專利名稱：：聚合送遞制劑的眼部送遞的制作方法聚合送遞制劑的眼部送遞
背景技術(shù)：
：眼疾病和/或眼創(chuàng)傷的治療要求特定的生物藥劑在治療位點(diǎn)維持有效的一段時(shí)間。由于例如眼淚的天然體液有迅速?zèng)_洗局部施用的生物藥劑成分的傾向，因而局部眼部療法或?qū)⒔Y(jié)膜用作全身性給藥途徑就一直存在問題。眼部插入物用于藥物局部送遞的用途在30多年前就有描述(參見例如Ness，美國專利3，416，530和Cheng，美國專利4，053，580)。這些最初的插入物包括在淚液中不溶或不可生物蝕解的物質(zhì)。其他公開內(nèi)容描述了在一段時(shí)間內(nèi)分配藥物并最終完全蝕解的眼部送遞插入物，但這些參考文獻(xiàn)中均沒有合適的生物黏著能力。參見例如Whitaker等人(美國專利3,963,025)、Miyata等人(美國專利4,164,559)、Cohen等人(美國專利4,179,497)、Heller等人(美國專利4，346，709和4，249，431)、Darougar等人(美國專利6，264，971)、Wong等人(美國專利6，331，313)和Masters(美國專利6,342,250)。生物黏著聚合物混合物的可流動(dòng)溶液增加滴眼液的滯留時(shí)間也已有描述(Bowman等人的美國專利6，372，245和Chiou的美國專利5,283,236)。然而這些溶液并不能與結(jié)膜4呆持密切接觸而實(shí)現(xiàn)迅速地開始發(fā)揮治療效果。眼是一個(gè)解剖學(xué)上很復(fù)雜的器官，這對于生物藥劑的局部送遞和全身送遞均有其獨(dú)特的優(yōu)勢和劣勢。眼的表面上皮組織即結(jié)膜或角膜為持續(xù)浸于眼淚中的濕潤組織。此通常穩(wěn)定的液流在內(nèi)眥排出至鼻淚管中。眼對外源物體的第一反應(yīng)是流淚增加，這樣可將外源物質(zhì)沖洗出眼，或者對于滴眼劑中的生物藥劑而言可將藥物沖洗至竇中。眼瞼的內(nèi)表面或者瞼結(jié)膜為濕潤的高度血管化組織。當(dāng)?shù)窝蹌┲械拇蟛糠稚锼巹母]排出至咽喉的后部時(shí)，一些生物藥劑將被帶入脈管系統(tǒng)而成為全身性的，而一些將穿透球結(jié)膜進(jìn)入眼的前房。雖然轉(zhuǎn)運(yùn)至全身循環(huán)的速度很快，但從滴眼劑中送遞的效率很低，而且由于局部使用藥物可輕易地進(jìn)入眼的前段，因而總存在潛在毒性。13一些參考文獻(xiàn)描述了適于用作控釋植入物的可流動(dòng)組合物，亦即用作可生物降解的和可生物蝕解的植入物的持續(xù)釋放送遞系統(tǒng)；其中該可流動(dòng)組合物和持續(xù)釋放送遞系統(tǒng)包括(a)可生物降解的、生物相容的聚合物；(b)生物藥劑；和(c)生物相容性有機(jī)液體；并且，其中原位形成的所得植入物包括(a)可生物降解的、生物相容的聚合物；(b)生物藥劑。參見例如，美國專利6,565,874、6,528,080、RE37,950、6,461,631、6,395,293、6,355,657、6,261,583、6,143,314、5,990,194、5,945,115、5，792，469、5，780，044、5，759，563、5，744，153、5，739，176、5，736，152、5，733，950、5,702，716、5，681，873、5，599，552、5，487，897、5,340，849、5,324,519、5，278，202和5,278,201。這些參考文獻(xiàn)并沒有描述這種用作控釋植入物的適用于眼部送遞的可流動(dòng)組合物。因此，所需要的是用于全身或局部治療而在可變時(shí)間段內(nèi)向眼部(例如跨結(jié)膜或跨角膜)送遞生物藥劑的生物藥劑載體，所述時(shí)間段例如送遞數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)。
發(fā)明內(nèi)容與其他腸胃外持續(xù)釋放送遞系統(tǒng)相比，本發(fā)明的制劑提供了許多顯著的優(yōu)勢。例如，微球必須使用可能包括用卣化溶劑的無菌方法來生產(chǎn)。此外，藥物與微球的比例是由膠嚢化效率控制的，膠嚢化方法會(huì)導(dǎo)致在藥物產(chǎn)品生產(chǎn)過程中不可彌補(bǔ)地?fù)p失25%至50%的API。相比之下，本發(fā)明的制劑由生物相容的成分構(gòu)成，它是通過將適宜的可生物降解聚合物溶于生物相容性溶劑來制備的。與微球不同，本發(fā)明的制劑可最后使用包括Y輻照在內(nèi)的常規(guī)技術(shù)滅菌。該獨(dú)特的生產(chǎn)方法和專有的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)基本克服了生產(chǎn)過程中的藥物損失。而且與微球用較大注射體積送遞較小劑量相比，本發(fā)明的制劑可以用較小的注射體積送遞大劑量API。最重要的是，用本發(fā)明制劑所獲得的儲(chǔ)庫(depot)可保護(hù)敏感的生物藥物以免在體內(nèi)被降解和酶性失活。與其他可植入的或儲(chǔ)存裝置相比，本發(fā)明的制劑為對患者友好的送遞平臺。皮下注射本發(fā)明的制劑所得的植入物在預(yù)定的時(shí)間間隔內(nèi)釋放藥物。通常，植入物生物降解的速率與藥物釋放的速率相同；因此注射位點(diǎn)基本上在下一次注射時(shí)能及時(shí)地恢復(fù)。相比之下，機(jī)械性植入物須通過外科手術(shù)移除，而在藥物儲(chǔ)存耗盡后必須被替換或再填裝。用于向眼給予生物藥劑時(shí)，本文所述的可流動(dòng)組合物使用有效和適量的物質(zhì)以減少對眼和周圍組織的刺激或毒性的發(fā)生率和/或嚴(yán)重性。這類刺激或毒性可由例如存在的相對大量的有機(jī)溶劑諸如例如丙酮或N-曱基-2-吡咯烷酮所導(dǎo)致。本發(fā)明提供一種適于用作控釋植入物的可流動(dòng)組合物，所述組合物包括(a)可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物，該聚合物至少基本上不溶于水性介質(zhì)、水或體液；(b)生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥；和(c)生物相容性有機(jī)液體，在標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓強(qiáng)下，所述熱塑性聚合物可溶于其中；其中所述組合物適于眼部送遞。本發(fā)明還提供一種治療哺乳動(dòng)物的疾病或病癥的方法，所述方法包括向需要該治療的哺乳動(dòng)物眼部區(qū)域給予有效量的本發(fā)明的可流動(dòng)組合物。本發(fā)明還提供一種經(jīng)哺乳動(dòng)物眼部區(qū)域局部送遞生物藥劑的方法，所述方法包括使哺乳動(dòng)物眼部區(qū)域與本發(fā)明的可流動(dòng)組合物接觸。本發(fā)明還提供一種經(jīng)哺乳動(dòng)物眼部區(qū)域全身送遞生物藥劑的方法，所述方法包括使哺乳動(dòng)物眼部區(qū)域與本發(fā)明的可流動(dòng)組合物接觸。本發(fā)明還提供一種植入物，它包括(a)可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物，該聚合物至少基本上不溶于水性介質(zhì)、水或體液；(b)生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥；和(c)生物相容性有機(jī)液體，在標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓強(qiáng)下，所述熱塑性聚合物可溶于其中；其中該植入物置于哺乳動(dòng)物眼部區(qū)域，并且該植入物具有固體或凝膠微孔基質(zhì)，該基質(zhì)為由表皮包繞的核心，并且其中該植入物被身體組織包圍。本發(fā)明還提供一種植入物，它包括(a)可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物，該聚合物至少基本上不溶于水性介質(zhì)、水或體液；和(b)生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥；其中該植入物被置于哺乳動(dòng)物的眼部區(qū)域，并且該植入物具有固體或凝膠狀微孔基質(zhì)，該基質(zhì)為由表皮包繞的核心，并且其中該植入物被身體組織包圍。本發(fā)明還提供一種在活體眼部區(qū)域內(nèi)原位形成植入物的方法，該方法包括(a)在患者眼部區(qū)域內(nèi)注入可流動(dòng)的組合物即本發(fā)明的任意一種可流動(dòng)組合物；和(b)使得生物相容性有機(jī)液體散逸以產(chǎn)生固體可生物降解植入物。本發(fā)明還提供一種適于在眼部區(qū)域原位形成可生物降解植入物的生物藥劑試劑盒，該試劑盒包括(a)包含適于送遞至眼部區(qū)域的可流動(dòng)組合物的第一容器，該組合物包括(i)可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物，該聚合物至少基本上不溶于水性介質(zhì)、水或體液中；和(ii)生物相容性有機(jī)液體，在標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓強(qiáng)下，所述熱塑性聚合物可溶于其中；(b)包含生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥的第二容器。本發(fā)明的實(shí)施方案可通過參照以下描述以及圖示這些實(shí)施方案的附圖而得到最佳理解。本文所含圖的編號方法使得圖中給定引用數(shù)字的首項(xiàng)數(shù)字與該圖的編號相關(guān)聯(lián)。對于那些在不同的圖中相同的元件而言，引用數(shù)字是相同的。例如，可使眼部區(qū)域和眼部表面例如淚小管(110)位于圖1中。然而，對于那些在不同的圖中相同的元件而言，引用數(shù)字是相同的。在圖中圖1圖示用于本發(fā)明的眼部區(qū)域和眼部表面。圖2圖示用于本發(fā)明的眼部區(qū)域和眼部表面。圖3圖示用于本發(fā)明的眼部區(qū)域和眼部表面。圖4圖示用于本發(fā)明的黏膜區(qū)域和黏膜表面。具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及可流動(dòng)組合物的眼部送遞，該組合物適于用作控釋植入物。該組合物包括(a)可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物，該聚合物至少基本上不溶于水性介質(zhì)、水或體液中；(b)生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥；(c)生物相容性有機(jī)液體,在標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓強(qiáng)下，所述熱塑性聚合物可溶于其中。該熱塑性聚合物至少基本上，優(yōu)選基本完全可溶于有機(jī)溶劑中，并且至少基本上，優(yōu)選完全不溶于水性介質(zhì)、體液和水。有機(jī)溶劑至少微溶于水，優(yōu)選在水中中度可溶，特別優(yōu)選基本可溶于水?？闪鲃?dòng)組合物從生物藥劑學(xué)上來看適于注射入機(jī)體，它在機(jī)體中會(huì)形成生物藥劑學(xué)上可接受的固體基質(zhì)，它通常為單體植入物或藥物送遞系統(tǒng)。植入物會(huì)以受控的速率釋放生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥。通過包含速率調(diào)節(jié)劑可改變釋放速率使之更快或更慢。在說明書中提及的"一個(gè)實(shí)施方案""實(shí)施方案""實(shí)例實(shí)施方案"等，是指所述的實(shí)施方案可包括具體的特征、結(jié)構(gòu)或特性，但每個(gè)實(shí)施方案并不必需包括具體的特征、結(jié)構(gòu)或特性。而且，該用語并不一定指同一個(gè)實(shí)施方案。另外，當(dāng)關(guān)于一個(gè)實(shí)施方案描述了具體的特征、結(jié)構(gòu)或特性時(shí)，應(yīng)該認(rèn)為，將這些特征、結(jié)構(gòu)或特性應(yīng)用于其它可能并未明確描述的實(shí)施方案是在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)的。本文中所使用的"目艮部"或"眼部區(qū)域"(550)是指眼、眼周圍的組織以及眼區(qū)域內(nèi)的體液。具體而言，該術(shù)語包括角膜(350)或(250)、鞏膜(310)或(210)、葡萄膜(320)、結(jié)膜(330)(例如球結(jié)膜(220)、瞼結(jié)膜(230)和瞼板部結(jié)膜(270))、前房(340)、淚嚢、淚管(130)、淚小管(110)、內(nèi)眥(120)、鼻淚管(lso)和眼瞼(例如上眼瞼(240)和下眼瞼(260))。另外，該術(shù)語包括眼的內(nèi)表面(覆在鞏膜(310)或(210)和眼瞼內(nèi)表面(瞼結(jié)膜)的結(jié)膜)。本文使用的"結(jié)膜"是指襯在眼瞼內(nèi)表面和鞏膜(310)或(210)的前部的黏膜。"瞼結(jié)膜"襯在眼險(xiǎn)的內(nèi)表面，較厚、不透明并且高度血管化。"球結(jié)膜，，呈疏松連接，薄且透明，覆蓋眼前部三分之一的鞏膜(310)或(210)。本文中所使用的"鞏膜"是指凸出的透明的眼前部，包括眼球最外層l/6被膜。它可使光通過并達(dá)到晶狀體。角膜(350)或(250)為纖維性結(jié)構(gòu)，具有五層前角膜上皮，續(xù)接結(jié)膜；前界層(Bo西an膜)；固有基質(zhì)(substantialpropria)5后界層(Descemet膜)和前房(340)(角膜(keratoderma))的內(nèi)皮細(xì)胞。它致密，厚度均勻且無血管，并且凸出得猶如鞏膜(310)或(210)上的圓頂，鞏膜形成眼的最外層另5/6被膜。不同的個(gè)體間角膜的曲率度不同，并且對于同一個(gè)人在不同的年齡時(shí)角膜的曲率度也不同；年輕人的曲率比上年紀(jì)的人的曲率更明顯。本文中所使用的"目艮，，是指一對視覺器官中的一只，它包含于顱骨前部的骨眶內(nèi)，嵌入眼眶脂肪中并受四種顱神經(jīng)即視神經(jīng)、動(dòng)眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)和展神經(jīng)的神經(jīng)支配。與眼相連接的是某些輔助結(jié)構(gòu)，例如肌肉、筋膜、眉毛、眼瞼、結(jié)膜(330)和淚腺。眼的球部由兩個(gè)具有近似平行軸線的部分球面組成，該球面構(gòu)成了外層被膜和三層纖維層之一，這三層纖維層包圍被晶狀體分隔的兩個(gè)內(nèi)腔。晶狀體前方的較小腔被虹膜分成兩個(gè)室，兩室均充滿房水。后腔比前腔大，含有被玻璃體管所分界的膠狀玻璃體。球部的外層被膜由前部的透明角膜和后部的不透明鞏膜構(gòu)成，前部角膜占被膜的1/5,后部鞏膜占被膜的5/6。中層血管色素被膜由脈絡(luò)膜、睫狀體和虹膜構(gòu)成。內(nèi)層神經(jīng)組織被膜為視網(wǎng)膜。通過晶狀體的光波投射向視網(wǎng)膜的視桿視錐層，從而產(chǎn)生沖動(dòng)，這種沖動(dòng)再通過視神經(jīng)傳遞給腦。眼球部的橫徑和前后徑比垂直徑稍大，女性的球部通常比男性的小。眼的運(yùn)動(dòng)是受到六種肌肉控制，即上斜肌和下斜肌和上直肌、下直肌、內(nèi)直肌和外直肌。眼球也凈皮稱為Bulbusoculi。本文中所使用的"目艮瞼，，是指眼上方的可活動(dòng)的較薄的成褶皮膚，它帶有睫毛且沿其周緣具有纖毛和瞼板腺。它由含襯有黏膜(結(jié)膜)的薄片纖維組織的疏水>結(jié)締組織構(gòu)成。由眼輪匝肌和動(dòng)眼神經(jīng)控制眼瞼的張開與閉合。上眼瞼和下眼瞼通過瞼裂隔開。眼瞼也^皮稱作palpebra。本文中所使用的"眥"是指眼角，也就是處于眼瞼內(nèi)側(cè)緣和外側(cè)緣的角。內(nèi)眥(120)朝含有開口于淚小管的較小隙開口。也被稱作瞼連合(palpebracommissure)。本文中所使用的"黏液"是指黏膜和腺體的黏性濕滑的分泌物，含有黏蛋白、白細(xì)胞、水、無機(jī)鹽和脫落的細(xì)胞。本文中所使用的"鼻竇"是指顱骨的各骨間的眾多腔隙中的任意一個(gè)，并襯有與鼻腔續(xù)接的帶纖毛黏膜。該膜非常敏感；易被刺激，從而可導(dǎo)致腫脹而阻塞鼻竇。鼻竇可包括例如額竇(410)和蝶竇(420)。本文中所使用的"淚"是指眼淚。本文中所使用的"淚小管"是指使眼淚從淚湖至各眼淚嚢的一對通道之一。本文中所使用的"瞼結(jié)膜"是指襯于眼瞼內(nèi)表面和鞏膜(310)或(210)前部分的黏膜。"瞼結(jié)膜"襯于眼瞼的內(nèi)表面，較厚、不透明并且高度血管化。"球結(jié)膜"呈疏松連接，薄且透明，覆蓋眼前部三分之一的鞏膜(310)或(210)。本文中所使用的"視網(wǎng)膜"是指分有IO層結(jié)構(gòu)的眼精細(xì)神經(jīng)組織膜，它與視神經(jīng)相連續(xù)，可接收外部物體的影像并通過視神經(jīng)將視覺沖動(dòng)傳輸至腦。視網(wǎng)膜較軟，呈半透明，含有視紫紅質(zhì)。它由外部色素層和分為九層的視網(wǎng)膜固有結(jié)構(gòu)構(gòu)成。從最內(nèi)層開始，上述九層為內(nèi)界膜、視層、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層、內(nèi)網(wǎng)層、內(nèi)核層、外網(wǎng)層、外核層、外界膜和視桿視錐層。視網(wǎng)膜外表面與脈絡(luò)膜相接觸，內(nèi)表面與玻璃體相接觸。視網(wǎng)膜前部較薄，這樣它幾乎可延展至睫狀體；而后部較厚，僅在后部表面的正中心為較薄的點(diǎn)，此處為最佳聚焦點(diǎn)。光感受器前方終止于睫狀體的鋸齒狀鋸狀緣，但視網(wǎng)膜的膜可延及睫狀突和虹膜的背部。如果將視網(wǎng)膜暴露于直射陽光下，它就會(huì)變得模糊、不透明。還可觀察雅各布氏膜、黃斑、纟見神經(jīng)盤。本文中所使用的"視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜"是指眼視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜層的炎癥。本文中所使用的"鞏膜，，是指覆蓋后5/6眼球的較硬的無彈性不透明膜。它維持眼球的大小和形狀，與使眼球活動(dòng)的肌肉相連。在其后部，它被視神經(jīng)穿透，并與透明的角膜共同形成覆蓋眼球的三層被膜的最外層。本文中所使用的"竇"為一種腔或通道，例如骨內(nèi)腔、膨脹的靜脈血通道或使得膿性物質(zhì)流出的腔或通道。本文中所使用的"瞼板腺"是指位于眼瞼內(nèi)表面的許多已有改變的皮脂腺的任一種。瞼板腺的急性局部細(xì)菌感染可能導(dǎo)致瞼腺炎或瞼板腺嚢肺。本文中所使用的"目艮淚"是指由淚腺分泌以濕潤結(jié)膜的含鹽或含堿的水樣流體。本文中所使用的"葡萄膜，，是指鞏膜(310)或(HO)以下的纖維被膜，包括眼虹膜、睫狀體和脈絡(luò)膜。本文中所使用的"脈管系統(tǒng)"是指器官或組織中的血管分布。生物藥劑生物藥劑應(yīng)適用于眼部局部送遞?；蛘?，所述生物藥劑應(yīng)適于經(jīng)眼進(jìn)行全身給藥。生物藥劑可包括單一的生物藥劑或生物藥劑的組合。單獨(dú)使用或組合使用的生物藥劑種類的實(shí)例包括腎上腺素能藥(adrenergicagent)、腎上腺皮質(zhì)類固醇(adrenocorticalsteroid)、腎上腺皮質(zhì)抑制藥(adrenocorticalsuppressant)、醇抑制劑(alcoholdeterrent)、醛固酮拮抗劑(aldosteroneantagonist)、氛基酸(aminoacid)、氨解毒劑(ammoniadetoxicant)、同化激素類藥(anabolic)、蘇醒藥(analeptic)、鎮(zhèn)痛藥(analgesic)、雄激素(androgen)、抗血管生成藥(anti-angiogenic)、麻醉輔藥(anesthesia,adjuntto)、麻醉藥(anesthesic)、厭食藥(anorectic)、拮抗劑(antagonist)、垂體前葉抑制藥(anteriorpituitarysuppressant)、驅(qū)腸蟲藥(anthelmintic)、抗痤齊藥(antiacneagent)、抗腎上腺素負(fù)fe藥(anti-adrenergic)、抗變應(yīng)藥(anti-allergic)、抗阿米巴藥(anti-amebic)、抗雄激素藥(antiandrogen)、抗貧血藥(anti-anemic)抗心絞痛藥(antianginal)、抗焦慮藥(anti-anxiety)、抗關(guān)節(jié)炎藥(anti-arthritic)、抗哞喘藥(anti-asthmatic)、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥(antiatherosclerotic)、抗菌劑(antibacterial)、抗膽石藥(anticholelithic)、抗膽結(jié)石形成藥(anticholelithogenic)、抗膽械能藥(anticholinergic)、抗凝血藥(anticoagulant)、抗球蟲藥(anticoccidal)、抗驚厥藥(anticonvulsant)、抗抑郁藥(antidepressant)、抗糖尿病藥(antidiabetic)、止瀉藥(antidiarrheal)、抗利尿藥(antidiurietic)、解毒藥(antidote)、止吐藥(anti-emetic)、抗癩癇藥(anti-epileptic)、抗雌激素藥(anti-estrogen)、抗纖維蛋白溶解藥(antifibronolytic)、抗真菌藥(antifungal)、抗青光目艮藥(antiglaucomaagent)、抗血友病藥(antihemophilic)、抗出血藥(antihermorrhagic)、抗組胺藥(antihistamine)、抗高血月旨藥(antihyper1ipidemia)、抗高月旨蛋白藥(antihyperlipoproteinemic)、抗高血壓藥(antihypertensive)、抗低血壓藥(antihypotensive)、抗感染藥(antiinfective)、局部抗感染藥(anti-infective,topical)、抗炎藥(anti-inflammatory)、抗角質(zhì)化劑(antikeratinizingagent)、抗癡藥(antimalarial)、抗微生物藥(antimicrobial)、抗偏頭痛藥(antimigraine)、抗霉菌藥(antimycotic)、止惡心藥(antinausant)、抗肺瘤藥(antineoplastic)、抗中性白細(xì)胞減少藥(antineutropenic)、抗月巴胖藥(antiobessionalagent)、抗寄生蟲藥(antiparasitic)、抗震顫麻痹藥(antiparkinsonian)、抗蠕動(dòng)藥(antiperistaltic)、抗肺嚢蟲藥(antipneumocystic)、抗增殖劑(antiproliferative)、抗前歹'J腺肥大藥(antiprostatichypertrophy)、抗原蟲藥(antiprotozoal)、止癢藥(antipruritic)、抗精神病藥(antipsychotic)、抗風(fēng)濕藥(antirheumatic)、抗血吸蟲藥(antischistosomal)、抗月旨溢藥(antiseborrheic)、抗分泌藥(antisecretory)、解痙藥(antispasmodic)、抗血檢藥(antithrombotic)、鎮(zhèn)咳藥(antitussive)、抗?jié)兯?anti-ulcerative)、抗尿結(jié)石藥(antiurolithic)、抗病毒藥(antiviral)、食欲抑制藥(appetitesuppressant)、良性前列腺增生治療劑(benignprostatichyperplasiatherapyagent)、血糖調(diào)節(jié)劑(bloodglucoseregulator)、骨再吸收抑制劑(boneresorptioninhibitor)、支氣管擴(kuò)張藥(bronchodilator)、碳酸酐酶抑制劑(carbonicanhydraseinhibitor)、心抑制藥(cardiacdepressant)、保心藥(cardioprotectant)、強(qiáng)心藥(cardiotonic)、心血管藥(cardiovascularagent)、利膽藥(choleretic)、膽械能藥(cholinergic)、膽械能i貪斷輔助藥(cholinergiediagnosticaid)、利尿藥(diuretic)、多巴胺能藥(dopaminergicagent)、殺夕卜寄生蟲藥(ectoparasiticide)、催p土藥(emetic)、酵抑制劑(enxzymeinhibitor)、雌激素(estrogen)、溶纖維蛋白藥(fibrinolytic)、焚光劑(flourescentagent)、氧自由基清除劑(freeoxygenradicalscavenger)、胃腸蠕動(dòng)效應(yīng)物(gastrointestinalmoti1ityeffector)、糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid)、促性腺物質(zhì)(gonad-stimulatingprinciple)、毛發(fā)生長殺l]激物(hairgrowthstimulant)、止血藥(hemostatic)、組胺H2受體拮抗劑(histamineH2receptorantagonist)、激素(hormone)、降膽固醇藥(hypocholesterolemic)、降血糖藥(hypoglycemic)、降血月旨藥(hypolipidemic)、降血壓藥(hypotensive)、顯像劑(imagingagent)、免疫劑(immunizingagent)、免疫調(diào)質(zhì)(immunomodulator)、免疫調(diào)節(jié)劑(immunoregulator)、免疫刺激劑(immunostimulant)、免疫抑制劑(immunosuppressant)、P曰疾治療劑(impotencetherapy)、抑制劑(inhibitor)、角質(zhì)軟^f匕劑(keratolytic)、LNRN激動(dòng)劑(LNRNagonist)、肝疾病治療劑(liverdisordertreatment)、黃體溶解素(luteolysin)、記憶輔藥(memoryadjuvant)、心理表現(xiàn)增強(qiáng)劑(mentalperformanceenhancer)、情緒調(diào)節(jié)劑(moodregulator)、黐液溶解藥(mucolytic)、翁膜保護(hù)劑(mucosalprotectiveagent)、擴(kuò)瞳藥(mydriatic)、鼻黏膜充血消除藥(nasaldecongestant)、神經(jīng)肌肉阻斷劑(neuromuscularblockingagent)、^申經(jīng)寸呆護(hù)劑(neuroprotective)、NMDA抬抗劑(NMDAantagonist)、非激素甾醇衍生物(non-hormonalsterolderivative)、催產(chǎn)藥(oxytocic)、纖溶酶原激活藥(plasminogenactivator)、血小板活化因子拮抗劑(plateletactivatingfactorantagonist)、血小板聚集抑制劑(plateletaggregatoninhibitor)、中風(fēng)后和頭部創(chuàng)傷后治療劑(post-strokeandpost-headtraumatreatment)、強(qiáng)化因子(potentiator)、黃體嗣(progestin)、前歹'J腺素(prostaglandin)、前列腺生長抑制劑(prostategrowthinhibitor)、促曱狀腺素原(prothyrotropin)、精神藥物(psychotropic)、放射性藥物(radioactiveagent)、調(diào)節(jié)劑(regulator)、松弛劑(relaxant)、重分配劑(repartitioningagent)、殺芥端藥(scabicide)、石更4t劑(sclerosingagent)、鎮(zhèn)靜藥(sedative)、鎮(zhèn)靜催眠藥(sedative-hypnotic)、選擇性腺苦Al拮抗劑(selectiveadenosineAlantagonist)、5-羥色胺拮抗劑(serotoninantagonist)、5-鞋色胺抑制劑(serotinininhibitor)、5-羥色胺受體拮抗劑(serotininreceptorantagonist)、類固醇(steroid)、刺激物(stimulant)、抑制藥(suppressant)、癥狀性多發(fā)性硬化(symptomaticmultiplesclerosis)、增效劑(synergist)、曱狀腺激素(thyroidhormone)、曱狀腺抑制劑(thyroidinhibitor)、擬曱狀腺素藥(thyromimetic)、安定藥(tranquilizer)、肌萎縮性脊髓側(cè)索^_化癥治療劑(treatmentofamyotrophiclaterialsclerosis)、腦缺血治療劑(treatmentofcerebralischemia)、佩吉特病治療劑(treatmentofPaget'sdisease)、不穩(wěn)、定型心絞痛治療劑(treatmentofunstableangina)、糸,尿酸藥(uricosuric)、血管收縮藥(vasoconstrictor)、血管擴(kuò)張藥(vasodilator)、創(chuàng)傷藥(vulnerary)、傷口愈合藥(woundhealingagent)和黃噤呤氧化酶抑制劑(zxanthineoxidaseinhibitor)。作為以上公開的各類生物藥劑的實(shí)例的具體生物藥劑包括但不限于醋丁洛爾(Acebutolol)、醋丁洛爾(Acebutolol)、阿昔洛韋(Acyclovir)、沙丁胺醇(Albuterol)、阿芬太尼(Alfentanil)、阿莫曲普坦(Almotriptan)、阿普唑侖(Alprazlam)、胺》典酮(Amiodarone)、氨來坫諾(Amlexanox)、兩性霉素B(AmphotericinB)、醋酸阿奈可他(AnecortaveAcetate)、阿托伐他汀(AtorvasUtin)、阿托品(Atropine)、金諾芬(Auranofin)、金疏葡糖(Aurothioglucose)、貝夷卩普矛KBenazepri1)、t匕卡魯胺(Bicalutamide)、澳千胺(Brety1ium)、布芬太尼(Brifentanil)、溴隱亭(Bromocriptine)、丁丙諾啡(Buprenorphine)、布托啡諾(Butorphanol)、丁螺環(huán)酮(Buspirone)、降鈞素(Calcitonin)、坎地沙坦(Candesartan)、卡芬太尼(Carfentanil)、卡維地洛(Carvedilol)、氯苯那敏(Chlorpheniramine)、氯塞嚷(Chlorothiazide)、對氯苯丁胺(Chlorphentermine)、氯丙漆(Chlorpromazine)、克林霉素(Clindamycin)、可樂定(Clonidine)、可待因(Codeine)、環(huán)孢菌素(Cyclosporins)、地昔中白明(Desipramine)、去氛力口壓素(Desmopressin)、地塞米松(Dexamethasone)、地西泮(Diazepam)、雙氯芬酸(Diclofenac)、地高辛(Digoxin)、雙氫可待因(Digydrocodeine)、多拉司瓊(Dolasetron)、多巴胺(Dopamine)、多塞平(Doxepin)、多西環(huán)素(Doxycycline)、屈大麻盼(Dronabinol)、氟旅利多(Droperidol)、達(dá)克羅寧(Dyclonine)、依來曲普坦(Eletriptan)、依那普利(Enalapril)、依i若肝素(Enoxaparin)、麻黃堿(Ephedrine)、腎上腺素(Epinephrine)、麥角胺(Ergotamine)、依托咪酉旨(Etomidate)、法莫替丁(Famotidine)、非洛地平(Felodipine)、芬太尼(Fentanyl)、非索非那定(Fexofenadine)、氟康唑(Fluconazole)、氟西汀(Fluoxetine)、氟奮乃靜(Fluphenazine)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、氟伐他汀(Fl雨statin)、氟伏沙明(Fl謂xamine)、夫羅曲普坦(Frovatriptan)、呋塞米(Furosemide)、更昔洛韋(Ganciclovir)、金硫丁二鈉(Goldsodiumthiomalate)、格拉司瓊(Granisetron)、灰黃霉素(Griseofulvin)、氟旅咬醇(Haloperidol)、乙肝病毒疫苗(HepatitisBVirusVaccine)、肼屈噢(Hydralazine)、氛p馬叫^酉同(Hydromorphone)、月夷島素(Insulin)、異丙托按(Ipratropium)、4尹拉地平(Isradipine)、硝'酸異山梨酯(IsosorbideDinitrate)、氣胺酉同(Ketamine)、酉同略酸(Ketorolac)、拉貝洛爾(Labetalol)、左叫，i若(Levorphanol)、賴i若普矛KLisinopril)、氣雷他定(Loratadine)、23勞拉西泮(Lorazepam)、氯沙坦(Losartan)、洛伐他汀(Lovastatin)、褪黑激素(Melatonin)、曱基多巴(Methyldopa)、哌曱酯(Methylphenidate)、美托洛爾(Metoprolol)、咪達(dá)哇侖(Midazolam)、米氮平(Mirtazapine)、嗎啡(Morhpine)、納多洛爾(Nadolol)、納布啡(Nalbuphine)、納洛酮(Naloxone)、納曲酮(Naltrexone)、那拉曲坦(Naratriptan)、新斯的明(Neostigmine)、尼卡地平(Nicardipine)、硝苯地平(Nifedipine)、去曱腎上腺素(Norepinephrine)、去甲替林(Nortripty1ine)、奧曲肽(0ctreotide)及其類似物、奧氮平(Olanzapine)、奧美拉哇(Omeprazole)、昂丹司瓊(Ondansetron)、奧昔布寧(Oxybutynin)、羥考酮(Oxycodone)、鞋嗎啡酮(Oxymorphone)、縮宮素(Oxytocin)、去氧腎上腺素(Phenylephrine)、苯丙醇胺(Phenylpropanolaimine)、苯妥英(Phenytoin)、匹莫齊特(Pimozide)、p比格歹寸嗣(Pioglitazone)、p比羅昔康(Piroxicam)、普伐他汀(Pravastatin)、旅哇噪(Prazosin)、丙氣拉喚(Prochlorperazine)、普羅中白嗣(Propafenone)、丙氣拉嚷(Prochlorperazine)、丙酰馬漆(Propiomazine)、丙泊酚(Propofol)、普萘洛爾(Propranolol)、偽麻黃堿(Pseudoephedrine)、p比斯的明(Pyridostigmine)、會(huì)疏平(Quetiapine)、雷洛昔芬(Raloxifene)、瑞芬太尼(Remifentanil)、重組人FabV2(rhuFabV2)、羅非考昔(Rofecoxib)、瑞格列奈(Repaglinide)、利培酮(Risperidone)、利扎曲普坦(Rizatriptan)、羅匹尼羅(Ropinirole)、生長抑素(Somatostatin)及其類似物、東莨菪堿(Scopolamine)、司來吉蘭(Selegiline)、舍曲林(Sertraline)、西地那非(Sildenafil)、辛伐他汀(Simvastatin)、西羅莫司(Sirolimus)、螺內(nèi)酯(Spironolactone)、舒芬太尼(Sufentanil)、舒馬普坦(Sumatriptan)、他克莫司(Tacrolimus)、他莫昔芬(Tamoxifen)、特比萘芬(Terbinafine)、特布他林(Terbutaline)、睪酮(Testosterone)、石皮傷風(fēng)類毒素(Tetanustoxoid)、THC托特羅定(THCTolterodine)、氨苯蝶咬(Triamterene)、三哇侖(Triazolam)、三曱氧苯醋酰胺(Tricetamide)、纈沙坦(Valsartan)、文拉法辛(Venlafaxine)、維拉帕米(Verapamil)、維速達(dá)爾(Visudyne)、扎來普隆(Zaleplon)、扎那米韋(Zanamivir)、扎魯司特(Zafirlukast)、佐米曲普坦(Zolmitriptan)和峻p比坦(Zolpidem)。與組合物一起給出的生物藥劑的量根據(jù)給藥所需治療劑量而定，但通常存在的生物藥劑組分為可流動(dòng)組合物重量的約0.001%至約50%,更特別地為可流動(dòng)組合物重量的約0.005°/至約35%。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的可流動(dòng)組合物可包括作為生物藥劑的抗偏頭痛藥?？蛊^痛藥可包括例如那拉曲坦、佐米曲普坦、利扎曲普坦、夫羅曲普坦、奧曲肽、舒馬普坦或其他"曲普坦類，，生物藥劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的可流動(dòng)組合物可包括作為生物藥劑的抗血管生成藥。該可流動(dòng)組合物可將抗血管生成藥送遞至視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜，以有效治療糖尿病性視網(wǎng)膜病患者或黃斑變性患者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的可流動(dòng)組合物可包括作為生物藥劑的免疫抑制劑，以有效治療葡萄膜炎患者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的可流動(dòng)組合物可包括作為生物藥劑的免疫抑制劑或抗炎藥。該可流動(dòng)組合物可將免疫抑制劑或抗炎藥局部送遞至瞼板部結(jié)膜(270),以有效治療春季角結(jié)膜炎。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的可流動(dòng)組合物可包括作為生物藥劑的傷口愈合藥。該可流動(dòng)組合物可有效維持該生物藥劑與角膜傷口的直接接觸。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的可流動(dòng)組合物可包括抗病毒藥、抗生素、抗真菌劑或其組合。該可流動(dòng)組合物可有效治療感染性疾病(例如細(xì)菌、病毒或真菌)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的可流動(dòng)組合物可包括抗病毒藥。該可流動(dòng)組合物可將抗病毒藥送遞至角膜(350)或(250)，以有效治療患有皰療性結(jié)膜炎或瞼緣炎的患者。本文中所使用的"治療"或"處理"是指(i)防止病理性疾患的發(fā)生(例如預(yù)防)或其相關(guān)癥狀；(ii)抑制病理性疾患或阻止其發(fā)展或抑制其相關(guān)癥狀；或者(iii)緩解病理性疾患或其相關(guān)癥狀。應(yīng)當(dāng)理解的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道術(shù)語"可溶，，和"不溶"是相對意義的術(shù)語。例如，水中溶解度為約1x10—"mg/L的物質(zhì)是相對不溶于水的。但它還是具有一定的(即離散且有限的)水中溶解度。由于這種用辭不嚴(yán)密，申請人使用了"從任意部分的完全不溶至所有部分完全可溶的溶解性"、"至少部分水溶性"和"完全水溶性"的用語來描述有機(jī)溶劑/液體。還應(yīng)當(dāng)理解的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道有機(jī)溶劑/液體在體液中的溶解性是可以變化的，例如對于具體的體液以及對于具體的個(gè)體而言可以不同。由于申請人并不知曉以在體液中的溶解性來定義有機(jī)液體/溶劑的任意普遍接受的參數(shù)，因此申請人根據(jù)在水中的溶解性來描述有機(jī)液體/溶劑。因此，在提及有機(jī)液體/溶劑在水中的溶解性時(shí)，應(yīng)理解為本領(lǐng)域技術(shù)人員知道這對于在體液中具有同等溶解性的有機(jī)液體/溶劑給出了指導(dǎo)和指引。盡管知道，相比于體液中的溶解性而言，不是所有的有機(jī)液體/溶劑都具有相同的水溶性，但這還是給出了指導(dǎo)和指引。術(shù)語"酯鍵"是指-0C(=0)-或-C(=0)0-;術(shù)語"硫酯鍵"是指-SC(=0)-或-C(-0)S-;術(shù)語"酰胺鍵"是指-N(R)C&0)-或-C(-O)N(R)-;術(shù)語"磷酸酯"是指-0P(-0)20-;術(shù)語磺酸酯是指-S020-或-0S02-,其中各個(gè)R為合適的有機(jī)基，例如氫、(C廣C2。)烷基、(C3-CJ環(huán)烷基、(C廠C6)環(huán)烷基(C廣Q)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C廣C2。)烷基或雜芳基(d-C20)烷基。術(shù)語"氨基酸"包括D或L形式的天然氨基酸(例如Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Hyl、Hyp、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val)殘基以及非天然氨基酸(例如磷酸絲氨酸、磷酸蘇氨酸、磷酸酪氨酸、羥脯氨酸、Y-羧基谷氨酰胺、馬尿酸、八氫吲哚-2-羧酸、抑胃酶氨酸(statine)、1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸、青霉胺、鳥氨酸、瓜氨酸、oc-曱基-丙氨酸、對苯曱酰苯丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸和叔丁基甘氨酸)殘基。該術(shù)語還包括具有常見氨基保護(hù)基團(tuán)(例如酰基或千氧羰基)的天然和非天然氨基酸，以及羧基端(例如作為(C廣CJ烷基、苯基或節(jié)基酯或酰胺；或者作為cx-曱基千基酰胺)被保護(hù)的天然和非天然氨基酸。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知其他合適的氨基和羧基保護(hù)基團(tuán)(參見例如Greene,T.W.;Wutz，P.G.M."ProtectingGroupsInOrganicSynthesis"secondedition,1991，NewYork,JohnWiley&sons,Inc.,并引用該文獻(xiàn))。術(shù)語"肽"描述的是具有2-35個(gè)氨基酸(例如，如上文定義的)或肽基殘基的序列。該序列可以是線性的或者是環(huán)狀的。例如環(huán)狀肽可通過在序列的兩個(gè)半胱氨酸間形成二硫橋來制備或獲得。優(yōu)選地，肽包括3至20或者5至15個(gè)氨基酸。肽衍生物可按美國專利4,612，302、4，853，371和4，684，620所公開的內(nèi)容制備，或者按本文下文的實(shí)施例中所述來制備。本文具體所述的肽序列以氨基端在左側(cè)、羧基端在右側(cè)的方式書寫。術(shù)語"糖"是指任意的糖或其他碳水化合物，尤其指較簡單的糖或碳水化合物。糖是活細(xì)胞的基本結(jié)構(gòu)組分，也是動(dòng)物的基本能量來源。該術(shù)語包括小分子的簡單糖，也包括大分子物質(zhì)?？筛鶕?jù)糖中所含的單糖基團(tuán)數(shù)目來對糖進(jìn)行分類。術(shù)語"多糖"是指一類含有以化學(xué)方式即通過糖苷鍵連接在一起的糖分子的碳水化合物。該術(shù)語是指一類碳水化合物種的任意一種，這類碳水化合物是由簡單的糖所形成的鏈構(gòu)成的碳水化合物。多糖是由多個(gè)單糖(簡單的糖)單元構(gòu)成的聚合物。術(shù)語"脂肪酸"是指一類脂肪族單羧酸，它們構(gòu)成脂質(zhì)分子的一部分，并可通過水解脂肪而獲得。該術(shù)語是指存在于脂肪、油中和作為動(dòng)物細(xì)胞膜的磷脂和糖脂的組分存在的許多長鏈脂肪羧酸中的任意一種。術(shù)語"多醇"是指含有一個(gè)或多個(gè)(例如2，3,4或5個(gè))羥基的烴。術(shù)語"碳水化合物，，指的是活細(xì)胞的基本結(jié)構(gòu)組分和動(dòng)物的基本能量來源；它包括小分子的簡單的糖以及大分子物質(zhì)；可根據(jù)它們所含的單糖基團(tuán)的數(shù)目來進(jìn)行分類。該術(shù)語指的是下述化合物之一，所述化合物包括糖、淀粉和樹膠，它含有六個(gè)(或六的倍數(shù))碳原子，碳原子與數(shù)目可變氫原子和氧原子結(jié)合，但但是氫原子和氧原子總是以形成水的比例存在，如葡萄糖{(^1206}。該術(shù)語是指由比例為2H:1C:10的氫、碳和氧組成的化合物和分子。碳水化合物可以是簡單的糖例如蔗糖和果糖,或者是復(fù)雜的多糖聚合物例如甲殼質(zhì)。本文中所使用的"淀粉"是指存在于植物中的、由ot-(l，4)-D-葡萄糖重復(fù)亞單元和oc-(1，6)-糖苷鍵形成的復(fù)雜多糖。本文中所使用的"糊精"是指通過熱、酸、酶或其組合使淀粉部分降解而產(chǎn)生的中等鏈長的葡萄糖聚合物。本文中所使用的"麥芽糖糊精"或"葡萄糖聚合物"是指由主要通過oc-1，4鍵連接的D-葡萄糖單元組成、并且DE(葡萄糖當(dāng)量)小于20的無甜味營養(yǎng)性糖聚合物。參見例如美國食品藥品管理局(21C.C.R.184.1444章節(jié))。麥芽糖糊精為淀粉部分水解產(chǎn)物。淀粉水解產(chǎn)物通常用其水解程度表征，以葡萄糖當(dāng)量(DE)來表示，DE是按干重計(jì)算成葡萄糖的糖被還原的百分比。本文中所使用的"環(huán)糊精，，是指天然存在的包合物和通過浸麻芽孢桿菌淀粉酶(Bacillusmaceransamylase)作用于淀粉而得的產(chǎn)物，例如oc-、P-和Y-環(huán)糊精。可流動(dòng)組合物根據(jù)本發(fā)明，提供一種可流動(dòng)組合物，其中生物相容的、可生物降解的熱塑性聚合物和生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥被溶于或分散于生物相容性有機(jī)溶劑中。與水性介質(zhì)、體液或水接觸后，該可流動(dòng)組合物固體化以形成植入物或可植入的物質(zhì)。由本發(fā)明的可流動(dòng)聚合物組合物所形成的植入物和可植入的物質(zhì)被用于控制藥物釋放。當(dāng)可流動(dòng)組合物進(jìn)行向植入物或可植入物質(zhì)轉(zhuǎn)化時(shí)，生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥被包含在固化的聚合物基質(zhì)內(nèi)。當(dāng)該植入物存在于體內(nèi)時(shí)，其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥，通過在植入物表面直接溶出和通過熱塑性聚合物的降解和蝕解，穿過聚合物基質(zhì)經(jīng)過擴(kuò)散以持續(xù)的方式釋放。聚合物根據(jù)本發(fā)明使用的、生物相容的、可生物降解的熱塑性聚合物可由形成聚合物鏈的多種單體或通過連接基團(tuán)連接在一起的單體單元制得。這些聚合物包括具有含如下連接基團(tuán)的聚合物鏈和聚合物主鏈的聚合物，所述連接基團(tuán)例如酯、酰胺、氨基甲酸酯、酸酐、碳酸酯、脲、酯酰胺、縮醛、縮酮和原碳酸酯基團(tuán)，以及任意其他可通過酶促反應(yīng)或水解反應(yīng)(即通過這種水解作用可生物降解)而水解的有機(jī)官能團(tuán)。這些聚合物通常是通過含有反應(yīng)物基團(tuán)的起始單體的反應(yīng)而形成的，所述反應(yīng)基團(tuán)可形成這些主鏈連接基團(tuán)。例如，醇和羧酸可形成酯連接基團(tuán)。異氰酸和胺或醇分別可形成脲或氨基曱酸酯連接基團(tuán)。根據(jù)本發(fā)明，這些起始單體之一的某部分至少為三官能的，優(yōu)選為多官能的。這種多官能特征可為所得的聚合物鏈提供至少一些分支。例如，當(dāng)所選擇的聚合物沿該聚合物主鏈含有酯連接基團(tuán)時(shí)，起始單體通常會(huì)是羥羧酸、羥羧酸的環(huán)狀二聚體、羥羧酸的環(huán)狀三聚體、二醇或二羧酸。本發(fā)明的聚合物可通過將起始單體的某部分包括在內(nèi)而獲得，所述起始單體至少是多官能的。此外，本發(fā)明的聚合物，每個(gè)聚合物分子可包含一個(gè)以上的多官能單元，通常包括多個(gè)多官能單元，這根據(jù)聚合反應(yīng)的化學(xué)計(jì)量而定。優(yōu)選地，本發(fā)明的聚合物，每個(gè)聚合物分子包含至少一個(gè)多官能單元。當(dāng)每個(gè)聚合物分子中均包含有一個(gè)多官能單元時(shí)就形成了所謂的星形聚合物或支化聚合物。本發(fā)明的可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物可以是線性聚合物，或者本發(fā)明的可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物可以是支化聚合物。例如，對于上述酯連接基團(tuán)聚合物，第一種起始單體可包括二羥基羧酸，或者第二種起始單體可包括三醇和/或三羧酸。類似地，第一種起始單體可包括三醇、四醇、五醇或六醇例如山梨糖醇或葡萄糖。對于聚酰胺可適用相同原理。二胺和二羧酸起始單體可包括三胺和/或三元酸。第二種起始單體氨基酸可包括氨基二羧酸、二氨基羧酸或三胺。根據(jù)本發(fā)明，任何具有具體官能團(tuán)的脂肪族、芳基或芳烷基起始單體可用來制備本發(fā)明的帶支鏈的熱塑性聚合物，前提是該聚合物和它們降解產(chǎn)物是生物相容的。對這類起始單體的生物相容性技術(shù)指標(biāo)在本領(lǐng)域是已知的。具體而言，用于制備本發(fā)明的生物相容的熱塑性帶支鏈的聚合物的單體可生產(chǎn)出生物相容的和可生物降解的聚合物或共聚物。適于用作本發(fā)明的生物相容的熱塑性帶支鏈的聚合物的生物相容的、可生物降解的聚合物的實(shí)例包括聚酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚酐、聚酰胺、聚氨基曱酸酯、聚酯酰胺、聚對二氧雜環(huán)己酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚羥丁酸酯、聚羥纈氨酸酯、聚草酸亞烷基酯(polyalkyleneoxalate)、聚琥珀酸亞烷基酯(polyalkylenesuccinate)、聚蘋果酸、聚氨基酸和上述物質(zhì)的共聚物、三元共聚物或其組合物或混合物。本發(fā)明的聚合物組合物還可包括本發(fā)明聚合物與其他生物相容性聚合物的摻合物，條件是它們不對該組合物的可生物降解特征產(chǎn)生不良干擾。本發(fā)明的聚合物與所述其他聚合物的摻合物，在設(shè)計(jì)靶向藥物送遞所需的精確釋放曲線，或結(jié)構(gòu)植入物(例如用于矯形外科用途)所需的生物降解的精確速率中更具靈活性。本發(fā)明優(yōu)選的生物相容的熱塑性聚合物或共聚物具有較低結(jié)晶度以29及較高疏水性。與高結(jié)晶聚合物例如聚乙交酯或甲殼質(zhì)相比，這些聚合物和共聚物更易溶于生物相容的有機(jī)溶劑，所述高結(jié)晶聚合物具有較高程度的氫鍵。具有理想溶解性參數(shù)的優(yōu)選物質(zhì)為帶支鏈的聚丙交酯、聚己內(nèi)酯和它們與乙交酯的共聚物，這些物質(zhì)中有更多非晶態(tài)區(qū)域從而增強(qiáng)了溶解性。一般而言，生物相容的、可生物降解的熱塑性聚合物基本上溶于有機(jī)溶劑，以使得可以制備的混合物最多含50-60重量％的固體。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明使用聚合物基本完全溶于有機(jī)溶劑，以使得可以制備的混合物最多含85-98重量％的固體。該聚合物也至少基本不溶于水，使得每毫升水中溶解或分散的聚合物少于0.1g。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明使用的聚合物基本上完全不溶于水，使得每毫升水中溶解或分散的聚合物少于0.001g。在此優(yōu)選的水平上，含完全水混溶性溶劑的可流動(dòng)組合物幾乎可直接轉(zhuǎn)化為固體聚合物。溶劑/液體適用于可流動(dòng)組合物的液體為生物相容的，并至少微溶于水性介質(zhì)、體液或水。有機(jī)液體優(yōu)選地至少在水性介質(zhì)、體液或水中中度可溶，更優(yōu)選極易溶、最優(yōu)選以任意濃度均可溶。至少微溶于水性介質(zhì)或體液的有機(jī)液體可使水在數(shù)秒至數(shù)周時(shí)間內(nèi)滲入聚合物溶液中，使其凝固或固化。微溶液體可從可流動(dòng)組合物緩慢地?cái)U(kuò)散出來，通常使得在數(shù)日至數(shù)周的時(shí)間段內(nèi)例如在約一天至幾周內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)化。中度可溶至極易溶的有機(jī)液體會(huì)在數(shù)分鐘至數(shù)日的時(shí)間內(nèi)從可流動(dòng)組合物中擴(kuò)散出，從而迅速發(fā)生轉(zhuǎn)化，但這期間有足夠的空隙時(shí)間來進(jìn)行柔性植入物放置后的操作。高度可溶的有機(jī)液體可在數(shù)秒至數(shù)小時(shí)內(nèi)從可流動(dòng)組合物中擴(kuò)散出以使得幾乎立即就發(fā)生轉(zhuǎn)化。優(yōu)選有機(jī)液體為極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑或極性質(zhì)子有機(jī)溶劑。優(yōu)選地，有機(jī)溶劑的分子量為約30至約1000。雖然可流動(dòng)組合物向固體的轉(zhuǎn)變被認(rèn)為是有機(jī)液體從可流動(dòng)組合物逸散至周圍水性介質(zhì)或體液中以及水從周圍水性介質(zhì)或體液浸入可流動(dòng)組合物內(nèi)有機(jī)液體中的結(jié)果，但這并不意味是對本發(fā)明的限制。在轉(zhuǎn)變過程中，認(rèn)為可流動(dòng)組合物中熱塑性聚合物和有機(jī)液體被分配至了富集聚合物的區(qū)域和缺乏聚合物的區(qū)域。缺乏聚合物的區(qū)域逐漸被水浸入，從而形成所得固體結(jié)構(gòu)多孔的性質(zhì)?？捎糜谛纬杀景l(fā)明組合物的生物相容性有機(jī)液體的實(shí)例包括在室溫和生理溫度下為液體或至少可流動(dòng)的并含有以下官能團(tuán)的脂肪族、芳基和芳烷基線性、環(huán)狀和帶支鏈的有機(jī)化合物，所述官能團(tuán)如醇、酮、醚、酰胺、酯、碳酸酯、亞砜、砜和與活組織相容的其他官能團(tuán)。至少微溶于水性介質(zhì)或體液的優(yōu)選的生物相容性有機(jī)液體包括N-曱基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮；C廠015醇、二醇、三醇和四醇，例如乙醇、甘油、丙二醇、丁醇；C3-ds烷基酮，例如丙酮、二乙酮和曱基乙基酮；C3-ds酯，例如乙酸曱酯、乙酸乙酯、乳酸乙酯；C廣ds酰胺，例如二甲基曱酰胺、二曱基乙酰胺和己內(nèi)酰胺；C廣C2。醚，例如四氫呋喃或丙酮縮甘油(solketal);吐溫類、三醋精、碳酸異丙烯酯、癸基甲基亞砜、二曱基亞砜、油酸和l-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮。其他優(yōu)選的有機(jī)液體為苯曱醇、苯甲酸千酯、雙丙甘醇、三丁精、油酸乙酯、甘油、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofural)、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、油酸、聚乙二醇、碳酸丙烯酯和檸檬酸三乙酯。鑒于其溶劑化能力和它們的相容性，最優(yōu)選的溶劑為N-曱基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二曱基亞砜、三醋精和碳酸丙烯酯?？缮锝到獾臒崴苄跃酆衔镆罁?jù)它們的結(jié)晶性、它們的親水性、氪鍵結(jié)合以及分子量，在不同的有機(jī)液體劑中的溶解性不同。分子量較低的聚合物通常比高分子量的聚合物更易溶于有機(jī)液體。因此，根據(jù)聚合物的類型及其分子量，聚合物溶解于不同有機(jī)液體中的濃度不同。而且，與較低分子量的物質(zhì)相比，較高分子量的聚合物易產(chǎn)生較高的溶液黏度。通常，根據(jù)本發(fā)明，聚合物在有機(jī)液體中的濃度范圍為約0.01g/ml有機(jī)液體至飽和濃度。一般來說，飽和濃度為80-95重量％的固體或者為每毫升有機(jī)液體有4至約5gm(假設(shè)溶劑重約1gm/ml)。對于不易快速凝固的聚合物，可使用溶劑混合物來增加凝固速度。基本上，溶劑混合物的一種組分為聚合物的良好溶劑，而溶劑混合物的另一種組分為較差的溶劑或者為非溶劑。兩種液體以這樣一種比例混合，所述比例可使得聚合物仍可溶，但在非溶劑(例如生理環(huán)境中的水)的量稍微增加時(shí)即沉淀。該溶劑系統(tǒng)必須可與聚合物和水均混溶，這一點(diǎn)是必然的。這種二元溶劑系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)例是N-甲基吡咯烷酮和乙醇。向醒P/聚合物溶液中加入乙醇則增大其凝固速度。如果使用組合物的有機(jī)液體某子群時(shí)，則在組合物作為植入物的整個(gè)壽命期間基本可維持組合物的柔性。這種有機(jī)液體還可用作熱塑性聚合物的增塑劑，并且至少有部分可保持在組合物中而不是分散于體液中，尤其是當(dāng)有機(jī)液體水中溶解度較低時(shí)更是如此。除了高水溶性的有機(jī)液體外，組合物中還可包括這種具有所述較低水中溶解度以及具有增塑性質(zhì)的有機(jī)液體。對于后一種情形，第一種有機(jī)液體優(yōu)選快速分散于體液中。低水溶性的有機(jī)液體，即形成在水中不超過5重量％的水性溶液的有機(jī)液體，也可用作植入物組合物的有機(jī)液體。這類有才幾液體也可用作熱塑性聚合物的增塑劑。當(dāng)有機(jī)液體具有這些性質(zhì)時(shí)，它就成為^:本文稱作"增塑劑有機(jī)液體"的有機(jī)溶劑子群的成員。增塑劑有機(jī)溶劑對植入物組合物的柔性和模壓性能有影響，因而在將它植入時(shí)可使患者感到更舒適。而且增塑劑有機(jī)液體可影響生物活性藥劑的持續(xù)釋放速率，因而可根據(jù)摻入植入物組合物中的增塑劑有機(jī)液體的特性使速率增大或減小。雖然具有低水溶性和增塑能力的有機(jī)液體可單獨(dú)用作植入物組合物的有機(jī)液體，但優(yōu)選按如下方式組合使用。當(dāng)選擇高水溶性有機(jī)液體以主要用于植入物組合物中時(shí)，可通過使用具有低水溶性和增塑能力的第二種有機(jī)液體來實(shí)現(xiàn)增塑劑作用。在這種情形中，第二種有機(jī)液體是有機(jī)液體子群的成員，并且至少在一段持續(xù)時(shí)間內(nèi)有一部分維持在植入物組合物內(nèi)。通常，用作增塑劑的有機(jī)液體被認(rèn)為在固體熱塑性基質(zhì)中可促進(jìn)分子運(yùn)動(dòng)。增塑性可使基質(zhì)的聚合物分子相對于彼此運(yùn)動(dòng)，從而提供了柔性和易于模壓的性能。增塑性也可使生物活性藥劑較容易地運(yùn)動(dòng)，從而在某些情形中，可以正面或負(fù)面地影響持續(xù)釋放的速率。高水溶性有機(jī)液體/溶劑通常高水溶性有機(jī)液體可用于植入物組合物中，尤其在將植入物組合物植入后不存在柔性問題時(shí)。使用高水溶性有機(jī)液體可生產(chǎn)具有可流動(dòng)組合物的物理特性的植入物和通過直接插入可流動(dòng)組合物而完成的植入物。這類植入物和前體可流動(dòng)組合物描述于例如美國專利4,938,763和5,278,201中，其7>開內(nèi)容通過引用的方式納入本文。可用的高水溶性有機(jī)液體包括，例如，取代的雜環(huán)化合物，例如N-曱基-2-吡咯烷酮(NMP)和2-吡咯烷酮；C2至d。鏈烷酸，例如乙酸和乳酸；羥酸酯，例如乳酸曱酯、乳酸乙酯、檸檬酸烷基酯等；多元羧酸的單酯，例如琥珀酸單曱酯、檸檬酸單甲酯等；醚醇，例如四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、甘油縮甲醛(glycerolformal)、異亞丙基二醇、2，2-二曱基-l，3-二氧雜環(huán)戊二烯酮-4-曱醇；丙酮縮甘油；二烷基酰胺，例如二甲基曱酰胺、二曱基乙酰胺；二曱基亞砜(DMS0)和二曱砜；內(nèi)酯，例如￡-己內(nèi)酯和丁內(nèi)酯；環(huán)狀烷基酰胺，例如己內(nèi)酰胺；以及它們的混合物和組合物。優(yōu)選的有機(jī)液體包括N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲基亞砜、乳酸乙酯、四氫呋喃聚乙二醇醚、甘油縮曱醛和異亞丙基二醇。低水溶性有機(jī)液體/溶劑如上所述，低水溶性液體也可用于植入物組合物中。優(yōu)選地，當(dāng)需要保持柔性并可被擠壓的植入物時(shí)使用低水溶性液體。而且，通過使用低水溶性有機(jī)液體，在某些情況下可影響生物活性藥劑的釋放速率。通常，這類情況包括有機(jī)液體在植入物產(chǎn)物內(nèi)遲滯時(shí)以及它起到增塑劑的作用時(shí)。低水溶性有機(jī)液體的實(shí)例包括碳酸和芳基醇的酯，例如苯曱酸千酯；C廣d。烷基醇；C廣C6鏈烷酸C廣C6烷基酯；碳酸和烷基醇的酯，例如碳酸丙酯、碳酸亞乙酯和碳酸二曱酯；單羧酸、二羧酸和三羧酸的烷基酯，例如乙酸-2-乙氧基乙酯、乙酸乙酯、乙酸曱酯、丁酸乙酯、丙二酸二乙酯、谷氨酸二乙酯、檸檬酸三丁酯、琥珀酸二乙酯、三丁精、肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二曱酯、琥珀酸二曱酯、草酸二曱酯、檸檬酸二曱酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙酰三丁酯、三乙酸甘油酯；烷基酮，例如曱乙酮；以及其他具有一定程度水溶性的含有其他羰基、醚、羧酸酯、酰胺和幾基的液體有機(jī)化合物。鑒于其生物相容性和對生物藥劑的接受性，優(yōu)選碳酸丙酯、乙酸乙酯、檸檬酸三乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和三乙酸甘油酯。此外，為形成基質(zhì)的物質(zhì)提供不同溶解度的前述高水溶性和低水溶性有機(jī)液體的混合物可用于改變植入物組合物的硬化速度。實(shí)例包括N-曱基吡咯烷酮與碳酸丙酯的組合，可提供比單獨(dú)的N-曱基吡咯烷酮更具疏水性的溶劑；以及N-曱基吡咯烷酮與聚乙二醇的組合，可提供比單獨(dú)的N-曱基吡咯烷酮更具親水性的溶劑。前藥包括本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的羥基和氨基衍生物，例如由母體羥基化合物與合適的羧酸反應(yīng)制得的酯，或由母體氨基化合物與合適的羧酸反應(yīng)制得的酰胺。本發(fā)明所使用的從化合物羥基側(cè)鏈獲得的簡單脂肪酯或芳香酯為優(yōu)選的前藥。在某些情況中需要制備雙酯類型的前藥，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧)烷基酯。作為前藥的合適的具體酯包括曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基和嗎啉代乙基酯。A/oc力e邊/"ixa/7f/A/7z，0/0^7，byBernardTestaandJoachimMayer;VchVerlagsgesellschaftMbh(August2003)對藥物和前藥水解中涉及的代謝反應(yīng)和酶作了全面的綜述。該文還描述了生物轉(zhuǎn)化的意義并討論了水解酶、酰胺的水解和內(nèi)酰胺的水解的生理作用?？捎糜谠O(shè)計(jì)本發(fā)明所4吏用的前藥的其他參考文獻(xiàn)包括，例如，A/o/c^7ca/J/7/7roac力esfoMeo/""/7/^y(AnnalsoftheNewYorkAcademyofSciences,Vol.507)，R丄Juliano(editor)(February1988);"e"》"EdwardB.Roche(editor),AmerBiologicalagentAssn(MacK)(June1977);戶ro^/rwf7b/7/ca/a/^/。cw/ar/T/T/g"ehVery(DrugsandtheBiologicalagentSciences,Vol.53)，KennethB.Sloan(editor),MarcelDekker(March17，1992);A/LZ7H7e-戶rodr"gi^r"e^7es/"orCa/7cerRogerG.Melton(editor),RichardJ.Knox(editor),PlenumPress(February1999);"e"'^/o尸戶rc^n/^y，HansBundgaard(editor),ElsevierScience(February1986);re^6ooi"o/"Prwg"e"'^77a/7f/"e7e/o/wz/e/7^PovlKrogsgaard—Larsen，HansBundgaard(editor),HardwoodAcademicPub(May1991);Co/^em.o/o/*//7Ayea"Ca/cer^e^"ase51,Basse,PerH.(September2000)和#ar//7e///77'<^y/"or/7roc^w^y,o/"co/z/70w/7c^ya/d6/0/og/ca/age/7f<3/7/7//c"2.o/7^M.Mdsson,T.LoftssonandG.30G.H&raldsson，DiePharmazie，55(3),172-177(2000)。本發(fā)明所使用的前藥包括可通過溶劑解作用或在生理?xiàng)l件下以化學(xué)方式或代謝方式裂解的任意合適的官能團(tuán)，從而提供生物活性化合物。合適的官能團(tuán)包括例如羧酸酯、酰胺和硫代酸酯。依據(jù)生物活性化合物的反應(yīng)性官能團(tuán)，合適的連接物前體的相應(yīng)官能團(tuán)可選自下表中的官能團(tuán)，以形成前藥中的例如酯鍵、硫酯鍵或酰胺鍵。<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>連接物前體和連接基團(tuán)生物活性化合物可與合適連接物前體相連以提供前藥。如上所示，生物活性化合物上存在的反應(yīng)性官能團(tuán)通常會(huì)對需存在于連接物前體上的官能團(tuán)有影響。連接物前體的性質(zhì)并不關(guān)鍵，條件是本發(fā)明所使用的前藥具有所選的治療應(yīng)用需要的力學(xué)性質(zhì)和釋放動(dòng)力學(xué)。連接物前體通常為分子量為約25道爾頓至約400道爾頓的二價(jià)有機(jī)根。更優(yōu)選地，連接物前體分子量為約40道爾頓至約200道爾頓。存在于前藥上的所得連接基團(tuán)可以是無生物活性的，或者它自身具有生物活性。連接基團(tuán)還可包括可用于改變前藥的性質(zhì)(例如在前藥上附加其他分子，改變前藥的溶解性或者影響前藥的生物分布)的其他官能團(tuán)(包括羥基、巰基、胺基、羧酸等)。具體而言，連接基團(tuán)可以是具有1-50個(gè)碳原子的二價(jià)的、分支或不分支的、飽和或不飽和的烴鏈，其中一個(gè)或多個(gè)(例如l，2，3或4個(gè))碳原子任選被(-0-)或(-NR-)取代，其中R可以是氫、烷基、環(huán)烷基或芳烷基，其中該鏈任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)(例如1，2，3或4個(gè))取代基取代，所述取代基選自烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷?；⑼轷Ｑ趸?、烷氧羰基、烷基硫、取代的烷基硫、鞋基羰基、疊氮基、氰基、硝基、面代、羥基、氧代、羧基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、取代的雜芳基氧基、C00R或NRR，其中每個(gè)R可獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基芳基或芳基烷基。術(shù)語"烷基"是指優(yōu)選具有1至4G個(gè)碳原子、更優(yōu)選1至10個(gè)碳原子、再更優(yōu)選1至6個(gè)碳原子的單價(jià)根的分支或不分支飽和烴鏈。以下列基團(tuán)來舉例說明該術(shù)語，例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、正己基、正癸基、十四烷基等。烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)所取代烷氧基、卣代、卣代烷基、羥基、羥基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、?；被⑾趸?、三氟曱基、三氟甲氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫代、烷基硫代、烷基亞磺?；?、烷基磺?；颓杌Ｐg(shù)語"亞烷基"是指優(yōu)選具有1至40個(gè)碳原子、更優(yōu)選具有1至10碳原子、再更優(yōu)選1至6個(gè)碳原子的二價(jià)根的分支或不分支的飽和烴鏈。以下列基團(tuán)來舉例說明該術(shù)語，例如亞甲基、亞乙基、正亞丙基、異亞丙基、正亞丁基、異亞丁基、仲亞丁基、正亞己基、正亞癸基、亞十四烷基等。亞烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)所取代烷氧基、卣代、卣代烷基、羥基、羥基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基、烷?；⑼檠豸驶?、氨基、烷基氨基、?；被?、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫代、烷基硫代、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基和氛基。術(shù)語"烷氧基"是指烷基-0-,其中烷基為本文所定義的烷基。優(yōu)選的烷氧基包括，例如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二曱基丁氧基等。烷氧基可任選被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)所取代卣代、囟代烷基、羥基、羥基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基、烷?；⑼檠豸驶?、氨基、烷基氨基、?；被⑾趸?、三氟曱基、三氟曱氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫代、烷基硫代、烷基亞磺?；⑼榛酋；颓杌?。術(shù)語"芳基"是指具有6至20個(gè)碳原子的單環(huán)(例如苯基)或多縮合(稠合)環(huán)的不飽和芳香碳環(huán)基，其中至少一個(gè)環(huán)為芳香族的(例如萘基、二氬菲基(dihydrophe,threnyl)、藥基或蒽基)。優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基等。芳基可任選被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)所取代烷基、烷氧基、鹵代、卣代烷基、羥基、羥基烷基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基、烷?；⑼檠豸驶?、氨基、烷基氨基、?；被⑾趸?、三氟曱基、三氟曱氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫代、烷基硫代、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基和氰基。術(shù)語"環(huán)烷基"是指具有3-20個(gè)碳原子的單環(huán)或多縮合環(huán)的環(huán)狀烷基。這類環(huán)烷基包括，例如，諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基等的單環(huán)結(jié)構(gòu)，或者諸如金剛烷基(adamantanyl)等的多環(huán)結(jié)構(gòu)。環(huán)烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)所取代烷基、烷氧基、卣代、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、烷酰基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、?；被⑾趸?、三氟甲基、三氟曱氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫代、烷基硫代、烷基亞磺?；?、烷基磺?；颓杌Ｐg(shù)語"卣代"是指氟代、氯代、溴代和殃代。同樣，術(shù)語"卣素"是指氟、氯、溴和碘。"卣代烷基"是指被1-4個(gè)本文所定義的卣代基團(tuán)所取代的本文所定義的烷基，所述卣代基團(tuán)可以相同，也可以不同。代表性的面代烷基包括，例如三氟曱基、3-氟十二烷基、12，12，12-三氟十二烷基、2-溴辛基、3-溴-6-氯庚基等。術(shù)語"雜芳基"在本文被定義為含有一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)芳環(huán)的、且在芳環(huán)中含有至少一個(gè)氮、氧、或硫原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)，它可以是未取代的或是取代的，例如，具有一個(gè)或多個(gè)取代基，尤其具有一個(gè)至三個(gè)取代基，例如卣代、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、面代烷基、硝基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、烷基硫代、烷基亞磺?；屯榛酋；?。雜芳基的實(shí)例包括代不限于2H-吡咯基(2H-pyrrolyl)、3H-丐I咮基(3H-indolyl)、4H-會(huì)溱基(4H-quinolizinyl)、4nH-呼峻基(4nH-carbazolyl)、吖咬基(acridinyl)、苯并[b]噢喻基(benzo[b〗thienyl)、苯并虔峻基(benzothiazolyl)、口-呻淋基(口-carbolinyl)、呼峻基(carbazolyl)、苯并p比喃基(chromenyl)、噌啉基(cinnaolinyl)、二苯并[b，d]吹喃基(dibenzo[b，d]furanyl)、吹咱基(furazanyl)、吹喃基(furyl)、咪哇基(imidazolyl)、酰亞胺基(imidizolyl)、丐l哇基(indazolyl)、中氮茚基(indolisinyl)、吲哚基(indolyl)、異苯并呋喃基(isobenzofuranyl)、異丐l咮基(isoindolyl)、異查淋基(isoquinolyl)、異漆喳基(isothiazolyl)、異噁峻基(isoxazolyl)、萘咬基(naphthyridinyl)、萘并[2，3-b]噁峻基(naptho[2，3-b]oxazoly1)、37萘嵌間二氮(雜)苯基(perimidinyl)、菲咬基(phe訓(xùn)thridinyl)、菲咯淋基(phenanthrolinyl)、喻跳漆基(phenarsazinyl)、喻喚基(phenazinyl)、汾漆嚷基(phenothiazinyl)、喻噁漆基(phenoxathiinyl)、參噁嚷基(phenoxazinyl)、2，3-二氮雜萘基(phthalazinyl)、蝶咬基(pteridinyl)、噤呤基(purinyl)、p比喃基(pyranyl)、p比漆基(pyrazinyl)、p比峻基(pyrazolyl)、喊喚基(pyridazinyl)、p比咬基(pyridyl)、嘧咬基(pyrimidiny1)、嘧咬基(pyrimidinyl)、p比咯基(pyrrolyl)、會(huì)峻啉基(quinazolinyl)、壹啉基(quinolyl)、壹鬼啉基(quinoxalinyl)、噢二哇基(thiadiazolyl)、蓬蒽基(thianthrenyl)、遙峻基(thiazolyl)、漆汾基(thienyl)、三峻基(triazolyl)和口占p屯基(xanthenyl)。在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語"雜芳基"是指含有包括碳和l、2、3或4個(gè)雜原子的5個(gè)或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)芳香環(huán)，所述雜原子獨(dú)立地選自非過氧化形式的氧、硫和N(Z)，其中Z不存在或?yàn)镠、0、烷基、苯基或千基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基是指約8至IO個(gè)環(huán)原子的單邊稠合的二環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)由尤其是苯衍生物衍生或者通過將其與亞丙基或四亞曱基二價(jià)根稠合而獲得。雜芳基可任選被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)所取代烷基、烷氧基、鹵代、囟代烷基、羥基、羥基烷基、芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基、烷?；?、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、?；被?、硝基、三氟曱基、三氟甲氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫代、烷基硫代、烷基亞磺?；⑼榛酋；颓杌?。術(shù)語"雜環(huán)"是指的飽和或部分不飽和的環(huán)系統(tǒng)，該環(huán)系統(tǒng)含有至少一個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，該環(huán)系統(tǒng)任選被烷基或C(=0)0Rb取代，其中Rb為氫或烷基。通常，雜環(huán)為含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)基團(tuán)還可包括連接至環(huán)上的氧代基團(tuán)(=0)。雜環(huán)基團(tuán)的非窮舉的實(shí)例包括1，3-二氫苯并呋喃、1，3-二氧戊環(huán)、1，4-二噁烷、1，4-二瘞烷、2H-吡喃、2-吡唑啉、4H-吡喃、苯并二氫吡喃基、咪哇烷基、咪唑啉基、二氫吲咮基、異苯并二氫吡喃基、異二氫氮(雜)茚基、嗎啉、哌嗪基、哌啶、哌啶基、吡唑烷、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷、吡咯啉、查寧環(huán)和硫嗎啡啉。雜環(huán)可任選被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)所取代烷基、烷氧基、面代、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基、烷酰氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、?；被?、硝基、三氟曱基、三氟曱氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫代、烷基硫代、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基和氰基。氮雜環(huán)和氮雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡"秦、嘧啶、噠噢、中氮茚、異吲咮、吲哚、吲唑、噤呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、2，3-二氮雜萘、萘吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、呼唑、^f啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻喚、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氫吲哚、嗎啉代、哌啶基、四氫呋喃糖基等以及含N-烷氧基-氮的雜環(huán)。已知另一類雜環(huán)為"冠狀化合物"，即指具有一個(gè)或多個(gè)式[_(CH2)aA-]重復(fù)單元的特殊類別的雜環(huán)化合物，其中a大于等于2，A在獨(dú)立各次出現(xiàn)時(shí)可為0、N、S或P。冠狀化合物的實(shí)例包括，例如[-(CH2)3-NH-]3、[-((CH2)2-0)4-((CH2)廠NH)2]等。通常這類冠狀化合物可具有4至10個(gè)雜原子和8至40個(gè)碳原子。術(shù)語"烷酰氧基"是指C(OR，其中R為如前文定義的烷基。術(shù)語"烷氧羰基"是指C(^)0R，其中R為如前文定義的烷基。術(shù)語"氨基"是指-仰2，術(shù)語"烷基氨基"是指-冊2，其中至少一個(gè)R為烷基，第二個(gè)R為烷基或氫。術(shù)語"酰基氨基"是指RC(-0)N，其中R為烷基或芳基。術(shù)語"硝基"是指-N02。術(shù)語"三氟曱基"是指-CF"術(shù)語"三氟曱氧基"是指-0CF"術(shù)語"氰基"是指-CN。術(shù)語"羥基"是指-0H。"取代的"意在指在使用"取代的"表述中所指原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被選自下列的表示基團(tuán)代替，條件是不超出所指原子的常價(jià)，并且取代得到的是穩(wěn)定的化合物。合適的表示基團(tuán)包括，例如，烷基、烷氧基、卣代、卣代烷基、羥基、羥基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基、烷酰氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、?；被⑾趸?、三氟甲基、三氟曱氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫代、烷基硫代、烷基亞磺酰基、烷基磺?；颓杌?。當(dāng)取代基是酮基(即=0)或硫代基團(tuán)時(shí)，則該原子上有兩個(gè)氫被取代。對于含有一個(gè)或多個(gè)取代基的任意上述基團(tuán)，則應(yīng)理解的是，理所當(dāng)然地這類基團(tuán)不包括立體化學(xué)上不能實(shí)施的和/或合成上不可行的任意取代或取代形式。此外，本發(fā)明的化合物包括由這些化合物的取代而得的所有立體化學(xué)異構(gòu)體。特別地，連接基團(tuán)可以是二價(jià)肽、氨基酸、脂肪酸、糖、多糖、多元醇(例如PEG或PVA)、淀粉、糊精、麥芽糖糊精、環(huán)糊精或碳水化合物。例如，連接基團(tuán)可以是二價(jià)肽、氨基酸、糖、多糖或多元醇。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，連接基團(tuán)自身可以具有生物活性。例如，連接基團(tuán)可以是二價(jià)生物活性肽，例如生長激素釋放肽(GHRP)、促黃體生成激素釋放肽(LHRH)、醋酸亮丙瑞林、促生長素抑制素、鈴蟾肽、胃泌素釋放肽(GRP)、降鈣素、緩激肽、甘丙肽、促黑素細(xì)胞激素(MSH)、生長激素釋放因子(GRF)、支鏈淀粉、速激肽、促胰液素、甲狀旁腺素(PTH)、腦啡肽、內(nèi)皮縮血管肽、降鈣素基因釋放肽(CGRP)、神經(jīng)調(diào)節(jié)肽、曱狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrP)、胰高血糖素、神經(jīng)降壓肽、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、肽YY(PYY)、胰高血糖素釋放肽(GLP)、舒血管腸肽(VIP)、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽(PACAP)、促胃動(dòng)素、P物質(zhì)、神經(jīng)肽Y(NPY)、TSH,以及它們的類似物和片段。參見例如，美國專利6，221，958、6,113,943、和5，863，985。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，連接基團(tuán)可以是親脂性的。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，連接基團(tuán)可以是親水性的。合適的一類前藥包括式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(I)其中，D為本文公開的生物活性化合物的單價(jià)根；Xi為羧酸酯鍵、酰胺鍵、硫酯鍵、磷酸酯鍵或磺酸酯鍵；以及U為連接基團(tuán)。另一類合適的前藥包括式(n)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(II)其中，每個(gè)D獨(dú)立地為本文公開的生物活性化合物的單價(jià)根或二價(jià)根；每個(gè)X'獨(dú)立地為羧酸酯鍵、酰胺鍵、硫酯鍵、褲酸酯鍵或磺酸酯鍵；每個(gè)L1獨(dú)立地為一個(gè)連接基團(tuán)。f為羧酸酯、酰胺、硫酯、磷酸酯或磺酸酯；以及n為約1至約10，000。如上所示，合適的前藥類型包括本文公開的生物活性化合物的聚合前藥。根據(jù)生物活性化合物的反應(yīng)性官能團(tuán)，可選擇生物活性化合物的一個(gè)或多個(gè)位置用于將連接物前體與生物活性化合物以重復(fù)的方式連接，由此提供聚合前藥。劑量可流動(dòng)組合物是適于對患者的眼部區(qū)域進(jìn)行注射的液體或凝膠組合物。給予可流動(dòng)組合物的量通常依據(jù)所需的控釋植入物的性質(zhì)而定。例如，可流動(dòng)組合物的量可影響生物藥劑、其代謝物或其前藥從控釋植入物中釋放的時(shí)間長短。此外，給予可流動(dòng)組合物的量通常依據(jù)具體的目的用途(例如，疾病或病癥的性質(zhì)或分期/進(jìn)程)而定。此外，給予可流動(dòng)組合物的量通常依據(jù)所形成的控釋植入物的數(shù)目(即給予的可流動(dòng)組合物的數(shù)目)而定。具體而言，可給予最多至約200、最多至約100、最多至約50、最多至約25或最多至約IO個(gè)可流動(dòng)組合物，通過給予那些可流動(dòng)組合物可形成最多至約200、最多至約100、最多至約50、最多至約25或最多至約IO個(gè)控釋植入物。通常，當(dāng)給予的可流動(dòng)組合物的數(shù)目增加，則給予的可流動(dòng)組合物的量會(huì)減少。類似地，當(dāng)給予的可流動(dòng)組合物的數(shù)目減少，則給予的可流動(dòng)組合物的量會(huì)增加。特別地，組合物可用于制成生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥的一年送遞系統(tǒng)。組合物還可用于制成生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥的半年送遞系統(tǒng)。組合物還可用于制成生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥的三個(gè)月送遞系統(tǒng)。組合物還可用于制成生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥的兩個(gè)月送遞系統(tǒng)。組合物還可用于制成生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥的一個(gè)月送遞系統(tǒng)。特別地，可給予最多達(dá)約10mL的可流動(dòng)組合物。更特別地，可給予最多達(dá)約5mL、最多達(dá)約lmL或最多達(dá)約O.5mL可流動(dòng)《且合物。如上所述，當(dāng)形成多個(gè)控釋植入物時(shí)(即給予多個(gè)可流動(dòng)組合物)，每個(gè)可流動(dòng)組合物可包括相同量的生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥。或者，當(dāng)如上所述形成多個(gè)控釋植入物(即給予多個(gè)可流動(dòng)組合物)時(shí)，每個(gè)可流動(dòng)組合物可包括不同量的生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥。可給予任意合適量的每個(gè)可流動(dòng)組合物。特別地，每個(gè)可流動(dòng)組合物給予量最多達(dá)約10mL、最多達(dá)約5mL、最多達(dá)約1mL、最多達(dá)約0.5mL或最多達(dá)約0.1mL。生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥可以以任意有效的、合適的、恰當(dāng)?shù)牧看嬖?。例如存在的生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥可占到可流動(dòng)組合物的最多達(dá)約70重量％、可流動(dòng)組合物的最多達(dá)約60重量％、可流動(dòng)組合物的最多達(dá)約40重量％或可流動(dòng)組合物的最多達(dá)約20重量％。特別地，存在的生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥可占到可流動(dòng)組合物的最多達(dá)約10重量％、可流動(dòng)組合物的最多達(dá)約5重量％、可流動(dòng)組合物的最多達(dá)約1重量％或可流動(dòng)組合物的最多達(dá)約0.1重量％。如上所述，當(dāng)形成多個(gè)控釋植入物(即給予多個(gè)可流動(dòng)組合物)時(shí)，給予的可流動(dòng)組合物可包括相同量的生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥。或者，當(dāng)形成多個(gè)控釋植入物時(shí)(即給予多個(gè)可流動(dòng)組合物)，給予的每個(gè)可流動(dòng)組合物可包括不同量的可流動(dòng)組合物、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥。在任意情況中，給予的每個(gè)可流動(dòng)組合物包含的生物藥劑、其代謝物、其生物可接受的鹽或其前藥，可獨(dú)立地占到最多達(dá)可流動(dòng)組合物的約10重量％、最多達(dá)可流動(dòng)組合物的約5重量％、最多達(dá)可流動(dòng)組合物的約1重量％或者最多達(dá)可流動(dòng)組合物的約0.1重量°/4。特別地，可流動(dòng)組合物的體積大于約0.001mL。此外，可流動(dòng)組合物的體積可最大達(dá)到約20.0mL。特別地，可流動(dòng)組合物的體積可為約0.01至約10mL，約0.05mL至約1.5mL，約0.1mL至約1.0mL或者約0.2mL至約0.8mL.特別地，可流動(dòng)組合物可被配制為用于少于約每天一次的給藥。更特別地，可流動(dòng)組合物可被配制為用于少于約每周一次的給藥，少于約每月一次多于約每年一次的給藥，約每周一次至約每年一次的給藥，或者約每月一次至約每年一次的給藥?？闪鲃?dòng)組合物可有效地將生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥以合適的、有效的、安全的和恰當(dāng)?shù)膭┝克瓦f至哺乳動(dòng)物組織。例如，可流動(dòng)組合物向哺乳動(dòng)物組織有效送遞的生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥的劑量大于約0.001pg/kg/日、大于約O.01pg/kg/日、大于約O.1pg/kg/日或者大于約1pg/kg/日?；蛘撸闪鲃?dòng)組合物可向哺乳動(dòng)物組織有效送遞的生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥的劑量最高達(dá)約100mg/kg/日、最高達(dá)約50mg/kg/日、最高達(dá)約10mg/kg/日或者最高達(dá)約1mg/kg/曰。更特別地，可流動(dòng)組合物可向哺乳動(dòng)物有效送遞的生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥的劑量為約0.001pg/kg/日至約100mg/kg/日；約0.01pg/kg/日至約50mg/kg/日；約0.1pg/kg/日至約10mg/kg/日；約1pg/kg/日至約1mg/kg/日。生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥可以任意合適的方式從控釋植入物中釋放出來。例如，生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥可線性地或以一級動(dòng)力學(xué)模式從控釋植入物中釋放?；蛘撸锼巹?、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥可以以持續(xù)零級模式從控釋植入物中釋放。此外，生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥在從控釋植入物中釋放時(shí)可伴隨極少的藥物突發(fā)釋放或無藥物突發(fā)釋放。將生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥向哺乳動(dòng)物組織的送遞可以是全身性的和/或局部性的。特別地，可局部送遞劑量。更特別地，可局部送遞劑量最長達(dá)約l年的時(shí)間。更特別地，可局部送遞劑量最長達(dá)約1個(gè)月、最長達(dá)約一周或大于約一天的時(shí)間。除了生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥以外，本發(fā)明的可流動(dòng)組合物和/或植入物可任選含有至少一種鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥、抗感染藥、抗偏頭痛藥、肌松藥或鎮(zhèn)靜催眠藥。鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥、抗感染藥、胃腸藥、抗偏頭痛藥、肌松藥或鎮(zhèn)靜催眠藥可以以任何合適的量存在。參見例如Physician'sDeskReference,55thEdition(2001)。合適的鎮(zhèn)痛藥包括，例如對乙酰氨基酚(acetaminophen)、鹽酸苯丙醇胺(phenylpropanolamineHC1)、馬來酸氯苯那敏(chlorpheniraminemaleate)、重酒石酸氫可酮(hydrocodonebitartrate)、對乙酰氨基酚酏劑(acetaminophenelixir)、鹽酸苯海拉明(diphenhydramineHC1)、鹽酸偽麻黃堿(pseudoephedrineHC1)、氬溴酸右美沙芬(dextromethorphanHBr)、愈創(chuàng)甘油醚(guaifenesin)、琥珀酸多西拉敏(doxylaminesuccinate)、中白馬溴(pamabron)、鹽酸可樂定(clonidinehydrochloride)、鹽酸曲馬多(tramadolhydrochloride)、卡馬西平(carbamazepine)、透明質(zhì)酸鈉(sodiumhyaluronate)、利多卡因(lidocaine)、玻尿酸(hylan)、蒙大納山金車(ArnicaMontana)、才艮(radix)(山金車(mountainarnica))、金盞菊(Calendulaofficinalis)(金盞菊(marigold))、北美金縷梅(Hamamelis(witchhazel))、蓍草(Millefolium(milfoil))、顛癡(Belladonna(deadlynightshade))、烏頭(Aconiturnnapellus(monkshood))、甘菊(Chamomi1la(chamomile)))、西門肺草(Symphytumofficinale(comfrey))、雛菊(Bel1isperennis(daisy))、窄葉紫錐花(Echinaceaangustifolia)(窄葉錐形花)、貫葉連翹(Hypericumperforatum)(金絲桃(St.John'swort))、4丐硫化鉀(Heparsulphuriscalcareum)(疏化4丐)、鹽酸丁丙諾啡(buprenorphinehydrochloride)、鹽酸納布啡(nalbuphinehydrochloride)、鹽酸噴他佐辛(pentazocinehydrochloride)、阿司匹林(acetylsalicy1icacid)、水楊酸(salicylicacid)、鹽酸納洛酉同(naloxonehydrochloride)、口月l纟至點(diǎn)膜拘樣酸芬太尼(oralransmucosalfentanylcitrate)、疏酸嗎啡(morphinesulfate)、萘碌酸丙氧芬(propoxyphenenapsylate)、鹽酸丙氧芬(propoxyphenehydrochloride)、鹽酸旅替咬(meperidinehydrochloride)、鹽酸氬嗎啡酮(hydromorphonehydrochloride)、芬太尼經(jīng)皮系統(tǒng)(fentanyltransdermalsystem)、酒石酸左啡諾(levorphanoltartrate)、鹽酸異丙喚(promethazineHC1)、鹽酸幾嗎啡酮(oxymorphonehydrochloride)、鹽酸左醋美沙朵(levomethadylacetatehydrochloride)、鹽酸羥考酮(oxycodoneHC1)、羥考酮(oxycodone)、磷酸可待因(codeinephosphate)、半乳糖二酸異美汁(isometheptenemucate)、氯醛比林(dichloralphenazone)、布他比妥(butalbital)、曱氧萘丙酸鈉(naproxensodium)、雙氯酚酸納(diclofenacsodium)、米索前歹寸醇(misoprostol)、雙氣芬酸鐘44(diclofenacpotassium)、塞來考昔(celecoxib)、舒林酸(sulindac)、奧沙普秦(oxaprozin)、雙水楊酯(salsalate)、二氟尼柳(diflunisal)、萘普生(naproxen)、p比羅昔康(piroxicam)、丐l咮美辛(indomethacin)、三水合丐l咮美辛鈉(indomethacinsodiumtrihydrate)、依托度酸(etodolac)、美洛昔康(meloxicam)、布洛芬(ibuprofen)、苯氧布洛芬4丐(fenoprofencalcium)、酮洛芬(ketoprofen)、曱芬那酸(mefenamicacid)、茶丁美酉同(nabumetone)、托美丁輛(tolmetinsodium)、酮咯酸氨丁三醇(ketorolactromethamine)、三7JC楊酸膽堿鎂(cholinemagnesiumtrisalicylate)和羅非考昔(rofecoxib)。合適的麻醉藥包括丙泊酚(propofol)、氟烷(halothane)、地氟醚(desflurane)、鹽酸。米達(dá)唑侖(midazolamHCl)、腎上腺素(epinephrine)、左布比卡因(levobupivacaine)、鹽酸依替卡因(etidocainehydrochloride)、鹽酸羅派卡因(ropivacaineHCl)、鹽酸氯普魯卡因(chloroprocaineHCl)、鹽酸布比卡因(bupivacaineHC1)和鹽酸利多卡因(lidocaineHCl)。合適的抗感染藥包括，例如曱氧千咬(trimethoprim)、磺胺曱噁峻(sulfamethoxazole)、克拉霉素(clarithromycin)、更昔洛韋鈉(ganciclovirsodium)、更昔洛韋(ganciclovir)、枸櫞酸柔紅霉素月旨質(zhì)體(daunorubicincitrate1iposome)、氟康喳(fluconazole)、鹽酸多柔比星脂質(zhì)體(doxorubicinHClliposome)、膦曱酸鈉(foscarnetsodium)、干擾素ot-2b(interferonalfa-2b)、阿托伐敏(atovaquone)、利福布汁(rifabutun)、葡糖酸三曱曲沙(trimetrexateglucoronate)、伊曲康峻(itraconazole)、西多福韋(ciclofovir)、阿奇霉素(azithromycin)、曱磺酸地拉韋咬(delavirdinemesylate)、依法韋侖(efavirenz)、奈韋拉平(nevirapine)、拉米夫定(lamivudine)/齊多夫定(zidovudine)、扎西他濱(zalcitabine)、去羥肌苦(didanosine)、司他夫定(stavudine)、硫酸阿巴卡韋(abacavirsulfate)、氨普奈韋(amprenavir)、疏酸茚地那韋(indinavirsulfate)、沙查那韋(saquinavir)、曱碌酸沙查那韋(saquinavirmesylate)、利托那韋(ritonavir)、奈非那韋(nelfinavir)、鹽酸氯會(huì)(chloroquinehydrochloride)、雙峻泰栓(metronidazole)、鹽酸雙哇泰栓(metronidazolehydrochloride)、雙橫奮淋(iodoquinol)、阿苯達(dá)哇(albendazole)、p比會(huì)酮(praziquantel)、噢苯達(dá)哇(thiabendazole)、伊維菌素(ivermectin)、硫酸曱苯達(dá)峻(mebendazolesulfate)、硫酸妥布霉素(tobramycinsulfate)、妥布拉霉素(tobramycin)、氨曲南(azetreonam)、頭孢替坦二鈉(cefotetandisodium)、頭孢替坦(cefotetan)、氯碳頭孢(loracarbef)、頭孢西丁(cefoxitin)、美羅培南(meropenem)、亞胺培南西司他丁(imipenemandcilastatin)、頭孢哇林(cefazolin)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢布烯(ceftibuten)、頭孢哇肝(ceftizoxime)、頭孢艱酮(cefoperazone)、cefuroxumeaxeti1、頭孢丙烯(cefprozil)、頭孢他咬(ceftazidime)、頭孢噢肝鈉(cefotaximesodium)、頭孢羥氨千一7Jc合物(cefadroxilmonohydrate)、頭孢氨節(jié)(cephalexin)、鹽酸頭抱氨節(jié)(cephalexinhydrochloride)、頭孢吹辛(cefuroxime)、頭孢哇林(cefazolin)、頭孢孟多酉旨鈉(cefamandolenafate)、鹽酸頭孢匹林(cefapimehydrochloride)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢曲松鈉(ceftriaxonesodium)、頭抱克肝(cefixme)、頭抱泊坊西旨(cefpodoximeproxeti1)、地紅霉素(dirithromycin)、紅霉素(erythromycin)、琥乙紅霉素(erythromycinethylsuccinate)、紅霉素硬月旨酸鹽(erythromycinstearate)、紅霉素(erythromycin)、磺胺乙酰異噁哇(sulfisoxazoleacetyl)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、阿奇霉素(azithromycin)、克林霉素(clindamycin)、鹽酸克林霉素(clindamycinhydrochloride)、多粘菌素E曱磺酸鈉(colistimethatesodium)、查奴普丁(quinupristin)/達(dá)福普汀(dalfopristin)、鹽酸萬古霉素(vancomycinhydrochloride)、阿莫西林(amoxicillin)、阿莫西林(amoxicil1in)/克拉維酸鉀(calvulanatepotassium)、卡星青霉素G(penicillinGbenzathine)、普魯卡因青霉素G(penicillinGprocaine)、青霉素G鉀(penicillinGpotassium)、卡茚西林鈉(carbenici11inindanylsodium)、旅拉西林鈉(piperacillinsodium)、替卡西林二鈉(ticarcillindisodium)、克拉維酸鉀(clavulanatepotassium)、氨千西林鈉(ampicillinsodium)/青霉烷砜鈉(sulbactamsodium)、三哇巴坦鈉(tazobacta邁sodium)、鹽酸四環(huán)素(tetracyclineHC1)、鹽酸地美環(huán)素(demeclocyclinehydrochloride)、?？硕辔鳝h(huán)素(doxycyclinehyclate)、鹽酸米諾環(huán)素(minocyclineHC1)、多西環(huán)素單水合物(doxycyclinemonohydrate)、鹽酸土霉素(oxytetracyclineHC1)、醋酸氬可的松(hydrocortisoneacetate)、多西環(huán)素4丐(doxycyclinecalcium)、兩性霉素B月旨質(zhì)(amphotericinBlipid)、氟胞嘧咬(flucytosine)、灰黃霉素(griseofulvin)、鹽酸特比萘芬(terbinafinehydrochloride)、酮康哇(ketoconazole)、鹽酸氯會(huì)(chloroquinehydrochloride)、磷酸氯會(huì)(chloroquinephosphate)、乙胺嘧咬(pyrimethamine)、鹽酸甲氟全(mefloquinehydrochloride)、阿托伐敏和氯胍鹽酸鹽(atovaquoneandproguanilhydrochloride)、疏酸羥氯查(hydroxychloroquinesulfate)、鹽酸乙胺丁醇(ethambutolhydrochloride)、對氨水楊酸(aminosalicylicacid)、矛J福噴5丁(rifapentine)、矛J福平(rifampin)、異煙辨(isoniazid)、p比喚酰胺(pyrazinamide)、乙疏異煙胺(ethionamide)、干擾素oc-n3(interferonalfa-n3)、泛昔洛韋(famciclovir)、鹽酸金岡'J乙胺(rimantadinehydrochloride)、膦曱酸鈉(foscarnetsodium)、干擾素a—1(interferonalfacon—1)、利巴韋林(ribavirin)、4L那米韋(zanamivir)、鹽酸金剛腕胺(amantadinehydrochloride)、帕利珠單抗(palivizumab)、褲酸奧塞米韋(oseltamivirphosphate)、鹽酸伐昔洛韋(valacyclovirhydrochloride)、曱碌酸奈非那韋(nelfinavirmesylate)、司他夫定(stavudine)、阿昔洛韋(acyclovir)、阿昔洛韋納(acyclovirsodium)、利福布汁(rifabutin)、葡糖酸三曱曲沙(trimetrexateglucuronate)、利奈哇胺(linezolid)、莫西沙星(moxifloxacin)、鹽酸莫西沙星(moxifloxacinhydrochloride)、環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)、鹽酸環(huán)丙沙星(ciprofloxacinhydrochloride)、氧氟沙星(ofloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、鹽酸洛美沙星(lomefloxacinhydrochloride)、萘咬酸(nalidixicacid)、諾氟沙星(norfloxacin)、依諾沙星(enoxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、曱碌酸曲伐沙星(trovafloxacinmesylate)、阿拉曲沙星(alatrofloxacin)、司中白沙、星(sparfloxacin)、氛曲南(aztreonam)、nitrofirantoinmonohydrate/大塊結(jié)晶、鹽酸頭孢p比坊(cefepimehydrochloride)、磷霉素氨丁三醇(fosfomycintromethamine)、疏酸新霉素(neomycinsulfate)-疏酸多粘菌素B(polymyxinBsulfate)、亞胺培南(imipenem)、西司他丁(cilastatin)、烏洛托品(methenamine)、扁桃酸烏洛托品(methenaminemandelate)、水楊酸苯酉旨(phenylsalicylate)、硫酸阿托品(atropinesulfate)、疏酸萊菪堿(hyoscyaminesulfate)、苯甲酸(benzoicacid)、鹽酸土霉素(oxytetracyclinehydrochloride)、磺胺曱二峻(sulfamethizole)、鹽酸非那p比咬(phenazopyridinehydrochloride)和碌酸二氬鈉一水合物(sodiumacidphosphate,monohydrate)。合適的順勢治療藥包括，例如印度防己(cocculusindicus)、毒齊(coniummaculaturn)、龍涎香(ambragrisea)和石油(petroleum)。合適的抗偏頭痛藥包括，例如馬來酸瘞嗎洛爾(timololmaleate)、鹽酸普萘洛爾(propranololhydrochloride)、甲磺酸雙氳麥角胺(dihydroergotaminemesylate)、酒石酸麥角胺(ergotaminetartrate)、咖啡因(caffeine)、雙丙戊酸鈉(divalproexsodium)、對乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿司匹林(acetylsalicylicacid)、水楊酸(salicylicacid)、鹽酸那拉曲坦(naratriptanhydrochloride)、破多白酸舒馬曲i旦(sumatriptansuccinate)、舒馬普J(rèn)t旦(sumatriptan)、苯曱酸利扎曲普坦(rizatriptanbenzoate)和佐米曲普坦(zolmitriptan)。合適的肌松藥包括，例如氯琥珀膽堿(succinylcholinechloride)、維庫溴按(vecuroniumbromide)、雷帕庫溴按(rapacuroniumbromide)、羅庫溴按(rocuroniumbromide)、丹曲林鈉(dantrolenesodium)、鹽酸環(huán)苯扎林(cyclobanzaprineHCl)、枸櫞酸奧芬那君(orphenadrinecitrate)氯峻沙宗(chlorzoxazone)、美索巴莫(methocarbamol)、阿司匹林(acetylsalicylicacid)、水楊酸(salicylicacid)、美他沙酮(metaxalone)、卡立普多(carisoprodol)、磷酸可待因(codeinephosphate)、地西泮(diazepam)和鹽酸替扎尼定(tizanidinehydrochloride)。合適的鎮(zhèn)靜催眠藥包括，例如曱苯比妥(mephobarbital)、戊巴比妥鈉(pentobarbitalsodium)、勞拉西泮(lorazepam)、三哇侖(triazolam)、艾司峻侖(estazolam)、地西泮(diazepam)、鹽酸咪達(dá)峻侖(midazolamHCl)、灑石酸哇p比坦(Zolpidemtartrate)、褪黑激素(melatonin)、維生素B12(vitaminB12)、葉酸(folicacid)、異丙酚(propofol)、鹽酸哌替啶(meperidineHCl)、鹽酸異丙溱(promethazineHC1)、鹽酸苯海拉明(diphenhydramineHC1)、扎來普隆(zaleplon)和琥珀酸多西拉敏(doxylaminesuccinate)。目艮的疾病或病癥本發(fā)明所述的可流動(dòng)組合物可經(jīng)眼部區(qū)域局部給藥以治療一種或多種眼疾病或病癥。適用于的眼疾病或病癥包括例如急性帶狀隱匿性外層視網(wǎng)膜病變(AcuteZonalOccultOuterRetinopathy)、埃迪綜合征(AdieSyndrome)、年齡相關(guān)的黃斑變性(AgeRelatedMacularDegeneration,AMD)、白化病(Albinism)、一過性黑矇(AmaurosisFugax)、弱視(Amblyopia)、無虹膜(Aniridia)、瞳孑L不等(Anisocoria)、無目艮畸形(Anophthalmos)、無晶狀體(Aphakia)、動(dòng)脈P且塞(ArteryOcclusion)、散光(Astigmatism)、基底細(xì)胞癌(BasalCel1Carcinoma)、瞼緣炎(Blepharitis)、分支視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞(BranchRetinalArteryOcclusion)、分支視網(wǎng)膜靜脈阻塞(BranchRetinalVeinOcclusion)、瞼下垂(Blepharoptosis)、險(xiǎn)痙攣(Blepharospasm)、盲(Blindness)、白內(nèi)障(Cataract)、玻璃紙樣視網(wǎng)膜病變(CellophaneRetinopathy)、視網(wǎng)膜中央靜務(wù)>阻塞(CentralRetinalVeinOcclusion)、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(CentralSerousChorioretinopathy)、險(xiǎn)板腺嚢腫(Chalazion)、化學(xué)燒傷(ChemicalBurn)、脈絡(luò)膜新生血管膜(ChoroidalNeovascularMembrane)、脈絡(luò)膜痣(ChoroidalNevus)、Cogan營養(yǎng)不良(Cogan，sDystrophy)、色盲(ColorBlindness)、電腦視覺綜合征(ComputerVisionSyndrome)、結(jié)膜炎(Conjunctivitis)、角膜營養(yǎng)不良(CornealDystrophy)、角膜水腫(CornealEdema)、角膜潰瘍(CornealUlcer)、嚢樣黃斑水腫(CystoidMacularEdema)、巨細(xì)胞病毒(Cytomegalovirus)、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎(Chorioretinitis)、無脈絡(luò)膜(Choroideremia)、缺損(Coloboma)、淚嚢炎(Dacryocystitis)、糖尿病視網(wǎng)膜病(DiabeticRetinopathy)、目艮瞼下垂(DroopyEyelid)、干目艮(DryEye)、復(fù)牙見(Diplopia)、雙4亍睫(Distichiasis)、目艮球后退綜合征(DuaneRetractionSyndrome)、瞼夕卜翻(Ectropion)、瞼內(nèi)翻(Entropion)、視網(wǎng)膜前膜(Epiretinalmembrane)、鞏膜夕卜層炎(Episcleritis)、內(nèi)斜S見(Esotropia)、表皮剝脫綜合征(ExfoliationSyndrome)、夕卜斜視(Exotropia)、目艮出血(EyeHemorrhage)、目艮肺瘤(EyeNeoplasms)、遠(yuǎn)視(Farsightedness)、閃光和懸浮物(Flashes&Floaters)、異物(ForeignBody)、富克斯氏營養(yǎng)不良(Fuchs，Dystrophy)、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎(GiantCellArteritis)、青光百艮(Glaucoma)、廣泛纖維化綜合征(GeneralFibrosisSyndrome)、回旋形萎縮(GyrateAtrophy)、頭痛(Headache)、單純皰療(HerpesSimplex)、帶狀皰滲(HerpesZoster)、眼內(nèi)高壓(HighPressureintheEye)、(眼部)組織胞漿菌病((Histoplasmosis(Ocular))、隱性遠(yuǎn)視(Hyperopia)、前房積血(Hyphema)、偏盲(Hemianopsia)、Hermanski-Pudlak綜合征、瞼腺炎(Hordeolum)、Homer綜合征、目艮瞼內(nèi)翻(InwardTurnedEyelid)、虹膜新生血管形成(IrisNeovascularization)、虹膜應(yīng)(IrisNevus)、虹膜炎(Iritis)、圓錐角膜(Keratoconus)、Kearns-Sayer綜合征、角膜炎(Keratitis)、淚器病(LacrimalApparatusDisease)、淚小管閉塞(LacrimalDuctObstruction)、黃斑變性(MacularDegeneration)、黃斑水腫(MacularEdema)、黃斑裂孑L(MacularHole)、黃斑鈹褶(MacularPucker)、險(xiǎn)緣炎(MarginalBlepharitis)、近視(Myopia)、小目艮(Microphthalmos)、近視(Myopia)、目艮震(Nystagmus)、近視(Nearsightedness)、角膜新生血管形成(NeovascularizationoftheCornea)、視神經(jīng)乳頭新生血管形成(NeovascularizationoftheOpticNerveHead)、痣(脈絡(luò)膜)(Nevus(Choroidal))、痣(虹膜)(Nevus(Iris))、目艮組織胞漿菌病(OcularHistoplasmosis)、目艮紅斑痤掩(OcularRosacea)、4見^申纟至炎(OpticNeuritis)、目艮險(xiǎn)夕卜翻(OutwardTurnedEyelid)、目艮肌麻痹(Ophthalmoplegia)、視神經(jīng)萎縮(OpticAtrophies)、視神經(jīng)病變(OpticNeuropathy)、B匡蜂窩織炎(OrbitalCellulitis)、險(xiǎn)裂斑(Pinguecula)、紅目艮病(PinkEye)、后嚢混法(PosteriorCapsularOpacification)、老視(Presbyopia)、翼狀胬肉(Pterygium)、上瞼下垂(Ptosis)、視神經(jīng)盤Jc腫(Papilledema)、Peter異常(Peter'sAnomaly)、復(fù)發(fā)性角膜糜爛(RecurrentCornealErosion)、紅目艮癥(RedEye)、視網(wǎng)膜撕裂(RetinalTear)、視網(wǎng)膜剝離(RetinalDetachment)、視網(wǎng)膜色素變性(RetinitisPigmentosa)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(RetinopathyofPrematurity)、晶狀體后纖維組織增生癥(RetrolentalFibroplasia,R0P)、發(fā)紅(Rubeosis)、視網(wǎng)膜靜脈閉塞(RetinalVeinOcclusion)、視網(wǎng)膜劈裂癥(Retinoschisis)、鞏膜炎(Scleritis)、斜i見(Strabismus)、瞼腺炎(Stye)、結(jié)膜下出血(SubconjunctivalHemorrhage)、暗點(diǎn)(Scotoma)、斜視(Strabismus)、顳動(dòng)脈炎(TemporalArteritis)、Thygeson表層點(diǎn)狀角膜炎(Thygeson'sSuperficialPunctateKeratitis)、沙百艮、葡萄膜炎、靜脈阻塞(VeinOcclusion)和玻璃體脫離(VitreousDetachment)。當(dāng)經(jīng)目艮部區(qū)域局部給予本文所述的可流動(dòng)組合物以治療一種或多種眼疾病或病癥時(shí)，該可流動(dòng)組合物一般包括一種或多種已知可治療這類眼疾病或病癥的生物藥劑。這類合適的生物藥劑包括，例如乙酰膽堿阻斷劑(例如，botox純化的神經(jīng)毒素復(fù)合物)、腎上腺素能激動(dòng)藥(例如，阿法根P(alphaganp)、那素達(dá)(naphcon-a))、抗生素(例如，硫酸多粘菌素B和曱氧節(jié)咬滴眼液(polytrim)、點(diǎn)必舒(tobradex))、抗青光眼藥(例如，betimol、倍他洛爾目艮液(betoptic)、cosopt、timopticinocudose、青眼露(timoptic)、馬來酸遙嗎洛爾凝膠(timoptic-xe)、派立明(azopt)、cosopt、daranide、舒凈露(trusopt)、lumigan、travatan、適利達(dá)(xalatan)、阿法根P、那素達(dá)、rev-eyes)、抗組胺藥和肥大細(xì)胞穩(wěn)、定劑的組合物(例如，elesat、patanol、zaditor)、抗組胺藥及組合物(例如，那素達(dá)、optivar)、抗感染藥(例如，polytrim，點(diǎn)必舒，鹽酸環(huán)丙沙星溶液(ciloxan)、quixin、vigamox、zymar、碌胺醋酰鈉和醋酸潑尼爭^龍眼液(blephamide))、抗炎藥(例如，安賀拉(acular))、安賀拉Is(acularIs)、安賀拉pf(acularpf)、扶他林片(voltaren)、磺胺醋酰鈉和醋酸潑尼*>龍眼液(blephamide)、點(diǎn)必舒)、人工淚液/潤滑劑及組合物(例如，biontears、羥丙基纖維素插入片(lacrisert)、restasis、tearsnaturaleforte、tearsnaturalefree)、p腎上腺素能阻斷劑(例如，betimol、betoptics、cosopt、timopticinocudose、青眼露、馬來酸遙嗎洛爾凝膠)、p腎上腺素能阻斷劑和碳酸酐酶抑制藥組合物(例如cosopt)、碳酸酐酶抑制藥(例如azopt、cosopt、daranide、trusopt)、減充血藥(例如，阿法根P、那素達(dá))、用于青光眼的藥劑(例如，betimol、倍他洛爾眼液、cosopt、timopticinocudose、青目艮露、馬來酸綣嗎洛爾凝膠、派立明、cosopt、daranide、舒凈露、lumigan、travatan、適利達(dá)、阿法才艮P、那素達(dá)、rev—eyes)、潤滑劑(例如，biontears、鞋丙基纖維素插入片、restasis、tearsnaturaleforte、tearsnaturalefree)、月巴大細(xì)胞穩(wěn)定劑(例如，alamast)、光動(dòng)力學(xué)治療劑(例如，visudyne)、前歹寸腺素類(例如，lumigan、travatan、適利達(dá))、4以交感神纟至藥及纟且合物(例如，阿法根P、那素達(dá))、血管收縮藥(例如，阿法根P、那素達(dá))、維生素及組合物(例如catasod-ocuxtra/optigold/macutein、visutein)、抗生素及組合物(例如，polytrim、點(diǎn)必舒)、喹諾酮類(例如，鹽酸環(huán)丙沙星溶液、quixin、vigamox、zymar)、磺胺類藥和組合物(例如,磺胺醋酰鈉和醋酸潑尼松龍眼液)、縮瞳藥(例如，rev-eyes)、非甾體抗炎藥(例如，安賀拉、安賀拉ls、安賀拉pf、扶他林片)和甾體抗炎藥及組合物(例如，磺胺醋酰鈉和醋酸潑尼松龍眼液、點(diǎn)必舒)。本發(fā)明的可流動(dòng)組合物和/或植入物還可包括至少一種控制生物藥劑在體內(nèi)從植入物基質(zhì)釋》文的釋放速率調(diào)節(jié)劑(modificationagent)、成孔劑、可生物降解的結(jié)晶控制劑、增塑劑、浸取劑、滲透促進(jìn)劑、吸收改變劑、遮光劑和著色劑。釋放速率調(diào)節(jié)劑可將速率調(diào)節(jié)劑、增塑劑和可浸取劑包括在內(nèi)，以控制生物活性藥劑的釋放速i和基質(zhì)的柔性。和柔性調(diào)節(jié)物和浸取劑一樣，適于聚合物系統(tǒng)中的二級假鍵合(pseudobongding)的已知增塑劑以及有機(jī)化合物是可接受的。通常這些物質(zhì)是一元、二元和三元酸的酯、二元醇和多元醇、聚合酯、非離子型表面活性劑、脂肪酸、油例如植物油等。這類物質(zhì)在固體基質(zhì)中的濃度范圍為相對于基質(zhì)總重最高達(dá)60重量％的量，優(yōu)選最高達(dá)30重量％，更優(yōu)選最高達(dá)15重量°/。一般地，這些浸取劑、增塑劑和柔性調(diào)節(jié)物和它們的應(yīng)用在美國專利5，702,716和5,447,725中有所描述，這些文獻(xiàn)中公開的內(nèi)容通過引用的方式納入本文，前提是所使用的聚合物為本發(fā)明的生物相容的、可生物降解的、熱塑性聚合物?？闪鲃?dòng)組合物中還可包括釋放速壘調(diào)節(jié)劑，以控制植入物基質(zhì)的分解速率和/或生物活性藥劑在體內(nèi)從植入物基質(zhì)中釋放的速率。速率調(diào)節(jié)劑可增大或減緩釋放的速率，這依據(jù)包含在根據(jù)本發(fā)明的固體基質(zhì)中的速率調(diào)節(jié)劑的性質(zhì)而定。所包含的作為速率調(diào)節(jié)劑的合適物質(zhì)的實(shí)例包括檸檬酸二曱酯、檸檬酸三乙酯、庚酸乙酯、甘油、己二醇等。聚合物溶液可包括釋放速壘調(diào)節(jié)劑以提供生物活性藥劑從植入物基質(zhì)中的受控的、持續(xù)的釋放。雖然并不意在對本申請公開內(nèi)容進(jìn)行限制，但是認(rèn)為，釋放速i調(diào)節(jié)劑可通過改變聚合物植入物的疏水性而改變生物活性藥劑從植入物基質(zhì)中釋放的速率。與無釋放速i調(diào)節(jié)劑時(shí)的生物活性藥劑從固體基質(zhì)中的釋放相比，使用釋放速壘調(diào)節(jié)劑可在多個(gè)數(shù)量級(即1至10至100)范圍內(nèi)減少或增加生物活性藥劑的釋放，優(yōu)選最大達(dá)十倍的改變。例如聚乙二醇的親水性釋放速i調(diào)節(jié)劑可增加生物活性藥劑的釋放。通過對聚合物分子量和釋放速i調(diào)節(jié)劑有效量的恰當(dāng)選擇，可改變生物活性藥劑從植入物基質(zhì)中釋放的釋放速i和釋放程度，例如可從相對較快至相對較慢。可用的釋放速壘調(diào)節(jié)劑包括例如水溶性、水互溶的或水不溶性(即不與水互溶)的有機(jī)物質(zhì)，優(yōu)選水不溶性物質(zhì)。釋放速皇調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為這樣的有機(jī)化合物，該有機(jī)化合物可替代作為聚合物分子間的次級化學(xué)價(jià)鍵合的補(bǔ)充分子，并增強(qiáng)聚合物分子彼此間滑動(dòng)的彈性和能力。這類有機(jī)化合物優(yōu)選包括疏水和親水區(qū)域以影響次級化學(xué)價(jià)鍵合。優(yōu)選地，釋放速i調(diào)節(jié)劑與用于配制成聚合物溶液的聚合物以及溶劑相容。更優(yōu)選地，釋放速皇調(diào)節(jié)劑為生物藥劑學(xué)上可接受的物質(zhì)。可用的釋放速皇調(diào)節(jié)劑包括，例如脂肪酸、甘油三酯、其他類似疏水性化合物、有機(jī)溶劑、增塑化合物和親水性化合物。合適的釋放速i調(diào)節(jié)劑包括，例如一元酸、二元酸和三元酸的酯，例如乙酸2-乙氧乙酯、乙酸曱酯、乙酸乙酯、鄰苯二曱酸二乙酯、鄰苯二曱酸二甲酯、鄰苯二曱酸二丁酯、己二酸二甲酯、琥珀酸二甲酯、草酸二甲酯、檸檬酸二曱酯、檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、癸二酸二正丁酯等；多羥基醇，例如丙二醇、聚乙二醇、甘油、山梨糖醇等；脂肪酸；甘油的三酯，例如甘油三酯、環(huán)氧化大豆油和其他環(huán)氧化植物油；從植物或樹的種子、花、水實(shí)、葉或莖中獲得的植物油，例如芝麻油、大豆油、棉籽油、杏仁油、葵花油和花生油；甾醇，例如膽固醇；醇，例如C6-C12鏈烷醇、2-乙氧乙醇等。釋放速壘調(diào)節(jié)劑可單一使用或與其他類似物質(zhì)組合使用。釋放速i調(diào)節(jié)劑的合適組合包括例如甘油/丙二醇、山梨糖醇/甘油、環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷、丁二醇/己二酸等。優(yōu)選的釋放速壘調(diào)節(jié)劑包括檸檬酸二甲酯、檸檬酸三乙酯、庚酸乙酯、甘油和己二醇。53聚合物溶液中包含的釋放速i調(diào)節(jié)劑的量可根據(jù)所需的生物活性藥劑從聚合物基質(zhì)中釋放速i而改變。優(yōu)選地，聚合物溶液含約0.5-15%、優(yōu)選約5-10%的釋放速壘調(diào)節(jié)劑。成孔劑/添加劑本發(fā)明的可流動(dòng)組合物可用于以植入、注射或其他方式凈皮完整地或部分地置于體內(nèi)。組合物的一種生物活性物質(zhì)和本發(fā)明的聚合物可形成均質(zhì)基質(zhì)，或者一種生物活性物質(zhì)可以某種方式被包封在聚合物內(nèi)。例如，一種生物活性物質(zhì)可首先被包封在微球內(nèi)，然后以可維持至少部分微球結(jié)構(gòu)的方式與聚合物組合?；蛘?，一種生物活性物質(zhì)與本發(fā)明的聚合物基本上不互溶，以至于它可以以微小的小滴形式分散于而不是溶解于本發(fā)明的聚合物中。以上兩種形式的任一種均可被接受，但優(yōu)選地，不論組合物的均質(zhì)性如何，生物活性物質(zhì)在體內(nèi)的釋放速壘都保持受控，至少部分為生物降解時(shí)聚合物酯鍵水解的作用結(jié)果。添加劑可用于幫助進(jìn)一步控制固體基質(zhì)中的孔的大小，這可影響基質(zhì)的結(jié)構(gòu)和生物活性藥劑的釋放速生或體液的擴(kuò)散速率。例如，如果可流動(dòng)組合物對于水性介質(zhì)、水或組織向內(nèi)生長物而言無法透過，可加入成孔劑以在基質(zhì)中產(chǎn)生額外的孔。任意的生物相容的水溶性物質(zhì)均可用作成孔添加劑。這些添加劑可以是可溶于可流動(dòng)組合物中的，也可以是單純地分散在其中。它們能夠溶解、擴(kuò)散或分散在其上產(chǎn)生了孔和微孔通道的兩種凝固聚合物基質(zhì)之外?？闪鲃?dòng)組合物內(nèi)成孔添加劑的量(和這類孔形成劑分散顆粒的大小(如果恰當(dāng)))直接影響聚合物基質(zhì)中孔的大小和數(shù)目。成孔添加劑包括基本與水和體液混溶的任意生物藥劑學(xué)上可接受有機(jī)物或無機(jī)物，并且這些添加劑應(yīng)可從正在形成的和已形成的基質(zhì)中散性物質(zhì)中。更優(yōu)選地，成孔添加劑在有才幾溶劑中可混溶或可分散于其中以形成均一的混合物。合適的成孔劑包括，例如糖例如蔗糖和葡萄糖、鹽例如氯化鈉和碳酸鈉、以及聚合物例如羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮。通過改變包含于可流動(dòng)組合物中的成孔添加劑的分子量和百分比，孔的大小和范圍可在較大的范圍內(nèi)變化。如本文所述，在與體液接觸后，溶劑和任選的孔形成添加劑散逸至組織液體中。這就使得在凝固的聚合物基質(zhì)內(nèi)形成微孔通道。任選地，孔形成添加劑可以慢于溶劑散逸的速率從基質(zhì)中散逸至周圍組織液體中，或者通過基質(zhì)的生物降解或生物蝕解，隨時(shí)間從基質(zhì)中釋放。優(yōu)選地，孔形成添加劑在植入后的短時(shí)間內(nèi)從凝固的植入物基質(zhì)中散逸出，以形成具有一定空隙率和孔結(jié)構(gòu)的基質(zhì)，從而有效實(shí)現(xiàn)植入物作為例如組織再生位點(diǎn)的屏障系統(tǒng)、定時(shí)釋放藥物或藥劑的基質(zhì)等的具體目的。固體聚合物基質(zhì)的空隙率可隨水溶性或水互溶的成分的濃度改變，所述成分例如在聚合物組合物中的溶劑和/或孔形成劑。例如，水溶性物質(zhì)在可流動(dòng)組合物中的高濃度可產(chǎn)生具有高空隙度的聚合物基質(zhì)?？梢愿淖兘M合物中孔形成劑相對于聚合物的濃度，以獲得基質(zhì)中不同程度的孔形成率或空隙率。通常，聚合物組合物可含有約每克聚合物0.01-1g的孔形成劑。植入物基質(zhì)中形成的孔的大小和直徑可根據(jù)聚合物基質(zhì)內(nèi)孔形成劑的大小和/或分布而改變。例如，可根據(jù)顆粒大小，將相對不溶于聚合物混合物的孔形成劑選擇性地包括在聚合物組合物內(nèi)，以產(chǎn)生孔直徑與孔形成劑的大小相應(yīng)的孔。通過將孔形成劑分布和/或聚集在聚合物混合物內(nèi)以及凝固的或固體聚合物基質(zhì)內(nèi)的方式，可將溶于聚合物混合物中的孔形成劑用于改變植入物的孔大小和空隙率?？衫绺鶕?jù)掃描電子顯微鏡的方法通過檢測聚合物基質(zhì)的交聯(lián)部分來測量植入物的聚合物基質(zhì)內(nèi)的孔直徑和分布?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域已知的合適的方法來測量聚合物基質(zhì)的空隙率，例如汞侵入孔隙率測定法、比重或密度比較法、從掃描電子顯微鏡的圖像計(jì)算的方法等。此外，可根據(jù)聚合物組合物中包含的水溶性物質(zhì)的比例或百分比來計(jì)算空隙率。例如，含有約30°/。聚合物和約70%溶劑和/或其他水溶性組分的聚合物組合物可生成具有約70°/?？障堵示酆衔锘|(zhì)的植入物。組合物的生物活性物質(zhì)和本發(fā)明的聚合物可形成均質(zhì)的基質(zhì)，或者生物活性物質(zhì)可以某種方式包封于聚合物內(nèi)。例如，生物活性物質(zhì)可首先包封在微球內(nèi)，然后以可維持至少部分微球結(jié)構(gòu)的方式與聚合物組合。或者，一種生物活性物質(zhì)與本發(fā)明的聚合物基本上不互溶，以至于它可以以微小的小滴形式分散于而不是溶解于聚合物中。以上兩種形式的任一種均可被接受，但優(yōu)選地，不論組合物的均質(zhì)性如何，生物活性物質(zhì)在體內(nèi)的釋放速壘都保持受控，至少部分為生物降解時(shí)聚合物酯鍵水解的作用結(jié)果。本發(fā)明的物件是為向哺乳動(dòng)物的體內(nèi)植入或注射而設(shè)計(jì)的。尤其重要的是，當(dāng)被植入或注射至血管化的組織中時(shí)，這類物件引起的組織刺激最小。作為結(jié)構(gòu)醫(yī)療裝置，本發(fā)明的聚合物組合物提供了具有特定的化學(xué)、物理和機(jī)械性質(zhì)的物理形式，所述性質(zhì)對于上述應(yīng)用和在體內(nèi)降解成非毒性殘基的組合物而言是足夠的?？勺⑸渚酆衔锶芤簝?nèi)形成的植入物應(yīng)在體內(nèi)緩慢降解，使得天然組織能夠在植入物逐漸消失時(shí)生長并能夠彌合其影響。從可注射系統(tǒng)形成的植入物應(yīng)以受控的速率釋放包含于其基質(zhì)中的藥物，直至藥物被釋放完。對于某些藥物，聚合物將在藥物完全釋放后降解。對于其他藥物例如肽或蛋白質(zhì)而言，只有當(dāng)聚合物降解至已使非擴(kuò)散的藥物與體液接觸的程度時(shí)，藥物才可得到完全釋放?？缮锝到獾慕Y(jié)晶控制劑結(jié)晶控制劑可任選與聚合物組合以得到均質(zhì)的聚合物塊，亦即基本均一分布的聚合物結(jié)晶部分，以得到具有有效用于骨和其他組織時(shí)所需的模壓性能、內(nèi)聚性和穩(wěn)定性物理特征的均一物塊。結(jié)晶控制可以是組合物中的分散固體顆粒的形式，例如，無機(jī)鹽如碳酸鈣或磷酸鈣，聚合物例如聚(乙烯醇)、淀粉或葡聚糖以及其他類似物質(zhì)。其他可用的結(jié)晶控制劑或者為在混合過程中與聚合物一起熔融的那些物質(zhì)，或者為可溶于融化的聚合物中的那些物質(zhì)。這些物質(zhì)的實(shí)例包括低分子量有機(jī)化合物例如棕櫚酸甘油酯或乳酸乙酯、聚合物例如聚(乙二醇)或聚(丙交酯-共-己內(nèi)酯)和其他類似物質(zhì)。含有結(jié)晶控制劑的配制的組合物包含約40-95重量％聚合物、優(yōu)選約60-90重量％和約5-60重量°/的結(jié)晶控制劑，優(yōu)選約10-40重量％。適用于本發(fā)明組合物的結(jié)晶控制劑主要可分為兩類，一類為存在于融化的組合物中固體粒子形式，一類為熔融于或溶解于融化的聚合物組合物的形式。以固體顆?；蛱畛湮镄问酱嬖谟诮M合物中的結(jié)晶控制劑包括無機(jī)或有機(jī)鹽和聚合物。合適的有機(jī)鹽包括，例如碳酸釣、羥磷灰石、磷酸鈞、釣磷灰石、硫酸釣、碳酸氫鈣、氯化鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氯化鈉和其他類似的鹽類。合適的有機(jī)鹽包括，例如硬脂酸鈣、棕櫚酸鈣、硬脂酸鈉、d。-Cs。脂肪酸衍生物的其他金屬鹽以及其他類似的鹽類。在組合物中以分散的顆粒形式或填充物形式存在的、適用于組合物中的聚合物包括，例如多糖、纖維素衍生物和聚(乙烯醇)。合適的多糖的實(shí)例包括，例如葡聚糖、麥芽糖糊精、來源于玉米、小麥、稻米等的淀粉以及淀粉衍生物例如羥基乙酸淀粉鈉。合適的纖維素衍生物的實(shí)例包括例如羧曱基纖維素鈉、交聯(lián)的羧曱基纖維素鈉、羧曱基纖維素、鞋基纖維素等。合適的聚(乙烯醇)的分子量為約5，000至20，000,優(yōu)選約10，000-15,000,并且水解百分比為約80-100%。在混合過程中與聚合物一起熔融的或溶解于融化的聚合物中結(jié)晶控制劑也可用于本發(fā)明的聚合物組合物中。這些組合物在冷卻過程中可能會(huì)發(fā)生或不會(huì)發(fā)生一定程度的相分離。此類型的結(jié)晶控制劑包括低分子量有機(jī)化合物或聚合物。合適的低分子量化合物包括，例如棕櫚酸甘油酯、硬脂酸甘油酯和其他類似甘油衍生物、檸檬酸三乙酯和其他類似檸檬酸衍生物、乳酸乙酯和其他類似的酯類等等。組合物中包含的結(jié)晶控制劑的量可有效使得聚合物軟化至可模壓和/或可涂抹的稠度。優(yōu)選地，結(jié)晶控制劑為非溶劑固體物質(zhì)。一種結(jié)晶控制劑可單獨(dú)地或者以與另一種結(jié)晶控制劑組合的方式包含于組合物中。這類物質(zhì)的優(yōu)選組合的實(shí)例為聚(丙交酯-共-己內(nèi)酯)和硬脂酸鈣。滲透促進(jìn)劑組合物還可包括相對于缺乏滲透促進(jìn)劑的組合物而言可有效促進(jìn)生物藥劑滲透入并且遍及身體組織的滲透促進(jìn)劑。滲透促進(jìn)劑通?？梢詾槿我獾臐B透促進(jìn)劑，優(yōu)選為油酸、油醇、乙氧基二乙二醇、月桂氮卓酮、鏈烷羧酸、二甲基亞砜、極性脂質(zhì)或N-曱基-2-吡咯烷酮，更優(yōu)選為油酸或油醇。滲透促進(jìn)劑可以任意合適和恰當(dāng)?shù)牧?例如在約1重量％和約10重量％之間)存在于可流動(dòng)組合物中。吸收改變劑本發(fā)明中可使用任意合適的和恰當(dāng)?shù)奈崭淖儎?。例如，吸收改變劑可選自丙二醇、甘油、脲、二乙基癸二酸鈉、硫酸月桂酯、十二烷基硫酸鈉、山梨聚糖乙氧基化物、油酸、吡咯烷酮羧酸酯、N-曱基吡咯烷酮、N，N-二乙基-間-甲苯曱酰胺(tolumide)、二曱基亞砜、烷基曱基亞砜，以及它們的《且合。遮光劑本發(fā)明中可使用任意合適和恰當(dāng)?shù)恼诠鈩?。例如，遮光劑可選自鋇、橫、釣以及它們的混合物。著色劑還可向液體組合物中加入有效量的著色劑，以便可以有效地隨時(shí)間監(jiān)測微孔薄膜的生物降解性或生物蝕解性。合適且恰當(dāng)?shù)闹珓?yīng)無毒性、無刺激性并且與液體組合物中的溶劑無反應(yīng)性。已被FDA批準(zhǔn)用于化妝品、食品和藥品的著色劑包括D&CYellowNo.7;D&CRedNo.l7;D&CRedNo.7、9和34;FD&CRedNo.4;OrangeD&CNo.4;FD&CBlue2;FD&CGreenNo.3等。可模壓植入物前體按照美國專利No.5，487，897所公開的技術(shù)，通過將可流動(dòng)組合物與水性介質(zhì)例如水或鹽水接觸或者與體液例如血清、淋巴等接觸，可以使得可流動(dòng)組合物形成可模壓植入物前體，所述文獻(xiàn)的公開內(nèi)容通過引用其說明書的方式納入本文，在該說明書中，897專利的熱塑性聚合物為本文所述的生物相容的、生物降解的熱塑性聚合物。簡而言之，通過，897專利公開的技術(shù)將含有或不含生物活性藥劑的組合物轉(zhuǎn)變成包括具有可流動(dòng)內(nèi)容物的外嚢的兩部分結(jié)構(gòu)。該技術(shù)將有限量的水性介質(zhì)等應(yīng)用于一些生物藥劑系統(tǒng)中，以僅將系統(tǒng)外部表面轉(zhuǎn)變?yōu)楣腆w，因此形成了內(nèi)部具有可流動(dòng)內(nèi)容物的嚢。植入物前體重可流動(dòng)的內(nèi)容物的稠度可在水樣的至粘稠的范圍內(nèi)。外嚢的稠度可在凝膠狀至可塑的、可模壓的以及蠟樣的范圍內(nèi)。然后可將得到的裝置或植入物前體應(yīng)用與植入位點(diǎn)。植入后，溶劑從植入前體擴(kuò)散至周圍組織體液中，以形成具有固體聚合物基質(zhì)的植入物。優(yōu)選地，植入物前體在植入0.5-4小時(shí)內(nèi)、優(yōu)選地在約l-3小時(shí)內(nèi)、優(yōu)選地在約2小時(shí)內(nèi)在原位固化為固體聚合物基質(zhì)。這樣，當(dāng)將植入物前體置于體內(nèi)植入位點(diǎn)時(shí)，植入物前體最終凝固成固體微孔的基質(zhì)結(jié)構(gòu)。多孔結(jié)構(gòu)固體基質(zhì)(例如本發(fā)明的原位形成的植入物、植入物、可植入物件、可生物降解物件和裝置)的多孔結(jié)構(gòu)，受有機(jī)溶劑和熱塑性聚合物的性質(zhì)的影響，受它們在水、水性介質(zhì)或體液(在每種介質(zhì)中可能不同)溶解度的影響，以及受存在的其他物質(zhì)(例如成孔部分)的影響。多孔結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是通過幾種機(jī)制以及它們的組合而形成的。溶劑從固化中的可流動(dòng)組合物散逸、越出或擴(kuò)散至鄰近的液體中可在聚合物基質(zhì)內(nèi)形成孔，包括孔通道。水性介質(zhì)、水或體液也可4曼入可流動(dòng)組合物中，這也部分地導(dǎo)致了孔的形成。一般認(rèn)為，孔結(jié)構(gòu)是在可流動(dòng)組合物向植入物、物件等轉(zhuǎn)化的過程中形成的。如以上所闡釋的，在此過程中，認(rèn)為有機(jī)溶劑和熱塑性聚合物在可流動(dòng)組合物內(nèi)分配出了富集或缺乏熱塑性聚合物的區(qū)域。這種分配的發(fā)生被認(rèn)為是水浸入和溶劑散逸的動(dòng)力相互作用的結(jié)果。浸入包括水性介質(zhì)、水或體液向可流動(dòng)組合物中的運(yùn)動(dòng)，散逸包括有機(jī)液體向可流動(dòng)組合物周圍介質(zhì)中散逸的運(yùn)動(dòng)?？闪鲃?dòng)組合物缺乏熱塑性聚合物的區(qū)域逐漸被有機(jī)溶劑和水、水性基質(zhì)或體液的混合物所浸注。這些區(qū)域被認(rèn)為最終形成植入物、物件等的多孔網(wǎng)狀系統(tǒng)。通常固體基質(zhì)的宏觀結(jié)構(gòu)包括核和表皮。通常核和表皮為微孔性的，但除了如下文所述的使用可獨(dú)立的孔形成劑以外，表皮孔的大小小于核孔的大小。優(yōu)選地，固體基質(zhì)的外部表皮部分的孔的直徑大小顯著小于內(nèi)部核部分的孔的直徑大小。核的孔優(yōu)選為基本一致的，與核的多孔性相比表皮通常為功能性無孔的。植入物、物件、裝置等的孔的大小范圍在約4-1000微米，優(yōu)選表皮層的孔的大小為約1-500微米。這類基質(zhì)的孔隙率在美國專利5,324,519中有所描述，其公開內(nèi)容通過引用的方式納入本文。固體微孔植入物、物件、裝置等的孔隙率的范圍應(yīng)在約5-95%,該百分比是通過測量固體體積的固體百分比測得。形成的孔隙度應(yīng)受到有機(jī)溶劑和熱塑性聚合物的水中溶解度的至少部分控制。如果有機(jī)溶劑的水中溶解度較高，而聚合物的水中溶解度又極低或不存在，則可形成相當(dāng)高的孔隙度，通常為30-95%的級別。如果有機(jī)溶劑的水中溶解度較低，并且聚合物具有較低的至不存在的水中溶解度，則形成較低的孔隙度，通常為5-40%的級別。認(rèn)為當(dāng)可流動(dòng)組合物接觸水性介質(zhì)等時(shí)，孔隙度受到聚合物-溶劑分配的部分控制。對孔隙度的控制有利于產(chǎn)生本發(fā)明的不同種類的可生物降解物件、植入物和裝置。例如，當(dāng)對該物件、植入物或裝置等的強(qiáng)度有要求時(shí)，具有較低的孔隙度是有利的。固體可生物降解物件可生物降解藥物送遞產(chǎn)物可通過使用水或水性介質(zhì)或體液以導(dǎo)致固體化作用的轉(zhuǎn)化過程制備。通常這些產(chǎn)物為離體固體基質(zhì)。如果離體固體基質(zhì)具有特定形狀，則可按照上述模壓植入物前體技術(shù)通過將可流動(dòng)組合物在合適的模中進(jìn)行轉(zhuǎn)化來獲得該基質(zhì)。形成前體后，它可與其他水性介質(zhì)接觸以完成轉(zhuǎn)化?；蛘?，可將可流動(dòng)組合物置于可讓水性介質(zhì)滲透的封閉模中，使裝有組合物的模與水性基質(zhì)接觸例如可使其浸沒于水浴中。優(yōu)選地，在這種情形中的可流動(dòng)組合物應(yīng)具有中度至高度的黏度。微嚢和微?？赏ㄟ^本領(lǐng)域已知技術(shù)形成。簡言之，微嚢制備包括在可流動(dòng)組合物中形成生物活性藥劑載體膠束的乳化液，其中該載體對于本發(fā)明生物相容的、可生物降解的、帶支鏈的熱塑性聚合物而言為非溶劑。過濾膠束，然后將其懸于水性介質(zhì)中。之后，膠束表面的可流動(dòng)組合物的包被層被固化以形成多孔微嚢。用類似的方法形成微粒。通過噴霧、滴注、煙霧化方式或通過其他類似技術(shù)將可流動(dòng)組合物和生物活性藥劑的混合物逐滴加至對于可流動(dòng)組合物而言的非溶劑中?？刂莆⒌蔚拇笮『托螤?，以產(chǎn)生所需形狀和大小的多孔微粒?？赏ㄟ^將可流動(dòng)組合物加至合適的非溶劑上并使得發(fā)生轉(zhuǎn)化來生產(chǎn)片層、膜、薄膜。類似地，可對可流動(dòng)組合物的黏度進(jìn)行調(diào)節(jié)，以在噴霧或煙霧化時(shí)形成絲線而非微滴?？蓪⑦@些絲線加至對于可流動(dòng)組合物而言的非溶劑上以生產(chǎn)絲狀支架或膜?？p合材料或其他類似材料也可通過將可流動(dòng)組合物擠壓至非溶劑浴中而形成。擠出口應(yīng)可控制被擠壓產(chǎn)物的大小和形狀。形成這些離體固體基質(zhì)的4支術(shù)在美國專利4,652,441、4,917,893、4,954,298、5，061,492、5，330，767、5，476，663、5，575，987、5，480，656、5，643，607、5,631,020、5,631,021、5，651，990中有述,其/>開內(nèi)容可通過引用的方式納入本文，條件是所使用的聚合物為本發(fā)明所公開的生物相容的、可生物降解的、熱塑性聚合物?？筛鶕?jù)這些離體固體基質(zhì)的已知功能使用它們。此外，可使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)例如通過切口或用套針將植入物和其他固體物件插入體內(nèi)。本發(fā)明可提供一種植入物，該植入物包括至少基本不溶于水性介質(zhì)、水或體液中的可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物；以及生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥。植入物具有固體或凝膠狀微孔基質(zhì)，其中基質(zhì)為有表皮包圍的核。植入物可進(jìn)一步包括生物相容性有機(jī)液體，在標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓強(qiáng)下，所述熱塑性聚合物可溶于其中。若存在生物相容性有機(jī)液體，它的量優(yōu)選地較少，例如占組合物的約O重量°/。至約20重量％。另外，生物相容性有機(jī)液體的量優(yōu)選地隨著時(shí)間而逐漸減少。所述核優(yōu)選包含直徑為約1至約1000微米的孔。所述表皮優(yōu)選包含直徑小于核孔的孔。此外，表皮孔的大小優(yōu)選使得表皮與核比較而言為功能性無孔的。植入物可具有任意合適的形狀，可具有任意合適的形式。例如，植入物可以是固體的、半固體的、蠟樣的、黏稠的，或者植入物可以是凝膠狀的。本文中所使用的"處理"或"治療"包括(i)防止病理性疾患(例如實(shí)體瘤)的發(fā)生(例如預(yù)防)；(ii)抑制病理性疾患(例如實(shí)體瘤)或阻止其發(fā)展；以及(iii)緩解病理性疾患(例如緩解與實(shí)體瘤相關(guān)的癥狀)。"代謝物"是指經(jīng)生物化學(xué)過程得到的任意物質(zhì)，當(dāng)將活性母體藥物或其他制劑或本發(fā)明的組合物被給予哺乳動(dòng)物受試者時(shí)，活細(xì)胞在體內(nèi)通過所述生物化學(xué)過程與這類活性母體藥物或其他制劑或本發(fā)明的組合物相互作用。代謝物包括由任意代謝途徑而得的產(chǎn)物或中間體。"代謝途徑"是指將一種化合物轉(zhuǎn)化為另一種化合物并為細(xì)胞功能提供中間體和能量的連續(xù)一系列酶介導(dǎo)反應(yīng)。代謝途徑可以是線性的，或者是循環(huán)的。"治療有效量，，意在包括例如為治療或預(yù)防潛在病癥或疾病，或者為治療與宿主的潛在病癥或疾病相關(guān)的癥狀，而可用于本發(fā)明的一定量的生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥，或者一定量的生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥的組合物。生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥的組合物優(yōu)選為協(xié)同作用組合物。如同例如ChouandTalalay,Adv.EnzymeRegul.22:27-55(1984)中所述，當(dāng)聯(lián)合給予生物藥劑、其代謝物、其生61物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥的作用大于生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥作為單一藥劑單獨(dú)給予的作用的加和時(shí)，就產(chǎn)生了協(xié)同作用。通常，協(xié)同作用通過生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥次于最佳濃度得到最明確的證實(shí)。協(xié)同作用與單獨(dú)的組分相比可體現(xiàn)在更低的毒性、增加的活性或者某些其他有益效果的方面。本文中所使用的"生物藥劑學(xué)上可接受的鹽"是指其中母體化合物通過制備其酸或堿鹽被修飾的衍生物。生物藥劑學(xué)上可接受的鹽包括但不限于堿性殘基例如胺的礦物鹽或有機(jī)鹽；酸性殘基例如羧酸的堿鹽或有機(jī)鹽等。生物藥劑學(xué)上可接受的鹽包括例如由無毒無機(jī)酸或有機(jī)酸所形成的母體化合物的常見無毒性鹽或季銨鹽。例如，這類常見無毒鹽包括來源于無機(jī)酸例如鹽酸、氬溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的鹽；和由下述有機(jī)酸制備而得的鹽，所述有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、輕基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酸基苯甲酸、富馬酸、曱苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、羥乙磺酸等。特別地，生物藥劑學(xué)上可接受的鹽可包括天然存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)的鹽?？捎糜诒景l(fā)明的生物藥劑學(xué)上可接受的鹽可通過常規(guī)化學(xué)方法從含有堿性或酸性部分的母體化合物合成得到。一般而言，這類鹽可通過在水中或在有機(jī)溶劑中，或者在兩者的混合物中，將這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計(jì)算量的恰當(dāng)?shù)膲A或酸反應(yīng)而制備；通常優(yōu)選非水性介質(zhì)，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。合適的鹽的列表可在Remington'sBiologicalagentSciences,17thed.，MackPublishingCompany,Easton，PA，1985，p.l418中查到，其/>開內(nèi)容通過引用的方式納入本文。用語"生物藥劑學(xué)上可接受的"在本文用于指在合理的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適用于與人或動(dòng)物的組織接觸，而無過多毒性、刺激、變應(yīng)性反應(yīng)或者其他問題或并發(fā)癥的、與合理的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比例相適應(yīng)的那些化合物(例如化學(xué)治療藥物)。生物藥劑試劑盒本發(fā)明提供生物藥劑試劑盒。這類試劑盒適于在體內(nèi)原位形成可生物降解的植入物。試劑盒可包括含有可流動(dòng)組合物的第一容器。所述組合物包括至少基本不溶于水性介質(zhì)、水或體液中的可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物；和生物相容性有機(jī)液體，在標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓強(qiáng)下，所述熱塑性聚合物可溶于其中。該試劑盒還可包括含有生物藥劑、其代謝、其生藥劑上可接受的鹽或其前藥的第二容器。該生物藥劑試劑盒可任選地還包含用于組裝和/或使用該生物藥劑試劑盒的說明書和印制標(biāo)記。特別地，第一容器可包含注射器或?qū)Ч埽坏诙萜骺瑟?dú)立地包含注射器或?qū)Ч?。此外，第一容器可包含注射器，第二容器可包含注射器，并且兩注射器被裝配為彼此直接相連。具體的范圍、值和實(shí)施方案在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物可具有包括選自下列的單體單元的結(jié)構(gòu)式，所述單體單元選自丙交酯、乙交酯、己內(nèi)酯、甘油酯、酸酐、酰胺、氨基曱酸酯、酯酰胺、原酸酯、對二氧雜環(huán)己酮、縮醛、縮酮、碳酸酯、磷腈、羥丁酸酯、羥戊酸酯、亞烷基草酸酯、亞烷基琥珀酸酯、氨基酸，以及它們的任意組合；該結(jié)構(gòu)式包含隨機(jī)順序或嵌段順序的單體單元。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，可生物降解、生物相容的熱塑性聚合物可以是丙交酯單體單元、己內(nèi)酯單體單元、乙交酯單體單元或它們的任意組合的聚合物或共聚物。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，可生物降解、生物相容的熱塑性聚合物可包括選自下列的聚合物，所述聚合物選自聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚對二氧雜環(huán)己酮、聚碳酸酯、聚羥丁酸酯、聚亞烷基草酸酯、聚酐、聚酰胺、聚酯酰胺、聚氨基曱酸酯、聚縮醛、聚縮酮、聚原碳酸酯、聚磷腈、聚羥戊酸酯、聚亞烷基琥珀酸酯、聚(蘋果酸)、聚(氨基酸)、曱殼質(zhì)、脫乙酰殼多糖、聚原酸酯、聚(曱基乙烯基醚)、聚酯、聚烷基二醇、它們的共聚物、它們的嵌段共聚物、它們的三元共聚物、它們的組合物或混合物。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，可生物降解、生物相容的熱塑性聚合物可包括至少一種聚酯。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，可生物降解、生物相容的熱塑性聚合物可以是聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、它們的共聚物、它們的三元共聚物或它們的任意組合中的至少一種。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，可生物降解、生物相容的熱塑性聚合物可以是聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，可生物降解、生物相容的熱塑性聚合物可以是具有羧基端基的聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，可生物降解、生物相容的熱塑性聚合物可以是無羧基端基的聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，可生物降解、生物相容的熱塑性聚合物可以是具有羧基端基的50/50聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，可生物降解、生物相容的熱塑性聚合物可以是無羧基端基的75/25聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，可生物降解、生物相容的熱塑性聚合物可以以最高達(dá)組合物的約80重量％存在。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，可生物降解、生物相容的熱塑性聚合物可以以超過組合物的約10重量％存在。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，可生物降解、生物相容的熱塑性聚合物可以以組合物的約10重量％至約80重量°/存在。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，可生物降解、生物相容的熱塑性聚合物可以以組合物的約30重量％至約50重量％存在。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，可生物降解、生物相容的熱塑性聚合物的平均分子量可超過約15,000。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，可生物降解、生物相容的熱塑性聚合物的平均分子量可最高達(dá)約45,000。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，可生物降解、生物相容的熱塑性聚合物的平均分子量可為約15,000至約45，000。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，生物相容性有機(jī)液體的水溶性可從以任意比例完全不溶至以所有比例完全可溶。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，生物相容性有機(jī)液體在水中可完全不溶但可擴(kuò)散至人體液中。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，生物相容性有機(jī)液體可為至少部分水溶性的。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，生物相容性有機(jī)液體可為完全水溶性的。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，生物相容性有機(jī)液體可分散于水性介質(zhì)、水或體液中。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，生物相容性有機(jī)液體可以為極性質(zhì)子液體。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，生物相容性有機(jī)液體可以為極性非質(zhì)子液體。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，生物相容性有機(jī)液體可以是環(huán)狀脂肪族、線性脂肪族、帶支鏈的脂肪族或芳族有機(jī)化合物，它在室溫和生理溫度時(shí)為液體，并且含有至少一種下列官能團(tuán)，所述官能團(tuán)選自醇、酮、醚、酰胺、胺、烷基胺、酯、碳酸、亞砜、砜和磺酸。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，生物相容性有機(jī)液體可選自取代的雜環(huán)化合物、碳酸和烷基醇的酯、一元羧酸的烷基酯、一元羧酸的芳基酯、一元羧酸的芳烷基酯、二元羧酸的烷基酯、二元羧酸的芳基酯、二元羧酸的芳烷基酯、三元羧酸的烷基酯、三元羧酸的芳基酯、三元羧酸的芳烷基酯、烷基酮、芳基酮、芳烷基酮、醇、多元醇、烷基酰胺、二烷基酰胺、烷基亞砜、二烷基亞砜、烷基砜、二烷基砜、內(nèi)酯、環(huán)狀烷基酰胺、環(huán)狀烷基胺、芳香酰胺、芳香胺、它們的混合物或它們的組合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，生物相容性有機(jī)液體可選自N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、(C2-CJ脂肪醇、甘油、四甘醇、甘油縮曱醛、2，2-二曱基-1，3-二氧雜環(huán)戊二烯酮-4-曱醇、乙酸乙酯、乳酸乙酯、丁酸乙酯、丙二酸二丁酯、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三正己酯、琥珀酸二乙酯、戊二酸二乙酯、丙二酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、三醋精、三丁精、碳酸二乙酯、碳酸丙烯酯、丙酮、曱乙酮、二曱基乙酰胺、二曱基曱酰胺、己內(nèi)酰胺、二曱基亞砜、二曱基砜、四氫呋喃、己內(nèi)酰胺、N，N-二乙基-間-曱苯酰胺、l-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2-(1H)-嘧咬酮、苯甲酸爺酯，以及它們的組合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，生物相容性有機(jī)液體分子量范圍可為約30至約500。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，生物相容性有機(jī)液體可以是N-曱基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、碳酸丙烯酯、己內(nèi)酰胺、三醋精或它們的任意組合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，生物相容性有機(jī)液體可以是N-曱基-2-吡咯烷酮。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，生物相容性液體可以以超過組合物的約40重量％存在。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，生物相容性液體可以以最高達(dá)組合物的約80重量％存在。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，生物相容性液體可以以組合物的約50重量％至約70重量％存在。實(shí)施例利用ATRIGEL⑧送遞系統(tǒng)的藥物向眼的持續(xù)釋》文ATRIGEL⑧藥物送遞技術(shù)的介紹QLT公司的子公司QLTUSA開發(fā)出了一種用于持續(xù)釋放小分子、肽和蛋白質(zhì)的液體可生物降解送遞系統(tǒng)(ATRIGEL)。該送遞系統(tǒng)包括溶解于生物相容性溶劑中的可生物降解聚合物，例如丙交酯/乙交酯共聚物。該溶液中包含藥物，可使用標(biāo)準(zhǔn)注射器和針頭皮下注射所得的混合物。與體液接觸后，ATRIGEL送遞系統(tǒng)固化并將藥物限制在固體植入物中。當(dāng)植入物降解時(shí)，藥物以預(yù)定的速率釋放。利用ATRIGEL⑧送遞系統(tǒng)，Atrix送遞了從小分子到重組的生物藥物的多種藥物，藥物送遞的持續(xù)時(shí)間范圍從1周至6個(gè)月。目前，Atrix已擁有多種應(yīng)用ATRIGEL⑧送遞系統(tǒng)的FDA批準(zhǔn)的上市產(chǎn)品，包括牙科產(chǎn)品(ATRID0X⑧、ATRIS0RB⑧和ATRIS0RB⑧-D)和藥物產(chǎn)品(ELIGARD7.5mg，ELIGARD22.5mg和ELIGARD30mg)以及處于臨床試驗(yàn)中的幾種產(chǎn)品。ATRIGEL⑧送遞系統(tǒng)的優(yōu)勢ATRIGEL⑧送遞系統(tǒng)提供了一些優(yōu)于其他腸胃外持續(xù)釋放送遞系統(tǒng)的顯著優(yōu)勢。例如，微球必須用可能包括使用卣代溶劑的無菌方法生產(chǎn)。而且，藥物和微球的比例是由包嚢的效率控制的，這種方法可導(dǎo)致在生產(chǎn)藥物產(chǎn)品的過程中無法彌補(bǔ)地?fù)p失25-50°/的API。相比之下，ATRIGEL送遞系統(tǒng)由生物相容的成分構(gòu)成，它是通過將恰當(dāng)?shù)目缮锝到饩酆衔锶芙庥谏锵嗳菪匀軇┲兄苽涞?。與微球不同的是，ATRIGEL⑧送遞系統(tǒng)可采用包括Y輻照在內(nèi)的常規(guī)方法最后滅菌。這種獨(dú)特的生產(chǎn)方法和專有的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)基本上消除了在生產(chǎn)過程中的藥物損失。而且，相比于微球的用較大的注射體積送遞較小劑量，ATRIGEL⑧送遞系統(tǒng)可以用較小的注射體積送遞較大計(jì)量的API。最重要的一點(diǎn)，ATRIGEL⑧儲(chǔ)庫可保護(hù)敏感的生物藥物免受體內(nèi)降解和酶滅活。與可植入或^存裝置相比，ATRIGEL⑧技術(shù)是對患者友好的送遞平臺。ATRIGEL⑧藥物產(chǎn)品為皮下注射，所得的植入物在預(yù)定的時(shí)間間隔內(nèi)釋放藥物。通常，植入物生物降解的速率與藥物釋放速壘相同；因此，注射位點(diǎn)基本上在下一次注射時(shí)能及時(shí)地恢復(fù)。相比而言，機(jī)械性植入物必須通過外科手術(shù)的方式移除，并在藥物貯存耗盡后必須被替換或再填充。當(dāng)用于向眼給予生物藥劑時(shí)，ATRIGEL送遞系統(tǒng)應(yīng)用有效和適量的物質(zhì)來減少對眼和周圍組織的刺激的發(fā)生率和/或減小其嚴(yán)重性。實(shí)施例1施4亍眼內(nèi)注射后對ATRIGEL⑧送遞系統(tǒng)的耐受性為測定眼內(nèi)給藥后對ATRIGEL⑧送遞系統(tǒng)的耐受性，進(jìn)行了一系列臨床前研究。在這些研究中，給新西蘭白兔注射三種ATRIGEL⑧載體中的一種。可直接在眼內(nèi)(玻璃體內(nèi)注射)、于結(jié)膜下(結(jié)膜下注射)或者穿過眼球背部覆蓋于肌肉和神經(jīng)上的膜(筋膜嚢下(subtenon)注射)來進(jìn)行注射。定期觀察兔的局部反應(yīng)和眼視敏度，觀察28天。此外，進(jìn)行玻璃體液取樣以評價(jià)每個(gè)ATRIGEL⑧載體的細(xì)胞病理學(xué)影響。和任意眼內(nèi)給藥方式所預(yù)期的一樣，對于所有的ATRIGEL⑧溶液均觀察到了輕微的結(jié)膜充血；然而這種暫時(shí)的反應(yīng)在72小時(shí)內(nèi)就消除了。在整個(gè)研究中，眼內(nèi)壓和視敏度保持不變。給藥后第3天、14天和28天的細(xì)胞病理性評價(jià)顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)和蛋白質(zhì)水平均正常。另外，在給藥后任何時(shí)間，對于任意治療的眼，未觀測到炎癥細(xì)胞或畸形細(xì)胞或感染性物質(zhì)。這些結(jié)果表明ATRIGEL⑧送遞系統(tǒng)的耐受良好，在眼內(nèi)注射后它似乎是惰性的。事實(shí)上，ATRIGEL⑧藥物產(chǎn)品可減弱某些藥物的局部反應(yīng)。例如，在隨后的研究中，將由ATRIGEL⑥載體和已知的眼部刺激劑(千索氯銨)混合而制備的制劑的耐受性與同一物質(zhì)的水溶液的耐受性進(jìn)行比較?？傮w觀察和細(xì)胞病理學(xué)評價(jià)證實(shí)，單用的刺激劑在玻璃體內(nèi)注射一天后產(chǎn)生了顯著的結(jié)膜肺脹、嚴(yán)重的房水和細(xì)胞閃耀(cellularflare)并且?guī)缀跬耆珕适Ы悄ね该餍?。然而，ATRIGEL⑧/刺激劑制劑在相同的給藥時(shí)間內(nèi)，僅表現(xiàn)出輕度至中度的結(jié)膜腫脹，中度房水和細(xì)胞閃耀并且未喪失角膜透明性。因此ATRIGEL⑧儲(chǔ)庫緩慢釋放的特征使得敏感眼部組織接觸的刺激物水平較低，由此將局部不良反應(yīng)發(fā)生的可能性降到最小。綜上所述，ATRIGEL⑧送遞系統(tǒng)非常適于將治療劑持續(xù)送遞至眼。67實(shí)施例2利用兔眼，在三天內(nèi)通過玻璃體內(nèi)或結(jié)膜下的方式，評價(jià)了含有PEG300、mPEG350、PEG400、NMP、三醋精、DMSO以及純DMSO的幾種ATRIGEL制劑和BEC水溶液。采用上述兩種中的任一種給藥途徑，在短時(shí)間內(nèi)發(fā)現(xiàn)幾種ATRIGEL⑧制劑對于眼部植入而言是可接受的，具體而言，這些制劑包括含有PEG300、mPEG350、PEG400和NMP的制劑。因此，用含有PEG300、mPEG350和NMP的ATRIGEL⑧制劑，采用兩種給藥途徑進(jìn)行了長期刺激作用研究。長期研究的結(jié)果表明，聚合物如預(yù)期的一樣發(fā)生了降解，并且未觀察到延長的刺激作用。因此，可認(rèn)為含有PEG300、mPEG350和NMP的ATRIGEL⑧制劑是玻璃體內(nèi)或結(jié)膜下植入以及隨后的藥物送遞的可接受的載體。該項(xiàng)目計(jì)劃的目標(biāo)是對將ATRIGEL⑧送遞系統(tǒng)作為眼部藥物緩釋栽體的可行性進(jìn)行評價(jià)。出于該計(jì)劃的最終目的，ATRIGEL⑧載體將被注射至眼內(nèi)和眼周圍的各個(gè)部位，以確定臨床上可接受的載體和注射技術(shù)以及形成不干擾眼的功能或者不導(dǎo)致嚴(yán)重的組織反應(yīng)的植入物。如果該研究工作的初步階段取得成功，則會(huì)產(chǎn)生隨后的方案以評價(jià)向眼部的藥物送遞o對兔的一系列臨床前研究可對ATRIGEL⑧載體范圍內(nèi)的各種注射技術(shù)和部位進(jìn)行研究。注射位點(diǎn)以及眼的各組織結(jié)構(gòu)的組織反應(yīng)也將得到評價(jià)。注射位點(diǎn)可包括對著眼外側(cè)的結(jié)膜下注射和穿過眼鞏膜(堅(jiān)硬的外側(cè)膜)的玻璃體內(nèi)注射。由此有希望得到一種固定于鞏膜并形成防止玻璃體液損失的栓塞的植入物。玻璃體內(nèi)注射的植入物具有與眼內(nèi)部直接接觸的優(yōu)點(diǎn)，由此可最有效地送遞藥物。然而，這種給藥途徑具有明顯較高的發(fā)生不良作用的可能性。研究這些注射技術(shù)和部位的初步研究可在少量兔上進(jìn)^f亍，這些兔在72小時(shí)后被處死。完成初步研究后，可鑒定出可接受的ATRIGEL⑧制劑，就可進(jìn)行長期刺激研究。在所有的研究中，密切觀察兔的不良反應(yīng)；如果適當(dāng)，可對兔進(jìn)4亍安樂死。可利用改進(jìn)的McDonald-Shadduck評分系統(tǒng)對評價(jià)前房特征的裂隙燈觀察結(jié)果進(jìn)行多等級評分。還可對注射位點(diǎn)和重要組織尤其是視網(wǎng)膜的組織學(xué)以及玻璃體液的細(xì)胞病理學(xué)進(jìn)行評價(jià)。細(xì)胞病理學(xué)報(bào)告可包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白質(zhì)計(jì)數(shù)和比重值。鑒于眼組織的敏感性，在初步研究中僅使用ATRIGEL⑧載體以及最具有生物相容性的溶劑。所研究的初始溶劑包括聚乙二醇300(PEG300)、PEG400、聚乙二醇一曱基醚350(mPEG350)、n-甲基吡咯烷酮(NMP)、二曱基亞砜(DMSO)和三乙酸甘油酯(三醋精)。另夕卜，對已知的眼部刺激物節(jié)索氯銨(BEC)進(jìn)行評價(jià)來觀察陽性反應(yīng)。在研究的全過程中使用固有黏度為0.18dL/g的單一聚合物50/50聚(丙交酯-乙交酯)(PLGH)，還使用了50pL的恒量注射體積以及25號5/8英寸的針頭。4.1ATRS917首項(xiàng)兔體內(nèi)研究于2003年6月19日完成，它對6種ATRIGEL⑧載體制劑的玻璃體內(nèi)注射途徑進(jìn)行了評價(jià)。使用Vicryl可生物降解縫合線作為對照測試物品。ATRIGEL⑧制劑列于下表組別數(shù)量制劑注射部位劑量體積安樂死A3PEG300中含15W50/50PLGH0.18玻璃體內(nèi)50第3天B3PEG300中含25X50/50PLGH0.18玻璃體內(nèi)50第3天C3mPEG350中含150/。50/50PLGH0.18玻璃體內(nèi)50第3天D3mPEG350中含25W50/50PLGH0.18玻璃體內(nèi)50ML第3天E3PEG400中含15X50/50PLGH0.18玻璃體內(nèi)50第3天F3PEG400中含25i50/50PLGH0.18玻璃體內(nèi)50第3天PEG"0制劑(組E和F)最為粘稠，并且對于通過25號針頭注射來說有點(diǎn)硬，然而全部注射均可毫無困難的順利進(jìn)行。注射24小時(shí)后，對于組A-D未見與治療眼相關(guān)的刺激作用或眼部異常。在組E和F中，三分之一的治療眼表現(xiàn)出結(jié)膜分泌物增多(conjunctivaldischarge)，但并未觀察到其他異常。注射后72小時(shí)，對于組A、D和E未見刺激作用或眼部異常，然而，組B、C和F顯示出三分之一的眼具有輕微的房水和細(xì)胞閃耀，但未觀察到其他異常。在動(dòng)物中未觀察到瞳孔反應(yīng)，這歸因于由托品酰胺(tropicamide)散瞳溶液引起的藥理學(xué)阻斷作用，所述溶液用于幫助對眼后部部分進(jìn)行分級。在所有的將來的研究中也可預(yù)計(jì)出該結(jié)果，并且缺少瞳孔反應(yīng)與ATRIGEL⑧植入物并無關(guān)聯(lián)。眼壓、比重、白細(xì)胞和蛋白質(zhì)計(jì)數(shù)均為正常水平，并且在所有的治療眼中均未觀察到炎癥、畸形細(xì)胞或感染性物質(zhì)。這種玻璃體內(nèi)注射非常干凈利落，當(dāng)針頭從眼移出時(shí)有ATRIGEL⑧的穿刺孔可自動(dòng)封閉。尸檢顯示植入物附著于眼的內(nèi)表面而不是漂浮在玻璃體液中。該研究結(jié)果表明ATRIGEL⑧的PEG和mPEG制劑在注射入眼時(shí)耐受良好。對于所有測試物件均未觀察到眼部/組織刺激作用。作出該研究的BiologicalTestCenter(BTC)Ubs的目艮科醫(yī)師僅擔(dān)心的一點(diǎn)是，對于固體儲(chǔ)庫植入物而言注射尺寸有點(diǎn)大。他們認(rèn)為，釆用該注射體積會(huì)損傷兔的視力。由于本研究關(guān)心的是眼部和組織刺激而不是植入物的大小，因而我們未對注射體積進(jìn)行優(yōu)化。這個(gè)問題將在進(jìn)一步繼續(xù)的研究中得到關(guān)注。4.2ATRS929第二項(xiàng)兔體內(nèi)研究完成于2003年8月20日。評價(jià)了四種經(jīng)玻璃體內(nèi)注射的ATRIGEL⑧制劑和兩種經(jīng)結(jié)膜下注射的制劑。再次^f吏用7-0Vicryl可生物降解縫合線作為對照測試物品。ATRIGEL⑧制劑列于下表組別數(shù)量制劑注射部位劑量體積安樂死A3證中含25%50/50PLGH0.18玻璃體內(nèi)50第3天B3證中含35%50/50PLGH0.18玻璃體內(nèi)50第3天C3三醋精中含15%50/50PLGH0.18玻璃體內(nèi)50ML第3天D3三醋精中含25%50/50PLGH0.18玻璃體內(nèi)50第3天E3PEG300中含255450/50PLGH0.18結(jié)膜下50第3天F3PEG400中含25X50/50PLGH0.18結(jié)膜下50第3天組A-D為玻璃體內(nèi)注射，組E和F為結(jié)膜下注射。(注組E和F制劑在ATRS917中還進(jìn)行了玻璃體內(nèi)評價(jià)(用于參比))根據(jù)BTC實(shí)驗(yàn)室的報(bào)告，所有注射均毫無困難地順利進(jìn)行。注射后24小時(shí)，大多數(shù)動(dòng)物的治療眼(左眼)表現(xiàn)出輕度至中度結(jié)膜充血和腫脹。在三只治療眼(A組兩只眼，C組一只眼)中觀察到房水和細(xì)胞閃耀。在三只治療眼(C組兩只眼，D組一只眼)中》見察到核性白內(nèi)障。在組C和D(三醋精ATRIGEL⑧制劑)中，測試物件在前部和后部包封晶狀體，并遷移至晶狀體核。觀察到三只治療眼和一只對照眼(組A)在玻璃體房具有一些散在的不透明體。未見其他異常眼部觀測現(xiàn)象。注射72小時(shí)后，僅有一只動(dòng)物(組A)的治療眼表現(xiàn)出結(jié)膜充血。72小時(shí)后未見房水或細(xì)胞閃耀，觀察到組C動(dòng)物的僅一只治療眼有核性白內(nèi)障。組C動(dòng)物的兩只治療眼中的測試物件定位于后段眼球下部。測試物件形狀為圓錐形。在一只動(dòng)物中，測試物件的較小的1至2mm節(jié)段遷移至視神經(jīng)乳頭的周圍區(qū)。觀察到一只治療眼(組D)具有輕度脈絡(luò)膜/視網(wǎng)膜炎癥。和初步眼部ATRIGEL⑧研究(ATRS917)—樣，這些注射非常干凈利落，并且當(dāng)針頭從眼移出時(shí)有ATRIGEL⑧的穿刺孔可自動(dòng)封閉。尸檢顯示組A和B植入物附著于眼的內(nèi)表面而不是漂浮在玻璃體液中。發(fā)現(xiàn)組C和D植入物與晶狀體相連并顯示出很薄的薄膜樣形態(tài)。發(fā)現(xiàn)組E和F植入物附著于眼的外側(cè)表面。研究中的所有制劑的比重、眼壓、白細(xì)胞和蛋白質(zhì)計(jì)數(shù)均為正常水平。但發(fā)現(xiàn)組C的一只動(dòng)物具有較低數(shù)目的炎癥細(xì)胞。此研究的結(jié)果表明，三醋精并不是眼部ATRIGEL⑧植入物的可接受載體溶劑。然而，NMP制劑表現(xiàn)出了可接受的結(jié)果，該結(jié)果與首項(xiàng)體內(nèi)(ATRS917)評價(jià)中所研究的玻璃體內(nèi)注射的PEG300和400相當(dāng)，即觀察到相似的細(xì)胞病理學(xué)和眼部觀測現(xiàn)象。PEG300和400植入物的較低的眼部/組織刺激作用也促進(jìn)并提供了ATRIGEL系統(tǒng)作為眼部藥物送遞裝置的額外靈活性，PEG300和400植入物為結(jié)膜下注射并附著于眼的外側(cè)表面。4.3ATRS939第三項(xiàng)兔體內(nèi)研究完成于2003年9月23日。評價(jià)了經(jīng)玻璃體注射的四種ATRIGEL⑧制劑和經(jīng)結(jié)膜下注射的兩種制劑。與前兩項(xiàng)體內(nèi)研究相同，使用7-0Vicryl可生物降解縫合線作為對照測試物品。ATRIGEL制劑列于下表<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>組A-D為玻璃體內(nèi)注射，組E和F為結(jié)膜下注射。(注在ATRS929中也評價(jià)了組E和F制劑(用于參比)。)根據(jù)BTC實(shí)驗(yàn)室的報(bào)告，所有注射均毫無困難地順利進(jìn)行。注射后24小時(shí)，組A和E的一只動(dòng)物顯示出輕度結(jié)膜充血。組C、D和F的所有動(dòng)物至少表現(xiàn)出結(jié)膜充血，結(jié)膜充血顏色為明亮紅色，伴隨角膜緣周充血，并覆蓋了角膜緣周區(qū)域的至少75%周緣。組C的結(jié)膜肺脹也很明顯，而組F為輕度。除了上述異常，組C中還觀察到了角膜的透明性幾乎完全喪失，這涉及約76-100%的表面。組C還表現(xiàn)出嚴(yán)重的房水和細(xì)胞閃耀。組C和D顯示出虹膜第三級血管極輕度至中度充血，并伴有虹膜間質(zhì)輕微腫脹，此外，在玻璃體中觀察到許多不透明體和基底細(xì)微結(jié)構(gòu)明顯模糊，以及輕度至中度的脈絡(luò)膜/視網(wǎng)膜炎癥。注射后24小時(shí)，組A、B、E和F未見其他，見測現(xiàn)象。注射72小時(shí)后，組B、E和F中所有動(dòng)物除了缺少瞳孔反應(yīng)，未顯示出其他異常眼部觀測現(xiàn)象，而缺少瞳孔反應(yīng)也是預(yù)料之中的。組A的一只動(dòng)物表現(xiàn)出輕度視網(wǎng)膜出血和炎癥。組C和D的動(dòng)物仍表現(xiàn)出輕度至中度的結(jié)膜充血，組C動(dòng)物還表現(xiàn)出分泌物增多和腫脹。組C動(dòng)物還顯示出角膜透明性喪失、虹膜性疾病(irisinvolvement)、核性和成熟白內(nèi)障以及導(dǎo)致基底細(xì)微結(jié)構(gòu)顯著模糊的不透明體。未在組C和D中對視網(wǎng)膜剝離、出血和炎癥進(jìn)行評價(jià)。對組A-D中的玻璃體液進(jìn)行的細(xì)胞病理學(xué)研究結(jié)果表明組C和D中2/3的動(dòng)物的比重和蛋白質(zhì)水平升高。組C和D的所有動(dòng)物以及組A中一只動(dòng)物中均觀察到了顯著炎癥。發(fā)現(xiàn)所有的視網(wǎng)膜細(xì)胞外觀正常，未觀測到畸形細(xì)胞或者感染性物質(zhì)。與初步眼部ATRIGEL⑧研究(ATRS917和939)—樣，這些注射非常干凈利落，當(dāng)針頭從眼移出時(shí)有ATRIGEL⑧的穿刺孔可自動(dòng)封閉。尸檢表明，含40%聚合物的組B比僅含25%聚合物的組D中包含的植入物大得多。這部分地歸因于聚合物在固化后的膨脹以及聚合物濃度本身，人們可預(yù)計(jì)更高的聚合物濃度會(huì)產(chǎn)生更大的植入物。發(fā)現(xiàn)這些玻璃體內(nèi)注射的ATRIGEL⑧植入物與眼側(cè)邊相連，但還不清楚它們是否是"錨定"于眼。發(fā)現(xiàn)組E和F植入物附著于眼的外側(cè)表面，并且與球形形狀的玻璃體內(nèi)注射植入物相比具有扁平、圓盤狀形態(tài)。本研究的結(jié)果表明，BEC確實(shí)不出所料地導(dǎo)致顯著的眼部刺激作用，BEC在ATRIGEL(組D)中的制劑確緩解了細(xì)胞閃耀、結(jié)膜腫脹、分泌物增多和充血，但并不能減輕玻璃體液中實(shí)際的炎癥。在整個(gè)系列的研究測試物件中，NMP制劑顯示出的刺激作用最小，而三醋精導(dǎo)致了顯著的結(jié)膜充血。發(fā)現(xiàn)DMS0制劑和純?nèi)軇┪幢憩F(xiàn)出其炎癥多于第一和第二項(xiàng)體內(nèi)研究(ATRS917和929)中所研究的測試物件。5.28天ATRIGEL⑧可行性研究，ATRS948第四項(xiàng)兔體內(nèi)研究在2003年10月28日啟動(dòng)。該研究評價(jià)了28天時(shí)間內(nèi)三種ATRIGEL⑧載體制劑的玻璃體內(nèi)和結(jié)膜下注射途徑。為評價(jià)ATRIGEL⑧植入物的長期刺激作用以及為研究植入物的降解動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了此項(xiàng)研究。ATRIGEL⑧列于下表<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>組A-B、E-F和I-J為玻璃體內(nèi)注射，組C-D、G-H和K-L為結(jié)膜下注射。根據(jù)BTC實(shí)驗(yàn)室的報(bào)告，所有注射均毫無困難地順利進(jìn)行。注射后24小時(shí)，組A、C、D、E、H和K顯示出輕度結(jié)膜充血，并在組C、D和E中還觀察到輕度結(jié)膜腫脹。此外，組D中的一只動(dòng)物表現(xiàn)出大量的結(jié)膜分泌。在組C中的一只動(dòng)物中觀察到房水閃耀，在組A和C中的一只動(dòng)物中觀察到細(xì)胞閃耀。在組A的一只動(dòng)物中》見察到虹膜性疾病。未見其他異常眼部M/測現(xiàn)象。植入后一周，僅觀察到一例異常眼部現(xiàn)象。這包括組D的一只動(dòng)物的角膜透明性輕微損失。雖然明顯有些混濁，涉及角膜的1-25%，但眼內(nèi)部結(jié)構(gòu)仍清晰可見。發(fā)現(xiàn)此異常觀測現(xiàn)象是由于動(dòng)物抓撓眼睛而并非由于ATRIGEL⑧測試物件造成。在植入后2、3和4周的檢查時(shí)間點(diǎn)未觀察到任何異常觀測現(xiàn)象。然而，組J的一只動(dòng)物的晶狀體似乎輕微地向前推進(jìn)。此外，對組A-B、E-F和I-J的玻璃體液的細(xì)胞病理學(xué)研究結(jié)果表明，對于這些玻璃體內(nèi)注射的制劑，比重、眼壓、白細(xì)胞和蛋白質(zhì)計(jì)數(shù)均為正常水平。另外，未觀察到畸形或炎癥細(xì)胞。對所選擇的眼進(jìn)行尸檢，以評估在第14天和第28天的聚合物降解和植入物形態(tài)。在第14天，組A、E和I植入物呈現(xiàn)軟的膠凍樣半透明結(jié)構(gòu)。發(fā)現(xiàn)這些玻璃體內(nèi)注射的ATRIGEL⑧植入物與眼的側(cè)邊相連，但還不清楚它們是否"錨定，，于眼。發(fā)現(xiàn)組C、G和K植入物附著于眼的外側(cè)，呈現(xiàn)為具有完整性但表現(xiàn)出降解的跡象。到第28天，僅存在對應(yīng)于組B的一種植入物，該植入物非常軟、呈半透明并且明顯降解。在第28天未發(fā)現(xiàn)其他植入物，并且未觀察到先前存在過植入物的跡象。本研究的結(jié)果表明，和在前三項(xiàng)短期眼部ATRIGEL⑧評價(jià)研究中的觀測現(xiàn)象一樣，觀察到類似的24小時(shí)觀測現(xiàn)象。這些，見測現(xiàn)象大多限于結(jié)膜充血，此為對玻璃體內(nèi)或結(jié)膜下注射的典型反應(yīng)。植入后直到第28天也未見延長的刺激作用或異常細(xì)胞病理學(xué)。尸檢顯示，第14天發(fā)現(xiàn)的植入物已明顯降解，在第28天時(shí)間點(diǎn)僅發(fā)現(xiàn)了一種植入物。此結(jié)果非常令人鼓舞，因?yàn)橄Ｍ氖窃诖藭r(shí)間界限內(nèi)聚合物完全降解。此外，整個(gè)28天內(nèi)無刺激作用，表明ATEIGEL⑧降解產(chǎn)物不導(dǎo)致刺激作用并且從眼部被清除。5.2ATRS1012第五項(xiàng)兔體內(nèi)研究在2004年8月18日啟動(dòng)。該研究評價(jià)了在28天時(shí)間內(nèi)三種ATRIGEL⑧栽體制劑的筋膜嚢下注射途徑。為評價(jià)眼部了此項(xiàng)研究。ATRIGEL⑧制劑列于下表:組別數(shù)量制劑注射部位(雙眼)劑量體積安樂死A2PEG300中含25W50/50PLGH0.18筋膜囊下B2PEG300中含25%50/50PLGH0.18筋膜囊下50uL第3天50nL第14天c2PEG300中含25。/i50/50PLGH0.18筋膜囊下50ML第28天D2mPEG350中含30。/450/50PLGH0.18筋膜囊下50第3天E2mPEG350中含301)450/50PLGH0.18筋膜嚢下50第14天F2mPEG350中含305450/50PLGH0.18筋膜囊下50第28天G2證中含45%50/50PLGH0.18筋膜囊下50第3天H2臓中含45%50/50PLGH0.18筋膜囊下50第28天I2NMP中含451)450/50PLGH0.18筋膜嚢下50第14天在第l天和/或第3天，36只眼中有17只表現(xiàn)出結(jié)膜充血。以PEG300中含25%的50/50PLGH0.18給藥的12只眼中的6只，以mPEG350中含30%的50/50PLGH0.18給藥的12只眼中的7只，以NMP中含45%的50/50PLGH0.18給藥的12只眼中的4只表現(xiàn)出結(jié)膜充血。以PEG300中含25%的50/50PLGH0.18給藥的這些眼中的一只在第l天還表現(xiàn)出結(jié)膜腫脹。以mPEG350中含30%的50/50PLGH0.18給藥的眼中有一只在第3天表現(xiàn)出結(jié)膜分泌物增多；在研究過程中未觀察到該眼有結(jié)膜充血。以NMP中含45%的50/50PLGH0.18給藥的眼中有兩只表現(xiàn)出結(jié)膜充血的部位附近的角膜透明性有一定程度的喪失；此觀測現(xiàn)象僅在注射后的一天(第1天)發(fā)生。在第l天、第3天、第7天和/或第14天，在36只眼中的9只被觀察到測試物件從注射位點(diǎn)漏出或移位。以PEG300中含25%的50/50PLGH0.18給藥的12只眼中的1只，以mPEG350中含30%的50/50PLGH0.18給藥的12只眼中的3只，以醒P中含45°/。的50/50PLGH0.18給藥的12只眼中的5只均被觀察到測試物件漏出或移位。對于這些眼，測試物件存在于結(jié)膜區(qū)域、角膜表面和/或第三眼瞼。在第21天，觀察到給予兩種PEG物件制劑之一的所有剩余眼中僅存在有痕量的測試物件；在給予NMP制劑的所有剩余眼中，測試物件明顯存在并在這些位點(diǎn)有正常的血管反應(yīng)。對所有組的玻璃體液進(jìn)行的細(xì)胞病理學(xué)研究結(jié)果表明，對于這些注射制劑，比重、眼壓、白細(xì)胞和蛋白質(zhì)計(jì)數(shù)均為正常水平。此外，未觀察到畸形或炎癥細(xì)胞。顧問病理學(xué)家認(rèn)為，液體細(xì)胞學(xué)的研究結(jié)果與正常玻璃體是一致的。為評估聚合物降解和植入物的形態(tài)，在第3天、第14天和第28天進(jìn)行了所選擇眼的尸檢。在第3天，發(fā)現(xiàn)植入物附著于眼鞏膜并且很牢固。在第14天，發(fā)現(xiàn)植入物附著于眼的外側(cè)，呈現(xiàn)為具有完整性但表現(xiàn)出降解的跡象(軟)。在第28天未發(fā)現(xiàn)植入物，并且未觀察到先前存在過植入物的跡象。此項(xiàng)研究的結(jié)果表明，和在前四項(xiàng)評價(jià)玻璃體內(nèi)和結(jié)膜下給藥途徑的眼部ATRIGEL⑧評價(jià)研究中的觀測現(xiàn)象一樣，觀察到類似的24小時(shí)觀測現(xiàn)象。這些觀測現(xiàn)象大多限于結(jié)膜充血，這是對玻璃體內(nèi)、結(jié)膜下或筋膜嚢下注射的典型反應(yīng)。植入后直到第28天也未見延長的刺激作用或異常細(xì)胞病理學(xué)。尸檢顯示，第14天存在的植入物稍有水解，并且正如預(yù)計(jì)的一樣，在第28天時(shí)間點(diǎn)未發(fā)現(xiàn)植入物。整個(gè)28天內(nèi)無刺激作用，表明筋膜嚢下部位可接受并耐受ATRIGEL⑧植入物。6.討論前三項(xiàng)短期體內(nèi)眼部可行性研究的結(jié)果表明PEG300、PEG400、mPEG350和NMP對于玻璃體內(nèi)或結(jié)膜下的ATRIGEL⑧植入均是合適的載體溶劑。采用這兩種注射途徑的任一種，在3天時(shí)間內(nèi)這些載體溶劑表現(xiàn)出極小的眼部和組織刺激作用。DMS0ATRIGEL⑧制劑未表現(xiàn)出大于進(jìn)行了玻璃體內(nèi)評價(jià)的前述測試物件的刺激作用，并且可能為結(jié)膜下耐受的，然而DMS0的生物相容性還可能有問題。此外，三醋精就被發(fā)現(xiàn)與眼部植入不能相容，這歸因于植入物構(gòu)成較差以及刺激作用的問題。已知在3天內(nèi)PEG300、mPEG350和醒PATRIGEL⑧制劑與眼部植入物相容后，用這些ATRIGEL⑧載體完成了兩項(xiàng)長期刺激研究。長期刺激研究的結(jié)果表明，對于與玻璃體內(nèi)、結(jié)膜下或筋膜嚢下注射的植入物而言，在28天時(shí)間段內(nèi)不存在顯著刺激作用。而且，完成研究時(shí)不存在ATRIGEL⑧，表明了ATRIGEL⑧的降解如期進(jìn)行，眼對降解產(chǎn)物也沒有存留。研究結(jié)果還表明，玻璃體內(nèi)注射的植入物附著于眼的內(nèi)表面而不是漂浮在玻璃體液中。玻璃體內(nèi)注射的眼的尸檢表明，有ATRIGEL⑧的注射孔的自動(dòng)封閉導(dǎo)致其余的植入物錨定于眼內(nèi)表面，這可以限制植入物在玻璃體液內(nèi)活動(dòng)，這種活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致視力損傷。類似地，由于ATRIGEL⑧植入物的黏著性，結(jié)膜下和筋膜嚢下注射的植入物附著于眼的外側(cè)表面。這表明，由于植入物與眼的表面接觸，可增加藥物穿過外側(cè)膜的大量轉(zhuǎn)運(yùn)。由于為了滿足更長的送遞時(shí)間的需要，注射體積、聚合物濃度或藥物載量可能會(huì)增大，因而結(jié)膜下和筋膜嚢下注射途徑所表現(xiàn)出的可接受性還增加了ATRIGEL⑧送遞系統(tǒng)的靈活性?？偨Y(jié)為確定在眼和眼周圍注射后的ATRIGEL⑧送遞系統(tǒng)的耐受性，進(jìn)行了一系列動(dòng)物研究。在這些研究中，給兔注射幾種ATRIGEL⑧溶液之一?？蓪ρ圻M(jìn)行直接注射(玻璃體內(nèi)注射)，或在結(jié)膜下(結(jié)膜下注射)或穿過眼球背部的覆蓋肌肉和神經(jīng)的膜(筋膜嚢下注射)進(jìn)行注射。定期觀察了兔的局部反應(yīng)和視力損失或損傷。此外，對眼內(nèi)液體中損害的任意指標(biāo)進(jìn)行了分析。和預(yù)計(jì)用任意物質(zhì)注射入眼一樣，對于所有的ATRIGEL⑧溶液都觀察到很少的發(fā)紅；然而這種發(fā)紅在72小時(shí)內(nèi)消失。在整個(gè)研究過程中眼內(nèi)壓保持不變。更重要的是視力未受損害。顯微鏡下的眼內(nèi)液體評價(jià)顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)在整個(gè)研究過程中保持正常。該正常的WBC計(jì)數(shù)表明眼無損傷、感染和/或炎癥。而且，化學(xué)分析表明溶解于液體中的物質(zhì)的量保持正常。在研究過程的任意時(shí)間在任意治療眼中均未觀測到感染的跡象或者感染性物質(zhì)的出現(xiàn)。這些研究結(jié)果證明在注射至眼和眼周圍后，ATRIGEL⑧送遞系統(tǒng)耐受良好并且似乎為生物惰性。事實(shí)上，ATRIGEL⑧藥物產(chǎn)品可減輕某些藥物的毒性作用。例如在隨后的研究中，將通過將ATRIGEL⑧送遞系統(tǒng)與對眼衫，進(jìn)行比較。直接觀察表明溶解于水的刺激物產(chǎn)生顯著腫脹、嚴(yán)重發(fā)紅以及眼有水樣分泌物。此外，眼前部的覆蓋層(角膜)從透明變?yōu)榛鞚?。角膜的這種變化導(dǎo)致視力部分喪失或完全喪失。然而注射含刺激物的ATRIGEL⑧送遞系統(tǒng)表現(xiàn)出僅為輕度至中度腫脹，中度發(fā)紅以及眼覆蓋層保持透明。與眼瞬時(shí)暴露于水溶液中高濃度刺激物下比較而言，這種刺激作用的減輕是ATRIGEL⑧送遞系統(tǒng)在長時(shí)間內(nèi)向眼內(nèi)緩慢釋放刺激物的結(jié)果。這種緩慢釋放減輕了刺激物的毒性作用，并將永久損傷的可能性降至最小?？傊?，含PEG300、mPEG350和NMP的ATRIGEL⑧制劑為玻璃體內(nèi)或結(jié)膜下植入可接受的載體。本文所引述的所有出版物、專利和專利文件通過引用的方式納入本文，如同單獨(dú)地通過引用的方式被納入一樣。通過參照各種具體的和優(yōu)選的實(shí)施方案和技術(shù)對本發(fā)明進(jìn)行了描述。然而，應(yīng)理解的是，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的情況下可作出許多變換和修改方案。應(yīng)理解，為了清楚起見而在分別的實(shí)施方案中描述的本發(fā)明的某些特征，也可以在一個(gè)單獨(dú)的實(shí)施方案中組合起來。反而言之，為了簡要起見而在一個(gè)單獨(dú)的實(shí)施方案中描述的本發(fā)明的各種特征，也可以分開應(yīng)用或以任意的子集組合的方式應(yīng)用。權(quán)利要求1.一種適于用作控釋植入物的可流動(dòng)組合物，所述組合物包括(a)可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物，該聚合物至少基本上不溶于水性介質(zhì)、水或體液；(b)生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥；和(c)生物相容性有機(jī)液體，在標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓強(qiáng)下，所述熱塑性聚合物可溶于其中；其中該組合物適用于眼部送遞。2.權(quán)利要求l的組合物，其中所述可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物為線型聚合物。3.權(quán)利要求l的組合物，其中所述可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物為支化聚合物。4.權(quán)利要求l的組合物，其中所述可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物具有包括下列單體單元的結(jié)構(gòu)式，所述單體單元選自丙交酯、乙交酯、己內(nèi)酯、甘油酯、酸酐、酰胺、氨基曱酸酯、酯酰胺、原酸酯、對二氧雜環(huán)己酮、縮醛、縮酮、碳酸酯、磷腈、羥丁酸酯、羥戊酸酯、亞烷基草酸酯、亞烷基琥珀酸酯、氨基酸以及它們的任意組合；該結(jié)構(gòu)式包含隨機(jī)順序或嵌段順序的單體單元。5.權(quán)利要求l的組合物，其中所述可生物降解、生物相容的熱塑性聚合物為丙交酯單體單元、己內(nèi)酯單體單元、乙交酯單體單元或它們的任意組合的聚合物或共聚物。6.權(quán)利要求l的組合物，其中所述可生物降解、生物相容的熱塑性聚合物包括選自下列的聚合物聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚對二氧雜環(huán)己酮、聚碳酸酯、聚羥丁酸酯、聚亞烷基草酸酯、聚酐、聚酰胺、聚酯酰胺、聚氨基曱酸酯、聚縮醛、聚縮酮、聚原碳酸酯、聚磷腈、聚羥戊酸酯、聚亞烷基琥珀酸酯、聚(蘋果酸)、聚(氨基酸)、曱殼質(zhì)、脫乙酰殼多糖、聚原酸酯、聚(曱基乙烯基醚)、聚酯、聚烷基二醇、它們的共聚物、它們的嵌段共聚物、它們的三元共聚物、它們的組合物以及它們的〉'昆合物。7.權(quán)利要求l的組合物，其中所述可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物包括至少一種聚酯。8.權(quán)利要求l的組合物，其中所述可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物為聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、它們的共聚物、它們的三元共聚物或它們的任意組合中的至少一種。9.權(quán)利要求l的組合物，其中所述可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物為聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)。10.權(quán)利要求l的組合物，其中所述可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物為具有羧基端基的聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)。11.權(quán)利要求l的組合物，其中所述可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物為無羧基端基的聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)。12.權(quán)利要求l的組合物，其中所述可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物為具有羧基端基的50/50聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)。13.權(quán)利要求l的組合物，其中所述可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物為無羧基端基的75/25聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)。14.權(quán)利要求l的組合物，其中所述可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物以最高達(dá)組合物的約80重量％存在。15.權(quán)利要求l的組合物，其中所述可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物以多于組合物的約10重量％存在。16.權(quán)利要求l的組合物，其中所述可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物以組合物的約io重量。/。至約80重量％存在。17.權(quán)利要求l的組合物，其中所述可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物以組合物的約30重量。/。至約50重量％存在。18.權(quán)利要求l的組合物，其中所述可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物的平均分子量超過約15，000。19.權(quán)利要求l的組合物，其中所述可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物的平均分子量最高達(dá)約45，000。20.權(quán)利要求l的組合物，其中所述可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物的平均分子量為約15，000至約45，000。21.權(quán)利要求l的組合物，其中所述生物相容性有機(jī)液體的水溶性為從以任意比例完全不溶至以所有比例完全可溶。22.權(quán)利要求l的組合物，其中所述生物相容性有機(jī)液體在水中完全不溶但可擴(kuò)散至人體液中。23.權(quán)利要求l的組合物，其中所述生物相容性有機(jī)液體至少為部分水溶性的。24.權(quán)利要求l的組合物，其中所述生物相容性有機(jī)液體為完全水溶性的。25.權(quán)利要求l的組合物，其中所述生物相容性有機(jī)液體為極性質(zhì)子液體。26.權(quán)利要求l的組合物，其中所述生物相容性有機(jī)液體為極性非質(zhì)子液體。27.權(quán)利要求l的組合物，其中所述生物相容性有機(jī)液體為環(huán)狀脂肪族、線性脂肪族、帶支鏈的脂肪族或芳族有機(jī)化合物，它在室溫和生理溫度時(shí)為液體，并且含有至少一種下列官能團(tuán)，所述官能團(tuán)選自醇、酮、醚、酰胺、胺、烷基胺、S旨、碳酸、亞砜、砜和磺酸。28.權(quán)利要求l的組合物，其中所述生物相容性有機(jī)液體選自取代的雜環(huán)化合物、碳酸和烷基醇的酯、一元羧酸的烷基酯、一元羧酸的芳基酯、一元羧酸的芳烷基酯、二元羧酸的烷基酯、二元羧酸的芳基酯、二元羧酸的芳烷基酯、三元羧酸的烷基酯、三元羧酸的芳基酯、三元羧酸的芳烷基酯、烷基酮、芳基酮、芳烷基酮、醇、多元醇、烷基酰胺、二烷基酰胺、烷基亞砜、二烷基亞砜、烷基砜、二烷基砜、內(nèi)酯、環(huán)狀烷基酰胺、環(huán)狀烷基胺、芳香酰胺、芳香胺、它們的混合物以及它們的組合物。29.權(quán)利要求l的組合物，其中所述生物相容性有機(jī)液體選自N-曱基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、(C2-CJ脂肪醇、甘油、四甘醇、甘油縮曱醛、2，2-二曱基-1,3-二氧雜環(huán)戊二烯酮-4-曱醇、乙酸乙酯、乳酸乙酯、丁酸乙酯、丙二酸二丁酯、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三正己酯、琥珀酸二乙酯、戊二酸二乙酯、丙二酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、三醋精、三丁精、碳酸二乙酯、碳酸丙烯酯、丙酮、曱乙酮、二曱基乙酰胺、二曱基甲酰胺、己內(nèi)酰胺、二曱基亞砜、二曱基砜、四氫吹喃、己內(nèi)酰胺、N，N-二乙基-間-曱苯酰胺、l-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮、1，3-二曱基-3，4，5,6-四氳-2-(lH)-嘧咬酮、苯曱酸節(jié)酯以及它們的組合物。30.權(quán)利要求l的組合物，其中所述生物相容性有機(jī)液體分子量范圍為約30至約500。31.權(quán)利要求1的組合物，其中所述生物相容性有機(jī)液體為N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、N，N-二曱基曱酰胺、二曱基亞砜、碳酸丙烯酯、己內(nèi)酰胺、三醋精或它們的任意組合物。32.權(quán)利要求1的組合物，其中所述生物相容性有機(jī)液體為N-曱基-2-p比咯烷酮。33.權(quán)利要求l的組合物，其中所述生物相容性液體以超過組合物的約40重量％存在。34.權(quán)利要求l的組合物，其中所述生物相容性液體以最高達(dá)組合物的約80重量％存在。35.權(quán)利要求l的組合物，其中所述生物相容性液體以組合物的約50重量°/至約70重量％存在。36.權(quán)利要求l的組合物，其中所述生物相容性液體可分散于水性介質(zhì)、水、或體液中。37.權(quán)利要求l的組合物，其中所述生物藥劑獨(dú)立地選自腎上腺素能藥、腎上腺皮質(zhì)類固醇、腎上腺皮質(zhì)抑制藥、醇抑制劑、醛固酮拮抗劑、氨基酸、氨解毒劑、同化激素類藥、蘇醒藥、鎮(zhèn)痛藥、雄激素、麻醉輔藥、麻醉藥、厭食藥、拮抗劑、垂體前葉抑制藥、驅(qū)腸蟲藥、抗痤瘡藥、抗腎上腺素能藥、抗變應(yīng)藥、抗阿米巴藥、抗雄激素藥、抗貧血藥抗心絞痛藥、抗焦慮藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗哞喘藥、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥、抗菌劑、抗膽石形成藥、抗膽結(jié)石藥、抗膽堿能藥、抗凝血藥、抗球蟲藥、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、止瀉藥、抗利尿藥、解毒藥、止吐藥、抗癲癇藥、抗雌激素藥、抗纖維蛋白溶解藥、抗真菌藥、抗青光眼藥、抗血友病藥、抗出血藥、抗組胺藥、抗高血脂藥、抗高脂蛋白藥、抗高血壓藥、抗^f氐血壓藥、抗感染藥、局部抗感染藥、抗炎藥、抗角質(zhì)化劑、抗瘧藥、抗微生物藥、抗偏頭痛藥、抗霉菌藥、止惡心藥、抗腫瘤藥、抗中性白細(xì)胞減少藥、抗肥胖藥、抗寄生蟲藥、抗震顫麻痹藥、抗蠕動(dòng)藥、抗肺嚢蟲藥、抗增殖劑、抗前列腺肥大藥、抗原蟲藥、止癢藥、抗精神病藥、抗風(fēng)濕藥、抗血吸蟲藥、抗月旨溢藥、抗分泌藥、解痙藥、抗血栓藥、鎮(zhèn)咳藥、抗?jié)兯?、抗尿結(jié)石藥、抗病毒藥、食欲抑制藥、良性前列腺增生治療劑、血糖調(diào)節(jié)劑、骨再吸收抑制劑、支氣管擴(kuò)張藥、碳酸酐酶抑制劑、心抑制藥、保心藥、強(qiáng)心藥、心血管藥、利膽藥、膽堿能藥、膽堿能診斷輔助藥、利尿藥、多巴胺能藥、殺外寄生蟲藥、催吐藥、酶抑制劑、雌激素、溶纖維蛋白藥、熒光劑、氧自由基清除劑、胃腸蠕動(dòng)效應(yīng)物、糖皮質(zhì)激素、促性腺物質(zhì)、毛發(fā)生長刺激物、止血藥、組胺H2受體拮抗劑、激素、降膽固醇藥、降血糖藥、降血脂藥、降血壓藥、顯像劑、免疫劑、免疫調(diào)質(zhì)、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫刺激劑、免疫抑制劑、陽痿治療劑、抑制劑、角質(zhì)軟化劑、LNRN激動(dòng)劑、肝病治療劑、黃體溶解素、記憶輔藥、心理表現(xiàn)增強(qiáng)劑、情緒調(diào)節(jié)劑、黏液溶解藥、翁膜保護(hù)劑、擴(kuò)瞳藥、鼻黏膜充血消除藥、神經(jīng)肌肉阻斷劑、神經(jīng)保護(hù)劑、NMDA拮抗劑、非激素甾醇衍生物、催產(chǎn)藥、纖溶酶原激活藥、血小板活化因子拮抗劑、血小板聚集抑制劑、中風(fēng)后和頭部創(chuàng)傷后治療劑、強(qiáng)化因子、黃體酮、前列腺素、前列腺生長抑制劑、促甲狀腺素原、精神藥物、放射性藥物、調(diào)節(jié)劑、松弛劑、重分配劑、殺芥螨藥、硬化劑、鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、選擇性腺苷Al拮抗劑、5-羥色胺拮抗劑、5-羥色胺抑制劑、5-羥色胺受體拮抗劑、類固醇、刺激物、抑制藥、癥狀性多發(fā)性硬化、增效劑、曱狀腺激素、甲狀腺抑制劑、擬甲狀腺素藥、安定藥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥治療劑、腦缺血治療劑、佩吉特病治療劑、不穩(wěn)定型心絞痛治療劑、排尿酸藥、血管收縮藥、血管擴(kuò)張藥、創(chuàng)傷藥、傷口愈合藥、黃噤呤氧化酶抑制劑、以及它們的組合物。38.權(quán)利要求l的組合物，其中所述生物藥劑獨(dú)立地選自醋丁洛爾、醋丁洛爾、阿昔洛韋、沙丁胺醇、阿芬太尼、阿莫曲普坦、阿普唑侖、胺碘酮、氨來卩占諾、兩性霉素B、阿托伐他汀、阿托品、金諾芬、金硫葡糖、貝那普利、比卡魯胺、溴千胺、布芬太尼、溴隱亭、丁丙諾啡、布托啡諾、丁螺環(huán)酮、降鈣素、坎地沙坦、卡芬太尼、卡維地洛、氯苯那敏、氯噻嗪、對氯苯丁胺、氯丙嗪、克林霉素、可樂定、可待因、環(huán)孢菌素、地昔帕明、去氨加壓素、地塞米松、地西泮、雙氯芬酸、地高辛、雙氫可待因、多拉司瓊、多巴胺、多塞平、多西環(huán)素、屈大麻酚、氟哌利多、達(dá)克羅寧、依來曲普坦、依那普利、依諾肝素、麻黃堿、腎上腺素、麥角胺、依托咪酯、法莫替丁、非洛地平、芬太尼、非索非那定、氟康唑、氟西汀、氟奮乃靜、氟比洛芬、氟伐他汀、氟伏沙明、夫羅曲普坦、呋塞米、更昔洛韋、金硫丁二鈉、格拉司瓊、灰黃霉素、氟哌啶醇、乙肝病毒疫苗、肼屈嗪、氫嗎啡酮、胰島素、異丙托銨、伊拉地平、硝酸異山梨酯、氯胺酮、酮咯酸、拉貝洛爾、左啡諾、賴諾普利、氯雷他定、勞拉西泮、氯沙坦、洛伐他汀、褪黑激素、甲基多巴、哌曱酯、美托洛爾、咪達(dá)唑侖、米氮平、嗎啡、納多洛爾、納布啡、納洛酮、納曲酮、那拉曲坦、新斯的明、尼卡地平、硝苯地平、去曱腎上腺素、去曱替林、奧曲肽、奧氮平、奧美拉唑、昂丹司瓊、奧昔布寧、羥考酮、羥嗎啡酮、縮宮素、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、苯妥英、匹莫齊特、吡格列酮、吡羅昔康、普伐他汀、哌唑溱、丙氯拉嗪、普羅帕酮、丙氯拉喚、丙酰馬溱、丙泊酚、普萘洛爾、偽麻黃堿、吡斯的明、會(huì)^L平、雷洛昔芬、瑞芬太尼、羅非考昔、瑞格列奈、利培酮、利扎曲普坦、羅匹尼羅、東莨菪堿、司來吉蘭、舍曲林、西地那非、辛伐他汀、西羅莫司、螺內(nèi)酯、舒芬太尼、舒馬普坦、他克莫司、他莫昔芬、特比萘芬、特布他林、睪酮、破傷風(fēng)類毒素、THC托特羅定、氨苯蝶啶、三唑侖、三曱氧苯醋酰胺、纈沙坦、文拉法辛、維拉帕米、扎來普隆、扎那米韋、扎魯司特、佐米曲普坦、唑吡坦，以及它們的組合物。39.權(quán)利要求l的組合物，其中存在的細(xì)胞周期生物藥劑、時(shí)間依賴性生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥多于該組合物的約0.00001重量％。40.權(quán)利要求l的組合物，其中存在的細(xì)胞周期生物藥劑、時(shí)間依賴性生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥最高達(dá)該組合物的約20重量％。41.權(quán)利要求l的組合物，其中存在的細(xì)胞周期生物藥劑、時(shí)間依賴性生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥為該組合物的約0.00001重量°/。至約10重量％。42.權(quán)利要求l的組合物，其中該可流動(dòng)組合物中存在的細(xì)胞周期生物藥劑、時(shí)間依賴性生物藥劑、其代謝物或其前藥的人最大耐受劑量(MTD)比溶液中存在的細(xì)胞周期生物藥劑、時(shí)間依賴性生物藥劑、其代謝物或其前藥的人最大耐受劑量(MTD)小。43.權(quán)利要求l的組合物，其中該可流動(dòng)組合物中存在的細(xì)胞周期生物藥劑、時(shí)間依賴性生物藥劑、其代謝物或其前藥的人最大耐受劑量(MTD)比溶液中存在的細(xì)胞周期生物藥劑、時(shí)間依賴性生物藥劑、其代謝物或其前藥的人最大耐受劑量(MTD)小至少50%。44.權(quán)利要求l的組合物，還包括至少下列之一用于控制生物藥劑在體內(nèi)從植入物基質(zhì)中釋放的速率的釋放速i調(diào)節(jié)劑；成孔劑；可生物降解的結(jié)晶控制劑；增塑劑；浸取劑；滲透促進(jìn)劑；吸收改變劑；遮光劑；和著色劑。45.權(quán)利要求44的組合物，其中所述釋放速率調(diào)節(jié)劑選自單羧酸酯、二羧酸酯、三羧酸酯、多羥基醇、脂肪酸、甘油三酯、甾醇、醇，以及它們的任意組合。46.權(quán)利要求44的組合物，其中所述釋方文速率調(diào)節(jié)劑選自乙酸2-乙氧基乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二曱酯、鄰苯二甲酸二丁酯、己二酸二曱酯、琥珀酸二甲酯、草酸二曱酯、檸檬酸二曱酯、檸檬酸三乙酯、乙?；鶛幟仕崛□?、乙?；鶛幟仕崛阴?、甘油三醋酸酯、癸二酸二(正丁)酯、丙二醇、聚乙二醇、甘油、山梨糖醇、三酸甘油酯、環(huán)氧化豆油、膽固醇、(C廣Cu)鏈烷醇、2-乙氧乙醇以及它們的任意組合物。47.權(quán)利要求44的組合物，其中所述成孔劑為糖、鹽、水溶性聚合物或水溶性有纟幾液體。48.權(quán)利要求44的組合物，其中所述可生物降解的結(jié)晶控制劑選自碳酸鈣、羥磷灰石、磷酸鈣、鈣磷灰石、石克酸鈣、碳酸氫鈣、氯化鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氯化鈉、硬脂酸鈣、棕櫚酸鈣、硬脂酸鈉、葡聚糖、淀粉、羧曱基纖維素鈉、羧曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉、聚(乙烯醇)、棕櫚酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、乳酸乙酯、聚(乙二醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(丙交酯-共-己內(nèi)酯)以及它們的組合物。49.權(quán)利要求44的組合物，其中所述調(diào)節(jié)劑選自苯曱酸芐酯、鄰苯二甲酸酯、鄰苯二曱酸卡酯、苯曱酸乙二酯、偏苯甲酸酯、己二酸酯、壬二酸酯、癸二酸酯、脂肪族和芳香族二羧酸酯和三羧酸酯、有機(jī)磷酸酯、芝麻油、豆油、棉籽油、杏仁油、葵花油、花生油以及它們的組合物。50.權(quán)利要求44的組合物，其中吸收改變劑選自丙二醇、甘油、脲、二乙基癸二酸鈉、硫酸月桂酯、十二烷基碌u酸鈉、山梨聚糖乙氧基化物、油酸、吡咯烷酮羧酸酯、N-曱基吡咯烷酮、N，N-二乙基-間-曱苯曱酰胺、二曱基亞砜、烷基曱基亞砜以及它們的組合物。51.權(quán)利要求44的組合物，其中所述速率調(diào)節(jié)劑為水不溶性有機(jī)物質(zhì)。52.權(quán)利要求51的組合物，其中所述水不溶性有機(jī)物質(zhì)為單羧酸酯、二羧酸酯或三羧酸酯。53.權(quán)利要求44的組合物，其中所述遮光劑包括鋇、碘或釣。54.權(quán)利要求l的組合物，其中所述生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥被包括至顆粒的或膠嚢化的控釋組分中。55.權(quán)利要求54的組合物，其中所述顆?？蒯尳M分包括其中生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥與載體分子共價(jià)結(jié)合的綴合物。56.權(quán)利要求54的組合物，其中所述顆?？蒯尳M分為選自微膠嚢、納米顆粒、環(huán)糊精、脂質(zhì)體和微團(tuán)的微結(jié)構(gòu)。57.權(quán)利要求54的組合物，其中所述顆?？蒯尳M分為小于約500微米的微結(jié)構(gòu)。58.權(quán)利要求54的組合物，其中所述顆?？蒯尳M分宏觀結(jié)構(gòu)選自纖維、薄膜、棒條、圓盤和圓柱。59.權(quán)利要求54的組合物，其中所述顆?？蒯尳M分宏觀結(jié)構(gòu)至少為約500微米。60.權(quán)利要求l的組合物，所述組合物能形成固體微孔基質(zhì)，所述基質(zhì)為被表皮包繞的核心，該核心含有直徑為約l微米至約1000微米的孔。61.權(quán)利要求60的組合物，其中表皮所含孔的直徑小于核心孔的直徑，以使表皮與核心相比為功能性無孔的。62.權(quán)利要求l的組合物，所述組合物具有大于約0.001mL的體積。63.權(quán)利要求1的組合物，所述組合物具有最大至約20.0mL的體積。64.權(quán)利要求1的組合物，所述組合物具有約0.01mL至約10.0mL的體積。65.權(quán)利要求l的組合物，所述組合物被配制為用于每周少于約一次的給藥。66.權(quán)利要求l的組合物，所述組合物被配制為用于每年多于約一次的給藥。67.權(quán)利要求l的組合物，所述組合物被配制為用于每周約一次至每年約一次的給藥。68.權(quán)利要求l的組合物，所述組合物以約l皮克/千克/日至約1毫克/千克/日的劑量向哺乳動(dòng)物組織送遞所述生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥。69.權(quán)利要求68的組合物，其中所述送遞為全身性送遞。70.權(quán)利要求68的組合物，其中所述送遞為局部送遞。71.權(quán)利要求68的組合物，其中局部送遞該劑量最長達(dá)約1年時(shí)間。72.權(quán)利要求68的組合物，其中局部送遞該劑量最長達(dá)約1個(gè)月的時(shí)間。73.權(quán)利要求68的組合物，其中局部送遞該劑量最長達(dá)約1周時(shí)間。74.權(quán)利要求68的組合物，其中局部送遞該劑量超過約1天時(shí)間。75.權(quán)利要求l的組合物，所述組合物還包括第二種生物藥劑。76.—種治療哺乳動(dòng)物疾病或病癥的方法，所述方法包括向需要該治療的哺乳動(dòng)物的眼部區(qū)域給予有效量的權(quán)利要求1-75的任一項(xiàng)的可流動(dòng)組合物。77.權(quán)利要求76的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人。78.權(quán)利要求76的方法，其中在哺乳動(dòng)物的眼部區(qū)域的多個(gè)部位給予該可流動(dòng)組合物。79.—種經(jīng)哺乳動(dòng)物眼部區(qū)域局部送遞生物藥劑的方法，所述方法包括使哺乳動(dòng)物的眼部區(qū)域與權(quán)利要求1-75的任一項(xiàng)的可流動(dòng)組合物接觸。80.—種經(jīng)哺乳動(dòng)物眼部區(qū)域全身送遞生物藥劑的方法，所述方法包括使哺乳動(dòng)物的眼部區(qū)域與權(quán)利要求1-75的任一項(xiàng)的可流動(dòng)組合物接觸o81.—種植入物，包括(a)可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物，該聚合物至少基本上不溶于水性介質(zhì)、水或體液；(b)生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥；和(c)生物相容性有機(jī)液體，在標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓強(qiáng)下，所述熱塑性聚合物可溶于其中；其中所述植入物被置于哺乳動(dòng)物的眼部區(qū)域，并且該植入物具有固體或凝膠狀微孔基質(zhì)，該基質(zhì)為由表皮包繞的核心，并且其中該植入物被身體組織包圍。82.權(quán)利要求81的植入物，所述植入物為完全凝固的。83.權(quán)利要求81的植入物，所述植入物為固體化的。84.權(quán)利要求81的植入物，其中所述生物相容性有機(jī)液體的量隨時(shí)間減少。85.權(quán)利要求81的植入物，其中所述核心含有直徑為約1二徵米至約1000孩i米的孔。86.權(quán)利要求81的植入物，其中所述表皮所含孔的直徑小于核心孔的直徑。87.權(quán)利要求81的植入物，其中所述表皮孔的大小可使得表皮與核心相比為功能性無孔。88.—種植入物，包括(a)可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物，該聚合物至少基本上不溶于水性介質(zhì)、水或體液；(b)生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥；其中所述植入物被置于哺乳動(dòng)物的眼部區(qū)域并且該植入物具有固體或凝膠狀微孔基質(zhì)，該基質(zhì)為由表皮包繞的核心，并且其中該植入物被身體組織包圍。89.權(quán)利要求88的植入物，其中所述核心含有直徑為約l微米至約1000-微米的孔。90.權(quán)利要求88的植入物，其中所述表皮所含孔的直徑小于核心孔的直徑。91.權(quán)利要求88的植入物，其中所述表皮孔的大小可使得表皮與核心相比為功能性無孔。92.—種在活體眼部區(qū)域內(nèi)原位形成植入物的方法，所述方法包括(a)在患者眼部區(qū)域內(nèi)注入可流動(dòng)的組合物即權(quán)利要求1-75的任一項(xiàng)的可流動(dòng)的組合物；和(b)使得生物相容性有機(jī)液體散逸以產(chǎn)生固體可生物降解植入物。93.—種適于在眼部區(qū)域原位形成可生物降解植入物的生物藥劑試劑盒，所述試劑盒包括(a)包含適于送遞至眼部區(qū)域的可流動(dòng)組合物的第一容器，所述組合物包括(i)可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物，該聚合物至少基本上不溶于水性介質(zhì)、水或體液；和(ii)生物相容性有機(jī)液體，在標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓強(qiáng)下，所述熱塑性聚合物可溶于其中；(b)包含生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥的第二容器。94.權(quán)利要求93的試劑盒，其中所述第一容器為注射器。95.權(quán)利要求93的試劑盒，其中所述第二容器為注射器。96.權(quán)利要求93的試劑盒，其中所述第一容器為注射器，第二容器為注射器，并且兩注射器被裝配為彼此直接相連。97.權(quán)利要求93的試劑盒，所述試劑盒還包括說明書。98.—種治療哺乳動(dòng)物的眼部區(qū)域相關(guān)的疾病或病癥的方法，所述方法包括向需要該治療的哺乳動(dòng)物的眼部區(qū)域給予有效量的權(quán)利要求1-75的任一項(xiàng)的可流動(dòng)組合物。99.權(quán)利要求98的方法，其中所述與眼部區(qū)域相關(guān)的疾病或病癥為黃斑變性。100.權(quán)利要求98的方法，其中所述與眼部區(qū)域相關(guān)的疾病或病癥為癌癥。101.權(quán)利要求1-75的任一項(xiàng)的可流動(dòng)組合物在用于制備治療與哺乳動(dòng)物眼部區(qū)域相關(guān)的疾病或病癥的藥物中的用途。102.權(quán)利要求101的可流動(dòng)組合物的用途，其中所述與眼部區(qū)域相關(guān)的疾病或病癥為黃斑變小生。103.權(quán)利要求101的可流動(dòng)組合物的用途，其中所述與眼部區(qū)域相關(guān)的疾病或病癥為癌癥。全文摘要本發(fā)明提供一種適于用作控釋植入物的可流動(dòng)組合物。該可流動(dòng)組合物可被給予至哺乳動(dòng)物的眼部區(qū)域。該組合物包括(a)至少基本上不溶于水性介質(zhì)、水或體液的可生物降解的、生物相容的熱塑性聚合物；(b)生物藥劑、其代謝物、其生物藥劑學(xué)上可接受的鹽或其前藥；和(c)生物相容性有機(jī)液體，在標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓強(qiáng)下，所述熱塑性聚合物可溶于其中。本發(fā)明還提供包括向哺乳動(dòng)物眼部區(qū)域給予可流動(dòng)組合物的醫(yī)學(xué)治療方法。文檔編號A61F9/00GK101437478SQ200580041484公開日2009年5月20日申請日期2005年10月4日優(yōu)先權(quán)日2004年10月4日發(fā)明者C·M·林德曼,E·代蒂,R·L·諾頓,S·L·沃倫申請人:Qlt美國有限公司