專(zhuān)利名稱(chēng)：粘土組合物的制作方法
粘土組合物
本發(fā)明涉及液體或半固體的藥物組合物，更具體涉及包含作為活性成分的天然的礦物粘土的含水藥物混懸劑或半固體的糊劑。這些組合物特別可用于治療急性和慢性腹瀉。
天然礦物粘土可選自綠土(smectite)類(lèi)的粘土或綠坡縷石(attapulgite)類(lèi)粘土諸如莫爾摩隆綠坡縷石(Mormoiron attapulgite)。所述粘土可用作本發(fā)明的藥物組合物的活性成分。
存在基于稱(chēng)為“雙八面體蒙脫石(diosmectite)”的綠土的治療組合物，其以商品名出售。該售賣(mài)的產(chǎn)品作為粉末在小藥囊中給藥。該干燥形式的缺點(diǎn)在于患者在施用前需要用液體來(lái)制備混懸液。均勻性并非必然容易做到，且活性成分經(jīng)常留在玻璃容器中，造成不方便。因此問(wèn)題是開(kāi)發(fā)隨時(shí)可用的組合物形式的新的藥物組合物，其中所有的賦形劑和活性物質(zhì)形成隨時(shí)間推移穩(wěn)定的半固體或口服混懸劑。
已發(fā)現(xiàn)粘土、特別是綠土與特定的粘性劑(viscosity agent)(例如纖維素衍生物)組合使用能獲得在室溫非常穩(wěn)定的含水混懸劑、半固體或糊劑。該穩(wěn)定的組合物存在以下優(yōu)點(diǎn)為隨時(shí)可用的組合物和且與現(xiàn)有技術(shù)的組合物同樣有效，而同時(shí)具有令人喜歡的味道，且使用更方便。
本發(fā)明提供了穩(wěn)定的口服藥物組合物，其包含作為活性成分的粘土，且具有確定的粘度，所述粘度使得可以提供使用前不需要額外制備(諸如稀釋或再混懸化合物)的藥物組合物。
因此本發(fā)明的主題是作為含水混懸劑或半固體的且包含作為活性成分的天然粘土、優(yōu)選綠土的藥物組合物，且其中所述藥物組合物的粘度為約900mPa. s至5500mPa. s (在剪切速率100S-1達(dá)60秒)。所述組合物能提供不需要額外制備的作為隨時(shí)可用的制劑的藥物組·合物。
此外，本發(fā)明的目的是提供可攝取的作為混懸劑或半固體的糊劑的藥物組合物， 其包含
作為活性成分的天然粘土、優(yōu)選綠土，
至少一種粘性劑和
水
其中所述組合物的pH范圍為2至7. 5，且藥物組合物的粘度為約900mPas至 5500mPaso
此外，本發(fā)明的目的是提供可攝取的作為混懸劑或半固體的糊劑的藥物組合物， 其包含
作為活性成分的天然粘土、優(yōu)選綠土，
至少一種粘性劑，
籲水，且
任選地包含一種或多種選自防腐劑、芳香劑、pH調(diào)節(jié)劑和甜味劑的成分，其中所述組合物的pH范圍為2至7. 5，且該藥物組合物的粘度為約900mPas至5500mPas。
除非另有說(shuō)明，否則以下定義用以闡述和定義用于描述本文的發(fā)明的各種術(shù)語(yǔ)的含義和范圍。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“粘性劑”是指在食品和藥物組合物中用作增稠劑的賦形劑， 且為例如糖漿、樹(shù)膠類(lèi)諸如黃原膠或阿拉伯膠或瓊脂樹(shù)膠、卡波普聚合物、CMC(羧甲基纖維素)、HPC(羥丙纖維素)、HEC(羥乙基纖維素)、HPMC(羥丙基甲基纖維素)，但不限于以上所列內(nèi)容。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“防腐劑”意指防止由微生物生長(zhǎng)或由不希望的化學(xué)變化引起的變質(zhì)的可藥用物質(zhì)，(即，具有殺菌的和/或殺真菌的或抗氧化的特性)。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“芳香劑”或“香料”包括食品工業(yè)中常用的天然或合成來(lái)源的矯味成分或組合物。其包括單一化合物或混合物。所述化合物的特定的實(shí)例可以見(jiàn)于文獻(xiàn)中，例如 Fenaroli 的 Handbook of Flavorlngredients, 1975, CRC Pres 中，或者作為商品得到。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“pH調(diào)節(jié)劑”是指用于將pH調(diào)節(jié)至期望值的賦形劑，諸如檸檬酸或抗壞血酸,但不限于這些化合物。
術(shù)語(yǔ)“粘度”是流體的流動(dòng)阻力的度量。使用P(泊)、cP(厘泊)或Pa.s(帕斯卡秒)、mPa. s (毫帕斯卡秒)(SI單位制)作為粘度單位?！罢扯葹榧sxmPas至y mPas”的表述意指(x±3%)mPas至(y±3%)mPas的粘度。
本發(fā)明的用于粘度測(cè)定的方法可以為本領(lǐng)域已知的所有方法，例如旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)。 旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)通過(guò)測(cè)定浸入樣品的圓柱形轉(zhuǎn)子的旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)矩(running torque)而測(cè)定粘度。浸入樣品的為機(jī)動(dòng)化的圓柱形轉(zhuǎn)子，且以恒速轉(zhuǎn)動(dòng)。旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)使用假設(shè)粘度與產(chǎn)生穩(wěn)定的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)所需的旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)矩成正比的測(cè)定方法。
術(shù)語(yǔ)“甜味劑”是指再現(xiàn)糖的味覺(jué)作用但通常具有更少食品能量的食品添加劑。某些糖替代品為天然的，某些為合成的。
除非另外說(shuō)明，本發(fā)明中提及的所有的百分比為重量百分比(w/w)。
綠土代表一個(gè)特定家族的粘土，其中發(fā)現(xiàn)了雙八面體(dioctaedral)類(lèi)諸如蒙脫石(montmori I Ionite)和貝得石，和三八面體(trioctaedral)類(lèi)，諸如鋰蒙脫石 (hectorite)和阜石(saponite)。
依據(jù)本發(fā)明，組合物還包含至少一種粘性劑或其混合物。適合的粘性劑為例如卡波普聚合物、糖漿(葡萄糖、麥芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇液)、藻酸鹽、樹(shù)膠類(lèi)諸如黃原膠或阿拉伯膠或瓊脂膠，或纖維素衍生物(即，技術(shù)人員公知的衍生物)、不溶于水的結(jié)晶纖維素或纖維素醚類(lèi)、諸如微晶纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙纖維素、 羥乙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。優(yōu)選地，纖維素衍生物選自結(jié)晶纖維素、甲基纖維素、 乙基纖維素、羧甲基纖維素(CMC)、羥丙纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)。纖維素衍生物特別選自羥丙基纖維素或美國(guó)專(zhuān)利2，978，446和3，141，875中描述的那些(例如以Avice議名稱(chēng)銷(xiāo)售的那些中的一種)。
本發(fā)明的組合物可包含適合的芳香劑或其混合物。可以使用傳統(tǒng)的芳香劑諸如甘草、外來(lái)水果(exotic fruits)、紅色水果、柑橘類(lèi)水果諸如酸橙、檸檬、橙、葡萄柚的提取物、或橘皮油或咖啡、茶、薄荷、可可、香草、焦糖、巧克力或精油作為適合的芳香劑。本發(fā)明的組合物還可包含包囊芳香劑。
包囊芳香劑可由存在于玻璃狀基質(zhì)(glassy matrix)(包囊基質(zhì))中的芳香劑組成，所述玻璃狀基質(zhì)由例如碳水化合物制備?？墒褂每梢越?jīng)擠出工藝處理來(lái)形成干燥的擠出固體的任何糖或糖衍生物。適合的組分的特定實(shí)例可以選自以下產(chǎn)品蔗糖、葡萄糖、乳糖、左旋糖、果糖、麥芽糖、核糖、右旋糖、異麥芽酮糖醇(isomalt)、山梨醇、甘露醇、木糖醇、 乳糖醇、麥芽糖醇、戊糖醇(Pentatol)、阿拉伯糖、戊糖、木糖、半乳糖、氫化淀粉水解物、麥芽糖糊精，但不限于以上所列內(nèi)容。
組合物可包含甜味劑或其混合物。適合的甜味劑包括本領(lǐng)域公知的那些，包括天然和人工的甜味劑。一些適合的水溶性甜味劑包括單糖類(lèi)、二糖類(lèi)和多糖類(lèi)諸如木糖、核糖、葡萄糖(右旋糖)、甘露糖、半乳糖、果糖(左旋糖)、蔗糖(食糖)、麥芽糖、氫化麥芽糖 (麥芽糖醇)、轉(zhuǎn)化糖(來(lái)自蔗糖的果糖和葡萄糖的混合物)、部分水解的淀粉、玉米糖漿固體、二氫查爾酮、莫尼林、甜菊苷(steviosides)和甘草甜素。適合的水溶性人工甜味劑包括可溶性糖精鹽(即，糖精鈉鹽或鈣鹽)、環(huán)己氨磺酸鹽、3，4- 二氫-6-甲基-1，2，3- 惡噻嗪-4-酮-2，2- 二氧化物的鈉鹽、銨鹽或鈣鹽、3，4- 二氫-6-甲基-1，2，3-喝噻嗪-4-酮-2，2- 二氧化物的鉀鹽(乙酰舒泛-K)、糖精的游離酸形式等。衍生自天然存在的水溶性甜味劑的水溶性甜味劑，諸如普通糖(蔗糖)的氯化的衍生物，其由例如三氯蔗糖產(chǎn)品說(shuō)明可獲知。適合的甜味劑還包括來(lái)自植物的天然的甜味劑諸如甜葉菊(Stevia)提取物。
本發(fā)明的組合物可包含一種防腐劑或其混合物。適合的防腐劑包括具有殺菌的和 /或殺真菌的或抗氧化的特性的化合物，諸如檸檬酸和抗壞血酸、月桂醇、山梨酸、尼泊金甲酯鈉、尼泊金丙酯鈉、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸、山梨酸鉀、丙二醇、葡萄糖酸氯己定、溴硝丙二醇、西吡氯銨、甘油、維生素E、丁化羥基甲苯(BHT)。
本發(fā)明的組合物可包含pH調(diào)節(jié)劑或其混合物。適合的pH調(diào)節(jié)劑包括天然的弱酸諸如檸檬酸、山梨酸、乳酸、強(qiáng)酸、其鹽和緩沖液。
依據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的組合物中所使用的天然粘土是綠土，且更優(yōu)選所使用的綠土為雙八面體綠土(dioctah edral smectite)。優(yōu)選地雙八面體綠土為蒙脫石或貝得石或這兩種晶體-化學(xué)結(jié)構(gòu)(蒙脫石和貝得石)之間的晶體結(jié)構(gòu)中間體。該中間體晶體結(jié)構(gòu)可以是蒙脫石結(jié)構(gòu)；其還可以是貝得石結(jié)構(gòu)，和非常接近貝得石。優(yōu)選地，本發(fā)明的綠土為蒙脫石或接近蒙脫石的中間體結(jié)構(gòu)，且更優(yōu)選非常接近蒙脫石的中間體結(jié)構(gòu)。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所使用的綠土是稱(chēng)為“雙八面體蒙脫石”的綠土，且用作活性物質(zhì)以商品名Snieeta 銷(xiāo)售。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物中所使用的綠土是稱(chēng)為“雙八面體蒙脫石”的綠土，其在15%至40%重量/重量(w/w)范圍內(nèi)，且優(yōu)選在20%至35%(w/w)范圍內(nèi)。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物中所使用的綠土是在25%至35%重量/重量(w/w)范圍內(nèi)、稱(chēng)為“雙八面體蒙脫石”的綠土。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，粘土是本發(fā)明的組合物中的唯一的活性成分。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物為半固體的糊劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物為混懸劑。
優(yōu)選的粘性劑選自糖漿(葡萄糖、麥芽糖醇的糖漿)、樹(shù)膠(諸如黃原膠或阿拉伯膠或瓊脂膠)、卡波普聚合物、CMC(羧甲基纖維素)、HPC(羥丙纖維素)、HPMC(羥丙基甲基纖維素)或其混合物。藥物組合物的粘性劑以約I至50%重量/重量(w/w)的濃度范圍存在，更優(yōu)選以5至40%(w/w)的濃度范圍存在。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，粘性劑選自樹(shù)膠、纖維素衍生物或其混合物，且更特別選自樹(shù)膠諸如黃原膠、纖維素衍生物諸如CMC (羧甲基纖維素)、HPC (羥丙纖維素)、HEC (羥乙基纖維素)、HPMC (羥丙基甲基纖維素)或其混合物。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，粘性劑選自黃原膠、HEC (羥乙基纖維素)、HPMC (羥丙基甲基纖維素)或其混合物。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物的粘性劑以約O. I至5%重量/重量(w/w) 的濃度范圍存在、更優(yōu)選以O(shè). I至2%(w/w)的濃度范圍存在。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物的粘性劑選自黃原膠、HEC(羥乙基纖維素)、HPMC (羥丙基甲基纖維素)或其混合物，且以約O. I至5%重量/重量(w/w)的濃度范圍存在、更優(yōu)選以O(shè). I至2%(w/w)的濃度范圍存在。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物的粘性劑選自黃原膠，且以約O. I至5%重量/重量(w/w)的濃度范圍存在、更優(yōu)選以O(shè). I至2%(w/w)的濃度范圍存在。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物的粘性劑選自HEC(羥乙基纖維素)，HPMC (羥丙基甲基纖維素)或其混合物，且以約O. I至5%重量/重量(w/w)的濃度范圍存在、更優(yōu)選以O(shè). I至2%(w/w)的濃度范圍存在。
優(yōu)選地，藥物組合物的粘度為約IlOOmPa. s至3000mPa. s,且更優(yōu)選為IlOOmPa. s 至 2500mPa. S。
此外，本發(fā)明的組合物還包含防腐劑或其混合物。更優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包含選自檸檬酸、抗壞血酸、山梨酸、山梨酸鉀、丙二醇和葡萄糖酸氯己定的防腐劑。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含選自檸檬酸、山梨酸鉀、抗壞血酸或其混合物的防腐齊U。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，防腐劑為檸檬酸、山梨酸鉀和抗壞血酸的混合物。
防腐劑優(yōu)選在組合物中以O(shè). 01%至5%重量/重量(w/w)的濃度范圍存在、更優(yōu)選以O(shè). 1%至l%(w/w)的濃度范圍存在。
優(yōu)選地，當(dāng)藥物組合物中使用的防腐劑為山梨酸鉀時(shí)，則pH應(yīng)當(dāng)?shù)陀趐H6以產(chǎn)生抗菌作用。
作為優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的組合物包含芳香劑或其混合物。作為優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的組合物包含作為芳香劑的天然提取物、精油或其混合物。芳香劑優(yōu)選選自傳統(tǒng)的芳香劑諸如甘草、外來(lái)水果、紅色水果、柑橘類(lèi)水果提取物、香草、焦糖和巧克力。
優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包含至少一種選自香草、巧克力和/或焦糖的芳香劑。優(yōu)選地，芳香劑的濃度范圍為O. 2%至3%重量/重量(w/w)、優(yōu)選為O. 5%至2%(w/w)。
更優(yōu)選的芳香劑或香料是濃度范圍為O. 2%至3%重量/重量(w/w)、優(yōu)選濃度范圍為O. 5%至I. 5%(w/w)的焦糖/可可香料。
芳香劑可以與溶劑、輔助劑、添加劑和/或其它的物質(zhì)混合，例如香料和/或食品工業(yè)中通常使用的那些。
優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包含甜味劑或其混合物。更優(yōu)選地，所述組合物包含人造甜味劑。依據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的甜味劑為水溶性人造甜味劑，其包括可溶性糖精鹽(即，糖精鈉鹽或鈣鹽)、環(huán)己氨磺酸鹽、3，4- 二氫-6-甲基-1，2，3-續(xù)噻嗪-4-酮-2，2- 二氧化物的鈉鹽、銨鹽或鈣鹽、3，4- 二氫-6-甲基-1，2，3-喝噻嗪-4-酮-2，2- 二氧化物的鉀鹽(乙酰舒泛-K)、糖精的游離酸形式等。衍生自天然存在的水溶性甜味劑的水溶性甜味劑，諸如普通糖(蔗糖)的氯化的衍生物，其由例如三氯蔗糖產(chǎn)品說(shuō)明可獲知。還可以使用來(lái)自植物的天然甜味劑諸如甜葉菊提取物。
更優(yōu)選地，甜味劑選自糖精鈉。
更優(yōu)選地，甜味劑選自糖精鈉、三氯蔗糖、來(lái)自植物提取物的天然甜味劑或其混合物。
在另外的優(yōu)選的實(shí)施方案中，甜味劑在組合物中以O(shè). 02%至O. 5%重量/重量(w/ w)的濃度范圍存在，優(yōu)選以0.03%至0.3%( / )的濃度范圍存在。
作為優(yōu)選的實(shí)施方 案，本發(fā)明的組合物包含pH調(diào)節(jié)劑。優(yōu)選地,pH調(diào)節(jié)劑選自天然的弱酸諸如檸檬酸、山梨酸、乳酸、強(qiáng)酸、其鹽和緩沖液。更優(yōu)選地，PH調(diào)節(jié)劑為天然的弱酸。甚至更優(yōu)選地，PH調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸和山梨酸。
更優(yōu)選地，所使用的pH范圍為2至7. 5，優(yōu)選為4至6。
更優(yōu)選地，所使用的pH范圍為2至7. 5，優(yōu)選為4. 3至7。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含范圍為20%至35%(w/w)之內(nèi)的作為活性成分的天然粘土、優(yōu)選綠土，濃度范圍為5%至40%(w/w)的粘性劑，濃度范圍為O. 1% 至l%(w/w)的防腐劑,用于pH范圍4至6的pH調(diào)節(jié)劑,濃度范圍為O. 5至I. 5%(w/w)的芳香劑，濃度范圍為O. 04%至O. 3%(w/w)的甜味劑，且最后使用凈化水達(dá)到預(yù)期重量。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含范圍為20%至35%(w/w)之內(nèi)的作為活性成分的天然粘土、優(yōu)選綠土，濃度范圍為O. 1%至2%(w/w)的粘性劑，濃度范圍為O. 1% 至l%(w/w)的防腐劑，用于pH范圍4至7的pH調(diào)節(jié)劑，濃度范圍為0.5至I. 5%(w/w)的芳香劑，濃度范圍為O. 03%至O. 3%(w/w)的甜味劑，且最后使用凈化水達(dá)到預(yù)期重量。
本發(fā)明另外的目的還包括用于制備口服液體混懸劑或半固體的糊劑的方法，其包括以下步驟
稱(chēng)取各組分
在室溫在攪拌下溶解化合物、pH調(diào)節(jié)劑(如果存在的話)、防腐劑(如果存在的話)
在攪拌下加入粘性劑、芳香劑和甜味劑
加入粘土諸如綠土
將所有的組分稱(chēng)重。隨后在室溫將pH調(diào)節(jié)劑溶于水中。將防腐劑在室溫溶于水中。
隨后，在攪拌下向剩余的量的水中加入粘性劑、人造芳香劑和甜味劑。
優(yōu)選地，將pH調(diào)節(jié)劑諸如抗壞血酸/檸檬酸溶液在攪拌下加入前述得到的溶液中，并將獲得的溶液轉(zhuǎn)移至本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)器中。適合的反應(yīng)器為例如槳式葉片勻化反應(yīng)器。
在使用前任選地將天然粘土例如綠土過(guò)篩，并分批添加至反應(yīng)器中。繼續(xù)攪拌以勻化混合物。當(dāng)將綠土加入水中時(shí)，通常產(chǎn)生放熱反應(yīng)。
此外，溫度的增加影響粘度，因此分批添加綠土以控制或消除放熱，由此控制最終混懸劑的粘度。
最后，將防腐劑溶液加入反應(yīng)器中，并任選地?cái)嚢枰詣蚧?。持續(xù)攪拌約15分鐘的時(shí)間后，得到預(yù)期的產(chǎn)物組合物，為奶油色的混懸劑。該混懸劑的溫度任選地通過(guò)內(nèi)部溫度傳感器獲知，且任選地經(jīng)由本領(lǐng)域常用的冷卻恒溫裝置控制反應(yīng)器溫度。
將溫度設(shè)置在15至30° C的溫度范圍內(nèi)、優(yōu)選在25° C的溫度。
此外，反應(yīng)器的攪拌速度優(yōu)選為約700rpm至1500rpm,優(yōu)選為約1200rpm的速度。 攪拌時(shí)間為約15分鐘。攪拌器的類(lèi)型為例如槳式葉片系統(tǒng)。
任選地，在實(shí)施上文所述方法之前可以對(duì)所使用綠土進(jìn)行微粉化步驟。微粉化可以例如使用常規(guī)的碾磨來(lái)進(jìn)行。
除了對(duì)混懸劑的穩(wěn)定性有正面影響之外，微粉化還有消除混懸劑的砂狀質(zhì)地所帶來(lái)的令人不快的效果的優(yōu)點(diǎn)。
依據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案和上文所述的制備方法，如需要，可通過(guò)升高或控制溫度制備賦形劑的所有中間溶液。例如用于溶解各組分。
如上文所述，為除去綠土的令人不快的味道，可向綠土的混懸劑中加入含甜味劑的溶液。甜味劑可包括蔗糖、葡萄糖、氫化葡萄糖、麥芽糖醇、山梨醇。優(yōu)選地，甜味劑將以任何比例使用。
此外，還可添加常用的人造芳香劑，其包括香草、草莓、覆盆子、檸檬、巧克力、咖啡等香料。優(yōu)選地，人造芳香劑選自人造的香草香料、人造桔子/香草香料和人造焦糖/可可香料。
每日施用劑量是該產(chǎn)品的通常推薦劑量。在稱(chēng)為“雙八面體蒙脫石”的綠土的具體情況下，可以以18g/日的最大每日劑量施用。
優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物提供綠土 3g治療劑量的直接遞送。
本發(fā)明的組合物可以用于某些病變的預(yù)防和/或治療，諸如成人和兒童中的與急性和慢性腹瀉相關(guān)的疼痛、與食管-胃十二指腸相關(guān)的疼痛、結(jié)腸疾病和腹腔病的對(duì)癥治療。
此外，所述組合物提供的重要的優(yōu)勢(shì)是易于使用，使用前無(wú)重新配制的步驟和制備，且不用進(jìn)行活性物質(zhì)的劑量調(diào)節(jié)。
優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物為具有可接受的味道和質(zhì)地的隨時(shí)可用的混懸劑形式， 優(yōu)選包裝于小藥囊、管狀小藥囊、由各種常規(guī)用于進(jìn)行所述包裝的物質(zhì)制備的瓶中。
可以對(duì)本發(fā)明中公開(kāi)的半固體的制劑/糊劑使用多種技術(shù)諸如輻射消毒或高壓滅菌以獲得無(wú)菌制劑。
除非另外說(shuō)明，本文使用的所有的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明相關(guān)的專(zhuān)業(yè)技術(shù)領(lǐng)域所通常理解的相同含義。同樣地，本文提及的所有出版物、專(zhuān)利申請(qǐng)、所有的專(zhuān)利和其它參考被引入本文作為參考。
提出以下實(shí)施例以闡述以上方法，且不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明的范圍的限制。
實(shí)驗(yàn)部分
粘度方法和參數(shù)
制備樣品混懸劑用于分析。在進(jìn)行分析之前使這些樣品在5° C保持緩和 (relax) 24小時(shí)。使用帶有量筒CC27的粘度計(jì)RheolabQC在25. O。C±0.1。C在lOOs—1 測(cè)定樣品粘度。表I總結(jié)了粘度測(cè)定所使用的設(shè)備和條件。
激權(quán)利要求
1.藥物組合物，其作為含水混懸劑或半固體、包含作為活性成分的天然粘土、優(yōu)選綠土，且其中所述藥物組合物的粘度為約900mPa. s至5500mPa. S。
2.依據(jù)權(quán)利要求I的藥物組合物，其作為混懸劑或半固體的糊劑，其包含 作為活性成分的天然粘土、優(yōu)選綠土， 至少一種粘性劑和 水，其中所述組合物的pH范圍為2至7. 5，且藥物組合物的粘度為約900mPas至5500mPas。
3.依據(jù)權(quán)利要求I或2的藥物組合物，其作為混懸劑或半固體的糊劑，其包含 作為活性成分的天然粘土、優(yōu)選綠土， 至少一種粘性劑， 水，且任選地包含一種或多種選自防腐劑、芳香劑、PH調(diào)節(jié)劑和甜味劑的成分，其中所述組合物的pH范圍為2至7. 5，且該藥物組合物的粘度為約900mPas至5500mPas。
4.依據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述天然粘土是綠土、優(yōu)選雙八面體綠土。
5.依據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述粘性劑選自樹(shù)膠、纖維素衍生物或其混合物。
6.依據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述粘性劑選自黃原膠、HEC(羥乙基纖維素)、HPMC(羥丙基甲基纖維素)或其混合物。
7.依據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述粘性劑以約O.I至5%重量/ 重量(w/w)的濃度范圍存在、更優(yōu)選以O(shè). I至l%(w/w)的濃度范圍存在。
8.依據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其包含防腐劑或其混合物。
9.依據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述防腐劑以0.01%至5%重量/重量(w/w) 的濃度范圍存在于所述組合物中、更優(yōu)選以O(shè). 1%至l%(w/w)的濃度范圍存在于所述組合物中。
10.依據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其包含芳香劑或其混合物。
11.依據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其包含甜味劑或其混合物。
12.依據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述甜味劑以O(shè).02%至O. 5%(w/w)的濃度范圍存在于所述組合物中、更優(yōu)選以O(shè). 03%至O. 3%(w/w)的濃度范圍存在于所述組合物中。
13.依據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其包含pH調(diào)節(jié)劑。
14.依據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其中pH范圍為2至7.5、優(yōu)選為4至6。
15.依據(jù)權(quán)利要求I的藥物組合物，其包含范圍為20%至35%(w/w)之內(nèi)的作為活性成分的天然粘土、優(yōu)選綠土，濃度范圍為O. 1%至2% (w/w)的粘性劑，濃度范圍為O. 1%至1% (w/ w)的防腐劑，用于pH范圍4至7的pH調(diào)節(jié)劑，濃度范圍為0.5至I. 5%(w/w)的芳香劑，濃度范圍為O. 03%至O. 3%(w/w)的甜味劑，且最后使用凈化水達(dá)到預(yù)期重量。
全文摘要
本發(fā)明涉及液體或半固體的藥物組合物，更具體涉及包含作為活性成分的天然的礦物粘土的含水藥物混懸劑或半固體的糊劑。這些組合物特別可用于治療急性和慢性腹瀉。
文檔編號(hào)A61K9/10GK102869342SQ201180021454
公開(kāi)日2013年1月9日 申請(qǐng)日期2011年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月29日
發(fā)明者B·哈克爾, D·庫(kù)比亞克, J·阿爾內(nèi), N·莫恩多利 申請(qǐng)人:益普生制藥股份有限公司