專利名稱：新的三－取代的苯基衍生物和類似物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及某些三-取代的苯基衍生物和類似物，涉及制備這樣的化合物的方法，這些化合物具有在與胰島素抗性有關的臨床疾病中的用途，涉及它們的治療應用的方法和涉及含有它們的藥用組合物。
最近的流行病學研究證實，患有胰島素抗性的個體冒著心血管疾病(特別是罹患心肌梗塞和中風)的發(fā)病率和死亡率大大升高的危險。在非-胰島素依賴性糖尿病中，這些與動脈粥樣硬化相關的疾病引起全部死亡的最高可達80％。
在臨床醫(yī)學中，目前對在IRS中增加胰島素敏感性，并由此改善異常脂血癥的需求方面僅有有限的認識，這種異常脂血癥被認為引起了動脈粥樣硬化的加速發(fā)展。
此外，目前尚無足以改善與IRS有關的代謝性疾病的可以利用的藥物療法。迄今為止，II型糖尿病的治療還集中在與該病有關的碳水化合物代謝的失控的改善上。通過促分泌素，如磺酰脲刺激內源性胰島素分泌，以及(如果必要)給予外源性胰島素為經常用于使血糖水平正常化的方法，但這將進一步增加胰島素抗性(如果有的話)且不能改善IRS的其它臨床表現，也不能降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。此外，這樣的治療涉及與低血糖有關的并發(fā)癥的嚴重危險。
其它的治療方法集中在葡萄糖的代謝或吸收的異常上，包括雙胍類如二甲雙胍，或葡糖苷酶抑制劑如阿卡波糖。盡管這些藥物在某種程度上一直是有效的，但它們受到限制的臨床作用與副作用有關。
一種新的治療方法涉及胰島素敏化劑，如噻唑烷二酮的使用，所述藥物至少通過對核受體的激動作用部分介導它們的作用。環(huán)格列酮為此類藥物的原型。在IRS動物模型中，這些化合物似乎通過改善胰島素敏感性來改善胰島素抗性和相關的高甘油三酯血癥和高胰島素血癥以及糖尿病中的高血糖，胰島素的敏感性主要是通過在脂肪細胞中對脂質轉運和加工的作用來改善的，結果增強了在骨骼肌、肝和脂肪組織中的胰島素作用。
據報道，由于不能接受的毒性，或者因為不充分的效果，環(huán)格列酮以及隨后描述的噻唑烷二酮在臨床應用方面的開發(fā)已經中止。因此，存在著一種對具有胰島素敏化特性的、新的和更好的化合物的需求。
AU650429公開了結構相關的化合物，但聲稱具有不同的性質利尿、抗高血壓、抗血小板聚集和抗-脂氧化酶性質。
EP139421公開了具有降低血脂和血糖水平能力的化合物。在這些化合物中有曲格列酮，一種已經上市用于治療NIDDM或降低葡糖耐量的化合物。
WO97/31907公開了要求保護的顯示出好的降血糖活性，因而具有治療和/或預防高血糖、異常脂血癥的用途，并且在II型糖尿病的治療中具有特殊用途的化合物。
據說這些化合物也用于治療和/或預防其它疾病包括I型糖尿病、高甘油三酯血癥、X綜合征、胰島素抗性、心力衰竭、糖尿病性異常脂血癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、高血壓和心血管疾病，特別是動脈粥樣硬化。
EP0428423公開了某些用作抗高血壓或抗血小板聚集藥物的取代的1-苯基-2-苯氧基乙烷化合物。
WO93/25521公開了某些用作12-脂氧化酶抑制劑的1-取代的-4-(苯基甲氧基甲基)苯化合物。
-COORd，其中Rd如上定義；R2為氫、鹵素、烷基、芳基或烷基芳基；R3和R4相同或不同并各表示氫、烷基、芳基、烷基芳基或鹵素；m為整數0-1，優(yōu)選m為1；n為整數1-6；D位于鄰位、間位或對位并表示-OSO2Rd，其中Rd如上定義；-OCONRfRa，其中Rf和Ra如上定義；-NRcCOORd，其中Rc和Rd如上定義；-NRcCORa，其中Rc和Ra如上定義；-NRcRd，其中Rc和Rd如上定義；-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd如上定義；-NRcCONRaRk，其中Ra、Rc和Rk為相同或不同的，且各自表示氫、烷基、芳基或烷基芳基；-NRcCSNRaRk，其中Ra、Rc和Rk為相同或不同的，且各自表示氫、烷基、芳基或烷基芳基；-SO2Rd，其中Rd如上定義；-SORd，其中Rd如上定義；-SRc，其中Rc如上定義；-SO2NRaRf，其中Rf和Ra如上定義；-SO2ORa，其中Ra如上定義；-CN；-CONRcRa，其中Rc和Ra如上定義；或者D為-ORa，其中Ra如上定義；D’位于鄰位、間位或對位并表示氫、烷基、酰基、芳基、烷基芳基、鹵素、-CN、-NO2、-NRfRb，其中Rf和Rb如上定義；-ORf，其中Rf如上定義；
-OSO2Rd，其中Rd如上定義；或者D’可以表示環(huán)烷基、CF3，或由Rf取代的芳基；D”位于鄰位、間位或對位(優(yōu)選D”在鄰位)每個D”獨立表示烷基、?；⒎蓟?、烷基芳基、鹵素、-CN、-NRfRb，其中Rf和Rb如上定義；-ORf，其中Rf如上定義；和-OSO2Rd，其中Rd如上定義；和u為整數1或2。
為易于參照，以上式I的定義此后認為是如同A類所定義。除非另外說明，貫穿本申請的各種取代基的定義如同在A類下的定義。
為避免疑問，D’在相對于連接于苯環(huán)的-O-的鄰位、間位或對位取代。
式I化合物在治療與胰島素抗性有關的疾病中具有驚奇的效果。
A2類本發(fā)明的優(yōu)選化合物為這樣的式I化合物，其中A位于間位或對位并表示 其中R為氫；-ORa，其中Ra如在A類中所定義；-NRaRb，其中Ra和Rb為相同的或不同的，且Ra如在A類中所定義，Rb表示氫、烷基、芳基、烷基芳基、氰基、-OH、-O烷基或-O烷基芳基；R1為氰基；-ORd，其中Rd如在A類中所定義；-O-[CH2]p-ORa，其中p和Ra如在A類中所定義；R2為氫或烷基；R3為氫或烷基R4為氫；n為整數1-3；u為整數1或2；m為整數0-1，優(yōu)選m為1；D位于鄰位、間位或對位并表示-OSO2Rd，其中Rd如在A類中所定義；-OCONRaRc，其中Ra和Rc如在A類中所定義；-NRcCOORd，其中Rc和Rd如在A類中所定義；-NRcCORa，其中Rc和Ra如在A類中所定義；-NRcRd，其中Rc和Rd如在A類中所定義；-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd如在A類中所定義；-NRcCONRkRc，其中Ra、Rc和Rk如在A類中所定義；-NRcCSNRaRk，其中Ra、Rc和Rk如在A類中所定義；-SO2Rd，其中Rd如在A類中所定義；-CN；-CONRaRc，其中Ra和Rc如在A類中所定義；或者D為-ORa，其中Ra如在A類中所定義；D’位于鄰位、間位或對位并表示氫、烷基、烷基芳基、鹵素、-CN或-NO2；-ORh，其中Rh為氫或烷基；D”位于鄰位或間位(優(yōu)選D”在鄰位)并表示烷基、烷基芳基、鹵素或-CN；-ORh，其中Rh如上定義。
A3類本發(fā)明的更優(yōu)選的化合物為那些在A2類范圍內的化合物，其中A位于間位或對位；R為-ORa，其中Ra為氫、烷基或烷基芳基；-NHRb，其中Rb為氫、烷基、烷基芳基、氰基、-O烷基或-O烷基芳基；R1為-O烷基；R2為氫或烷基；R3為氫或烷基R4為氫；n為整數1-3；u為整數1或2；D位于鄰位、間位或對位并表示-NRcCOORd，其中Rc和Rd如在A類中所定義；-OSO2Rd，其中Rd如在A類中所定義；D’為氫；D”位于鄰位或間位(優(yōu)選D”在鄰位)并表示烷基、烷基芳基、鹵素或-CN。
A4類本發(fā)明的更優(yōu)選的化合物為那些在A3類范圍內的化合物，其中A位于對位；R為-OH、-O烷基或-O烷基芳基；-NH2、-NHO烷基芳基或-NHCN；R1為-O烷基，優(yōu)選為-O低級烷基；R2為氫；R3為氫m為整數1；n為整數1；u為整數1；D”位于鄰位，并表示烷基、烷基芳基、鹵素或-CN。
A5類本發(fā)明的更優(yōu)選的化合物為那些在A4類范圍內的化合物，其中D”位于鄰位，并表示烷基或烷基芳基。
A6類本發(fā)明的更優(yōu)選的化合物為那些在A5類范圍內的化合物，其中D”位于鄰位，并表示烷基芳基。
A7類本發(fā)明的更優(yōu)選的化合物為這樣的的化合物，它們?yōu)榭赡艿膶τ丑w中的一個。
“藥學上可接受的鹽”，當這樣的鹽有可能存在時，包括藥學上可接受的酸加成鹽和堿加成鹽。式I化合物的一種合適的藥學上可接受的鹽為，例如，具有足夠堿性的式I化合物的酸加成鹽，例如與無機酸或有機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸所成的酸加成鹽；或例如具有足夠酸性的式I化合物的鹽，例如，堿金屬或堿土金屬鹽如鈉鹽、鈣鹽或鎂鹽，或銨鹽，或與有機堿如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺所成的鹽。
式I化合物的在體內可水解的酯正好為母體分子的前藥的一種類型。設計了母體分子的其它前藥，例如酰胺前藥，并可通過本領域技術人員的能力范圍內熟知的常規(guī)方法制備。式I化合物的前藥在本發(fā)明的范圍內。各種前藥是本領域已知的。對于這樣的前藥衍生物的實例，參見a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard編輯，(Elsevier，1985)和Methodsin Enzymology.42309-396，K.Widder等編輯(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，第5章“Design and Application of Prodrugs”，H.Bundgaard編輯，113-191頁(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，81-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77285(1988)；及e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32692(1984)。
前藥的優(yōu)選的實例包括式I化合物的在體內可水解的酯。對于羧基的合適的藥學上可接受的酯包括C1-8烷基酯、C5-8環(huán)烷基酯、環(huán)胺酯、C1-6烷氧基甲酯例如甲氧基甲酯、C1-6鏈烷酰氧基甲酯如新戊酰氧基甲酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯、C3-8環(huán)烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯如1-環(huán)己基羰基氧基乙酯；1，3-二氧雜環(huán)戊烯(dioxolen)-2-酮基甲酯如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲酯；和C1-6烷氧基羰基氧基乙酯如1-甲氧基羰基氧基乙酯，其中烷基、環(huán)烷基和環(huán)氨基任選由例如苯基、雜環(huán)基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基、芳氧基或芐氧基取代，并且可以在本發(fā)明化合物的任何羧基上形成。
還應該理解，本發(fā)明的某些化合物可以以溶劑合物、例如水合物以及非溶劑合物的形式存在。應該理解，本發(fā)明包括所有這樣的溶劑合物的形式。
當取代基ORa表示烷基芳基時，優(yōu)選的烷基芳基為芐基。
貫穿說明書和所附的權利要求書全文，給定的化學式或化學名稱將包括其所有的立體異構體、旋光異構體和外消旋體，以及分開的對映體的不同比例的混合物(當這樣的異構體和對映體存在時)，及其藥學上可接受的鹽和其溶劑合物如水合物。采用常規(guī)技術，例如層析或分級結晶可以分離異構體。通過分離外消旋體，例如通過分級結晶、拆分或HPLC，可以分離對映體。通過分離異構體的混合物，例如通過分級結晶、HPLC或快速層析，可以分離非對映體。或者，通過手性合成，在不會引起外消旋化或差向異構化的條件下，可以從手性原料制備立體異構體，或者通過使用手性試劑衍生化制備立體異構體。所有的立體異構體均包括在本發(fā)明范圍內。
下列定義將適用于本說明書和所附權利要求書全文。
除非另外說明或指明，術語“烷基”指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3-6個碳原子的環(huán)烷基，所述烷基為取代的或未取代的。術語“低級烷基”指具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3個碳原子的環(huán)烷基，所述烷基為取代的或未取代的。所述烷基和低級烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基及直鏈和支鏈戊基和己基，以及環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。優(yōu)選的烷基為具有1-3個碳原子的取代的或未取代的、直鏈或支鏈烷基。優(yōu)選的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。
除非另外說明或指明，術語“烷氧基”指基團O-烷基，其中烷基如上定義。
除非另外說明或指明，術語“鹵素”應指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟。
除非另外說明或指明，術語“芳基”指取代的或未取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，或任何這些基團的稠合的環(huán)系，如萘基。
除非另外說明或指明，術語“取代的”指由一個或一個以上的烷基、烷氧基、鹵素、氨基、巰基、硝基、羥基、?；?、芳基或氰基取代的如上定義的烷基或芳基。
除非另外說明或指明，術語“烷基芳基”指 其中n為整數1-6，Rr和Ri為相同的或不同的，且每個表示氫或如上定義的烷基或芳基。
除非另外說明或指明，術語“?；敝富鶊F 其中Rj為氫、如上定義的烷基、烷氧基、芳基和烷基芳基。
除非另外說明或指明，術語“鏈烯基”和“鏈炔基”指具有一個或一個以上雙鍵或三鍵并具有最多6個碳原子，優(yōu)選3個碳原子的直鏈或支鏈的、取代的或未取代的、不飽和烴基。
除非另外說明或指明，術語“保護基團”(Rp)指如在由Greene和Wuts編輯的標準教科書“Protecting groups in Organic Synthesis”，第二版(1991)中描述的保護基團。保護基團也可以是聚合物樹脂，如Wang樹脂或2-氯代三苯甲基氯樹脂。制備方法本發(fā)明的化合物可以如以下方法A-J中的任一種中所述制備。然而，本發(fā)明并不限于這些方法，所述化合物也可如先有技術中對結構相關的化合物的描述制備。A.其中R2和R4為氫的本發(fā)明的式I化合物可通過式II的羰基化合物 與式III或IV的化合物 的縮合反應，例如，Knoevenagel或Wittig型反應制備，在以上各式中D、D’、D”、u、n、R、R1和R3如在A類中定義而L1＝L2＝L3為苯基或L1＝L2為ORd(其中Rd如在A類中定義)而L3為＝O，并且如果需要，接著還原獲得的雙鍵并除去保護基團。A1.在縮合步驟中，在堿如乙酸鈉哌啶乙酸鹽、LDA或叔丁醇鉀的存在下，將約等摩爾量的反應劑混合，得到其中A為未取代的部分的式I化合物。該步驟可以在惰性溶劑的存在下進行，或在無溶劑的情況下進行，在后一情況下，溫度應足夠高，以引起該反應混合物的至少部分熔化，這樣的溫度優(yōu)選在100℃-250℃范圍內。
有時，為獲得雙鍵的形成，加入脫水劑如對-甲苯磺酸是必要的。
在典型的此類反應中，將醛或酮原料與式III化合物在約等摩爾量和摩爾過量，優(yōu)選1-5倍的無水乙酸鈉中混合，加熱該混合物，直至其熔化(如果必要在真空下)。然后通過與水和丙酮混合，接著過濾形成的沉淀，可以分離其中A為不飽和部分的式I化合物。如果需要，粗產物可例如通過重結晶或通過標準層析方法純化。
該反應也可方便地在溶劑如甲苯中，在哌啶乙酸鹽的存在下進行。將該反應混合物在Dean-Stark裝置中回流以除去水。然后冷卻該溶液，并通過標準方法分離和純化烯烴產物。
該反應也可通過使醛或酮與式III化合物在無水四氫呋喃中混合進行，于-20℃緩慢加入叔丁醇鉀并用乙酸猝滅該反應。分離粗產物，然后溶于甲苯中并與對-甲苯磺酸在Dean-Stark裝置中回流以除去水。然后通過標準方法分離和純化產物。A2.該反應也可在氯化鈦(IV)和吡啶存在下，在惰性溶劑如氯仿中進行。A3.所述縮合步驟也可作為Wittig-型反應(參考ComprehensiveOrganic Synthesis第1卷，755-781頁Pergamon Press)或如在實驗部分中所述進行。
在1-5倍摩爾過量的堿如碳酸四甲基胍或碳酸鉀存在下，使約等摩爾量的反應劑II和IV混合。該反應可在惰性溶劑如二氯甲烷或異丙醇存在下，在合適的溫度(-10℃-+60℃)下進行足夠長的時間。
通過使式V化合物 在例如烷基化條件下與式VI化合物偶合， 在以上各式中D、D’、D”、u、n和R3如在A類中定義，或者通過Mitsunobu反應(Tsunoda，Tetr.Lett.34，1639-42(1993))，必要時接著修飾D-基團，可制備式II化合物。
基團Z可以是-OH或離去基團，如鹵素、磺酸根或三氟甲磺酸根。
式III、IV、V或VI化合物或者是可市售獲得的，或者可通過本領域的任一技術人員已知的標準方法，由可市售獲得的原料制備。
通過使用各種已知的還原碳-碳雙鍵的還原方法，例如在低級醇如甲醇中，在合適的催化劑，鎂汞齊或鈉汞齊存在下催化氫化，或用氫轉移試劑如2，5-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二乙酯，可進行所述烯烴的還原。
催化氫化可在醇、溶纖劑、質子極性有機溶劑、醚、低級脂族酸，具體是甲醇、乙醇、甲氧基乙醇、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯或乙酸中進行，這些溶劑可單獨或以混合物的形式使用。所用的催化劑的實例包括鈀黑、載于活性炭上的鈀、氧化鉑或Wilkinson’s催化劑。根據目的反應的反應性，該反應可在不同的溫度和壓力下進行。
在采用2，5-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二乙酯的氫轉移反應中，使等摩爾量的反應劑混合，并在惰性氣氛或真空下，將該混合物溫熱至熔化(140℃-250℃)。B.通過使式II的羰基化合物 與式VII化合物反應 在以上式中D、D’、D”、u、n、R1和R3如在A類中定義，R2為烷基、芳基或烷基芳基，接著脫羥基并且如必要除去保護基團，可以制備本發(fā)明的式I化合物，其中A＝-CR3R4-CR1R2-COR，其中R4為氫。
在該反應中，在強堿如LDA存在下，使式II化合物與式VII化合物在惰性溶劑中反應，接著加入脫羥基劑如。合適的反應條件和試劑描述于Synthetic Communications Smonou I等，(1988)18，833，及Synthesis Olag G.等，(1991)407，及J.Heterocyclic ChemistryGeorgiadis，M.P.Etal.，(1991)28(3)，599-604，及Synth.Commun.Majeticj.G等，(1993)，23(16)，2331-2335，及Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)8(2)，175-178中。該反應可如在實驗部分中所述或通過本領域技術人員已知的標準方法進行。
式VII化合物或者是可市售獲得的或可通過標準方法制備。C.通過用式VIII化合物 其中X為離去基團，如鹵素、磺酸根或三氟甲磺酸根，在式VII化合物上進行烷基化反應 在以上式中D、D’、D”、m、n、R、R1、R2、R3和R4如在A類中定義，如果需要，接著除去保護基團，可以制備式I的本發(fā)明化合物，其中A＝CR3R4-CR1R2-COR。
在烷基化的步驟中，在一種或一種以上的堿如碳酸鉀、氯化三乙基芐基銨、氫化鈉、LDA、丁基鋰或LHMDS存在下，在惰性溶劑如乙腈、DMF或二氯甲烷中，在合適的溫度下，使式VII化合物與式VIII化合物反應合適的時間。
該反應可如在實施例中所述或通過文獻中已知的標準方法進行(Synth.Comm.19(788)1167-1175(1989))。
式VIII化合物可以采用標準方法，由式IX的醇制備 其中D、D’、D”、u、n、R3和R4如在A類中定義。
式IX化合物可以通過用已知可將羰基轉化為羥基的還原劑，如硼氫化鋰或硼氫化鈉，或者通過標準方法，與有機金屬化合物如有機鋰或Grignard試劑反應，由式II化合物制備。D.式I的本發(fā)明化合物可以通過使式V化合物 與式X化合物反應， 在以上式中D、D’、D”、u、n和A如在A類中定義，Z為-OH或離去基團，如鹵素、磺酸根或三氟甲磺酸根，或者通過烷基化反應或Mitsunobu反應制備，必要時，接著除去保護基團。
根據在A中描述的方法，由式III化合物，其中羥基被保護(例如由芐基保護基團保護)，和式VI化合物(其中R3為氫)反應，接著除去保護基團，可以制備式X化合物。
通過氧化式VIa化合物 在以上式中D”如在A類中定義和P為合適的保護基團，可以制備式VI化合物，其中R3為氫。可以使用任何用于將醇轉化為醛的合適的氧化劑，例如氯鉻酸吡啶鎓。
通過將式VIb的酯化合物還原為醇VIa 其中M為適合于酯形成醇的任何基團，可以形成式VIa化合物?？梢允褂萌魏魏线m的還原劑，例如氫化鋁鋰，以將酯轉化為它的醇。式VIb化合物可以由已知的原料和文獻例如J.Amer.Chem.Soc.(1974)，96，2121-2129描述的途徑制備。D1.在烷基化反應中，離去基團R1可以是磺酸根例如甲磺酸根、nosylate、對甲苯磺酸根或鹵素，例如溴或碘。在堿如碳酸鉀或碳酸銫的存在下，將式V和式X化合物(以大約等摩爾量或所述化合物之一過量)在惰性溶劑如異丙醇或乙腈中加熱至回流。
使該混合物回流必要的時間，通常為0.5小時-24小時，后處理的步驟通常包括過濾(以除去固體鹽)、蒸發(fā)和用水和有機溶劑如二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚提取。
如果需要，例如通過重結晶或通過標準層析法純化粗產物。D2.根據標準方法可進行Mitsunobu反應。
在典型的Mitsunobu反應中，使式V化合物，其中基團R1為羥基，與式X化合物(以大約等摩爾量或所述化合物之一過量)在惰性溶劑如氯仿、二氯甲烷或四氫呋喃中混合。加入稍摩爾過量的偶氮二羧酸酯、(1-4當量)如DEAD或ADDP和膦(1-4當量)，如三丁基膦或三苯膦，于足夠高的溫度，例如室溫下，攪拌該反應混合物足夠長的時間(1-24小時)，以獲得粗產物，這可根據標準的文獻方法進行后處理并且，如果必要，通過標準層析法純化。E.通過轉化式XI化合物 其中D、D’、D”、u、n、R、R2、R3和R4如在A類中定義，X”為-OH，接著，如果必要，除去保護基團，可以制備本發(fā)明的式I化合物，其中A為-CR3R4-CR1R2-COR，其中R、R2、R3和R4如在A類中定義和R1為-ORe，其中Re如在A類中定義，-O-[CH2]m-ORf，其中m和Rf如在A類中定義，-OCONRaRc，其中Ra和Rc如在A類中定義。
該反應可以作為烷基化反應、Mitsunobu反應、酯化反應或通過與異氰酸酯反應進行。所述烷基化反應可采用各種烷基化劑，如烷基鹵進行。所述酯化反應可以采用各種?；瘎┤鏑1-CO-Rd(其中Rd如在A類中定義)進行，Mitsunobu反應可采用醇如苯酚進行。該反應可根據本領域技術人員已知的方法進行。
通過使式V化合物 與式XII化合物反應 其中D、D’、D”、u、n、R、R2、R3和R4如在A類中定義，Z為-OH或離去基團如鹵素、磺酸根或三氟甲磺酸根和X”為-OH，接著，如果必要，除去保護基團，可以制備式XI化合物。
該反應可如上述或通過本領域任何技術人員已知的標準方法進行。
式XII化合物可根據文獻方法，由可市售獲得的起始原料制備。F.通過使式XIII化合物在取代反應中與硫醇反應 其中D、D’、D”、u、n、R、R2、R3和R4如在A類中定義，X’為鹵素，可以制備式I化合物，其中A為-CR3R4-CR1R2-COR，且R、R2、R3和R4如在A類中定義和R1為-SRd，其中Rd如在A類中定義。該反應可根據本領域技術人員已知的方法進行。
式XIII化合物可根據方法D，或者由可市售獲得的原料，或者由通過標準方法從可市售獲得的原料制備的原料制備。G.在惰性溶劑如二氯甲烷或甲苯中，必要時在堿如三乙胺或吡啶存在下，通過使式XIV化合物 其中D’、D”、u、n和A如在A類中定義，X1為-OH、-SH或-NRcH，與合適的試劑，如磺酰鹵、異氰酸酯、酰鹵、氯代甲酸酯、酸酐或烷基鹵反應，最后除去保護基團，可以制備本發(fā)明的式I化合物，其中D為-OSO2Rd、-SRc、-OCONRfRa、-NRcCOORd、-NRcCORa、-NRcRd、-NRcCONRaRk、-NRcSO2Rd和-NRcCSNRaRk，其中Ra、Rc、Rd、Rf和Rk如在A類中定義。
該反應可根據本領域技術人員已知的方法或如在實施例中描述的方法進行。H.其中R為-OH的本發(fā)明的式I化合物可以由式I化合物，其中R為-ORp(其中Rp為保護基團如烷基、芳基、烷基芳基或聚合物樹脂如Wang樹脂或2-氯代三苯甲基氯樹脂)，通過水解除去保護基團制備。所述水解可根據標準方法，在堿性或酸性條件下進行。I.根據本領域技術人員已知的或如在實施例中所述的方法，在肽偶合體系(如EDC、DCC、HBTU、TBTU或PyBop或草酰氯在DMF中)、合適的堿(如吡啶、DMAP、TEA或DIPEA)和合適的有機溶劑(如二氯甲烷、乙腈或DMF)的存在下，通過使式I化合物(當R為-OH時)與式HNRaRb的化合物反應，可以制備其中R為-NRaRb的本發(fā)明的式I化合物。J.在惰性溶劑如二氯甲烷中，通過用氧化劑如間-氯過苯甲酸或過氧化氫氧化式XV的化合物 其中D’、D”、u、n和A如在A類中定義和X2為-SORd或-SRd(其中Rd如在A類中定義)，最后除去保護基團，可以制備本發(fā)明的式I化合物，其中D為-SO2Rd或-SORd，其中Rd如在A類中定義。該反應可根據標準方法進行。
采用常規(guī)技術，可將本發(fā)明的化合物從它們的反應混合物中分離出來。
本領域技術人員應該理解，為了以替代的方式和在某些場合下，以更方便的方式獲得本發(fā)明化合物，前述的各個反應步驟可以以不同的順序進行，和/或各個反應可以在總的路線的不同階段進行(即化學轉化可根據此前與具體反應有關的中間體不同的中間體進行)。
在制備A-J的任何前述方法中，必要時，羥基、氨基或其它反應性基團可用保護基團，如在由Greene和Wuts編輯的標準教科書“Protective groups in Organic Synthesis”，第二版(1991)中描述的Rp加以保護。保護基團Rp也可以是樹脂，如Wang樹脂或2-氯代三苯甲基氯樹脂。官能團的保護和去保護可以在上述的任何反應步驟之前或之后發(fā)生。根據本領域技術人員熟知的技術可以除去保護基團。
術語“惰性溶劑”指不以對所需產物的得率有不利影響的方式與原料、試劑、中間體或產物反應的溶劑。藥物制劑本發(fā)明的化合物通常通過口服、胃腸外、靜脈內、肌內、皮下或以其它注射的方式、口腔、直腸、陰道、經皮和/或鼻腔途徑和/或通過吸入，以含有活性成分(或者作為游離酸，或者藥學上可接受的有機堿或無機堿的加成鹽)的藥物制劑形式，以藥學上可接受的劑型給予。根據所述疾病和待治療的患者以及給藥途徑，可以以不同的劑量給予組合物。本發(fā)明的化合物也可以與其它用于治療與動脈粥樣硬化的發(fā)展有關的疾病，如高血壓、高脂血癥、異常脂血癥、糖尿病和肥胖癥的治療劑聯合給予。本發(fā)明化合物治療性治療人的合適的日劑量為約0.001-10mg/kg體重，優(yōu)選為0.01-1mg/kg體重。
因而，根據本發(fā)明的另一方面，提供包含與藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑和/或載體混合的任何本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的衍生物的藥物制劑。藥理學特性本發(fā)明的式(I)化合物用于預防和/或治療與對胰島素的敏感性降低(胰島素抗性)有關的和與代謝性疾病有關的臨床病癥。這些臨床病癥包括，但不限于，腹部脂肪過多、動脈高血壓、高胰島素血癥、高血糖癥、II型糖尿病、特征為出現胰島素抗性的異常脂血癥。這種異常脂血癥，也稱為致動脈粥樣化的脂蛋白分布，表型B，其特征在于中度升高的非-酯化的脂肪酸、升高的富含極低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯的顆粒、降低的高密度脂蛋白(HDL)顆粒水平膽固醇和小的、致密的低密度脂蛋白(LDL)顆粒的存在。期望用本發(fā)明的化合物治療可降低與動脈粥樣硬化有關的心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。這些心血管疾病包括大血管病(macro-angiophaties)引起的心肌梗塞、腦血管疾病和下肢外周動脈功能不全。由于式I化合物的胰島素敏化作用，也期望它們可預防或延緩II型糖尿病的發(fā)展，因而減緩與I型糖尿病的慢性高血糖有關的臨床病癥，如微血管病(micro-angiophaties)引起的腎病、視網膜損害和下肢的外周血管疾病的發(fā)展。此外，所述化合物可用于治療與胰島素抗性有關的心血管系統外的各種疾病，如多囊卵巢綜合征。
工作實施例1H NMR和13C NMR的測量在VARINA MERCURY300或VarianUNITY加400、500或600分光計上，分別在300、400、500和600MHz的1H頻率和分別在75、100、125和150MHz的13C頻率下進行。以delta(δ)標度進行測量。
除非另外說明，用溶劑作為內標，以ppm給出化學位移。IRS 胰島素抗性綜合征LDA 二異丙基氨化鋰LHMDS 六甲基二硅胺化鋰DMF 二甲基甲酰胺DMAP 二甲基氨基吡啶DEAD 偶氮二羧酸二乙酯ADDP 偶氮二羰基二哌啶EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺DCC 二環(huán)己基碳二亞胺HBTU 六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’N’-四甲基脲鎓(uronium)TBTU 四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’N’-四甲基脲鎓PyBop 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻TEA 三乙胺DIPEA 二異丙基乙胺TLC 薄層層析THF 四氫呋喃Pd/C 披鈀木炭HOBtxH2O 1-羥基苯并三唑-水合物DIBAH 氫化二異丁基鋁將4-芐基-3-羥基苯甲酸甲酯(3.95g)、芐基溴(3.35g)、N-乙基-N，N-二異丙基胺(3.2g)、碘化四丁基銨(0.6g)和乙腈(100ml)加入到反應燒瓶中。在氮氣氛下，將該溶液回流過夜。反應未完成，所以加入更多的芐基溴(1.0g)和二異丙基胺(1.0g)并在氮氣氛下再次回流過夜。蒸發(fā)該溶液，使殘留物在乙醚和水之間分配。經硫酸鈉干燥有機層，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到產物(5.2g，得率96％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)3.94(s，3H)，4.10(s，2H)，5.15(s，2H)，7.19-7.26(m，3H)，7.28-7.44(m，8H)，7.62-7.66(m，2H)。
根據文獻方法(Erin Campbell，John J Martin和Edward F.Kleinman，J.Org.Chem，61，4806(1996))制備化合物4-芐基-3-羥基苯甲酸甲酯。所用的石油醚具有40-60℃的沸點。實施例4 3-[3-芐基-4-({4-[(甲磺?；?氧基]苯乙基}氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸使3-[3-芐基-4-({4-[(甲磺?；?氧基]苯乙基}氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯-實施例5(0.23g，0.42mmol)溶于THF和水(2∶1)中，加入氫氧化鋰(0.014g，0.59mmol)，將該反應混合物攪拌過夜。加入水，蒸發(fā)THF。用稀鹽酸酸化殘留的水，用乙酸乙酯提取。經硫酸鎂干燥有機相。蒸發(fā)得到0.15g(得率70％)的產物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.15(t，3H)，2.90-2.97(m，1H)，3.00-3.10(m，3H)，3.12(s，3H)，3.35-3.42(m，1H)，3.56-3.65(m，1H)，3.94(d，2H)，4.03(q，1H)，4.16(t，2H)，6.79(d，1H)，7.03(d，1H)，7.70-7.11(m，1H)，7.17-7.32(m，9H)，9.36(bs，-COOH)13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ15.3，35.6，36.3，37.5，38.2，67.0，68.7，71.6，80.0，111.5，122.4，126.1，128.5，128.6，129.1，129.7，130.9，132.1，138.5，141.3，148.1，155.6，176.8。實施例4a(2S或2R)-3-[3-芐基-4-({4-[(甲磺?；?氧基]苯乙基}氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸使(2R或2S)-3-[3-芐基-4-({4-[(甲磺?；?氧基]苯乙基}氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(0.044g，0.084mmol)溶于THF和水(2∶1)中，加入1M氫氧化鋰(1ml)，將該反應混合物攪拌過夜。加入水，蒸發(fā)THF。用稀鹽酸酸化殘留的水，用乙酸乙酯提取。經硫酸鎂干燥有機相。蒸發(fā)得到0.047g(得率98％)產物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.14(t，3H)，2.89-2.97(m，1H)，3.00-3.10(m，3H)，3.13(s，3H)，3.35-3.44(m，1H)，3.54-3.63(m，1H)，3.93(d，2H)，4.02(q，1H)，4.16(t，2H)，6.78(d，1H)，7.01(d，1H)，7.05-7.10(m，1H)，7.13-7.22(m，5H)，7.24-7.32(m，4H)13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ15.3，35.6，36.3，37.5，38.1，67.1，68.6，80.0，111.5，122.2，126.1，128.5，128.6，129.0，129.1，129.8，130.9，132.1，138.5，141.3，148.1，155.6，176.8。實施例4b(2S或2R)-3-[3-芐基-4-({4-[(甲磺?；?氧基]苯乙基}氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸使(2R或2S)-3-[3-芐基-4-({4-[(甲磺?；?氧基]苯乙基}氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(0.047g，0.090mmol)溶于THF和水(2∶1)中，加入1M氫氧化鋰(1ml)，將該反應混合物攪拌過夜。加入水，蒸發(fā)THF。用稀鹽酸酸化殘留的水，用乙酸乙酯提取。經硫酸鎂干燥有機相。蒸發(fā)得到0.039g(得率83％)產物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.15(t，3H)，2.90-2.97(m，1H)，3.01-3.10(m，3H)，3.13(s，3H)，3.35-3.43(m，1H)，3.56-3.65(m，1H)，3.93(d，2H)，4.03(q，1H)，4.16(t，2H)，6.79(d，1H)，7.03(d，1H)，7.06-7.11(m，1H)，7.14-7.23(m，5H)，7.25-7.33(m，4H)13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ15.3，35.8，36.3，37.5，38.2，67.0，68.7，80.1，111.5，122.2，126.1，128.5，128.6，129.1，129.2，129.7，130.9，132.1，138.5，141.3，148.1，155.6，176.8。實施例53-[3-芐基-4-({4-[(甲磺?；?氧基]苯乙基}氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯使3-(3-芐基-4-羥基苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(0.50g，3.73mmol)和甲磺酸4-{2-[(甲磺?；?氧基]乙基}苯基酯(2.20g，7.46mmol)溶于2-丁酮(20ml)中。將聚乙二醇400(0.20g)和無水碳酸鉀(0.78g，5.59mmol)加入該混合物中?；亓飨聰嚢?6小時后，用HPLC檢查是否所有的起始原料均已消耗。用水洗滌該混合物，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用制備性HPLC(Kromasil C8，10μm，50×500mm)純化粗產物，用在乙酸銨緩沖液(pH7)中的乙腈(60-80％)作為流動相，得到0.71g(得率36％)的所需產物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.17(t，3H)，1.24(t，3H)，2.93-2.97(m，2H)，3.08(t，2H)，3.12(s，3H)，3.32-3.40(m，1H)，3.57-3.65(m，1H)，3.90-4.00(m，3H)，4.12-4.20(m，4H)，6.79(d，1H)，7.02(d，1H)，7.07-7.11(m，1H)，7.15-7.33(m，9H)13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ14.5，15.4，35.6，36.3，37.5，38.8，53.8，61.0，66.4，68.7，71.3，80.6，111.5，122.2，126.1，128.5，128.6，129.1，129.5，129.6，130.9，132.0，138.5，141.4，148.1，155.5，172.8。起始原料(a)3-(3-芐基-4-羥基苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯用Pd/C(5％)作為催化劑，將化合物(b)(0.88g，2.11mmol)在甲醇(50ml)中，在一個大氣壓下氫化。通過硅藻土過濾該混合物并真空蒸發(fā)，得到所需產物0.61g(得率86％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(t，3H)，1.23(t，3H)，2.97(d，2H)，3.35-3.45(m，1H)，3.59-3.69(m，1H)，4.00(s，2H)，4.03(t，1H)，4.11-4.21(m，2H)，5.93(bs，-OH)，6.70(d，1H)，6.95-7.02(m，2H)，7.19-7.35(m，5H)。13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ14.5，15.3，36.3，38.8，61.3，66.5，80.8，115.8，126.3，127.4，128.6，128.7，128.9，129.1，132.1，140.9，153.1，173.3。(b)(E)-3-[3-芐基-4-(芐氧基)苯基]-2-乙氧基-2-丙烯酸乙酯將化合物(c)和氯化(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)(三苯基)鏻(2.89g，6.74mmol)溶于異丙醇(100ml)中，加入無水碳酸鉀(1.24g，9.00mmol)，將該混合物回流過夜。濾除沉淀物，真空蒸發(fā)溶劑。粗產物經制備性HPLC(Kromasil C8，10μm，50×500mm)純化，用在乙酸銨緩沖液(pH7)中的乙腈(50-70％)作為流動相，得到0.88g(得率46％)的所需產物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29(t，3H)，1.37(t，3H)，3.93(q，2H)，4.04(s，2H)，4.29(q，2H)，5.11(s，2H)，6.90-6.95(m，2H)，7.18-7.41(m，10H)，7.62-7.66(m，2H)(c)3-芐基-4-(芐氧基)苯甲醛將化合物(d)(2.27g，7.46mmol)加入到氯鉻酸吡啶鎓(2.41g，11.19mmol)在二氯甲烷(100ml)的混合物中。將該反應混合物攪拌1小時，此后用乙醚猝滅之。濾除沉淀物并真空蒸發(fā)溶劑。層析，用二氯甲烷作為洗脫劑，得到2.1g(84％)的所需產物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.07(s，2H)，5.17(s，2H)，7.03(d，1H)，7.18-7.42(m，7H)，7.71(d，1H)，7.73-7.78(m，1H)，9.87(s，1H)。(d)[3-芐基-4-(芐氧基)苯基]甲醇將溶于乙醚(20ml)中的化合物(e)(2.25，6.08mmol)滴加到氫化鋁鋰(0.75g，19.87mmol)在乙醚(100ml)中的混合物中。將該反應混合物攪拌1小時。此后用5M氫氧化鈉(2ml)和水(1ml)猝滅之。使該混合物回流10分鐘，此后濾除沉淀物，經硫酸鎂干燥該溶劑并真空蒸發(fā)，得到所需產物1.67g(得率81％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.47(bs，-OH)，4.06(s，2H)，4.60(s，2H)，5.09(s，2H)，6.93(d，1H)，7.15-7.40(m，12H)。(e)3-芐基-4-(芐氧基)苯甲酸甲酯將3-芐基-4-羥基苯甲酸甲酯(根據J.Amer.Chem.Soc.(1974)96，22120-2129制備)溶于乙腈(10ml)和芐基溴(1.22g，7.12mmol)中，加入無水碳酸鉀(1.34g，9.70mmol)。攪拌該混合物過夜，濾除沉淀物并真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于乙酸乙酯中。經硫酸鎂干燥有機相。蒸發(fā)得到2.25g(得率94％)的所需產物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.88(s，2H)，4.05(s，2H)，5.12(s，2H)，6.94(d，1H)，7.17-7.39(m，10H)，7.88-7.95(m，2H)。實施例5a(2S或2R)-3-[3-芐基-4-({4-[(甲磺?；?氧基]苯乙基}氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯采用手性制備性HPLC(Chiralpak AD 250×50mm)，用異己烷、異丙醇和甲醇92∶6∶2作為流動相，分離3-[3-芐基-4-({4-[(甲磺?；?氧基]苯乙基}氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯的外消旋體(0.40g，0.76mmol)，得到0.11g(得率28％)對映體純(97％ee)的產物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.16(t，3H)，1.23(t，3H)，2.91-2.97(m，2H)，3.08(t，2H)，3.14(s，3H)，3.31-3.40(m，1H)，3.57-3.65(m，1H)，3.88-4.00(m，3H)，4.12-4.21(m，4H)，6.79(d，1H)，7.02(d，1H)，7.06-7.11(m，1H)，7.14-7.34(m，9H)13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ14.5，15.4，35.6，36.3，37.5，38.8，61.1，66.4，68.7，80.7，111.5，122.2，126.1，128.5，128.6，129.1，129.5，129.6，130.9，132.0，138.5，141.4，148.1，155.5，172.8。實施例5b(2R或2S)-3-[3-芐基-4-({4-[(甲磺?；?氧基]苯乙基}氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯采用手性制備性HPLC(Chiralpak AD 250×50mm)，用異己烷、異丙醇和甲醇92∶6∶2作為流動相，分離3-[3-芐基-4-({4-[(甲磺?；?氧基]苯乙基}氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯的外消旋體(0.40g，0.76mmo1)，得到0.11g(得率30％)對映體純(99％ee)的產物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.17(t，3H)，1.24(t，3H)，2.91-2.97(m，2H)，3.08(t，2H)，3.13(s，3H)，3.30-3.40(m，1H)，3.57-3.65(m，1H)，3.89-4.00(m，3H)，4.12-4.20(m，4H)，6.79(d，1H)，7.02(d，1H)，7.06-7.11(m，1H)，7.14-7.23(m，5H)，7.24-7.33(m，4H)13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ14.5，15.4，35.6，36.3，37.5，38.8，61.0，66.4，68.7，80.6，111.5，122.2，126.1，128.5，128.6，129.1，129.5，129.6，130.9，132.0，138.5，141.4，148.1，155.5，172.8。實施例6 3-[3-叔丁基-4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯基}乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸使3-[3-叔丁基-4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯基}乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(0.025g，0.050mmol)溶于THF和水(2∶1)中，加入0.1M氫氧化鋰(2ml)，將該反應混合物攪拌過夜。加入水，蒸發(fā)THF。用稀鹽酸酸化殘留的水，用乙酸乙酯提取。經硫酸鎂干燥有機相。蒸發(fā)得到0.019g(得率80％)產物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.20(t，3H)，1.31(s，9H)，2.94-3.00(m，1H)，3.05-3.10(m，1H)，3.14(s，3H)，3.20(t，2H)，3.40-3.48(m，1H)，3.59-3.67(m，1H)，4.05(dd，1H)，4.24(t，2H)，6.80(d，1H)，7.06(dd，1H)，7.17(d，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.38(d，2H)13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ15.4，30.0，35.0，35.7，37.5，38.4，67.1，68.6，80.2，112.0，122.3，128.0，128.4，128.6，130.9，138.4，148.2，156.6，173.0。實施例7 3-[3-叔丁基-4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯基}乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯使3-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(0.15g，0.44mmol)和甲磺酸4-{2-[(甲磺?；?氧基]乙基}苯基酯(0.26g，0.89mmol)溶于2-丁酮(4ml)中。將聚乙二醇400(0.05g)和無水碳酸鉀(0.092g，0.67mmol)加入該混合物中?；亓飨聰嚢?6小時后，用HPLC檢查是否所有的起始原料均已消耗。用水洗滌該混合物，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用制備性HPLC(Kromasil C8，7μm，50×250mm)純化粗產物，用在乙酸銨緩沖液(pH7)中的乙腈(40-80％)作為流動相，得到0.048g(得率22％)的所需產物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(t，3H)，1.24(t，3H)，1.30(s，9H)，2.94(d，2H)，3.12(s，3H)，3.18(t，2H)，3.30-3.42(m，1H)，3.56-3.67(m，1H)，3.97(t，1H)，4.17(t，2H)，4.22(t，2H)，6.77(d，1H)，7.04(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.34-7.40(m，2H)13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ14.6，15.5，30.1，35.1，35.8，37.5，39.1，61.1，66.5，68.8，80.8，111.9，122.2，127.7，128.3，129.1，130.8，137.8，138.4，148.1，156.4，172.9起始原料3-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯用Pd/C(5％)作為催化劑，將(2Z)-3-[4-(芐氧基)-3-叔丁基苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯(0.24g，0.56mmol)在乙酸乙酯(10ml)中，在一個大氣壓下氫化。通過硅藻土過濾該混合物并真空蒸發(fā)，得到0.15g(得率81％)所需產物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(t，3H)，1.24(t，3H)，1.41(s，9H)，2.95(d，2H)，3.33-3.43(m，1H)，3.58-3.67(m，1H)，4.00(t，1H)，4.11-4.22(m，2H)，5.30(-OH)，6.59(d，1H)，6.94(dd，1H)，7.13(d，1H)(2Z)-3-[4-(芐氧基)-3-叔丁基苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯使4-(芐氧基)-2-叔丁基苯甲醛(0.66g；2.44mmol)和乙氧基乙酸乙酯(0.39g；2.93mmol)溶于無水四氫呋喃(10ml)中并冷卻至-20℃。緩慢加入溶于無水四氫呋喃(1ml)中的叔丁醇鉀(0.33g；2.93mmol)，于-20℃將該反應物攪拌過夜。用乙酸(0.19g；3.18mmol)猝滅該反應。分離粗產物，使其再溶于甲苯中并與對-甲苯磺酸(0.05g，0.25mmol)一起在Dean-Stark裝置中回流過夜，以分離水。冷卻該溶液，用碳酸氫鈉洗滌，經硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用制備性HPLC(Kromasil C8，7μm，50×250mm)純化粗產物，用在乙酸銨緩沖液(pH7)中的乙腈(50-100％)作為流動相，得到0.26g(得率25％)的(2Z)-3-[4-(芐氧基)-3-叔丁基苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.40(t，3H)，1.42(t，3H)，1.45(s，9H)，4.01(q，2H)，4.32(q，2H)，5.18(s，2H)，6.96(d，1H)，7.01(s，1H)，7.33-7.51(m，5H)，7.66(dd，1H)，7.85(d，1H)實施例8 3-[3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯基}乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸使3-[3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯基}乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(0.036g，0.100mmol)溶于THF和水(2∶1)中，加入0.1M氫氧化鋰(1ml)，將該反應混合物攪拌過夜。加入水，蒸發(fā)THF。用稀鹽酸酸化殘留的水，用乙酸乙酯提取。經硫酸鎂干燥有機相。蒸發(fā)得到0.012g(得率52％)產物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(t，3H)，1.55(s，9H)，2.90-2.98(m，1H)，3.05-3.11(m，1H)，3.12-3.17(m，5H)，3.42-3.52(m，1H)，3.56-3.65(m，1H)，4.08(q，1H)，4.21(t，2H)，6.74(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.92(s，1H)，7.24-7.29(m，2H)，7.31(m，2H)，7.99(-NH)實施例9 3-[3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯基}乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯使3-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羥基苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯(0.16g，0.44mmol)和甲磺酸4-{2-[(甲磺酰基)氧基]乙基}苯基酯(0.26g，0.88mmol)溶于2-丁酮(10ml)中。將聚乙二醇400(0.05g)和無水碳酸鉀(0.092g，0.66mmol)加入該混合物中?；亓飨聰嚢?6小時后，用HPLC檢查是否所有的起始原料均已消耗。用水洗滌該混合物，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用制備性HPLC(Kromasil C8，7μm，50×250mm)純化粗產物，用在乙酸銨緩沖液(pH7)中的乙腈(60-80％)作為流動相，得到0.052g(得率21％)的所需產物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.17(t，3H)，1.24(t，3H)，2.93-2.97(m，2H)，3.08(t，2H)，3.12(s，3H)，3.32-3.40(m，1H)，3.57-3.65(m，1H)，3.90-4.00(m，3H)，4.12-4.20(m，4H)，6.79(d，1H)，7.02(d，1H)，7.07-7.11(m，1H)，7.15-7.33(m，9H)13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ14.5，15.4，28.7，35.4，37.6，39.2，61.1，66.4，69.1，80.5，80.6，111.1，119.2，122.5，123.7，128.3，130.5，130.8，137.9，145.4，148.3，152.9，172.8起始原料3-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羥基苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯使3-(3-氨基-4-羥基苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(0.25g，0.92mmol)溶于THF(10ml)中并冷卻至0℃。加入二碳酸二叔丁酯(0.22g，1.01mmol)，使該反應混合物達到室溫，然后于室溫下攪拌過夜。加入水，蒸發(fā)THF，用乙酸乙酯提取水相。經硫酸鎂干燥有機相。層析粗產物，用甲醇和二氯甲烷的0-4％梯度洗脫液洗脫，得到0.16g(得率46％)產物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.21(t，3H)，1.27(t，3H)，1.57(s，9H)，2.90-3.00(m，2H)，3.34-3.44(m，1H)，3.60-3.68(m，1H)，4.01(t，1H)，4.20(q，2H)，6.74(s，1H)，6.85-6.95(dd，2H)，7.09(s，1H)，8.07(-NH)3-(3-氨基-4-羥基苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯用Pd/C(5％)作為催化劑，將(2Z)-3-[4-(芐氧基)-3-硝基苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯(0.83g，1.57mmol)在乙酸乙酯(10ml)中，在一個大氣壓下氫化。通過硅藻土過濾該混合物并真空蒸發(fā)。用制備性HPLC(Kromasil C8，7μm，50×250mm)純化粗產物，用在乙酸銨緩沖液(pH7)中的乙腈(0-60％)作為流動相，得到0.052g(得率13％)的所需產物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.17(t，3H)，2.87(d，2H)，3.33-3.43(m，1H)，3.53-3.66(m，1H)，4.00(t，1H)，4.10-4.22(m，1H)，4.58(-NH2)，6.47-6.52(m，1H)，6.56-6.68(m，2H)(2Z)-3-[4-(芐氧基)-3-硝基苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯使4-(芐氧基)-3-硝基苯甲醛(4.12g；14.4mmol)和乙氧基乙酸乙酯(2.29g；17.3mmol)溶于無水四氫呋喃(20ml)中并冷卻至-20℃。緩慢加入溶于無水四氫呋喃(10ml)中的叔丁醇鉀(1.94g；17.3mmol)，于-20℃將該反應物攪拌過夜。用乙酸(1.3g；21.7mmol)猝滅該反應。分離粗產物，使其再溶于甲苯中并與對-甲苯磺酸(0.25g，1.44mmol)一起在Dean-Stark裝置中回流過夜，以分離水。冷卻該溶液，用碳酸氫鈉洗滌，經硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。層析粗品物質，用二氯甲烷洗脫，得到0.85g(得率11％)的(2Z)-3-[4-(芐氧基)-3-硝基苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.25(t，3H)，1.30(t，3H)，3.56-3.70(m，1H)，3.70-3.85(m，1H)，4.20-4.32(m，2H)，4.93(s，1H)，5.39(s，2H)，7.18(d，1H)，7.35-7.50(m，5H)，8.31(dd，1H)，8.65(d，1H)實施例10 2-乙氧基-3-{4-[2-(4-羥基苯基)乙氧基]-3-甲基苯基}丙酸使2-乙氧基-3-[3-甲基-4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯(0.150g；0.330mmol)溶于THF中。加入5M氫氧化鈉(10當量)，將該反應混合物攪拌過夜。加入水，蒸發(fā)THF。用稀鹽酸酸化殘留的水，用乙酸乙酯提取。經硫酸鎂干燥有機相。用制備性HPLC(Kromasil C8，7μm，50×250mm)純化粗產物，用在乙酸銨緩沖液(pH7)中的乙腈(20-100％)作為流動相，得到0.012g(得率8％)的所需產物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.21(t，3H)，2.20(s，3H)，2.91-2.98(m，1H)，3.02-3.09(m，3H)，3.43-3.51(m，1H)，3.59-3.67(m，1H)，4.08(q，1H)，4.13(t，2H)，6.73(d，1H)，6.81(d，2H)，7.00-7.05(m，2H)，7.16-7.20(d，2H)實施例11 2-乙氧基-3-[3-甲基-4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯使2-乙氧基-3-(4-羥基-3-甲基苯基)丙酸乙酯(0.27g，1.05mmol)和甲磺酸4-{2-[(甲磺酰基)氧基]乙基}苯基酯(0.62g，2.11mmol)溶于2-丁酮(10ml)中。將聚乙二醇400(0.20g)和無水碳酸鉀(0.22g，1.58mmol)加入該混合物中。回流下攪拌16小時后，用HPLC檢查是否所有的起始原料均已消耗。用水洗滌該混合物，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用制備性HPLC(Kromasil C8，7μm，50×250mm)純化粗產物，用在乙酸銨緩沖液(pH7)中的乙腈(60-80％)作為流動相，得到0.28g(得率54％的所需產物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(t，3H)，1.24(t，3H)，2.16(s，3H)，2.92(d，2H)，3.08-3.14(m，5H)，3.32-3.42(m，1H)，3.55-3.65(m，1H)，3.98(t，3H)，4.10-4.21(m，4H)，6.68-6.73(m，1H)，6.98-7.03(m，2H)，7.19-7.26(m，2H)，7.32-7.38(m，2H)13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ14.5，15.4，16.5，35.6，37.5，38.8，61.0，66.4，68.5，80.7，111.0，122.1，126.7，127.8，129.3，130.9，132.1，138.6，148.2，155.8，172.9起始原料2-乙氧基-3-(4-羥基-3-甲基苯基)丙酸乙酯用Pd/C(5％)作為催化劑，將(2Z)-3-[4-(芐氧基)-3-甲基苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯(0.83g，2.40mmol)在甲醇(25ml)中，在一個大氣壓下氫化。通過硅藻土過濾該混合物并真空蒸發(fā)，得到0.54g(得率88％)所需產物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(t，3H)，1.25(t，3H)，2.24(s，3H)，2.93(d，2H)，3.33-3.42(m，1H)，3.57-3.67(m，1H)，3.98(t，1H)，4.18(q，2H)，6.69(d，1H)，6.96(dd，1H)，7.01(s，1H)(2Z)-3-[4-(芐氧基)-3-甲基苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯使4-(芐氧基)-3-甲基苯甲醛(2.36g；10.2mmol)和乙氧基乙酸乙酯(1.62g；12.3mmol)溶于無水THF(10ml)中并冷卻至-20℃。緩慢加入溶于無水四氫呋喃(1ml)中的叔丁醇鉀(1.38g；12.3mmol)，于-20℃將該反應物攪拌過夜。用乙酸(0.80g；13.3mmol)猝滅該反應。分離粗產物，使其再溶于甲苯中并與對-甲苯磺酸(0.18g，1.0mmol)一起在Dean-Stark裝置中回流過夜，以分離水。冷卻該溶液，用碳酸氫鈉洗滌，經硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用制備性HPLC(Kromasil C8，10μm，50×500mm)純化粗產物，用在乙酸銨緩沖液(pH7)中的乙腈(50-100％)作為流動相，得到0.86g(得率25％)的(2Z)-3-[4-(芐氧基)-3-甲基苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.41(t，3H)，1.43(t，3H)，2.34(s，3H)，4.03(q，2H)，4.34(q，2H)，5.17(s，2H)，6.92(d，1H)，7.00(s，1H)，7.36-7.52(m，5H)，7.66-7.71(m，2H)實施例12 3-[3-芐基-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸將3-[3-芐基-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(0.3g，0.5mmol)和氫氧化鋰(0.015g，0.6mmol)加入到THF(10ml)、乙醇(2ml)和水(2ml)的混合物中。于室溫下攪拌5小時后，用飽和硫酸氫鉀將該混合物酸化至pH3。加入水，用乙酸乙酯提取該混合物。分離有機層并蒸發(fā)。使用異辛烷/乙酸乙酯/甲醇(10∶10∶1)，經硅膠純化殘留物。得到70mg(0.1mmol)的標題產物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12(t，3H)，1.53(s，9H)，2.9(m，1H)，3.02(m，3H)，3.35(m，1H)，3.57(m，1H)，3.92(m，1H)，4.0(m，2H)，4.11(t，2H)，6.58(bs，2H)，6.74(d，1H)，7.0(s，1H)，7.04(d，1H)，7.13-7.31(m，9H)13C-NMR(400MHz，CDCl3)δ15.2，28.6，35.5，36.2，38.1，67.0，69.1，80.1，125.9，128.4，128.8，129.1，129.7，129.9，131.8，133.5，136.9，141.3，175.5實施例13 3-[3-芐基-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯使3-(3-芐基-4-羥基苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(2g，6mmol)、4-甲基苯磺酸2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙酯(3.6g，9mmol)溶于2-丁酮(30ml)中。加入PEG-400(0.8g)和碳酸鉀(2.6g，19mmol)，將該混合物回流8小時。加入水，分離有機層并蒸發(fā)。使用異辛烷/乙酸乙酯(2∶1)，經硅膠純化殘留物。得到0.38g(0.7mmol)的標題產物。1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.12(t，3H)，1.18(t，3H)，1.5(s，9H)，2.88(m，2H)，2.98(m，H)，3.31(m，1H)，3.55(m，1H)，3.9(m，3H)，4.09(m，3H)，4.26(m，1H)，6.45(bs，1H)，6.73(d，1H)，6.96(s，lH)，7.04(d，1H)，7.14-7.32(m，9H)13C-NMR(600MHz，CDCl3)δ14.4，15.3，25.7，28.6，30.3，34.6，35.5，36.2，38.7，61.0，66.4，69.1，80.6，111.4，118.9，125.9，127.4，128.4，129.1，129.3，129.6，129.7，131.8，133.4，136.9，141.4，155.5，172.8實施例14 2-乙氧基-3-[4-甲氧基-3-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯基}乙氧基)苯基]丙酸使2-乙氧基-3-[4-甲氧基-3-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯(0.483g，1.04mmol)溶于在圓底燒瓶中的THF(5.0ml)中。使氫氧化鋰(0.027g，1.14mmol)溶于水(2.0ml)中，于0℃將該溶液滴加到所述燒瓶中。于室溫下攪拌24小時后，酸化(2M HCl，3ml)反應混合物，分離各層，用乙酸乙酯(3×30ml)提取水層。干燥(硫酸鎂)合并的有機提取物，過濾并減壓濃縮，得到無色油狀物(0.286g)。使該油狀物溶于乙酸乙酯中，加入碳酸氫鈉(飽和水溶液)(30ml)，分離各層，酸化(2M HCl，20ml)水層，用乙酸乙酯(3×30ml)提取。為使產物進入有機層，加入二氯甲烷，減壓濃縮水層，加入甲醇(20ml)，濃縮，加入二氯甲烷(20ml)，加入水(10ml)和二氯甲烷(20ml)。分離各層，減壓濃縮有機層，得到淺棕灰色油狀物(0.217g)。NMR顯示有產物和二甲磺酸酯不純物。使該油狀物溶于少量乙酸乙酯(5ml)中。加入碳酸氫鈉(10ml)，分離各層，酸化(2M HCl，15ml)水層，用乙酸乙酯(3×20ml)提取。干燥(硫酸鎂)合并的有機提取物，過濾并減壓濃縮，得到為淡黃色油狀物的產物(0.046g，10％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)1.18(t，3H)，2.93(dd，1H)，3.06(dd，1H)，3.14(s，3H)，3.16(t，2H)，3.45(m，1H)，3.61(m，1H)，3.85(s，3H)，4.05(m，1H)，4.21(t，2H)，6.78-6.83(m，3H)，7.21-7.29(m，3H)，7.34-7.39(m，2H)起始原料2-乙氧基-3-[4-甲氧基-3-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯于60℃、氬氣氛下，將碳酸鉀(0.352g，2.55mmol)加入到甲磺酸4-{2-[(甲磺?；?氧基]乙基}苯基酯(0.625g，2.12mmol)的乙腈(2ml)溶液中。滴加溶于乙腈(0.5ml)中的2-乙氧基-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(0.570g，2.12mmol)。于60℃、氬氣氛下，將反應混合物攪拌26小時。過濾橙紅色淤漿，減壓濃縮得到紅色粗品油(0.896g)。在冰箱中貯存3天后，使該油狀物溶于極少量的二氯甲烷中，用快速層析(庚烷/乙酸乙酯，1∶0-1∶1)純化。得到0.517g不純產物，剩下一些甲磺酸4-{2-[(甲磺?；?氧基]乙基}苯基酯。1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.16(t，3H)，1.24(t，3H)，2.93(m，2H)，3.14(s，3H)，3.16(m，2H)，3.35(m，1H)，3.61(m，1H)，3.84(s，3H)，3.97(m，1H)，4.14-4.23(m，4H)，6.81(m，3H)，7.24(d，2H)，7.37(d，2H)。實施例15 2-乙氧基-3-[3-甲氧基-4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯基}乙氧基)苯基]丙酸使得自合成2-乙氧基-3-[3-甲氧基-4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯的粗品物質(0.365g，0.78mmol)溶于THF(3.5ml)中，于0℃滴加氫氧化鋰(0.021g，0.86mmol)的水溶液(1.5ml)。于室溫下攪拌24小時后，加入碳酸氫鈉(飽和水溶液)(5ml)，分離兩相，用乙酸乙酯(3×30ml)洗滌水層，酸化(2M HCl，5ml)，用乙酸乙酯(3×30ml)提取。干燥(硫酸鎂)合并的有機相，過濾并減壓濃縮，得到無色油狀物(0.306，89％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)1.19(t，3H)，2.96(dd，1H)，3.07(dd，1H)，3.14(s，3H)，3.15(t，2H)，3.43(m，1H)，3.64(m，1H)，3.85(s，3H)，4.06(m，1H)，4.20(m，1H)，6.78(m，2H)，6.83(m，1H)，7.23(d，2H)，7.36(d，2H)。起始原料2-乙氧基-3-[3-甲氧基-4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯于60℃、氬氣氛下，將碳酸鉀(0.352g，2.55mmol)加入到甲磺酸4-{2-[(甲磺酰基)氧基]乙基}苯基酯(0.625g，2.12mmol)的乙腈(2ml)溶液中。滴加溶于乙腈(0.5ml)中的2-乙氧基-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯(0.570g，2.12mmol)。于60℃、氬氣氛下，將反應混合物攪拌26小時。過濾淡黃色淤漿，減壓濃縮得到黃色粗品油(1.008g)。在冰箱中貯存3天后，使該油狀物溶于極少量的二氯甲烷中，用快速層析(庚烷/乙酸乙酯，1∶0-1∶1)純化。分離出無色油狀物(0.363g)，剩下一些甲磺酸4-{2-[(甲磺?；?氧基]乙基}苯基酯。1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.16(t，3H)，1.23(t，3H)，2.94(m，2H)，3.11(s，3H)，3.12(m，2H)，3.35(m，1H)，3.60(m，1H)，3.83(s，3H)，3.97(m，1H)，4.14-4.20(m，4H)，6.76(m，2H)，6.82(m，1H)，7.91(d，2H)，7.34(d，2H)。
權利要求
1.一種式(I)的化合物 及其立體異構體和旋光異構體和外消旋體，以及它們的藥學上可接受的鹽、溶劑合物和前藥形式，在該式中A位于鄰位、間位或對位并表示 其中R為氫；-ORa，其中Ra表示氫、烷基、芳基或烷基芳基；-NRaRb，其中Ra和Rb相同或不同，Ra如上定義和Rb表示氫、烷基、芳基、烷基芳基、氰基、-OH、-O烷基、-O芳基、-O烷基芳基、-CORc或-SO2Rd，其中Rc表示氫、烷基、芳基或烷基芳基和Rd表示烷基、芳基或烷基芳基；R1為烷基、芳基、鏈烯基(alkene)、鏈炔基(alkyne)、氰基；-ORe，其中Re為烷基、?；⒎蓟蛲榛蓟?；-O-[CH2]u-ORf，其中Rf表示氫、烷基、酰基、芳基或烷基芳基，u表示整數1-8；-OCONRaRc，其中Ra和Rc如上定義；-SRd，其中Rd如上定義；-SO2NRaRf，其中Rf和Ra如上定義；-SO2ORa，其中Ra如上定義；-COORd，其中Rd如上定義；R2為氫、鹵素、烷基、芳基或烷基芳基；R3和R4相同或不同并各表示氫、烷基、芳基、烷基芳基或鹵素；m為整數0-1，優(yōu)選m為1；n為整數1-6；D位于鄰位、間位或對位并表示-OSO2Rd，其中Rd如上定義；-OCONRfRa，其中Rf和Ra如上定義；-NRcCOORd，其中Rc和Rd如上定義；-NRcCORa，其中Rc和Ra如上定義；-NRcRd，其中Rc和Rd如上定義；-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd如上定義；-NRcCONRaRk，其中Ra、Rc和Rk為相同或不同的，且各自表示氫、烷基、芳基或烷基芳基；-NRcCSNRaRk，其中Ra、Rc和Rk為相同或不同的，且各自表示氫、烷基、芳基或烷基芳基；-SO2Rd，其中Rd如上定義；-SORd，其中Rd如上定義；-SRc，其中Rc如上定義；-SO2NRaRf，其中Rf和Ra如上定義；-SO2ORa，其中Ra如上定義；-CN；-CONRcRa，其中Rc和Ra如上定義；D’位于鄰位、間位或對位并表示氫、烷基、?；?、芳基、烷基芳基、鹵素、-CN、-NO2、-NRfRb，其中Rf和Rb如上定義；-ORf，其中Rf如上定義；-OSO2Rd，其中Rd如上定義；或者D’可以表示環(huán)烷基、CF3，或由Rf取代的芳基；D”位于鄰位、間位或對位(優(yōu)選D”在鄰位)每個D”獨立表示烷基、?；⒎蓟?、烷基芳基、鹵素、-CN、-NRfRb，其中Rf和Rb如上定義；-ORf，其中Rf如上定義；和-OSO2Rd，其中Rd如上定義；和u為整數1或2。
2.一種權利要求1的式I化合物，其中A位于間位或對位并表示 其中R為氫；-ORa；-NRaRb，其中Rb表示氫、烷基、芳基、烷基芳基、氰基、-OH、-O烷基或-O烷基芳基；R1為氰基；-ORd；-O-[CH2]u-ORa；R2為氫或烷基；R3為氫或烷基R4為氫；n為整數1-3；u為整數1或2；m為整數0-1，優(yōu)選m為1；D位于鄰位、間位或對位并表示-OSO2Rd；-OCONRaRc；-NRcCOORd；-NRcCORa；-NRcRd；-NRcSO2Rd；-NRcCONRkRc；-NRcCSNRaRk；-SO2Rd；-CN；-CONRaRc；D’位于鄰位、間位或對位并表示氫、烷基、烷基芳基、鹵素、-CN或-NO2；-ORh；D”位于鄰位或間位(優(yōu)選D”在鄰位)并表示烷基、烷基芳基、鹵素或-CN；-ORh；及其中Ra、Rb、Rc、Rd和u如在A類中所定義。
3.一種權利要求2的式I化合物，其中A位于間位或對位；R為-ORa，其中Ra為氫、烷基或烷基芳基；-NHRb，其中Rb為氫、烷基、烷基芳基、氰基、-O烷基或-O烷基芳基；R1為-O烷基；R2為氫或烷基；R3為氫或烷基；R4為氫；n為整數1-3；u為整數1或2；D位于鄰位、間位或對位并表示-NRcCOORd；-OSO2Rd；D’為氫；D”位于鄰位或間位并表示烷基、烷基芳基、鹵素或-CN；及其中Rc和Rd如權利要求1所定義。
4.一種權利要求3的式I化合物，其中A位于對位R為-OH、-O烷基或-O烷基芳基；-NH2、-NHO烷基芳基或-NHCN；R1為-O烷基，優(yōu)選為-O低級烷基；R2為氫；R3為氫；n為整數1；m為整數1；u為整數1；D”位于鄰位，并表示烷基、烷基芳基、鹵素或-CN。
5.一種用作藥物的權利要求1-4中任一項的式I化合物。
6.一種藥用制劑，它包含權利要求1-4中任一項的式I化合物和藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體。
7.一種權利要求1-4中任一項的式I化合物在制備用于治療或預防與患有對胰島素的敏感性降低的患者相關的疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些式(I)的三－取代的苯基衍生物和類似物，涉及制備這樣的化合物的方法，這些化合物具有在與胰島素抗性有關的臨床疾病中的用途，涉及它們的治療應用的方法和涉及含有它們的藥用組合物。
文檔編號C07C309/66GK1402703SQ0081638
公開日2003年3月12日 申請日期2000年11月29日 優(yōu)先權日1999年12月3日
發(fā)明者M·博杰, J·費格哈格, E·－L·林德斯特德塔斯特馬克, B·奧爾森 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司