的組合物，其中所述組合物包含所述項中所記載的化合物，其濃度不超過所示濃度的±10%。[0366]210.項192-209任一項的組合物，其中所述組合物的pH為約5至約8。[0367]211.-種方法，其包括將項192-210任一項的組合物施用于受試者。[0368]212.-種方法，其包括將含有W下物質(zhì)的組合物施用于受試者皮膚的至少一部分：[0369]不利的生物物理環(huán)境；[0370]穩(wěn)定化聚合物；[0371]丙二醇；[0372]聚山梨醋表面活性劑；[0373]麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽;和任選地[0374]-氧化氮供體。[0375]213.-種方法，其包括將含有W下物質(zhì)的組合物施用于受試者皮膚的至少一部分：[0376]不利的生物物理環(huán)境；[0377]穩(wěn)定化聚合物；[037引丙二醇；[0379]聚山梨醋表面活性劑；[0380]曲坦和/或曲坦鹽;和任選地[0381]一氧化氮供體。[0382]214.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物包含：[0383]穩(wěn)定化聚合物；[0384]丙二醇；[0385]聚山梨醋表面活性劑;和[0386]麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽。[0387]215.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物包含：[0388]穩(wěn)定化聚合物；[0389]丙二醇；[0390]聚山梨醋表面活性劑;和[0391]曲坦和/或曲坦鹽。[0392]216.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，其中至少約80重量％的組合物包含：[0393]水；[0394]至少一種氯化物鹽；[03M]穩(wěn)定化聚合物；[0396]丙二醇；[0397]聚山梨醋表面活性劑;和[0398]麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽。[0399]217.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，其中至少約80重量％的組合物包含：[0400]水；[0401]至少一種氯化物鹽；[0402]穩(wěn)定化聚合物；[0403]丙二醇；[0404]聚山梨醋表面活性劑;和[0405]曲坦和/或曲坦鹽。[0406]218.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，其中至少約80重量％的組合物包含：[0407]水；[040引至少一種氯化物鹽；[0409]穩(wěn)定化聚合物；[0410]丙二醇；[0411]聚山梨醋表面活性劑；[041^咖啡因；和[0413]麥角膚堿和/或麥角膚堿鹽。[0414]219.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，其中至少約80重量％的組合物包含：[0415]水；[0416]至少一種氯化物鹽；[0417]穩(wěn)定化聚合物；[0418]丙二醇；[0419]聚山梨醋表面活性劑；[0420]咖啡因；和[0421]曲坦和/或曲坦鹽。[0422]發(fā)明詳述[0423]本發(fā)明大體設(shè)及多種化合物的透皮遞送。在一些方面，可通過使用不利的生物物理環(huán)境促進(jìn)透皮遞送。一組實施方案提供用于局部遞送的組合物，其包含麥角膚堿、曲坦和其它化合物(包括它們的鹽或衍生物），W及任選地不利的生物物理環(huán)境和/或一氧化氮供體。在一些情況中，可使用穩(wěn)定化聚合物（如黃原膠、KELT民OL'"'BT和/或KELTROLKRD)、丙二醇和聚山梨醋表面活性劑如聚山梨醋20的組合來穩(wěn)定該組合物，與缺少一種或多種上述物質(zhì)的組合物相比，運種組合出乎意料地為該組合物提供了溫度穩(wěn)定性，例如在升高的溫度如至少40°C(至少約104了）。[0424]根據(jù)本發(fā)明，含有相對高鹽組成(例如，高含量氯化物)的組合物對麥角膚堿、曲坦和/或其鹽(例如，二氨麥角胺或本文所述的其它化合物)的局部遞送出乎意料的有效。在一些實施方案中，當(dāng)組合物的抑被優(yōu)化W將遞送的化合物離子化(例如，至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約99%或更多）時，鹽增強的遞送(例如，在如本文所述的含有至少2%的鹽、至少5%的鹽、至少10%的鹽、至少15%的鹽，或更高含量的鹽的組合物中）特別有效。應(yīng)當(dāng)理解取決于化合物的pKa和組合物的pH，離子化形式可能為陰離子型或陽離子型(例如，由于質(zhì)子化作用）。在一些實施方案中，化合物可能含有若干個可離子化基團(tuán)，各自有不同的地a。在一些實施方案中，運些基團(tuán)中至少1、2或3個基團(tuán)被離子化足W使鹽增強的遞送有效。在一些實施方案中，如果組合物的pH低于該基團(tuán)地a至少1個抑單位或至少2個抑單位(例如，1、1-2、2-3,或更多個抑單位），可離子化基團(tuán)充分被離子化，且為低于其地a的陽離子（由于質(zhì)子化作用）。類似地，在一些實施方案中，如果組合物的pH高于該基團(tuán)的pKa至少1個pH單位或至少2個pH單位(例如，1、1-2、2-3,或更多個pH單位），可離子化基團(tuán)充分被離子化且為高于其pKa的陰離子（由于去質(zhì)子化作用）。在一些實施方案中，氯化儀的存在，例如0.1-5%重量，可有助于穩(wěn)定含有相對高地a(例如，大于8.0、大約9.0、大于10.0或更高）的化合物的組合物。在一些實施方案中，組合物的抑可使用緩沖劑予W維持。然而，本發(fā)明的組合物的抑在無緩沖劑時令人驚訝的穩(wěn)定。在一些實施方案中，理想的抑可通過用酸(例如，HCl)或堿(例如，化OH)滴定該混合物來建立。所得組合物(例如，當(dāng)調(diào)配成如本文所述的乳劑時）的pH在長期(例如，數(shù)周、數(shù)月或1年或多年)是穩(wěn)定的（例如，足W使組合物有效透皮遞送）。[0425]根據(jù)本發(fā)明的其它方面，當(dāng)調(diào)配成乳劑(例如，油包水型乳劑或水包油型乳劑，例如包括一種或多種本文所述的穩(wěn)定化聚合物和/或聚山梨醋表面活性劑和/或丙二醇(或其它低分子量二醇或聚二醇））時，含有麥角膚堿、曲坦和/或其鹽的高鹽組合物是出乎意料地穩(wěn)定的。在一些實施方案中，選擇包括乳劑和高鹽濃度的組合物的抑W離子化本文所述的被遞送的化合物。[0426]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的局部遞送(例如，二氨麥角胺的局部遞送)提供了令人驚訝的快速效應(yīng)(幾分鐘內(nèi)，例如1-5分鐘內(nèi)）。相反，口服或吸入相應(yīng)物質(zhì)需要約30-60分鐘或更長時間才生效。相應(yīng)地，本發(fā)明提供了給受試者遞送有效治療的方法和組合物W治療或預(yù)防偏頭痛。在一些實施方案中，局部組合物被施用于受試者(例如，患有偏頭痛或偏頭痛早期癥狀的受試者）的頭部。例如，該組合物可施用至受試者的太陽穴或頭部的其它區(qū)域。在一些實施方案中，提供該組合物W在少于1小時、少于30分鐘、少于20分鐘、少于10分鐘，或少于5分鐘內(nèi)產(chǎn)生緩解。[0427]本發(fā)明的一個方面提供了用于物質(zhì)如藥物(例如，藥、生物化合物等）的局部遞送的組合物。該藥物可施用于受試者例如人的皮膚，W有助于醫(yī)學(xué)病癥或疾病，和/或其相關(guān)癥狀的治療。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了使用藥物治療醫(yī)學(xué)病癥或疾病和/或失調(diào)(例如，治療如本文所述的診斷有醫(yī)學(xué)病癥或疾病的受試者），且在一些情況中，本發(fā)明提供遞送最小量的藥物W向受影響區(qū)域局部提供有效濃度的藥物同時限制副作用。在一些情況中，該藥物的有效劑量可比口服時藥物的有效劑量低。[0428]例如，在一組實施方案中，該藥物為麥角膚堿和/或麥角膚堿的鹽。麥角膚堿典型地具有連接至基本的麥角靈環(huán)的Ξ膚結(jié)構(gòu)，其連接位置與麥角酸衍生物的酷胺基的位置相同。該Ξ膚部分在兩個內(nèi)酷胺環(huán)之間的接合處含有獨特的環(huán)醇鍵。例如，麥角膚堿可具有W下結(jié)構(gòu)：[0429][0430]其中R2和R3可各自獨立地為任何可經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基和/或芳基，且Ri可為氨或面素，如氣、氯，或漠。[0431]R2和/或R3非限制性實例為-C曲、-C此C曲、-C此C此C出、-CH(C曲）2、-C此CH(C出）2、-細(xì)5、-〇^6也等。麥角膚堿的具體非限制性實例包括麥角胺(口1(曰11.64)、麥角克堿(口1(曰5-5.5)、麥角可寧、麥角隱亭、麥角瓦靈(pKall.64)、漠隱亭(pKa11.13)或二氨麥角胺(pKa6.35和11.67)。運些化合物的結(jié)構(gòu)分別如下所示：[0432][0433][0434]在另一組實施方案中，該藥物為曲坦和/或曲坦的鹽。它們的作用歸因于其結(jié)合至腦血管中的5-徑色胺5-HT1B和5-HT1D受體（引起腦血管收縮)和后續(xù)抑制促炎癥神經(jīng)膚的釋放。運些藥物可作用于神經(jīng)末梢W及血管中的5-徑色胺受體，運可導(dǎo)致若干種膚（包括CGRP和物質(zhì)P)釋放的下降。曲坦一般具有W下結(jié)構(gòu)：[0435][0436]其中Ri可為橫酷胺、Ξ挫（例如，1，2，3-Ξ挫或1，2，4-Ξ挫）或2-嗦挫燒酬;且R2可為N-烷基鏈（例如，-C此C此N(C曲）2)、二甲基化咯燒或1-甲基-贓晚環(huán)。橫酷胺一般為結(jié)構(gòu)RaS02NRbRG，其中Ra可為烷基，如。-C日烷基（經(jīng)取代或未經(jīng)取代），例如，-C出-、-C此C出-、-C出C出C出-等，且Rb和r可各自獨立地為-H或烷基，如Ci-Cs烷基（經(jīng)取代或未經(jīng)取代），例如，-C出、-C出C出等，或芳基(經(jīng)取代或未經(jīng)取代），如苯基。[0437]曲坦的非限制性實例包括舒馬曲坦(pKa6.16、9.63和7.14)、利扎曲坦、那拉曲坦(口1(曰17.11)、佐米曲坦（口1(曰17.15)、依立曲坦、阿莫曲坦（口1(曰8.77)、夫羅曲坦（口1(曰17.27)和阿維曲坦(曰乂1付19化11)(91(曰3.6和8.0)。運些化合物的結(jié)構(gòu)分別如下所示：[0438][0439][0440]因此，本發(fā)明的多個方面設(shè)及包括麥角膚堿和/或曲坦的組合物，該組合物用于透皮遞送或局部施用至受試者。在其它實施方案中還包括其它化合物如麥角膚堿和/或曲坦的鹽或衍生物(包括上述化合物的鹽或衍生物）；因此，應(yīng)當(dāng)理解在本文所述的使用麥角膚堿或曲坦的任何實施方案中，其僅作為示例，而作為麥角膚堿和/或曲坦的替代和/或除了麥角膚堿和/或曲坦外，本發(fā)明的其它實施方案設(shè)及它們的鹽和/或衍生物等。[0441]麥角膚堿、曲坦或其他藥物（例如，麥角膚堿或曲坦的鹽或衍生物等)可W任何適合的濃度存在。例如，在一些情況中，該藥物存在的濃度為該組合物的至少約0.1%、至少約0.3%、至少約0.5%、至少約0.7%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約7.5%、至少約8%、至少約9%或至少約10%重量。在一些實施方案中，藥物存在濃度可不超過組合物的約1%、不超過約2%、不超過約3%、不超過約4%、不超過約5%、不超過約6%、不超過約7%、不超過約8%、不超過約9%、不超過約10%、不超過約12%、不超過約15%或不超過約20%重量。此外，該藥物可W天然形式和/或一種或多種鹽存在。例如，如果一種麥角膚堿或曲坦存在，它可能W天然形式，和/或作為一種或多種鹽，例如麥角膚堿或曲坦(例如麥角胺、麥角克堿、麥角可寧、麥角隱亭、麥角瓦靈、漠隱亭、二氨麥角胺、舒馬曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲坦或阿維曲坦）的鋼鹽、鐘鹽、儀鹽、賴氨酸鹽、酒石酸鹽、甲燒橫酸鹽、甲橫酸鹽、精氨酸鹽等來使用。對于藥物的鹽形式，組合物的重量計"包括藥物的整個鹽形式，例如，該藥物本身W及任何平衡離子如鋼、鐘等?？稍诮M合物中測定藥物的量，例如，通過使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的諸如HPLC或HPLC/MS的技術(shù)。[0442]很多運樣的麥角膚堿和曲坦可容易地從市場上獲得。在一些情況中，麥角膚堿或曲坦可W外消旋混合物獲得，例如麥角胺、二氨麥角胺、佐米曲坦(例如，（R)-佐米曲坦和(S)-佐米曲坦）、依立曲坦(例如，（R)-依立曲坦和（S)-依立曲坦）、阿莫曲坦(例如，（R)-阿莫曲坦和（S)-阿莫曲坦)或夫羅曲坦(例如，（R)-夫羅曲坦和（S)-夫羅曲坦）。然而，在其它情況中，一種對映異構(gòu)體存在的量可遠(yuǎn)大于另外一種。例如，組合物中至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%，或至少約95%的麥角膚堿或曲坦可能作為對映異構(gòu)體之一存在。制備或分離外消旋Hi組胺劑的技術(shù)是公知的；參見，例如，Ingelse，ChiralSeparationsusingCapillaryElectrophoresis,Eindhoven:TechnischeUniversiteitEindhoven,1997；Zh曰ng等人.，"TheStudyofEn曰ntiosep曰r曰tionofZolmitript曰nonVancomycin-bondedQiiralStationaiTPhase,"J.SepSci.,28:2501-2504,2005;國際專利申請公開號WO2008/104134,公布于2008年9月4日；國際專利申請公開號WO2005/103035,公布于2005年11月3日；Ashcroft等人，"Second-GenerationProcessResearchTowardsEletriptan:AFischerIndoleApproachOrg.ProcessRes.Dev.,DOI:10.1021/op100251q,2010;Khana等人，"ChiralSeparationofFrovatriptanIsomersbyHPLCusingAmyloseBasedChiralStationaryPh曰se,"J.Chrom曰togr.B,846:119-123，2007;或國際專利申請公開號WO2010/049952，公布于2010年5月6日。[0443]在一些實施方案中，該組合物可能還包含一氧化氮供體，例如，心精氨酸和/或心精氨酸鹽酸鹽。在一些情況中，運種一氧化氮供體可能用于增加該組合物施用部位的局部血流量，血流量的增加可增強該藥物的遞送。在組合物中，一氧化氮供體可W任何合適的濃度存在。例如，在一些情況中，一氧化氮供體存在的濃度為該組合物的至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約7.5%、至少約8%、至少約9%或至少約10%重量。在一些情況中，可能使用一種或多種一氧化氮供體(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10種等一氧化氮供體等）。在一些情況中，在組合物中，可能存在不超過3、5、7或10種一氧化氮供體。[0444]本文所用的"一氧化氮供體"是能夠通過例如生物過程直接或間接地釋放一氧化氮和/或化學(xué)轉(zhuǎn)移一氧化氮部分至另一分子的化合物。一氧化氮供體可釋放一氧化氮進(jìn)入皮膚，和/或組織如肌肉和/或非常接近皮膚表面的循環(huán)系統(tǒng)的構(gòu)件中。一氧化氮供體的非限制性實例包括精氨酸(例如心精氨酸和/或D-精氨酸）、精氨酸衍生物(例如心精氨酸鹽酸鹽和/或D-精氨酸鹽酸鹽）、硝酸甘油、多糖結(jié)合的一氧化氮親核加合物、N-亞硝基-N-取代的徑胺、1，3-(硝基氧基甲基）苯基-2-徑基苯甲酸鹽/醋等，和/或它們的任意組合和/或其它化合物。[0445]除了k精氨酸和心精氨酸鹽酸鹽，一氧化氮供體的其它非限制性實例包括0，心精氨酸、D-精氨酸或心精氨酸和/或D-精氨酸的烷基(例如，乙基、甲基、丙基、異丙基、下基、異下基、叔下基等）醋（例如，甲基醋、乙基醋、丙基醋、下基醋等）和/或其鹽，W及精氨酸的其它衍生物和其它一氧化氮供體。例如，可藥用鹽的非限制性實例包括鹽酸鹽、谷氨酸鹽、下酸鹽或徑乙酸鹽(例如，生成k精氨酸谷氨酸鹽、k精氨酸下酸鹽精氨酸徑乙酸鹽、D-精氨酸鹽酸鹽、D-精氨酸谷氨酸鹽等）。一氧化氮供體的其它實例還包括基于心精氨酸的化合物如，但不限于，k高精氨酸、N-徑基-k精氨酸、亞硝酷化的k精氨酸、亞硝酷化的k精氨酸、亞硝酷化的N-徑基-k精氨酸、亞硝酷化的N-徑基-1^-精氨酸、瓜氨酸、鳥氨酸、林西多明、硝普鋼、谷氨酷胺等，和它們的鹽(例如，鹽酸鹽、谷氨酸鹽、下酸鹽、徑乙酸鹽等），和/或它們的任意組合和/或其它化合物。一氧化氮供體的其它非限制性實例包括S-亞硝基硫醇、亞硝酸鹽/醋、2-徑基-2-亞硝基阱，或各種形式的一氧化氮合成酶的底物。在一些情況中，一氧化氮供體可W為刺激體內(nèi)內(nèi)源性生成一氧化氮的化合物。運種化合物的實例包括但不限于k精氨酸、各種形式一氧化氮合成酶的底物、一些細(xì)胞因子、腺巧、緩激膚、巧網(wǎng)織蛋白、比沙可晚、酪獻(xiàn)、0H-精氨酸或內(nèi)皮素（endothelein)，和/或它們的任意組合和/或其它化合物。[0446]相應(yīng)地，應(yīng)當(dāng)理解本文所述的描述心精氨酸和/或心精氨酸鹽酸鹽的任意實施方案中，也可使用其它的一氧化氮供體來代替本發(fā)明的レ精氨酸和/或心精氨酸鹽酸鹽，或者，在本發(fā)明的另一些實施方案中，可使用其它一氧化氮供體和心精氨酸和/或心精氨酸鹽酸鹽的組合。[0447]在一些情況中，組合物內(nèi)的一氧化氮供體的濃度可W設(shè)定W使有效治療持續(xù)至少約3小時，至少約5小時，或至少約8小時或在一些情況中更多。持續(xù)時間也可控制，例如通過控制與一氧化氮供體聯(lián)合使用的滲透促進(jìn)劑的濃度。本文詳細(xì)討論了滲透促進(jìn)劑。具體應(yīng)用的實際濃度可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員使用不超過常規(guī)實驗的方法來確定，例如通過測量作為體外穿過尸體皮膚或適合的動物模型、皮膚移植物、合成的模型薄膜、人體模型等作為濃度的函數(shù)的一氧化氮供體的轉(zhuǎn)運量。[0448]作為具體的非限制性實例，在一些實施方案中，使用レ精氨酸提供一氧化氮，例如，一氧化氮的濃度為至少約0.5%重量(wt%或w/v)的精氨酸(任選含有本文所討論的一種或多種滲透促進(jìn)劑，例如，能夠創(chuàng)造不利的生物物理學(xué)環(huán)境的滲透促進(jìn)劑）、至少約0.75%重量、至少約1%重量、至少約2%重量、至少約3%重量、至少約5%重量、至少約7%重量、至少約10%重量，或至少約15%重量。1^-精氨酸可能存在于適合的遞送載體中，如乳膏或洗劑。在一些情況中心精氨酸可能特別有用，由于其低毒性、高溶解性和/或低成本。一氧化氮供體的其它實例在E.TJossel于2005年2月23日提交的名為"TopicalDeliveryofaNitricOxideDonortoImproveBodyandSkinAppearance"的國際專利申請PCT/US2005/005726中有所討論，其于2005年9月9日公開為W02005/081964,其在此引入作為參考。[0449]不希望受限于任何理論，通常認(rèn)為藥物流動穿過皮膚可能較慢，由于其蓄積在組織內(nèi)。菲克擴散第一定律認(rèn)為：當(dāng)內(nèi)部濃度基本上等于外部濃度時，被動流動停止。增加的局部血流可能阻止或至少降低藥物流動的阻滯。因此，當(dāng)該組合物施用于皮膚時，藥物脫離載體進(jìn)入組織更容易，因為藥物被流動分散，并且未在組織中蓄積濃度。因此，在一些實施方案中，藥物可被引入到皮膚中，例如麥角膚堿、曲坦和/或麥角膚堿或曲坦的鹽或衍生物，如麥角胺、麥角克堿、麥角可寧、麥角隱亭、麥角瓦靈、漠隱亭、二氨麥角胺、舒馬曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲坦或阿維曲坦。因此，該組合物可能局部地和/或全身地遞送;最初，多數(shù)遞送首先在局部（即，通過皮膚），但在一些情況中，藥物也可全身分布，例如，在達(dá)到血液供給時。[0450]在一些實施方案中，該組合物還可包含對麥角膚堿或曲坦不利的生物物理環(huán)境。在不利的生物物理環(huán)境中，環(huán)繞藥物(例如，麥角膚堿和/或曲坦)的環(huán)境可能是運樣:相對于皮膚，藥物在化學(xué)和/或能量學(xué)不利的環(huán)境中（例如，藥物在不利的生物物理環(huán)境中的化學(xué)勢能和/或自由能比藥物在皮膚中的化學(xué)勢能和/或自由能大得多，因此能量學(xué)上支持轉(zhuǎn)運至皮膚），尤其是角質(zhì)層。[04引]運些組合物的實例在E.Fossel于2005年4月19日提交，名為"TransdermalDeliveryofBeneficialSubstancesEffectedbyaHostileBiophysicalEnvironment，'的國際專利申請PCT/US2005/013228中有所討論，其于2005年11月3日公開為W02005/102282,其在此引入作為參考。不利的生物物理環(huán)境的其它技術(shù)在本文有詳細(xì)的討論。相應(yīng)地，本發(fā)明的一些實施方案大體設(shè)及用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，該組合物包含一氧化氮供體、不利的生物物理環(huán)境和藥物如麥角膚堿、曲坦和/或麥角膚堿或曲坦的鹽或衍生物等。[0452]在不同的實施方案中，本發(fā)明的不利的生物物理環(huán)境可包括高離子強度、高濃度滲透劑如脈、糖或碳水化合物，高抑環(huán)境(例如，大于約7、大于約8、大于約9、大于約10、大于約11、大于約12或大于約13)，低pH環(huán)境(小于約5、小于約4、小于約3或小于約2)，高度疏水組分或高度親水組分或其它引起藥物化學(xué)勢能和/或自由能增加的物質(zhì)，或它們的二種或多種的組合和/或其它化合物。在一些實施方案中，疏水性組分可能具有辛醇-水分配系數(shù)為至少約100、至少約1000、至少約104、至少約105，或在一些情況中更高。類似地，親水性組分可能具有辛醇-水分配系數(shù)為小于約0.01、小于約ΙΟΛ小于約10-4或在一些情況中小于約10-己。[0453]在一些情況中，組合物限定了不利的生物物理學(xué)環(huán)境。在其它情況中藥物可W如此方式包裝，使得其被運送到組織和/或其電荷通過衍生化(de;rivitization)和/或通過形成中性鹽被中和。不利的生物物理學(xué)環(huán)境的實例包括但不限于高離子強度環(huán)境(如通過加入脈、糖、碳水化合物，和/或離子鹽如氯化裡、氯化鋼、氯化鐘、氯化巧、氯化儀、氯化膽堿、氣化鋼、漠化裡等）W及它們的組合和/或其它試劑，例如W高離子強度（例如，大于約0.25Μ、大于約1Μ、大于約2Μ、大于約3Μ、大于約5Μ、大于約10Μ、大于約15Μ、大于約20Μ、大于約25Μ等，或在一些情況中，約0.25Μ至約15Μ、約5Μ至約15Μ、約10Μ至約15Μ等）；高或低抑環(huán)境(例如，通過加入可藥用的酸或堿，例如，使得pH為約3至約7、約3至約6、約3至約5、約4至約8、約5至約8、約5至8.5、約7至約11、約8至約11、約9至約11等）；或高度疏水性環(huán)境(例如，通過降低環(huán)境中的水含量和增加環(huán)境中的脂質(zhì)、油和/或蠟含量）。在一些實施方案中，離子強度為大于血液生理學(xué)離子強度兩倍的任意量。在一些實施方案中，組合物的離子強度可通過控制組合物中存在的一種或多種鹽的量或濃度，例如通過控制氯化鋼、氯化儀、氯化膽堿等和/或其它鹽的量來容易地控制。[0454]在一些實施方案中，其它高電荷分子如多聚賴氨酸、多聚谷氨酷胺、多聚天冬氨酸等或運些高電荷氨基酸的共聚物也可用于創(chuàng)造不利的生物物理環(huán)境。將被運送至組織的遞送載體的非限制性實例包括脂質(zhì)體或膠原乳劑、膠原膚或皮膚的其它組分或基底膜。電荷中和的非限制性實例包括藥物W電中性的醋或鹽的形式遞送。在一些實施方案中，不利的生物物理環(huán)境可包括任意兩種或更多種運些條件。例如，不利的生物物理環(huán)境可包括高離子強度和高抑或低抑、高疏水性環(huán)境和高抑或低抑、包括脂質(zhì)體的高疏水性環(huán)境等。[0455]在一些實施方案中，不利的生物物理環(huán)境還可通過將相對高電荷的藥物放入疏水性、油性環(huán)境中（如含很少量水或無水的油基乳膏或洗劑中）來創(chuàng)造?？赏ㄟ^結(jié)合使用不利的生物物理環(huán)境和如本文進(jìn)一步所述的滲透促進(jìn)劑來進(jìn)一步幫助吸收。[0456]在一組實施方案中，組合物可能W乳劑存在。如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所知，乳劑典型地包括包含在第二流體相(例如，連續(xù)相）中的第一相(例如，非連續(xù)相）。藥物(例如，麥角膚堿和/或曲坦)可能存在于任一相或兩相中。此外，其它材料(如本文所述的材料)可存在于與藥物相同的相中。[0457]在一些實施方案中，乳劑可被制備成在不利的生物物理環(huán)境中含有感興趣的藥物(或其它藥物）和任選地穩(wěn)定化聚合物、丙二醇，和/或聚山梨醋表面活性劑中的一種或多種。在一些實施方案中，乳劑還可包含一氧化氮供體，例如心精氨酸和/或心精氨酸鹽酸鹽。[0458]在一些實施方案中，本發(fā)明的各方面設(shè)及用于制備和/或制造局部遞送的藥物制劑的方法和組合物。在一組實施方案中，本發(fā)明大體設(shè)及含有一種或多種如本文所述的用于局部應(yīng)用的藥物或其它藥物的乳劑。在一些實施方案中，本發(fā)明的一些方面對于制備在不利的生物物理環(huán)境中含有一種或多種藥物(或其它藥物）的乳劑是有用的。在一些實施方案中，不利的生物物理環(huán)境為高鹽濃度環(huán)境(例如，高濃度的一種或多種鹽），例如，如本文所述的。[0459]在一些實施方案中，乳劑通過將第一水性制劑(如水相)和第二非水性制劑(如油或脂相)混合而制備。水溶的藥或其它藥物可添加至第一水性制劑中（例如，在與第二非水性制劑混合前）。水不溶性(或相對地水不溶性的）的藥或其它藥物可添加至第二非水性制劑中（例如，在與第一水性制劑混合前）。部分水溶的藥或其它藥物可添加到一相中，或在混合前在兩相中分離。在兩相中的分離取決于所添加的藥(或其它藥物）的量、第一和第二制劑的組成（例如，其它化學(xué)品或試劑的性質(zhì)和量）、pH、溫度、其它物理或化學(xué)因素，和/或其組合。例如，如果感興趣的藥物在水性(例如，水或緩沖液)相中溶解1%水平，但乳劑中需要2%水平的藥物，則該藥物還可W1%水平添加至非水（例如，脂質(zhì)）相中。在一些實施方案中，在水性相中溶解少于1%的藥物在混合前提供在非水相中。然而，應(yīng)當(dāng)理解其它百分比和/或兩相中的分離也可使用。[0460]在一些實施方案中，調(diào)整第一和第二制劑之一或兩者的抑W優(yōu)化所用藥物的溶解度。在一些實施方案中，使用了高鹽濃度。為了防止高鹽濃度破壞乳劑，在一些情況中使用了一種或多種乳化劑。在一些實施方案中，可調(diào)整混合時間W促進(jìn)適當(dāng)?shù)幕旌虾?或乳劑的形成。[0461]在一些實施方案中，可控制第一和/或第二制劑的溫度W促進(jìn)溶解、混合，和/或乳劑的形成。在一些實施方案中，可將一種或兩種制劑的溫度和/或混合的溫度設(shè)置為25?；蚋撸ɡ纾?0°C或更高、40°C或更高、50°C或更高、60°C或更高、70°C或更高，或80°C或更高）。例如，溫度可W為30°C至90°C、40°C至80°C、50°C左右、60°C左右，或70°C左右。[0462]應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的方法和組合物可與任何適合的藥或藥物一起使用。在一些實施方案中，例如，使用本文所述的一種或多種組合物或方法調(diào)配口服藥物W用于局部遞送。局部制劑可用于向受試者(例如，人)遞送局部有效量的藥(或其它藥物)而不引起不希望的副作用，該副作用與該藥物口服給藥時產(chǎn)生功效所需的全身性濃度有關(guān)。相應(yīng)地，局部制劑可用于遞送足W引起所需效果(例如，治療效果）的藥物量，但該藥物量低于若口服提供該藥物時給受試者(如，人)施用的藥物總量。[0463]在本發(fā)明的一些實施方案中，本發(fā)明的乳劑可使用任何適合的形式(如，在管、累促動容器中，或任何其它適合的形式)來包裝。例如，在一些實施方案中，乳劑可被添加至貼片或細(xì)帶的表面。乳劑也可W乳膏、凝膠、液體、洗劑、噴劑（Spray)、氣霧劑(aer0S01)等施用于受試者皮膚。[0464]在一些實施方案中，本文所述的任何方法和組合物可用于制備無菌的或低微生物含量的組合物。[0465]在本發(fā)明的一些方面中，使用遞送載體如乳膏、凝膠、液體、洗劑、噴劑、氣霧劑或透皮貼劑將本發(fā)明的組合物施用給受試者。在一組實施方案中，本發(fā)明的組合物可施用或浸透在細(xì)帶或貼片中，該細(xì)帶或貼片施用至受試者的皮膚。在一些實施方案中，貼片與皮膚接觸的部分由任何適合的材料制得，該材料用本文所述的乳膏或乳劑覆蓋或浸透，其中皮膚接觸部分可被襯墊支撐，皮膚接觸部分和襯墊之一或兩者均可能有粘著部分或其它構(gòu)件W貼在受試者的皮膚表面。本文所用的"受試者"是指人或非人的動物。受試者的實例包括但不限于，哺乳動物如狗、貓、馬、驢、兔子、牛、豬、綿羊、山羊、大鼠（例如，褐鼠（RattusNorvegicus))、小鼠（如小家鼠（Musmus州lus))、荷蘭豬、倉鼠、靈長目動物（例如，猴子、猩猩、拂拂、猿、大猩猩等)等。運樣的遞送載體可施用于受試者的皮膚，如人受試者。遞送載體的實例為本文所討論的。遞送載體可直接或間接地促進(jìn)有效濃度的一氧化氮供體和/或藥物轉(zhuǎn)移進(jìn)皮膚。例如，遞送載體可包括一種或多種滲透促進(jìn)劑，如本文進(jìn)一步所討論的。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知曉將一氧化氮供體和/或藥物滲入到遞送載體如乳膏、凝膠、液體、洗劑、噴劑、氣霧劑或透皮貼劑的系統(tǒng)和技術(shù)。在一些情況中，一氧化氮供體和/或藥物在遞送載體中的濃度可隨納入更大量或濃度的滲透促進(jìn)劑而減少或增加W延長有益效果。在一組實施方案中，一氧化氮供體和/或藥物可結(jié)合使用輔劑，如茶堿(例如，W10%重量/體積）。[0466]其它材料可存在于遞送載體中，例如緩沖劑、防腐劑、表面活性劑等。例如，乳膏可包括水、礦物油、硬脂酸甘油醋、角整燒、丙二醇硬脂酸醋、麥胚芽油、硬脂酸甘油醋、肉豆違酸異丙醋、硬脂醇硬脂酸醋（ste巧1stearate)、聚山梨醋60、丙二醇、油酸、維生素E、膠原、脫水山梨醇硬脂酸醋、維生素A和0、Ξ乙醇胺、對徑基苯甲酸甲醋、蘆苔提取物、咪挫烷基脈、對徑基苯甲酸丙醋、PND，和/或ΒΗΑ。[0467]作為特定的非限制性實例，乳膏可含有W下物質(zhì)的一種或多種（w/v):水（20-80%)、白油（3-18%)、硬脂酸甘油醋（0.25-12%)、角整燒（0.25-12%)、嫁蠟醇（0.1-11%)、丙二醇硬脂酸醋（0.1-11%)、麥胚芽油（0.1-6%)、聚山梨醋60(0.1-5%)、丙二醇(0.05-5%)、膠原(0.05-5%)、脫水山梨醇硬脂酸醋(0.05-5%)、維生素A(0.02-4%)、維生素0(0.02-4%)、維生素E(0.02-4%)、Ξ乙醇胺（0.01-4%)、對徑基苯甲酸甲醋（0.01-4%)、蘆苔提取物(0.01-4%)、咪挫烷基脈(0.01-4%)、對徑基苯甲酸丙醋(0.01-4%)、ΒΗΑ(0.01-4%)精氨酸鹽酸鹽(0.25-25%)、氯化鋼(0.25-25%)、氯化儀(0.25-25%)，和/或氯化膽堿(0.25-25%)。每種化合物的百分比可變(或在一些情況中可不含該化合物），例如1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、20%等。[0468]在另一個實施方案中，乳膏可包括藥物，例如，如麥角膚堿和/或曲坦和任何適量的W下物質(zhì)的一種或多種:水(例如，20-80%)、k精氨酸鹽酸鹽(例如，0-25%)、氯化鋼(例如，0-25%)、氯化鐘(例如，0-25%)、硬脂酸甘油醋（例如，0-15%)、嫁蠟醇(例如，0-15%)、角整燒(例如，0-15%)、肉豆違酸異丙醋（例如，0-15%)、油酸(例如，0-15%)、吐溫20(例如，0-10%)，和/或下二醇（例如，0-10%)。每種化合物的百分比可變(或在一些情況中，可能不含該化合物），例如，1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、20%等。[0469]在一些實施方案中，乳膏可包括藥物，和一種或多種濃度至少足W產(chǎn)生對藥物而言不利的生物物理環(huán)境的離子鹽。例如，乳膏可包括W下物質(zhì)的一種或多種(w/v):帶電荷和/或氨鍵鍵合的實體(0.001-30%)、氯化膽堿（1-30%)，氯化鋼(2-30%)，和/或氯化儀(l-20%w/v)。在另一實例中，乳膏可包括W下物質(zhì)的一種或多種(w/v):レ精氨酸鹽酸鹽(2.5-25%)、氯化膽堿（10-30%)、氯化鋼(5-20%)，和/或氯化儀(5-20%)。另一實例中，乳膏可包括W下物質(zhì)的一種或多種(w/v):肌酸(0.001-30%)、肌酢(0.001-30%)、氯化膽堿(1-30%)、氯化鋼（2-30%)、氯化儀（1-20%)α-精氨酸（0.1-25%)，和/或茶堿（0.1-20%)。在一些情況中，乳膏還可含有心精氨酸鹽酸鹽(0-12.5%w/v)和/或茶堿(0-10%w/V)。每種化合物的百分比可變(或在一些情況中，可能不含該化合物），例如，1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、20%等。在運些實例中，氯化膽堿、氯化鋼和/或氯化儀可用于提供高離子強度的環(huán)境。[0470]在一些實施方案中，組合物可包括抗氧化劑，其能夠減少或抑制組合物中其他分子的氧化。適合的抗氧化劑的實例包括但不限于谷脫甘膚、維生素C和維生素E，W及酶類如過氧化氨酶、超氧化物歧化酶和各種過氧化物酶?？寡趸瘎┛蒞任何適合的濃度存在。例如，抗氧化劑存在的濃度可為組合物重量的至少約0.1%、至少約0.3%、至少約0.5%、至少約0.7%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%或至少約5%。在一些實施方案中，藥物可能存在的濃度為不超過組合物重量的約0.2%、不超過約0.5%、不超過約1%、不超過約2%、不超過約3%、不超過約4%，或不超過約5%。[0471]該組合物，在另一組實施方案中可包含咖啡因?？Х纫蚩蒞任何適合的濃度存在，例如濃度為該組合物重量的至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%或至少約10%。在一些實施方案中，丙二醇可能存在的濃度不超過約2%、不超過約4%、不超過約6%、不超過約8%、不超過約10%。[0472]另外一組實施方案大體設(shè)及具有相對高溫度穩(wěn)定性的組合物。例如，在升高的溫度如至少40°C(至少約104了），該組合物可W穩(wěn)定至少約一天時間。在一些實施方案中，例如，本發(fā)明的組合物還可包括穩(wěn)定化聚合物、丙二醇和聚山梨醋表面活性劑。穩(wěn)定化聚合物的非限制性實例包括黃原膠、KELT民OL?BT和/或KELT民OL'iRD;聚山梨醋表面活性劑的一個實例為聚山梨醋20。其它的實例在本文中討論。[0473]運樣的產(chǎn)生高溫穩(wěn)定性的組分的組合令人驚訝，因為發(fā)現(xiàn)包含運些組分的任何兩種(但不包含第Ξ種）的組合物沒有運樣的高溫穩(wěn)定性。目前尚不知道為什么組分的運種組合會顯著有效的促進(jìn)本文所討論的組合物相對高的溫度穩(wěn)定性，因為已知運些組分不參與彼此間任何有意義的化學(xué)反應(yīng)，而且當(dāng)一種組分除去后，高溫穩(wěn)定性大幅降低。此外，已知丙二醇不能作為穩(wěn)定劑用于藥物組合物中。[0474]例如，在一組實施方案中，可通過測定組合物經(jīng)相對長時間，例如，經(jīng)過至少1小時、至少約2小時、至少1天、至少約1周、至少約4周等，是否表現(xiàn)出相分離來確定組合物是否具有高溫穩(wěn)定性。例如，在一些實施方案中，組合物暴露于環(huán)境溫度和壓力下至少1小時，然后分析該組合物W測定該組合物是否表現(xiàn)出相分離或相變化。穩(wěn)定的化合物未表現(xiàn)出相分離，而不穩(wěn)定的化合物可表現(xiàn)出相分離。運種穩(wěn)定性可能是有用的，例如對于該組合物的保存、該組合物的運輸、膽藏期等。[0475]如本文所用的，"穩(wěn)定化聚合物"是一種聚合物，其包括黃原膠、黃原膠衍生物，和/或黃原膠等價物，例如KELTR0L"BT和/或KELTR0L?;Ι)，KELZANKXC，KELZAN'6XCD，KELZAN"I)，KELZAN"化'，XANTURAL180，XANTU民AL'·"75等，所有運些可從不同的供應(yīng)商處買到。在一些實施方案中，運些和/或其它聚合物的組合也是可能的。在一些情況中，選擇穩(wěn)定化聚合物為至少通常被認(rèn)為可安全用于人體的聚合物。此外，在一些實施方案中，穩(wěn)定化聚合物是合成得到的，和/或在一定程度上提純的。該穩(wěn)定化聚合物可具有任何適合的分子量，例如至少約1X1〇6、至少約2X106、至少約5X106、至少約1X1〇7、至少約2.5X107或至少約5X107。[0476]穩(wěn)定化聚合物在組合物中可W任何適合的濃度存在。例如，穩(wěn)定化聚合物可存在的濃度為該組合物重量的至少約0.1%、至少約0.2%、至少約0.3%、至少約0.4%、至少約0.5%、至少約0.6%、至少約0.7%、至少約0.8%、至少約0.9%，或至少約1%。在一些實施方案中，穩(wěn)定化聚合物存在的濃度可為不超過組合物重量的約0.1%、不超過約0.2%、不超過約0.4%、不超過約0.6%、不超過約0.8%、不超過約1%、不超過約2%、不超過約3%、不超過約4%、不超過約5%、不超過約7%、不超過約10%、不超過約12%、不超過約15%，或不超過約20%。在一些情況中，可存在超過1種穩(wěn)定化聚合物，且每種穩(wěn)定化聚合物可W任何適合的量存在。作為具體的實例，在一些實施方案中，穩(wěn)定化聚合物基本[?.Akeltroi/ist和/或KELT反OL?RD組成。在一些例子中，穩(wěn)定化聚合物可具有固定比例的KELT民0L?B巧0/或邸LT民0L?RD，例如，1:1或3:5，W重量計。在另一實施例中，K-ELTR0L"l;TW佑在的濃度為該組合物的約0.3重量％，而校BUT民01戸RD可存在的濃度為該組合物的0.5重量％，或它們的之一或兩者可W上述另一種的濃度存在。在其它實施方案中，還包括它們和/或其它穩(wěn)定化聚合物的組合，例如，KELTR0L|9日巧日黃原膠、1<61：1'民〔化^^30和黃原膠等。在一些情況中，增稠劑可用于代替或聯(lián)合穩(wěn)定化聚合物。很多增稠劑可購買獲得。增稠劑包括那些食品工業(yè)所用的或為GRAS試劑(公認(rèn)為安全的），例如，褐藻膠(alginin)、瓜爾膠、豆角膠、膠原、蛋清、靑叉藻聚糖、明膠、瓊脂和/或角叉藻聚糖，W及它們和/或其它穩(wěn)定化聚合物的組合。因此，應(yīng)當(dāng)理解，在本說明書中提及的穩(wěn)定化聚合物，在其它實施方案中，應(yīng)當(dāng)理解為也包括聯(lián)合或代替穩(wěn)定化聚合物的增稠劑。[0477]丙二醇可購買得到，而且可W任何立體異構(gòu)體或異構(gòu)體的外消旋混合物存在。丙二醇還可W任何適合的濃度存在。例如，丙二醇可存在的濃度為該組合物重量的至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%，或至少約10%。在一些實施方案中，丙二醇可存在的濃度為不超過組合物重量的約2%、不超過約4%、不超過約6%、不超過約8%、不超過約10%、不超過約12%、不超過約15%、不超過約20%，或不超過約25%。在一些情況中，其它二醇可用于聯(lián)合或代替丙二醇，如下二醇。因此，相應(yīng)地，應(yīng)當(dāng)理解，在本說明書提及的丙二醇，在其它實施方案中，應(yīng)當(dāng)理解為也包括聯(lián)合或代替丙二醇的其它二醇(例如，本文所述的低分子量二醇或聚二醇）。[047引此外，聚山梨醋表面活性劑可W任何適合的濃度存在于組合物內(nèi)。例如，在一些情況中，聚山梨醋表面活性劑可存在的濃度為該組合物重量的至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%，或至少約10%。在一些實施方案中，聚山梨醋表面活性劑可存在的濃度為不超過組合物重量的約2%、不超過約4%、不超過約6%、不超過約8%、不超過約10%、不超過約12%、不超過約15%、不超過約20%，或不超過約25%。本文所用的"聚山梨醋表面活性劑"是包括聚山梨醋的表面活性劑。例如，該表面活性劑可能包括脫水山梨醇單月桂酸醋、脫水山梨醇單棟桐酸醋、脫水山梨醇單硬脂酸醋、脫水山梨醇單油酸醋，或其它脫水山梨醇鹽。在一些情況中，聚山梨醋表面活性劑具有下分子式：[0479][0480]其中，w、x、y和z為任何適合的正整數(shù)。w、x、y和z還可各自獨立地相同或不同。在一組實施方案中，w+x+y+z為20(例如，在聚山梨醋20中）。在一些情況中，其它多聚糖可用于代替或聯(lián)合聚山梨醋表面活性劑。因此，應(yīng)當(dāng)理解，在本說明說中提及的聚山梨醋表面活性劑為示例，而在其它實施方案中，應(yīng)當(dāng)理解提及的聚山梨醋表面活性劑可包括聯(lián)合或代替聚山梨醋的其它多聚糖。[0481]在一些情況中，該組合物可含有固定比例的穩(wěn)定化聚合物:丙二醇:聚山梨醋表面活性劑。例如，運些物質(zhì)的比例可W為約1:1:1、約1:6:3、約1:6:2、約1:7:2、約1:7:3、約1.5:1:1、約1.5:6:3、約1.5:6:4、約1:6:2.5、約1:6.25:2.5、約1:6.25:2.5等。如上所述，在本發(fā)明的一些實施方案中，運樣的比例可能有益于給該組合物提供溫度穩(wěn)定性。[0482]在本發(fā)明的一些方面中，藥物可與滲透促進(jìn)劑組合，該滲透促進(jìn)劑即為相對于在無滲透促進(jìn)劑下的轉(zhuǎn)運，增加了藥物至皮膚的轉(zhuǎn)運的試劑。在一些實施方案中，滲透促進(jìn)劑可限定不利的生物物理環(huán)境和/或與不利的生物物理環(huán)境組合。滲透促進(jìn)劑的實例包括辣椒油樹脂或其成分，或包含連有控鏈的雜環(huán)的一些分子。[0483]滲透促進(jìn)劑的非限制性實例包括但不限于，陽離子、陰離子，或非離子表面活性劑(例如，十二烷基硫酸鋼、泊洛沙姆等）；脂肪酸和醇(例如，乙醇、油酸、月桂酸、脂質(zhì)體等）；抗膽堿能藥物(例如苯咯漠錠、奧芬漠錠）；燒酬;正庚燒;酷胺(如，脈、N，N-二甲基-間甲苯酷胺）；脂肪酸醋(例如，正下酸醋）；有機酸(例如，巧樣酸）；多元醇(例如，乙二醇、甘油）；亞諷(例如，二甲基亞諷）；祗(例如，環(huán)己締）；脈;糖;碳水化合物或其它試劑。在一些實施方案中，滲透促進(jìn)劑包括鹽，例如，如本文所述的。[0484]因此，本發(fā)明的另一方面提供遞送藥物（pharmaceuticalagents)(例如，藥(drugs)、生物化合物等)至身體中，且該治療可W為全身的或局部的，例如指向受試者身體的特定部位，如頭，一塊或多塊特定的肌肉，和胳膊、腿、生殖器等，取決于具體的應(yīng)用。[0485]在一組實施方案中，藥物的引入有助于治療醫(yī)學(xué)病癥或疾病，W及與其相關(guān)的癥狀。在一些實施方案中，本發(fā)明提供使用藥物治療醫(yī)學(xué)病癥或疾病和/或失調(diào)(例如，治療被診斷有醫(yī)學(xué)病癥或疾病的受試者），且在一些情況中，本發(fā)明提供遞送最小量的藥物W向受影響的區(qū)域局部提供有效水平的藥物，同時限制副作用。在一些情況中，該藥物的有效劑量可低于當(dāng)其口服時該藥物的有效劑量。本發(fā)明的其它實施方案中，提供治療疼痛，例如偏頭痛、關(guān)節(jié)炎痛、其它頭痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛和其他類型的疼痛的方法。因此，在一些實施方案中，組合物可局部應(yīng)用于身體的特定部位，例如疼痛位點。而且，在一些情況中，本文所述的組合物可用于制備治療疼痛或本文所討論的其它疾病或病癥的藥物。[0486]另一方面，本發(fā)明設(shè)及包括一種或多種本文所討論的組合物的試劑盒。本文所用的"試劑盒"一般地定義了包括一種或多種本發(fā)明的組合物，和/或其它與本發(fā)明有關(guān)的組合物(例如，如本文所述的）的包裝或組件。試劑盒的每種組合物可w液體形式提供(例如，溶液）或W固體形式（例如，干粉末）提供。在一些情況中，一些組合物可為可構(gòu)成的(constitutable)或者可加工的（例如，加工成活性形式），例如，通過添加可與或可不與試劑盒一起提供的適合的溶劑或其它物質(zhì)。與本發(fā)明有關(guān)的其它組合物或組分的實例包括但不限于溶劑、表面活性劑、稀釋劑、鹽、緩沖劑、乳化劑、馨合劑、填充劑、抗氧化劑、粘合劑、膨脹劑、防腐劑、干燥劑、抗菌劑、針頭、注射器、包裝材料、管、瓶子、燒瓶、燒杯、碟、釉料、過濾器、環(huán)、夾子、包裹物、貼片、容器等，例如用于使用、給藥、修飾、組裝、膽藏、包裝、制備、混合、稀釋和/或保存該組合物組分W用于具體用途，例如用于樣品和/或受試者。[0487]在一些情況中，本發(fā)明的試劑盒可包括任何形式的說明書，該技術(shù)說明書連同本發(fā)明的組合物被提供使得本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會辨別該說明書與本發(fā)明的組合物有關(guān)。例如，該說明書可包括用于使用、修飾、混合、稀釋、保存、給藥、組裝、膽藏、包裝，和/或制備該組合物和/或與該試劑盒有關(guān)的其它組合物的說明書。在一些情況中，該說明書還可包括遞送和/或給藥該組合物的說明書，例如，用于具體用途，例如遞送至樣品和/或受試者。該說明書可W任何本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可辨別的形式提供，作為包含運樣的說明書的適合的載體，例如，書面的或出版的、口頭的、可聽的（例如，電話的）、數(shù)字的、光學(xué)的、可視的（例如，錄像帶、DVD等)或電子通信(包括因特網(wǎng)或基于網(wǎng)頁的通信），W任何方式提供。[0488]在一些實施方案中，本發(fā)明設(shè)及促進(jìn)如本文所討論的一種或多種本發(fā)明的實施方案的方法，例如，促進(jìn)制造或使用例如上述討論的組合物的方法，促進(jìn)上述討論的試劑盒的方法等。本文所用的"促進(jìn)"包括商業(yè)的所有方法，包括但不限于，銷售、廣告、轉(zhuǎn)讓、許可、訂合同、指導(dǎo)、教育、研究、進(jìn)口、出日、談判、籌措資金、貸款、貿(mào)易、出售、轉(zhuǎn)售、分發(fā)、補救、更換、保險、訴訟、取得專利，或與本文所討論的本發(fā)明的系統(tǒng)、裝置、儀器、制品、方法、組合物、試劑盒等有關(guān)的。促進(jìn)的方法可由任一方進(jìn)行，包括但不限于，個體參與者、工商企業(yè)(公立的或私營的）、合伙、公司、信托、合同或分包合同代理人、教育機構(gòu)如學(xué)院和大學(xué)、研究機構(gòu)、醫(yī)院或其它臨床機構(gòu)、政府機構(gòu)等。促進(jìn)活動可包括任何與本發(fā)明明顯相關(guān)的形式的溝通(例如，書面、口頭，和/或電子通信，例如，但不限于電子郵件、電話、因特網(wǎng)、基于網(wǎng)頁等）。[0489]在一組實施方案中，促進(jìn)方法可包含一種或多種說明書。本文所用的"說明書"可定義為有指導(dǎo)效用的有用物質(zhì)（例如，指導(dǎo)、指南、警告、標(biāo)簽、注意、FAQ或"常見問題問答'等），且典型地包含本發(fā)明的或與本發(fā)明有關(guān)的和/或與本發(fā)明的包裝有關(guān)的書面說明書。說明書也可包括任何形式的指導(dǎo)溝通(例如，口頭的、電子的、可聽的、數(shù)字的、光學(xué)的、可視的等），可W任何使用者能清晰分辨該說明書與本發(fā)明有關(guān)的方式提供，例如，如本文所討論的。[0490]W下文獻(xiàn)在此引入作為參考:E.T.Fossel于1998年9月17日提交并于1999年3月25日WW099/13717公開的名為"ADeliveryofArgininetoCauseBeneficialEffects"的國際專利申請PCT/US98/19429;E.T.Fossel于2006年10月19日提交并于2008年11月13日W美國專利申請2008/0280984公開的名為"TransdermalDeliveryofBeneficialSubstancesEffectedbyaHostileBiophysicalEnvironment"的美國專利申請11/587,323;和E.TJossel于2006年10月19日提交并于2009年4月23日W美國專利申請2009/0105336公開的名為"BeneficialEffectsofIncreasingLocalBloodFlow"的美國專利申請11/587,328。[0491]在此處引入作為參考的還有E.T.化ssel于2005年2月23日提交并于2005年9月9日WWO2005/081964公開的名為"TopicalDeliveryofaNitricOxideDonortoImproveBodyandSkinAppearance"的國際專利申請PCT/US2005/005726;E.F'ossel于2005年4月19日提交并于2005年11月3日WWO2005/102282公開的名為"TransdermalDeliveryofBeneficialSubstancesEffectedbyaHostileBiophysical化vironment"國際專利申請PCT/US2005/013228;EJossel于2005年4月19日提交并于2005年11月3日WWO2005/102307公開的名為"BeneficialEffectsofIncreasingLocalBloodFlow"的國際專利申請PCT/US2005/013230;E.T.R)ssel于1997年9月17日提交并于2002年4月11日W2002/0041903公開的名為"TopicalDeliveryofArginineofCauseBeneficialEffects"的美國專利申請08/932,227;E.T.Fossel于2002年7月22日提交并于2003年2月6日W2003/0028169公開的名為'叮opicalDeliveryofL-A巧ininetoCauseBeneficialEffects"的美國專利申請10/201,635;E.T.Fossel于2002年8月5日提交并于2003年1月23日W2003/0018076公開的名為"TopicalandOralArgininetoCauseBeneficialEffects"的美國專利申請10/213,286;E.T.Fossel的于1999年4月20日授權(quán)的名為('TopicalDeliveryofL-Ar邑ininetoCauseTissueWarming"的美國專利5,895,658;E.T.Fossel的于1999年7月13日授權(quán)的名為"TopicalDeliveryofArgininetoOvercomePain"的美國專利5,922,332;E.T.Fossel的于2001年3月27日授權(quán)的名為叮opicalandOralDeliveryofArgininetoCauseBeneficialEffects"的美國專利6,207,713;和E.TJossel的于2002年10月1日授權(quán)的名為'叮opicalandOralDeliveryofArgininetoCauseBeneficialEffects"的美國專利6,458,841。[0492]此外，在此引入作為參考的有E.TJossel于2010年12月29日提交的名為"MethodsandSystemsforTreatmentofMigrainesandOtherIndications"的美國臨時專利申請61/428,017;和E.TJossel于2010年12月29日提交的名為"MethodsandCompositionsforPreparingEmulsionsforTopicalDrugDelivery"美國臨時專利申請61/428,213。[0493]W下實施例的目的是解釋本發(fā)明的一些實施方案，而不例示本發(fā)明的全部范圍。[0494]實施例1[0495]該預(yù)示的實施例闡明制備本發(fā)明的透皮配方(包括麥角胺、二氨麥角胺、舒馬曲坦、佐米曲坦、依立曲坦、那拉曲坦、阿維曲坦、利扎曲坦、阿莫曲坦或夫羅曲坦）的一種方法。最終的組合物如表1所示。當(dāng)然，根據(jù)本發(fā)明的其它實施方案，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解除W下列出的百分?jǐn)?shù)外，其它百分?jǐn)?shù)也是可能的。[0496]表1成分％w/w水35-55氯化銷2.5-15以精氨酸鹽敵鹽2.5-15麥角胺、二氨麥扇胺、舒馬曲抵、侄米曲挺、依立振控、邢輕傲挺、時維曲坦、利化曲短、阿奠曲短義失勞曲&0.1-10硬脂酸甘油醋(S巧4-10[0497]々'丈"立A錄蠟醇4-10氯化轅0.1-10角望焼1-8黃原膠0.2-2肉至寇酸異巧醋O.i-5油酸（U-5巧二醇1-10聚山梨醋-200.1-5巧口啡因(任選的）1-10[0498]為制備本實施例中的制劑，將氯化鋼、氯化鐘、1^-精氨酸和麥角胺、二氨麥角胺、舒馬曲坦、佐米曲坦、依立曲坦、那拉曲坦、阿維曲坦、利扎曲坦、阿莫曲坦或夫羅曲坦在水中混合，然后在快速混合下加熱到74°C。在單獨的容器中，將剩余的成分混合在一起并加熱到74°C。然后將其它成分在74°C快速混合下加入至水相。然后將混合物在持續(xù)混合下冷卻到室溫。此時，形成相對稀稠度的乳劑。然后該乳劑在室溫高速勻化W增稠稠度。[0499]實施例2[0500]首先，應(yīng)當(dāng)理解本實施例所述的用于第一水性和第二非水性制劑W與布洛芬一起使用的組合物，可用于其它藥或其它藥物，如本文所述的那些(例如，麥角膚堿和/或曲坦），或可經(jīng)修改W含有等價物或相似的化合物(或其亞群）W與不同的藥或其它藥物一起使用，且每種藥或其它藥物可單獨地提供在第一制劑、第二制劑或運兩種制劑中。[0501]布洛芬鋼鹽在抑7.0是水溶性的，并被加入水相中。任何適合的布洛芬鹽均可使用。例如，可使用市售的布洛芬鹽。在一些實施方案中，一種布洛芬制劑被制備W具有下列相對組成(表2)[化02]表2成分質(zhì)量％w/w水美國藥典(US巧40.9氯化銷美國藥典10.0L-精氨酸鹽酸盤美國藥典7.5布洛芬美國藥典7.5氨氣化銷美國藥典1.3硬脂酸甘油醋(沈）7.0[0如引録蠟醇美國國家處方集(N巧7.0氯化鐘美國藥典5.0角莖焼美園國家處方集4.0黃原膠美國食品化學(xué)品法典(FCC)0.8肉豆寇酸異巧醋美國國家處方集1.0油酸美國國家處方集1.0丙二醇美國藥典5.0聚山梨醋-20美國國家處方集2.0[0504]基本的制備過程是通過將水相和油相伴隨快速混合在升高溫度混合W形成乳劑。一旦兩相混合，將混合物冷卻到室溫。在完成冷卻的同時，用立式膠體磨完成均勻混合。例如，在一組實施方案中，可使用W下制備步驟：[0505]步驟1:將黃原膠分散在丙二醇和水中，且混合W完全水合。[0506]步驟2:將布洛芬和氨氧化鋼加入上述混合物中W產(chǎn)生布洛芬鋼，再加入氯化鋼、氯化鐘和心精氨酸鹽酸鹽。加熱此混合物到75°C至80°C。[0507]步驟3:加入硬脂酸甘油醋SE、嫁蠟醇、角整燒、肉豆違酸異丙醋、油酸和聚山梨醋-20，且加熱此混合物到75°C至80°C。[050引步驟4:將步驟2和步驟3產(chǎn)生的混合物合并，且在維持溫度不變下充分混合。[0509]步驟5:將步驟4的混合物循環(huán)通過立式膠體磨，同時冷卻到25°C至30°C。[0510]生成的勻滑乳劑的pH為6.50至7.50。在一些情況中，制劑可在一定條件下制備W最小化微生物的含量(例如，完全地?zé)o菌或微生物含量小于約lOOCRJ/g)。[0511]在一些實施方案中，透皮布洛芬乳膏包裝在100ml的"MagicStarDispensers"中，其為真空累。每次壓下累壓頭該累分配1.45ml。[0512]相似的操作可用于制備本文所述的其它化合物的乳劑。在一些實施方案中，化合物在與水相混合前被加入到油相中。在一些實施方案中，化合物在與油相混合前被加入到水相中。[051引實施例3[化14]局部二氨麥角胺組合物的用途：[0515]-名53歲患有典型偏頭痛的女性被給予由在水包油型乳劑中的2%甲橫酸二氨麥角胺組成的乳膏，其中水包油型乳劑中加有10%氯化鋼、5%氯化鐘和2.5%氯化儀。乳膏的抑為5.5。偏頭痛的征兆第一次出現(xiàn)時，她將1.5g事先稱量劑量的乳膏擦涂于開始顯示出偏頭痛征兆的太陽穴。頭痛的進(jìn)展變緩并逆轉(zhuǎn)，且在30分鐘內(nèi)她不再頭痛。[0516]用于二氨麥角胺的該局部組合物的配方提供在下表3中（W%重量表示）。應(yīng)當(dāng)理解在一些實施方案中，每種組分的相對量可W變化(例如，變化約10%)。還應(yīng)當(dāng)理解本局部組合物可用于其它抑制劑(例如，麥角膚堿和/或曲坦的一種或多種實例）。麥角膚堿的非限制性實例包括麥角胺、麥角克堿、麥角可寧、麥角隱亭、麥角瓦靈、漠隱亭和二氨麥角胺。曲坦的非限制性實例包括舒馬曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲坦和阿維曲坦。[0517]在一些實施方案中，活性化合物(例如，二氨麥角胺)可在與油相混合前被加入到水相中。然而，其它化合物可在與水相混合前被加入到油相中。[化1引表3成分％純化水4L70兩二釀5黃原膠08活性成分2氯化銷10氯化鐘5[0519]氯化緩0以精氨酸鹽酸鹽7.5硬脂酸甘油釀SE8録蠟醇8角莖燒4肉豆蔥酸異丙釀3油酸3聚也梨醋202[0520]盡管本發(fā)明的若干實施方案在本文中有所描述和掲示，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)容易地想象多種其它手段和/或結(jié)構(gòu)用于完成運些功能和/或獲得運些結(jié)果和/或一種或多種本文所述的優(yōu)勢，而且每種運樣的變化和/或變更均認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍內(nèi)。更通常地，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)容易地理解本文所述的所有參數(shù)、尺寸、材料和構(gòu)型是為了作為示例，而實際的參數(shù)、尺寸、材料和/或構(gòu)型應(yīng)當(dāng)取決于使用了本發(fā)明的教導(dǎo)的特定的一個或多個應(yīng)用。本領(lǐng)域的技術(shù)人員在使用不超過常規(guī)實驗下，應(yīng)當(dāng)辨別或有能力確定本文所述的本發(fā)明特定實施方案的很多等價物。因此，應(yīng)當(dāng)理解前述實施方案的呈現(xiàn)僅作為舉例，并且在附后的權(quán)利要求及其等價物的范圍內(nèi)，本發(fā)明可W與具體描述和權(quán)利要求不同的方式實施。本發(fā)明設(shè)及本文所述的每一單獨的特征、系統(tǒng)、制品、材料、試劑盒，和/或方法。此夕h任何兩種或多種運樣的特征、系統(tǒng)、制品、材料、試劑盒，和/或方法的組合，如果運樣的特征、系統(tǒng)、制品、材料、試劑盒，和/或方法不互相矛盾，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。[0521]本文所限定和使用的所有定義，應(yīng)當(dāng)理解為比字典定義、引入作為參考的文獻(xiàn)中的定義和/或限定術(shù)語的普通含義更有效力。[0522]本說明書和權(quán)利要求中使用的不定冠詞"一種"和"一個"，除非明確地相反指示，否則應(yīng)當(dāng)理解為"至少一個"。[0523]本說明書和權(quán)利要求中使用的"和/或"，應(yīng)當(dāng)理解為相關(guān)聯(lián)的組分"二者擇一或二者"，即組分在一些情況中聯(lián)合存在而在另一些情況中分開存在。多個用"和/或"列出的組分應(yīng)當(dāng)W同樣的方式理解，即"一種或多種"相關(guān)聯(lián)的組分。除了"和/或"從句具體確定的組分，其它組分可任選地存在，無論與那些具體確定的組分相關(guān)還是不相關(guān)。因此，作為非限制性實例，提及"A和/或B"，當(dāng)用于連接開放式結(jié)尾的文字如"包括"，在一個實施方案中，可僅指A(任選地包括除B外的組分）；在另一實施方案，可僅指B(任選地包括除A外的組分）；在再一實施方案中，指A和B(任選的包括其它組分)等。[0524]本說明書和權(quán)利要求書中所用的"或"，應(yīng)當(dāng)理解為和上述定義的"和/或"具有相同的含義。例如，當(dāng)在列表中分隔項目時，"或"或"和/或"應(yīng)當(dāng)譯為包括在內(nèi)的，即，包括多個或列表組分中的至少一個，但也包括多于一個，和任選的其它未列出的項目。只有術(shù)語明確地指向?qū)α⒚妫?僅一個"或"正好一個"，或在權(quán)利要求書中使用的"由…組成"應(yīng)當(dāng)指的是包括多個或列表組分中的正好一個。通常，本文所用的術(shù)語"或"僅僅當(dāng)有排他性的先行詞如"要么""之一""僅一個"或"正好一個"時才被譯為指向排他性的選擇（即，一個或另一個但不是兩者）。"基本上由…組成"，當(dāng)用于權(quán)利要求書時，應(yīng)當(dāng)具有其在專利法領(lǐng)域中所用的普通含義。[0525]本說明書和權(quán)利要求書中所用，設(shè)及一個或多個組分的列表的短語"至少一個"，應(yīng)當(dāng)理解為選自任意一個或多個組分列表中的組分的至少一個組分，但不必然包括組分列表中具體列出的每一個組分中的至少一個，且不排除組分列表中的組分的任意組合。該定義還允許除短語"至少一個"所指的組分列表中具體鑒定的組分外的組分可任選地存在，無論與那些具體鑒定的組分相關(guān)或不相關(guān)。因此，作為非限制性實例，"A和B的至少一種"（或，相同的，"A或B的至少一種"，或等價于"A和/或B的至少一種"），在一個實施方案中，可指至少一個(任選地包括多于一個)A而無B存在(和任選地包括除B外的組分）；在另一實施方案中，是指至少一個(任選地包括多于一個)B而無A存在(和任選地包括除A外的組分）；而在再一實施方案中，是指至少一個(任選地包括多于一個)A和至少一個(任選地包括多于一個)B(和任選地包括其它組分)等。[0526]應(yīng)當(dāng)理解，除非明確地相反指示，否則在本文要求保護(hù)的包括多于一步或一個行為的任何方法中，該方法的步驟和行為的順序不必限制于所敘及的方法的步驟和行為的順序。[0527]在權(quán)利要求書中，和上述說明書中，所有過渡短語如"包含""包括""帶有""具有""含有""設(shè)及""持有""含"等，應(yīng)當(dāng)理解為開放式結(jié)尾，即意味著包括但不限于。只有過渡短語"由…組成"和"基本上由…組成"應(yīng)分別為封閉式或半封閉式過渡短語，如美國專利局專利審查規(guī)程手冊2111.03部分（UnitedStatesPatentOfficeManualofPatentExaminingP;rocedures,Section2111.03)所闡明的?！局鳈?quán)項】1.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物包含：不利的生物物理環(huán)境；穩(wěn)定化聚合物；丙二醇；聚山梨酯表面活性劑；麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽;和任選地，一氧化氮供體。2.權(quán)利要求1的組合物，其中一氧化氮供體、不利的生物物理環(huán)境、黃原膠、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑和麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽的每一種都包含在遞送載體中。3.權(quán)利要求1或2任一項的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境能夠驅(qū)使麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽通過角質(zhì)層。4.權(quán)利要求1-3任一項的組合物，其中所述組合物包含麥角肽堿。5.權(quán)利要求1-4任一項的組合物，其中所述組合物包含麥角肽堿鹽。6.權(quán)利要求5的組合物，其中所述組合物包含麥角肽堿的鈉鹽。7.權(quán)利要求1-6任一項的組合物，其中所述麥角肽堿為麥角胺。8.權(quán)利要求1_6任一項的組合物，其中所述麥角肽堿為麥角克堿。9.權(quán)利要求1-6任一項的組合物，其中所述麥角肽堿為麥角可寧。10.權(quán)利要求1-6任一項的組合物，其中所述麥角肽堿為麥角隱亭?！疚臋n編號】A61K45/06GK105879035SQ201610220422【公開日】2016年8月24日【申請日】2011年12月29日【發(fā)明人】E.T.福瑟爾【申請人】戰(zhàn)略科學(xué)與技術(shù)有限責(zé)任公司