制備他汀的方便方法
【專利摘要】本發(fā)明的目的是制備用于合成他汀的關(guān)鍵中間體的改進(jìn)方法。
【專利說(shuō)明】制備他汀的方便方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制備用于合成他汀的關(guān)鍵中間體的改進(jìn)方法，他汀是一類活性藥物成 分。

【背景技術(shù)】
[0002] 他汀是3-輕基-3-甲基戊二酰基-輔酶A(3-Hydroxy-3-Methyl glutaryl-Coenzime A, HMG-CoA)還原酶的一類藥物活性成分抑制劑，所述還原酶是催化 HMG-CoA轉(zhuǎn)化成甲羥戊酸的酶，是膽固醇生物合成的限制劑，并且因此將其用于抵抗所有形 式的高膽固醇血癥、用于消退動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和用于預(yù)防心血管事件。
[0003] 第一種被發(fā)現(xiàn)和商業(yè)化的他汀是美伐他?。∕evastatin)，其具有以下結(jié)構(gòu)：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種制備式（I)化合物的方法：
其中2選自0!1、0'(?、51?、0(0))(?、順2、順1?、順2，其中1?選自直鏈或支鏈(： 1_7烷基、直 鏈或支鏈Cw烯基或炔基、C3_7環(huán)烷基、芳基-Cch4烷基，和其中在NR2中，所述兩個(gè)R基團(tuán)還 可接合形成C2_1(l烷基或烯基環(huán)；PG是選自以下的羥基保護(hù)基團(tuán)：THP、莰烷?；⒈?、薄 荷基、1?、（0))1?、012(?、01 251?、511?3，其中511?3中的所述取代基1?可相同或不同，和1?選自直 鏈或支鏈Cw烷基、直鏈或支鏈Cw烯基或炔基、C3_7環(huán)烷基、芳基-Cch4烷基；和Q選自以下 基團(tuán)：

其中符號(hào)*指示鍵合位置；和R1是氫或甲基；和R2選自氫、甲基、羥基、羥甲基和〇-PG， 其中PG具有與本權(quán)利要求中所限定的相同含義； 所述方法包括使式（II)化合物與式（III)化合物反應(yīng)：
其中PG和Z與所述式⑴化合物中的相同，
其中Q與所述式（I)化合物中的相同。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式（I)產(chǎn)物具有下式（I-R):
其中側(cè)鏈中受保護(hù)的羥基基團(tuán)具有R構(gòu)型。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1至2中的任一項(xiàng)所述的方法，其中Q是以下基團(tuán)： i
w。
4. 根據(jù)權(quán)利要求I至3中的任一項(xiàng)所述的方法，其中Z選自O(shè)Me、OEt、Ot-Bu。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中的任一項(xiàng)所述的方法，其中PG是TBDMS。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中的任一項(xiàng)所述的方法，其中在路易斯酸存在下實(shí)施所述方法。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述路易斯酸是TiCl4或SnCl4。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中的任一項(xiàng)所述的方法，其中在路易斯酸和堿存在下實(shí)施所述 方法。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述路易斯酸是TiCl4或SnCl4，和所述堿是N-甲 基嗎啉。
10. -種式（II)化合物：
其中PG和Z與權(quán)利要求1中限定的式（I)化合物中的相同，以下化合物除外： Z是OEt，PG是TBDMS，呈外消旋形式或具有R構(gòu)型； Z是OMe，PG是4-溴苯甲?；哂蠷構(gòu)型； Z是NH(t_Bu)或0 (t_Bu)，PG是4_硝基苯甲醜基，呈外消旋形式； Z是O(t-Bu)，PG是⑶或（R)α-甲氧基苯乙酰基，具有S構(gòu)型； Z是OMe，PG是（S)-莰烷酰基，具有R或S構(gòu)型。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的式（II)化合物，其中Z是O(t-Bu)，以下化合物除外，其 中： PG是4-硝基苯甲?；?，和呈外消旋形式，和PG是⑶或（R)α-甲氧基苯乙?；哂蠸構(gòu)型。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10至11中的任一項(xiàng)所述的式（II)化合物，其具有下式（II-R;Ζ是OtBu)： (II-R;Ζ是OtBu)
其中側(cè)鏈中受保護(hù)的羥基基團(tuán)具有R構(gòu)型，和Z是OtBu，和PG是如權(quán)利要求1中所限 定的羥基保護(hù)基團(tuán)。
13. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的式（II)化合物，其中PG是TBDMS，以下化合物除外，其中 Z是OEt，呈外消旋形式或具有R構(gòu)型。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的式（II)化合物，其中Z是OMe。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的式（II)化合物，其具有R構(gòu)型，具有以下結(jié)構(gòu)：
16. 根據(jù)權(quán)利要求10至14中的任一項(xiàng)所述的式（II)化合物，其具有R構(gòu)型。
17. -種制備式（II-R)化合物的方法：
其中PG和Z與權(quán)利要求1中限定的式（I)化合物中的相同，所述方法包括以下步驟： (a) 還原式（VII)化合物以獲得式（VI)化合物：
其中Z1和Z2相同或不同和選自氫、R和（CO) 0R，其中R選自直鏈或支鏈Cw烷基、直鏈 或支鏈Cw烯基或炔基、C3_7環(huán)烷基、芳基-Cch4烷基，
其中Z、Z1和Z2具有與所述式（VII)化合物中的相同的含義； (b) 保護(hù)所述式（VI)化合物的羥基基團(tuán)以獲得式（V)化合物：
其中PG具有與權(quán)利要求1的式（I)化合物中的相同的含義； (c) 對(duì)所述式（V)化合物的酮基團(tuán)脫保護(hù)以獲得式（II-R)化合物； 或可選地，用以下步驟代替步驟（b)和（C): (bl)對(duì)所述式（VI)化合物的酮基團(tuán)脫保護(hù)以獲得式（IV)化合物：
(cl)保護(hù)所述式（IV)化合物的羥基基團(tuán)以獲得所述式（II-R)化合物； 其特征在于對(duì)于兩種可選步驟，借助于NaBH4和（+)-酒石酸或借助于酮還原酶實(shí)施所 述步驟（a)。 18.NaBH4和（+)-酒石酸或酮還原酶用于通過(guò)還原式（VII)化合物制備式（II-R)化合 物的用途：
其中PG和Z與權(quán)利要求1中限定的式⑴化合物中的相同，
其中Z1和Z2具有與權(quán)利要求17中所限定的相同的含義。
19. 式（VII)化合物：
式（VI)化合物： 式（V)化合物： 其中PG和Z與權(quán)利要求1所限定的式（I)化合物中的相同，和Z1和Z2相同或不同和 是（CO)OR，其中R選自直鏈或支鏈Cw烷基、直鏈或支鏈Cw烯基或炔基、C3_7環(huán)烷基、芳 基-C0_4燒基。
20. -種制備式（II-R)化合物的方法：
所述方法包括將式（VIII-R)化合物氧化：
或可選地包括以下步驟： (a) 將式（IX-R)化合物氧化以提供式（X-R)化合物：
(b) 保護(hù)所述式（X-R)化合物的羥基基團(tuán)以得到所述式（II-R)化合物， 其中PG和Z具有與權(quán)利要求1的化合物（I)中的相同的含義， 其中通過(guò)氧化劑和在金屬催化劑存在下實(shí)施所述氧化。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中對(duì)于所述兩種化合物，PG是TBDMS和Z是OMe。
22. 根據(jù)權(quán)利要求20至21中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述金屬催化劑是鈀化合物和 所述氧化劑是空氣或氫過(guò)氧化物。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述鈀化合物是氯化鈀（II)或乙酸鈀（II)，所 述氧化劑是空氣，和還包含CuCl或Cu(OAc) 2。
24. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述鈀化合物是乙酸鈀（II)，和所述氫過(guò)氧化 物氧化劑是叔丁基過(guò)氧化氫。
25. 根據(jù)權(quán)利要求10至16中的任一項(xiàng)所述的式（II)化合物用于制備以下他汀或其鹽 的用途：瑞舒伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、普 伐他汀。
26. -種式（I-e)化合物：
其中PG和Z與權(quán)利要求1中限定的式（I)化合物中的相同，和Q是以下基團(tuán)：
其中R1是氫或甲基；和R2選自氫、甲基、羥基、羥甲基和Ο-PG，其中PG具有與該權(quán)利要 求中所限定的相同的含義；以下化合物除外，其中R1和R2是氫，PG是TBDMS，Z是OMe，和側(cè) 鏈中受保護(hù)的羥基基團(tuán)的構(gòu)型是R或S。
27. -種式（I-e-bis)化合物：
其中Z與權(quán)利要求1中限定的式（I)化合物中的相同，和Q是以下基團(tuán)：
其中R1是氫或甲基；和R2選自氫、甲基、羥基、羥甲基和0-PG，其中PG具有與權(quán)利要求 1中所限定的相同的含義；以下化合物除外，其中R1和R2是氫，Z是0H、0Me或O-(MR)-苯 乙基），和側(cè)鏈中受保護(hù)的羥基基團(tuán)的構(gòu)型是R。
28. 根據(jù)權(quán)利要求26和27所述的式（I-e)或式（I-e-bis)的化合物，其選自：R1和R2 是甲基，R1是氫!和R2是甲基，R1和R2是氫*，R1是氫!和R2是輕基。
29. -種式（I-b;Z=OtBu)的化合物：
或式（I-d;Z=Ot-Bu)的化合物：
其中側(cè)鏈中受保護(hù)的羥基基團(tuán)具有R構(gòu)型，和Z是OtBu，和PG是如權(quán)利要求1中所限 定的羥基保護(hù)基團(tuán)。
30.根據(jù)權(quán)利要求26至29中的任一項(xiàng)所述的化合物用于制備以下他汀或其鹽的用途： 西立伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀。
【文檔編號(hào)】C07D419/12GK104321320SQ201480001382
【公開(kāi)日】2015年1月28日 申請(qǐng)日期:2014年2月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年2月20日
【發(fā)明者】奧托里諾·德盧基, 斯特凡諾·塔爾塔賈, 克拉克·費(fèi)拉里, 馬可·加爾瓦尼, 瑪爾塔·蓬蒂尼, 斯特凡諾·福加爾, 里卡爾多·莫泰萊, 羅莎·瑪麗亞·莫雷諾, 亞歷克斯·科梅利 申請(qǐng)人:意大利合成制造有限公司