專利名稱：Z－α－鹵代亞烷基－β－內(nèi)酯化合物、合成方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類Z-α-鹵代亞烷基-β-內(nèi)酯化合物、合成新方法及其用途。該方法以Pd(II)為催化劑，CuX2為氧化劑，對炔丙醇進(jìn)行羰基插入反應(yīng)，高區(qū)域選擇性合成Z-α-鹵代亞烷基-β-內(nèi)酯化合物。利用此方法由光學(xué)純的炔丙醇可以得到光學(xué)純的Z-α-鹵代亞烷基-β-內(nèi)酯化合物，底物手性完全保持。該化合物作為一種重要的分子切塊，其本身可能具有一定的生理活性，也可用于進(jìn)一步合成一些含有β-內(nèi)酯環(huán)的一些化合物，這些含有β-內(nèi)酯環(huán)的化合物都有很強(qiáng)生物活性。
背景技術(shù)：
由于β-內(nèi)酯環(huán)骨架單元存在于一些重要的天然產(chǎn)物、及一些具有生理活性的生物大分子中，因此，這一類化合物已經(jīng)引起眾多科學(xué)家的濃厚興趣?！?a)Bohlmann，F(xiàn).；Zdero，C.；King，R.M.；Robinson，H.Phytochemistry.1981，20，1069.(b)Bohlmann，F(xiàn).；Zdero，C.；King，R.M.；Robinson，H.Phytochemistry.1983，22，2860.(c)Bohlmann，F(xiàn).；Paul，A.H.K.Tetrahedron Lett.1984，25，1697.(d)Adam，W.；Albert，R.；Hasemann，L.；Salgado，V.O.N.；Nestler，B.；Peters，E.-M.；Peters，K.；Prechtl，F(xiàn).；Von Schnering，H.G.J.Org.Chem.1991，56，5782.(e)Danheiser，R.L.；Choi，Y.M.；Menichincheri，M.；Sroner，E.J.J.Org.Chem.1993，58，322.(f)Martinez，I.；Andrews，A.E.；Emch，J.D.；Ndakala，A.J.；Wang，J.；Howell，A.R.Org.Lett.2003，5，399.(g)For a review，seePommier，A.；Pons，J.-M.Synthesis，1993，441.〗；對此類β-內(nèi)酯化合物的性質(zhì)已有詳盡的報(bào)道。因此，關(guān)于β-內(nèi)酯環(huán)骨架的構(gòu)造已經(jīng)被眾多有機(jī)化學(xué)家所重視，并且成為有機(jī)合成研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。盡管文獻(xiàn)〖(a)Adam，W.；Salgado，V.O.N.；Nestler，B.；Peters，E.-M.；Peters，K.；Von Schnering，H.G.Chem.Ber.1993，126，1481.(b)Payne，G.B.J.Org.Chem.1966，31，718.(c)Baxter，G.J.；Brown，R.F.C.；Eastwood，F(xiàn).W.；Gatehouse，B.M.；Nesbit，M.C.Aust.J.Chem.1978，31，1757.(d)Cheikh，A.B.；Pommelet，J.-C.；Chuche，J.J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1990，615.(e)Masters，A.P.；Sorensen，T.S.Tetrahedron Lett.1989，30，5869.(f)Zhang，C.；Lu，X.Synthesis，1996，586.(g)Bartels，A.；Liebscher，J.Synthesis，1998，1645.(h)Adam，W.；Albert，R.；Grau，N.D.；Hasemann，L.；Nestler，B.；Peters，E.-M.；Peters，K.；Prechtl，F(xiàn).；Von Schnering，H.G.J.Org.Chem.1991，56，5778.(i)Adam，W.；Albert，R.；Hasemann，L.；Prechtl，F(xiàn).Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1988，27，1536.(j)Matsuda，I.；Ogiso，A.；Sato，S.J.Am.Chem.Soc.1990，112，6120.(k)Consorti，C.S.；Ebeling，G.；Dupont，J.Tetrahedron Lett.2002，43，753.(1)Gabriele，B.；Salerno，G.；Pascali，F(xiàn).D.；Costa，M.；Chiusoli，G.P.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1997，147.(m)Matsuda，I.；Ogiso，A.；Sato，S.J.Am.Chem.Soc.1990，112，6120.〗中已經(jīng)報(bào)道了幾種方法合成β-內(nèi)酯化合物。但是，利用過渡金屬催化的以二基炔丙醇和三基炔丙醇為底物合成Z-α-鹵代亞烷基-β-內(nèi)酯化合物的方法并沒有報(bào)道過。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的化合物，即Z-α-鹵代亞烷基-β-內(nèi)酯化合物。
本發(fā)明另一目的是提供一種上述化合物的新的有效的合成方法。利用該方法對炔丙醇進(jìn)行羰基插入反應(yīng)，高區(qū)域選擇性合成Z-α-鹵代亞烷基-β-內(nèi)酯化合物，同時(shí)利用此方法由光學(xué)純的炔丙醇可以得到光學(xué)純的Z-α-鹵代亞烷基-β-內(nèi)酯化合物，手性完全保持。從而使該類化合物獲得更多的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的是提供一種上述Z-α-鹵代亞烷基-β-內(nèi)酯化合物的用途。
本發(fā)明的Z-α-鹵代亞烷基-β-內(nèi)酯化合物，其結(jié)構(gòu)式為 其中，R1是C1-16的烴基，R2、R3＝H或C1-16的烴基，或者R2和R3為三～九元的環(huán)狀化合物，X可為氯或溴原子，所述的C1-16的烴基是烷基或芳基，所述的芳基可以是苯基、萘基、苯基取代的烷基等。
當(dāng)R2和R3不相同時(shí)，C3的絕對構(gòu)型可以是R或S構(gòu)型，其結(jié)構(gòu)式可以如下表示 和 本發(fā)明提供了一種合成高區(qū)域選擇性的Z-α-鹵代亞烷基-β-內(nèi)酯化合物新方法，反應(yīng)式如下 式中，其中，R1是C1-16的烴基，R2、R3＝H或C1-16的烴基，或者R2和R3為三～九元的環(huán)狀化合物，X可為氯或溴原子，所述的C1-16的烴基是烷基或芳基，所述的芳基可以是苯基、萘基、苯基取代的烷基等。如上所述當(dāng)R2和R3不相同時(shí)，C3的絕對構(gòu)型可以是R或S構(gòu)型。
本發(fā)明的方法在高壓釜內(nèi)，將炔丙醇化合物 溶解在有機(jī)溶劑中和存在或不存在堿的條件下，加入CuX2攪拌幾分鐘，加入Pd(II)催化劑攪拌，加入對苯二醌(以BQ縮寫代替)和堿，充CO氣體，在合適的溫度和合適的時(shí)間內(nèi)反應(yīng)得到Z-α-鹵代亞烷基-β-內(nèi)酯化合物。利用此方法由光學(xué)純的炔丙醇可以得到光學(xué)純的Z-α-鹵代亞烷基-β-內(nèi)酯化合物，手性完全保持。炔丙醇化合物、對苯二醌、Pd(II)催化劑、CuX2和堿的摩爾比為1∶0～10∶0.20～0.001∶1～10∶0～100。推薦摩爾比為1∶1～10∶0.20～0.001∶1～10∶1～10。
其中所用催化劑Pd(II)可以為二氯化鈀(PdCl2)，二溴化鈀(PdBr2)，醋酸鈀(Pd(OAc)2)、二氯二苯腈鈀(PdCl2(PhCN)2)，二氯二(三苯基膦基)鈀(PdCl2(PPh3)2)、二氯二乙腈鈀(PdCl2(CH3CN)2)等，CO氣體的壓力可以為1～90大氣壓；反應(yīng)可以不用BQ或所用的BQ為1～10當(dāng)量。反應(yīng)可以不用堿，或所用的堿可以是氮原子上含有孤電子對的有機(jī)堿，如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、聯(lián)吡啶、N，O-二-(三甲基硅基)乙酰胺等，也可以為1、2價(jià)金屬鹽等無機(jī)堿，如碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、碳酸銫、碳酸鋰、氫氧化鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、氫氧化鈉；反應(yīng)溶劑為常規(guī)有機(jī)溶劑如正己烷、環(huán)己烷、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六環(huán)、丙酮、乙醚等；反應(yīng)溫度為-78～70C；反應(yīng)時(shí)間為0.5～48小時(shí)。
本發(fā)明以Pd(II)為催化劑，CuX2為氧化基，對炔丙醇進(jìn)行羰基插入反應(yīng)，高區(qū)域選擇性合成Z-α-鹵代亞烷基-β-內(nèi)酯化合物。利用此方法由光學(xué)純的炔丙醇可以得到光學(xué)純的Z-α-鹵代亞烷基-β-內(nèi)酯化合物，手性完全保持。操作簡單，是一種方便有效的方法。與現(xiàn)有的合成Z-α-鹵代亞烷基-β-內(nèi)酯化合物的方法相比，克服了傳統(tǒng)方法的弊端，具有以下特點(diǎn)(1)原料方便易得，操作簡單，后處理方便。(2)反應(yīng)收率較高。(3)反應(yīng)設(shè)備簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容實(shí)施例1 (1)(Z)-α-(1-氯代亞庚烷基)-β-乙基-β-內(nèi)酯取一反應(yīng)瓶，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入4-十一炔-2-醇(157mg，0.93mmol)的9.3mL的干燥四氫呋喃溶液，加入無水CuCl2(635mg，4.7mmol)，攪拌5分鐘，然后加入PdCl2(16.5mg，0.093mmol)，將反應(yīng)瓶轉(zhuǎn)移入高壓釜內(nèi)，充CO氣體20個(gè)大氣壓，在30度下反應(yīng)4小時(shí)，放掉CO氣體，將反應(yīng)液以乙醚稀釋，通過一短硅膠柱過濾，柱層析(石油醚∶乙醚＝20∶1)純化，得到184mg(Z)-α-(1-氯代亞庚烷基)-β-乙基-β-內(nèi)酯，產(chǎn)率86％。液體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.96(dd，J＝3.0 and 7.5Hz，1H)，2.32(t，J＝7.5Hz，2H)，2.10-1.90(m，1H)，1.90-1.50(m，3H)，1.25-1.17(m，6H)，1.05(t，J＝7.4Hz，3H)，0.88(t，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ161.59，139.07，132.93，80.21，36.46，31.62，28.66，26.92，26.41，22.66，14.22，8.80；MS(ESI)m/z(％)255(MNa+(37Cl)，10.02)，253(MNa+(35Cl)，41.79)，233(MH+(37Cl)，26.73)，231(MH+(35Cl)，100)；IR(neat)2931，2859，1813，1703，1108，844cm-1；HRMS(EI)；計(jì)算值，C12H1935ClO2230.1074.實(shí)測值230.1044。
實(shí)施例2 (2)(Z)-α-(1-溴代亞庚烷基)-β-乙基-β-內(nèi)酯取一反應(yīng)瓶，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入4-十一炔-2-醇(171mg，1.02mmol)的10mL的干燥四氫呋喃溶液，加入無水CuBr2(1110mg，4.97mmol)，攪拌5分鐘，然后加入Pd(OAc)2(22mg，0.98mmol)，將反應(yīng)瓶轉(zhuǎn)移入高壓釜內(nèi)，充CO氣體20個(gè)大氣壓，在30度下反應(yīng)4小時(shí)，放掉CO氣體，將反應(yīng)液以乙醚稀釋，通過一短硅膠柱過濾，柱層析(石油醚∶乙醚＝20∶1)純化，得到90mg(Z)-α-(1-溴代亞庚烷基)-β-乙基-β-內(nèi)酯，產(chǎn)率32％。液體；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ5.00(dd，J＝3.3and 7.8Hz，1H)，2.45(t，J＝7.5Hz，2H)，2.18-1.96(m，1H)，1.92-1.75(m，1H)，1.75-1.50(m，2H)，1.45-1.25(m，6H)，1.07(t，J＝7.2Hz，3H)，0.90(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ161.99，135.33，129.82，81.36，37.84，31.31，28.22，27.47，26.04，22.33，13.89，8.42；MS(EI)m/z(％)277(M++1(81Br)，2..94)，275(M++1(79Br)，3.44)，43(100)；IR(neat)2930，2858，1813，1698cm-1；HRMS(EI)計(jì)算值，C12H1979BrO2274.0568.實(shí)測值；274.0532。
實(shí)施例3 (3)(Z)-α-(1-氯代亞丁烷基)-β-正丁基-β-內(nèi)酯取一反應(yīng)瓶，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入6-癸炔-5-醇(151mg，0.98mmol)的10mL的干燥四氫呋喃溶液，加入無水CuCl2(635mg，4.7mmol)，攪拌5分鐘，然后加入PdCl2(16.5mg，0.093mmol)，將反應(yīng)瓶轉(zhuǎn)移入高壓釜內(nèi)，充CO氣體20個(gè)大氣壓，在30度下反應(yīng)4小時(shí)，放掉CO氣體，將反應(yīng)液以乙醚稀釋，通過一短硅膠柱過濾，柱層析(石油醚∶乙醚＝20∶1)純化，得到157mg(Z)-α-(1-氯代亞丁烷基)-β-正丁基-β-內(nèi)酯，產(chǎn)率74％。
液體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.96(dd，J＝3.0 and 8.4Hz，1H)，2.28(t，J＝7.5Hz，2H)，2.00-1.84(m，1H)，1.84-1.55(m，3H)，1.50-1.20(m，4H)，0.98-0.78(m，6H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ161.55，138.57，133.60，79.39，38.08，32.97，26.76，22.50，20.25，14.02，13.31；MS(EI)m/z(％)161(M+(37Cl)-C4H9，25.76)，159(M+(35Cl)-C4H9，78.08)，41(100)；IR(neat)2962，2935，2874，1814，1703，1112，832cm-1；HRMS(EI)計(jì)算值，C11H1735ClO2216.0917.實(shí)測值；216.0875。
實(shí)施例4 (4)(Z)-α-(1-氯代亞戊烷基)-β-甲基-β-內(nèi)酯取一反應(yīng)瓶，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入3-辛炔-2-醇(123mg，0.98mmol)的10mL的干燥四氫呋喃溶液，加入無水CuCl2(675mg，5.0mmol)，攪拌5分鐘，然后加入PdCl2(17.7mg，1.0mmol)，將反應(yīng)瓶轉(zhuǎn)移入高壓釜內(nèi)，充CO氣體20個(gè)大氣壓，在30度下反應(yīng)4小時(shí)，放掉CO氣體，將反應(yīng)液以乙醚稀釋，通過一短硅膠柱過濾，柱層析(石油醚∶乙醚＝20∶1)純化，得到117mg(Z)-α-(1-氯代亞戊烷基)-β-甲基-β-內(nèi)酯，產(chǎn)率64％。
液體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.08(q，J＝4.7Hz，1H)，2.32(t，J＝7.4Hz，2H)，1.73-1.50(m，5H)，1.50-1.20(m，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ161.43，139.13，134.49，75.60，35.88，29.00，22.11，19.30，13.95；MS(EI)m/z(％)190(M+(37Cl)，2.14)，188(M+(35Cl)，7.14)，102(100)；IR(neat)2960，2933，2873，1811，1703，1111，819cm-1；HRMS(EI)計(jì)算值，C9H1335ClO2188.0604.實(shí)測值188.0608。
實(shí)施例5 (5)(Z)-α-(1-氯代亞戊烷基)-β-環(huán)己基-β-內(nèi)酯取一反應(yīng)瓶，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入1-環(huán)己基-2-庚炔-1-醇(161mg，0.83mmol)的10mL的干燥四氫呋喃溶液，加入無水CuCl2(675mg，5.0mmol)，攪拌5分鐘，然后加入PdCl2(17.7mg，1.0mmol)，將反應(yīng)瓶轉(zhuǎn)移入高壓釜內(nèi)，充CO氣體20個(gè)大氣壓，在30度下反應(yīng)4小時(shí)，放掉CO氣體，將反應(yīng)液以乙醚稀釋，通過一短硅膠柱過濾，柱層析(石油醚∶乙醚＝20∶1)純化，得到173mg(Z)-α-(1-氯代業(yè)戊烷基)-β-環(huán)己基-β-內(nèi)酯，產(chǎn)率82％。液體1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ4.84(d，J＝3.0Hz，1H)，2.34(t，J＝7.4Hz，2H)，1.90-1.47(m，8H)，1.47-1.05(m，7H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ161.74，138.88，131.92，83.29，40.73，36.49，29.01，26.25，26.17，26.10，25.81，22.15，13.98；MS(EI)m/z(％)175(M+(37Cl)-C6H11，33.12)，173(M+(35Cl)-C6H11，76.59)，55(100)；IR(neat)2930，2856，1813，1701，1110，829cm-1；HRMS(EI)計(jì)算值，C14H2135ClO2256.1230.實(shí)測值；256.1219。
實(shí)施例6
(6)(Z)-α-(1-氯代苯基亞甲基)-β-異丙基-β-內(nèi)酯取一反應(yīng)瓶，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入2-甲基-5-苯基-4-戊炔-3-醇(173mg，0.99mmol)的10mL的干燥四氫呋喃溶液，加入無水CuCl2(675mg，5.0mmol)，攪拌5分鐘，然后加入PdCl2(17.7mg，1.0mmol)，將反應(yīng)瓶轉(zhuǎn)移入高壓釜內(nèi)，充CO氣體20個(gè)大氣壓，在30度下反應(yīng)4小時(shí)，放掉CO氣體，將反應(yīng)液以乙醚稀釋，通過一短硅膠柱過濾，柱層析(石油醚∶乙醚＝20∶1)純化，得到200mg(Z)-α-(1-氯代苯基亞甲基)-β-異丙基-β-內(nèi)酯，產(chǎn)率91％。固體，熔點(diǎn)82-84℃(ethylacetate/n-hexane)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60-7.40(m，5H)，5.27(d，J＝3.3Hz，1H)，2.08-1.90(m，1H)，0.93(d，J＝7.2Hz，3H)，0.78(d，J＝6.6Hz，3H)；13CNMR(75.4MHz，CDCl3)δ161.75，134.26，133.90，132.07，131.38，128.87，128.04，84.44，29.45，18.19，15.21；MS(EI)m/z(％)238(M+(37Cl)，3.51)，236(M+(35Cl)，11.24)，193(100)；IR(KBr)2968，1800，1670，1072，845cm-1；元素分析計(jì)算值，C13H13ClO2C，65.97；H，5.54.實(shí)測值C，65.94；H5.33。
實(shí)施例7 (7)(Z)-α-(1-氯代3-苯基亞丙基)-β-環(huán)己基-β-內(nèi)酯取一反應(yīng)瓶，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入1-環(huán)己基-5-苯基-2-戊炔-1-醇(236mg，0.98mmol)的10mL的干燥四氫呋喃溶液，加入無水CuCl2(675mg，5.0mmol)，攪拌5分鐘，然后加入PdCl2(17.7mg，1.0mmol)，將反應(yīng)瓶轉(zhuǎn)移入高壓釜內(nèi)，充CO氣體20個(gè)大氣壓，在30度下反應(yīng)4小時(shí)，放掉CO氣體，將反應(yīng)液以乙醚稀釋，通過一短硅膠柱過濾，柱層析(石油醚∶乙醚＝20∶1)純化，得到181mg(Z)-α-(1-氯代-3-苯基亞丙基)-β-環(huán)己基-β-內(nèi)酯，產(chǎn)率61％。固體，熔點(diǎn)92-94℃(ethylacetate/n-hexane)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.05(m，5H)，4.30(d，J＝3.6Hz，1H)，3.10-2.80(m，2H)，2.75-2.50(m，2H)，1.85-1.30(m，6H)，1.30-0.85(m，5H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ161.16，139.04，136.59，132.61，128.60，128.32，126.71，82.90，39.96，38.77，32.50，28.51，25.72，25.64，25.47；MS(EI)m/z(％)237(M++1(37Cl)-C5H10，24.46)，235(M++1(35Cl)-C5H10，42.46)，193(100)；IR(KBr)2939，2915，2854，1797，1704，1107，820cm-1；元素分析計(jì)算值，C18H21ClO2C，70.93；H，6.94.實(shí)測值C，70.80；H，6.89。
實(shí)施例8 (8)(Z)-α-(1-氯代亞十四烷基)-β-甲基-β-內(nèi)酯取一反應(yīng)瓶，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入3-十七炔-2-醇(252mg，1.0mmol)的10mL的干燥四氫呋喃溶液，加入無水CuCl2(675mg，5.0mmol)，攪拌5分鐘，然后加入PdCl2(17.7mg，1.0mmol)，將反應(yīng)瓶轉(zhuǎn)移入高壓釜內(nèi)，充CO氣體20個(gè)大氣壓，在30度下反應(yīng)4小時(shí)，放掉CO氣體，將反應(yīng)液以乙醚稀釋，通過一短硅膠柱過濾，柱層析(石油醚∶乙醚＝20∶1)純化，得到216mg(Z)-α-(1-氯代亞十四烷基)-β-甲基-β-內(nèi)酯，產(chǎn)率69％。
液體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.26(q，J＝4.7Hz，1H)，2.35(t，J＝7.2Hz，2H)，1.83-1.42(m，14H)，1.40-1.20(m，8H)，1.15(d，J＝7.2Hz，3H)，0.98(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ161.68，139.52，134.42，77.62，42.63，41.36，40.56，39.89，38.67，37.77，36.65，35.88，29.00，26.54，22.11，19.30，14.65，13.95；MS(EI)m/z(％)316(M+(37Cl)，4.14)，314(M+(35Cl)，6.52)，102(100)；IR(neat)2962，2935，2875，1816，1711，1111，819cm-1。
實(shí)施例9 (9)(Z)-α-(1-氯代亞丁烷基)-β-正癸基-β-內(nèi)酯取一反應(yīng)瓶，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入4-十六炔-6-醇(236mg，0.99mmol)的10mL的干燥四氫呋喃溶液，加入無水CuCl2(635mg，4.7mmol)，攪拌5分鐘，然后加入PdCl2(16.5mg，0.093mmol)，將反應(yīng)瓶轉(zhuǎn)移入高壓釜內(nèi)，充CO氣體20個(gè)大氣壓，在30度下反應(yīng)4小時(shí)，放掉CO氣體，將反應(yīng)液以乙醚稀釋，通過一短硅膠柱過濾，柱層析(石油醚∶乙醚＝20∶1)純化，得到222mg(Z)-α-(1-氯代亞丁烷基)-β-正癸基-β-內(nèi)酯，產(chǎn)率74％。
液體，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.12(dd，J＝3.0 and 8.4Hz，1H)，2.34(t，J＝7.5Hz，2H)，2.03-1.82(m，4H)，1.80-1.55(m，6H)，1.50-1.20(m，10H)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ163.54，138.77，133.87，80.39，42.32，41.56，40.23，39.65，38.08，32.95，26.78，24.58，22.50，20.25，18.98，14.02，13.31；MS(EI)m/z(％)302(M+(37Cl)，12.36)，300(M+(35Cl)，34.64)，41(100)；IR(neat)2962，2935，2874，1815，1703，1112，832cm-1。
實(shí)施例10 (10)(Z)3-(1-氯代亞戊烷基)-1-氧雜-螺-[3，5]-壬烷-2-酮取一反應(yīng)瓶，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入1-(1’-己炔基)-環(huán)己基-1-醇(180mg，1.0mmol)的10mL的干燥四氫呋喃溶液，加入無水CuCl2(675mg，5.0mmol)，攪拌5分鐘，然后加入PdCl2(17.7mg，0.1mmol)，再加入對苯二醌(324mg，3.0mmol)，將反應(yīng)瓶轉(zhuǎn)移入高壓釜內(nèi)，充CO氣體20個(gè)大氣壓，在30度下反應(yīng)2小時(shí)，放掉CO氣體，將反應(yīng)液以乙醚稀釋，通過一短硅膠柱過濾，柱層析(石油醚∶乙醚＝20∶1)純化，得到202mg(Z)-3-(1-氯代亞戊烷基)-1-氧雜-螺-[3，5]-壬烷-2-酮，產(chǎn)率86％。液體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.34(t，J＝7.5Hz，2H)，1.99(dd，J＝1.8and 12.9Hz，2H)，1.90-1.55(m，9H)，1.45-1.18(m，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ161.57，138.04，136.53，86.96，35.40，33.83，28.90，24.34，21.82，21.74，13.66；MS(EI)m/z(％)244(M+(37Cl)，2.74)，242(M+(35Cl)，6.85)，41(100)；IR(neat)2934，2862，1813，1700cm-1；HRMS(EI)，計(jì)算值，C13H1935ClO2242.1074.實(shí)測值242.1077。
實(shí)施例11
(11)(Z)-3-(1-氯代亞戊烷基)-1-氧雜-螺-[3，4]-辛烷2-酮取一反應(yīng)瓶，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入1-(1’-己炔基)-環(huán)戊基-1-醇(173mg，1.04mmol)的10mL的干燥四氫呋喃溶液，加入無水CuCl2(675mg，5.0mmol)，攪拌5分鐘，然后加入PdCl2(17.7mg，0.1mmol)，再加入對苯二醌(324mg，3.0mmol)，將反應(yīng)瓶轉(zhuǎn)移入高壓釜內(nèi)，充CO氣體20個(gè)大氣壓，在30度下反應(yīng)2小時(shí)，放掉CO氣體，將反應(yīng)液以乙醚稀釋，通過一短硅膠柱過濾，柱層析(石油醚∶乙醚＝20∶1)純化，得到105mg(Z)-3-(1-氯代亞戊烷基)-1-氧雜-螺-[3，4]-辛烷-2-酮，產(chǎn)率44％。液體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.30(t，J＝7.5Hz，2H)，2.27-2.15(m，2H)，2.15-1.98(m，2H)，1.98-1.71(m，4H)，1.71-1.58(m，2H)，1.45-1.30(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ161.57，137.51，134.37，94.37，36.32，34.95，28.80，24.20，21.96，13.73；MS(EI)m/z(％)230(M+(37Cl)，0.90)，228(M+(35Cl)，2.52)，55(100)；IR(neat)2960，2874，1813，1702cm-1；HRMS(EI)計(jì)算值，C12H1735ClO2228.0917.實(shí)測值228.0937。
實(shí)施例1 (12)(Z)-3-(1-氯代苯基亞甲基)-1-氧雜-螺-[3，5]-壬烷-2-酮取一反應(yīng)瓶，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入1-苯基乙炔基環(huán)己醇(200mg，1.0mmol)的10mL的干燥四氫呋喃溶液，加入無水CuCl2(675mg，5.0mmol)，攪拌5分鐘，然后加入PdCl2(17.7mg，0.1mmol)，再加入對苯二醌(324mg，3.0mmol)，將反應(yīng)瓶轉(zhuǎn)移入高壓釜內(nèi)，充CO氣體20個(gè)大氣壓，在30度下反應(yīng)2小時(shí)，放掉CO氣體，將反應(yīng)液以乙醚稀釋，通過一短硅膠柱過濾，柱層析(石油醚∶乙醚＝20∶1)純化，得到187mg(Z)-3-(1-氯代苯基亞甲基)-1-氧雜-螺-[3，5]-壬烷-2-酮，產(chǎn)率71％。固體，熔點(diǎn)93-95℃(ethyl acetate/n-hexane)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52-7.42(m，5H)，1.98(d，J＝7.5Hz，2H)，1.80-1.50(m，7H)，1.20-1.00(m，1H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ161.88，137.59，134.51，134.30，130.83，128.63，127.71，88.73，34.23，24.23，21.70；MS(EI)m/z(％)264(M+(37Cl)，1.73)，262(M+(35Cl)，5.26)，129(100)；IR(neat)2944，2868，1807，1790，1657cm-1；元素分析C15H15ClO2計(jì)算值C，68.57；H，5.75.實(shí)測值C，68.56；H，5.77。
實(shí)施例13 (13)(Z)-3-(1-氯代亞戊烷基)-1-氧雜-螺-[3，6]-癸烷-2-酮取一反應(yīng)瓶，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入1-(1’-己炔基)-環(huán)庚醇(194mg，1.0mmol)的10mL的干燥四氫呋喃溶液，加入無水CuCl2(675mg，5.0mmol)，攪拌5分鐘，然后加入PdCl2(17.7mg，0.1mmol)，再加入對苯二醌(324mg，3.0mmol)，將反應(yīng)瓶轉(zhuǎn)移入高壓釜內(nèi)，充CO氣體20個(gè)大氣壓，在30度下反應(yīng)2小時(shí)，放掉CO氣體，將反應(yīng)液以乙醚稀釋，通過一短硅膠柱過濾，柱層析(石油醚∶乙醚＝20∶1)純化，得到80mg(Z)-3-(1-氯代亞戊烷基)-1-氧雜-螺-[3，6]-癸烷-2-酮，產(chǎn)率31％。液體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.35(t，J＝7.5Hz，2H)，2.22-2.10(m，2H)，2.10-1.95(m，2H)，1.82-1.50(m，10H)，1.50-1.30(m，2H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ161.85，138.55，137.16，90.00，37.36，35.61，28.88，28.13，22.36，21.96，13.73；MS(EI)m/z(％)258(M+(37Cl)，2.41)，256(M+(35Cl)，6.85)，41(100)；IR(neat)2931，2862，1812，1698cm-1；HRMS(EI)計(jì)算值，C14H2135ClO2256.1230.實(shí)測值256.1222.
實(shí)施例14 (14)(S)-(Z)-α-(1-氯代苯基亞甲基)-β-異丙基-β-內(nèi)酯取一反應(yīng)瓶，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入光學(xué)活性的(S)-2-甲基-5-苯基-4-戊炔-3-醇(146mg，0.84mmol，＞91％ee)的10mL的干燥四氫呋喃溶液，加入無水CuCl2(675mg，5.0mmol)，攪拌5分鐘，然后加入PdCl2(17.7mg，1.0mmol)，將反應(yīng)瓶轉(zhuǎn)移入高壓釜內(nèi)，充CO氣體20個(gè)大氣壓，在30度下反應(yīng)4小時(shí)，放掉CO氣體，將反應(yīng)液以乙醚稀釋，通過一短硅膠柱過濾，柱層析(石油醚∶乙醚＝20∶1)純化，得到166mg光學(xué)活性的(S)-(Z)-α-(1-氯代苯基亞甲基)-β-異丙基-β-內(nèi)酯，產(chǎn)率89％，由HPLC測的ee值為92％ee(Chiralcel OD-H，10％i-PrOH in hexane，254nm)，tr14.8(major)，16.0(minor)；[α]20D-78.5°(c＝1.1，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60-7.40(m，5H)，5.27(d，J＝3.6Hz，1H)，2.10-1.90(m，1H)，0.94(d，J＝7.2Hz，3H)，0.79(d，J＝6.9Hz，3H)。
實(shí)施例15
(15)(S)-(Z)-α(1-氯代-3-苯基亞丙基)-β-環(huán)己基-β-內(nèi)酯取一反應(yīng)瓶，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入光學(xué)活性的(S)-1-環(huán)己基-5-苯基-2-戊炔-1-醇(170mg，0.84mmol，97％ee)的10mL的干燥四氫呋喃溶液，加入無水CuCl2(675mg，5.0mmol)，攪拌5分鐘，然后加入PdCl2(17.7mg，1.0mmol)，將反應(yīng)瓶轉(zhuǎn)移入高壓釜內(nèi)，充CO氣體20個(gè)大氣壓，在30度下反應(yīng)4小時(shí)，放掉CO氣體，將反應(yīng)液以乙醚稀釋，通過一短硅膠柱過濾，柱層析(石油醚∶乙醚＝20∶1)純化，得到152mg光學(xué)活性的(S)-(Z)-α-(1-氯代-3-苯基亞丙基)-β-環(huán)己基-β-內(nèi)酯，產(chǎn)率68％，ee值為97％ee，由HPLC測的，(Chiralcel AS，2％i-PrOH in hexane，230nm)，tr16.1(major)，18.8(minor)；[α]20D-37.2°(c＝1.35，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.10(m，5H)，4.35(d，J＝3.3Hz，1H)，3.10-2.90(m，2H)，2.75-2.55(m，2H)，2.00-1.85(m，1H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.79(d，J＝7.2Hz，3H)。
權(quán)利要求
1，一種Z-α-鹵代亞烷基-β-內(nèi)酯化合物，其結(jié)構(gòu)式如下 其中，R1是C1-16的烴基，R2、R3＝H或C1-16的烴基，或者R2和R3為三～九元的環(huán)狀化合物，X為鹵素，所述的C1-16的烴基是烷基或芳基，所述的芳基可以是苯基、萘基或苯基取代的烷基。
2，一種如權(quán)利要求1所述的Z-α-鹵代亞烷基-β-內(nèi)酯化合物的合成方法，其特征是結(jié)構(gòu)式中當(dāng)R2和R3不相同時(shí)，C3的絕對構(gòu)型是R或S構(gòu)型，其結(jié)構(gòu)式可以如下表示 和 其中R1、R2、R3或X如權(quán)利要求1所述。
3，一種如權(quán)利要求1所述的Z-α-鹵代亞烷基-β-內(nèi)酯化合物的合成方法，其特征是在有機(jī)溶劑中和CO氣體下，炔丙醇化合物、對苯二醌、Pd(II)催化劑、CuX2和堿在-78～70℃反應(yīng)0.5～48小時(shí)，炔丙醇化合物、對苯二醌、Pd(II)催化劑、CuX2和堿的摩爾比為1∶0～10∶0.20～0.001∶1～10∶0～100，所述的CO氣體的壓力為1～90大氣壓，所述的炔丙醇化合物結(jié)構(gòu)式為 其中R1、R2、R3或X如權(quán)利要求1所述，所述的堿是氮原子上含有孤電子對的有機(jī)堿或一和二價(jià)金屬無機(jī)堿。
4，如權(quán)利要求2所述的Z-α-鹵代亞烷基-β-內(nèi)酯化合物的合成方法，其特征是炔丙醇化合物、對苯二醌、Pd(II)催化劑、CuX2和堿的摩爾比為1∶1～10∶0.20～0.001∶1～10∶1～10。
5，如權(quán)利要求2或3所述的Z-α-鹵代亞烷基-β-內(nèi)酯化合物的合成方法，其特征是所述的Pd(II)催化劑是二氯化鈀、二溴化鈀。醋酸鈀。二氯二苯腈鈀。二氯二(三苯基膦基)鈀或二氯二乙腈鈀。
6，如權(quán)利要求所述的2或3所述的Z-α-鹵代亞烷基-β-內(nèi)酯化合物的合成方法，其特征是所述的CuX2為氯化銅或溴化銅。
7，如權(quán)利要求2所述的一類Z-α-鹵代亞烷基-β-內(nèi)酯化合物的合成方法，其特征是所述的氮原子上含有孤電子對的有機(jī)堿是三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、聯(lián)吡啶、或N，O-二-(三甲基硅基)乙酰胺。
8，如權(quán)利要求2所述的一類Z-α-鹵代亞烷基-β-內(nèi)酯化合物的合成方法，其特征是所述的一或二價(jià)金屬無機(jī)堿是碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、碳酸銫、碳酸鋰、氫氧化鉀、醋酸鈉、醋酸鉀或氫氧化鈉。
9，如權(quán)利要求2所述的一類Z-α-鹵代亞烷基-β-內(nèi)酯化合物的合成方法，其特征是所述的有機(jī)溶劑是正己烷、環(huán)己烷、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六環(huán)、丙酮或乙醚。
10，如權(quán)利要求1所述的一類Z-α-鹵代亞烷基-β-內(nèi)酯化合物的用途，其特征是用于合成含有β-內(nèi)酯環(huán)的生物活性化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類Z－α－鹵代亞烷基－β－內(nèi)酯化合物、合成方法和用途。該Z－α－鹵代亞烷基－β－內(nèi)酯化合物的結(jié)構(gòu)式為其中，R
文檔編號C07D305/12GK1523022SQ0315085
公開日2004年8月25日 申請日期2003年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月5日
發(fā)明者麻生明, 吳濱, 趙士民 申請人:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所