專利名稱：：吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新型的吲哚衍生物，它的鹽以及其制造方法和含有這種新型吲哚衍生物作為有效成分的腎炎的予防和治療藥物的發(fā)明。至今為止，已知的與本發(fā)明的新型吲哚衍生物有類似結(jié)構(gòu)的吲哚化合物有以下所示的NF-1616-904化合物。上述結(jié)構(gòu)式所表示的NF-1616-904化合物是眾知的化合物(歐洲專利公告第0303250號，1989年2月15日公布)，它是由從沖繩縣西表島的土壤中所分離的ThielaviaminorOFR-1561(通商產(chǎn)業(yè)有工業(yè)技術(shù)院微生物工業(yè)技術(shù)研究所委托研究，委托號碼微工研條寄第1908號〔FERMBP-1908〕)中離析出的物質(zhì)作為中間體，而后加水分解而制得。由于在這種制造方法中使用了微生物，所以必須保持恒定的培養(yǎng)條件，而且大量生產(chǎn)時(shí)需要昂貴的特殊裝置，此外在微生物中很難離析出高收率、高純度的NF-1616-904的合成中間體。本發(fā)明者經(jīng)過反復(fù)的細(xì)致研究，發(fā)現(xiàn)了一種不經(jīng)復(fù)雜的分離工程即可以工業(yè)規(guī)模得到收率高，純度好的具有前述結(jié)構(gòu)式的NF-1616-904化合物和本發(fā)明所示的新型吲哚衍生物。本發(fā)明所公開的吲哚衍生物是文獻(xiàn)中所從未記載的新化合物，是用下列的一般式(1)表示的吲哚衍生物及其鹽。式中R代表氫原子，氰基、低級烷氧基苯基、羧基、苯基、低級烷氧基羰基、低級烷基、低級烷氧基、羥基或者鹵素原子。代表1-2的整數(shù)。R代表氫原子，低級烷基、低級烷基苯基、低級烷?；⒌图壨檠趸驶?、低級烷氧羰基苯基、羧基、以及具有如下結(jié)構(gòu)的取代基(在以上結(jié)構(gòu)式中A代表單鏈、基，-CH＝基，基或者低級烷基。R2代表氫原子、低級烷基、羥基或者低級烷氧基。R3代表氫原子、羰基、鹵素原子、低級烷氧基、低級烷酰氧基、低級烷基、具有1-3個(gè)由低級烷基苯酰氧基、低級烷氧羰氧基、和苯基所組成的群體中選出的取代基的甲硅烷氧基、苯環(huán)上的取代基是從鹵素原子、低級烷基、硝基、氨基以及低級烷氧基所組成的群體中選出的取代基的低級烷氧基苯基或者羥基。R4代表氫原子、低級烷基、苯基、苯環(huán)上的取代基是從羥基和低級烷氧基苯基所組成的群體中選出的取代基的低級烷基苯基、環(huán)烷基、環(huán)氧基低級烷基、吲哚低級烷基或者亞烯基。R5代表氫原子、羰基、羥基、低級烷氧基苯基、低級烷氧基或低級烷基。R6代表低級烷氧基、羰基、氫原子、羥基、鹵素原子、低級烷基、具有低級烷酰基的氨基、硫代低級烷基、低級烷基亞硫?；?、低基烷基硫?；?、環(huán)烷基氧基或者低級環(huán)氧基苯基。吡嗪環(huán)的1，2，3，4，5，6位代表單鍵或者兩鍵。Z代表氫原子或如下所示的取代基。式中A、R2、R3、R4、R5、R6所示為與前述相同。吡嗪環(huán)的1，2，3，4，5，6位代表單鍵或者雙鍵。但是這里，i)當(dāng)A為低級亞烴基，R3和R6均為羰基，吡嗪環(huán)的4，5位為單鍵時(shí)，R2或R5必須分別是氫原子或低級烷基。ii)當(dāng)A為亞甲基，R、R1和R2為氫原子，R3和R4為羰基，R6為甲氧基時(shí)，R4必須是異丁基。iii)當(dāng)Z為氫原子時(shí)，R1基為如下所示的取代基。式中A、R2、R3、R4、R5、R6與前述相同。吡嗪環(huán)的1，2，3，4，5，6位為單鍵或雙鍵。上述一般結(jié)構(gòu)式(1)所示的吲哚衍生物以及它的鹽對于從guineapig大噬菌體中刺激放出的過氧化物(O2-)具有阻止效果，對于馬杉腎炎具有抗蛋白尿作用。對于與上述過氧化物基團(tuán)有關(guān)的疾病和病例，例如風(fēng)濕癥等的自身免疫病癥、動(dòng)脈硬化癥、虛血性必臟病、虛血性腦障礙、肝不全、腎不全等病癥都可作為預(yù)防及治療藥劑，對于腎炎的預(yù)防及治療藥劑在臨床方面也非常有用。本說明書中一般結(jié)構(gòu)式(1)的R、R1、R2、R3、R4、R5、R6及A所表示的各取代基具體如以下所述。低級亞烴基可以是亞甲基、亞乙基、丙撐、亞丁基、2-甲基丙撐、2，2-二甲基丙撐、1-甲基丙撐、甲基亞甲基、乙基亞甲基、1。5-亞戊基、亞己基等具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的亞烴基。低級烷基可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔-丁基、戊基、己基等具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基。鹵素原子可以是氟、氯、溴、碘原子。低級烷基苯基可以是苯甲基、2-苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、1，1-二甲基-2-苯乙基，3-苯丙基、4-苯丁基、1，1-二甲基-2-苯乙基，5-苯戊基、6-苯己基、2-甲基-3-苯丙基等烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的苯烷基。低級烷?；梢允羌柞；?、乙?；?、丙?；⒍□；?、異丁酰基、戊?；⑹?丁羰基、己酰基等具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷?；?。低級烷氧羰基可以是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、叔-丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧羰基。低級烷氧羰基苯基可以是芐氧羰基、2-苯基乙氧羰基、1-苯基乙氧羰基、3-苯基丙氧羰基、4-苯基丁氧羰基、1，1-二甲基-2-苯基乙氧羰基、5-苯基戊氧羰基、6-苯基己氧羰基、2-甲基-3-苯基丙氧羰基等在烷氧基部分有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的苯基烷氧羰基。在苯環(huán)上有低級烷基的苯硫?；梢允?-甲基苯硫?；?-乙基苯硫?；?-丙基苯硫?；?、4-正丁基苯硫?；?-戊基苯硫?；?、2-己基苯硫?；仍诒江h(huán)上有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的苯硫?；?。低級烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基等有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基。低級烷?；梢允羌柞Ｑ趸⒁阴Ｑ趸?、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、叔-丁酰氧基、己酰氧基等有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷?；?。低級烷氧基苯基可以是甲氧基苯基、2-苯基乙氧基、1-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、1，1-二甲基-2-苯基乙氧基、4-苯基戊氧基、6-苯基己氧基、2-甲基-3-苯基丙氧基等在烷氧基部分有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基苯基。低級亞烯基可以是亞乙烯基、2-亞丙烯基、2-亞丁烯基、2-亞戊烯基、3-亞戊烯基、1-甲基-2-亞丁烯基、2-亞己烯基、4-亞己烯基等含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的亞烯基。含有低級烷酰基的胺基可以是乙酰胺基、甲酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、戊酰胺基、己酰胺基等含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷?；陌坊１交h(huán)上的取代基是鹵素原子、低級烷基、硝基、氨基及低級烷氧基的苯基低級烷基可以是苯甲基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1，1-二甲基-2-苯基乙基、5-苯基戊基、6-苯基己基、2-甲基-3-苯基丙基、2-氯苯基甲基、2-(3-氯苯基)乙基、1-(4-氯苯基)乙基、3-(2-氟苯基)丁基、1，1-二甲基-2-(4-氟苯基)乙基、5-(2-溴苯基)戊基、6-(3-溴苯基)己基、2-甲基-3-(4-溴苯基)丙基、3-碘苯基甲基、2-(4-碘苯基)乙基、1-(3，5-二氯苯基)乙基、2-(3，4-二氯苯基)乙基、3-(2，6-二氯苯基)丙基、4-(3，4-二氯苯基)丁基、1，1-二甲基-2-(3，4-二氟苯基)乙基、5-(3，5-二溴苯基)戊基、6-(3，4，5-三氯苯基)己基、4-甲基芐基、2-(2-甲基苯基)乙基、1-(3-甲基苯基)乙基、3-(3-甲基苯基)丙基、4-(2-乙基苯基)丁基、5-(4-乙基苯基)戊基、6-(3-異丙基苯基)己基、2-甲基-3-(4-己基苯基)丙基、2-(3，4-二甲基苯基)乙基、2-(2，5-二甲基苯基)乙基、2-(3，4，5-三甲基苯基)乙基、4-甲氧基苯甲基、3，4-二甲氧基苯甲基、3，4，5-三甲氧基苯甲基、1-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(2-甲氧基苯基)乙基、3-(2-乙氧基苯基)丙基、4-(4-乙氧基苯基)丁基、5-(3-乙氧基苯基)戊基、6-(4-異丙氧基苯基)己基、1，1-二甲基-2-(4-己氧基苯基)乙基、2-甲基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、2-(3，4-二乙氧基苯基)乙基、2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基、1-(2，5-二甲氧基苯基)乙基、(2-氯代-4-甲氧基)苯甲基、2-氨基苯甲基、1-(3-氨基苯基)乙基、1-(4-氨基苯基)丙基、1-(2，3-二氨基苯基)丁基、1-(2，3，4-三氨基苯基)戊基、1-(2，4-二氨基苯基)己基、2-硝基苯甲基、1-(3-硝基苯基)乙基、1-(4-硝基苯基)丙基、1-(2，4-二硝基苯基)丁基、1-(2，4，6-三硝基苯基)戊基、1-(2-氯代-4-硝基苯基)己基、(3-甲基-4-氨基)苯甲基等苯基環(huán)上的取代基是含有1-3個(gè)從鹵素原子、含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、硝基、氨基及含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基所組成的群體中選出的取代基，而烷基部分含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的苯基烷基。低級鏈烷磺?；趸梢允羌淄榛酋；趸?、乙烷磺?；趸惐榛酋；趸?、丙烷磺?；趸⒍⊥榛酋；趸?、叔-丁烷磺?；趸?、戊烷磺?；趸⒓和榛酋；趸?。芳基磺酰基氧基可以是苯磺?；趸?、4-甲基苯磺?；趸?、2-甲基苯磺?；趸?、4-硝基苯磺?；趸?-甲氧基苯磺?；趸?-氯代苯磺?；趸?、α-萘基苯磺?；趸热〈蛭慈〈姆蓟酋；趸７纪榛酋；趸梢允潜郊谆酋；趸?-苯乙基磺?；趸?-苯丁基磺?；趸?-甲芐基磺?；趸?-甲芐基磺?；趸?、4-硝基芐基磺?；趸?-甲氧基芐基磺?；趸?-氯代芐基磺?；趸?、α-萘基甲基磺?；趸热〈蛭慈〈姆纪榛酋；趸?。環(huán)烷基可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等含有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基。環(huán)烷基低級烷基可以是環(huán)丙基甲基、2-環(huán)丁基乙基、1-環(huán)戊基乙基、3-環(huán)己基丙基、4-環(huán)庚基丁基、6-環(huán)辛基戊基、5-環(huán)丙基戊基、1，1-二甲基-2-環(huán)丙基乙基、2-甲基-3-環(huán)己基丙基、環(huán)己基甲基等含有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其烷基部分含有106個(gè)碳原子的直鏈或支鏈。吲哚基低級烷基可以是(3-吲哚基)甲基、(1-吲哚基)甲基、2-(2-吲哚基)乙基、1-(4-吲哚基)乙基、3-(5-吲哚基)丙基、4-(6-吲哚基)丁基、6-(7-吲哚基)己基、5-(3-吲哚基)戊基、1，1-二甲基-2-(2-吲哚基)乙基、2-甲基-3-(3-吲哚基)丙基等烷基部分含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的吲哚基烷基。低級烷基硫代基可以是甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、特-丁硫基、戊硫基、己硫基、等含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基硫代基。低級烷基來亞硫?；梢允羌谆鶃喠蝓；?、乙基亞硫?；?、丙基亞硫?；?、異丙基亞硫酰基、丁基亞硫?；⑹?丁基亞硫?；?、戊基亞硫?；⒓夯鶃喠蝓；群?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基亞硫酰基。低級烷基磺?；梢允羌谆酋；?、乙基磺?；?、丙基磺酰基、異丙基磺?；⒍』酋；?、叔-丁基磺酰基、戊基磺?；?、己基磺?；群?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基磺?；－h(huán)烷基氧基可以是環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基、環(huán)庚基氧基、環(huán)辛基氧基等含308個(gè)碳原子的環(huán)烷基氧基。苯基環(huán)上的取代基是由羥基及苯基低級烷氧基群體中選出的苯基低級烷基除了前述的苯基低級烷基之外，還可以是4-羥芐基、2-(3-羥基苯基)乙基、1-(2-羥基苯基)乙基、3-(2，4-二羥基苯基)丙基、4-(3，4-二羥基苯基)丁基、1，1-二甲基-2-(2，3，4-三羥基苯基)乙基、5-(4-羥基)戊基、6-(3-羥基苯基)己基、2-甲基-3-(2-羥基苯基)丙基、4-芐氧基芐基、2-〔3-(2-苯乙氧基)苯基〕乙基、1-〔2-(1-苯乙氧基)苯基〕乙基、3-(2，4-二芐氧基苯基)丙基、4-(3，4-二芐氧基苯基)丁基、1，1-二甲基-2-(2，3，4-三芐氧基苯基)乙基、5-〔4-(3-苯基丙氧基)苯基〕戊基、6-〔3-(4-苯基丁氧基)苯基〕己基、2-甲基-3-〔2-(5-苯基戊基)苯基〕丙基、4-(6-苯乙基氧基)苯甲基等烷基部分是含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的，含有1-3個(gè)苯基環(huán)上的取代基是羥基及含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基的苯基烷氧基的苯基烷基。低級烷氧羰基氧基可以是甲酯基氧基、乙酯基氧基、丙酯基氧基、異丙酯基氧基、丁酯基氧基、叔—丁酯基氧基、戊酯基氧基、己酯基氧基等含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧羰基氧基。上述的一般結(jié)構(gòu)式(1)所表示的本發(fā)明的化合物可用多種方法制得，其中較為理想的方法可通過如下反應(yīng)制造?！卜磻?yīng)式A-1〕式中R、l、R1、R2及R4所示與前述相同。R7表示低級烷基，R8表示低級烷氧羰基或者苯基低級烷氧基羰基，R9表示低級烷基。在上述反應(yīng)式A-1中，一般結(jié)構(gòu)式(2)所表示的胺與一般結(jié)構(gòu)式(3)所表示的羧酸的反應(yīng)可根據(jù)通常的酰胺結(jié)構(gòu)生成反應(yīng)進(jìn)行。酰胺結(jié)構(gòu)的生成反應(yīng)可以用已知的各種方法進(jìn)行。例如(a)混合酸酐法使羧酸(3)與烷基鹵代羧酸反應(yīng)，得到混合酸酐，進(jìn)一步使其與胺(2)進(jìn)行反應(yīng)的方法；(b)活性酯法使羧酸(3)與P-硝苯基酯、N-羥基白酸亞胺酯、1-羥基苯并三唑酯等反應(yīng)，得到活性酯，進(jìn)一步使其與胺(2)進(jìn)行反應(yīng)的方法。(c)碳化二亞胺法在二環(huán)己基碳化二亞胺、羰基二咪唑等活化劑的存在下使胺(2)羧酸(3)進(jìn)行縮合的方法。(d)其他方法，例如用無水乙酸等脫水劑使羧酸(3)脫水成為無水羧酸，進(jìn)一步使其與胺(2)反應(yīng)的方法、使胺(2)與羧酸(3)和低級醇生成的酯在高溫、高壓下進(jìn)行反應(yīng)的方法、使胺(2)與羧酸(3)的酸鹵化物即羧酸鹵化物進(jìn)行反應(yīng)的方法。此外，還有用磷酸三苯及二乙基氯磷酸酯等磷化合物使羧酸(3)活化，進(jìn)一步使其與胺(2)進(jìn)行反應(yīng)的方法、用碳酰氯(光氣)或氯甲酸三氯甲酯等使羧酸(3)成為無水N-羧基胺基酸酐，而后使其與胺(2)進(jìn)行反應(yīng)的方法。上述(a)所示的混合酸酐法中所用的混合酸酐可通過通常的肖一鮑氏反應(yīng)制得，而后一般不必經(jīng)過離析即可使其與胺(2)進(jìn)行反應(yīng)，從而制得結(jié)構(gòu)式(4)的化合物。肖一鮑氏反應(yīng)在堿化合物的存在下進(jìn)行。所用的堿化合物是常用于肖一鮑氏反應(yīng)的化合物，例如三乙基胺、三甲基胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、4-三甲基氨基吡啶、1，5-二氮雜二環(huán)〔4》3，0〕壬烯-5(DBN)、1，8-二氮雜二環(huán)(5，4，0)十一烯-7(DBU)、1，4-二氮雜二環(huán)(2，2，2)辛烷(DABCO)等有機(jī)堿及碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等無機(jī)堿等。該反應(yīng)在-20～100℃，最好是在0-50℃的溫度條件下進(jìn)行5分鐘～10小時(shí)，最好是進(jìn)行5分鐘-2小時(shí)。制得的混合酸酐與胺(2)的反應(yīng)是在-20-150℃，最好是在10-50℃的溫度條件下進(jìn)行5分鐘-10小時(shí)，最好是進(jìn)行5分鐘-5小時(shí)。上述的混合酸酐法是在該方法中慣用的溶劑，例如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等氯代烴類、苯、甲苯、二甲苯等芳香烴類、二乙醚、二噁烷、二異丙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等醚類化合物、乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類化合物、1，1，3，3-四甲基脲、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酸三酰胺等非質(zhì)子性極性溶劑等適當(dāng)溶劑及其混合溶劑中或不使用溶劑的條件下進(jìn)行。在上述混合酸酐制備中所用的鹵烷基羧酸酯可以是氯甲酸甲酯、溴甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、溴甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等。鹵烷基羧酸的用量一般最少應(yīng)與胺(2)等摩爾量，最好是胺的摩爾量的1-1.5倍。羧酸(3)的用量一般至少應(yīng)與胺(2)等摩爾量，最好是胺的摩爾量的1-1.5倍。上述(b)中所示的活性酯法，如以用N-羥基白酸亞胺脂時(shí)為例，可在對反應(yīng)無影響的適當(dāng)溶劑中進(jìn)行。這種溶劑可以是二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等氯化烴類、苯、甲苯、二甲苯等芳香烴類、二乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等醚類、乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯類、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酸三酰胺等非質(zhì)子性極性溶劑等。反應(yīng)在0-150℃、最好是10-100℃的溫度條件下，進(jìn)行5-30小時(shí)即可結(jié)束。羧酸(3)與N-羥基白酸亞胺酯的用量比例一般前者至少應(yīng)與后者等量，最好前者的摩爾量是后者的2。當(dāng)采用上述(d)中所示的使胺(2)與羧酸鹵化物反應(yīng)的方法時(shí)，反應(yīng)在脫鹵化氫劑的存在下于適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。這種脫鹵化氫劑可用通常的各種堿性化合物，例如除常用于肖一鮑氏反應(yīng)的堿性化合物之外，還可用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀等。溶劑除可使用前述的混合酸酐法中所用的溶劑之外，還可用甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、甲基溶纖劑、乙基溶纖劑等醇類及吡啶、丙酮、乙腈等，或使用由上述二種以上溶劑所形成的混合溶劑。胺(2)和羧酸鹵化物的用量比并不特別限定，可在較寬的范圍選擇，但一般兩者至少應(yīng)是等摩爾量，最好是羧酸鹵化物與胺的摩爾量之比為等量-5倍。該反應(yīng)一般在-20-180℃，最好是在0-150℃的溫度下進(jìn)行5-30小時(shí)即可完成。上述的羧酸鹵化物可以由羧酸(3)與鹵化劑在無溶劑或溶劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)而制得。只要是對該反應(yīng)沒有不好影響的溶劑都可作為該反應(yīng)的溶劑，例如苯、甲苯、二甲苯等芳香烴、三氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳等鹵化烴、二噁烷、四氫呋喃、二甲基醚等醚類、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等。鹵化劑可以使用能將羧基的羥基取代的鹵素的通常的鹵化劑，例如氯化亞硫酰、氯氧化磷、溴氧化磷、五氯化磷、五溴化磷等。羧酸(3)與鹵化劑的使用比例可以適當(dāng)選擇，并不特別限定，一般在無溶劑條件下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)可使后者大量過剩，當(dāng)在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，兩者至少應(yīng)是等摩爾量，或后者的摩爾量為前者的2-4倍。其反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間也不特別限定，一般在室溫-100℃，最好是50-80℃的溫度下反應(yīng)進(jìn)行30分鐘-6小時(shí)。另外使胺(2)和羧酸(3)在縮合劑的存在下反應(yīng)也可得到化合物(4)，這些縮合劑是磷化三苯、二甲基氯磷酸酯、二苯基磷酸氯苯、苯基N-苯基磷酸氯酯、氰磷酸二乙酯、雙(3-羰基-3-惡嗪基)次磷酸氯等磷化合物。該反應(yīng)在用于前述羧酸鹵化物與胺(2)反應(yīng)的溶劑及堿性化合物的存在下，一般于-20-150℃，最好是0-100℃的溫度下條件下進(jìn)行5分鐘-30小時(shí)即可完成?？s合劑及羧酸(3)的使用用至少應(yīng)與胺(2)的摩爾量相等，最好是等摩爾至是其2倍的范圍。一般結(jié)構(gòu)式(4)的化合物的脫氫反應(yīng)可在2，3-二氯-5，6-氰基對苯醌(DDQ)的存在下在溶劑中進(jìn)行。溶劑可以是苯、甲苯、二甲苯等芳烴類、二噁烷、四氫呋喃(THF)、二乙基醚等醚類、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、六甲基磷酸三酰胺(HMPA)等。DDQ的使用量可在廣范圍內(nèi)進(jìn)行選擇，并無特別限制，但一般至少應(yīng)與化合物(4)等摩爾量，最好是在與化合物(4)等摩爾量至是其3倍的范圍。反應(yīng)通常是在0-150℃，最好是在0-120℃的溫度下進(jìn)行，一般經(jīng)0.5-5小時(shí)反應(yīng)即可完成。欲使一般結(jié)構(gòu)式(5)的化合物環(huán)化，必須首先將化合物(5)加水分解。加水分解可在適當(dāng)?shù)娜軇┲谢蛟跓o溶劑條件下，于酸或堿性化合物的存在下進(jìn)行。只要對反應(yīng)沒有影響的溶劑都可使用，例如水、二氯甲烷、三氯甲烷等鹵代烴類、甲醇、乙醇、異丙醇等低級醇類、丙酮、丁酮等酮類、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇-甲醚、乙二醇二甲醚等醚類、甲酸等脂肪酸、二甲基甲酰胺或以上溶劑的混合溶劑。酸性化合物可以是鹽酸、硫酸、溴化氫等無機(jī)酸、甲酸、三氟合乙酸、乙酸、芳香族羧酸等有機(jī)酸等，堿性化合物可以是碳酸鈉、碳酸鉀及氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等金屬氫氧化物、甲醇鈉、乙醇鈉等堿金屬醇類等。酸性化合物和堿性化合物的使用量可在廣范圍內(nèi)進(jìn)行選擇，并無特別限制，但一般應(yīng)是化合物(5)的摩爾量的1-10倍，最好是1-2倍。該反應(yīng)通常在室溫-200℃，最好是在室溫-150℃的溫度下進(jìn)行，經(jīng)5分-7天反應(yīng)即可完成。然后，使此化合物(5)的加水分解產(chǎn)物進(jìn)行與前述羧酸(3)的鹵酸化物與胺(2)的反應(yīng)相同的反應(yīng)，便可得到一般結(jié)構(gòu)式(1a)所示的本發(fā)明化合物。此外，在二噁烷、二甘醇二甲醚等醚類、二甲苯、甲苯、苯等芳香烴等溶劑中，于室溫-250℃，最好是室溫-200℃的溫度條件下反應(yīng)1-10小時(shí)，也可得到化合物(1a)?；衔?1a)的烷基化反應(yīng)可以在溶劑中在烷基化劑的存在下進(jìn)行。烷基化劑可以是FSO3CH3、CF3SO3CH3、(CH3)2SO4等低級烷磺酸酯類、(CH3)3O+BF-、(C2H5)3O+BF-等低級烷鋅鹵化螯合物等。只要對此反應(yīng)沒有影響的溶劑都可作為該反應(yīng)的溶劑，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳等鹵化烴類等。烷基化劑的使用量可在廣范圍內(nèi)選擇，并無特別限制，但一般應(yīng)至少與化合物(1a)等摩爾量，最好是等摩爾至化合物(1a)摩爾量的2倍的范圍。該反應(yīng)通常在-30℃～100℃，最好是-20℃～70℃的溫度條件下進(jìn)行，一般經(jīng)1-40小時(shí)反應(yīng)即可完成。一般結(jié)構(gòu)式(1b)所示的本發(fā)明化合物的異構(gòu)化反應(yīng)可在溶劑中在堿性化合物的存在下進(jìn)行。溶劑及堿性化合物可使用與上述羧酸(3)的鹵酸化物和胺(2)的反應(yīng)所用的同樣的溶劑及堿性化合物。此外堿性化合物還可使用叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉等堿金屬醇類、鈉酰胺、正丁基鋰、甲基鋰等堿金屬化合物。該反應(yīng)一般在0-100℃，最好是0-70℃的溫度條件下進(jìn)行，通常經(jīng)1-50小時(shí)反應(yīng)便可完成?！卜磻?yīng)式A-2〕式中R、l、Z所示及吡嗪環(huán)1-6位的鍵與前述相同。制備一般結(jié)構(gòu)式(1e)的本發(fā)明化合物的反應(yīng)可在甲酸中，在鹽酸、溴化氫等無機(jī)酸的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)通常在0-100℃，最好是在0-70℃的溫度條件下進(jìn)行，一般經(jīng)1-15小時(shí)反應(yīng)便可完成。〔反應(yīng)式A-3〕式中，R、l、R2、R3、R4、R5、R6、A所示及吡嗪環(huán)的1-6位的鍵與前述相同。R1′代表低級烷基、苯基低級烷基、低級烷醇基、低級烷氧基羰基、苯基低級烷氧基羰基、所示的取代基、苯?；霸诒交h(huán)上有低級烷基的苯基磺?；?。X為鹵素原子、R1″代表低級烷醇基、低級烷氧基羰基、苯基低級烷氧基羰基或苯酰基。一般結(jié)構(gòu)式(1f)的化合物與一般結(jié)構(gòu)式(6)或(a)化合物的反應(yīng)一般在適當(dāng)?shù)牟换钚匀軇┲性趬A性化合物的存在下或不存在堿性化合物的條件下進(jìn)行。所用的不活性溶劑可以是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳等鹵代烴類、苯、甲苯、二甲苯等芳香烴類、四氫呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚等醚類、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等低級醇類、乙酸、乙酸乙酯、乙腈、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺及它們的混合溶劑等。堿性化合物可以是碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀。等碳酸鹽、氫氧化鈉、氫氧化鉀等金屬氫氧化物、鉀、鈉、鈉酰胺、鉀酰胺、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等金屬醇、芐基烷氧基鈉等苯基低級烷氧基金屬化合物、正丁基鋰、甲基鋰等低級烷基鋰化合物、氫化鈉、二異丙酰胺鋰、吡啶、乙基-二異丙胺、二甲氨基氧氮雜二環(huán)壬烷、三乙基胺、DBN、DBU、DBACO等有機(jī)堿或它們的混合物?；衔?1f)和化合物(6)的使用比例可在廣范圍內(nèi)選擇，沒有特別的限制，但后者至少應(yīng)與前者等摩爾量，最好后者是前者的等摩爾量至5倍摩爾量的范圍。該反應(yīng)通常在-120℃，最好是在0-100℃的溫度條件下進(jìn)行，一般經(jīng)30分鐘-30小時(shí)反應(yīng)即可完成。此外，該反應(yīng)中還可添加四正丁基溴胺、苯基三乙基氯胺等四組鹵胺鹽及18-冠醚-6、苯-18冠醚-6、二苯-18-冠醚醚6、二環(huán)己基-18-冠醚-6、12-冠醚-4、15-冠醚-5等冠醚等相關(guān)遷移催化劑。〔反應(yīng)式A-4〕式中，l、R、R1、R4及R9所示與前述相同。R10為具有由低級烷醇基、苯?；⒌图壨檠趸驶?、低級烷基及苯基所組成的群體中選出的1-3個(gè)取代基的甲硅烷基而苯基環(huán)上的取代基是從鹵素原子、低級烷基、硝基、氨基及低級烷氧基所選出的取代基的苯基低級烷基?；衔?7)與化合物(8)的反應(yīng)是在溶劑中在堿性化合物的存在下進(jìn)行。溶劑可以是四氫呋喃、二噁烷、二甲基醚等醚類。堿性化合物可使用與前述由化合物(1b)制備化合物(1C)的反應(yīng)相同的堿性化合物，也可使用正丁基鋰等低級烷基鋰鹽?；衔?8)的使用量并無特別限制，可以在較大范圍內(nèi)適當(dāng)選擇，但通常至少應(yīng)與化合物(7)的摩爾量相同，最好是與化合物(7)的摩爾量相同至是其1.5倍的摩爾量范圍。反應(yīng)通常在-100～0℃，最好是在-80-0℃的溫度條件下進(jìn)行，經(jīng)1-5小時(shí)左右即可完成。制備化合物(1i)的反應(yīng)與前述由化合物(5)制備化合物(1a)時(shí)的加水分解反應(yīng)同樣進(jìn)行。制備化合物(1j)的反應(yīng)與前述由化合物(1a)制備化合物(1b)的反應(yīng)同樣進(jìn)行。此時(shí)，有時(shí)生成與吡嗪環(huán)的2位相同，5位也被烷基化的化合物，但此化合物很容易便可分離。制備化合物(1k)的反應(yīng)與前述由化合物(1b)制備化合物(1c)的反應(yīng)同樣進(jìn)行。制備化合物(1l)中R10為苯?；⒌图壨檠趸驶?、低級烷醇基的化合物時(shí)，可以通過使化合物(1k)與?；瘎┓磻?yīng)而制得。該反應(yīng)在不使用溶劑或在適當(dāng)溶劑中，于堿性化合物的存在下，或不存在堿性化合物的條件下進(jìn)行。?；瘎┛梢杂脽o水乙酸、無水安息香酸等無水酸化合物、乙酰氯、苯甲酰氯、乙酯基氯等低級烷酰基氯化合物等。適當(dāng)?shù)娜軇┛梢允褂们笆龅姆枷銦N類、甲醇、乙醇、丙醇等低級醇類、DMF、DMSO等，除此之外還可用三氯甲烷、二氯甲烷等鹵代烴、丙酮、吡啶等作為溶劑。堿性化合物可使用四乙基胺、吡啶、二甲氨基吡啶等有機(jī)堿、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鉀等，或者它們的混合物。此外，也可使化合物(1k)與?；瘎┯谝宜岬热軇┲性诹蛩岬葻o機(jī)酸的存在下進(jìn)行反應(yīng)。?；瘎┑氖褂帽壤龖?yīng)與化合物(1k)等摩爾量，最好是與其等摩爾量至是其10倍摩爾量的范圍。反應(yīng)通常在0℃-200℃左右，最好是在0℃-150℃的溫度條件下進(jìn)行，經(jīng)0.5-15小時(shí)反應(yīng)即可完成。制備化合物(1l)中R10是取代或未取代的苯基低級烷基化合物的反應(yīng)可在與后述的反應(yīng)式-27的化合物(50)與化合物(52)的反應(yīng)相同的條件下進(jìn)行。制備化合物(1l)中R10是取代或未取代的環(huán)氧基化合物，可以在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在堿性化合物的存在下與叔丁基甲基甲硅烷氯化物等烷基甲硅烷鹵化物、叔-丁基二甲基三氟化硫化合物等烷基甲硅烷硫化物等甲硅烷化劑進(jìn)行反應(yīng)而制得。這里所使用的堿化合物可以是咪唑、三甲基胺、二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、二異丙基乙胺、DBU、DBN等有機(jī)堿。所用的溶劑可以是二氯甲烷、二甲基亞砜等。該反應(yīng)通常在0-100℃，最好是在0-70℃的溫度條件下，經(jīng)1-10小時(shí)反應(yīng)完成。?；瘎┑氖褂昧繎?yīng)至少與初始原料的摩爾數(shù)相同，最好是與其等摩爾量至是其3倍摩爾量的范圍?！卜磻?yīng)式A-5)式中，R、l、R1、R4、A、X及R9所示與前述相同。使化合物(1m)鹵化而生成化合物(1n)的反應(yīng)可以在與通常的酰胺基的鹵化反應(yīng)相同的條件下進(jìn)行。例如可以在適當(dāng)?shù)牟换钚匀軇┲谢虿皇褂萌軇┑臈l件下使化合物(1m)與鹵化劑進(jìn)行反應(yīng)。所用的鹵化劑可以是五氯化磷、五溴化磷、氧基氯化磷、亞硫酰氯化物等磷化物或硫化物。不活性溶劑可以是二噁烷、四氫呋喃等醚類、三氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳等鹵代烴、氧基氯化磷等?；衔?1m)和鹵化劑的使用比例應(yīng)使后者至少與前者等摩爾量，通常使用過量的鹵化劑。該反應(yīng)通常在室溫-150℃、最好是在室溫-80℃的溫度條件下進(jìn)行1-15小時(shí)。制備化合物(1o)的反應(yīng)與由化合物(1a)制備化合物(1b)的反應(yīng)同樣進(jìn)行。但烷基化劑的使用量通常應(yīng)是化合物(1m)摩爾量的2倍，最好是2-10倍。制備化合物(1p)的反應(yīng)與由化合物(4)制備化合物(5)的反應(yīng)同樣進(jìn)行。在前述鹵化反應(yīng)的條件下有時(shí)生成在化合物(1m)的2位或5位上被單鹵化的化合物，但此化合物可容易進(jìn)行分離。此外，這種單鹵化的化合物可在與后述的由化合物(1s)轉(zhuǎn)化為化合物(1u)的催化加氫反應(yīng)相同的條件下進(jìn)行反應(yīng)可以得到如下結(jié)構(gòu)的化合物。式中，l、R、R1、R4及A所示與前述相同。在進(jìn)行該催化加氫反應(yīng)時(shí)，向反應(yīng)系統(tǒng)添加如乙酸鈉等堿性化合物可以促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行?！卜磻?yīng)式A-6〕式中，l、R、R1、R2、R4和X所示與前述相同。R7a是低級烷基或苯基，環(huán)上的取代基是含有從鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基、硝基及氰基等選出的取代基的苯基低級烷基。B′代表單鍵或低級亞烴基。R14所示與后述相同。苯基環(huán)上的取代基是鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基、硝基及氨基的苯基低級烷基可以是下列取代基芐氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、1，1-二甲基-2-苯基乙氧基、5-苯基戊氧基、6-苯基己氧基、2-甲基-3-苯基丙氧基、2-氯芐氧基、2-(3-氯苯基)乙氧基、1-(4-氯苯基)乙氧基、3-(2-氟苯基)丙氧基、4-(3-氟苯基)丁氧基、1，1-二甲基、-2-(4-氟苯基)乙氧基、5-(2-溴苯基)戊氧基、6-(3-溴苯基)己氧基、2-甲基-3-(4-溴苯基)丙氧基、3-碘芐氧基、2-(4-碘苯基)乙氧基、1-(3，5-二氯苯基)乙氧基、2-(3，4-二氯苯基)乙氧基、3-(2，6-二氯苯基)丙氧基、4-(3，4-二氯苯基)丁氧基、1，1-二甲基-2-(3，4-二氟苯基)乙氧基、5-(3，5-二溴苯基)戊氧基、6-(3，4，5-三氯苯基)己氧基、4-甲基芐氧基、2-(2-甲苯基)乙氧基、1-(3-甲苯基)乙氧基、3-(3-乙苯基)丙氧基、4-(2-乙苯基)丁氧基、5-(4-乙苯基)戊氧基、6-(3-異丙苯基)己氧基、2-甲基-3-(4-己苯基)丙氧基、2-(3，4-二甲苯基)乙氧基、2-(2，5-二甲苯基)乙氧基、2-(3，4，5-三甲苯基)乙氧基、4-甲氧基芐氧基、3，4-二甲氧基芐氧基、3，4，5-三甲氧基芐氧基、1-(3-甲氧基苯基)乙氧基、2-(2-甲氧基苯基)乙氧基、3-(2-乙氧基苯基)丙氧基、4-(4-乙氧基苯基)丁氧基、5-(3-乙氧基苯基)戊氧基、6-(4-異丙氧基苯基)己氧基、1，1-二甲基-2-(4-己氧基苯基)乙氧基、2-甲基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙氧基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基、2-(3，4-二乙氧基苯基)乙氧基、2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙氧基、1-(2，5-二甲氧基苯基)乙氧基、(2-氯-4-甲氧基)芐氧基、2-氨基芐氧基、1-(3-氨基苯基)乙氧基、1-(4-氨基苯基)丙氧基、1-(2，3-二氨基苯基)丁氧基、1-(2，3，4-三氨基苯基)戊氧基、1-(2，4-二氨基苯基)己氧基、2-硝基芐氧基、1-(3-硝基苯基)乙氧基、1-(4-硝基苯基)丙氧基、1-(2，4-二硝基苯基)丁氧基、1-(2，4，6-三硝基苯基)戊氧基、1-(2-氯-4-硝基苯基)己氧基、(3-甲基-4-氨基)芐氧基、三苯甲氧基、二苯基甲氧基等。這些苯基烷氧基的烷氧基部分是含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈而且有1-3個(gè)苯基環(huán)上的取代基是鹵素原子、碳原子數(shù)為1-6的直鏈或支鏈的烷基、硝基、氨基或碳原子數(shù)為1-6的直鏈的支鏈的烷氧基的取代基，該苯基取代1-3個(gè)的苯基烷氧基。其中特別是芐氧基、1-苯基乙氧基、1-(4-氯苯基)乙氧基、1-(3，5-二氯苯基)乙氧基、1-(3-甲苯基)乙氧基、1-(3-甲氧基苯基)乙氧基、1-(2，5-二甲氧基苯基)乙氧基、三苯甲氧基、二苯基甲氧基等在烷基部分上1位上被上述取代或未取代的苯基取代1-3個(gè)的苯基低級烷氧基最為理想。含有1-3個(gè)低級烷基及苯基的甲硅烷氧基可以是三甲基甲硅烷氧基、三乙基甲硅烷氧基、三丙基甲硅烷氧基、三丁基甲硅烷氧基、叔-丁基甲硅烷氧基、叔-丁基二苯基甲硅烷氧基、三戊基甲硅烷氧基、三己基甲硅烷氧基、二甲基乙基甲硅烷氧基等烷基部分有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的三烷基甲硅烷氧基。低級烷氧烷氧基可以是甲氧甲氧基、2-甲氧基乙氧基、1-乙氧乙氧基、3-丙氧丙氧基、4-丁氧丁氧基、5-戊氧戊氧基、6-己氧己氧基、1，1-二甲氧基-2-甲氧乙氧基、2-甲氧基-3-甲氧丙氧基等烷氧基部分是1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基的烷氧烷氧基。其中特別是甲氧甲氧基、1-乙氧乙氧基等1-低級烷氧烷氧基最為理想。苯基環(huán)上的取代基是鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基、硝基及氨基的苯基低級烷基可以是苯甲基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1，1-二甲基-2-苯基乙基、5-苯基戊基、6-苯基己基、2-甲基-3-苯基丙基、2-氯芐基、2-(3-氯苯基)乙基、1-(4-氯苯基)乙基、3-(2-氟苯基)丙基、4-(3-氟苯基)丁基、1，1-二甲基-2-(4-氟苯基)乙基、5-(2-溴苯基)戊基、6-(3-溴苯基)己基、2-甲基-3-(4-溴苯基)丙基、3-碘芐基、2-(4-碘苯基)乙基、1-(3，5-二氯苯基)乙基、2-(3，4-二氯苯基)乙基、3-(2，6-二氯苯基)丙基、4-(3，4-二氯苯基)丁基、1，1-二甲基-2-(3，4-二氯苯基)乙基、5-(3，5-二溴苯基)戊基、6-(3，4，5-三氯苯基)己基、4-甲基芐基、2-(2-甲基苯基)乙基、1-(3-甲基苯基)乙基、3-(3-乙基苯基)丙基、4-(2-乙基苯基)丁基、5-(4-乙基苯基)戊基、6-(3-異丙基苯基)己基、2-甲基-3-(4-己基苯基)丙基、2-(3，4-二甲基苯基)乙基、2-(2，5-二甲基苯基)乙基、2-(3，4，5-三甲基苯基)乙基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、3，4，5-三甲氧基芐基、1-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(2-甲氧基苯基)乙基、3-(2-乙氧基苯基)丙基、4-(4-乙氧基苯基)丁基、5-(3-乙氧基苯基)戊基、6-(4-異丙氧基苯基)己基、1，1-二甲基-2-(4-己氧基苯基)乙基、2-甲基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、2-(3，4-二乙氧基苯基)乙基、2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基、1-(2，5-二甲氧基苯基)乙基、(2-氯-4-甲氧基)芐基、2-氨基芐基、1-(3-氰基苯基)乙基、1-(4-氰基苯基)丙基、1-(2，3-二氰基苯基)丁基、1-(2，3，4-三氰基苯基)戊基、1-(2，4-二氰基苯基)己基、2-硝基芐基、1-(3-硝基苯基)乙基、1-(4-硝基苯基)丙基、1-(2，4-二硝基苯基)丁基、1-(2，4，6-三硝基苯基)戊基、1-(2-氯-4-硝基苯基)己基、)3-甲基-4-氰基)芐基、三苯甲基、二苯基甲基等，這些苯基烷基的苯基部分有1-3個(gè)取代基、烷基部分是含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，而且含有1-3個(gè)苯基環(huán)上的取代基是鹵素原子、碳原子數(shù)為1-6的直鏈或支鏈烷基、硝基、氰基及碳原子數(shù)是1-6的烷氧基的取代基，該苯基取代1-3個(gè)的苯基烷基。其中特別是芐基、1-苯基乙基、1-(4-氯苯基)乙基、1-(3，5-二氯苯基)乙基、1-(3-甲氧基苯基)乙基、1-(3-甲氧基苯基)乙基、1-(2，5-二甲氧基苯基)乙基、三苯甲基、二苯甲基等在烷基部分的1位上被上述取代或未取代的苯基取代1-3個(gè)的苯基低級烷基為理想。化合物(2a)與化合物(10)及化合物(2a)與化合物(18)的反應(yīng)可根據(jù)通常的酰胺結(jié)構(gòu)生成反應(yīng)進(jìn)行。酰胺結(jié)構(gòu)生成反應(yīng)可采用周知的反應(yīng)方法，例如(a)混合酸酐法使羧酸(10)或(18)與鹵代羧酸烷基酯反應(yīng)得到混合酸酐，進(jìn)一步使其與胺(2a)進(jìn)行反應(yīng)的方法。(b)活性酯法使羧酸(10)或(18)與P-硝基苯基酯、N-羥基白酸亞胺酯、1-羥基苯并三唑酯等反應(yīng)，得到活性酯，進(jìn)一步使其與胺(2a)進(jìn)行反應(yīng)的方法。(c)碳化二亞胺法在二環(huán)己基碳化二亞胺、羰基二咪唑等活化劑的存在下使胺(4)與羧酸(10)或(18)進(jìn)行縮合的方法。(d)其他方法用無水乙酸等脫水劑使羧酸(10)或(18)脫水成為無水羧酸，進(jìn)一步使其與胺(2a)進(jìn)行反應(yīng)的方法、使胺(2a)與羧酸(10)或(18)和低級醇生成的酯在高溫、高壓下進(jìn)行反應(yīng)的方法、使胺(2a)與羧酸(10)或(18)的酸鹵化物即羧酸鹵化物進(jìn)行反應(yīng)的方法等。此外，還有用磷酸三苯及二乙基氯磷酸酯等磷化合物使羧酸(10)或(18)活化，進(jìn)一步使其與胺(2a)進(jìn)行反應(yīng)的方法、用碳酰氯(光氣)或氯甲酸三氯甲酯等使羧酸(10)或(18)成為無水N-羧基胺基酸，而后使其與胺(2a)進(jìn)行反應(yīng)的方法等。此外還可用三甲基甲硅烷基乙氧基乙炔等乙炔化合物將羧酸(10)或(18)活化，進(jìn)一步使其與胺(2a)進(jìn)行反應(yīng)的方法。上述(a)所示的混合酸酐法中所用的混合酸酐可通過通常的肖一鮑氏反應(yīng)制得，而后一般不必經(jīng)過離析即可使其與胺(2a)反應(yīng)，從而制得結(jié)構(gòu)式(12)或(11)的化合物。肖一鮑氏反應(yīng)在堿化合物的存在下進(jìn)行。所用的堿化合物是常用于肖一鮑反應(yīng)的化合物，例如三乙基胺、三甲基胺、吡啶、二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、4-二甲基胺基吡啶、1，5-二氮雜二環(huán)(4，3，0)壬烯-5(DBN)、1，8-二氮雜二環(huán)(5，4，0)十一烯-7(DBU)、1，4-二氮雜二環(huán)(2，2，2)辛烷(DABCO)等有機(jī)堿、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等無機(jī)堿等。該反應(yīng)是在-20～100℃，最好是0-50℃的溫度條件下，進(jìn)行5分鐘-10小時(shí)，最好是進(jìn)行5分鐘-5小時(shí)。所制得的混合酸酐與胺(2a)的反應(yīng)在-20-150℃，最好是10-50℃的溫度條件下，進(jìn)行5分鐘-10小時(shí)，最好是進(jìn)行5分鐘-5小時(shí)。上述的混合酸酐法是在該方法中慣用的溶劑中例如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等鹵代烴類、苯、甲苯、二甲苯等芳香烴類、二乙醚、二噁烷、二異丙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等醚類、乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類、1，1，3，3-四甲基脲、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酸三酰胺等非質(zhì)子性極性溶劑等適當(dāng)溶劑及其混合溶劑或在不使用溶劑的條件下進(jìn)行。在上述混合酸酐制備中所用的鹵烷基羧酸酯可以是氯甲酸甲酯、溴甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、溴甲酸乙酯，氯甲酸異丁酸等。鹵烷基羧酸酯的用量一般至少應(yīng)與胺(2a)等摩爾量，最好是其摩爾量的1-1.5倍。羧酸(10)或(18)的使用量一般至少應(yīng)與胺(2a)等摩爾量，最好是其摩爾量的1-1.5倍。上述(b)中所示的活性酯法，如以使用N-羥基白酸亞胺酯時(shí)為例，可在對反應(yīng)無影響的適當(dāng)溶劑中，在堿化合物的存在或不存在的條件下進(jìn)行。此外，還可向該反應(yīng)系統(tǒng)內(nèi)添加二環(huán)己基碳化二亞胺、碳酰二咪唑、1-乙基-3-(3′二甲基氨丙基)碳化二亞胺等縮合劑。堿化合物可使用用于前述肖一鮑氏反應(yīng)的堿化合物。此外還可用乙酸鈉、安息香酸鈉、甲酸鈉、乙酸鉀、安息香酸鋰、乙酸銫等羧酸堿金屬鹽、氟化鉀、氟化銫等鹵化堿金屬鹽。溶劑可以用二氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷等鹵代烴類、苯、甲苯、二甲苯等芳香烴類、二乙基醚、二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等醚類、乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯類、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酸三酰胺等非質(zhì)子性極性溶劑或它們的混合溶劑等。反應(yīng)在0-150℃，最好是10-100℃的溫度條件下，經(jīng)5-30小時(shí)即可結(jié)束。胺(2a)和N-羥基白酸亞胺酯的使用量應(yīng)至少與化合物(10)或(18)等摩爾量，最好是與其等摩爾量至是其2倍摩爾量的范圍。此外，使胺(2a)和羧酸(10)或(18)在下列縮合劑的存在下反應(yīng)也可行到化合物(12)或(11)。這些縮合劑是磷化三苯、磷化三苯-2，2′-二吡啶基二硫醚、二乙基氯磷酸酯、二苯基磷酸氯苯、苯基N-苯基磷酸氯酯、氰磷酸二乙酯、雙(2-羰基-3-噁嗪基)次磷酸氯等磷化合物。此處所使用的堿性化合物，可使用周知的物質(zhì)，如，除前述的肖一鮑氏反應(yīng)中用的堿性化合物外，還可用氫氧化鈉、氫氧化鈣等。溶劑除在前述混合酸酐法中所用之外，例如還可列舉吡啶、丙酮、乙腈等，或其二種以上的混合物。該反應(yīng)通常在-20～150℃左右，最好在0～100℃附近進(jìn)行，一般5分～30小時(shí)反應(yīng)終了?？s合劑及羧酸(10)或(18)的用量，相對于胺(2a)分別至少等摩爾，最好選等摩爾～2倍摩爾。另外，在縮合劑存在下使胺(2a)與羧酸(10)或(18)反應(yīng)，可得到化合物(12)或(11)。該反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在觸媒的存在或非存在下進(jìn)行。這里使用的溶劑可例舉如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴類，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺等。使用的催化劑有二甲胺基吡啶，4-哌啶基吡啶等有機(jī)堿基，吡啶鎓檸檬酸酯等鹽，樟腦磺酸、氧化汞等?？s合劑可例舉如三甲基硅烷乙氧基乙炔等乙炔化合物?？s合劑用量相對于胺(2a)，通常為等摩爾～10倍摩爾量，最好用2～6倍摩爾量。另外，羧酸(10)或(18)的用量為相對于胺(2a)通常至少等摩爾，最好等摩爾～2倍摩爾。該反應(yīng)通常在0～150℃左右，最好在室溫～100℃附近進(jìn)行，一般1～10小時(shí)反應(yīng)完畢。由化合物(12)分別得到化合物(13)的反應(yīng)，在R14是苯基低級烷氧基時(shí)，只需將化合物(12)還原反應(yīng)，例如可以在適當(dāng)?shù)娜軇┲杏写呋瘎┐嬖谙逻M(jìn)行催化加氫。使用的溶劑可例舉如水、乙酸、甲醇、乙醇、異丙醇等醇類，己烷、環(huán)己烷等烴基類，二噁烷、四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚等醚類，乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯類，N，N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子性極性溶劑或這些物質(zhì)的混合溶劑等。使用的催化劑可例舉如鈀、鈀黑、鈀-碳、鉑、氧化鉑、亞鉻酸銅，拉奈鎳等。催化劑的用量為相對于化合物(12)，一般0.02～1倍量為好。反應(yīng)溫度為通常在-20～100℃附近，最好為0～80℃附近，氫壓通常為1～10大氣壓，該反應(yīng)一般0.5～20小時(shí)左右結(jié)束。R14為四氫吡喃基羥基或三低級烷基硅烷基羥基時(shí)，由化合物(12)分別得到化合物(13)的反應(yīng)，可通過化合物(12)的水解進(jìn)行。該水解在適當(dāng)?shù)娜軇┗驘o溶劑下，有酸存在下進(jìn)行。溶劑可用任何對反應(yīng)無影響的物質(zhì)，如水，二氯甲烷、氯仿等鹵化烴類，甲醇、乙醇、異丙醇等低級醇類，丙酮、丁酮等酮類，二噁烷、四氫呋喃、乙二醇一甲醚、乙二醇二甲醚等醚類，甲酸、乙酸等脂肪酸及這些物質(zhì)的溶合溶劑等。酸可例舉如鹽酸、硫酸、氫溴酸等無機(jī)酸，甲酸、三氟乙酸、乙酸、芳香族磺酸等有機(jī)酸等。酸的用量雖無特殊限制，可在很大范圍內(nèi)選用，但通常相對于化合物(12)為1～10摩爾，最好是1～2摩爾為好。該反應(yīng)一般在0～200℃左右，最好是在室溫～150℃左右進(jìn)行，一般0.5～15小時(shí)左右反應(yīng)結(jié)束。R14為三低級烷基硅烷羥基時(shí)，也可用四正丁基氟化銨、氟化氫、氟化銫等氟化物進(jìn)行反應(yīng)。R14為低級烷氧基時(shí)，由化合物(12)分別得到化合物(13)的反應(yīng)，可通過化合物(12)在氫溴酸、鹽酸等無機(jī)酸或?qū)妆交撬岬扔袡C(jī)酸與水、甲醇、乙醇、異丙醇等溶劑的混合物中，在0～150℃，最好在室溫～120℃的溫度條件下處理，或進(jìn)行水解。后者的水解在適當(dāng)?shù)娜軇┲?、酸的存在下進(jìn)行。溶劑例如可用甲醇、乙醇、異丙醇等低級醇類，二噁烷、四氫呋喃等醚類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化氫類，乙腈等極性溶劑及這些物質(zhì)的混合溶劑等。酸例如可用鹽酸、硫酸、氫溴酸等無機(jī)酸類，甲酸、乙酸等脂肪酸，三氟化硼，氯化鋁、三溴化硼等路易斯酸，碘化鈉、碘化鉀等碘化物，上述路易斯酸和碘化物的混合物等。該反應(yīng)通常在0～150℃、最好在室溫～100℃下進(jìn)行，一般0.5～15小時(shí)結(jié)束。由化合物(13)分別得到化合物(13a)的反應(yīng)可在堿性化合物存在下，通過將化合物(13)水解進(jìn)行。這里的堿性化合物，用碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇等。堿性化合物的用量為相對于化合物(13)通常為1～15摩爾，最好在1～10摩爾左右。所用的溶劑可用水、甲醇、乙醇、異丙醇等醇類，四氫呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚等醚類，N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、六甲基磷酸三氨等及這些物質(zhì)的混合溶劑。上述反應(yīng)在0～200℃，最好在室溫～150℃進(jìn)行，一般0.5～15小時(shí)結(jié)束?；衔?13)的R7a為苯基低級烷基時(shí)，在由前述化合物(12)分別得到化合物(13)的還原反應(yīng)相同的條件下，將化合物(13)還原也可分別得到化合物(13a)。在本發(fā)明方法中，首先將上述得到的化合物(13a或13)環(huán)化，作為化合物(1q)。這種環(huán)化反應(yīng)，可用前述反應(yīng)式A-6所示化合物(2a)和化合物(18)的反應(yīng)的相同條件。特別是采用三苯基膦-2，2′-二吡啶硫化物等磷化物或者采用三甲基硅烷乙基乙炔等乙炔化合物的方法、(口)所示N-羥基琥珀酰亞胺酯、1-羥基苯并三唑酯等活性酯的方法較好。所用的堿性化合物、最好是羧酸堿金鹽、鹵化堿金屬鹽等。另外，化合物(13a)與DBU、DBN、二異丙基、乙基胺等有機(jī)胺、鈉、鉀等金屬鹽形成鹽，因而化合物(13a)的純度及安定性增加，有利于下一個(gè)反應(yīng)。由化合物(11)得到化合物(1r)的反應(yīng)在羥基胺溶劑的存在下進(jìn)行。溶劑可以用與羧酸(3)的酸鹵化物和胺(2)的反應(yīng)中所用的相同的物質(zhì)。反應(yīng)在室溫～150℃間、最好在室溫～100℃間進(jìn)行，一般5～60小時(shí)結(jié)束。為了由化合物(13)得到化合物(1r)，首先將化合物(13)還原。還原反應(yīng)在還原劑及無機(jī)酸存在下的溶劑中進(jìn)行。還原劑可例舉如BH3·N(CH3)3、BH3·吡啶等，無機(jī)酸可例舉如鹽酸、溴化氫等。溶劑可例舉如甲醇、乙醇、丙醇等低級醇類。還原反應(yīng)通常在0～100℃左右、最好在0～70℃左右溫度下，進(jìn)行5～25小時(shí)左右。接著，將化合物(13)的還原物在溶劑中加熱，即可得到化合物(1r)。溶劑可用與羧酸(3)的酸鹵化物和胺(2)的反應(yīng)中所用的相同的物質(zhì)。加熱反應(yīng)通常在室溫～150℃左右、最好是室溫～130℃左右的溫度下，通常進(jìn)行1～10小時(shí)。〔反應(yīng)式A-7〕〔式中R、l、R1、R2、R3、R4、R6、R9、A及吡嗪環(huán)的2、3、1、6的結(jié)合同前。R11表示苯基低級烷基?！郴衔?1t)可由化合物(1s)與烷基化劑在溶劑中、在堿性化合物的存在下反應(yīng)制造。烷基化劑可例舉如硫酸二甲酯等硫酸二酯類、二甲氧基硫酸等二烷氧基硫酸類，重氮甲烷、R9Y(R9同前，Y表示鹵素原子)等。溶劑可例舉甲醇、乙醇、丙醇等低級醇類、二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、乙二醇甲醚等醚類、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化碳化氫類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族碳化氫類、乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類、丙酮、丁酮等酮類、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、六甲基磷酸三胺等極性溶劑等或這些物質(zhì)的混合溶劑等。所用的堿性化合物可例舉如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈉等無機(jī)堿、金屬鈉、金屬鉀等堿金屬類、乙醇鈉、甲醇鈉等醇堿金屬類、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、4-甲基吡啶胺、DBN、DBU、DABCO等有機(jī)堿類。烷基化劑的用量為相對于化合物(1S)至少等摩爾、最好等摩爾～5倍摩爾左右。該反應(yīng)通常在0～150℃，最好在室溫～100℃附近進(jìn)行，0.5～20小時(shí)結(jié)束?；衔?1S)中的R2為羥基時(shí)，有時(shí)也會(huì)得到該羥基也同時(shí)被低級烷基化的化合物，該化合物可容易地分離。由化合物(1S)得到化合物(1u)的反應(yīng)與化合物(1f)和化合物(6)的反應(yīng)同樣地進(jìn)行。另外，將化合物(1u)還原也可得到化合物(1S)。該還原例如可在適當(dāng)?shù)娜軇┲性诖呋瘎┑拇嬖谙逻M(jìn)行催化加氫。使用的溶劑例如可列舉水、乙酸、甲醇、乙醇、異丙醇等醇類、己烷、環(huán)己烷等碳化氫類、二甘醇二甲醚、二噁烷、四氫呋喃、乙醚等醚類、乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯類、N，N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子性極性溶劑或這些物質(zhì)的混合溶劑等。使用的催化劑可例舉鈀、鈀黑、鈀-碳、鉑、氧化鉑、亞鉻酸銅、拉奈鎳等。催化劑的用量一般相對于化合物(1S)為0.02～1倍量左右。反應(yīng)溫度通常在-20～100℃附近，最好在0～80℃附近進(jìn)行，一般0.5～20小時(shí)結(jié)束?！卜磻?yīng)式A-8〕〔式中R、1、R1、R4、R11及A同前。〕化合物(1V)的鹵化反應(yīng)與由化合物(1m)得到化合物(1n)的反應(yīng)同樣地進(jìn)行。該反應(yīng)有時(shí)也得到吲哚環(huán)的2位被鹵化的化合物，該化合物可容易地分離?！卜磻?yīng)式A-9〕〔式中R、l、R1、R3、R4、R9、R11a及A同前?！撑c后述反應(yīng)式A-29所示由化合物(1U)得到化合物(1V)的反應(yīng)同樣，可由化合物(1x)得到化合物(1y)及化合物(1A)。由化合物(1A)得到化合物(1z)的反應(yīng)可使化合物(1A)與R11OM(R11表示苯基低級烷基或環(huán)烷基，M表示鈉、鉀等堿金屬)在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)。這里使用的溶劑可例舉苯甲醇等苯基低級烷醇類、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、六甲基磷酸三胺等。這時(shí)也可添加四正丁溴化胺、18-冠-6等相關(guān)移動(dòng)催化劑。R11OM的用量為相對于化合物(1A)通常至少等摩爾，最好等摩爾～20倍摩爾左右。該反應(yīng)通常在0～150℃，最好在室溫～100℃左右下進(jìn)行，5分～24小時(shí)結(jié)束。〔反應(yīng)式A-10〕〔式中R、l、R1及B′同前，R12表示氫原子或低級烷基。R18表示氫原子、低級烷基、苯基或苯環(huán)上有置換基羥基及苯基低級烷氧基的苯基低級烷基?！郴衔?14)與化合物(15)的反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。溶劑可使用羧酸(3)的鹵化物和胺(2)反應(yīng)中所用物的相同物?；衔?15)的用量可取相對于化合物(14)至少等摩爾，最好等摩爾～2倍摩爾程度。該反應(yīng)通常在0～150℃，最好0～100℃左右溫度下進(jìn)行，通常0.5～5小時(shí)結(jié)束?！卜磻?yīng)式A-11〕〔式中R、l、R1、R9、R13、X及B′同前?！郴衔?16)與化合物(17)的反應(yīng)在溶劑中、堿性化合物的存在下進(jìn)行。溶劑及堿性化合物可用羧酸(3)的鹵化物和胺(2)反應(yīng)時(shí)所用物的相同物?；衔?17)的用量為通常相對于化合物(16)等摩爾，最好等摩爾～2倍摩爾。反應(yīng)通常在0～100℃，最好0～70℃溫度下進(jìn)行，通常1～5小時(shí)結(jié)束。由化合物(1c)得到化合物(1D)的反應(yīng)可與由化合物(1S)得到化合物(1t)的反應(yīng)同樣進(jìn)行?！卜磻?yīng)式A-12〕〔式中R、l、R1、R8、R4、R5、R6、R9、A及吡嗪環(huán)的2，3、4、5位的結(jié)合同前。〕由化合物(1E)得到化合物(1F)的反應(yīng)可以與由化合物(1s)得到化合物(1u)的反應(yīng)同樣進(jìn)行。該反應(yīng)也可添加四正丁溴化銨、芐基三乙基氯化銨、18-冠-6等相間移動(dòng)催化劑?；衔?1E)的R3及/或R6為羰基及/或R1為氫原子時(shí)，有可能也得到該羰基及/或吲哚骨架的1位被烷基化的化合物，但這種化合物可容易地分離?！卜磻?yīng)式A-13〕〔式中R、l、R1、R2、B′、R4及R10同前，R14表示羥基、苯環(huán)上有置換基鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、硝基及胺基的苯基低級烷氧基、四氫吡喃基羥基、具有低級烷基及苯基群中的1～3個(gè)基的硅烷基羥基或低級烷氧基低級烷氧基?！郴衔?1G)和化合物(18)的反應(yīng)同化合物(2)和化合物(3)的反應(yīng)同樣地進(jìn)行。由化合物(1H)得到化合物(1I)的反應(yīng)在乙酸中，通常在室溫～150℃左右、最好在室溫～100℃左右的溫度下進(jìn)行，通常5～40小時(shí)左右結(jié)束。此時(shí)也有時(shí)伴隨產(chǎn)生化合物(1J)，但化合物(1J)可容易地分離。當(dāng)化合物(1H)的R14為四氫吡喃基羥基時(shí)，可先在由化合物(5)得到化合物(1a)的水解反應(yīng)的相同條件下，將該化合物水解，使R14成為羥基后，再進(jìn)行由化合物(1H)得到化合物(1I)的反應(yīng)即可。當(dāng)化合物(1H)的R14為苯基低級烷氧基時(shí)，可先與由化合物(1u)得到化合物(1s)的還原反應(yīng)同樣，先將該化合物還原，使R14成為羥基，然后再進(jìn)行由化合物(1H)得到化合物(1I)的反應(yīng)即可。由化合物(1I)得到化合物(1J)的反應(yīng)，與由化合物(1k)得到化合物(1l)的反應(yīng)同樣地進(jìn)行。由化合物(1J)得到化合物(1I)的反應(yīng)，可在由化合物(5)得到化合物(1a)的水解反應(yīng)的相同條件下，將化合物(1J)水解即可?！卜磻?yīng)式A-14〕〔式中R、l、R1、R2、R4、R5、R6、X3、A及吡嗪環(huán)骨架的2、3、4、5位的結(jié)合同前，R15表示低級烷基、苯環(huán)上具有置換基氯原子、低級烷基、硝基、胺基、及低級烷氧基的苯基低級烷基、低級鏈烷?；?、低級烷氧基羰基、苯?；?。R15′表示苯?；⒌图夋溚轷；虻图壨檠趸驶?。R15″表示具有低級烷基及苯基的群中的1～3個(gè)基的硅烷基。X6表示鹵原子或有鹵原子的低級烷基磺酰羥基。R15A表示前述R15或R15″?！成鲜龌衔?1k)與化合物(59)或化合物(60)的反應(yīng)可與化合物(1f)和化合物(6)的反應(yīng)及由化合物(1a)得到化合物(1b)的反應(yīng)同樣地進(jìn)行?；衔?11c)和化合物(61)的反應(yīng)可在前述反應(yīng)式A-4所示得到化合物(1l)的R10為置換或無置換的硅烷基羥基的反應(yīng)的相同條件下進(jìn)行?！卜磻?yīng)式A-15〕〔式中R、l、R1、R2、R3、R4、R5、R6及吡嗪環(huán)的1、2、3、4、5、6位的結(jié)合同前〕。由化合物(1M)得到化合物(1N)的反應(yīng)在氧化劑的存在下、在溶劑中進(jìn)行。氧化劑可例舉如DDQ、二氧化硒等硒化合物、氮化鈰銨等鈰化合物等，溶劑可例舉如THF、乙醚、二噁烷等醚類等。反應(yīng)通常在0～100℃，最好室溫～70℃左右的溫度下進(jìn)行，通常1～7小時(shí)左右結(jié)束?！卜磻?yīng)式A-16〕〔式中R、l、R1、R2、R4及B同前。R15表示氫原子或低級烷基?！秤苫衔?19)得到化合物(10)的反應(yīng)在溶劑中、酸的存在下進(jìn)行。溶劑可使用羧酸(3)的酸鹵化物和胺(2)的反應(yīng)中所用的物質(zhì)。酸可例舉如鹽酸、硫酸、氫溴酸等無機(jī)酸、甲酸、乙酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸等芳香族磺酸、三氟化硼等有機(jī)酸等二甲基酰鹵化合物。反應(yīng)通常在0～150℃、最好室溫～100℃左右溫度下進(jìn)行，通常5小時(shí)～3天左右結(jié)束。該反應(yīng)中也可添加三甲基硅烷鉻等烷基硅烷基鹵化物。這里使用的原料化合物(19)，例如可由下述反應(yīng)式A-17制造?！卜磻?yīng)式A-17〕〔式中，R、l、R1、R2、R4、R7及B′同前。R16表示苯基低級烷氧基或四氫呋喃基羥基，R17表示低級烷基。〕化合物(20)和化合物(21)的反應(yīng)的進(jìn)行與化合物(2a)和化合物(18)的反應(yīng)相同。從化合物(22)得到化合物(23)的反應(yīng)在與從化合物(5)得到化合物(1a)的反應(yīng)的相同的加水分解條件下進(jìn)行。從化合物(23)得到化合物(24)的反應(yīng)在酸酐及堿性化合物的存在下、在溶劑中或無溶劑下進(jìn)行。酸酐可用例如無水乙酸等鏈烷酸酐。堿性化合物及溶劑可與羧酸(3)的酸鹵化物與氨(2)反應(yīng)時(shí)所用的物質(zhì)相同。另外，堿性化合物也可用上述堿性化合物的混合物。酸酐的用量一般相對于化合物(23)為1～15倍摩爾左右，最好1～10倍摩爾左右。反應(yīng)一般在0～150℃左右，最好在室溫～100℃左右的溫度下進(jìn)行，1～20小時(shí)左右結(jié)束。從化合物(22)得到化合物(25)的反應(yīng)在溶劑中還原劑存在下進(jìn)行。溶劑可使用如THF、乙酸、二甘醇二甲醚等醚類、二氯甲烷、氯仿等鹵化碳化氫類等。還原劑可使用如二異丁基氫化鋁、鋰三t-J氧基氫化鋁、鋰三乙氧基氫化鋁等。還原劑用量無特殊限制，可在廣范圍內(nèi)適當(dāng)選擇，通常相對于化合物(22)為1～10倍摩爾左右，最好在1～5倍摩爾左右。反應(yīng)通常在-150～0℃左右，最好在-120℃～-20℃左右的溫度下進(jìn)行，一般30分鐘～20小時(shí)左右結(jié)束。由化合物(24)得到化合物(19a)以及由化合物(25)得到化合物(19b)的方法，可以采用同前面所述的將化合物(1H)的R14的四氫呋喃基羥基變換為羥基的方法或?qū)⑶懊嫠龅幕衔?1H)的R14的苯基低基烷氧基變換為羥基的方法相同的方法?！卜磻?yīng)式A-18〕〔式中R、l、R1、R7a以及B同前〕化合物(26)與化合物(27)的反應(yīng)在溶劑中有堿性化合物的存在下進(jìn)行。溶劑以及堿性化合物可以使用在化合物(1f)和化合物(6)反應(yīng)中使用的物質(zhì)?；衔?27)的用量為相對于(26)至少等摩爾左右，最好在等摩爾～2倍摩爾左右。反應(yīng)通常在0～150℃左右，最好在0～100℃左右的溫度下進(jìn)行，通常1～7小時(shí)左右結(jié)束。化合物(1Ga)的水解反應(yīng)在鹽酸、氫溴酸等鹵化氫酸、硫酸、磷酸等無機(jī)酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等堿金屬碳酸鹽或酸氫鹽等水解催化劑的存在下在適當(dāng)?shù)娜軇┲谢驘o溶劑下進(jìn)行。使用的溶劑可以列舉例如水、甲醇、乙醇等酒精類或這些物質(zhì)的混合劑。該反應(yīng)通常在50～150℃左右、最好70～100℃左右，1～24小時(shí)左右結(jié)束?；衔?28)的酯化反應(yīng)可以在鹽酸、硫酸等無機(jī)鹽、亞硫酰基氯化物、磷酰氯、五氯化磷、三氯化磷等鹵化劑的存在下，使化合物(28)和甲醇、乙醇、異丙醇、苯甲醇等酒精類在0～150℃左右、最好在50～100℃左右反應(yīng)1～10小時(shí)左右。另，也可在如化合物(1s)→化合物(1t)所示使用硫酸二甲酯等硫酸二甲基、重氮甲烷等烷基化劑的烷基化反應(yīng)相同的條件下進(jìn)行?！卜磻?yīng)式-19〕〔式中R、l、R1、R4、A及X同前。R3表示氫原子、鹵素原子、低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、低級烷基、苯基低級烷氧基或羥基。〕由化合物(1P)得到化合物(1Q)的反應(yīng)，可在酸的存在下、在水等溶劑中與亞硝酸鈉、亞硝酸鉀等亞硝酸金屬鹽反應(yīng)得到重氮鎓鹽或在乙腈等溶劑中與異戊基氮化物等低級烷基氮化物反應(yīng)得到重氮鎓鹽，然后將重氮鎓鹽加熱至150～200℃左右，或在氯化銅、溴化銅等銅的鹵化物、溴化亞銅-氫溴酸、氯化亞銅-鹽酸、氫溴酸、碘化鉀、鹽酸等酸與銅的存在下、在室溫～150℃左右反應(yīng)。這里使用的酸可以例舉如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氟硼酸、氟磷酸等。酸及亞硝酸金屬鹽的用量為相對于化合物(1P)，前者通常為等摩爾～5倍摩爾左右，最好等摩爾～3倍摩爾左右，后者通常至少為等摩爾，最好為等摩爾～1.5摩爾。另外，與重氮鎓鹽反應(yīng)的銅鹵化物的用量，相對于化合物(1P)通常至少為等摩爾，最好為等摩爾～5倍摩爾?！卜磻?yīng)式A-20〕〔式中，R、l、R1、R2、R6、A及吡嗪環(huán)的2、3、1、6的結(jié)合同前。R4′表示低級烷基、R4″表示低級アルキルキレン基。R5′表示低級烷氧基?！硰幕衔?1R)得到化合物(1S)的反應(yīng)，可在氨基鈉、甲醇鈉、乙醇鈉等堿金屬醇鹽類、金屬鈉、金屬鉀等堿金屬、氫化鈉等無機(jī)鹽基、DBN、DBU、DABCO等有機(jī)鹽基的存在下，在與從化合物(4)得到化合物(5)的反應(yīng)中所用溶劑相同的溶劑中進(jìn)行。該反應(yīng)通常在室溫～200℃，最好在室溫～150℃的溫度下進(jìn)行，通常10分鐘～5小時(shí)結(jié)束。在一般式(1)的化合物中R1為苯基低級烷氧羰基時(shí)的化合物，可以在前述化合物(lu)→化合物(lS)的反應(yīng)條件下，或在乙醇、甲醇、異丙醇等醇中，在室溫～150℃、最好在室溫～100℃反應(yīng)0.5～5小時(shí)，得到R1為氫原子的化合物。在化合物(lu)→化合物(lS)的反應(yīng)條件下反應(yīng)時(shí)，有時(shí)可能得到R1為羧基的化合物，這種化合物可容易地分離。在一般式(1)化合物中R1為羧基時(shí)的化合物，可在化合物(28)→化合物(9a)同樣的條件下反應(yīng)，得到R1為低級烷氧基羰基的化合物。在一般式(1)中R6為具有低級鏈烷?；陌被鶗r(shí)的化合物，可以同化合物(1J)→化合物(1I)的反應(yīng)相同，得到R6為氨基的化合物。在一般式(1)的化合物中R6為氨基時(shí)的化合物，可以同前述化合物(1I)→(1J)的反應(yīng)相同，得到R6為具有低級鏈烷?；陌被幕衔?。在一般式(1)的化合物R1為低級烷氧基羰基時(shí)的化合物，可以在前述化合物(5)→化合物(1a)的水解條件下，或在乙醇、甲醇、異丙醇等醇中，在室溫～150℃、最好在室溫～100℃反應(yīng)0.5～5小時(shí)，得到R1為H的化合物。本發(fā)明的化合物(1)R3或/和R6為置換或無置換的苯基低級烷氧基時(shí)，可由還原得到R3或/R6為羰基的化合物。該還原反應(yīng)例如可在適當(dāng)?shù)娜軇┲杏写呋瘎┑拇嬖谙麓呋託?。使用的溶劑例如可列舉水、乙酸、乙醇、甲醇、異丙醇等醇等，己烷、環(huán)己烷等碳化氫類、二甘醇二甲醚、二噁烷、四氫呋喃、乙醚等醚類、乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯類、N，N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子極性溶劑或這些溶劑的混合溶劑等。另外，使用的催化劑，例如可列舉鈀、鈀黑、鈀-碳、鉑、氧化鉑、亞鉻酸銅、拉奈鎳等。觸媒的用量一般相對于出發(fā)原料為0.02～1倍的量為好。反應(yīng)溫度通常在-20～100℃附近、最好在0～80℃附近，氫壓通常以1～10個(gè)氣壓為好，該反應(yīng)一般0.5～20小時(shí)結(jié)束。在該還原反應(yīng)系內(nèi)，也可添加氫氧化鈉等堿性化合物。另外，在與后述反應(yīng)式A-27的化合物(54)的水解反應(yīng)相同的條件下反應(yīng)也可以得到R3為羰基的化合物。在該水解反應(yīng)中也可使用三氟乙酸等有機(jī)酸。在本發(fā)明的化合物(1)中R為低級烷氧基時(shí)的化合物，可在與后述反應(yīng)式A-23中由化合物(33)得到化合物(34)的反應(yīng)相同的條件下，水解得到R為羧基的化合物。在本發(fā)明的化合物(1)中R6為低級烷基硫基或低級烷基亞硫酰基的化合物時(shí)，可在與后述反應(yīng)式A-28中由化合物(31e)得到化合物(31f)的反應(yīng)相同的條件下反應(yīng)；分別得到R6為低級烷基硫?；虻图壨榛蝓；幕衔铩Ｔ诒景l(fā)明的化合物(1)中R6為低級烷基硫基的化合物時(shí)，可在與后述反應(yīng)式A-28中由化合物(31e)得到化合物(31g)的反應(yīng)相同的條件下反應(yīng)，得到R6為低級烷基硫?；幕衔?。在本發(fā)明的化合物(1)中R5為苯基低級烷氧基的化合物，可在與前述本發(fā)明的化合物(1)中R3為苯基低級烷氧基時(shí)的化合物的還原反應(yīng)同樣的條件下還原，得到R5為羥基的化合物。在本發(fā)明的化合物(1)中R4為至少有一個(gè)苯基低級烷氧基的苯基低級烷基時(shí)的化合物，可在與前述本發(fā)明的化合物(1)中的R3為苯基低級烷氧基時(shí)的化合物的還原反應(yīng)同樣的條件下還原，得到R4為至少有一個(gè)羥基的苯基低級烷基的化合物。在本發(fā)明的化合物(1)中R3或/及R6為鹵素原子的化合物，可在同前述反應(yīng)式A-8由R2或/及R6為羰基的化合物得到化合物(1v)的鹵化反應(yīng)同樣的條件下反應(yīng)，得到R5或/及R6為鹵素原子的化合物。又，也可在同后述反應(yīng)式A-24由R6為氧基的化合物(40)得到化合物(41)的反應(yīng)相同的條件下，得到R6為鹵素原子的化合物。在本發(fā)明的化合物(1)中R6為苯基低級烷氧基或環(huán)烷羥時(shí)的化合物，可在后述反應(yīng)式A-26使(33b)與(49)反應(yīng)的相同條件下，使R6為羥基的化合物與R22′X3(R22′表示苯基低級烷基或環(huán)烷基，X3同前)反應(yīng)而得到。本發(fā)明化合物(1)中的R3為低級鏈烷?；图壨檠趸驶⒈锦；虻图壨檠趸驶騌為低級鏈烷酰基或苯?；鶗r(shí)，將該化合物水解處理即可。該水解可在前述化合物(13)的水解相同的條件下進(jìn)行，得到R3為羰基的化合物。另，R3為具有低級烷基及苯基群中選出的1～3個(gè)基的硅烷基羥基的化合物，可在四氫呋喃、乙醚、二惡烷等醚類溶劑中，在四丁基鹵化銨等四烷基銨鹵化物類、氫氟酸、氟化鉀、氟化銫、吡啶鎓氫氟酸鹽等氟化物類、鹽類、氫溴酸等無機(jī)酸、乙酸等有機(jī)酸、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機(jī)堿基等脫硅烷化劑的存在下，通常在-20～50℃、最好在-20～室溫附近反應(yīng)10分鐘～5小時(shí)。脫硅烷化劑的用量通?？上鄬τ诔霭l(fā)原料大大過剩?！卜磻?yīng)式A-21〕〔式中R、l、B、R2、R3、R4、R5、R6及吡嗪環(huán)的1、2、3、4、5、6位的結(jié)合同前。X21表示氫原子、鋰、鈉、鉀等堿金屬鹽、MgX3(X3表示鹵原子)SnR18(R18表示低級烷基)、及ZnX3(X3同前)。X22表示鹵素原子、低級鏈烷硫酰羥基、芳基硫酰羥基或芳烷基硫酰羥基。〕這里，鏈烷硫酰羥基可以具體例舉如甲烷硫酰羥基、乙烷硫酰羥基、異丙烷硫酰羥基、丙烷硫酰羥基、丁烷硫酰羥基、叔丁烷硫酰羥基、戊烷硫酰羥基、己烷硫酰羥基等，芳基硫酰羥基可具體例舉如苯磺?；u基、4-甲基苯磺酰基羥基、2-甲基苯磺酰羥基、4-硝基苯磺酰羥基、4-甲氧基苯磺酰羥基、3-氯苯磺酰羥基、α-萘基苯磺酰羥基等置換或未置換的芳基苯磺酰羥基，芳烷基硫酰羥基可具體例舉如芐磺酰羥基、2-苯乙基磺酰羥基、4-苯丁基磺酰羥基、4-甲芐基磺酰羥基、2-甲芐基磺酰羥基、4-硝基芐基磺酰羥基、4-甲氧基芐基磺酰羥基、3-氯基芐基磺酰羥基、α-萘基甲基磺酰羥基等置換或未置換的芳烷基磺酰羥基。X1中最好是鋰、鈉、鉀等堿金屬、Z11X1等。該反應(yīng)通常在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。此處使用的溶劑可例舉如苯、三烯烴、二甲苯等芳香族碳化氫類、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚等醚類、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等鹵化碳化氫類，二甲亞砜、N，N′-二甲基甲酰胺等或這些物質(zhì)的混合溶劑等。該反應(yīng)通常在-30～150℃，最好在0～100℃附近進(jìn)行10分鐘～50小時(shí)結(jié)束?；衔?25)的用量為相對于化合物(30)至少等摩爾，最好等摩爾～5倍摩爾。反應(yīng)式〔A-22〕〔式中R2、R3、R4、R3、R5、X3、X2及吡嗪環(huán)的1、2、3、4、5、6位的結(jié)合同前。B表示低級亞烷基?！砐為低級鏈烷硫酰羥基、芳基硫酰羥基或芳烷基硫酰羥基的化合物(30)時(shí)，化合物和一般式與化合物R(32)〔式中R19表示低級鏈烷磺酰基、芳基磺酰基或芳烷磺?；?。X3同前〕反應(yīng)制造。一般式(31)的化合物和一般式(32)的化合物的反應(yīng)，一般在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲小⒃趬A性化合物的存在下或不存在下進(jìn)行。使用的惰性溶劑可例舉如苯、三烯烴、二甲苯等芳香族碳化氫類，氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等鹵化碳化氫類、四氫呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚等醚類、乙酸、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三胺等。堿性化合物可例舉如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等碳酸鹽，氫氧化鈉、氫氧化鉀等金屬氫氧化物，氫化鈉、鉀、鈉、胺基鈉、甲醇鈉、乙醇鈉等金屬醇鹽，吡啶、乙基-二異丙基胺、二甲基胺基吡啶、三乙基胺、1，5-二氮二環(huán)〔4，3，0)壬烷-5(DBN)、1，8-二氮二環(huán)〔5，4，0〕十一烯-7(DBU)、1，4二氮二環(huán)〔2，2，2〕辛烷(DABCO)等有機(jī)鹽基。對一般式(31)的化合物和一般式(32)的化合物的用量無特別限制，可廣范圍地適當(dāng)選定，但相對于前者，后者的用量至少為等摩爾程度為好，最好在等摩爾～1.5倍摩爾左右。該反應(yīng)通常在-78～100℃最好在-30～70℃左右進(jìn)行，一般30分鐘～30小時(shí)反應(yīng)結(jié)束。此外，X是鹵素時(shí)的化合物(30)，也可以使X2為低級鏈烷硫酰羥基、芳基硫酰羥基或芳烷基硫酰羥基的化合物(30)與四-n-丁基碘化銨、四-n-丁基溴化銨等四烷基銨鹵化物等、碘化鈉等堿金屬鹵化物或堿金屬鹵化物和18-冠-6等相關(guān)移動(dòng)性觸煤等鹵化劑在適當(dāng)溶劑中反應(yīng)得到。這里使用的溶劑，前述化合物(31)與化合物(32)反應(yīng)所用的溶劑均可使用。該鹵化劑的用量，相對于出發(fā)原料至少等摩爾，最好等摩爾左右較容易。該反應(yīng)通常在0～100℃，最好在0～70℃附近進(jìn)行，一般10分鐘～5小時(shí)結(jié)束。出發(fā)原料化合物(31)的吡嗪環(huán)衍生物，例如可用以下方法制造。[反応式A-23]〔式中R2、R3、R4、R3、R6及吡嗪環(huán)的1、2、3、4、5、6位的結(jié)合同前。R20表示低級烷基、低級烷醇基、丁二?；?、低基烷氧基羰基、具有置換基硫基的硫氮雜環(huán)戊烯基、具有置換基低級烷基的甲叉亞銨基或基-SR7(R7為吡啶基、硫氮雜環(huán)戊烯基、低級烷基、環(huán)烷基、苯基或苯基低級烷基)。〕由化合物(33)水解可得到化合物(34)。該水解反應(yīng)的條件可以用任何通常的水解反應(yīng)的條件，具體地，例如在硫酸、鹽酸、硝酸等無機(jī)酸、乙酸、芳香族磺酸等有機(jī)酸的存在下，或碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇等堿性化合物的存在下，在水、甲醇、乙醇、異丙醇等醇等、丙酮、丁酮等酮類、二噁烷、乙二醇二甲醚等醚類、乙酸等溶劑或這些物質(zhì)的混合溶劑中進(jìn)行。該反應(yīng)通常在0～200℃、最好在室溫～150℃附近進(jìn)行，一般0.5～15小時(shí)結(jié)束?；衔?33)及(34)的還原反應(yīng)很適于用氫還原劑的還原法。這里使用的氫還原劑可以例舉如氫化鋰鋁、硼氫化鈉、氫化二異丁基鋁、乙硼烷、硼氫化鋰、硼氫化鈣等，其用量為相對于化合物(33)或(34)通常為至少等摩爾，最好為等摩爾～5倍摩爾。所用的溶劑例如可列舉水、甲醇、乙醇、異丙醇等低級醇類、四氫呋喃、二噁烷、乙醚、二甘醇二甲醚等醚類、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化碳化氫類、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等或這些物質(zhì)的混合溶劑等。該反應(yīng)通常在-60～70℃，最好在-30～50℃下進(jìn)行，約10分鐘～20小時(shí)結(jié)束。其次，當(dāng)用氫化鋰鋁或乙硼烷作還原劑時(shí)，采用乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚等的無水溶劑較好。用氫化二異丁基鋁時(shí)，除上述醚系溶劑外，也可用苯、甲苯、二甲苯等芳香族碳化氫類。出發(fā)原料化合物(31)及(33)例如可由下面方法制造。〔式中R4、R14及X3同前。R21表示低級烷基、低級烷氧基、苯基低級烷基。X4表示鹵素原子?！秤苫衔?35)得到化合物(36)的反應(yīng)一般稱為斯特萊卡法，可以在例如水、乙醚、四氫呋喃、二烷等醚類、氨水等或這些物質(zhì)的混合溶劑中，與氯化銨等鹵化銨鹽及氰化鈉、氰化鉀等氰化金屬反應(yīng)得到。鹵化銨鹽及氰化金屬的用量，都是相對于化合物(35)至少為等摩爾，最好為等摩爾～2倍摩爾。該反應(yīng)通常在0～150℃，最好在0～100℃附近進(jìn)行，一般5～80小時(shí)結(jié)束?；衔?36)與化合物(18)的反應(yīng)可按通常的氨化物結(jié)合生成反應(yīng)實(shí)施。氨化物結(jié)合生成反應(yīng)可按眾所周知的方法實(shí)施，例如(一)混合酸酐法例如使羧酸(18)同烷基鹵代羧酸反應(yīng)作為混合酸酐，使其和胺(36)反應(yīng)的方法；(二)活性酯法例如把羧酸(18)作為對硝基苯酯、N-羥琥珀酰亞胺酯、1-羥苯并三唑酯等活性酯，使其與胺(36)反應(yīng)的方法；(三)碳化二亞胺法即，使羧酸(18)與胺(36)在雙環(huán)己基碳化二亞胺、羰基、二咪唑等活化劑的存在下縮合的方法；(四)其他方法例如將羧酸(18)由無水乙酸等脫水劑作成羧酸酐，使其與胺(36)反應(yīng)的方法；使羧酸(18)與低級醇得到的酯與胺(36)在高溫高壓下反應(yīng)的方法；使羧酸(18)的酸鹵化物即羧酸鹵化物與胺(36)反應(yīng)的方法等。另外也可采用將羧酸(18)用三苯基膦、二乙基氯膦等磷化合物活化，使其與胺(36)反應(yīng)的方法，及將羧酸(18)用光氣或氯甲酸三氯甲酯等作成N-羧基氨酸酐之后，使其與胺(36)反應(yīng)的方法等。上述(一)所示的混合酸酐法中使用的混合酸酐，可由通常的肖-鮑氏反應(yīng)得到，通常不需離析即與胺(36)反應(yīng)即可得到一般式(37)的化合物。肖-鮑氏反應(yīng)在堿性化合物的存在下進(jìn)行，所用的堿性化合物可用肖-鮑氏反應(yīng)中慣用的化合物，例如可列舉三乙基胺、三甲基胺、吡啶、二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、4-二甲基胺吡啶、1，5-二氮二環(huán)〔4，3，0〕壬烷-5(DBN)、1，8-二氮二環(huán)〔5，4，0〕十一烯-7(DBU)、1，4-二氮二環(huán)〔2，2，2〕辛烷(DABCO)等有機(jī)堿基、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等無機(jī)堿基等。該反應(yīng)在約-20～100℃，最好在0～50℃進(jìn)行5分鐘～10小時(shí)，最好5分～2小時(shí)。得到的混合酸酐與胺(36)的反應(yīng)在約-20～150℃，最好10～50℃下進(jìn)行，反應(yīng)約5分～10小時(shí)，最好約5分～5小時(shí)。另，上述混合酸酐一般在這種混合酸酐法中慣用的溶劑中，具體地說，在氯化甲叉、氯仿、二氯乙烷等鹵化碳化氫類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族碳化氫類、乙醚、二噁烷、二異丙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等醚類、乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類、1，1，3，3-四甲基脲N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酸三胺等非質(zhì)子性極性溶劑等適當(dāng)溶劑或混合溶劑中或非存在下進(jìn)行。在上述混合酸酐的制造中使用的烷基鹵化羧酸可例舉如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、溴甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等。烷基鹵化羧酸的用量通常為相對于胺(36)至少等摩爾，最好1～1.5倍摩爾。羧酸(18)的用量為相對于胺(36)至少等摩爾，最好1～1.5倍摩爾。上述(二)所示活性酯法，例如用N-羥基琥珀酰亞胺酯，在對反應(yīng)無影響的適當(dāng)?shù)娜軇┲?、在堿性化合物的存在下或非存在下進(jìn)行。這里的堿性化合物可用前述肖-鮑氏反應(yīng)中所用的堿性化合物的任何一種。溶劑可具體地例舉如氯化甲叉、氯仿、二氯甲烷等鹵化碳化氫類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族碳化氫類、乙醚、二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等醚類、乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、六甲基磷酸三胺等非質(zhì)子性極性溶劑等以及這些物質(zhì)的混合溶劑等。反應(yīng)在0～150℃，最好在10～100℃下進(jìn)行，5～30小時(shí)結(jié)束。胺(36)與N-羥基琥珀酰亞胺酯的用量率為，相對于化合物(18)通常至少等摩爾，最好等摩爾～2倍摩爾。另外，也可在該反應(yīng)的反應(yīng)系內(nèi)添加雙環(huán)己基碳化二亞胺、羰基咪唑等縮合劑。另外，在三苯基膦、三苯基膦-2，2′-二硫吡啶、二乙基氯膦酸酯、二苯氯膦、C5H5NHP(O)(Cl)OC5H5氰磷酸二乙酯、雙(2-羰基-3-唑烷基)膦氯等磷化合物的存在下，使胺(36)和羧酸(18)反應(yīng)也可得到化合物(37)。這里使用的堿性化合物可以用眾所周知的物質(zhì)，例如可列舉前述肖-鮑氏反應(yīng)中使用的堿性化合物、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。所用溶劑除上述混合酸酐法中所用的溶劑之外，還可例舉二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化碳化氫類、吡啶、丙酮、乙腈等或上述溶劑的混合溶劑。該反應(yīng)通常在-20～150℃，最好在0～100℃附近進(jìn)行，一般5分鐘～30小時(shí)反應(yīng)結(jié)束?？s合劑及羧酸(18)的用量均為相對于胺(36)至少等摩爾，最好等摩爾～2倍摩爾。由化合物(37)制得化合物(38)的反應(yīng)在乙酸中、通常在室溫～150℃左右、最好在室溫～100℃左右進(jìn)行，反應(yīng)1～40小時(shí)結(jié)束。由化合物(38)得到化合物(39)的反應(yīng)，可在后述反應(yīng)式A-27所示的化合物(50)和化合物(52)的反應(yīng)的相同條件下進(jìn)行。由化合物(40)得到(41)的反應(yīng)，可在酸的存在下、在水等溶劑中與亞硝酸鈉、亞硝酸鉀等亞硝酸金屬鹽反應(yīng)得到重氮鎓鹽或在乙腈等溶劑中與t-丁基氮化物、異戊基氮化物等低級烷基氮化物反應(yīng)得到重氮鎓鹽，然后將該重氮鎓鹽加熱至150～200℃，或在氯化銅、溴化銅、氯化亞銅、溴化亞銅等銅鹵化物、氯化亞銅-氯化銅等銅鹵化物的混合物、溴化亞銅-氫溴酸、氯化亞銅-鹽酸、氫溴酸、碘化鉀、鹽酸等酸和銅粉的存在下，在室溫～150℃左右反應(yīng)10分鐘～5小時(shí)。這里使用的酸可以列舉鹽酸、氫溴酸、硫酸、氟硼酸、氟磷酸等。酸及亞硝酸金屬鹽的用量為，相對于化合物(40)前者通常為等摩爾～5倍摩爾、最好等摩爾～3倍摩爾，后者通常至少等摩爾，最好等摩爾～3倍摩爾。另外，與重氮鎓鹽反應(yīng)的銅鹵化物的用量，相對于化合物(40)通常至少為等摩爾，最好為等摩爾～5倍摩爾。從化合物(41)得到化合物(42)的反應(yīng)，在堿性化合物存在或非存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲写呋瘎┑拇嬖谙逻M(jìn)行。這里使用的堿性化合物可以例舉如三乙胺、三甲胺、二異丙胺、乙胺、吡啶、二甲苯胺、N-甲替嗎啉、4-二甲胺基吡啶、DBN、DBU、DASCO等有機(jī)堿基。使用的溶劑可例舉水、乙醇、甲醇、異丙醇等醇類、或這些物質(zhì)的混合溶劑等。使用的催化劑可以例舉如威爾克森配位基等。催化劑的用量相對于化合物(41)通常為0.1～等倍重量。該反應(yīng)通常在室溫～200℃，最好在室溫～1500℃附近進(jìn)行，1～5小時(shí)結(jié)束。由化合物(42)得到化合物(31b)的反應(yīng)，在反應(yīng)式A-27所示的R23為四氫呋喃基或低級鏈烯基時(shí)的化合物(54)的水解反應(yīng)同樣的條件下進(jìn)行?！卜磻?yīng)式A-25〕[反応式A-25]〔式中R4、R14、R20、X3及R21同前?！郴衔?18)和化合物(43)的反應(yīng)，在與前述反應(yīng)式A-24中的化合物(36)和化合物(18)的反應(yīng)的相同條件下進(jìn)行。由化合物(44)得到化合物(45)的反應(yīng)，在與前述反應(yīng)式A-24中的由化合物(37)得到化合物(38)的反應(yīng)的相同條件下進(jìn)行?；衔?45)和化合物(39)的反應(yīng)，在與前述反應(yīng)式A-24中的化合物(38)和化合物(39)反應(yīng)的同樣條件下進(jìn)行。[反応式A-26]〔式中R4、R14、R20及X3同前。R22表示低級烷基、環(huán)烷基或苯基低級烷基。〕化合物(18)與化合物(46)的反應(yīng)，在與前述反應(yīng)式A-24中的化合物(36)和化合物(18)的反應(yīng)的相同條件下進(jìn)行。由化合物(47)得到化合物(48)的反應(yīng)，在與前述反應(yīng)式A-23中由化合物(33)得到化合物(34)的反應(yīng)同樣的條件下進(jìn)行。由化合物(48)得到化合物(33b)的反應(yīng)，可采用與前述反應(yīng)式A-24中的化合物(36)和化合物(18)的反應(yīng)同樣的條件，特別是使用三苯基膦-2，2′-二吡啶二硫等磷的化合物更好。化合物(33b)和化合物(49)的反應(yīng)，可在與前述反應(yīng)式A-24中的化合物(38)和化合物(39)的反應(yīng)相同的條件下進(jìn)行?；衔?33b)的烷基化反應(yīng)也可采用其他烷基化劑。該反應(yīng)可以在溶劑中、在堿性化合物的存在下或非存在下進(jìn)行。烷基化劑可例舉如硫酸二甲酯、氯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯等磺酸酯類、三甲基氧鎓氟硼酸酯、重氮甲烷等。溶劑可例舉甲醇、乙醇、丙醇等低級醇類、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、乙二醇甲醚等醚類、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴等、乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類、丙酮、丁酮等酮類，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酸三胺等極性溶劑等或這些物質(zhì)的混合溶劑。使用的堿性化合物可例舉如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈉等無機(jī)堿、金屬鈉、金屬鉀等堿金屬類、乙醇鈉、甲醇鈉等堿金屬醇鹽類、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、二異丙基乙胺、4-甲胺吡啶、DBN、DBU、DABCO等有機(jī)堿等。烷基化劑的用量為相對于化合物(33b)至少等摩爾量，最好等摩爾～5倍摩爾。該反應(yīng)通常在-30～150℃，最好在-20～100℃附近進(jìn)行，0.5～20小時(shí)結(jié)束?！卜磻?yīng)式A-27〕〔式中B、R2、R3、R4、R5、X4及吡嗪環(huán)的1，2，3，4，5，6的結(jié)合同前。R24表示低級烷基、環(huán)烷基或苯基低級烷基。R25表示苯基低級烷基。M表示氫原子或鈉、鉀等堿金屬鹽。R23表示低級鏈烯基、四氫吡喃基或低級烷氧基?！砇23為四氫吡喃基的化合物(50)，可由化合物(31c)和二氫吡喃在酸的存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)制得。使用的酸可例舉如鹽酸、氫溴酸、硫酸等無機(jī)酸、對甲苯磺酸等有機(jī)酸。使用的溶劑可例舉如二噁烷、四氫呋喃、等醚類、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴類、乙腈等極性溶劑、這些物質(zhì)的混合溶劑等。二氫吡喃的用量為相對于化合物(31c)至少等摩爾、最好等摩爾～5倍摩爾。該反應(yīng)通常在-30～150℃、最好在0～100℃進(jìn)行，一般0.5～5小時(shí)結(jié)束。R23為低級鏈烯基或烷氧基低級烷基的化合物(50)，可以由化合物(31c)和一般式R26X5(55)〔式中R26表示低級鏈烯基或低級烷氧基低級烷基。X5表示鹵素原子〕表示的化合物反應(yīng)制得?；衔?50)和化合物(52)的反應(yīng)一般在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲?、在堿性化合物的存在下或非存在下進(jìn)行。這里所用的堿性化合物及溶劑可用前述反應(yīng)式A-22的化合物(31)和化合物(32)的反應(yīng)中例舉的堿性化合物及溶劑中的任何一種。另外，溶劑也可用R25OH(R25同前)。化合物(52)的用量為相對于化合物(50)至少等摩爾、最好等摩爾～7倍摩爾。該反應(yīng)通常在0～150℃，最好在0～100℃附近進(jìn)行，一般10分鐘～15小時(shí)結(jié)束。另外，也可在該反應(yīng)系內(nèi)添加四正丁基溴化銨、苯基三乙基氯化銨等銨鹽、18-冠-6、苯并-18-冠-6、二苯并-18-冠-6、二環(huán)己烷基-18-冠-6、12-冠-4、15-冠-5等冠醚類等相關(guān)移動(dòng)催化劑?；衔?53)和化合物(51)的反應(yīng)或化合物(50)和化合物(51)的反應(yīng)在前述化合物(50)和化合物(52)的反應(yīng)的同樣條件下進(jìn)行。由化合物(54)得到化合物(31d)的反應(yīng)當(dāng)化合物(54)中R23為低級烷氧基低級烷基時(shí)，可將化合物(54)在氫溴酸、鹽酸等無機(jī)酸或?qū)妆交撬岬扔袡C(jī)酸和水、甲醇、乙醇、異丙醇等溶劑的混合液中處理，處理溫度通常為0～150℃，最好為室溫～120℃，或?qū)⒒衔?54)水解，從而制得化合物(31d)。該水解在適當(dāng)?shù)娜軇┲?、在酸的存在下進(jìn)行。溶劑可例舉如水、甲醇、乙醇、異丙醇等低級醇類、二噁烷、四氫呋喃等醚類、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴類、乙腈等極性溶劑及這些物質(zhì)的混合溶劑。酸可例舉如鹽酸、硫酸、氫溴酸等無機(jī)酸類、三氟化硼、氯化鋁、三溴化硼等路易斯酸、碘化鈉、碘化鉀等碘化物、上述路易斯酸和碘化物的混合物等。該反應(yīng)通常在0～150℃、最好在室溫～100℃下進(jìn)行，一般0.5～15小時(shí)結(jié)束?；衔?54)的R3為四氫吡喃基時(shí)，可將其水解得到化合物(31d)。該水解反應(yīng)可用任何的通常的水解反應(yīng)的條件，具體地，例如可在硫酸、鹽酸、硝酸等無機(jī)酸、乙酸、芳香族磺酸等有機(jī)酸等的存在下，在水、甲醇、乙醇、異丙醇等醇類、丙酮、丁酮等酮類、二噁烷、乙二醇二甲醚等醚類、乙酸等溶劑或這些物質(zhì)的混合溶劑中進(jìn)行。該反應(yīng)通常在0～200℃、最好在室溫～150℃附近進(jìn)行，一般10分鐘～15小時(shí)結(jié)束。[反応式A-28]〔式中B、R2、R3、R4、R5、X4及吡嗪環(huán)的1，2，3，4，5，6位的結(jié)合同前。R26表示低級烷基?！郴衔?31c)和化合物(55)的反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)娜軇┲谢驘o溶劑下進(jìn)行。這里使用的溶劑可以使用任何的前述反應(yīng)式A-3中的化合物(1f)和化合物(6)反應(yīng)時(shí)所用的溶劑。該反應(yīng)通常在-150℃，最好在室溫～100℃附近進(jìn)行，10分～5小時(shí)左右結(jié)束?；衔?55)的用量為相對于化合物(31c)至少等摩爾、最好等摩爾～8倍摩爾。由化合物(31e)得到化合物(31f)的反應(yīng)以及由化合物(31f)得到化合物(31g)的反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲小⒂醒趸瘎┑拇嬖谙逻M(jìn)行。這里使用的溶劑可例舉如水、甲酸、乙酸、三氟乙酸等有機(jī)酸、甲醇、乙醇等醇類、氯仿、二氯甲烷等鹵化烴類或這些物質(zhì)的混合溶劑等。使用的氧化劑可以例舉如過甲酸、過乙酸、過三氟乙酸、過馬來酸、過苯甲酸、間氯苯甲酸、鄰羰基過苯甲酸等過酸、過酸化氫、偏過碘酸鈉、重鉻酸、重鉻酸鈉、重鉻酸鉀等重鉻酸鹽、高錳酸、高錳酸鉀、高錳酸鈉等高錳酸鹽、四乙酸鉛等鉛鹽、氫過硼化鈉等。氧化劑的用量為通常相對于出發(fā)原料至少等摩爾、最好等摩爾～2倍摩爾。上述反應(yīng)通常在-30～40℃、最好在-20℃～室溫附近進(jìn)行，10分～15小時(shí)左右結(jié)束。由化合物(31e)得到化合物(31g)的反應(yīng)中的氧化劑用量相對于(31e)至少2倍摩爾，最好2～4倍摩爾。其它條件可與前述由化合物(31e)得到化合物(31f)的反應(yīng)條件相同。[反応式A-29]〔式中R、l、R1、R2、R3、R4、R5、及A同前。吡嗪環(huán)的1，2，3，4位的結(jié)合表示單鍵或雙鍵。R6表示低級烷氧基?！秤苫衔?1U)得到化合物(1V)的反應(yīng)，可在適當(dāng)?shù)娜軇┲?、在催化劑的存在下或不存在下使上述化合物和烷基化劑反?yīng)。烷基化劑可例舉重氮鎓、三甲基硅烷基重氮鎓、碘化甲烷等鹵化烷、FSO3CH3、CF3SO3CH3、(CH3)2SO4等低級烷基磺酸酯類、(CH3)3O+BF4-、(C2H5)3O+BF4-等低級烷基氧鎓的鹵化螯合鹽、(C2H5O)3O+BF4-等低級烷氧基氧鎓的鹵化螯合鹽。這里使用的溶劑可例舉如甲醇、乙醇、丙醇等低級醇類、二噁烷、四氫呋喃、乙醚、乙二醇甲醚等醚類、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化碳化氫類等以及這些物質(zhì)的混合溶劑。使用的催化劑可例舉如三溴化硼、三氟化硼、二乙醚等路易斯酸等。烷基化劑采用重氮鎓時(shí)，相對于原料化合物通常采用大過剩量、最好10～20倍當(dāng)量左右。其他烷基化劑的用量相對于原料化合物至少等摩爾，最好等摩爾～3倍摩爾。該反應(yīng)通常在-30～100℃，最好在-20～70℃附近進(jìn)行，一般0.5～20小時(shí)反應(yīng)結(jié)束。[反応式A-30]〔式中B、R2、R3、R4、R5、R6、R、l及吡嗪環(huán)的1，2，3，4，5，6的結(jié)合同前。〕由化合物(31h)得到化合物(56)的反應(yīng)可以在適當(dāng)?shù)娜軇┲?、在氧化劑的存在下進(jìn)行。這里使用的氧化劑可例舉吡啶鎓氯鉻鹽、吡啶鎓二氯鉻鹽等吡啶鎓鉻酸鹽、二甲亞砜-乙二酰鉻、重鉻酸、重鉻酸鈉、重鉻酸鉀等重鉻酸鹽、高錳酸、高錳酸鉀、高錳酸鈉等高錳酸鹽。使用的溶劑例如可列舉水、甲酸、乙酸、三氟乙酸等有機(jī)酸、甲醇、乙醇等醇類、氯仿、二氯甲烷等鹵化烴類、四氫呋喃、乙醚、二噁烷等醚類、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或這些物質(zhì)的混合溶劑。氧化劑的用量通常相對于出發(fā)原料至少等摩爾，最好等摩爾～2倍摩爾。反應(yīng)在0～100℃左右，最好0～70℃左右進(jìn)行，1～7小時(shí)結(jié)束?；衔?56)與化合物(57)的反應(yīng)一般在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲?、在堿性化合物的存在下進(jìn)行。這里使用的惰性溶劑例如可列舉苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、四氫呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚等醚類、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等低級醇類、乙酸、乙酸乙酰丙酮、乙腈、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三胺等。堿性化合物可例舉如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等碳酸鹽、氫氧化鈉、氫氧化鉀等金屬氫氧化物、氫氧化鈉、鉀、鈉、氨基鈉、甲醇鈉、乙醇鈉等金屬醇鹽、吡啶、乙基-二異丙胺、二甲基胺基吡啶、三乙胺、1，5-二氮二環(huán)〔4，3，0〕壬烷-5(DBN)、1.8-二氮二環(huán)(5，4，0〕十一烯-7(DBU)、1，4二氮二環(huán)〔2，2，2〕辛烷(DABCO〕等有機(jī)鹽。一般式(1h)的化合物與一般式(11)的化合物的使用比率無特殊限制，可在廣范圍內(nèi)選用，一般相對于前者后者至少為等摩爾、最好為等摩爾～5倍摩爾。該反應(yīng)通常在0～200℃左右、最好0～170℃左右進(jìn)行，一般30分鐘～30小時(shí)反應(yīng)結(jié)束?；衔?1X)的氧化反應(yīng)可在前述由化合物(31h)得到化合物(56)的氧化反應(yīng)的相同條件下進(jìn)行。除上述之外，氧化劑也可用DDQ?；衔?1Y)的還原反應(yīng)可以用氫還原劑。使用的氫還原劑可例舉如氫硼化鈉、氫硼化鋰、四丁基氫硼化銨、氫硼化鈣等。其用量為相對于原料化合物至少等摩爾、最好等摩爾～15倍摩爾。該還原反應(yīng)通常用適當(dāng)?shù)娜軇?，例如水、甲醇、乙醇、異丙醇等低級醇類、四氫呋喃、乙醚、二異丙醚、二甘醇二甲醚等醚類或這些混合溶劑等，通常在約-60～150℃、最好在-30～100℃反應(yīng)約10分鐘～5小時(shí)。出發(fā)原料化合物(1H)可以由例如以下反應(yīng)式A-31制造?！卜磻?yīng)式A-31〕〔式中R、l、R1、B1、R2、R14、R4及R7a同前〕化合物(2a)與化合物(62)的反應(yīng)可在前述反應(yīng)式A-1所示化合物(2)和化合物(3)即羧酸鹵化物和胺反應(yīng)的相同條件下進(jìn)行。由化合物(63)得到化合物(64)的反應(yīng)可在前述反應(yīng)式(A-6)所示由化合物(12)得到化合物(13)的反應(yīng)的相同條件下進(jìn)行。由化合物(64)得到化合物(1Ha)的反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)娜軇┲校诿撍畡┑拇嬖谙逻M(jìn)行。使用的溶劑可例舉如二氯甲烷、氯仿等鹵化碳化氫類。脫水劑可例舉如Et3N+SO2N-COOMe、ClSO2NCO等磺胺類。脫水劑用量為相對于化合物(64)至少等摩爾、最好等摩爾～5倍摩爾量。該反應(yīng)通常在0～100℃、最好在0～70℃附近進(jìn)行，1～10小時(shí)結(jié)束。上述各反應(yīng)式A-1～A-31的具體制造例見后面的參考例A-1～A-25以及實(shí)施例A-1～A-59、參考例E-1～E-30及實(shí)施例E-1～E-33。其次，周知的NF-1616-904物質(zhì)(201)是開發(fā)本發(fā)明一般式(1)表示的新型吲哚衍生物的基礎(chǔ)物質(zhì)，它的制造可用下述方法，不需煩雜的分離手段即可以工業(yè)規(guī)模得到高的收獲率和高純度。即，使一般式〔式中，R31表示在苯環(huán)上具有置換基氯原子、低級烷基、硝基、胺基及低級烷氧基的苯基低基烷基。X表示鹵素原子、低級鏈烷磺酰羥基、芳基磺酰羥基或芳烷基磺酰羥基?！潮硎镜倪拎ぱ苌锱c吲哚或其鹽(203)反應(yīng)，得到一般式〔式中R31同前〕表示的吲哚衍生物，將其還原即可得到下式表示的NF-1616-904物質(zhì)。此時(shí)的出發(fā)原料吡啶衍生物(202)可由下述方法制造?！卜磻?yīng)式B-1〕〔式中R31及X30同前〕X30為低級鏈烷磺酰羥基、芳基磺酰羥基、或芳烷基磺酰羥基時(shí)的化合物(202)，可由化合物(205)和由一般式R30X31(206)〔式中R32表示低級鏈烷磺酰基、芳基磺酰基、及芳烷基磺?；?。X31表示鹵素原子?！潮硎镜幕衔锓磻?yīng)制造。一般式(205)的化合物和一般式(206)的化合物的反應(yīng)一般在惰性溶劑中、在堿性化合物的存在下或不存在下進(jìn)行。使用的惰性溶劑可例舉如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等鹵化烴類、四氫呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚等醚類、乙酸、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲亞砜、N、N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三胺等。堿性化合物可例舉如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等碳酸鹽、氫氧化鈉、氫氧化鉀等金屬氫氧化物、氫化鈉、鉀、鈉、胺基鈉、甲醇鈉、乙醇鈉等金屬醇鹽、吡啶、乙基-二異丙胺、二甲基吡啶胺、三乙胺、1.5-二氮二環(huán)〔4、3、0〕壬烷-5(DBN)、1，8-二氮二環(huán)〔5.4、0〕十一烯-7(DBU)、1，4-二氮二環(huán)〔2，2，2〕辛烷(CABCO)等有機(jī)堿等。一般或(205)的化合物和一般式(206)的化合物的用量比率無特殊限制，可在廣范圍內(nèi)適當(dāng)選擇，一般相對于前者，后者至少為等摩爾，最好等摩爾～1.5倍摩爾量左右。該反應(yīng)通常在-78-100℃、最好在-30～70℃左右進(jìn)行，一般30分鐘～30小時(shí)左右反應(yīng)結(jié)束。X為鹵素原子時(shí)的化合物(202)，可使X為低級鏈烷磺酰羥基、芳基磺酰羥基或芳烷基磺酰羥基的化合物(202)，與四正丁基碘化銨、四正丁基溴化銨等四烷基鹵化銨等、碘化鈉等堿金屬鹵化物或堿金屬鹵化物與18-冠-6等相關(guān)移動(dòng)性催化劑等的鹵化劑，在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)制得。這里使用的溶劑可用前述化合物(205)和化合物(206)反應(yīng)中用的任何一種溶劑。該鹵化劑的用量為相對于出發(fā)原料至少等摩爾、最好等摩爾～2倍摩爾左右。該反應(yīng)通常在0～100℃、最好在0～70℃附近進(jìn)行，一般10分鐘～5小時(shí)左右結(jié)束。出發(fā)原料吡啶衍生物(205)例如可由下述方法制造?！卜磻?yīng)式B-2〕〔式中R31及X31同前。R33表示低級鏈烯基、四氫吡喃基或烷氧基低級烷基。R34表示苯環(huán)上有置換基鹵素原子、低級烷基、硝基、胺基及低級烷氧基的苯基低級烷基。M表示氫原子或鈉、鉀等堿金屬鹽?！砇33為四氫吡喃基時(shí)的化合物(208)，可在適當(dāng)?shù)娜軇┲?、在酸的存在下，使化合?207)與二氫吡喃反應(yīng)制得。使用的酸可例舉如鹽酸、氫溴酸、硫酸等無機(jī)酸、對甲苯磺酰等有機(jī)酸等。使用的溶劑可例舉如二噁烷、四氫呋喃等醚類、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴類、乙腈等極性溶劑、及這些溶劑的混合溶劑等。二氫吡喃的用量為，相對于化合物(207)至少等摩爾，最好等摩爾～5倍摩爾。該反應(yīng)通常在-30～150℃、最好0～100℃進(jìn)行，一般0.5～5小時(shí)結(jié)束。R33為低級鏈烯基時(shí)的化合物(208)，可由化合物(207)與一般式R35X32(211)〔式中R33表示低級鏈烯基或低級烷氧基低級烷基。X32表示鹵素原子?！潮硎镜幕衔锓磻?yīng)制得?；衔?207)與化合物(211)的反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇A性化合物的存在下進(jìn)行。這里使用的溶劑可以例舉如水、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、乙二醇甲醚等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、乙酸甲酯、乙酸乙酯、等酯類、丙酮、丁酮等酮類、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三胺等極性溶劑或這些溶劑的混合溶劑等。使用的堿性化合物可例舉如氧化銀、氟化鉀、氫化鈉等無機(jī)堿基、三乙胺、二異丙基胺、吡啶、N、N-二甲基苯胺、二甲基吡啶胺、N-甲基嗎啉、4-甲基吡啶胺、1，5二氮二環(huán)〔4，3，0〕壬烷-5(DBN)、1，8-二氮環(huán)〔5，4，0〕十一烯-7(DBU)、1，4-二氮二環(huán)〔2，2，2〕辛烷(DABCO)等有機(jī)堿。化合物(11)的用量相對于化合物(207)通常至少為等摩爾，最好等摩爾～10倍摩爾量。該反應(yīng)通常在0～150℃、最好在室溫～100℃附近進(jìn)行，一般0.5～80小時(shí)反應(yīng)結(jié)束?；衔?208)和化合物(209)的反應(yīng)一般在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲?、在堿性化合物的存在或不存在下進(jìn)行。這里使用的堿性化合物及溶劑可以使用任何前述反應(yīng)式B-1中所示化合物(205)和化合物(206)反應(yīng)中所用的堿性化合物和溶劑。溶劑還可用R34OH(R34同前)。化合物(209)的用量為相對于化合物(208)至少等摩爾量、至少等摩爾～7倍摩爾量。該反應(yīng)通常在0～150℃、最好在0～100℃附近進(jìn)行，一般10分鐘～10小時(shí)結(jié)束。另外，也可在該反應(yīng)系內(nèi)添加四正丁基溴化銨、苯基三乙基氯化銨等銨鹽、18-冠-6、苯并-18-冠-6、二苯并-18-冠-6、雙環(huán)己基-18-冠-6、12-冠-4、15-冠-5等冠醚類等相關(guān)移動(dòng)催化劑O化合物(210)與化合物(211)的反應(yīng)以及化合物(208)與化合物(211)的反應(yīng)，在前述化合物(208)與化合物(209)反應(yīng)的相同條件下進(jìn)行。由化合物(212)得到化合物(205)的反應(yīng)化合物(212)的R33為低級烷氧基低級烷基時(shí)，可在與氫溴酸、鹽酸等無機(jī)酸或?qū)妆交撬岬扔袡C(jī)酸和水、甲醇、乙醇、異丙醇等溶劑中，在0～150℃、最好室溫～120℃處理，或?qū)⒒衔?212)進(jìn)行水解，制得化合物(205)。該水解可在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在酸的存在下進(jìn)行。溶劑可例舉如水、甲醇、乙醇、異丙醇等低級醇類、二噁烷、四氫呋喃等醚類、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴類、乙腈等極性溶劑及這些物質(zhì)的混合溶劑等。酸可例舉鹽酸、硫酸、氫溴酸等無機(jī)酸類、三氟化硼、氯化鋁、三溴化硼等路易斯酸、碘化鈉、碘化鉀等碘化物、上述路易斯酸和碘化物的混合物等。該反應(yīng)通常在0～150℃，最好在室溫～100℃下進(jìn)行，一般0.5～15小時(shí)結(jié)束?；衔?212)的R33為四氫吡喃基或低級鏈烯基時(shí)，可將其水解得到化合物(205)。該水解反應(yīng)可以用任何通常的水解反應(yīng)的條件，具體地，例如可在硫酸、鹽酸、硝酸等無機(jī)酸、乙酸、芳香族磺酸等有機(jī)酸等存在下，在水、甲醇、乙醇、異丙醇等醇類、丙酮、丁酮等酮類、二噁烷、乙二醇二甲醚等醚類、乙酸等溶劑或其混合溶劑中進(jìn)行。該反應(yīng)通常在0～200℃、最好在室溫～150℃附近進(jìn)行，一般0.5～15小時(shí)結(jié)束?！卜磻?yīng)式B-3〕〔式中R31及X32同前。R36表示級鏈烷基、低級烷醇基、琥珀酰胺?；?、低級烷氧基羰基、具有置換基硫代基的噻唑啉基、具有置換基低級烷基的甲叉甲胺基-SR37(R37表示吡啶基、噻唑啉基、低級烷基、環(huán)烷基、苯基或苯基低級烷基)。M′表示鈉、鉀等堿金屬?！秤苫衔?213)得到化合物(214)的反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)娜軇┲小⒃谘趸瘎┑拇嬖谙逻M(jìn)行。這里使用的氧化劑可例舉如過甲酸、過馬來酸、過乙酸、過三氟乙酸等過酸。使用的溶劑可例舉如水、甲酸、三氟乙酸等有機(jī)酸、氯仿、二氯甲烷等鹵化碳化氫類或其混合溶劑。氧化劑的用量為相對于化合物(213)至少等摩爾、通大量過剩使用較好。該反應(yīng)通常在0～150℃、最好在0～100℃附近進(jìn)行，一般1～15小時(shí)結(jié)束。由化合物(214)得到化合物(215)的反應(yīng)可在前述反應(yīng)式B-2所示的化合物(208)和化合物(209的反應(yīng)的相同條件下進(jìn)行。由化合物(216)得到化合物(217)的反應(yīng)可在前述反應(yīng)式B-2所示的R33為四氫呋喃基或低級鏈烯基的化合物(212)的水解反應(yīng)的相同條件下進(jìn)行。除酸之外，也可用碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇等堿性化合物?；衔?216)及(217)的還原反應(yīng)，可以利用使用氫還原劑的還原法。這里使用的氫還原劑可例舉如氫化鋰鋁、硼氫化鈉、氫化二異丁鋁、乙硼烷、硼氫化鋰、硼氫化鈣等。其用量為通常相對于化合物(216)或(217)至少等摩爾、最好等摩爾～5倍摩爾量。使用的溶劑可例舉如水、甲醇、乙醇、異丙醇等低級醇類、四氫呋喃、二噁烷、乙醚、二甘醇二甲醚等醚類、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴類、乙腈、N、N-二甲基甲酰胺等或其混合溶劑。該反應(yīng)通常在-60～70℃，最好在-30～50℃進(jìn)行，約10分鐘～20小時(shí)結(jié)束。還原劑采用氫化鋁鋰或乙硼烷時(shí)，可用乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚等無水溶劑。采用二異丙鋁時(shí)，除上述醚系溶劑外，也可用苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類?；衔?218)與化合物(219)的反應(yīng)可在前述反應(yīng)式B-2所示化合物(208)和化合物(211)的反應(yīng)的相同條件下進(jìn)行?！卜磻?yīng)式B-4〕〔式中R31、X32及R36同前?！秤苫衔?218)得到化合物(220)的反應(yīng)可在前述反應(yīng)式B-3所示的由化合物(216)得到化合物(217)的反應(yīng)的相同條件下進(jìn)行?；衔?218)及(220)的還原反應(yīng)可在前述反應(yīng)式B-3所示的化合物(216)及化合物(217)的還原反應(yīng)的相同條件下進(jìn)行?；衔?221)和化合物(219)的反應(yīng)可在前述反應(yīng)式B-3所示的化合物(218)和(219)的反應(yīng)的相同條件下進(jìn)行。出發(fā)原料化合物(207)例如可由下述方法制造?！卜磻?yīng)式B-5〕〔式中R31、X31及X32同前。R38表示氫氧基、苯基低級烷氧基、四氫呋喃基羥基、三低級烷基硅烷基羥基或低級烷氧基低級烷氧基?！秤苫衔?222)得到化合物(223)的反應(yīng)一般稱為斯特萊卡法，例如可以在水、乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類、氨水等或其混合溶劑中、與氯化銨等鹵化銨鹽及氰化鈉、氰化鉀等氰化金屬反應(yīng)制得。鹵化銨鹽及氰化金屬的用量為相對于化合物(222)，兩者都至少等摩爾，最好等摩爾～2倍摩爾左右。該反應(yīng)通常在0～150℃，最好在0～100℃附近進(jìn)行，一般5～80小時(shí)結(jié)束?；衔?223)與化合物(224)的反應(yīng)通常按氨化物結(jié)合生成反應(yīng)實(shí)施。氨化物結(jié)合生成反應(yīng)，可按周知的方法實(shí)施，例如(一)混合酸酐法例如使羧酸(224)與烷基鹵代羧酸反應(yīng)作為混合酸酐，使其和胺(223)反應(yīng)的方法；(二)活性脂法例如把羧酸(224)作為對硝基苯脂、N-羥琥珀酰亞胺脂、1-羥苯并三唑酯等活性酯，使其與胺(223)反應(yīng)的方法；(三)碳化二亞胺法即，使羧酸(224)與胺(223)在雙環(huán)己基碳化二亞胺、羰基二咪唑等活化劑的存在下縮合的方法；(四)其它方法例如將羧酸(224)由無水乙酸等脫水劑作成羧酸酐，使其與胺(223)反應(yīng)的方法；使羧酸(224)與低級醇得到的酯與胺(223)在高溫高壓下反應(yīng)的方法；使羧酸(224)的酸鹵化物即羧酸鹵化物與胺(223)反應(yīng)的方法等。另外也可采用將羧酸(224)用三苯基膦、二乙基氯膦等磷化合物活化，使其與胺(223)反應(yīng)的方法，及將羧酸(224)用光氣或氯甲酸三氯甲酯等作成N-羧基氨酸酐之后，使其與胺(223)反應(yīng)的方法等。上述(一)所示的混合酸酐法中使用的混合酸酐，可由通常的肖-鮑氏反應(yīng)得到，通常不需離析即與胺(223)反應(yīng)即可得到一般式(225)的化合物。肖鮑氏反應(yīng)在堿性化合物的存在下進(jìn)行。所用的堿性化合物可用肖-鮑氏反應(yīng)中慣用的化合物，例如可例舉三乙基胺三甲基胺，吡啶、二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、4-二甲基胺吡啶、1.5-二氮二環(huán)〔4，3，0)壬烷-5(DBN)、1，8-二氮二環(huán)〔5，4，0)十一烯-7(DBU)、1，4-二氮二環(huán)〔2，2，2〕辛烷(DABCO)等有機(jī)堿、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等無機(jī)堿等。該反應(yīng)在約-20～100℃，最好在0～50℃進(jìn)行5分鐘～10小時(shí)，最好5分～2小時(shí)。得到的混合酸酐與胺(223)的反應(yīng)在約-20～150℃，最好10～50℃下進(jìn)行，反應(yīng)約5分～10小時(shí)，最好約5分～5小時(shí)。另，上述混合酸酐一般在這種混合酸酐法中慣用的溶劑中，具體地說，在氯化甲叉、氯仿、二氯乙烷等鹵化烴類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、乙醚、二噁烷、二異丙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等醚類、乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類、1，1，3，3-四甲基脲、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酸三胺等非質(zhì)子性極性溶劑等適當(dāng)溶劑或混合溶劑中或不存在下進(jìn)行。在上述混合酸酐的制造中使用的烷基鹵化羧酸可例舉如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、溴甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等。烷基鹵化羧酸的用量通常為相對于胺(223)至少等摩爾，最好1～1.5倍摩爾。羧酸(224)的用量為相對于胺(223)通常至少等摩爾，最好1～1.5倍摩爾。上述(二)所示活性酯法，例如用N-羥基琥珀酰亞胺酯，在反應(yīng)無影響的適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在堿性化合物的存在下或不存在下進(jìn)行。這里的堿性化合物可用前述肖-鮑氏反應(yīng)中所用的堿性化合物中的任何一種。溶劑可具體地例舉如氯化甲叉、氯仿、二氯甲烷等鹵化烴類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、乙醚、二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等醚類、乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、六甲基磷酸三胺等非質(zhì)子性極性溶劑等及這些物質(zhì)的混合溶劑等。反應(yīng)在0～150℃，最好在10～100℃下進(jìn)行，5～30小時(shí)結(jié)束。胺(223)與N-羥基琥珀酰亞胺酯的用量比率為，相對于化合物(224)通常至少等摩爾，最好等摩爾～2倍摩爾。另，也可在該反應(yīng)的反應(yīng)系內(nèi)添加雙環(huán)己基碳化二亞胺、羰基咪唑等縮合劑。另外，在三苯基膦、三苯基膦-2，2′-二硫吡啶、二乙基氯膦酸酯、二苯氯膦、氰磷酸二乙酯、雙(2-羰基-3-噁唑烷基)氯膦等磷化合物的存在下，使胺(223)和羧酸(224)反應(yīng)也可得到化合物(225)。這里使用的堿性化合物可以用周知的物質(zhì)，例如可以例舉前述肖-鮑氏反應(yīng)中使用的堿性化合物、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。所用溶劑除上述混合酸酐法中所用的溶劑之外，還可例舉如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化碳化氫類、吡啶、丙酮、乙腈等或上述溶劑的混合溶劑。該反應(yīng)通常在-20～150℃，最好在0～100℃附近進(jìn)行，一般5分鐘～30小時(shí)結(jié)束?？s合劑及羧酸(224)的用量均為相對于胺(223)至少等摩爾，最好等摩爾～2倍摩爾。由化合物(225)制得化合物(226)的反應(yīng)在乙酸中，通常在室溫～150℃左右、最好在室溫～100℃左右進(jìn)行，反應(yīng)1～40小時(shí)結(jié)束。由化合物(226)得到化合物(219)的反應(yīng)可在前述反應(yīng)式B-2所示的化合物(208)和化合物(211)的反應(yīng)的相同條件下進(jìn)行。由化合物(227)得到化合物(228)的反應(yīng)可在酸的存在下，在等溶劑中與亞硝酸鈉、亞硝酸鉀等亞硝酸金屬鹽反應(yīng)得到重氮鎓鹽或在乙腈等溶劑中與t-丁基氮化物、異戊基氮化物等低級烷基氮化物反應(yīng)得到重氮鎓鹽，然后將該重氮鎓鹽加熱至150～200℃，或在氯化銅、溴化銅、氯化亞銅、溴化亞銅等銅鹵化物、氯化亞銅-氯化銅等銅鹵化物的混合物、溴化亞銅-氫溴酸、氯化亞銅-鹽酸、氫溴酸、碘化鉀、鹽酸等酸和銅粉的存在下、在室溫～150℃左右反應(yīng)10分鐘～5小時(shí)。這里使用的酸可以例舉如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氟硼酸、氟磷酸等。酸及亞硝酸金屬鹽的用量為，相對于化合物(227)前者通常為等摩爾～5倍摩爾、最好等摩爾～3倍摩爾，后者通常至少等摩爾，最好等摩爾～3倍摩爾。其次，與重氮鎓鹽反應(yīng)的銅鹵化物的用量為相對于化合物(227)通常至少等摩爾，最好為等摩爾～5倍摩爾。從化合物(228)得到化合物(229)的反應(yīng)，可在堿性化合物的存在或不存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，有催化劑的存在下進(jìn)行。這里使用的堿性化合物可以例舉如三乙胺、三甲胺、二異丙胺、乙胺、吡啶、二甲苯胺、N-甲替嗎啉、4-二甲基吡啶、DBN、DBU、DASCO等有機(jī)堿類。使用的溶劑可例舉如水、乙醇、甲醇、異丙醇等醇類、或這些物質(zhì)的混合溶劑等。使用的催化劑可以例舉如威爾克森配位基等。催化劑的用量相對于化合物(228)通常0.1～等倍重量。該反應(yīng)通常在室溫～200℃，最好在室溫～150℃附近進(jìn)行，1～5小時(shí)結(jié)束。由化合物(229)得到化合物(207)的反應(yīng)，在前述反應(yīng)式B-2所示的R33為四氫呋喃基或低級鏈烯基時(shí)的化合物(212)的水解反應(yīng)同樣的條件下進(jìn)行。〔反應(yīng)式B-6〕〔式中R31、R36及X31同前?！郴衔?213)或(231)的還原反應(yīng)在前述反應(yīng)式B-3所示化合物(216)或(217)的還原反應(yīng)的相同條件下進(jìn)行。由化合物(213)得到(231)的反應(yīng)在前述反應(yīng)式B-3所示由化合物(216)得到化合物(217)的反應(yīng)的相同條件下進(jìn)行。由化合物(230)得到化合物(207)的反應(yīng)在前述反應(yīng)式B-5所示由化合物(227)得到化合物(228)的反應(yīng)的相同條件下進(jìn)行。出發(fā)原料化合物(213)例如可由下述方法制造?！卜磻?yīng)式B-7〕〔式中R38、R36、X32及R31同前。〕化合物(224)和化合物(232)的反應(yīng)在前述反應(yīng)式B-5所示化合物(223)和化合物(224)的反應(yīng)的相同條件下進(jìn)行。由化合物(233)得到化合物(234)的反應(yīng)在前述反應(yīng)式B-5所示由化合物(225)得到化合物(226)的反應(yīng)的相同條件下進(jìn)行。化合物(234)和化合物(219)的反應(yīng)在前述反應(yīng)式B-2所示化合物(208)和化合物(211)的反應(yīng)的相同條件下進(jìn)行。出發(fā)原料化合物(218)例如可按下述方法制造。反應(yīng)式B-8〔式中，R38和R36與前述相同〕化合物(224)和化合物(235)的反應(yīng)在與上述反應(yīng)式-5中的化合物(223)和化合物(224)的反應(yīng)同樣的條件下進(jìn)行。將化合物(236)轉(zhuǎn)化成化合物(237)的反應(yīng)可采用上述反應(yīng)式-3中的化合物(216)轉(zhuǎn)化為化合物(217)的反應(yīng)同樣的條件。將化合物(237)轉(zhuǎn)化為化合物(238)的反應(yīng)可以反應(yīng)式-5中化合物(223)轉(zhuǎn)化為化合物(224)同樣的條件進(jìn)行，特別是以使用三苯基磷-2，2′-二吡啶基二硫醚等磷化合物的方法為最好?；衔?238)的乙基化反應(yīng)，可以通過使化合物(238)和甲基化劑在溶劑中，在有或沒有堿性化合物存在下反應(yīng)來進(jìn)行。甲基化劑是例如硫酸二甲酯，氟磺酸甲酯、甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯等磺酸酯類，四氟硼酸三甲基鋅鹽，重氮甲烷，碘代甲烷等鹵代甲烷。使用的溶劑是例如甲醇、乙醇、丙醇等低級醇，乙醇、四氫呋喃二氧六環(huán)、乙二醇單甲醚等醚類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烷類，苯、甲苯、二甲苯等芳香烴，乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類，丙酮、甲乙酮等酮類，乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酸三亞胺等極性溶劑或者這些溶劑的混合物。使用的堿性化合物有，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈉等無機(jī)堿，金屬鈉、金屬鉀等堿金屬類，乙醇鈉、甲醇鈉等堿金屬醇化物類，三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、二異丙基乙基胺、4-甲基氨基吡啶、DBN、DBU、DABCO等有機(jī)堿。甲基化劑的使用量相對于化合物(238)至少是等摩爾，最好是等摩爾～5倍摩爾。反應(yīng)溫度通常為-30～150℃，最好是-20～100℃。反應(yīng)時(shí)間是0.5～2小時(shí)。在本發(fā)明的方法中，使上面得到的化合物(202)與吲哚衍生物及其鹽，最好是與其鹽反應(yīng)，得到化合物(204)。吲哚化合物的鹽的例子是鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，MgX31(X31與上述同)，SnR39(R39是低級烷基)，ZnX31(X31是與上述相同)。最好是鹽是鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，ZnX31等。該反應(yīng)通常在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。在此使用的溶劑是苯、甲苯、二甲苯等芳烴，乙醚、四氫呋喃、二氧元環(huán)、二甘醇二甲醚等醚類、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等鹵代烴。該反應(yīng)通常在-30～150℃下，最好在0～100℃下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間10分鐘～50小時(shí)。吲哚及基鹽的用量相對于化合物(202)至少為等摩爾，最好為等摩爾～5倍摩爾。本發(fā)明接著將如此得到的化合物(204)還原。該還原反應(yīng)可以在例如適當(dāng)?shù)娜軇┲?、在有催化劑的存在下的催化加氫來進(jìn)行。使用的溶劑是例如水，乙酸，甲醇、乙醇、異丙醇等醇類，己烷、環(huán)己烷等烴類，二甘醇二甲醚、二氧元環(huán)、四氫呋喃、乙醚等醚類，乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯類，二甲基甲酰胺等非質(zhì)子傳遞性極性溶劑或者這些溶劑的混合物。使用的催化劑是例如鈀，鈀-黑，鈀-碳，鉑，氧化鉑，亞鉻酸銅，阮內(nèi)鎳。催化劑的使用量相對于化合物(204)一般宜為0.02～1倍摩爾。反應(yīng)溫度通常為約-20～100℃，最好為約0～80℃。氫壓宜為1～10大氣壓。反應(yīng)時(shí)間一般約為0.5～20小時(shí)。在該還原反應(yīng)體系內(nèi)，也可以添加氫氧化鈉等堿性化合物。上述反應(yīng)式B-1～B-8具體制造例記述在后面的參考例B-1～B-36以及實(shí)施例B-1～B-S中。另外，上述的由下式(301)表示的公知化合物NF-1616-904物質(zhì)可以通過下列方法、不用復(fù)雜的分離手段、并且以高收率、高純度以工業(yè)規(guī)模而制得。即，將通式(302)的吲哚衍生物環(huán)化，得到通式(303)的吲哚衍生物，然后將該衍生物的氧基保護(hù)起來，再進(jìn)行甲基化，最后除去己甲基化的吲哚衍生物中的保護(hù)基，得到通式(301)表示的NF-1616-904物質(zhì)。用作原料的通式(302)的吲哚衍生物可很容易地通過下列方法而制得?！卜磻?yīng)式C-1〕〔式中，R41′是低級烷氧基羰基，低級烷?；虮郊柞；?。R40是鹵原子。R42是低級烷基或者在苯環(huán)上有或沒有選自鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、硝基及氰基的取代基的苯基低級烷基。R43是羥基，在苯環(huán)上有或沒有選自鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、硝基及氨基的取代基的苯基低級烷氧基，具有1～3個(gè)選自四氫吡喃氧基、低級烷基及苯基的取代基的甲硅烷氧基，或者低級烷氧基低級烷氧基?！尺@里的鹵原子是氯原子，溴原子，碘原子，氟原子等。低級烷基是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，戊基，己基等C1-6直鏈或支鏈烷基。在苯環(huán)上有或沒有選自鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、硝基及氨基的取代基的苯基低級烷氧基是芐氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、1，1-二甲基-2-苯基乙氧基、5-苯基或氧基、6-苯基己氧基、2-甲基-3-苯基丙氧基、2-氯芐氧基、2-(3-氯苯基)乙氧基、1-(4-氯苯基)乙氧基、3-(2-氟苯基)丙氧基、4-(3-氟苯基)丁氧基、1，1-二甲基-2-(4-氟苯基)乙氧基、5-(2-溴苯基)戊氧基、6-(3-溴苯基)己氧基、2-甲基-3-(4-溴苯基)丙氧基、3-碘芐氧基、2-(4-碘苯基)乙氧基、1-(3，5-二氯苯基)乙氧基、2-(3，4-二氯苯基)乙氧基、3-(2，6-二氯苯基)丙氧基、4-(3，4-二氯苯基)丁氧基、1，1-二甲基-2-(3，4-二氟苯基)乙氧基、5-(3，5-二溴苯基)戊氧基、6-(3，4，5-三氯苯基)己氧基、4-甲基芐氧基、2-(2-甲基苯基)乙氧基、1-(3-甲基苯基)乙氧基、3-(3-乙基苯基)丙氧基、4-(2-乙基苯基)丁氧基、5-(4-乙基苯基)戊氧基、6-(3-異丙基苯基)己氧基、2-甲基-3-(4-己基苯基)丙氧基、2-(3，4-二甲基苯基)乙氧基、2-(2，5-二甲基苯基)乙氧基、2-(3，4，5-三甲基苯基)乙氧基、4-甲氧基芐氧基、3，4-二甲基芐氧基、3，4，5-三甲氧基芐氧基、1-(3-甲氧基苯基)乙氧基、2-(2-甲氧基苯基)乙氧基、3-(2-乙氧基苯基)丙氧基、4-(4-乙氧基苯基)丁氧基、5-(3-乙氧基苯基)戊氧基、6-(4-異丙氧基苯基)己氧基、1，1-二甲基-2-(4-己氧基苯基)乙氧基、2-甲基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙氧基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基、2-(3，4-二乙氧基苯基)乙氧基、2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙氧基、1-(2，5-二甲氧基苯基)乙氧基、(2-氯-4-甲氧基)芐氧基、2-氨基芐氧基、1-(3-氨基苯基)乙氧基、1-(4-氨基苯基)丙氧基、1-(2，3-二氨基苯基)丁氧基、1-(2，3，4-三氨基苯基)戊氧基、1-(2，4-二氨基苯基)己氧基、2-硝基芐氧基、1-(3-硝基苯基)乙氧基、1-(4-硝基苯基)丙氧基、1-(2，4-二硝基苯基)丁氧基、1-(2，4，6-三硝基苯基)戊氧基、1-(2-氯-4-硝基苯基)己氧基、(3-甲基-4-氨基苯基)芐氧基、三苯甲氧基、二苯基甲氧基等在苯環(huán)上有或沒有1～3個(gè)選自鹵原子、C1-6直鏈或支鏈烷基、硝基、氨基及C1-6直鏈或支鏈烷氧基的取代基的、烷氧基部分是C1-6直鏈或支鏈烷氧基且?guī)в?～3個(gè)苯基的苯基烷氧基。其中特別好的是芐氧基、1-苯基乙氧基、1-(4-氯苯基)乙氧基、1-(3，5-二氯苯基)乙氧基、1-(3-甲基苯基)乙氧基、1-(3-甲氧基苯基乙氧基，1-(2，5-二甲氧基苯基)乙氧基、三苯甲氧基、二苯基甲氧基等在烷基部分的1位上取代有1～3個(gè)上述取代或未取代的苯基的苯基低級烷氧基，具有1～3個(gè)選自低級烷基及苯基的取代基的甲硅烷氧基是三甲基甲硅烷氧基、三乙基甲硅烷氧基、三丙基甲硅烷氧基、三丁基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基、叔丁基二苯基甲硅烷氧基、三戊甲基甲硅烷氧基、三己基甲硅烷氧基、二甲基乙基甲硅烷氧基等烷基部分為C1-6的直鏈或支鏈烷基的三烷基甲硅烷氧基。低級烷氧基低級烷氧基是例如甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、1-乙氧基乙氧基、3-丙氧基丙氧基、4-丁氧基丁氧基、5-戊氧基戊氧基、6-己氧基己氧基、1，1-二甲基-2-甲氧基乙氧基、2-甲基-3-甲氧基丙氧基等烷氧部分是C1-6的直鏈或支鏈烷氧基的烷氧基烷氧基。其中特別是甲氧基甲氧基、1-乙氧基乙氧基等1-低級烷氧基低級烷氧基為好。苯環(huán)上有或者沒有選自鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、硝基及氰基的取代基的苯基低級烷基是芐基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1，1-二甲基-2-苯基乙基、5-苯基戊基、6-苯基己基、2-甲基-3-苯基丙基、2-氯芐基、2-(3-氯苯基)乙基、1-(4-氯苯基)乙基、3-(2-氟苯基)丙基、4-(3-氟苯基)丁基、1，2-二甲基-2-(4-氟苯基)乙基、5-(2-溴苯基)戊基、6-(3-溴苯基)己基、2-甲基-3-(4-溴苯基)丙基、3-碘芐基、2-(4-碘苯基)乙基、1-(3，5-二氯苯基)乙基、2-(3，4-二氯苯基)乙基、3-(2，6-二氯苯基)丙基、4-(3，4-二氯苯基)丁基、1，1-二甲基-2-(3，4-氟苯基)乙基、5-(3，5-二溴苯基)戊基、6-(3，4，5-三氯苯基)己基、4-甲基芐基、2-(2-甲基苯基)乙基、1-(3-甲基苯基)乙基、3-(3-乙基苯基)丙基、4-(2-乙基苯基)丁基、5-(4-乙基苯基)戊基、6-(3-異丙基苯基)己基、2-甲基-3-(4-己基苯基)丙基、2-(3，4-二甲基苯基)乙基、2-(2，5-二甲基苯基)乙基、2-(3，4，5-三甲基苯基)乙基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、3，4，5-三甲氧基芐基、1-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(2-甲氧基苯基)乙基、3-(2-乙氧基苯基)丙基、4-(4-乙氧基苯基)丁基、5-(3-乙氧基苯基)戊基、6-(4-異丙氧基苯基)己基、1，1-二甲基-2-(4-己氧基苯基)乙基、2-甲基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、2-(3，4-二乙氧基苯基)乙基、2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基、1-(2，5-二甲氧基苯基)乙基、(2-氯-4-甲氧基)芐基、2-氨基芐基、1-(3-氰基苯基)乙基、1-(4-氰基苯基)丙基、1-(2，3-二氰基苯基)丁基、1-(2，3，4-三氰基苯基)戊基、1-(2，4-二氰基苯基)己基、2-硝基芐基、1-(3-硝基苯基)乙基、1-(4-硝基苯基)丙基、1-(2，4-二硝基苯基)丁基、1-(2，4，6-三硝基苯基)戊基、1-(2-氯-4-硝基苯基)己基、(3-甲基-4-氰基)芐基、三苯甲基、二苯基甲基等在苯環(huán)上有或沒有1～3個(gè)選自鹵原子、C1-6直鏈或支鏈烷基、硝基、氰基及C1-6直鏈或支鏈烷氧基的取代基的、烷基部分是C1-6直鏈或支鏈烷基的、取代有1～3個(gè)該苯基的苯基烷基。其中最好的是芐基、1-苯基乙基、1-(4-氯苯基)乙基、1-(3，5-二氯苯基)乙基、1-(3-甲基苯基)乙基、1-(3-甲氧基苯基)乙基、1-(2，5-二甲氧基苯基)乙基、三苯甲基、二苯甲基等在烷基部分的1位上取代有1～3個(gè)上述取代或未取代的苯基的苯基低級烷基?；衔?304)和化合物(305)的反應(yīng)，可以按通常的酰胺鍵生成反應(yīng)來進(jìn)行。酰胺鍵生成反應(yīng)有下列各種公知方法，例如(1)混合酸酐法，例如使羧酸(305)與鹵代羧酸烷基酯反應(yīng)，得到混合酸酐，然后使其與胺(304)反應(yīng)的方法；(2)活性酯法，例如使羧酸(305)變成對硝基苯基酯、N-羥基丁二酰亞胺酯、1-羥基苯并三唑酯等活性酯，并使其與胺(304)反應(yīng)的方法；(3)碳化二亞胺法，即使羧酸(305)與胺(304)在有雙環(huán)己基碳化二亞胺、羰基二咪唑等活性劑的存在下進(jìn)行縮合的方法；(4)其他方法，例如用乙酸酐等脫水劑使羧酸(305)變成羧酸酐，然后使其與胺(304)反應(yīng)的方法；使羧酸(305)和低級醇的酯與胺(304)在高壓高溫下反應(yīng)的方法；使羧酸(305)的酰鹵化物即羧酰鹵與胺(304)反應(yīng)的方法。另外，也可以采用用三苯基磷和二乙基磷酰氯等磷化合物使羧酸(305)活化，再使其與胺(304)反應(yīng)的方法。還可以采用先用碳酰氯或氯甲酸三氯甲酯使羧酸(305)變成N-羧基氨基酸酐，然后使其與胺(304)反應(yīng)的方法。另外還可以采用先用三甲基甲硅烷基乙氧基乙炔等乙炔化合物使羧酸(305)活化，然后使其與胺(304)反應(yīng)的方法。在上述(1)中所示的混合酸酐法中，使用的混合酸酐由通常的肖-鮑氏反應(yīng)而制得，它可以不加分離就與胺(304)反應(yīng)而制得通式(306)的化合物。肖-鮑氏反應(yīng)在有堿性化合物的存在下進(jìn)行。所用的堿性化合物是在肖-鮑氏反應(yīng)中常用的化合物，例如三乙胺、三甲胺、吡啶、二甲苯胺、N-甲基嗎啉、4-二甲基氨基吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)〔4，3，0〕壬烯-5(DBN)、1，8-二氮雜雙環(huán)〔5，4，0〕1-碳烯-7(DBU)、1，4-二氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷(DABCO)等有機(jī)堿，碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等無機(jī)堿。該反應(yīng)的溫度約為-20～100℃，最后為0～50℃，時(shí)間約為5分～10小時(shí)，最好為5分～2小時(shí)。得到的混合酸酐和胺(304)的反應(yīng)的溫度為約-20～150℃，最好為10～50℃時(shí)間為5分～10小時(shí)，最好為5分～5小時(shí)。另外，上述混合酸酐的制造一般在有或沒有在這種混合酸酐法中常用的非質(zhì)子傳遞性極性溶劑的存在下進(jìn)行，這些溶劑具體地說例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵代烴，苯、甲苯、二甲苯等芳烴，乙醚、二氧六環(huán)、二異丙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等醚類，乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類，1，1，3，3-四甲基脲N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，六甲基磷酰胺等。在上述混合酸酐的制造中使用的鹵代羧酸烷基酯是氯甲酸甲酯、溴甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、溴甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等。鹵代羧酸烷基酯的用量相對于胺(304)至少為等摩爾量，最好是1～1.5倍摩爾量。另外羧酸(305)的用量相對于胺(304)通常至少為等摩爾量，最好為約1～1.5倍摩爾。上述(2)的活性酯方法，如果以使用N-羥基丁二酰亞胺酯的情況為例子，則可以直對反應(yīng)無影響的適當(dāng)?shù)娜軇┲性谟谢驔]有堿性化合物的存在下進(jìn)行。另外，在該反應(yīng)體系中也可以添加二環(huán)己基碳化二亞胺、羰基二咪唑等縮合劑。在此使用的堿性化合物可以使用任何在前述肖-鮑氏反應(yīng)中使用的堿性化合物。所用的溶劑具體地說是二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵代烴，苯、甲苯、二甲苯等芳烴，乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等醚類，乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，六甲基磷酰胺等非質(zhì)子傳遞性極性溶劑以及這些溶劑的混合物。反應(yīng)在0～150℃，最好是10～100℃下進(jìn)行5～30小時(shí)。胺(304)和N-羥基丁二酰亞胺酯的使用比例，相對于化合物(305)至少為等摩爾，最好是等摩爾～2倍摩爾。另外，也可以使化合物(304)和羧酸(305)在下列縮合劑的存在下反應(yīng)，得到化合物(306)。這些縮合劑是三苯基膦、三苯基膦-2，2′-二吡啶基二硫化物、二乙基磷酰氯、二苯磷酰氯、苯基-N-苯基磷酰胺氯，氰基磷酸二乙酯、雙(2-氧代-3-惡唑烷基)磷酰氯等磷化合物。在此使用的堿性化合物可以使用公知的化合物，如除了前述肖-鮑氏反應(yīng)中的化合物之外，還有氫氧化鈉、氫氧化鉀等。使用的溶劑除了上述混合酸酐法中使用的溶劑之外，還有例如吡啶、丙酮、乙腈等或上述溶劑的二種以上的混合物。該反應(yīng)通常在-20～150℃，最好是0～100℃下進(jìn)行，一般進(jìn)行5分～30小時(shí)反應(yīng)終止。縮合劑及羧酸(305)的使用量相對于胺(304)分別至少為等摩爾，最好是等摩爾～2倍摩爾。另外，也可以使胺(304)和羧酸(305)在縮合劑的存在下反應(yīng)得到化合物(306)。該反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲校谟谢驔]有催化劑的存在下進(jìn)行。在此使用的溶劑是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴，乙腈，二甲基甲酰胺等。在此使用的催化劑是二甲基氨基吡啶、4-哌啶基吡啶等有機(jī)堿，甲苯磺酰化吡啶鎓，嵌磺酸，氧化汞等?？s合劑是例如三甲基甲硅烷基乙氧基乙炔等乙炔化合物?？s合劑的用量相對于胺(304)通常為等摩爾～10倍摩爾，最好是2～6倍摩爾。另外，羧酸(305)的用量相對于胺(304)應(yīng)至少為等摩爾，最好為等摩爾～2倍摩爾。該反應(yīng)通常在0～150℃下，最好是在室溫～100℃下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間一般為1～10小時(shí)?；衔?306)和化合物(307a)或化合物(307b)的反應(yīng)一般在適宜的惰性溶劑中，在有或沒有堿性化合物存在下進(jìn)行。所用的惰性溶劑是例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴，苯、甲苯、二甲苯等芳烴，二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲醚等醚類，二甲亞砜，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰胺等或這些溶劑的混合物。另外，堿性化合物是例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等金屬氫氧化物，鉀，鈉，氨基鈉，氨基鉀，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等金屬鏈烷醇化物，芐氧化鈉等金屬苯基低級烷氧化物，n-丁基鋰、甲基鋰等低級烷基鋰化合物，氫化鈉、二異丙基胺基鋰、吡啶、乙基二異丙基胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、DBN、DBU、DABCO等有機(jī)堿等?；衔?306)和化合物(307a)或化合物(307b)的使用比例沒有特別的限定，可以在很廣的范圍內(nèi)選擇，但是相對于前者后者的使用量宜至少為等摩爾，最好為等摩爾～5倍摩爾。該反應(yīng)通常在0～120℃下，最好在0～100℃下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間一般為30分～30小時(shí)。另外，在該反應(yīng)中，也可以添加溴化四正丁基銨、氯化苯基三乙基銨等季銨鹽等和18-冠-6，苯并-18-冠-6，二苯并-18-冠-6，二環(huán)己烷并-18-冠-6，12-冠-4，15-冠-5等冠醚等相移移催化劑?；衔?308)或化合物(306)分別轉(zhuǎn)化為化合物(309)或化合物(310)的反應(yīng)，在R43是苯基低級烷氧基的情況下，可通過使化合物(308)或化合物(306)還原而進(jìn)行。該還原反應(yīng)例如可以在適當(dāng)?shù)娜軇┲性谟写呋瘎┐嬖谙逻€過催化加氫而進(jìn)行。使用的溶劑是例如水，乙酸，甲醇、乙醇、異丙醇等醇類，己烷、環(huán)己烷等烴類，二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚等醚類，乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯類，二甲基甲酰胺等非質(zhì)子傳遞性極性溶劑或這些溶劑的混合物。使用的催化劑是例如鈀，鈀-黑，鈀-/碳，鉑，氧化鉑，亞鉻酸銅，阮內(nèi)鎳等。催化劑的使用量相對于化合物(308)或化合物(306)一般宜為0.02～1倍量的程度。反應(yīng)溫度通常為-20～100℃，最好是0-80℃，氫壓通常是1-10大氣壓。反應(yīng)時(shí)間一般為0.5～20小時(shí)。另外，R43是四氫吡啶氧基或三低級烷基甲硅烷氧基時(shí)，化合物(308)或化合物(306)分別轉(zhuǎn)化為化合物(309)或化合物(310)的反應(yīng)，可通過使化合物(308)或化合物(306)水解而進(jìn)行。該水解反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┗驘o溶劑的情況下，在酸的存在下進(jìn)行。使用的溶劑是任何對反應(yīng)無影響的溶劑，例如水，二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類，甲醇、乙醇、異丙醇等低級鏈烷醇類，丙酮，甲乙酮等酮類，二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇單甲醚、乙二醇雙甲醚等醚類，甲酸、乙酸等脂肪酸，這些溶劑的混合物等。使用的酸量例如鹽酸、硫酸、氫溴酸等無機(jī)酸，甲酸、三氟乙酸、乙酸、芳族磺酸等有機(jī)酸。酸的用量沒有特別的限制，可以在廣泛的范圍內(nèi)選擇，但是通常相對于化合物(308)或化合物(306)宜使用1～10倍摩爾。最好使用1～2倍摩爾。該反應(yīng)通常宜在0～200℃下，最好在室溫～150℃下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間通常為0.5～15小時(shí)。另外，R43是三低級烷基甲硅烷氧基時(shí)，也可以使用氟化四正丁基銨、氟化氫、氟化鈀等氟化物而進(jìn)行反應(yīng)。另外，R43是低級烷氧基低級烷氧基時(shí)，化合物(308)或化合物(306)分別轉(zhuǎn)換為化合物(309)或化合物(310)的反應(yīng)，可以通過在氫溴酸、鹽酸等無機(jī)酸或?qū)妆交撬岬扔袡C(jī)酸和水，甲醇，乙醇，異丙醇等溶劑及其混合物中，在0～150℃，最好是室溫～120℃下處理或水解化合物(308)或(306)而進(jìn)行。水解在適當(dāng)?shù)娜軇┲性谟兴岬拇嬖谙逻M(jìn)行。使用的溶劑是例如水，甲醇、乙醇、異丙醇等低級鏈烷醇類，二氧六環(huán)、四氫呋喃等醚類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類，乙腈等極性溶劑，這些溶劑的混合物。使用的酸是例如鹽酸、硫酸、氫溴酸等無機(jī)酸，甲酸、乙酸等脂肪酸，三氟化硼、氯化鋁、三溴化硼等路易斯酸，碘化鈉、碘化鉀等碘化物，上述路易斯酸和碘化物的混合物。該反應(yīng)通常在0～150℃下，最好在室溫～100℃下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間一般是0.5～15小時(shí)?；衔?309)或化合物(310)分別轉(zhuǎn)化為化合物(302a)或(302b)的反應(yīng)可通過在堿性化合物存在下，水解化合物(309)或(310)而進(jìn)行。在此使用的堿性化合物是碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇等。堿性化合物的用量相對于化合物(309)或(310)通常是1～15摩爾，最好是1～10摩爾。另外，使用的溶劑是水，甲醇、乙醇、異丙醇等低級鏈烷醇類，四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷等醚類，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，六甲基磷酰三胺等和這些溶劑的混合物等。上述反應(yīng)通常在0～200℃下，最好在室溫～150℃下進(jìn)行，時(shí)間一般是0.5～15小時(shí)?；衔?309)或(310)的R42是苯基低級烷基時(shí)，在與前述化合物(308)或(306)分別轉(zhuǎn)換成化合物(309)或(310)的反應(yīng)同樣的條件下使化合物(309)或(310)還原就可分別轉(zhuǎn)化為化合物(302a)或(302b)在本發(fā)明的方法中，先要將上述得到的化合物(302)環(huán)化，得到化合物(303)。該環(huán)化反應(yīng)中，可采用上述反應(yīng)式C-1中化合物(304)和化合物(305)之間的反應(yīng)同樣的反應(yīng)條件。特別是以使用三苯基膦-2，2′-二吡啶基二硫化物等的磷化合物或三甲基甲硅烷基乙氧基乙炔等的乙炔化合物的方法為好。在本發(fā)明中，下一步要將化合物(303)中的氧基保護(hù)起來。氧基的保護(hù)是通過使化合物(303)與通式(311)的化合物或通式(312)的化合物反應(yīng)而進(jìn)行。R44X40(311)(R45)2O(312)〔通式(311中，X與上述相同，R44是低級烷氧基羰基，低級烷酰基，芐?；虮江h(huán)上有或沒有選自鹵原子、低級烷氧基、低級烷基、硝基以及氨基的取代基的苯基低級烷基。在通式(312)中，R45是低級烷氧基羰基，低級烷酰基或芐?；?。〕。該反應(yīng)在與上述反應(yīng)式C-1中化合物(306)和化合物(307a)或(307b)的反應(yīng)同樣的條件下進(jìn)行。這里的低級烷?；羌柞；?，乙?；?，丙?；?，丁?；?，異丁?；?，戊酰基，叔丁基羰基，己酰基等C1-6直鏈或支鏈烷?；?。在苯環(huán)上有或沒有選自鹵原子、低級烷基、硝基、氨基及低級烷氧基的取代基的苯基低級烷基是例如芐基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1，1-二甲基-2-苯基乙基、5-苯基戊基、6-苯基己基、2-甲基-3-苯基丙基、2-氯芐基、2-(3-氯苯基)乙基、1-(4-氯苯基)乙基、3-(2-氟苯基)丙基、4-(3-氟苯基)丁基、1、1-二甲基-2-(4-氟苯基)乙基、5-(2-溴苯基)戊基、6-(3-溴苯基)己基、2-甲基-3-(4-溴苯基)丙基、3-碘芐基、2-(4-碘苯基)乙基、1-(3，5-二氯苯基)乙基、2-(3，4-二氯苯基)乙基、3-(2，6-二氯苯基)丙基、4-(3，4-二氯苯基)丁基、1，1-二甲基-2-(3，4-二氟苯基)乙基、5-(3，5-二溴苯基)戊基、6-(3，4，5-三氯苯基)己基、4-甲基芐基、2-(2-甲基苯基)乙基、1-(3-甲基苯基)乙基、3-(3-乙基苯基)丙基、4-(2-乙基苯基)丁基、5-(4-乙基苯基)戊基、6-(3-異丙基苯基)己基、2-甲基-3-(4-己基苯基)丙基、2-(3，4-二甲基苯基)乙基、2-(2，5-二甲基苯基)乙基、2-(3，4，5-三甲基苯基)乙基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、3，4，5-三甲氧基芐基、1-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(2-甲氧基苯基)乙基、3-(2-乙氧基苯基)丙基、4-(4-乙氧基苯基)丁基、5-(3-乙氧基苯基)戊基、6-(4-異丙氧基苯基)己基、1，1-二甲基-2-(4-己氧基苯基)乙基、2-甲基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、2-(3，4-二乙氧基苯基)乙基、2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基、1-(2，5-二甲氧基苯基)乙基、(2-氯-4-甲氧基)芐基、2-氨基芐基、1-(3-氨基苯基)乙基、1-(4-氨基苯基)丙基、1-(2，3-二氨基苯基)丁基、1-(2，3，4-三氨基苯基)戊基、1-(2，4-二氨基苯基)己基、2-硝基芐基、1-(3-硝基苯基)乙基、1-(4-硝基苯基)丙基、1-(2，4-二硝基苯基)丁基、1-(2，4，6-三硝基苯基)戊基、1-(2-氯-4-硝基苯基)己基、(3-甲基-4-氨基)芐基、三苯甲基、二苯甲基等在苯環(huán)上有或沒有1～3個(gè)選自鹵原子、C1～6直鏈或支鏈烷基、硝基、氨基及C1～5直鏈或支鏈烷氧基的取代基的、烷基部分是1～6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基的、并且取代有1～3個(gè)該苯基的苯基烷基。其中，最好的是芐基、1-苯基乙基、1-(4-氯苯基)乙基、1-(3，5-二氯苯基)乙基、1-(3-甲基苯基)乙基、1-(3-甲氧基苯基)乙基、1-(2，5-二甲氧基苯基)乙基、三苯甲基、二苯甲基等在烷基部分的1位上取代有1～3個(gè)取代或未取代的苯基的苯級低級烷基。在本發(fā)明中接著進(jìn)行的甲基化反應(yīng)可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在有或沒有催化劑存在下，使上述得到的化合物與重氮甲烷反應(yīng)而進(jìn)行。在此使用的溶劑是例如甲醇、乙醇、丙醇等低級鏈烷醇，二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙醚、乙二醇單甲醚等醚類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類以及這些溶劑的混合物。使用的催化劑是三溴化硼、三氟化硼-乙醚等路易斯酸。相對于原料化合物，重氮甲烷應(yīng)大量過剩，最好是10～20倍當(dāng)量。該反應(yīng)通常在-30～100℃下，最好在-20～70℃下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間一般為0.5～20小時(shí)。進(jìn)一步，在本發(fā)明中，要將如此得到的化合物的保護(hù)基除去。在氧基保護(hù)基是低級烷?；蚱S?；蛘逺41是低級烷氧基羰基、低級烷?；蚱S酰基時(shí)，可以將該化合物進(jìn)行水解處理。該水解可以在與上述化合物(309)或(310)的水解反應(yīng)同樣的條件下進(jìn)行。另外，當(dāng)R41是低級烷氧基羰基時(shí)，也可以在與化合物(308)或(306)分別轉(zhuǎn)化為化合物(309)或(310)的反應(yīng)中R43是四氫吡喃氧基時(shí)的水解反應(yīng)同樣的條件下進(jìn)行。當(dāng)氧基的保護(hù)基是在苯環(huán)上有或沒有選自鹵原子、低級烷氧基、低級烷基、硝基及氨基的取代基的苯基低級烷基時(shí)，可以對該化合物進(jìn)行還原處理。該還原反應(yīng)可以在R43是苯基低級烷氧基的化合物(308)或化合物(306)的還原反應(yīng)同樣的條件下進(jìn)行。如此而得到的各過程的目的化合物可以得容易地用通常的分離手段而分離精制。該分離手段可以是例如溶劑提取法，稀釋法，重結(jié)晶法，柱色譜法，薄層色譜法等。上述反應(yīng)式C-1的具體制造例記述在下面的參考例C-1～C-7及實(shí)施例C-1～C-10中。另外，可以不用烴雜的分離手續(xù)，而以工業(yè)規(guī)模、高收率、高純度得到上述已知的下列通式(401)表示的NF-1616-904物質(zhì)。即，使通式(402)表示的吲哚衍生物環(huán)化，得到通式(403)表示的吲哚衍生物，然后甲基化，接著當(dāng)甲基化的吲哚衍生物中的R51是氫原子以外的基團(tuán)時(shí)除去保護(hù)基，從而制得通式(401)表示的NF-1616-904物質(zhì)?！餐ㄊ?402)和(403)中，R51是氫、低級烷氧基羰基、低級烷?；蚱S?；！沉硗?，將通式(411)的吲哚衍生物氧化，可得到通式(401)表示的NF-1616-904物質(zhì)。用作初始原料的通式(402)的吲哚衍生物可得容易地用下列方法制造?！卜磻?yīng)式D-1〕〔式中，R51′是低級烷氧基羰基、低級烷?；⒈交图壨檠趸驶蚱S?；?。X50是鹵原子。R52是低級烷基或在苯環(huán)上有或者沒有選自鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、硝基及氰基的取代基的苯基低級烷基。R53是羥基，苯環(huán)上有或沒有選自鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、硝基及氨基的取代基的苯基低級烷氧基，具有1～3個(gè)選自四氫吡喃氧基、低級烷基及苯基的取代基的甲硅烷氧基或低級烷基低級烷氧基?！尺@里的鹵原子是氯原子，溴原子，碘原子，氟原子等。低級烷基是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，戊基，己基等C1-6直鏈或支鏈烷基。在苯環(huán)上有或沒有選自鹵原子、低級烷基、低級烷氧基硝基及氨基的取代基的苯基低級烷氧基是芐氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、1，1-二甲基-2-苯基乙氧基、5-苯基戊氧基、6-苯基己氧基、2-甲基-3-苯基丙氧基、2-氯芐氧基、2-(3-氯苯基)乙氧基、1-(4-氯苯基)乙氧基、3-(2-氟苯基)丙氧基、4-(3-氟苯基)丁氧基、1，1-二甲基-2-(4-氟苯基)乙氧基、5-(2-溴苯基)戊氧基、6-(3-溴苯基)己氧基、2-甲基-3-(4-溴苯基)丙氧基、3-碘芐氧基、2-(4-碘苯基)乙氧基、1-(3，5-二氯苯基)乙氧基、2-(3，4-二氯苯基)乙氧基、3-(2，6-二氯苯基)丙氧基、4-(3，4-二氯苯基)丁氧基、1，1-二甲基-2-(3，4-二氟苯基)乙氧基、5-(3，5-二溴苯基)戊氧基、6-(3，4，5-三氯苯基)己氧基、4-甲基芐氧基、2-(2-甲基苯基)乙氧基、1-(3-甲基苯基)乙氧基、3-(3-乙基苯基)丙氧基、4-(2-乙基苯基)丁氧基、5-(4-乙基苯基)戊氧基、6-(3-異丙基苯基)己氧基、2-甲基-3-(4-己基苯基)丙氧基、2-(3，4-二甲基苯基)乙氧基、2-(2，5-二甲基苯基)乙氧基、2-(3，4，5-三甲基苯基)乙氧基、4-甲氧基芐氧基、3，4-二甲基芐氧基、3，4，5-三甲氧基芐氧基、1-(3甲氧基苯基)乙氧基、2-(2-甲氧基苯基)乙氧基、3-(2-乙氧基苯基)丙氧基、4-(4-乙氧基苯基)丁氧基、5-(3-乙氧基苯基)戊氧基、6-(4-異丙氧基苯基)己氧基、1，1-二甲基-2-(4-己氧基苯基)乙氧基、2-甲基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙氧基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基、2-(3，4-二乙氧基苯基)乙氧基、2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙氧基、1-(2，5-二甲氧基苯基)乙氧基、(2-氯-4-甲氧基)芐氧基、2-氨基芐氧基、1-(3-氨基苯基)乙氧基、1-(4-氨基苯基)丙氧基、1-(2，3-二氨基苯基)丁氧基、1-(2，3，4-三氨基苯基)戊氧基、1-(2，4-二氨基苯基)戊氧基、2-硝基芐氧基、1-(3-硝基苯基)乙氧基、1-(4-硝基苯基)丙氧基、1-(2，4-二硝基苯基)丁氧基、1-(2，4，6-三硝基苯基)戊氧基、1-(2-氯-4-硝基苯基)己氧基、(3-甲基-4-氨基苯基)芐氧基、三苯甲氧基、二苯甲氧基等在苯環(huán)上有或沒有1～3個(gè)選自鹵原子、C1～6直鏈或支鏈烷基、硝基、氨基及C1～6直鏈或支鏈烷氧基的取代基的烷氧基部分是C1～6直鏈或支鏈烷氧基且取代有1～3個(gè)該苯基的苯基烷氧基。其中特別好的是芐氧基、1-苯基乙氧基、1-(4-氯苯基)乙氧基、1-(3，5-二氯苯基)乙氧基、1-(3-甲基苯基)乙氧基、1-(3-甲氧基苯基)乙氧基、1-(2，5-二甲氧基苯基)乙氧基、三苯甲氧基、二苯基甲氧基等在烷基部分的1位上取代有1～3個(gè)上述取代或未取代的苯基的苯基低級烷氧基。具有1～3個(gè)選自低級烷基及苯基的取代基的甲硅烷氧基是三甲基甲硅烷氧基、三乙基甲硅烷氧基、三丙基甲硅烷氧基、三丁基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基、叔丁基二苯基甲硅烷、三戊基甲硅烷氧基、三己基甲硅烷氧基、二甲基乙基甲硅烷氧烷基部分為C1～6的直鏈或支鏈烷基的三烷基甲硅烷氧基。低級烷氧基低級烷氧基是例如甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、1-乙氧基乙氧基、3-丙氧基丙氧基、4-丁氧基丁氧基、5-戊氧基戊氧基、6-己氧基己氧基、1，1-二甲基-2-甲氧基乙氧基、2-甲基-3-甲氧基丙氧基等烷氧部分是C1～6的直鏈或支鏈烷氧基的烷氧基、烷氧基。其中特別是甲氧基甲氧基、1-乙氧基乙氧基等1-低級烷氧基低級烷氧基為好。苯環(huán)上有或者沒有選自鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、硝基及氰基的取代基的苯基低級烷基是芐基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1，1-二甲基-2-苯基乙基、5-苯基戊基、6-苯基己基、2-甲基-3-苯基丙基、2-氯芐基、2-(3-氯苯基)乙基、1-(4-氯苯基)乙基、3-(2-氟苯基)丙基、4-(3-氟苯基)丁基、1，1-二甲基-2-(4-氟苯基)乙基、5-(2-溴苯基)戊基、6-(3-溴苯基)己基、2-甲基-3-(4-溴苯基)丙基、3-碘芐基、2-(4-碘苯基)乙基、1-(3，5-二氯苯基)乙基、2-(3，4-二氯苯基)乙基、3-(2，6-二氯苯基)丙基、4-(3，4-二氯苯基)丁基，1，1-二甲基-2-(3，4-氟苯基)乙基、5-(3，5-二溴苯基)戊基、6-(3，4，5-三氯苯基)己基、4-甲基芐基、2-(2-甲基苯基)乙基、1-(3-甲基苯基)乙基、3-(3-乙基苯基)丙基、4-(2-乙基苯基)丁基、5-(4-乙基苯基)戊基、6-(3-異丙基苯基)己基、2-甲基-3-(4-己基苯基)丙基、2-(3，4-二甲基苯基)乙基、2-(2，5-二甲基苯基)乙基、2-(3，4，5-三甲基苯基)乙基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、3，4，5-三甲氧基芐基、1-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(2-甲氧基苯基)乙基、3-(2-乙氧基苯基)丙基、4-(4-乙氧基苯基)丁基、5-(3-乙氧基苯基)戊基、6-(4-異丙氧基苯基)己基、1，1-二甲基-2-(4-己氧基苯基)乙基、2-甲基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、(2-氯-4-甲氧基)芐基、2-氨基芐基、1-(3-氰基苯基)乙基、1-(4-氰基苯基)丙基、1-(2，3-二氰基苯基)丁基、1-(2，3，4-三氰基苯基)戊基、1-(2，4-二氰基苯基)己基、2-硝基芐基、1-(3-硝基苯基)乙基、1-(4-硝基苯基)丙基、1-(2，4-二硝基苯基)丁基、1-(2，4，6-三硝基苯基)戊基、1-(2-氯-4-硝基苯基)己基、(3-甲基-4-氰基)芐基、三苯甲基、二苯基甲基等在苯環(huán)上有或沒有1～3個(gè)選自鹵原子、C1～6直鏈或支鏈烷基、硝基、氰基及C1～6直鏈或支鏈烷氧基的取代基的、烷基部分是C1～6直鏈或支鏈烷基的、取代有1～3個(gè)該苯基的苯基烷基。其中最好的是芐基、1-苯基乙基、1-(4-氯苯基)乙基、1-(3，5-二氯苯基)乙基、1-(3-甲基苯基)乙基、1-(3-甲氧基苯基)乙基、1-(2，5-二甲氧基苯基)乙基、三苯甲基、二苯甲基等在烷基部分1位上取代有1～3個(gè)上述取代或未取代的苯基的苯基低級烷基?；衔?404)和化合物(405)的反應(yīng)，可以按通常的酰胺鍵生成反應(yīng)來進(jìn)行。酰胺鍵生成反應(yīng)的各種公知方法有例如(1)混合酸酐法，例如先使羧酸(405)與鹵代羧酸烷基酯反應(yīng)，生成混合酸酐，然后使其與胺(404)反應(yīng)的方法；(2)活性酯法，例如使羧酸(405)變成對硝基苯基酯、N-羧基丁二酰亞胺酯、1-羥基苯并三唑酯等活性酯，并使其與胺(404)反應(yīng)的方法；(3)碳化二亞胺法，即使羧酸(405)與胺(404)在有雙環(huán)己基碳化二亞胺、羰基二味唑等活性劑的存在下進(jìn)行縮合的方法；(4)其他方法，例如用乙酸酐等脫水劑使羧酸(405)變成羧酸酐，然后使其與胺(404)反應(yīng)的方法；使羧酸(405)和低級醇的酯與胺(404)在高壓高溫下反應(yīng)的方法；使羧酸(405)的酰鹵化物即羧酰鹵與胺(404)反應(yīng)的方法。另外，也可以采用用三苯基膦和二乙基磷酰氯等磷化合物使羧酸(405)活化，再使其與胺(404)反應(yīng)的方法。還可以采用先用碳酰氯或氯甲酸三氯甲酯使羧酸(405)變成N-羧基氨基酸酐，然后使其與胺(404)反應(yīng)的方法。另外還可以采用先用三甲基甲硅烷基乙氧基乙炔等乙炔化合物使羧酸(405)活化，然后使其與胺(404)反應(yīng)的方法。在上述(1)中所示的混合酸酐法中，使用的混合酸酐可由通常的肖-鮑氏反應(yīng)而制得，其不需分離就可以與胺(404)反應(yīng)而制得通式(406)的化合物。肖-鮑氏反應(yīng)在有堿性化合物的存在下進(jìn)行。所用的堿性化合物是在肖-鮑氏反應(yīng)中常用的化合物，例如三乙胺、三甲胺、吡啶、二甲苯胺、N-甲基嗎啉、4-二甲基氨基吡啶、1.5-二氮雜雙環(huán)〔4，3，0〕壬烯-5(DBN)、1，8-二氮雜雙環(huán)〔5，4，0〕十一碳烯-7(DBU)、1，4-二氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷(DABCO)等有機(jī)堿，碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等無機(jī)堿。該反應(yīng)的溫度約為-20～100℃，最后為0～50℃，時(shí)間約為5分～10小時(shí)，最好為5分～2小時(shí)。得到的混合酸酐和胺(404)的反應(yīng)的溫度為約-20～150℃，最好為10～50℃，時(shí)間為5分～10小時(shí)，最好為5分～5小時(shí)。另外，上述混合酸酐的制造一般在有或沒有在這種混合酸酐法中常用的非質(zhì)子傳遞性極性溶劑的存在下進(jìn)行，這些溶劑具體地說例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵代烴，苯、甲苯、二甲苯等芳烴，乙醚、二氧六環(huán)、二異丙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等醚類，乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類，1，1，3，3-四甲基脲，N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、六甲基磷酰三胺等。在上述混合酸酐的制造中使用的鹵代羧酸烷基酯是氯甲酸甲酯、溴甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、溴甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等。鹵代羧酸烷基酯的用量相對于胺(404)至少為等摩爾量，最好是1～1.5倍摩爾量。另外羧酸(405)的用量相對于胺(40)通常至少為等摩爾量，最好為約1～1.5倍摩爾。上述(2)的活性酯方法，如果以使用N-羥基丁二酰亞胺酯的情況為例子，則可以在對反應(yīng)無影響的適當(dāng)?shù)娜軇┲性谟谢驔]有堿性化合物的存在下進(jìn)行。另外，在該反應(yīng)體系中也可以添加二環(huán)己基碳化二亞胺、羰基二咪唑、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺等縮合劑。在此使用的堿性化合物可以使用任何在前述肖-鮑氏反應(yīng)中使用的堿性化合物，此外，還可以使用乙酸鈉、安息香酸鈉、甲酸鈉、乙酸鉀、安息香酸鋰、乙酸銫等羧酸堿金屬鹽、氟化鉀、氟化銫等鹵化堿金屬鹽等。所用的溶劑具體地說是二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵代烴，苯、甲苯、二甲苯等芳烴，乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等醚類，乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，六甲基磷酰三胺等非質(zhì)子傳遞性極性溶劑以及這些溶劑的混合物。反應(yīng)在0～150℃，最好是10～100℃下進(jìn)行5～30小時(shí)。胺(404)和N-羥基丁二酰亞胺酯的使用比例相對于化合物(405)至少為等摩爾，最好為等摩爾～2倍摩爾。另外，也可以使化合物(404)和羧酸(405)在下列縮合劑的存在下反應(yīng)，得到化合物(406)。這些縮合劑是三苯基膦、三苯基膦-2，2′-二吡啶基二硫化物、二乙基磷酰氯、氯化二苯基膦、苯基-N-苯基磷酰胺氯，氰基磷酸二乙酯、雙(2-氧代-3-惡唑烷基)磷酰氯等磷化合物。在此使用的堿性化合物可以使用公知的化合物，如除了前述肖-鮑氏反應(yīng)中的化合物之外，還有氫氧化鈉、氫氧化鉀等。使用的溶劑除了上述混合酸酐法中使用的溶劑之外，還有例如吡啶、丙酮、乙腈等或上述溶劑的二種以上的混合物。該反應(yīng)通常在-20～150℃，最好是0～100℃下進(jìn)行，一般進(jìn)行5分～30小時(shí)反應(yīng)終止?？s合劑及羧酸(405)的使用量相對于胺(404)分別至少為等摩爾，最好是等摩爾～2倍摩爾。另外，也可以使胺(404)和羧酸(405)在縮合劑的存在下反應(yīng)得到化合物(406)。該反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲校谟谢驔]有催化劑的存在下進(jìn)行。在此使用的溶劑是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴，乙腈、二甲基甲酰胺等。在此使用的催化劑是二甲基氨基吡啶、4-哌啶基吡啶等有機(jī)堿，甲苯磺?；拎ゆf，嵌磺酸，氧化汞等。縮合劑是例如三甲基甲硅烷基乙氧基乙炔等乙炔化合物?？s合劑的用量相對于胺(404)通常是等摩爾～10倍摩爾，最好為2～6倍摩爾。羧酸(405)的用量相對于胺(404)至少為等摩爾，最好為等摩爾～2倍摩爾。該反應(yīng)通常在0～150℃下，最好是在室溫～100℃下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間一般為1～10小時(shí)?；衔?406)和化合物(407a)或化合物(407b)的反應(yīng)一般在適宜的隋性溶劑中，在有或沒有堿性化合物存在下進(jìn)行。所用的隋性溶劑是例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴，苯、甲苯、二甲苯等芳烴，二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲醚等醚類，二甲亞砜，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰三胺等或這些溶劑的混合物。另外，堿性化合物是例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等金屬氫氧化物，鉀，鈉，氨基鈉，氨基化鉀，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等金屬鏈烷醇化物，芐氧化鈉等金屬苯基低級烷氧化物，n-丁基鋰、甲基鋰等低級烷基鋰化合物，氫化鈉、二異丙基氨基鋰、吡啶、乙基二異丙基胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、DBN、DBU、DABCO等有機(jī)堿等?；衔?406)和化合物(407a)或化合物(407b)的使用比例沒有特別的限定，可以在很廣的范圍內(nèi)選擇，但是相對于前者后者的使用量宜至少為等摩爾，最好為等摩爾～5倍摩爾。該反應(yīng)通常在0～120℃下，最好在0～100℃下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間一般為30分～30小時(shí)。另外，在該反應(yīng)中，也可以添加溴化四正丁基銨、氯化苯基三乙基銨等季胺鹽等和18-冠-6，苯并-18-冠-6，二苯并-18-冠-6，二環(huán)己烷并-18-冠-6，12-冠-4，15-冠-5等冠醚等相移移催化劑?；衔?408)或化合物(406)分別轉(zhuǎn)化為化合物(409)或化合物(410)的反應(yīng)，在R53是苯基低級烷氧基的情況下，可通過使化合物(408)或化合物(406)還原而進(jìn)行。該還原反應(yīng)例如可以在適當(dāng)?shù)娜軇┲性谟写呋瘎┐嬖谙峦ㄟ^催化加氫而進(jìn)行。使用的溶劑是例如水，乙酸，甲醇、乙醇、異丙醇等醇類，己烷、環(huán)己烷等烴類，二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚等醚類，乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯類，二甲基甲酰胺等非質(zhì)子傳遞性極性溶劑或這些溶劑的混合物。使用的催化劑是例如鈀，鈀-黑，鈀-/碳，鉑，氧化鉑，亞鉻酸銅，阮內(nèi)鎳等。催化劑的使用量相對于化合物(408)或化合物(406)一般宜為0.02～1倍量的程度。反應(yīng)溫度通常為-20～100℃，最好是0～80℃，氫壓通常是1～10大氣壓。反應(yīng)時(shí)間一般為0.5～20小時(shí)。另外，當(dāng)R53是四氫吡喃氧基或三低級烷基甲硅烷氧基時(shí)，化合物(408)或化合物(406)分別轉(zhuǎn)化為化合物(409)或化合物(410)的反應(yīng)，可通過使化合物(408)或化合物(406)水解而進(jìn)行。該水解反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┗驘o溶劑的情況下，在酸的存在下進(jìn)行。使用的溶劑是任何對反應(yīng)無影響的溶劑，例如水，二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類，甲醇、乙醇、異丙醇等低級鏈烷醇類，丙酮、甲乙酮等酮類，二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇單甲醚、乙二醇雙甲醚等醚類，甲酸、乙酸等脂肪酸，這些溶劑的混合物等。使用的酸是例如鹽酸、硫酸、氫溴酸等無機(jī)酸、甲酸、三氟乙酸、乙酸、芳族磺酸等有機(jī)酸。酸的用量沒有特別的限制，可以在廣泛的范圍內(nèi)選擇，但是通常相對于化合物(408)或化合物(406)宜使用1～10倍摩爾，最好使用1～2倍摩爾。該反應(yīng)通常宜在0～200℃下，最好在室溫～150℃下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間通常為0.5～15小時(shí)。另外，R53是三低級烷基甲硅烷氧基時(shí)，也可以使用氟化四正丁基銨、氟化氫、氟化銫等氟化物來進(jìn)行反應(yīng)。另外，R53是低級烷氧基低級烷氧基時(shí)，化合物(408)或化合物(406)分別轉(zhuǎn)換為化合物(409)或化合物(410)的反應(yīng)，可以通過在氫溴酸、鹽酸等無機(jī)酸或?qū)妆交撬岬扔袡C(jī)酸和水，甲醇，乙醇，異丙醇等溶劑及其混合物中，在0～150℃，最好是室溫～120℃下處理或水解化合物(408)或(406)而進(jìn)行。水解在適當(dāng)?shù)娜軇┲性谟兴岬拇嬖谙逻M(jìn)行。使用的溶劑是例如水，甲醇、乙醇、異丙醇等低級鏈烷醇類，二氧六環(huán)、四氫呋喃等醚類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類，乙腈等極性溶劑，這些溶劑的混合物。使用的酸是例如鹽酸、硫酸、氫溴酸等無機(jī)酸，甲酸、乙酸等脂肪酸，三氟化硼、氯化鋁、三溴化硼等路易斯酸，碘化鈉、碘化鉀等碘化物，上述路易斯酸和碘化物的混合物。該反應(yīng)通常在0～150℃下，最好在室溫～100℃下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間一般是0.5～15小時(shí)?；衔?409)或化合物(410)分別轉(zhuǎn)化為化合物(402a)或(402b)的反應(yīng)可通過在堿性化合物存在下，水解化合物(409)或(410)而進(jìn)行。在此使用的堿性化合物是碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧鋇等。堿性化合物的用量相對于化合物(409)或化合物(410)通常為1～15倍摩爾，最好是1～10倍摩爾。使用的溶劑是水，甲醇、乙醇、異丙醇等低級鏈烷醇類，四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷等醚類，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，六甲基磷酰三胺等和這些溶劑的混合物等。上述反應(yīng)通常在0～200℃下，最好在室溫～150℃下進(jìn)行，時(shí)間一般是0.5～15小時(shí)?；衔?409)或(410)的R52是苯基低級烷基時(shí)，在與前述化合物(408)或(406)分別轉(zhuǎn)換成化合物(409)或(410)的反應(yīng)同樣的條件下使化合物(409)或(410)還原就可分別轉(zhuǎn)化為化合物(402a)或(402b)。在本發(fā)明的方法中，先要將上述得到的化合物(402)環(huán)化，得到化合物(403)。該環(huán)化反應(yīng)中，可采用上述反應(yīng)式D-1中化合物(404)和化合物(405)之間的反應(yīng)同樣的反應(yīng)條件。特別是(2)中的使用N-羥基丁二酰亞胺酯、1-羥基苯并三唑酯等的活性酯的方法最好。在其中使用的堿性化合物以羧酸堿金屬鹽、鹵化堿金屬鹽為最好。另外，化合物(403)與DBU、PBN、二異丙基乙基胺等有機(jī)胺鈉、鉀等堿金屬鹽形成鹽，可使化合物(403)的純度和穩(wěn)定性增加，對下一步反應(yīng)是有利的。在本發(fā)明中，接著進(jìn)行的甲基化反應(yīng)可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲校谟谢驔]有催化劑存在下使上述生成的化合物與甲基化劑反應(yīng)而進(jìn)行。使用的甲基化劑是重氮甲烷、三甲基甲硅烷基重氮甲烷，碘代甲烷等甲基鹵，氟磺酸甲酯、三氟甲基磺酸甲酯、硫酸二甲酯等磺酸甲酯類，(CH3)3OBF4、(CH3)3OPF6、(CH3)3OSbCl6等甲基鋅鹽類，四氟硼酸二甲基苯基锍鹽等甲基锍鹽。其中，甲基鋅鹽類較好，(CH3)3OBF4特別好。在此使用的溶劑是例如甲醇、乙醇、丙醇等低級鏈烷醇類，二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙醚、乙二醇單甲醚等醚類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類等，苯、甲苯、二甲苯等芳香烴、二甲基甲酰胺，乙腈·硝基甲烷，丙酮，乙酸乙酯等酯類，三氟乙酸等鏈烷酸以及這些溶劑的混合物。使用的催化劑是三溴化硼，三氟化硼-乙醚等路易斯酸。在以重氮甲烷作甲基化劑時(shí)其用量對應(yīng)于原料化合物通常是大過剩量，最好是10～20倍當(dāng)量。其他甲基化劑對應(yīng)于原料化合物，用量至少為等摩爾，最好是等摩爾～3倍摩爾。該反應(yīng)通常在-30～100℃下，最好在-20～70℃下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間一般是0.5～20小時(shí)。在本發(fā)明中，進(jìn)一步要把如此得到的化合物的保護(hù)基除去。當(dāng)R51是低級烷氧基羧基、低級烷?；蚱S?；鶗r(shí)，可以對該化合物進(jìn)行水解處理。該水解可在與前述化合物(409)或化合物(410)的水解同樣的條件下進(jìn)行。另外當(dāng)R51是低級烷氧基羰基時(shí)，也可在與化合物(408)或化合物(406)分別轉(zhuǎn)化為化合物(409)或化合物(410)的反應(yīng)中R53是四氫吡喃氧基時(shí)的水解同樣的條件下進(jìn)行。當(dāng)R51是苯基低級烷氧基羰基時(shí)，可以對該化合物進(jìn)行還原處理。該還原反應(yīng)可以在與R53是苯基低級烷氧基的化合物(408)或化合物(406)的還原反應(yīng)同樣的條件下進(jìn)行。在本發(fā)明中，用作初始原料的通式(411)的吲哚衍生物可很〔式中，R51與上述相同。R54是低級烷酰基。〕化合物(412)與(413)的反應(yīng)在溶劑中在有堿性化合物的存在下進(jìn)行。使用的溶劑是例如THF、二氧六環(huán)、乙醚等醚類。使用的堿性化合物是叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉等鏈烷醇堿金屬類，氨基鈉，正丁基鋰、甲基鋰等低級烷基鋰鹽，二異丙基胺基鋰等?；衔?413)的使用量沒有特別的限制，可在廣泛的范圍內(nèi)選擇，但是通常相對于化合物(407)至少為等摩爾，最好是等摩爾～1.5倍摩爾。反應(yīng)通常在-100～0℃下，最好是在-80～0℃下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間是1～5小時(shí)。得到化合物(415)的反應(yīng)可以通過水解而進(jìn)行。該水解在適當(dāng)?shù)娜軇┲谢驘o溶劑存在下，在酸的存在下進(jìn)行。溶劑可使用任何對反應(yīng)無影響的溶劑，例如，水，二氯甲烷、氯仿等鹵代烴，甲醇、乙醇、異丙醇等低級鏈烷醇類，丙酮、甲乙酮等酮類，二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇單甲醚、乙二醇雙甲醚等醚類，甲酸等脂肪酸，這些溶劑的混合物等。使用的酸是例如硫酸、鹽酸、氫溴酸等無機(jī)酸，甲酸、三氟乙酸、乙酸、芳族磺酸等有機(jī)酸等。酸的使用量沒有特別的限制，可在廣泛的范圍內(nèi)選擇，但是通常對應(yīng)于化合物(414)為1～10倍摩爾量，最好為1～2倍摩爾。該反應(yīng)宜通常在室溫～200℃下，最好在室溫～150℃下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間通常為0.5～7日?；衔?415)的甲基化反應(yīng)在溶劑中在有甲基化劑存在下進(jìn)行。甲基化劑是例如氟磺酸甲酯、三氟甲基磺酸甲酯、硫酸二甲酯等磺酸甲酯類，(CH3)3OBF4等甲基鋅鹽類。任何對反應(yīng)沒有影響的溶劑都可以采用，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴。烷基化劑的使用量沒有特別的限制，可以從很廣的范圍內(nèi)選擇，但是通常對應(yīng)于化合物(415)宜至少為等摩爾，最好為等摩爾～5倍摩爾。該反應(yīng)通常在0～100℃下，最好在0～70℃下反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間一般為1～40小時(shí)。通式(416)的化合物轉(zhuǎn)化為通式(417)的化合物的反應(yīng)在溶劑中在有堿性化合物的存在下進(jìn)行。所用的堿性化合物除上述肖-鮑氏反應(yīng)中所用的堿性化合物之外，不可以采用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉等鏈烷醇堿金屬類，氨基鈉，乙丁基鋰、甲基鋰等烷基堿金屬等。使用的溶劑，除了上述在混合酸酐法中使用的溶劑之外，還可以采用例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、乙基溶纖劑、甲基溶纖劑等醇類，吡啶、丙酮，乙腈等，或者上述2種以上溶劑的混合物。該反應(yīng)通常在0～100℃下，最好在0～70℃下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間通常為1～50小時(shí)。當(dāng)化合物(417)中R51是氫以外的基團(tuán)時(shí)，生成化合物(411)的反應(yīng)，可以在前述R51是氫以外的基團(tuán)時(shí)，除去保護(hù)基的反應(yīng)同樣的條件下進(jìn)行。在本發(fā)明中，接著進(jìn)行的氧化反應(yīng)可以依靠微生物培養(yǎng)來進(jìn)行。在該氧化反應(yīng)中使用的菌株的具體例子是命名為-OFR-1561株(微工研菌寄第1908號(FERMBP-1908))的屬于シ-ラビアマイナ屬的菌株。本發(fā)明的物質(zhì)制造用中間體物質(zhì)，可以通過用適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)基培養(yǎng)例如上述シ-ラビアマイナ-OFR-1561株、其變異株等屬于シ-ラビア屬的，具有生產(chǎn)上述NF-1616-904物質(zhì)的能力的菌來制造。上述微生物的培養(yǎng)方法原則上采用一般微生物的培養(yǎng)方法，但是通常宜于在液體培養(yǎng)的振蕩培養(yǎng)法、通氣培養(yǎng)法等充氣條件下進(jìn)行。培養(yǎng)用的培養(yǎng)基只要含有屬于シ-ラビア屬的微生物能夠利用的營養(yǎng)源的培養(yǎng)基即可，可以采用各種合成培養(yǎng)基、半合成培養(yǎng)基、天然培養(yǎng)基等。培養(yǎng)基組成中的碳源可以單獨(dú)或組合采用葡萄糖、蔗糖、果糖、甘油、糊精、淀粉、蜂蜜、玉米浸漬液、有機(jī)酸等。氮源可單獨(dú)或組合使用胨，肉提取物、酵母提取物、大豆粉、酪蛋白、氨基酸、尿素等有機(jī)氮源，硝酸鈉、硫酸銨等無機(jī)氮源。鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、磷酸鹽、其他重金屬鹽等根據(jù)需要也可添加使用。另外，在培養(yǎng)中如果發(fā)泡劇烈，也可以添加已知的各種消泡劑，但是，這種添加不應(yīng)對目的物質(zhì)的生產(chǎn)有不利影響。培養(yǎng)基的PH值最好是微生物最適應(yīng)的PH范圍，通常為中性。培養(yǎng)的溫度應(yīng)是微生物生長良好的溫度，通常為20～40℃，最好是保持在30℃附近。培養(yǎng)時(shí)間在液體培養(yǎng)的情況下，一般為1～5天。通過上述培養(yǎng)生成蓄積目的產(chǎn)物。上述各種培養(yǎng)條件可以根據(jù)使用的微生物的種類、特性及外部條件等適當(dāng)變化，另外可以根據(jù)不同情況從上述范圍中選擇最適宜的條件。由上述培養(yǎng)生產(chǎn)的物質(zhì)的離析可以在該物質(zhì)的蓄積最大時(shí)，按照采取發(fā)酵生成物的一般方法進(jìn)行，例如可以單獨(dú)或者以注意順序組合使用下列各種方法硫酸銨沉淀法等的鹽析法、透析法、抽出操作、各種凝膠層析法、離子交換層析法、吸附層析法等。更具體地說，上述培養(yǎng)產(chǎn)生的目的物質(zhì)，由于它們主要存在于培養(yǎng)液體(濾液)中，所以可以使用過濾離心分離等手段首先使培養(yǎng)濾液與菌體固體成分分離，然后抽出所得到的含有乙酸乙酯的濾液，將含有目的物質(zhì)的抽出液層濃縮，再將濃縮液進(jìn)一步通過例如硅膠柱色譜法、使用交聯(lián)葡聚糖LH20柱(ファャマシア公司制造的色譜法進(jìn)行精制。在下面參考例D-1～D-6以及實(shí)施例D-1～D-4中記載了根據(jù)上述反應(yīng)式D-1～D-2的具體生產(chǎn)例。在一般式(1)表示的本發(fā)明化合物中，含有堿性基團(tuán)的化合物，由于它們能與醫(yī)藥上容許的酸作用，所以可以容易地形成酸加成鹽。所說的酸包括鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等無機(jī)酸，乙二酸、乙酸、琥珀酸、丙二酸甲酯，磺酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸等有機(jī)酸。再有，一般式(1)表示的本發(fā)明化合物中，含有酸性基團(tuán)的化合物，由于它們能與醫(yī)藥上容許的堿性化合物作用，所以能容易地形成鹽。所說的堿性化合物包括氫氧化鈉，氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸氫鉀等。這樣得到的各種工程目的化合物可以通過常用的分離手段容易地進(jìn)行離析精制。所說的分離手段，例如有溶劑抽出法、稀釋法、再結(jié)晶法，柱色譜法、制備性的薄層色譜法等。另外，本發(fā)明化合物還包括光學(xué)異物體和立體導(dǎo)物體。一般式(1)的化合物通常以一般的醫(yī)藥制劑形態(tài)使用。該制劑可以使用常用的填光劑、增量劑、結(jié)合劑、潤濕劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑等稀釋劑或賦形劑來調(diào)制。這種醫(yī)藥制劑可以根據(jù)治療目的選擇各種形式，具有代表性的制劑形式有片劑、丸劑、散劑、液劑、懸浮劑、乳劑、粒劑、糖漿復(fù)合制劑、栓劑、注射劑(液劑、懸浮劑等)等。在成形片劑時(shí)，可以廣泛地使用作為載體本領(lǐng)域公知的物質(zhì)，例如，乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素、硅酸等賦形劑，水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、淀粉液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯基吡咯烷酮等結(jié)合劑，干燥淀粉、丙二酸鈉、瓊脂末、昆希多糖末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚環(huán)氮乙烷山梨糖醇酐脂肪酸酯類、月桂荃硫酸鈉、硬脂酸甘油一酸酯、可可黃油、氫化油等崩解抑制劑，第4級銨鹽荃、月桂荃硫酸鈉等吸收促劑，甘油、淀粉等保溫劑，淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠態(tài)硅酸等吸附劑、精制滑石、硬脂酸鹽、硼酸末、乙二醇等潤滑劑。另外，必要時(shí)可以將片劑制成包有常用劑皮的片劑，例如，糖衣片、明膠包片、腸溶片、薄膜管片或者兩重片、多重片。當(dāng)成形丸劑時(shí)，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的載體，例如，葡萄糖、滑石等賦形劑、阿拉伯樹膠末、西黃蓍膠末，明膠、乙醇等結(jié)合劑，昆希多糖瓊脂等崩解抑制劑。成形栓劑時(shí)，作為載體廣泛使用已知物質(zhì)，如乙二醇，可可脂、高級醇、高級醇的酯類、明膠、半合成甘油酯等。在調(diào)制注射劑時(shí)，液劑和懸濁劑最好能殺菌而且與血液等強(qiáng)，在形成這些液劑、乳劑和懸濁劑時(shí)，可以使用所有本領(lǐng)域可作為載體的物質(zhì)，例如，水、乙醇，丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚環(huán)氧化異硬脂醇，聚環(huán)氧乙烷山梨糖醇酐脂肪酸酯類等。另外，在調(diào)制等強(qiáng)性溶液時(shí)，最好使強(qiáng)心劑中含有足量的食鹽、葡萄糖或甘油，也可以添加常用的溶解補(bǔ)助劑、緩釋劑、減痛劑等。另外，必要時(shí)，也可以使用醫(yī)藥制劑中含有著色劑、保存劑、香料、風(fēng)味劑、甜味劑等以及其它醫(yī)藥品。包含在上述藥劑中的式(1)化合物的量沒有特殊的限制，可以在很寬范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)剡x擇，但通常為全組成物的1～70％(重量)，優(yōu)選的是1～30％(重量)。對上述藥劑的給藥方法并無特殊限制，可以根據(jù)各種制劑的形態(tài)，患者的年齡、性別及其它條件，患病程度等因素選擇給藥方法，例如，片劑，丸劑、液劑、懸濁劑、乳劑、粒劑和糖漿復(fù)合劑則采用口服給藥、而在注射劑的情況下，采用單獨(dú)或者與常用的補(bǔ)液葡萄糖、氨荃酸等混合靜脈給藥，另外，必要時(shí)可以單獨(dú)肌肉、皮內(nèi)、皮下或腹腔內(nèi)給藥。栓劑的情況下，采用直腸內(nèi)給藥。上述藥劑的給藥量可以根據(jù)給藥方法、患者的年齡、性別及其它條件、患病程度等適當(dāng)選擇，但通常作為有效成分的式(1)化合物的量每日每1kg體重約0.5～30mg為宜。另外，使給藥單位形態(tài)中含10～1000mg有效成分為宜。以下列舉參考例、實(shí)施例、藥物試驗(yàn)例和制劑例。參考例A-1N-叔丁氧荃羰荃-DL-苯荃甘氨酰-N-甲荃-L-色氨酸甲酯(化合物A-2a)的合成將N-叔丁氧荃羰荃苯荃甘氨酸(1.5g)、二(2-氧代-3-噁唑啉荃)次膦酰氯(BOPC，1.52g)和三乙胺(0.89ml)溶解在CH2Cl2(15ml)中，在0～5℃下攪拌1小時(shí)。然后，在0～5℃下用30分鐘向其中滴入L-色氨酸甲酯(0.99g)和三乙醇胺(0.89ml的CH2Cl2(5ml)的溶液，室溫下攪拌1晚。向反應(yīng)物中加水，用CHCl3萃取，再用Na2CO3干燥，然后用硅膠柱精制，并使其從正己烷-Et2O中結(jié)晶，得到1.8g的目的物(91％)。白色粉末。熔點(diǎn)69～71℃。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ1.22～1.49(9H，m)、2.69(3H，d，J＝4.7Hz)3.12～3.63(2H，m)、3.68、3.78(3H，s)、5.21～5.38(1H，m)、5.48(1H，d，J＝7.9Hz)、5.87～6.02(1H，m)、6.79(1H，brs)6.98～7.47(8H，m)、7.52～7.65(1H，m)、7.32～7.98(1H，m)、MS(m/e)465(M+)、20eV參考例A-2N-叔丁氧荃羰基苯基甘氨酰-N-甲基脫氫色氨酸甲酯(化合物A-3a)的合成，將1.41g化合物2a和0.76gDDQ溶解于30mlDMF中，在氬氣氛下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)物注入水中，用乙酸乙酯萃取，再用飽和NaHCO3水溶液洗凈、水洗，用Na2CO3干燥，然后，用硅膠柱精制，得到1.1g目的物(71％)。用Et2O-正己烷再結(jié)晶，得到白色粉末，熔點(diǎn)為199～200℃。實(shí)施例A-1(Z)-6-(吲哚-3-基)次甲基-1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(化合物A-4a)的合成將化合物A-3a溶解在5mlHCO2H(99％)中，加入鹽酸3滴在室溫下攪拌1晚。將反應(yīng)物濃縮后，加水，用K2CO3將PH值調(diào)節(jié)為堿性，再用CHCl3萃取，用Na2CO3干燥，并除去溶劑。將得到的油狀物溶解于10ml甲苯中，加熱回流1小時(shí)。濃縮后，用短的硅膠柱精制得到0.4g(56％)的目的物。從Et2O-正己烷中再結(jié)晶。黃色粉末。熔點(diǎn)為120～123℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.95(3H，s)、5.26(1H，d，J＝3.5Hz)、6.61(1H，d，J＝3.0Hz)、7.00～7.52(10H，m)、8.50(1H，brs)IR(KBr)3246、1676、1624、1458、1420、1365、1339、745cm-1實(shí)施例A-2(Z)-6-(吲哚-3-基)次甲基-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-1，2，3，6-四氫吡嗪-2-酮(化合物A-5a)的合成將化合物A-4a(1g，3，0毫摩爾)溶解于二氯甲烷，再加入0.28gFSO3CH3，在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)物注入K2CO3水溶液中，用乙酸乙酯萃取、用Na2CO3干燥后，用硅膠柱(SiO2、醚)離析，得到目的物(214mg，20％)。從Et2O-正己烷中再結(jié)晶。淡黃色粉末。熔點(diǎn)為139～141℃(分解)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.92(3H，s)、3.99(3H，s)、5.55(1H，s)、7.00～7.43(11H，m)、8.43(1H，brs)實(shí)施例A-36-(吲哚-3-基)甲基-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-1，2-二氫吡嗪-2-酮(化合物A-6a)的合成將547mg的化合物A-5a溶解于20mlTHF中，加入催化量的t-BuOK，在氬氣氛下，于室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)物濃縮后，用短硅膠柱(SiO2，醚)精制，得到目的物(410mg，75％)。橙黃色柱狀晶體(乙醚)。熔點(diǎn)為150～152℃(分解)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ3.60(3H，s)、4.03(3H，s)、4.25(2H，d，J＝0.9Hz)6.83～6.88(1H，m)、7.11～7.48(5H，m)、7.64(1H，d，J＝7.4Hz)、8.13(1H，brs)、8.49～8.57(2H，m)實(shí)施例A-3與實(shí)施例A-1同樣，得到下列化合物。叔丁氧基羰基-L-白氨酰-N-甲基-L-色氨酸甲酯(化合物A-2b)，白色粉末。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.35～1.03(6H，m)、1.18～1.56(11H，m)、1.57～1.83(1H，m)、2.85，2.93(3H，s)、3.13～3.67(2H，m)、3.73，3.75(3H，s)、4.40～4.67(1H，m)、5.08～5.47(2H，m)、6.97～7.38(4H，m)、7.53～7.63(1H，m)、7.98～8.27(1H，m)叔-丁氧基羰基甘氨酰-N-甲基-L-色氨酸甲酯(化合物A-2C)白色粉末。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.33～1.55(9H，m)、2.75、2.81(3H，s)、3.10～3.63(2H，m)、3.72、3.74(3H，s)、4.32～4.63(2H，m)、5.13～5.54(2H，m)、6.92～7.04(1H，m)、7.05～7.25(2H，m)、7.28～7.42(1H，m)、7.53～7.62(1H，m)、8.15～8.41(1H，m)參考例A-4使用化合物A-2b和化合物A-2c，與參考例A-2同樣，得到下列化合物。N-叔丁氧基羰基-L-白氨酰-N-甲基脫氫色氨酸甲酯(化合物A-3b)。白色粉末。熔點(diǎn)為130～132℃(Et2O-正己烷)。N-叔丁氧基羰基甘氨酰-N-甲基脫氫色氨酸甲酯(化合物A-3C)。黃色油狀物。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.33(9H，s)、3.14(3H，s)、3.76～3.85(2H，m)、3.86(1H，s)、5.32(1H，brs)、7.22～7.32(2H，m)、7.40～7.54(2H，m)、7.70～7.82(2H，m)、8.09(1H，s)、9.93(1H，brs)實(shí)施例A-4使用化合物A-3b和化合物A-3c，與實(shí)施例1同樣，得到下列化合物。(3S，Z)-6-(吲哚-3-基)次甲基-3-異丁基-1-甲基嗪-2，5-二酮(化合物A-4b)。淡黃色粉末。熔點(diǎn)為98～100℃(Et2O-正己烷)。(Z)-2-(吲哚-3-基)次甲基-1-甲基嗪-3，6-二酮(化合物A-4c)，淡黃色粉末。熔點(diǎn)為143～144℃(Et2O-正己烷)。實(shí)施例A-5使用化含物A-4b和化合物A-4c，與實(shí)施例A-2同樣，得到下列化合物。(3S，Z)-6-(吲哚-3-基)次甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡嗪-2-酮(化合物A-5b)。白色粉末。熔點(diǎn)為109～110℃(Et2O-正己烷)。(Z)-6-(吲哚-3-基)次甲基-5-甲氧基-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡嗪-2-酮(化合物A-5c)。淡黃色粉末。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.97(3H，s)、3.88(3H，s)、4.33(2H，s)、6.96(1H，s)、7.16～7.32(3H，m)、7.38～7.44(1H，m)、7.58～7.65(1H，m)、8.61(1H，brs)實(shí)施例A-6使用化合物A-5b和化合物A-5c，與實(shí)施例A-3同樣，得到下列化合物。6-(吲哚-3-基)-甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1-甲基-1，2-二氫吡嗪-2-酮(化合物A-6b)。淡黃色粉末熔點(diǎn)為164～167℃(分解)(Et2O-正己烷)。6-(吲哚-3-基)甲基-5-甲氧基-1-甲基-1，2-二氫吡嗪-2-酮(化合物A-6c)，黃色油狀物。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ3.52(3H，s)、3.93(3H，s)、4.20(2H，s)、6.80～6.84(1H，m)、7.11～7.30(2H，m)、7.35～7.41(1H，m)、7.57～7.63(1H，m)、7.87(1H，s)、8.23(1H，brs)實(shí)施例A-7(Z)-5-乙氧基-6-(吲哚-3-基)次甲基-1-甲基-3-苯基-1，2，3，6-四氫吡嗪-2-酮(化合物A-7a)的合成將1g化合物A-4a溶解于20mlCH2Cl2中，向其中滴入室溫下的Et3O+BF4-(1M的CH2Cl2溶液，4.5ml)。室溫下攪拌過夜后，注入到K2CO3水溶液中，用CHCl3萃取，用Na2CO3干燥，用硅膠柱(正己烷∶乙醚＝3∶1)離析，得到目的物(100mg，9％)。淡褐色粉末，熔點(diǎn)為192～196℃(分解)(Et2O-正己烷)。另外，回收到600mg作為原料的化合物A-4a。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.49(3H，t，J＝7.1Hz)、2.91(3H，s)、4.41(2H，q，J＝7.1Hz)、5.53(1H，s)、7.00～7.45(11H，m)、8.40(1H，brs)、實(shí)施例A-8使用化合物A-7a，與實(shí)施例A-3同樣得到下列化合物。5-乙氧基-6-(吲哚-3-基)甲基-1-甲基-3-苯基-1，2-二氫吡嗪-2-酮(化合物A-8a)。淡黃色粉末。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.40(3H，t，J＝7.0Hz)、3.58(3H，s)、4.28(2H，d，J＝0.9Hz)、4.45(2H，q，J＝7.0Hz)、6.83～6.86(1H，m)、7.10～7.50(6H，m)、7.66(d，J＝7.4Hz，1H)、8.25(1H，brs)、8.48～8.54(2H，m)實(shí)施例A-96-〔(1-甲?；胚?-3-基〕甲基-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-1，2-二)氫吡嗪-2-酮(化合物A-9a)的合成將42mg的化合物A-6a溶解于1ml99％的HCO2中，向其中吹入10分鐘的HCl氣體。將其密封，在室溫下攪拌過夜后，將其濃縮，再用短硅膠柱(SiO2，CHCl3)精制，得到目的物(35mg，80％)。淡黃色粉末(乙醚)。熔點(diǎn)為209～213℃(分解)。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ3.61(3H，s)、4.04(3H，s)、4.22(2H，d，J＝1.4Hz)、7.32～7.76(8H，m)、8.48～8.57(2H，m)、9.02，9.48(1H，brs)、IR(KBr)1708、1637、1575、1560、1455cm-1實(shí)施例A-10(Z)-3-(1-甲基吲哚-3-基)次甲基-1，4-二甲基-6-苯基嗪-2，5-二酮(化合物A-10a)的合成使0.9g的微粉碎的KOH分散在10mlDmSO中，并在室溫下攪拌30分鐘。接著加入1.34g化合物A-4a，再攪拌30分鐘后，加入0.6ml的MeI。攪拌約小時(shí)后，將反應(yīng)混合物注入到水中，用乙酸乙酯萃取，用Na2CO3干燥，用硅膠(Merck公司生產(chǎn)的Art-9385)柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝25∶1)進(jìn)行離析精制，得到目的物(500mg，34％)。從Et2O-正己烷中再結(jié)晶。淡黃色粉末。熔點(diǎn)為217～220℃(分解)。參考例A-5(6S，Z)-1-乙酰-3-(1-芐氧羰基吲哚-3-基)次甲基-6-異丁基嗪-2，5-二酮(化合物A-11)的合成于-78℃攪拌條件下向N-芐氧基羰基吲哚-3-醛(4.5g)的無水THF溶液(100ml)中滴入1.6摩爾n-BuLi正己烷溶液(12.7ml)。接著，在相同溫度下再攪拌30分鐘后，滴入(3S)-I，4-二乙酰-3-異丁基-2，5-二氧代嗪(5.0g)的無水THF溶液(30ml)。滴加完畢后，用30分鐘將其升溫至-60℃后，加水，用CH2Cl2萃取。將萃取物用飽合食鹽水清洗，用MgSC4干燥，將9g除去溶劑后的黃色油狀物溶解于100ml的苯中，再加入2mlDBU，在室溫下攪拌10分鐘。減壓除去溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到目的物(5.5g，66％)淡黃色柱狀晶體，熔點(diǎn)為95～97℃。實(shí)施例A-11(6S，Z)-3-(1-芐氧基羰基吲哚-3-基)次甲基-6-異丁基嗪-2，5-二酮(化合物A-12)的合成向化合物A-11(4.0g)的甲醇溶液(400ml)中加入80ml的1N鹽酸，回流2小時(shí)。冰冷后，濾取粗晶體(3.3g，91％)。無色針狀晶體，熔點(diǎn)為255～257℃(從乙酸乙酯-正己烷中再結(jié)晶)。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.99(3H，d，J＝6Hz)、1.02(3H，d，J＝6Hz)、1.72～1.97(3H，m)、4.16～4.26(1H，m)、5.50(2H，s)、6.42(1H，brs)、7.07(1H，s)、7.30～7.57(7H，m)、7.64(1H，d，J＝7Hz)、7.82(1H，s)、7.88(1H，brs)、8.21(1H，d，J＝8Hz)實(shí)施例A-12使9.5g的化合物A-12懸浮于干CH2Cl2(500ml)中，加入CH3OTf(12.5ml)在攪拌下(液溫50～60℃回流36小時(shí)。放冷后，用飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥，除去溶劑。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→3∶1→CH2Cl2∶甲醇＝3∶1)分離精制，得到下列化合物A-13(7.0g，71％)及其二甲基體化合物A-14(0.3g，3％)。另外，回收到1.8g(18％)的初始原料化合物A-12。(3S，Z)-6-〔(1-芐氧基羰基)吲哚-3-基〕次甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2，3，6-四氫吡嗪-2酮(化合物A-13)。無色針狀晶體。熔點(diǎn)為129～131℃(乙酸乙酯-正己烷)。3-(1-芐氧基羰基吲哚-3-基)甲基-6-異丁基-2，5-二甲氧基吡嗪(化合物A-14)。無色針狀晶體(從乙酸乙酯-正己烷中再結(jié)晶)。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.91(6H，d，J＝6.5Hz)、2.03～2.23(1H，m)、2.54(2H，d，J＝7Hz)、3.81(3H，s)、3.91(3H，s)、4.07(2H，s)、5.43(2H，s)、7.19～7.50(7H，m)、7.52(1H，s)、7.74(1H，d，J＝8Hz)、8.15(1H，brd，J＝8Hz)實(shí)施例A-13使用化合物A-13，與實(shí)施例A-2同樣，得到下列化合物，6-〔(1-芐氧基羰基)吲哚-3-基〕甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮(化合物A-15)，由乙酸乙酯-正己烷再結(jié)晶。無色柱狀晶體。熔點(diǎn)149～151℃。實(shí)施例A-146-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-5-甲氯基-1，2-二氫吡嗪-5-酮(化合物A-16)的合成將0.62的化合物A-15溶解于20ml的二噁烷中，加入0.2010％Pd-C，在H2氣氛下，于常溫常壓下攪拌1小時(shí)。濾去催化劑后，將濾液回流1小時(shí)。減壓除去溶劑后，將殘?jiān)霉枘z色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到0.34g(79％)的目的物。由乙酸乙酯-正己烷再結(jié)晶。無色針狀晶體。熔點(diǎn)為172～173℃。實(shí)施例15使用化合物A-13，與實(shí)施例A-14同樣，得到下列化合物。(3S，Z)-6-(吲哚-3-基)次甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2，3，6-四氫吡嗪-2-酮(化合物A-17)無色針狀晶體(油乙酸乙酯-正己烷再結(jié)晶)。熔點(diǎn)為116～117℃。參考例A-62-乙酰氧基-6-〔(1-芐氧基羰基)吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-5-甲氧基吡嗪(化合物A-18)的合成向100mg化合物A-15的2ml無水CH2Cl2溶液中加入55ul的無水吡啶、40ul的Ac2O和4mg的DMAP在室溫下放置15小時(shí)。再向其中加入少量的甲醇，30分鐘后減壓除去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)提純，得到110g(guant)桔黃色油狀目的物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.92(6H，d，J＝6.5Hz)、2.07～2.27(1H，m)、2.33(3H，s)、2.45(2H，d，J＝7Hz)、3.94(3H，s)、4.12(2H，s)、5.43(2H，s)、7.17～7.53(9H，m)、7.64(1H，d，J＝7Hz)、8.12(1H，brd，J＝7.5Hz)實(shí)施例A-16使用化合物A-14和化合物A-18，與實(shí)施例A-14同樣得到下列化合物。3-(吲哚-3-基)甲基-6-異丁基-2，5-二甲基吡嗪(化合物A-19)。桔黃色油狀物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.91(6H，d，J＝6.5Hz)、2.05～2.23(1H，m)、2.53(2H，d，J＝7Hz)、3.88(3H，s)、3.91(3H，s)、4.15(2H，s)、7.10(1H，t，J＝7.5Hz)、7.10(1H，d，J＝2Hz)、7.17(1H，t，J＝7.5Hz)、7.32(1H，d，J＝7.5Hz)、7.85(1H，d，J＝7.5Hz)、7.93(1H，brs)2-乙?；?6-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-5-甲氧基吡嗪(化合物A-20)，桔黃色油狀物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.92(6H，d，J＝6.5Hz)、2.06～2.27(1H，m)、2.33(3H，s)、2.45(2H，d，J＝7Hz)、3.94(3H，s)、4.20(2H，d)、7.03(1H，d，J＝2.5Hz)、7.07～7.21(2H，m)、7.31(1H，d，J＝6.5Hz)、7.3(1H，d，J＝7.5Hz)、7.98(1H，brs)實(shí)施例A-17。(3S，6S)-3-(1-芐氧基羰基-吲哚-3-基)甲基-2，5-二乙氧基-6-異丁基-3，6-二氫吡嗪(化合物A-21)的合成使2.86g的(3S，6S)-3-(1-芐氧基羰基吲哚-3-基)甲基-6-異丁基嗪-2，5-二酮分散到40ml的CH2Cl2中，再向其中加入3.76g的Et3O+BF4-，在Ar氣氛下，于室溫下攪拌24小時(shí)。再加入4gEt3O+BF4-，攪拌過夜后，注入磷酸緩沖液(PH27)，加入Na2CO3將PH值調(diào)節(jié)到7，用CHCl3，萃取，用Na2SO4干燥，用硅膠柱(正己烷∶Et2O＝10∶1)提純，得到目的物(2.5g，70％)。黃色油狀物。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.00～0.17(1H，m)、0.53(3H，d，J＝6.7Hz)、0.69(3H，d，J＝6.6Hz)、0.86～1.05(1H，m)1.18(3H，d，J＝7.1Hz)、1.29(3H，t，J＝7.1Hz)、1.37～1.57(1H，m)、3.08～3.29(2H，m)、3.70～3.85(1H，m)、3.92～4.18(4H，m)、4.28～4.43(1H，m)、5.42(2H，s)、7.16～7.58(9H，m)、8.04～8.21(1H，m)實(shí)施例A-183-(1-芐氧基羰基吲哚-3-基)甲基-2，5-二乙氧基-6-異丁基吡嗪(化合物A-22)的合成將1g化合物A-21和1.16gDDQ溶解于50ml甲苯中，在100℃下攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)物濃縮，用硅膠柱(正己烷∶Et2O＝10∶1)提純，得到目的物(0.3g，30％)。無色油狀物。1H-NMR(200MHz，CDCl3)60.82(6H，d，J＝6.6Hz)、1.06～1.52(6H，m)、1.87～2.20(1H，m)、2.44(2H，d，J＝7.1Hz)、3.97(2H，s)、4.05～4.40(4H，m)、5.35(2H，s)、7.00～7.52(8H，m)、7.62～7.73(1H，m)、7.93～8.12(1H，m)實(shí)施例A-193-(1-芐氧基羰基吲哚-3-基)甲基-2，5-二氯代-6-異基吡嗪(化合物A-24)和3-(1-芐氧基羰基吲哚-3-基)甲基-2(或5)-氯代-6-異丁基吡嗪(化合物A-25a或A-25b)的合成將5g的(3S，6S)-3-(芐氧基羰基吲哚-3-基)甲基-6-異丁基嗪-2，5-二酮分散于30ml的POCl3中，加熱成溶液狀態(tài)后，在室溫下攪拌1小時(shí)。向其中加入5.3g的PCl3于室溫下再攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物注入到冰水中，加入Na2CO3使PH值呈堿性后，用乙酸乙酯萃取，用Na2CO3干燥，再用硅膠柱(MelCk公司生產(chǎn)的Arl-9385，正己烷∶Et2O＝20∶1)分離提純，得到二氯體(化合物A-24)(1.67g，31％)，一氯體(化合物A-25a和A-25b的混合物，0.5g，10％)?；衔顰-24為無色針狀晶體，熔點(diǎn)為89～91℃(Et2O-正己烷)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.95(6H，d，J＝6.6Hz)、2.08～2.34(1H，m)、2.76(2H，d，J＝7.2Hz)、4.29(2H，s)、5.44(2H，s)、7.21～7.57(8H，m)、7.65～7.72(1H，m)、8.10～8.20(1H，m)MS(m/e)467(M+)化合物A-25a為淡黃色油狀物。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.85(6H，d，J＝6.6Hz)、1.92～2.13(1H，m)、2.54(2H，d，J＝7.2Hz)、4.26(2H，s)、5.36(2H，s)、7.12～7.45(8H，m)、7.52～7.56(1H，m)、8.13～8.18(1H，m)、8.17(1H，s)MS(m/e)433(M+)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.94(6H，d，J＝6.6Hz)、2.05～2.32(1H，m)、2.79(2H，d，J＝7.2Hz)、4.18(2H，s)、5.45(2H，s)、7.18～7.54(9H，m)、8.12～8.26(1H，m)、8.31(1H，s)MS(m/e)433(M+)實(shí)施例A-20使用化合物A-22和化合物A-24，與實(shí)施例A-14同樣得到下列化合物。3-(吲哚-3-基)甲基-2，5-二乙氧基-6-異丁基吡嗪(化合物A-23)。淡黃色油狀晶體。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.94(6H，d，J＝6.7Hz)、1.36(3H，t，J＝7.0Hz)、1.42(3H，t，J＝7.0Hz)、2.07～2.27(1H，m)、2.56(2H，d，J＝7.1Hz)、4.18(2H，s)、4.35(2H，q，J＝7.0Hz)、4.36(2H，q，J＝7.0Hz)、7.09～7.27(3H，m)、7.34～7.38(1H，m)、7.87～7.91(1H，m)、7.97(1H，brs)MS(m/e)353(M+)3-(吲哚-3-基)甲基-2，5-二氯代-6-異丁基吡嗪(化合物A-26)。白色粉末。熔點(diǎn)為84～85℃(Et2O-正己烷)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.95(6H，d，J＝6.6Hz)、2.03～2.36(1H，m)、2.74(2H，d，J＝7.2Hz)、4.36(2H，s)、7.08～7.24(3H，m)、7.32～7.39(1H，m)、7.74～7.82(1H，m)、8.04(1H，brs)MS(m/e)333(M+)實(shí)施例A-212-(吲哚-3-基)甲基-5-異丁基吡嗪(化合物A-27)的合成將在實(shí)施例A-19中得到的氯代吡嗪體(化合物A-25a和A-25b的混合物，0.6g)溶解于12ml的乙酸乙酯、7ml的甲醇和1.2ml的水中，向其中加入1.2g乙酸鈉和50mg10％Pd-C，氮置換后，在氫氣氛下攪拌。用TLC確認(rèn)原料消失后，過濾除去催化劑，再將濾液濃縮。再加入水，用乙酸乙酯萃取，用Na2CO3干燥，然后，用硅膠柱(正己烷∶Et2O＝10∶1)提純，得到目的物(320mg，87％)。無色油狀物。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.92(6H，d，J＝6.6Hz)、1.97～2.18(1H，m)、2.62(2H，d，J＝7.2Hz)、4.28(2H，s)、7.03～7.24(3H，m)、7.32～7.40(1H，m)、7.51～7.60(1H，m)、8.12(1H，brs)8.33(1H，d，J＝1.4Hz)、8.44(1H，d，J＝1.3Hz)參考例A-7N-α-溴代丙?；?L-色氨酸甲酯(化合物28b)的合成將20gL-色氨酸甲酯的鹽酸鹽和18g三乙胺溶解于150ml的無水二氯甲烷中，冰冷攪拌下滴入17gα-溴代丙酰基溴化物的50ml無水二氯甲烷溶液。在冰冷下攪拌1小時(shí)和室溫下攪拌1小時(shí)后，用水清洗，用硫酸鎂干燥濃縮。將殘留物溶解于乙醚-甲醇中，除去不溶物，濃縮后，得到目的物(27g，95％)，淡褐色油狀物。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.78(1.5H，d，J＝7Hz)、1.82(1.5H，d，J＝7Hz)、3.35(2H，d，J＝5.5Hz)、3.69(1.5H，s)、3.70(1.5H，s)、4.32(0.5H，ABq，J＝7Hz)、4.34(0.5H，ABq，J＝7Hz)、4.83～4.95(1H，m)、6.83(1H，brt，J＝10Hz)、7.01(0.5H，d，J＝2.5Hz)、7.03(0.5H，d，J＝2.5Hz)、7.11(1H，t，J＝7Hz)、7.19(0.5H，t，J＝7Hz)、7.20(0.5H，t，J＝7Hz)、7.35(1H，d，J＝7Hz)、7.53(0.5H，d，J＝7Hz)、7.56(0.5H，d，J＝7Hz)、8.31(1H，brs)實(shí)施例A-22(3S，6S)-1-羥基-3-(吲哚-3-基)甲基-6-甲基-嗪-2，5-二酮(化合物A-29b)和(3S，6R)-1-羥基-3-(吲哚-3-基)甲基-6-甲基-嗪-2，5-二酮(化合物A-30b)的合成向化合物A-28b(1.2g)的乙醇溶液(15ml)中加入1g的羥基胺，在攪拌下回流8小時(shí)。放冷后，濾取析出的晶體(29b)。另外，將濾液濃縮成固體，向殘留物中加入甲醇-CH2Cl2(1∶10)使其結(jié)晶，過濾得到析出的晶體(29b)。收量為0.3g(37％)。將濾液再次濃縮成固體，再將殘留物用硅膠柱色譜法(CH2Cl2∶MeOH＝4∶1)提純，得到30b1。5g(19％)。使化合物A-29b從乙醇-正己烷中再結(jié)晶得到無色柱狀晶體，熔點(diǎn)為188～190℃。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.35(1.5H，d，J＝6.5Hz)、0.37(1.5H，d，J＝6.5Hz)、2.98(1H，d，J＝14Hz)、3.19(1H，d，J＝14Hz)、3.72(1H，q，J＝6.5Hz)、4.17(1H，brs)、6.85～7.10(3H，m)、7.26(1H，d，J＝8Hz)、7.50(1H，d，J＝8Hz)、10.87(1H，brs)化合物A-30b從乙醇中再結(jié)晶。無色柱狀晶體。熔點(diǎn)為207～209℃。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.20(1.5H，d，J＝7Hz)、1.21(1.5H，d，J＝7Hz)、3.07(1H，dt，J＝14Hz，5Hz)、3.19～3.38(2H，m)、4.23(1H，brs)、6.86～7.10(3H，m)、7.27(1H，d，J＝7.5Hz)、7.53(1H，d，J＝7Hz)、8.16(1H，s)、9.76(1H，s)、10.85(1H，brs)參考例A-8N-α-溴代異己酰-L-色氨酸甲酯(化合物A-28a)的合成除代替α-溴代丙?；迨褂忙?溴代異己?；逡酝猓c參考例A-7同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到目的物。淡黃色油狀物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.80～0.97(6H，m)、1.70～1.93(3H，m)、3.35(2H，d，J＝5.5Hz)、3.69(3H，s)、4.24(1H，dd，J＝8.5Hz，5.5Hz)、6.76(1H，brt，J＝8.5Hz)、7.04(1H，t，J＝2.5Hz)、7.08～7.30(2H，m)、7.36(1H，d，J＝8Hz)、7.55(1H，dd，J＝8Hz，4Hz)、8.16(1H，brs)實(shí)施例A-23使用化合物A-28a或適當(dāng)原料，與實(shí)施例A-22同樣得到下列化合物。(3S，6S)-1-羥基-3-(吲哚-3-基)甲基-6-異丁基嗪-2，5-二酮(化合物A-29a)從乙醇中再結(jié)晶。淡黃色柱狀晶體。熔點(diǎn)為243～245℃1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.20～0.44(1H，m)、0.29(3H，d，J＝7Hz)、0.32(3H，d，J＝7Hz)、0.47～0.68(1H，m)、1.10～1.35(1H，m)、2.91(2H，d，J＝4.5Hz)、3.55(1H，t，J＝6Hz)、3.91(1H，brs)、6.65(1H，t，J＝8Hz)、6.70(1H，s)、6.73(1H，d，J＝8Hz)、6.98(1H，d，J＝8Hz)、7.24(1H，d，J＝8Hz)、7.30(1H，brs)、9.27(1H，brs)、9.93(1H，brs)(3S，6R)-1-羥基-3-(吲哚-3-基)甲基-6-異丁基嗪-2，5-二酮(化合物A-30a)從乙醇-正己烷中再結(jié)晶。無色針狀晶體。熔點(diǎn)為234～236℃。1H-NMR(250MHz，CDCl3，-DMSO-d6)δ0.89(3H，d，J＝6Hz)、0.91(3H，d，J＝6Hz)、1.70～1.95(3H，m)、3.07(1H，dd，J＝14.5Hz，9Hz)、3.67(1H，dd，J＝14.5Hz，3.5Hz)、4.05(1H，t，J＝5，5Hz)、4.33(1H，dd，J＝9Hz，3.5Hz)、6.33(1H，brs)、7.11(1H，t，J＝7.5Hz)、7.13(1H，s)、7.19(1H，t，J＝7.5Hz)、7.41(1H，d，J＝7.5Hz)、7.62(1H，d，J＝7.5Hz)、9.45(1H，brs)、9.68(1H，brs)(3S)-1-羥基-3-(吲哚-3-基)甲基嗪-2，5-二酮(化合物A-29C)從乙醇中再結(jié)晶，無色針狀晶體。熔點(diǎn)為247～248℃(分解)。1H-NMR(20OMHz，DMSO-d6)δ3.13～3.27(3H，m)、3.69(1H，d，J＝16.6Hz)、4.12～4.20(1H，m)、6.87～7.04(3H，m)、7.20～7.27(1H，m)、7.43～7.59(2H，m)、9.67(1H，brs)、10.14(1H，brs)MS(m/e)259(M+)參考例A-9N-(α-肟基)異己酰-L-色氨的甲酯(化合物A-31)的合成將6.54gL-色氨酸甲酯，4.35gα-肟基-異己酸，3.63gN-琥珀酰亞胺溶解于220ml的無水二噁烷中，加入6.19gDCC，在室溫下攪拌24小時(shí)。濾除不溶物，在減壓下將濾液濃縮至干，再把殘留物用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)提純，得到目的物(9.83g，95％)。無色針狀晶體。熔點(diǎn)為109～110℃(從乙醚-正己烷中再結(jié)晶)。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.91(6H，d，J＝6.5Hz)、1.94～2.17(1H，m)、2.52(2H，d，J＝7.5Hz，)、3.32(2H，d，J＝5.5Hz，)、3.67(3H，s)、4.40～4.49(1H，m)、6.98(1H，d，J＝2.5Hz)、7.10(1H，d，J＝8Hz)、7.13(1H，d，J＝8Hz)、7.19(1H，d，J＝8Hz)、7.53(1H，d，J＝8Hz)、7.59(1H，brs)、8.06(1H，brs)實(shí)施例A-24化合物A-29a和化合物A-30a的合成將7N-HCl/乙醇(150ml)在20～25℃下加入到化合物A-31(10.48g)和BH3∶N(CH3)3(3.33)的150ml乙醇溶液中。加入完畢后，在室溫下攪拌16小時(shí)。在室溫減壓下除去溶劑，將殘留物溶解于CH2Cl2中，用飽和NaHCO3溶液情況，用Na2SO4干燥。將除去溶劑的殘留物溶解于150ml甲基中，攪拌下回流1小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(CH2Cl2∶甲醇＝40∶1→20∶1)分離，在CH2Cl2中將各種粗晶體磨碎，得到純的化合物A-29a(2.10g，16％)和化合物A-30a(1.90g，14％)。實(shí)施例A-25(3S，6S)-3-(吲哚-3-基)甲基-6-異丁基-1-甲氧基嗪-2，5-二酮(化合物A-32a)的合成向20ml的化合物A-29a(0.43g)的甲醇溶液中加入CH2N2的乙醚溶液，在室溫下放置2小時(shí)。減壓除去溶劑后，將殘留物用硅膠柱色譜法(CH2Cl2∶甲醇＝40∶1)提純，得到目的物0.25g(56％)。白色粉末。熔點(diǎn)為100～101℃。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.80(3H，d，J＝6.5Hz)、0.83(3H，d，J＝7.5Hz)、1.10～1.40(2H，m)、1.64～1.87(1H，m)、3.21(1H，dd，J＝14.5Hz，8Hz)、3.45(1H，dd，J＝14.5Hz，3.5Hz)、4.15(1H，t，J＝6Hz)、4.27～4.37(1H，m)、6.10(1H，brs)、7.08(1H，d，J＝2.5Hz)、7.14(1H，t，J＝7.5Hz)、7.13(1H，d，J＝8Hz)、7.22(1H，t，J＝7.5Hz)、7.37(1H，d，J＝7.5Hz)、7.61(1H，d，J＝7.5Hz)、8.22(1H，brs)實(shí)施例A-26使用化合物A-32a，與參考例A-2同樣，得到下列化合物(6S，Z)-3-(吲哚-3-基)次甲基-6-異丁基-1-甲氧基-嗪-2，5-二酮(化合物A-33a)。褐色油狀物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.98(3H，d，J＝6Hz)、1.00(3H，d，J＝6Hz)、1.75～2.10(3H，m)、3.88(3H，s)、4.45(1H，t，J＝6Hz)、7.23(1H，t，J＝7.5Hz)、7.29(1H，t，J＝7.5Hz)、7.38(1H，s)、7.44(1H，d，J＝7.5Hz)、7.48(1H，d，J＝2.5Hz)、7.71(1H，d，J＝7.5Hz)、7.83(1H，s)、9.11(1H，brs)實(shí)施例A-27(Z，Z)-3-(吲哚-3-基)次甲基-6-異次丁基嗪-2，5-二酮(化合物A-34)的合成向化合物A-33a(31.7mg)的無水二噁烷溶液(1ml)中加入0.15ml的DBU，在100℃下攪拌30分鐘。放置冷卻后，濾出黃色晶體28.9mg(guant)。熔點(diǎn)為30O℃以上。實(shí)施例A-28(3S，6S)-1-芐氧基-3-(吲哚-3-基)甲基-6-甲基嗪-2，5-二酮(化合物A-35b)的合成將0.27g的化合物A-29b溶解于20ml無水THF和5ml無水HMPA中，冰冷攪拌下加入t-BuOK(0.12g)接著加入0.17g芐基溴的THF溶液。室溫下攪拌1～2小時(shí)后，加入飽和食鹽水清洗兩次，用MgSO4使THF層干燥和濃縮，再將殘留物溶解于50ml乙醚中，水洗兩次，再用飽和食鹽水清洗后，用MgSO4干燥。然后將干燥后的殘留物用短硅膠柱色譜儀(甲醇/CH2Cl2∶1/50)提純，得到無色粉末0.27g。收率75％。熔點(diǎn)為172～174℃(乙酸乙酯/正己烷)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.06(3H，d，J＝7Hz)、3.27(1H，dd，J＝14.5Hz，7Hz)、3.41(1H，dd，J＝14.5Hz，3.5Hz)、3.97(1H，q，J＝7Hz)、4.30～4.40(1H，m)、4.85(2H，ABq，J＝10.5Hz)、6.49(1H，brs)、7.04(1H，d，J＝2Hz)、7.10～7.46(8H，m)、7.65(1H，d，J＝7.5Hz)、8.56(1H，brs)實(shí)施例A-29使用化合物A-30a和化合物A-29c，與實(shí)施例A-28同樣得到下列化合物。(3S，6R)-1-芐氧基-3-(吲哚-3-基)甲基-6-異丁基嗪-2，5-二酮(化合物A-35a)。從乙酸乙酯-乙醚中再結(jié)晶。無色針狀晶體。熔點(diǎn)為109～110℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.85(3H，d，J＝6Hz)、0.87(3H，d，J＝6Hz)、1.50～1.93(3H，m)、3.05(1H，dd，J＝14.5Hz，9.5Hz)、3.69(1H，dd，J＝14.5Hz，3.5Hz)、3.83(1H，t，J＝6.5Hz)、4.27(1H，dd，J＝9.5Hz，3.5Hz)、4.76(1H，d，J＝10.5Hz)、4.93(1H，d，J＝10.5Hz)、5.76(1H，brs)、7.11(1H，d，J＝2.5Hz)、7.14～7.50(8H，m)、7.66(1H，d，J＝7.5Hz)、8.24(1H，brs)(3S)-1-芐氧基-3-(吲哚-3-基)甲基嗪-2，5-二酮(化合物A-36c)。從Et2O-正己烷中再結(jié)晶。白色粉末。熔點(diǎn)為215～218℃(分解)。1H-NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)δ2.87(1H，d，J＝16.3Hz)、3.01(1H，dd，J＝16.0Hz，3.7Hz)、3.22(1H，dd，J＝14.6Hz，4.7Hz)、3.39(1H，d，J＝16.2Hz)、4.03～4.12(1H，m)、4.13(1H，d，J＝10.7Hz)、4.43(1H，d，J＝10.8Hz)、6.83～6.94(5H，m)、6.98～7.10(3H，m)、7.12～7.19(1H，m)、7.40～7.55(2H，m)、9.91(1H，brs)使用適當(dāng)原料，同樣反應(yīng)得到下列化合物。(3S，6S)-1-芐氧基-3-(吲哚-3-基)甲基-6-異丁基-嗪-2，5-二酮(化合物A-35d)。淡黃色泡狀固體。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.77(3H，d，J＝6.5Hz)、0.79(3H，d，J＝6.5Hz)、1.08～1.24(1H，m)、1.31～1.46(1H，m)、1.63～1.92(1H，m)、3.16(1H，dd，J＝14.5Hz，8.5Hz)、3.49(1H，dd，J＝14.5Hz，3.5Hz)、3.86(1H，t，J＝6Hz)、4.27～4.37(1H，m)、4.97(2H，s)、5.96(1H，brs)、7.07(1H，d，J＝2.5Hz)7.10～7.26(2H，m)、7.32～7.48(6H，m)、7.61(1H，d，J＝7.5Hz)8.19(1H，brs)(3B，6R)-1-芐氧基-3-(吲哚-3-基)甲基-6-甲基-嗪-2，5-二酮(化合物A-35e)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.47(3H，d，J＝8Hz)、3.17(1H，dd，J＝14.5Hz，8.5Hz)、3.57(1H，dd，J＝14.5Hz，3Hz)、3.78(1H，q，J＝8Hz)、4.26～4.39(1H，m)、4.79(2H，ABq，J＝10.5Hz)、6.01(1H，brs)、7.07(1H，s)、7.12～7.48(8H，m)、7.67(1H，d，J＝7.5Hz)、實(shí)施例A-30(3S，6S)-1-芐氧基-3-〔(1-芐氧基羰基)吲哚-3-基〕甲基-6-甲基嗪-2，5-二酮(化合物A-36b)的合成將0.18g的化合物A-35b、40mg的粉狀NaOH和10mg正回丁基溴化銨(TEBA)加入到20ml無水二氯甲烷中，一邊劇烈攪拌，一邊加入0.13g芐氧基羰基氯。室溫下攪拌2小時(shí)，水洗，硫酸鎂干燥后，用TCC分離濃縮的殘留物(CHCl3，硅膠)。無色粉末。收量為0.18g(收率為75％)。熔點(diǎn)為119～120℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.81(3H，d，J＝7Hz)、3.35(1H，dd，J＝14.5Hz，5.5Hz)、3.47(1H，dd，J＝14.5Hz，4.5Hz)、4.06(1H，q，J＝7Hz)、4.78(2H，ABq，J＝10Hz)、5.43(2H，s)、7.22(1H，d，J＝1.5Hz)、7.15～7.52(13H，m)、8.17(1H，d，J＝8Hz)、實(shí)施例A-31使用化合物A-35a，與實(shí)施例A-30同樣進(jìn)行反應(yīng)得到下列化合物。(3S，6R)-1-芐氧基-3-〔(1-芐氧基羰基)吲哚-3-基〕甲基-6-異丁基嗪-2，5-二酮(化合物A-36a)。從CH2Cl2-正己烷中再結(jié)晶。白色粉末。熔點(diǎn)為171～172℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.86(3H，d，J＝6Hz)、0.87(3H，d，J＝6Hz)、1.55～1.90(3H，m)、2.99(1H，dd，J＝15Hz，9.5Hz)、3.63(1H，dd，J＝15Hz，4Hz)、3.85(1H，t，J＝6.5Hz)、4.27(1H，dd，J＝9.5Hz，4Hz)、4.78(1H，d，J＝10.5Hz)、4.94(1H，d，J＝10.5Hz)、5.46(2H，s)、5.62(1H，brs)、7.26～7.55(12H，m)、7.58(1H，s)、7.60(1H，d，J＝8Hz)、8.23(1H，brd，J＝8Hz)實(shí)施例A-32使用適當(dāng)原料，與實(shí)施例A-30同樣進(jìn)行反應(yīng)得到下列化合物。(3S，6S)-1-芐氧基-3-〔(1-芐氧基羰基)吲哚-3-基〕甲基-6-異丁基嗪-2，5-二酮(化合物A-36d)。淡黃色泡狀固體。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.80(3H，d，J＝6.5Hz)、0.82(3H，d，J＝6.5Hz)、1.25～1.37(1H，m)、1.45～1.57(1H，m)、1.73～1.90(1H，m)、3.12(1H，dd，J＝14.5Hz，8.5Hz)、3.47(1H，dd，J＝14.5Hz，2.5Hz)、3.92(1H，t，J＝5.5Hz)、4.32～4.41(1H，m)、4.99(2H，s)、5.47(2H，ABq，J＝12Hz)、6.01(1H，brs)、7.28～7.57(12H，m)、7.57(1H，s)、7.61(1H，d，J＝7Hz)、8.22(1H，d，J＝8Hz)(3S，6R)-1-芐氧基-3-〔(1-芐氧羰基)吲哚-3-基〕甲基-6-甲基嗪-2，5-二酮(化合物A-36e)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.48(3H，d，J＝7Hz)、3.06(1H，dd，J＝14.5Hz，9Hz)、3.53(1H，dd，J＝14.5Hz，4Hz)、3.88(1H，q，J＝7Hz)、4.31(1H，dd，J＝9Hz，4Hz)、4.84(2H，ABq，J＝10.5Hz)、5.44(2H，s)、5.85(1H，brs)、7.26～7.54(7H，m)、7.56(1H，s)、7.59(1H，d，J＝8Hz)、8.21(1H，d，J＝8Hz)實(shí)施例A-331-芐氧基-3-〔(1-芐氧基羰基)吲哚-3-基〕甲基-5-氯代-6-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮(化合物A-37)的合成將5.5g的化合物A-36a懸浮于11ml的氯氧化磷中，在攪拌下用10分鐘緩慢加入2.1g氯化磷(PCl3)，在相同溫度下攪拌3小時(shí)后，倒入冰冷的磷酸緩沖液(PH7)中，分解后，用乙醚萃取(200ml×2次)，濾除不溶物。用水，飽和食鹽水清洗乙醚層，再用硫酸鎂干燥。將殘留物濃縮后，用短色譜儀(展開劑CH2Cl2)精制，得到從甲醇中結(jié)晶的淡褐色粉末(1.2g)(收率為43％)。回收到2.6g原料。M(m/e)M+555。熔點(diǎn)為131～135℃。實(shí)施例A-345-氯代-1-羥基-3-(吲哚-3-基)甲基-6-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮(化合物A-38)和3-〔(1-羧基)吲哚-3-基〕甲基-5-氯代-1-羥基-6-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮(化合物A-39)的合成將0.55g的化合物A-37溶解干30ml的乙醇中，加入60mg5％pd/c，在常壓下加氫。攪拌1小時(shí)后，濾出催化劑，使濾液濃縮，再使殘留物在少量的甲醇中結(jié)晶。使其從甲醇中再結(jié)晶，得到目的物(化合物A-39)0.12g(33％)。無色針狀晶體。熔點(diǎn)為164～165℃。MS(m/e)375(M+)。將到的濾液在減壓下濃縮成固體，把殘留物用硅膠柱色譜法(CH2Cl2∶甲醇＝40∶1)提純，得到1.6g化合物A-38(50％)。從甲醇中再結(jié)晶為無色針狀晶體。熔點(diǎn)為167～168℃。MS(m/e)331(M+)。實(shí)施例A-355-氯代-3-(吲哚-3-基)甲基-6-異丁基-1-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮(化合物A-45)，和3-氯代-5-(吲哚-3-基)甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物A-46)的合成向化合物A-38(0.60g)的20mlTHF溶液中加入CH2N2的乙醚溶液，在室溫下放置1小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法提純，得到下列化合物化合物A-450.22g(35％)。從乙醇中再結(jié)晶。淡褐色粉末。熔點(diǎn)為112～114℃化合物A-460.20g(32％)。從乙醇中再結(jié)晶。無色針狀晶體。熔點(diǎn)為137～139℃實(shí)施例A-36使用化合物A-39，與實(shí)施例A-35同樣，得到下列化合物。5-氯代-6-異丁基-3-〔(1-甲氧基羰基)吲哚-3-基〕甲基-1-甲基-1，2-二氫吡嗪-2-酮(化合物A-47)。白色粉末。熔點(diǎn)為136～137℃(甲醇)3-氯代-2-異丁基-5-〔(1-甲氧基羰基)吲哚-3-基〕甲基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物A-48)。無色針狀晶體。熔點(diǎn)為146～147℃(甲醇)實(shí)施例A-371-芐氧基-3-〔(1-芐氧基羰基-2-氯代)吲哚-3-基)甲基-5-氯代-6-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮(化合物A-40)的合成向2.0g的化合物A-36a的20ml無水CH2Cl2溶液中加入2.3gPCl，在室溫下攪拌4小時(shí)。一邊冰冷一邊將反應(yīng)液移到磷酸緩沖液(PH7)中，用乙醚萃取，再用mgSO4干燥。減壓除去溶劑后，將殘留物用制備性的TLC(CHCl3∶正己烷3∶2)分離，得到目的物0.4g(18％)。白色粉末。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.80(6H，d，J＝6.5Hz)、2.00～2.20(1H，m)、2.53(2H，d，J＝7.5Hz)、4.29(2H，d)、5.26(2H，d)、5.50(2H，d)、7.17～7.67(13H，m)、8.08(1H，dd，J＝6.5Hz，2.5Hz)實(shí)施例A-38使用化合物A-40，與實(shí)施例A-34同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到下列化合物。5-氯代-3-〔(2-氯代)吲哚-3-基)甲基-1-羥基-6-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮(化合物A-41)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.83(6H，d，J＝7Hz)、1.95～2.25(1H，m)、2.73(2H，d，J＝7.5Hz)、4.15(2H，s)、6.93～7.23(3H，m)、7.55(1H，d，J＝8Hz)、7.95(1H，brs)實(shí)施例A-39使用化合物A-41，與實(shí)施例A-35同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到下列化合物。5-氯代-3-〔(2-氯代)吲哚-3-基〕甲基-6-異丁基-1-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮(化合物A-42)。無色油狀物。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.98(6H，d，J＝6.5Hz)、2.00～2.25(1H，m)、2.65(2H，d，J＝7.5Hz)、4.05(3H，s)、4.25(3H，s)、7.03～7.26(3H，m)、7.64(1H，dd，J＝8Hz，2.5Hz)、8.28(1H，brs)3-氯代-5-〔(2-氯代)吲哚-3-基〕甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物A-43)。淡褐色油狀物。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.97(6H，d，J＝6.5Hz)、2.14～2.40(1H，m)、2.90(2H，d，J＝7Hz)、3.88(3H，s)、4.21(2H，s)、7.10(1H，dt，J＝6.5Hz，2Hz)、7.17(1H，dt，J＝6.5Hz，1.5Hz)、7.25(1H，dd，J＝6.5Hz，2Hz)、7.63(1H，dd，J＝6.5Hz，1.5Hz)、8.28(1H，brs)實(shí)施例A-402-芐氧基-5-氯代-3-〔(2-氯代)吲哚-3-基〕甲基-6-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物A-44)的合成將20mg的化合物A-43，5mg的18-冠-6-醚和13mg的芐基乙醇鈉加入到5ml的無水THF中，在80℃下攪拌2小時(shí)。濃縮后，直接用制備性的TLC(CHCl3)分離，得到10g目的物，收率為40％。黃色油狀物。MS(m/e)455(m+)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.97(6H，d，J＝6.5Hz)、2.20～2.45(1H，m)、2.91(2H，d，J＝7.5Hz)、4.02(2H，s)、5.36(2H，s)、7.07(1H，d，J＝8Hz)、7.16(1H，d，J＝8Hz)、7.22～7.42(6H，m)、7.46(1H，d，J＝8Hz)、8.02(1H，brs)參考例A-100-芐基-N-芐氧羰基叔丁氧基羰基-L-色氨酰異羥肟酸(化物A-49)的合成向N-芐氧基羰基叔丁氧基羰基色氨酸(29.3g)，0-芐基-羥基胺(10.8g)和N-羥基琥珀酰亞胺(8.1g)的無水二噁烷溶液(300ml)中加入14.6gDCC，在室溫下攪拌18小時(shí)。濾除不溶物，使濾液在減壓下濃縮至干。將殘留物用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)提純，得到化合物A-49(37.0g)(guant)，白色泡狀固體。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ1.62(9H，s)、3.13(2H，m)、4.10(1H，m)、4.59(1H，d，J＝11.0Hz)、4.75(1H，d，J＝11.0Hz)、5.00(2H，s)、5.48(1H，brd，J＝6.5Hz)、7.13～7.35(12H，m)、7.45(1H，s)、7.52(1H，d，J＝8.0Hz)、8.13(1H，d，J＝7.8Hz)、8.68(1H，brs)參考例A-11叔丁氧基羰基-L-色氨酰異羥肟酸(化合物A-50)的合成向化合物A-49(37.0g)的300ml甲醇溶液中加入5g10％的Pd-C，在50℃常壓下用5小時(shí)吹入計(jì)算量的氫氣。過濾后除去溶劑得到20.0g(96％)的淡黃色晶體。1H-NMR(250MHz，CDCl3-CD3OD)δ1.68(9H，s)、2.88(1H，dd，J＝8.3Hz，14.3Hz)、3.20(1H，dd，J＝5.5Hz，15.5Hz)、3.59(1H，m)、7.26～7.36(2H，m)、7.48(1H，s)、7.61(1H，d，J＝7.0Hz)、8.10(1H，d，J＝8.0Hz)實(shí)施例A-413-〔(1-叔丁氧基羰基)吲哚-3-基〕甲基-1-羥基-5，6-二甲基-1，2-二氫吡嗪-2-酮(化合物A-51)的合成在0℃下向化合物A-50(7.0g，22.0毫摩爾)的70ml甲醇溶液中滴加2.1ml(21.5毫摩爾)的2，4-丁二酮。30分鐘后，用CHCl3稀釋，水洗，再用MgSO4干燥后，于減壓下除去溶劑。將殘留物用硅膠柱色譜法(5％甲醇/CH2Cl2)分離，得到6.8g的橙色油狀物的縮合體。向該縮合體加入50ml苯，一邊除去水，一邊加熱回流30分鐘。減壓下除去溶劑，得到4.88g化合物A-51(桔色泡狀物)。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ1.63(9H，s)、2.36(3H，s)、2.38(3H，s)、4.19(2H，s)、7.20～7.32(2H，m)、7.54(1H，s)、7.70(1H，d，J＝7.5Hz)、8.05(1H，d，J＝7.5Hz)實(shí)施例A-421-羥基-3-(吲哚-3-基)甲基-5，6-二甲基-1，2-二氫吡嗪-2-酮(化合物A-52)的合成向化合物A-51(2.0g，5.28毫摩爾)的30mlCH2Cl2溶液中加入3ml的三氟乙酸，室溫下攪拌1天。加入少量甲醇，并用飽和食鹽水清洗，分離取出CH2Cl2層。這時(shí)在CH2Cl2層中析出晶體，將該晶體濾出，用MgSO4將CH2Cl2層干燥后，減壓下除去溶劑。將晶體和殘留物一同溶解在100ml的甲醇溶液中，加熱回流1小時(shí)。減壓除去溶劑，再將殘留物溶解于10ml的甲醇中，用Et2O使其結(jié)晶，得到970mg的橙色結(jié)晶(68％)。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ2.32(3H，s)、2.35(3H，s)、4.17(2H，s)、7.02(1H，m)、7.24(1H，s)、7.39(1H，d，J＝8.0Hz)、7.72(1H，d，J＝7.5Hz)實(shí)施例A-43使用化合物A-52，與實(shí)施例A-35同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到下列化合物。3-(吲哚-3-基)甲基-1-甲氧基-5，6-二甲基-12-二氫吡嗪-2-酮(化合物A-53)。淡黃色粉末(從乙酸乙酯-正己烷中再結(jié)晶)。熔點(diǎn)為168℃(分解)。3-(吲哚-3-基)甲基-2-甲氧基-5，6-二甲基吡嗪1-氧化物(化合物A-54)。淡黃色粉末。熔點(diǎn)為148～149℃(Et2O-正己烷)。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ2.42(3H，s)、2.51(3H，s)、3.91(3H，s)、4.24(2H，s)、7.05(1H，m)、7.09～7.19(2H，m)、7.31(1H，dd，J＝1.0Hz，7.0Hz)、7.75(1H，d，J＝7.0Hz)、8.35(1H，brs)實(shí)施例A-441-羥基-6-(吲哚-3-基)甲基-3-甲基-1，2，5，6-四氫吡嗪-2，5-二酮(化合物A-55)的合成將0.22g2-羥胺基-3-(吲哚-3-基)丙酰胺溶解在5ml的回甲基脲中，將其冷卻到-5～0℃。再向其中加入0.1g丙酮酸氯化物，接著加入含有90mg吡啶的1ml四甲基脲溶液。在冰冷下攪拌1.5小時(shí)，和室溫下攪拌1小時(shí)后，將其倒入冰水中，用CHCl3萃取。水洗，并用MgSO4干燥后，用TLC分離(甲醇/CH2Cl2＝1/10)。接著在減壓下于80℃下加熱10～20分鐘后，向殘留物中加入甲醇使其結(jié)晶化。從甲醇中進(jìn)行再結(jié)晶，得到40mg無色針狀晶體。收率為15％。MS(m/e)M+271。熔點(diǎn)為166～168℃。參考例A-12N-(α-肟基)異己酰-L-色氨酸(化合物A-56)的合成向化合物A-31(0.68g)的20ml乙醇溶液中加入1N的NaOH6ml，在室溫下攪拌30分鐘。冰冷下，邊攪拌邊加入1N的HCl7ml使其成酸性后，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水清洗，再用MgSO4干燥，得到0.67g目的物。無色針狀晶體(從二氯甲烷中再結(jié)晶)。熔點(diǎn)為97～98℃。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.79(3H，d，J＝6.5Hz)、0.80(3H，d，J＝6.5Hz)、1.80～2.30(1H，m)、2.40(2H，d，J＝7.5Hz)、3.20(2H，d，J＝5.5Hz)、4.85(1H，dd，J＝14Hz，5.5Hz)、5.70～6.90(1H，br)、6.77(1H，d，J＝2Hz)、7.00(1H，t，J＝7.5Hz)、7.07(1H，t，J＝7.5Hz)、7.16(1H，d，J＝7.5Hz)、7.44(1H，d，J＝7.5Hz)、8.00(1H，brs)實(shí)施例A-455-羥基-6-〔(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-1，2-二氫化吡嗪-2-酮(化合物A-57)的合成將化合物A-56(66.2mg)、三苯基膦(210mg)和2，2′-二吡啶基-二硫化物(170mg)的5ml無水THF溶液在室溫下攪拌3小時(shí)后，加入0.5ml的甲醇，減壓除去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(CH2Cl2∶甲醇＝20∶1→8∶1→4∶1)分離提純，得到10.8mg的化合物A-57。淡褐色粉末。1H-NMR(200MHz，CDCl3-CD3OD)δ0.92(6H，d，J＝6.5Hz)、2.15～2.39(1H，m)、2.76(2H，d，J＝7Hz)、4.13(2H，s)、6.99(1H，t，J＝7.5Hz)、7.11(1H，t，J＝7.5Hz)、7.14(1H，s)、7.36(1H，d，J＝7.5Hz)、7.61(1H，d，J＝7.5Hz)參考例A-136-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-5-甲氟基-1，2-二氫(1H)吡嗪-2-酮4-氧化物(NF-1616-904物質(zhì))(化合物B-42)的合成上述化合物公開于特願(yuàn)昭63～200928號申請中，并按下述方法合成。(1)微生物的培養(yǎng)將由淀粉(30g/l)、葡萄糖(5g/l)、大豆粉(5g/l)、酵母萃取物(1g/l)、聚胨(1g/l)、CaCO3(3g/l)和MgSO4(0.5g/l)組成的100ml培養(yǎng)介質(zhì)裝入一個(gè)500ml的三角燒瓶中，向其中接種一白金可量的ThieIaviaMimorOFR-1561株(寄存在theFermentationResearchInstitute，theAgencyofIndustrialScienCl.andTechnology，Japan，UndertheBudapestTreatywiththetheaccessionNo.FERMBP1908)的保存斜面培養(yǎng)菌體，在28℃下振動(dòng)或旋轉(zhuǎn)培養(yǎng)96～120小時(shí)。另外上述保存斜面培養(yǎng)菌體的在含有4％麥芽糖、1％聚胨和2％瓊脂的斜面培養(yǎng)基(PH6.5)中于30℃下培養(yǎng)上述OFR-1561菌株1周得到的。(2)NF-1616-902物質(zhì)的精制經(jīng)過上述(1)的培養(yǎng)后，過濾培養(yǎng)物，得到100ml的培養(yǎng)濾液。將上述培養(yǎng)濾液用乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層濃縮，再用硅膠柱色譜法(溶出劑為氯仿∶乙酸乙酯＝2∶1)提純，使活性組分通過SephadexLH-20柱(pharmaciaBiotechnologyGroup生產(chǎn))，收集用氯仿∶甲醇＝1∶1的溶出劑溶出的組分，濃縮后得到NF-1616-902物質(zhì)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6中)δ7.36(2H，d，J＝7.6Hz)、7.12(2H，s)、7.05(2H，t，J＝7.6Hz)、6.67(2H，t，J＝7.6Hz)、6.65(2H，d，J＝7.6Hz)、6.03(2H，s)、3.86(2H，d，J＝17.6Hz)、3.72(6H，s)、3.47(2H，d，J＝17.6Hz)、2.61(2H，dd，J＝12.7Hz，1.2Hz)、2.53(2H，dd，J＝12.7Hz，1.2Hz)、2.05(2H，m)、0.84(12，d，J＝7.1Hz)MS(EI)M+＝327IR(KBr)3352、2950、2852、1680、1610、1480、1425、1371、1330、1315、1255、1240、1182、1092、1018、750cm-1(3)6-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(NF-1616-902物質(zhì))(化合物B-42)的合成將在上述(2)中得到的精制NF-1616-902物質(zhì)溶解于甲醇-2NNaoH混合液(2∶1v/v)中，在室溫下放置48小時(shí)后，用6N的MCl中和，用乙酸乙酯萃取后，用氯仿∶甲醇＝2∶1的混合物作溶劑，將萃取物用SephadexLH-20柱進(jìn)行色譜精制，收集目的物NF-1616-904物質(zhì)(化合物A-42)，使其從甲醇中結(jié)晶，得到黃色晶體。熔點(diǎn)為223.5～225.5℃。實(shí)施例A-466-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1-甲基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物A-59)和3-(吲哚-3-基)甲基-6-異丁基-2，5-二甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物A-60)的合成向化合物A-58(1.2g)的60mlCH2Cl2和60ml甲醇溶液中加入CH2N2的乙醚溶液直到黃色消失，在室溫下放置12小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)分離精制，得到化合物A-59(0.74g，55％)，化合物A-60(0.56g，45％)?；衔顰-59，黃色粉末。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.98(6H，d，J＝6.5Hz)、2.21～2.41(1H，m)、2.90(2H，d，J＝7.5Hz)、3.43(3H，s)、3.99(3H，s)、4.21(2H，s)、6.85(1H，d，J＝2.5Hz)、7.17(1H，t，J＝8HZ)、7.25(1H，t，J＝8HZ)、7.41(1H，d，J＝8HZ)、7.62(1H，d，J＝8HZ)、8.65(1H，brs)化合物A-60，無色針狀晶體(從乙酸乙酯-正己烷中再結(jié)晶)。熔點(diǎn)為177～179℃。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.91(6H，d，J＝6.5Hz)、2.10～2.30(1H，m)、2.74(2H，d，J＝7.5Hz)、3.94(3H，s)、3.95(3H，s)、4.18(2H，s)、7.10～7.25(3H，m)、7.35(1H，d，J＝7.5Hz)、7.85(1H，d，J＝7.5Hz)、8.06(1H，brs)參考例A-143-(吲哚-3-基)-2-(α-羥亞氨基)異己酰氨基丙腈(化合物A-61)的合成向2-氨基-3-(吲哚-3-基)丙腈(5.26g)、N-(α-羥亞氨)-異己酸(4.12g)和N-羥基琥珀酰亞胺(3.43g)的無水CH2Cl2溶液中加入5.86gDCC，在室溫下攪拌9小時(shí)。濾除不溶物，將濾液在減壓下濃縮成固體，向殘留物中加入150ml二噁烷，然后再濾除不溶物。將濾液在減壓下濃縮成固體，再將殘留物用硅膠柱層析儀(CH2Cl2∶甲醇＝160∶1)精制，得到9.03g(guaot)化合物A-61.無色針狀晶體。熔點(diǎn)為106～108℃。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.91(3H，d，J＝6.5Hz)、0.92(3H，d，J＝6.5Hz)、1.93～2.13(1H，m)、2.51(2H，d，J＝7.5Hz)、3.23～3.40(2H，m)、5.20～5.32(1H，m)、7.07～7.23(2H，m)、7.24(1H，s)、7.40(1H，d，J＝8Hz)、7.62(1H，d，J＝8Hz)、7.92(1H，brs)、8.23(1H，brs)實(shí)施例A-475-氨基-6-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物A-62)和5-乙酰氨基-6-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物A-63)的合成將287mg的化合物A-61溶解于3ml的乙酸中，在60～70℃下攪拌29小時(shí)。將除去溶劑后的殘留物溶解于CH2Cl2中，用飽和NaHCO3溶液清洗，再用Na2SO4干燥。將除去溶劑后的殘留物用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)分離，得到138mg(59％)化合物A-62，40mg(15％)化合物A-63?；衔顰-62黃色粉末，熔點(diǎn)為194～196℃(乙酸乙酯-正己烷)?；衔顰-63淡黃色針狀晶體，熔點(diǎn)為144～145℃(乙酸乙酯-乙醚)實(shí)施例A-48向化合物A-62(0.53g)的30ml甲醇溶液中加入1.6ml的無水乙酸，在室溫下放置2.5小時(shí)。使減壓除去溶劑后的殘留物從乙酸乙酯-乙醚中再結(jié)晶，得到0.41g(6S％)的化合物A-63。參考例A-15α-四氫吡喃-2-基肟基異己酸(化合物A-64)的合成向4.35g的α-肟基異己酸的50ml無水CH2Cl2溶液中加入3，4-二氫-2H-吡喃(9.6ml)和P-TSOH·H2O(0.29g)，在室溫下攪拌100分鐘。使反應(yīng)液體在冰冷下加入到飽和NaHCO3，溶液中進(jìn)行分液。用乙酸乙酯覆蓋飽和NaHCO3溶液，在冰冷下邊攪拌邊加入濃HCl直到呈弱酸性。分出乙酸乙酯相，用飽和NaCl溶液清洗，用MgSO4干燥，得到6.00g(87％)目的物。無色油狀物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.95(3H，d，J＝6.5Hz)、0.96(3H，d，J＝6.5Hz)、1.50～1.90(6H，m)、2.00～2.20(1H，m)、2.54(2H，d，J＝7.5Hz)、3.63～3.77(1H，m)、3.77～3.81(1H，m)、5.40～5.47(1H，m參考例A-16除使用化合物A-64以外，其它與參與例A-14同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到下列化合物。3-(吲哚-3-基)-2-(α-四氫吡喃-2-基肟基)異己酰氨基-丙腈(化合物A-65)1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.87～0.97(6H，m)、1.50～1.90(6H，m)、1.90～2.14(1H，m)、2.53(1H，d，J＝7.5Hz)2.54(1H，d，J＝7.5Hz)、3.23～3.42(2H，m)、3.55～3.72(1H，m)、3.72～3.90(1H，m)、5.12～5.32(2H，m)、7.10～7.37(4H，m)、7.39(1H，d，J＝8Hz)、7.60(0.5H，d，J＝8Hz)、7.6(0.5H，d，J＝7.5Hz)、8.24(1H，brs)實(shí)施例A-492-(α-肟基)異己酰氨基-3-(1-對-甲苯磺酰基-吲哚-3-基)丙腈(化合物A-66)的合成向化合物A-65(0.74g)的10ml無水DmSO溶液中加入0.16gNaH(60％)，在室溫下攪拌30分鐘。再向其中加入0.72g對-甲苯磺酰氯，在室溫下攪拌6.5小時(shí)后，冰冷卻下倒入飽和NH4Cl溶液中，用乙酸乙酯萃取，之后用飽和NaCl溶液洗3次，再用MgSO4干燥。將除去溶劑后的殘留物溶解于20mlTHF中，加入10ml4N-MCl，在室溫下攪拌6.5天。加入CH2Cl2和水，進(jìn)行分液，將有機(jī)相用飽和NaHCO3溶液清洗，用Na2SO4干燥。將除去溶劑后的殘留物用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到目的物0.398(52％)。淡黃色粉末。熔點(diǎn)為66～68℃。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝6.5Hz)、0.91(3H，d，J＝6.5Hz)、1.93～2.12(1H，m)、2.34(3H，s)、2.51(2H，d，J＝7.5Hz)、3.23(2H，dABq，J＝15Hz，6Hz)、5.13～5.27(1H，m)、7.16(1H，brd，J＝8.5Hz)、7.22(2H，d，J＝8.5Hz)、7.29(1H，t，J＝8Hz)、7.35(1H，t，J＝7.5Hz)、7.55(1H，d，J＝7.5Hz)、7.60(1H，s)、7.77(2H，d，J＝8.5Hz)、7.97(1H，d，J＝8Hz)實(shí)施例A-50使用化合物A-66，與實(shí)施例A-47同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到下列化合物。5-氨基-3-異丁基-6-〔(1-對甲基磺?；?吲哚-3-基〕甲基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物A-67)。黃色粉末。熔點(diǎn)為133～135℃。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.90(6H，d，J＝6.5Hz)、2.13～2.32(1H，m)、2.30(3H，s)、2.79(2H，d，J＝8Hz)、4.02(2H，s)、4.68(2H，s)、7.18(2H，d，J＝8.5Hz)、7.19(1H，t，J＝8Hz)、7.33(1H，t，J＝7.5Hz)、7.48(1H，s)、7.50(1H，d，J＝7.5Hz)、7.73(2H，d，J＝8.5Hz)7.97(1H，d，J＝8Hz)5-乙酰氨基-3-異丁基-6-〔(1-對-甲苯磺?；?吲哚-3-基〕甲基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氫化物(化合物A-68)。黃色粉末。熔點(diǎn)為86～88℃。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.90(6H，d，J＝6.5Hz)、2.10～2.30(1H，m)、2.23(3H，s)、2.31(3H，s)、2.72(2H，d，J＝7Hz)、4.02(2H，s)、7.20(2H，d，J＝8.5Hz)、7.34(1H，t，J＝8Hz)、7.38(1H，t，J＝8Hz)、7.62(1H，s)、7.76(3H，d，J＝8.5Hz)、7.98(1H，t，J＝8Hz)實(shí)施例A-512-氨基-5-芐氧基-6-異丁基-3-〔(1-對-甲苯磺酰基)吲哚-3-基〕-甲基吡嗪1-氧化物(化合物A-69)的合成向化合物A-67(93.2mg)的3ml無水DMSO溶液中加入9.6mg的NaH(60％)，在室溫下攪拌1小時(shí)。向其中加入48ul的BnBr，在室溫下攪拌5小時(shí)，冰冷卻下將其倒入飽和NH4Cl溶液中，用乙酸乙酯萃取，再用飽和NaCl溶液清洗3次，用MgSO4干燥。將除去溶劑后的殘留物用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝41～2∶1)精制，得到目的物60.9mg(55％)。褐色油狀物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.94(6H，d，J＝6.5Hz)、2.13～2.37(1H，m)、2.30(3H，s)、2.85(2H，d，J＝7.5Hz)、4.06(2H，s)、4.87(2H，s)、5.27(2H，s)、7.18(2H，d，J＝8.5Hz)、7.10～7.40(8H，m)、7.42(1H，s)、7.73(2H，d，J＝8.5Hz)、7.99(1H，d，J＝8Hz)實(shí)施例A-525-乙酰氨基-6-(吲哚-3-基)羰基-3-異丁基-12-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物A-70)的合成向化合物A-63(35.4mg)的2ml90％的THF溶液中加入45.4mgDDQ，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)液直接用硅膠柱色譜(CH2Cl2∶MeOH＝8∶1)展開，除去DDHQ(2，3-二氯代-5，6-二氰基氫醌)，將流出液濃縮成固體，將殘留物用制備性的TLC(CH2Cl2∶甲醇＝20∶1)分離精制，得到5.4mg(15％)的化合物A-70。淡黃色粉末。熔點(diǎn)為170～172℃。1H-NMR(250MHz，CDCl3-CD3OD)δ1.01(6H，d，J＝6.5Hz)、1.99(3H，s)、2.18～2.40(1H，m)、2.87(2H，d，J＝7Hz)、7.27～7.37(2H，m)、7.47(1H，dd，J＝6.5Hz，2.5Hz)、7.98(1H，s)、8.29(1H，dd，J＝9.5Hz，3.5Hz)MS(m/e)367(M+-1)實(shí)施例A-535-氨基-6-(吲哚-3-基)羰基-3-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物A-71)的合成向化合物A-70(4.5mg)的2ml甲基乙二醇乙醚溶液中加入0.1ml的1N-NaOH，攪拌下回流2小時(shí)。放冷后，冰冷下邊攪拌邊加入1N-HCl，直到呈酸性，然后用乙酸乙酯萃取，用飽和NaCl溶液清洗，用mgSO4干燥，得到目的物3.3mg(82％)。黃色粉末。熔點(diǎn)為228～230℃。1H-NMR(250MHz，CDCl3-CD3OD)δ1.03(6H，d，J＝6.5Hz)、2.21～2.47(1H，m)、2.94(2H，d，J＝7Hz)、7.20～7.37(2H，m)、7.42～7.53(1H，m)、8.50～8.62(1H，m)、9.15(1H，s)、MS(m/e)326(M+)參考例A-172-氨基-4-(1-叔丁氧基羰基-吲哚-3-基)丁腈(化合物A-72)的合成使2.6g的NaH(60％)懸浮于300ml無水DMSO中，在氬氣流下于60℃下攪拌30分鐘。放冷后，加入12.8g二苯基甲叉氨基乙腈，在室溫下攪拌30分鐘。接著，加入18.8g的3-溴乙基-1-叔丁氧羰基-吲哚，在室溫下攪拌4小時(shí)后，倒入冰冷下的飽和NH4Cl溶液中，用乙酸乙酯萃取，用NaCl溶液清洗3次，再用MgSO4干燥。將除去溶劑后的殘留物用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到縮合物〔4-(1-叔丁氧羰基吲哚-3-基)-2-二苯基甲叉氨基丁腈。將這種褐色油狀物溶解于280ml二噁烷中，加入280ml的3N-HCl，在室溫下攪拌4小時(shí)。加入乙酸乙酯和水進(jìn)行分相，用NaOH水溶液使水相堿性后，用CH2Cl2萃取。用飽和NaCl溶液清洗，用MgSO4干燥。將除去溶劑后的殘留物用硅膠柱色譜法(CH2Cl2∶甲醇＝15∶1)精制，得到化合物A-72(5.6g，31％)。黃色油狀物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ1.63(2H，s)、1.67(9H，s)、2.14(2H，q，J＝7Hz)、2.70～3.15(2H，m)、3.70(1H，t，J＝7Hz)、7.04～7.64(4H，m)、8.13(1H，d，J＝7.5Hz)參考例A-18使用化合物A-72，與參考例A-14同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到下列化合物。2-(α-羥亞氨基)異己酰氨基-4-(1-叔-丁氧基羰基吲哚-3-基)丁腈(化合物A-73)。黃色油狀物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.99(6H，d，J＝7Hz)1.67(9H，s)、1.90～2.10(1H，m)、2.22～2.32(2H，m)、2.49(2H，d，J＝7Hz)、2.90(2H，t，J＝7Hz)、4.92(1H，q，J＝7Hz)、7.15～7.36(3H，m)、7.42～7.55(2H，m)、8.13(1H，d，J＝8Hz)、9.36(1H，s)實(shí)施例A-54使用化合物A-73，與實(shí)施例A-47同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到下列化合物。5-氨基-6-〔2-〔(1-叔丁氧基羰基)吲哚-3-基〕甲基〕-3-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物A-74)。黃色柱狀晶體，熔點(diǎn)為179.5～181℃(分解)(乙酸乙酯-正己烷)。實(shí)施例A-55使用化合物A-74，與實(shí)施例A-51同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到下列化合物。2-氨基-5-芐氧基-3-{2-〔(1-叔-丁氧基羰基)吲哚-3-基〕乙基〕-6-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物A-75)。黃色油狀物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.95(6H，d，J＝7Hz)1.66(9H，s)、2.18～2.35(1H，m)、2.85(2H，d，J＝7Hz)、3.03(2H，t，J＝6Hz)、3.15(2H，t，J＝6Hz)、4.64(2H，s)、5.32(2H，s)、7.18～7.55(9H，m)、8.12(1H，d，J＝8Hz)實(shí)施例A-563-芐氧基-6-氯代-5-{2-〔(1-叔-丁氧基羰基)吲哚-3-基〕乙基〕-2-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物A-76)的合成將化合物A-75(0.49g，0.95毫摩爾)和CuCl2·2H2O(0.85g，5毫摩爾)加入到15ml的CH3CN中，再加入亞硝酸異戊酯(0.4ml，3毫摩爾)。室溫下攪拌30分鐘后，再加入CHCl3和2N的HCl，用飽和食鹽水清洗CHCl3相，用MgSO4干燥，除去溶劑。將殘留物用硅膠柱色譜法(正己烷∶CHCl3∶乙酸乙酯＝10∶3∶1)精制，得到黃色粘稠性油狀物(132mg，26％)。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.94(6H，d，J＝7Hz)1.66(9H，s)、2.15～2.35(1H，m)、2.84(2H，d，J＝7Hz)、3.05～3.30(4H，m)、5.34(2H，s)、7.13～7.56(9H，m)、8.14(1H，d，J＝8Hz)參考例A-19α-芐氧亞氨基異己酸(化合物A-77)的合成將2-氧代異己酸鈉(52.2g)和0-芐基羥胺氫氯化物(61.2g)懸浮于600ml的甲醇和900mlCHCl3中，在室溫下攪拌20小時(shí)。濾除不溶物，將濾液減壓濃縮，向得到的殘留物中加入乙醚和稀鹽酸進(jìn)行分離液體。用飽和NaCl溶液清洗乙醚層，用MgSO4干燥。除去溶劑后，得到目的物63.0g(70％)。無色針狀晶體。熔點(diǎn)為83～84℃。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.90(6H，d，J＝6.5Hz)1.90～2.15(1H，m)、2.51(2H，d，J＝6.5Hz)、5.26(2H，s)、7.27～7.50(5H，m)參考例A-20N-(α-芐氧亞氨基)異己?；?L-色氨酸甲酯(化合物A-78)的合成于室溫下向15g(68.8毫摩爾)的L-色氨酸甲酯、15.4g(65.4毫摩爾)α-芐氧亞氨基異己酸、N-羥基琥珀酰亞胺(7.9g，68.6毫摩爾)的200ml1，4-二噁烷懸浮液中加入14g(67.9毫摩爾)的DCC，在相同溫度下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)液過濾后，減壓除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)分離，得到27.73g(98％)的淡黃色油狀物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.87(6H，d，J＝6.5Hz)1.99(1H，m)、2.49(2H，d，J＝7.5Hz)、3.32(2H，m)、3.66(3H，s)、4.91(1H，m)、5.80(2H，s)、6.87(1H，d，J＝2.5Hz)、7.05～7.37(8H，m)、7.54(1H，d，J＝8Hz)、7.96(1H，brs)參考例A-21N-(α-芐氧亞氨基)異己酰基-L-色氨酸(化合物A-79)的合成將化合物A-78(5.31g，12.2毫摩爾)溶解于50ml5％KOH水溶液和50ml甲醇的混合溶劑中，將其在室溫下攪拌5小時(shí)。加入10％HCl水溶液使其呈酸性，用CHCl3萃取。水洗后，用MgSO4干燥。減壓下除去溶劑得到目的物(4.98g，97％)，淡黃色樹膠狀物質(zhì)。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.84(6H，d，J＝6.5Hz)1.97(1H，m)、2.46(2H，d，J＝7.5Hz)、3.34(2H，d，J＝5.5Hz)、4.90(1H，m)、6.90(1H，brs)、7.04～7.32(8H，m)、7.58(1H，d，J＝8Hz)、8.15(1H，brs)參考例A-223-(α-芐氧亞氨基-4-甲基)戊酰氨基-4-(吲哚-3-基)丁烷-2-酮(化合物A-80a)的合成將1.99g的化合物A-79溶解于2ml的無水乙酸和10ml的三乙胺中，向其中加入0.10gDMAP，在室溫下攪拌16小時(shí)。然后慢慢加入20ml甲醇，在室溫下放置30分鐘。用乙酸乙酯稀釋后，用飽和食鹽水、10％HCl和飽和食鹽水清洗，用MgSO4干燥。將減壓除去溶劑后得到的黑色油狀物(2.51g)溶解于20ml甲醇中，再加入0.20gK2CO3，在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，得到1.18g化合物A-80a。褐色油狀物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.85(6H，d，J＝6.5Hz)1.98(1H，m)、2.09(3H，s)、2.49(2H，d，J＝7.5Hz)3.26(2H，d，J＝6Hz)4.86(1H，m)、5.09(2H，s)、6.91(1H，d，J＝2.5Hz)7.08～7.36(8H，m)、7.63(1H，d，J＝7.5Hz)、8.01(1H，brs)同樣進(jìn)行反應(yīng)得到下列化合物。2-(α-芐氧亞氨基-4-甲基)戊酰氨基-1-(吲哚-3-基)戊烷-3-酮(化合物A-80b)。黃色油狀物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.85(6H，d，J＝6.5Hz)0.94(3H，t，J＝7Hz)1.98(1H，m)、2.35(2H，q，J＝7Hz)2.48(2H，d，J＝7.5Hz)3.24(2H，m)、4.87(1H，m)、5.10(2H，s)、6.89(1H，d，J＝2.5Hz)、7.08～7.36(8H，m)、7.60(1H，d，J＝8Hz)、8.00(1H，brs)參考例A-233-(α-羥亞氨基-4-甲基)戊酰氨基-4-(吲哚-3-基)丁烷-2-酮(化合物A-81a)的合成向化合物A-80a(1.18g，2.82毫摩爾)的30ml乙醇溶液中加入1g10％Pd-C，室溫常壓下用時(shí)14小時(shí)使其吸收計(jì)算量的氫氣。減壓除去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-乙烷)分離，得到710mg(77％)的淡紫色樹膠狀目的物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.90(6H，d，J＝6.5Hz)2.01(1H，m)、2.10(1H，s)、2.50(2H，d，J＝7.5Hz)、3.25(2H，d，J＝6.5Hz)、4.94(1H，m)、6.97(1H，s)、7.08～7.21(2H，m)、7.32(1H，d，J＝8Hz)、7.46(1H，d，J＝7Hz)、7.58(1H，d，J＝7.5Hz)、8.13(2H，brs)參考例A-24使用化合物A-80b，與參考例A-23同樣進(jìn)行反應(yīng)得到下列化合物。2-(α-羥亞氨基-4-甲基)戊酰氨基-1-(吲哚-3-基)戊烷-3-酮(化合物A-81b)。淡黃色樹膠狀物質(zhì)。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.88(6H，d，J＝6.5Hz)、0.92(3H，t，J＝7Hz)、2.01(1H，m)、2.36(2H，m)、3.17(2H，d，J＝7.0Hz)、4.90(1H，m)、6.90(2H，d，J＝2.5Hz)、7.07～7.21(2H，m)、7.30(1H，d，J＝7.5Hz)、7.54(2H，d，J＝8Hz)、8.02(1H，brs)、8.95(1H，brs)實(shí)施例A-576-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-5-甲基-1，2-二氫吡嗪-3-酮4-氧化物(化合物A-82a)的合成向820mg化合物A-81a的10ml甲醇溶液中加入80mgP-TSOH·H2O，回流17小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(CHCl3∶甲醇＝30∶1)精制，得到化合物A-82a(490mg，63％)。白色粉末，熔點(diǎn)為209～211℃(甲醇)。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.92(6H，d，J＝8.5Hz)、2.23(1H，m)、2.44(3H，s)、2.7.6(2H，d，J＝8Hz)、4.08(2H，s)、7.09～7.26(3H，m)、7.40(1H，d，J＝8.0Hz)、7.49(1H，d，J＝8.0Hz)、8.28(1H，drs)實(shí)施例A-58使用化合物A-81b，與實(shí)施例A-57同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到下列化合物。5-乙基-6-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物A-82b)。淡黃色粉末。熔點(diǎn)為212～214℃(甲醇)。1H-NMR(250MHz、CDCl3)δ0.91(6H，d，J＝6.5Hz)、1.19(3H，t，J＝7.5Hz)、2.21(1H，m)、2.75(2H，d，J＝7Hz)、2.91(2H，q，J＝7.5Hz)、4.06(2H，s)、7.07(1H，d，J＝2.5Hz)、7.14(1H，ddd，J＝1Hz，8Hz，8Hz)、7.22(1H，ddd，J＝1Hz，8Hz，8Hz)、7.36(1H，d，J＝8Hz)、7.49(1H，d，J＝8Hz)、8.43(1H，brs)參考例A-252-(α-芐氧亞氨基-4-甲基)戊酰氨基-3-(吲哚-3-基)丙醛(化合物A-83)的合成在-100℃左右N2氣流下向化合物A-78b(6.0g，13.8毫摩爾)的100mlCH2Cl2溶液中滴加27.5mlDIBAL(1.5M甲基溶液)。30分鐘后，使其在甲醇中的反應(yīng)完了，慢慢加入10ml飽和NH4Cl水溶液，硅藻土過濾。將濾液用飽和食鹽水洗凈，用MgSO4干燥后，減壓除去溶劑。將殘留物用硅膠柱色譜法(商標(biāo)名SiIicur，200～425目Type60Aspecial)分離，從乙酸乙酯-己烷溶液中得到4.07g(73％)的桔色油狀物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.88(6H，d，J＝6.5Hz)、2.01(1H，m)、2.50(2H，d，J＝7.5Hz)、3.26(1H，dd，J＝7Hz，8.5Hz)、3.38(1H，dd，J＝6Hz，8.5Hz)、4.75(1H，m)、5.08(2H，s)、6.93(1H，d，J＝2.5Hz)、7.13～7.37(8H，m)、7.62(1H，d，J＝8Hz)、8.02(1H，brs)、9.63(1H，s)實(shí)施例A-596-(吲哚-3-基)乙基-3-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物A-84)的合成向化合物A-83(4.01g，0.99毫摩爾)的50ml乙醇溶液中加入4g10％Pd-C，在室溫常壓下用時(shí)8小時(shí)，吸收計(jì)算量的氫氣。過濾后除去減壓除去溶劑，得3.04g的淡黃色泡狀物的脫芐基體(800mg)。將該脫芐基體溶解于10ml的10％HCl水溶液和10ml的甲醇中，在70℃下攪拌2小時(shí)。接著用CHCl3萃取，用MgSO4干燥后，減壓除去溶劑。將殘留物用硅膠柱色譜法分離，從乙酸乙酯-己烷中得到314mg的褐色油狀物。從甲醇中再結(jié)晶，得到124mg(16％)的淡黃色粉狀晶體。熔點(diǎn)為226℃(分解)。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ；0.93(6H，d，J＝6.5Hz)、2.16(1H，m)、2.64(2H，d，J＝7.5Hz)、3.96(2H，s)、7.04(1H，s)、7.04～7.22(2H，m)、7.45(1H，s)、7.46(1H，d，J＝8.0Hz)、7.68(1H，d，J＝7.5Hz)參考例B-1向290ml水中加入110ml25～28％的氨水，51g的氯化銨和38g氰化鈉。于室溫下用時(shí)約2小時(shí)向該溶液中滴加56gα-烯丙氧基乙醛。滴加后，在相同溫度下反應(yīng)3小時(shí)，再加入150ml＝乙醚反應(yīng)3天。反應(yīng)完畢后，將水相用乙醚萃取。用飽和食鹽水洗凈后，用MgSO4干燥，接著除去溶劑，得到52g的3-烯丙氧基-2-氨基丙腈(化合物B-1)。褐色油狀物NMR(CDCl3)δ；1.81(2H，br)、3.62(2H，d，J＝5Hz)、3.86(2H，br)、4.08(2H，dt，J-6Hz，1Hz)、5.23(1H，ddd，J＝10Hz，3Hz，1Hz)、5.30(1H，ddd，J＝17Hz，3Hz，1Hz)、5.88(1H，ddt，J＝17Hz，10Hz，6Hz)參考例B-2將3-烯丙氧基-2-氨基丙腈(化合物B-1)(52g)，α-肟基異己酸(40g)和N-羥基琥珀酰亞胺(34.9g)溶解于750ml的二噁烷中，再加入59。7N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺，在室溫下反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)完畢后，濾去N，N′-二環(huán)己基脲，濃縮出濾液中二噁烷。向得到的殘留物中加入800ml乙酸乙酯，用碳酸氫鈉水溶液清凈后，用MgSO4干燥。將除去溶劑后得到的殘留物用硅膠柱色譜法(溶出劑為40％(體積)乙酸乙酯-正己烷)精制，得到67g的3-烯丙氧基-2-(α-肟基異己酰氨基)丙腈(化合物B-2)。白色晶體。NMR(CDCl3)δ0.91(6H，d，J＝7Hz)、2.03(1H，sept，J＝7Hz)、2.52(2H，d，J＝7Hz)、3.65(1H，dd，J＝10Hz，4Hz)、3.75(2H，dd，J＝10Hz，4Hz)、4.10(2H，dt，J＝6Hz，1Hz)、5.08(1H，dt，J＝9Hz，4Hz)、5.25(1H，ddd，J＝10Hz，3Hz，1Hz)、5.32(1H，ddd，J＝17Hz，3Hz，1Hz)、5.88(1H，ddt，J＝17Hz，10Hz，3Hz)、7.36(1H，brd，J＝9Hz)、7.87(1H，brs)參考例B-3將22g3-烯丙氧基-2-(α-羥亞氨基異己酰氨基)丙腈(化合物B-2)加入到220ml乙酸中，在85℃下加熱反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)完畢后，減壓除去乙酸，將得到的殘留物用FrorisiI(60～100目)(濾出液30％(體積)乙酸乙酯-正己烷→60％(體積)乙酸乙酯-正己烷)精制。用二乙醚洗凈后，從苯中再結(jié)晶得到5g的6-烯丙氧基-5-氨基-3-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物B-3)。淡黃色板狀晶體。熔點(diǎn)為149～151℃。參考例B-4將2.00g的6-烯丙氧基-5-氨基-3-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物B-3)和570mg碳酸鉀溶解于25ml二甲基甲酰胺中，再加入1.05ml的芐基溴，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)液中加入200ml乙酸乙酯，再進(jìn)行水洗。用50ml的乙酸乙酯萃取水相2次，與上述的乙酸乙酯相合并，用飽和食鹽水清洗。用MgSO4干燥后，將除去溶劑后得到的殘留物用硅膠柱色譜法(溶出液40％(體積)乙酸乙酯-正己烷)精制，從正己烷中再結(jié)晶，得到1.57g的3-烯丙氧甲基-2-氨基-5-芐氧基-6-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物B-4)。白色微細(xì)針狀晶體。熔點(diǎn)為56.3～57.2℃。參考例B-5向300mg的3-烯丙氧甲基-2-氨基-5-芐氧基-6-異丁基吡嗪中加入352mg的氯化亞銅，173mg的氯化銅和3mg的乙腈，在室溫下再滴加350ul的異戊基亞硝酸。滴加完畢后，在室溫下攪拌20分鐘。反應(yīng)完畢后，用硅膠柱色譜法(溶出液20％(體積)乙酸乙酯-正己烷)精制，再用硅膠薄層色譜法(展開劑20％(體積)乙酸乙酯-正己烷)精制，得到115mg的3-烯丙氧甲基-5-芐氧基-2-氯代-6-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物B-5)。白色針狀。熔點(diǎn)為34～35℃。參考例B-6向200mg的3-烯丙氧甲基-5-芐氧基-2-氯代-6-異丁基吡嗪1-氯化物中加入195ul的二異丙基乙胺，51mg的WiIkinson催化劑和4mg的10％(體積)水-乙醇，在85～90℃加熱反應(yīng)3小時(shí)。除去催化劑后，得到260mg的3-(1-丙烯基)羥甲基-5-芐氧基-2-氯代-6-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物B-6)〔順式/反式＝約4/3的混合物〕。無色油狀。NMR(CDCl3)δ；O.93(1H，d，J＝6.8Hz)、1.56(3H，dd，J＝6.8，1.5Hz)、1.61(3H，dd，J＝6.8，1.5Hz)、2.23(1H，sept，J＝7Hz)、2.85(2H，d，J＝7Hz)、4.92(1H，six，J＝6Hz)、4.48(1H，qui，J＝6Hz)、4.18(2H，s)、4.88(2H，s)、6.31(1H，dq，J＝12Hz，1.5Hz)、6.08(1H，dq，J＝6Hz，1.5Hz)、7.4(5H，m)參考例B-7260mg的在參考例B-6中得到的3-(1-丙烯基)羥甲基-5-芐氧基-2-氯代-6-異丁基吡嗪1-氧化物的混合物(化合物B-6)中加入5ml甲醇和5滴濃鹽酸，在室溫下反應(yīng)1.5小時(shí)。反應(yīng)完畢后，用碳酸氫鈉中和，濃縮出溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱薄層色譜法(展開劑30％(體積)乙酸乙酯-正己烷)精制后，從乙醚-正己烷中再結(jié)晶，得到151mg的3-共氧基-6-氯代-5-羥甲基-2-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物B-7)。(該化合物與下述的化合物E-52a相同)。白色板狀晶體。熔點(diǎn)為85.0～88.0℃。參考例B-8向19.5g的α-肟基異己酸和16.2g的N-羥基琥珀酰亞胺中加入200ml二噁烷，在0℃下向其中滴加N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺(29.1g)的二噁烷(50ml)。滴加后，在室溫下攪拌20分鐘。再加入22g乙基-α-氨基-α-氰基乙酸酯和1.64g的4-二甲基氨基吡啶，在50℃下加熱反應(yīng)14小時(shí)。過濾除去N，N′-二環(huán)己基脲之后，除去濾液中的二噁烷。向殘留物中加入500ml乙酸乙酯，用150ml水，250ml10％鹽酸，150ml水，300ml飽和碳酸氫鈉水溶液和250ml的飽和食鹽水清洗，用mgSO4干燥。除去溶劑后，得到35g的2-氰基-2-(α-肟基異己酰氨基)乙酸乙酯(化合物B-8)。褐色油狀物NMR(CDCl3)δ；0.91(6H，d，J＝7.Hz)、1.36(3H，t，J＝7Hz)、2.04(1H，sept，J＝7Hz)、2.53(2H，d，J-7Hz)、4.36(2H，q，J＝7Hz，5.51(1H，d，J＝8Hz)7.49(1H，brd，J＝8Hz)、7.8(1H，brs)參考例B-9向35g的2-氰基-2-(α-肟基異己酰氨基)乙酸乙酯(化合物B-8)中加入400ml乙酸，在70℃下加熱反應(yīng)1小時(shí)。除去乙酸后，向殘留物中加入甲苯，除去甲苯，這樣反復(fù)數(shù)次。將殘留物用硅膠柱色譜法(溶出液50％(體積)乙酸乙酯-正己烷)精制后，從乙醇中再結(jié)晶，得到21.3g的5-氨基-6-乙氧羰基-3-異丁基-1，2-二氫化吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物B-9)。熔點(diǎn)為179～181℃。黃色針狀晶體。參考例B-10將1.00g5-氨基-6-乙氧羰基-3-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物B-9)，1.18g碳酸氫鉀(粉)，20.ml二甲基甲酰胺和932ul芐基溴混合起來并于室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)混合物倒入50ml乙酸乙酯中并用30ml水洗滌3次，水相用30ml乙酸乙酯萃取2次。上面的乙酸乙酯相組合起來用30ml水洗滌2次后用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后的剩余物用乙醇再結(jié)晶而得1.06g2-氨基-5-芐氧基-3-乙氧羰基-6-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物B-10)，為淡黃色細(xì)針狀晶體，熔點(diǎn)114.5-115.5℃。參考例B-11向670mg2-氨基-5-芐氧基-3-乙氧羰基-6-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物B-10)中加入14ml二氯甲烷。將混合物冷卻到-35℃。然后再滴加入4.7ml將1mol二異丁基鋁氫化物溶于正己烷中的溶液，歷時(shí)5分鐘。滴加料結(jié)束后，-30℃反應(yīng)40分鐘，然后加1ml水并使反應(yīng)混合物溫度回到室溫。之后再加入30ml的2％鹽酸，反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取并用硫酸鎂干燥萃取液。蒸除溶劑后的剩余物用硅膠柱色譜法提純(洗脫液70vol％甲醇-二氯甲烷)，再用苯再結(jié)晶而得385mg2-氨基-5-芐氧基-3-羥甲基-6-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物B-11)，為淡黃色細(xì)針狀晶體，熔點(diǎn)129.0-131.3℃。參考例B-12向2.17g2-氨基-5-芐氧基-3-羥甲基-6-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物B-11)中加入2.89g氯化銅，1.42g氯化亞銅和22ml乙腈，于室溫下攪拌10分鐘。然后室溫下加入2.88ml亞硝酸異戊酯，混合物攪拌30分鐘，同時(shí)發(fā)生放熱反應(yīng)(40-45℃)，其中不進(jìn)行冷卻。再向反應(yīng)混合物中加60ml的2％鹽酸和50ml乙醚以使其進(jìn)行相分離。水相用50ml乙醚萃取，乙醚相組合起來后用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后的剩余物用硅膠柱色譜法提純(洗脫液50vol％乙酸乙酯-正己烷)，最后用乙醚-正己烷再結(jié)晶而得1.73g3-芐氧基-6-氯-5-羥甲基-2-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物B-12)，為淡黃色細(xì)針狀晶體，熔點(diǎn)85.0-88.0℃。參考例B-13將65mg3-芐氧基-6-氯-5-羥甲基-2-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物B-12)，2ml二氯甲烷和40ml二氫吡喃混合起來，室溫下向其中加4mg對甲苯磺酸水合物并在該溫度下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉洗滌后蒸除溶劑所得的剩余物用硅膠薄層色譜法提純(展開劑25vol％乙酸乙酯-正己烷)，得到78mg3-芐氧基-6-氯-2-異丁基-5-(2-四氫吡喃氧甲基)吡嗪1-氧化物(化合物B-13)，為無色油狀物。NMR(CDCl3)δ；0.93(6H，d，J＝7Hz)、1.5～1.9(6H，m)、2.23(1H，sept，J＝7Hz)、2.85(2H，d，J＝7Hz)、3.56(6H，m)、3.94(1H，m)、4.64(1H，ABq，J＝12Hz)、4.83(1H，ABq，J＝12Hz)、4.83(1H，brt，J＝3Hz)、5.42(2H，s)、7.4(5H，m)參考例B-14將170mg3-芐氧基-6-氯-2-異丁基-5-(2-四氫吡喃氧甲基)吡嗪1-氧化物(化合物B-13)，72mg四丁基銨溴化物，1.5ml二甲基甲酰胺，230ul芐醇和42.5mg的6％氫化鈉的混合物室溫?cái)嚢?0分鐘。向反應(yīng)混合物中加入乙醚并用水洗滌幾次后再用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后的剩余物用硅膠薄層色譜法提純(展開劑10vol％乙酸乙酯-苯)而得136mg2，5-二芐氧基-6-異丁基-3-(2-四氫吡喃氧甲基)吡嗪1-氧化物(化合物B-14)，為無色油狀物。NMR(CDCl3)δ；0.94(6H，d，J＝7Hz)、1.45～1.9(6H，m)、2.28(1H，sept，J＝7Hz)、2.85(2H，d，J＝7Hz)、3.48(1H，m)、3.88(1H，m)、4.43(1H，ABq，J＝11Hz)、4.62(1H，ABq，J＝11Hz)、4.72(1H，brt，J＝3Hz)、5.33(2H，ABq，J＝10Hz)、5.38(2H，s)、7.3～7.5(10H，m)參考例B-15將55ul甲醇，11mg的60％氫化鈉，22mg四丁基銨溴化物，650ul二甲基甲酰胺和65mg3-芐氧基-6-氯-2-異丁基-5-(2-四氫吡喃氧甲基)吡嗪1-氧化物(化合物B-13)的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加乙醚并用水洗滌幾次后再用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后的剩余物用硅膠薄層色譜法提純(展開劑30vol％乙酸乙酯-正己烷)而得50mg3-芐氧基-2-異丁基-6-甲氧基-5-(2-四氫吡喃氧甲基)吡嗪1-氧化物(化合物B-15)，為無色油狀物。NMR(CDCl3)δ；0.93(6H，d，J＝7Hz)、1.5～1.9(6H，m)、2.22(1H，sept，J＝7Hz)、2.82(2H，d，J＝7Hz)、3.55(1H，m)、3.94(1H，m)、4.05(3H，m)、4.53(1H，ABq，J＝11Hz)、4.76(1H，ABq，J＝11Hz)、4.83(1H，brt，J＝3Hz)、5.39(2H，s)、7.4(5H，m)參考例B-16將80mg3-芐氧基-2-異丁基-6-甲氧基-5-(2-四氫吡喃氧甲基)吡嗪1-氧化物(化合物B-15)，1ml甲醇和1滴濃鹽酸的混合物室溫?cái)嚢?0分鐘。向反應(yīng)混合物中加乙醚并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后的剩余物用硅膠薄層色譜法提純(展開劑50vol％乙酸乙酯-正己烷)，再用乙醚-正己烷再結(jié)晶而得63mg3-芐氧基-5-羥甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物B-16)，為白色針狀晶體，熔點(diǎn)68.0-69.2℃。參考例B-170℃將52ul甲磺酰氯加入210mg3-芐氧基-5-羥甲基-6-甲氧基-2-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物B-16)，2ml二氯甲烷和184ul三乙胺的混合物中并于該溫度下攪拌30分鐘，向反應(yīng)混合物中加入乙醚并用水洗滌后再用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后的剩余物用硅膠柱色譜法提純(洗脫劑50vol％乙酸乙酯-正己烷)而得260mg3-芐氧基-2-異丁基-6-甲氧基-5-甲磺酰氧甲基吡嗪1-氧化物(化合物B-17)，為無色油狀物。NMR(CDCl3)δ；0.94(6H，d，J＝7Hz)、2.23(1H，sept，J＝7Hz)、2.84(2H，d，J＝7Hz)、3.01(3H，s)、4.09(3H，s)、5.24(2H，s)、5.38(2H，s)、7.4(5H，m)參考例B-18將140mg3-芐氧基-2-異丁基-6-甲氧基-5-甲磺酰甲基吡嗪1-氧化物(化合物B-17)，7ml苯和200mg四丁基銨碘化物的混合物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物用硅膠柱色譜提純(洗脫劑30vol％乙酸乙酯-正己烷)，再用乙醚-正己烷再結(jié)晶而得15mg3-芐氧基-5-碘甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物B-18)，為白色針狀晶體，烷點(diǎn)78.5-79.5℃。參考例B-19將4.5ml的30％過氧化氫加入0.49g2-氨基-5-芐氧基-3-乙氧羰基-6-異丁基吡嗪1-氧化物的15ml乙酸溶液之中，并于90℃攪拌75分鐘。將反應(yīng)液倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌3次并依次用硫代硫酸鈉水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌后用硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑后的剩余物用硅膠柱色譜法提純(洗脫劑二氯甲烷)而得0.23g3-芐氧基-5-乙氧羰基-2-異丁基-6-硝基吡嗪1-氧化物(化合物B-19)，為無色油狀物。NMR(CDCl3)δ；0.94(6H，d，J＝6.5Hz)、1.40(3H，t，J＝7Hz)、2.23～2.37(1H，m)、2.87(2H，d，J＝7Hz)、4.45(2H，q，J＝7Hz)、5.54(2H，s)、7.32～7.52(5H，m)參考例B-20冰冷卻并攪拌條件下，將1.50g無水馬來酸加入到1.50g的70％過氧化氫水溶液的20ml氯仿溶液中，溫度回到室溫后再加入0.53g2-氨基-5-芐氧基-3-乙氧羰基-6-異丁基吡嗪1-氧化物的6ml氯仿溶液中并于室溫下攪拌12小時(shí)。濾除結(jié)晶后濾液依次用5％硫代硫酸鈉水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后蒸除溶劑而得0.59g3-芐氧基-5-乙氧羰基-2-異丁基-6-硝基吡嗪1-氧化物(化合物B-20)，為無色油狀。NMR(CDCl3)δ；0.94(6H，d，J＝6.5Hz)、1.40(3H，t，J＝7Hz)、2.23～2.37(1H，m)、2.87(2H，d，J＝7Hz)、4.45(2H，q，J＝7Hz)、5.54(2H，s)、7.32～7.52(5H，m)參考例B-21向10.0g3-芐氧基-5-乙氧羰基-2-異丁基-6-硝基吡嗪1-氧化物(化合物B-20)的200ml無水甲醇溶液中加入1.44g甲醇鈉并于室溫下攪拌1.5小時(shí)。冰冷卻條件下加入28ml的1N鹽酸而使其呈酸性之后用乙酸乙酯萃取，再依次用飽和食鹽水，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后用硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑后的剩余物用硅膠柱色譜法提純(洗脫劑氯仿)而得5.20g3-芐氧基-2-異丁基-6-甲氧基-5-甲氧羰基吡嗪1-氧化物(化合物B-21)，為淡黃色油狀物。NMR(CDCl3)δ；0.94(6H，d，J＝6.5Hz)、2.16～2.40(1H，m)、2.85(2H，d，J＝7Hz)、4.00(3H，s)、4.10(3H，s)、5.41(2H，s)、7.30～7.50(5H，m)參考例B-22向0.71g3-芐氧基-2-異丁基-6-甲氧基-5-甲氧羰基吡嗪1-氧化物(化合物B-21)的15ml甲醇溶液中加入4.1ml的1N氫氧化鈉并于室溫下加熱攪拌14小時(shí)。反應(yīng)液用水稀釋后用二氯甲烷萃取。水相在冰冷卻條件下加6.0ml的1N鹽酸而使其呈酸性之后用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌2次后用硫酸鎂干燥，再減壓蒸出溶劑而得0.62g6-芐氧基-5-異丁基-3-甲氧基吡嗪-2-羧酸4-氧化物(化合物B-22)。NMR(CDCl3)δ；0.97(6H，d，J＝6.5Hz)、2.18～2.36(1H，m)、2.88(2H，d，J＝7Hz)、4.14(3H，s)、4.71(1H，s)、5.41(2H，s)、7.28～7.50(5H，m)參考例B-23攪拌條件下-15～-10℃向0.62g6-芐氧基-5-異丁基-3-甲氧基吡嗪-2-羧酸4-氧化物(化合物B-22)和0.26ml三乙胺的10ml無水四氫呋喃溶液中滴加入0.18ml氯代碳酸乙酯的2ml無水四氫呋喃溶液。滴加料結(jié)束之后，于-10--5℃攪拌2小時(shí)，再于-5℃下滴加入0.22g硼氫化鈉的4ml無水二甲基甲酰胺后室溫?cái)嚢?3.5小時(shí)。過剩的硼氫化鈉在冰冷卻條件下加7.0ml的1N鹽酸而使其分解之后用乙酸乙酯萃取，再用飽和食鹽水洗滌3次之后用硫酸鎂干燥，最后減壓蒸除溶劑后的剩余物用硅膠柱色譜法提純(洗膠劑正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)而得3-芐氧基-5-羥甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物B-23)，為白色針狀晶體，熔點(diǎn)68.0-69.2℃。參考例B-24將2.4mg硼氫化鈉加入12.5mg3-芐氧基-2-異丁基-6-甲氧基-5-甲氧羰基吡嗪1-氧化物的1ml無水乙醚溶液之中并于氬氣流中攪拌回流6小時(shí)。然后于冰冷卻條件下向反應(yīng)混合物中加入0.2ml的1N鹽酸，再用水稀釋之后用乙酸乙酯萃取。飽和食鹽水洗滌之后用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑后的剩余物用薄層色譜法提純(展開液二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)而得3.5mg3-芐氧基-5-羥甲基-6-甲氧基-2-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物B-24)，為白色針狀晶體，熔點(diǎn)68.0-69.2℃。參考例B-25將30ml水和7.0g碳酸氫鈉加入17.5g氨基丙二酸二乙酯鹽酸鹽在150ml二氯甲烷懸浮液中，20分鐘后分出二氯甲烷相并用硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑而得無色油狀氨基丙二酸二乙酯。向所得氨基丙二酸二乙酯，10.0gα-肟基異己酸和8.7gN-羥基琥珀酰亞胺的200ml二噁烷溶液中加入15.7gN，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺并于室溫下攪抖6小時(shí)。向過濾后的濾液蒸餾所得剩余物中加入乙酸乙酯，并依次用10％鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌后用硫酸鎂干燥，再蒸除溶劑而得29.19gN-(2-肟基-4-甲基戊?；?氨基丙二酸二乙酯(化合物B-25)，為無色油狀物。NMR(CDCl3)δ；0.91(6H，d，J＝6.5Hz)、1.30(6H，t，J＝7.0Hz)、2.04(1H，m)、2.52(1H，d，J＝7.5Hz)、4.30(4H，m)、5.21(1H，d，J＝7.0Hz)、7.76(1H，brd，J＝7.0Hz)、8.71(1H，s)參考例B-26將2.8g氫氧化鈉的200ml水溶液加入29.19gN-(2-肟基-4-甲基戊?；?氨基丙二酸二乙酯(化合物B-25)的200ml乙醇溶液之中，并于室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)液用10％鹽酸中和后濃縮。剩余物再用10％鹽酸使其呈酸性后用乙酸乙酯萃取，并依次用水，飽和食鹽水洗滌后再用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑后得到23.0gN-(2-肟基-4-甲基戊?；?氨基丙二酸單乙酯(化合物B-26)，為淡黃色固體。NMR(CDCl3)δ；0.91(6H，d，J＝6.5Hz)、1.32(3H，d，J＝7.0Hz)、2.56(1H，m)、2.52(2H，d，J＝8.0Hz)、4.31(2H，q，J＝7.0Hz)、5.26(1H，d，J＝7.5Hz)、7.85(1H，brd，J＝7.5Hz)參考例B-270℃下向23.0gN-(2-肟基-4-甲基戊?；?氨基丙二酸單乙酯(化合物B-26)的600ml二氯甲烷溶液中加入15.2g2，2′-二吡啶基二硫化物，然后再加入18.1g三苯基膦，并于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。用2.5％硫酸氫鉀水溶液和飽和食鹽水洗滌后再用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，而后用乙酸乙酯洗滌。加濃鹽酸使其呈酸性后，濾出結(jié)晶而得9.28g6-乙氧羰基-5-羥基-3-異丁基-1，2-二氫吡嗪-3-酮1-氧化物(化合物B-27)，為黃色固體，熔點(diǎn)153-155℃。參考例B-28向5.45g6-乙氧羰基-5-羥基-3-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物B-27)在氯仿中的懸浮液中-15℃滴加入其等量的重氮甲烷的乙醚溶液，30分鐘之后，向反應(yīng)液中加入乙酸0.5ml，并于室溫下放置30分鐘后，水洗后再向蒸除溶劑所得剩余物中加入30ml氯仿，加熱使其溶解，然后緩慢加入200ml二異丙醚，使其結(jié)晶。過濾分除結(jié)晶，并重復(fù)兩次該操作而得3.10g6-乙氧羰基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-0二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物B-28)，為淡黃色固體，熔點(diǎn)153-155℃。參考例B-29將926mg6-乙氧羰基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物B-28)，0.66ml鄰氯芐基氯和950mg碳酸鉀懸浮液在20ml二甲基甲酰胺中組成的室溫?cái)嚢?6小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液后進(jìn)行水洗，再用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑而得1.82g3-(2-氯芐氧基)-5-乙氧羰基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物B-29)，為淡黃色油狀物。NMR(CDCl3)δ；0.94(6H，d，J＝6.5Hz)、1.45(3H，t，J＝7.0Hz)、2.25(1H，m)、2.85(2H，d，J＝7.0Hz)、4.10(3H，s)、4.45(2H，q，J＝7.0Hz)、5.52(2H，s)、7.26～7.58(4H，m)參考例B-30將2.0ml的1N氫氧化鈉加入1.82g3-(2-氯)芐氧基-5-乙氧羰基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物的20ml甲醇溶液并于室溫下攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，用1N氫氧化鈉水溶液萃取，再加濃鹽酸使其呈酸性。又用乙酸乙酯萃取后用飽和食鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，最后蒸除溶劑而得1.09g6-(2-氯)芐氧基-5-異丁基-3-甲氧基吡嗪-2-羧酸4-氧化物(化合物B-30)，為淡黃色油狀物。NMR(CDCl3)δ；0.95(6H，d，J＝6.5Hz)、2.27(1H，m)、2.89(2H，d，J＝7.0H)、4.14(3H，s)、5.53(2H，s)、7.30～7.53(4H，m)參考例B-311.09g6-(2-氯)芐氧基-5-異丁基-3-甲氧基吡嗪-2-羧酸4-氧化物(化合物B-30)，10ml四氫呋喃，0.42ml三乙胺，0.29ml氯碳酸乙酯，340mg硼氫化鈉和6ml二甲基甲酰胺，用與參考例B-23相同的方法處理，而得524mg3-(2-氯芐氧基)-5-羥甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物B-31)，為無色油狀物。NMR(CDCl3)δ；0.95(6H，d，J＝6.5Hz)、2.24(1H，m)、2.86(2H，d，J＝7.0Hz)、3.07(1H，t，J＝5.5Hz)、4.05(3H，s)、4.69(2H，d，J＝5.5Hz)、7.26～7.32(2H，m)、7.41～7.50(2H，m)參考例B-32421mg3-(2-氯芐氧基)-5-羥甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物B-31)，10ml二氯甲烷，0.42ml三乙胺和0.106ml甲磺酰氯，用與參考例B-17相同的方法處理而得520mg3-(2-氯芐氧基)-2-異丁基-5-甲磺酰氧甲基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物B-32)，為無色油狀物。NMR(CDCl3)δ；0.95(6H，d，J＝6.5Hz)、2.25(1H，m)、2.85(2H，d，J＝7.0Hz)、3.06(3H，s)、4.11(3H，s)、5.27(2H，s)、5.48(2H，s)、7.26～7.33(2H，m)、7.40～7.51(2H，m)參考例B-33520mg3-(2-氯芐氧基)2-異丁基-5-甲磺酰氧甲基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物B-32)，10ml苯和630mg四丁基銨碘化物，用與參考例B-18相同的方法處理而得492mg3-(2-氯芐氧基)-5-碘甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物B-33)，為淡黃色油狀物。NMR(CDCl3)δ；0.94(6H，d，J＝6.5Hz)、2.23(1H，m)、2.81(2H，d，J＝7.0Hz)、4.16(3H，s)、4.45(2H，s)、5.47(2H，s)、7.25～7.32(2H，m)7.38～7.54(2H，m)參考例B-34將932mg6-乙氧羰基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物的21ml甲醇和10ml的1N氫氧化鈉水溶液組成的溶液室溫下攪拌4小時(shí)后加10％鹽酸使其呈酸性，濾除結(jié)晶體并將其溶解在氯仿-甲醇之中，最后蒸發(fā)溶劑而得830mg3-異丁基-5-甲氧基-1，20-二氫吡嗪-2-酮-6-羧酸4-氧化物(化合物B-34)，為白色固體。NMR(CDCl3)δ；0.98(6H，d，J＝6.5Hz)、2.28(1H，m)、2.84(2H，d，J＝7.0Hz)、4.04(3H，s)參考例B-35-15℃下將0.70ml氯碳酸乙酯加入730mg3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮-6-羧酸4-氧化物和1.0ml三乙胺的20ml四氫呋喃溶液之中，在相同溫度下攪拌2小時(shí)之后加330mg硼氫化鈉，然后再于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。向反應(yīng)液中加5ml的10％鹽酸并于攪拌條件下用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂干燥之后，蒸除溶劑所得的剩余物用硅膠柱色譜法提純(洗脫劑10vol％甲醇-氯仿)而得467mg6-羥甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物B-35)，為淡黃色油狀物。NMR(CDCl3)δ；0.95(6H，d，J＝6.5Hz)、2.22(1H，m)、2.77(2H，d，J＝7.0Hz)、3.97(3H，s)、4.70(2H，s)參考例B-36將50.1mg6-羥甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-3-酮1-氧化物(化合物B-35)，40ul溴苯和61mg碳酸鉀在20ml四氫呋喃-8ml六甲基磷酸三酰胺中構(gòu)成的懸浮液室溫下攪拌1天。反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋后水洗，然后用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后的剩余物用薄層色譜法提純(展開液乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)，之后再乙醚-正己烷再結(jié)晶而得41.1mg3-芐氧基-5-羥甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物B-36)，為白色針狀晶體，熔點(diǎn)68.0-69.2℃。實(shí)施例B-1將300ul甲苯和3.7mg的60％氫化鈉加入10.0mg3-芐氧基-5-碘甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物和8.2mg吲哚組成的混合物中，并于室溫下攪拌14小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加乙醚，并用硫酸鎂干燥后蒸除溶劑。所得剩余物用硅膠薄層色譜法提純(展開液50vol％乙酸乙酯-正己烷)，再用乙醚-正己烷再結(jié)晶而得7.7mg3-芐氧基-5-(3-吲哚基甲基)-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物B-37)，為白色柱狀晶體，熔點(diǎn)139.6-141.9℃。實(shí)施例B-2將400ul甲苯和14.2mg吲哚加入13mg3-芐氧基-5-碘甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物，之后于0℃下加入12mg叔丁醇鉀。緩慢升溫后于室溫下攪拌3小時(shí)。用與實(shí)施例B-1相的方法后處理而得8.5mg3-芐氧基-5-(3-吲哚基甲基)-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物B-38)，為白色柱狀晶體，熔點(diǎn)139.6-141.9℃。實(shí)施例B-3將320mg雙〔三正丁基錫(IV))氧化物〔(Bu3Sn)2O〕和2ml甲苯加入117mg吲哚之中，并加熱回流3小時(shí)。用迪安-斯達(dá)克裝置除去水。從該反應(yīng)液中取出200ul，然后將其加入20mg3-芐氧基-5-碘甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物的80ul甲苯溶液之中，并于80-85℃下使其加熱反應(yīng)14小時(shí)。用與實(shí)例B-1相同的方法后處理而得14.5mg3-芐氧基-5-(3-吲哚基甲基)-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物B-39)，為白色柱狀晶體，熔點(diǎn)139.6-141.9℃實(shí)施例B-4向117mg吲哚中加入1ml四氫呋喃和1.46mol丁基鋰的65ul正己烷溶液，并于室溫下攪拌80分鐘。然后加入136mg氯化鋅并于相同溫度下攪拌1小時(shí)。蒸除四氫呋喃后向反應(yīng)液中加入2ml甲苯。從該反應(yīng)液中取出300ul并將其加入20mg3-芐氧基-5-碘甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物的700ul甲苯溶液之中，室溫下攪拌30分鐘。用與實(shí)施例B-1相同的方法后處理而得17.7mg3-芐氧基-5-(3-吲哚基甲基)-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物B-40)，為白色柱狀晶體，熔點(diǎn)139.6-141.9℃。實(shí)施例B-5將300ul甲苯和3.7mg的60％氫化鈉加入由8.8mg3-芐氧基-5-甲磺酰氧甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物和8.2mg吲哚組成的混合物之中，并于室溫下攪拌16小時(shí)。用與實(shí)施例B-1相的方法后處理而得5.8mg3-芐氧基-5-(3-吲哚基甲基)-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物B-41)，為白色柱狀晶體，熔點(diǎn)139.6-141.9℃。實(shí)施例B-6將5.0mg3-芐氧基-5-(3-吲哚基甲基)-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物B-41)，500ul乙醇和2mg的10％Pb-C的混合物于室溫下進(jìn)行30分鐘加氫。反應(yīng)結(jié)束后，濾除催化劑并將濾液濃縮。所得剩余物用硅膠薄層色譜法提純(展開液7vol％甲醇-氯仿)，再用氯仿-甲醇再結(jié)晶后而得3.9mg6-(吲哚基甲基)-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫(1H)吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物B-42)(NF-1616-904物質(zhì))，為淡黃色柱狀晶體，熔點(diǎn)222-224℃。實(shí)施例B-7將170mg氫化鈉加入498mg吲哚的20ml甲苯溶液之中，并于110℃加熱30分鐘。冷卻后再加入492mg3-(2-氯芐氧基)-2-異丁基-5-碘甲基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物的10mg甲苯溶液，并于室溫下攪拌2天。用乙酸乙酯稀釋后進(jìn)行水洗，再用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后的剩余物硅膠柱色譜法提純(洗脫劑乙酸乙酯-正己烷＝1∶5)而得334.6mg3-(2-氯芐氧基)-5-(3-吲哚基甲基)-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物B-43)，為淡黃色油狀物。NMR(CDCl3)δ；0.92(6H，d，J＝6.5Hz)、2.22(1H，m)、2.80(2H，d，J＝7.0Hz)、4.18(2H，s)、5.49(2H，S)、7.07～7.76(8H，m)、7.78(1H，d，J＝8.0Hz)、8.19(1H，brs)實(shí)施例B-8將20mg的10％Pb-C加入250.5mg3-(2-氯芐氧基-5-(3-吲哚基甲基)-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物在10ml乙醇和1ml的1N氫化鈉中組成的懸浮液中，并于室溫下進(jìn)行4小時(shí)加氫。濾除催化劑后從濾液中蒸除溶劑。再用甲醇-二氯甲烷再結(jié)晶而得128mg(6-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫(1H)吡嗪-2-酮4-氧化物(NF-1616-904物質(zhì))(化合物B-42)，為淡黃色柱狀晶體，熔點(diǎn)222-224℃。參考例C-1N-(α-肟基)異己酰-L-色氨酸甲酯(化合物C-1)的合成將6.54gL-色氨酸甲酯，4.35gα-肟基-異己酸，3.63gN-羥基琥珀酰亞胺溶解在220ml無水二噁烷之中，加入6.19g二環(huán)己基碳化二亞胺之后室溫下攪拌24小時(shí)。濾除不溶性物質(zhì)，將濾液減壓濃縮至干，剩余物用硅膠柱色譜法提純(洗脫劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)而得到標(biāo)題化合物(化合物C-1)9.83g(95％)，為無色針狀晶體，熔點(diǎn)109-110℃(用乙醚-正己烷再結(jié)晶)。1H-NMR(250MHz、CDCl3)δ0.91(6H，d，J＝6.5Hz)1.94-2.17(1H，m)2.52(2H，d，J＝7.5Hz)3.32(2H，d，J＝5.5Hz)3.67(3H，s)4.40-4.49(1H，m)6.98(1H，d，J＝2.5Hz)7.10(1H，d，J＝8Hz)7.13(1H，d，J＝8Hz)7.19(1H，d，J＝8Hz)7.53(1H，d，J＝8Hz)7.59(1H，brs)8.06(1H，brs)參考例C-2N-(α-肟基)異己酰-L-色氨酸(化合物C-2)的合成將6ml的1N氫氧化鈉水溶液加入0.68gN-(α-肟基)異己酰-L-色氨酸甲酯(化合物C-1)的20ml乙醇溶液之中，并于室溫?cái)嚢?0分鐘。冰冷卻條件下攪拌加入7ml的1N鹽酸而使其呈酸性之后，用乙酸乙酯萃取，再用飽和食鹽水洗滌后用硫酸鎂干燥，從而得到0.67g標(biāo)題化合物(化合物C-2)，為無色針狀晶體，熔點(diǎn)97-98℃(用二氯甲烷再結(jié)晶)。1H-NMR(250MHz、CDCl3)δ0.79(3H，d，J＝6.5Hz)0.80(3H，d，J＝6.5)1.80-2.30(1H，m)2.40(2H，d，J＝7.5Hz)3.20(2H，d，J＝5.5Hz)4.85(1H，dd，J＝14Hz，5.5Hz)5.70-6.90(1H，br)6.77(1H，d，J＝2Hz)7.00(1H，t，J＝7.5Hz)7.07(1H，t，J＝7.5Hz)7.16(1H，d，J＝7.5Hz)7.44(1H，d，J＝7.5Hz)8.00(1H，brs)參考例C-3N-(α-芐氧亞氨基)異己酰-L-色氨酸甲酯(化合物C-3)的合成室溫下將14.0g二環(huán)己基碳化二亞胺加入15.0gL-色氨酸甲酯，15.4gα-芐氧亞氨基異己酸，7.9gN-羥基琥珀酰亞胺在1，4-二噁烷(200ml)中組成的懸浮液之中，并于相同溫度下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)液過濾之后減壓蒸除溶劑。所得剩余物用硅膠柱色譜法分離，從乙酸乙酯-正己烷(1∶2)組分中獲得27.73g標(biāo)題化合物(化合物C-3)，為淡黃色油狀物。1H-NMR(250MHz、CDCl3)δ0.87(6H，d，J＝6.5Hz)1.99(1H，m)2.49(2H，d，J＝7.5Hz)3.32(2H，m)3.66(3H，s)4.91(1H，m)5.80(2H，s)6.87(1H，d，J＝2.5Hz)7.05-7.37(8H，m)7.54(1H，d，J＝8Hz)7.96(1H，brs)參考例C-4α-芐氧亞氨基異己酸(化合物C-4)的合成將52.2g2-氧-異己酸鈉和61.2g鄰芐基羥基胺鹽酸鹽懸浮在600ml甲醇和900ml氯仿之中，并于室溫下攪拌20小時(shí)。濾除不溶物質(zhì)，減壓濃縮濾液至干，剩余物中再加乙醚和稀鹽酸以實(shí)現(xiàn)相分離。乙醚相用飽和食鹽水溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑而得63.0g標(biāo)題化合物(化合物C-4)，為無色針狀晶體，熔點(diǎn)83-84℃。參考例C-5N-(α-芐氧亞氨基)異己酰-Nin-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯(化合物C-5)的合成將5.7ml三乙胺，5.0g4-二甲基氨基吡啶和9.3ml二碳酸二-叔丁基酯加入17.6gN-(α-芐氧亞氨基)異丁酰-L-色氨酸甲酯(化合物C-3)的200ml無水二氯甲烷溶液之中，并于室溫下攪拌24小時(shí)。用飽和硫酸氫鉀水溶液和飽和食鹽水洗滌后用硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑后的剩余物用硅膠柱色譜法提純(正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)而得21.0g標(biāo)題化合物(化合物C-5)，為淡黃色油狀物。1H-NMR(250MHz、CDCl3)δ0.86(6H，d，J＝6.5Hz)1.65(9H，s)1.88-2.07(1H，m)2.48(2H，d，J＝7.5Hz)3.27(2H，d，J＝7.5Hz)3.69(3H，s)4.94(1H，dt，J＝8Hz，5.5Hz)5.10(2H，s)7.20(1H，t，J＝7.5Hz)7.23-7.46(7H，m)7.42(1H，s)7.50(1H，d，J＝7.5Hz)8.11(1H，d，J＝8Hz)參考例C-6Nin-叔丁氧羰基-N-(α-肟基)異己酰-L-色氨酸甲酯(化合物C-6)的合成將21.0gN-(α-芐氧亞氨基)異己酰-Nin-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯(化合物C-5)溶于200ml乙醇之中，然后加入3.5g的10％鈀一碳，之后于氫氣氛中40℃攪拌3.5小時(shí)。濾除催化劑，并減壓濃縮濾液所得的剩余物用硅膠柱色譜法提純(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)而得12.6g標(biāo)題化合物(化合物C-6)，為淡黃色油狀物。1H-NMR(200MHz、CDCl3)δ0.91(6H，d，J＝6.5Hz)1.66(9H，s)1.93-2.15(1H，m)2.52(2H，d，J＝7.5Hz)3.25(2H，d，J＝5.5Hz)3.67(3H，s)4.96(1H，dt，J＝8Hz，5.5Hz)7.20(1H，t，J＝7.5Hz)7.31(1H，t，J＝7Hz)7.40(1H，s)7.47(1H，d，J＝7Hz)7.78(1H，s)8.08(1H，d，J＝8.5Hz)參考例C-7Nin-叔丁氧羰基-N-(α-肟基)異己酰-L-色氨酸(化合物C-7)的合成在600ml12.6gNin-叔丁氧羰基-N-(α-肟基)異己酰-L-色氨酸甲酯(化合物C-6)的甲醇溶液之中加入284ml的1N氫氧化鈉水溶液，并于室溫下攪拌12小時(shí)。冰冷卻條件下，加入25ml濃鹽酸使其呈酸性，然后用乙酸乙酯萃取。飽和食鹽水洗滌3次后用硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑后的剩余物用硅膠柱色譜法提純(二氯甲烷∶甲醇＝8∶1→4∶1)而得到9.7g白色粉狀標(biāo)題化合物(化合物C-7)。1H-NMR(250MHz、CDCl3CD3OD＝1∶1)δ0.85(6H，d，J＝6.5Hz)1.66(9H，s)1.84-2.03(1H，m)2.41(1H，dd，J＝12.5Hz，7.5Hz)2.47(1H，dd，J＝12.5Hz，7.5Hz)3.18(1H，dd，J＝14.5Hz，7Hz)3.30-3.44(1H，m)4.72(1H，dd，J＝7Hz，5Hz)7.18(1H，t，J＝7.5Hz)7.26(1H，t，J＝7.5Hz)7.42(1H，s)7.58(1H，d，J＝7Hz)8.04(1H，d，J＝8Hz)實(shí)施例C-15-羥基-6-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物C-8)的合成(a)將2.1gN(α-肟基)異己酰-L-色氨酸甲酯(化合物C-1)和5.3ml三甲基甲硅烷基乙氧基乙炔溶于180ml乙腈之中，并于60℃下攪拌7小時(shí)。反應(yīng)液用蒸發(fā)器減壓濃縮之后再用真空泵(0.3mmHg)濃縮(40℃，1小時(shí))。所得黃色焦油狀物質(zhì)用硅膠柱色譜法提純(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1→4∶1)而得到0.30g標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末狀。(b)將66.2mgN-(α-肟基)異己酰-L-色氨酸甲酯(化合物C-1)，210mg三苯基膦和170mg2，2′-二吡啶基-二硫化物在無水THF中的溶液5ml于室溫條件下攪拌3小時(shí)后加入0.5ml甲醇，并減壓蒸除溶劑。剩余物用硅膠柱色譜法提純(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1→8∶1→4∶1)而得到10.8mg題示化合物，為淡黃色粉末狀。上述(a)和(b)中所得標(biāo)題化合物(化合物C-8)的NMR譜如下1H-NMR(200MHz、CDCl3CD3OD＝1∶1)δ0.92(6H，d，J＝6.5Hz)2.15-2.39(1H，m)2.76(2H，d，J＝7Hz)4.13(H，s)6.99(1H，t，J＝7.5Hz)7.11(1H，t，J＝7.5Hz)7.14(1H，s)7.36(1H，d，J＝7.5Hz)7.61(1H，d，J＝7.5Hz)實(shí)施例C-23-叔丁氧羰氧基-6-羥基-5-(吲哚-3-基)甲基-2-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物C-9)的合成。在氮?dú)饬髦校瑢?47mg5-羥基-6-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物和25ml無水二氯甲烷溶于5ml無水二甲基甲酰胺之中，然后于冰冷卻條件下加入189mg二碳酸二-叔丁基酯，10mg4-二甲基氨基吡啶和0.12ml三乙胺。并攪拌80分鐘。向反應(yīng)液中加入10ml飽和氯化銨水溶液，然后分出有機(jī)相。水相用10ml二氯甲烷萃取2次。有機(jī)相組合起來后用飽和食鹽水洗滌3次，然后用硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑后的剩余物用硅膠柱色譜法提純(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1→10∶1)而得到題示化合物(化合物C-9)，產(chǎn)量153mg，為淡褐色固體。1H-NMR(500MHz、CDCl3)δ0.85(6H，d，J＝6.5Hz)1.56(9H，s)2.10-2.25(1H，m)2.70(2H，d，J＝7Hz)4.19(2H，s)6.93-7.18(4H，m)7.72(1H，d，J＝7.5Hz)8.11(1H，brs)IRνmax(CHCl3)1755、1605、1535、1500、1255、1155、1130cm-1實(shí)施例C-33-叔丁氧羰氧基-5-(吲哚-3-基)甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物C-10)的合成將10mg3-叔丁氧羰氧基-6-羥基-5-(吲哚-3-基)甲基-2-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物C-9)溶于0.5ml二氯甲烷-甲醇(3∶1)之中，然后在冰冷卻條件下依次加入重氮甲烷的乙醚溶液和0.1M三溴化硼(二氯甲烷溶液)4-5滴，反應(yīng)器塞上軟木塞后室溫下攪12小時(shí)。用二氯甲烷5ml稀釋后用碳酸氫鈉水溶液洗滌，之后用硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑后的剩余物用硅膠薄層色譜法提純(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)而得到3.6mg題示化合物(化合物C-10)，為淡褐色固體。1H-NMR(250MHz、CDCl3)δ0.94(6H，d，J＝6.5Hz)1.55(9H，s)2.10-2.33(1H；m)2.71(2H，d，J＝7Hz)3.89(3H，s)4.23(2H，s)7.08(1H，d，J＝2.5Hz)7.10-7.23(2H，m)7.33(1H，d，J＝9Hz)7.73(1H，d，J＝7.5Hz)8.12(1H，brs)IRνmax(CHCl3)1755.cm-1實(shí)施例C-46-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(NF-1616-904物質(zhì))(化合物B-44)的合成在氮?dú)饬髦?，?.2mg3-叔丁氧羰氧基-5-(吲哚-3-基)甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物C-10)的無水二氯甲烷溶液0.4ml中滴加入0.1ml三氟乙酸，并于室溫下攪拌30分鐘。室溫下減壓蒸出溶劑后所得的剩余物用硅膠薄層色譜法提純(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)，再用甲醇-氯仿再結(jié)晶而得到1.2mg題示化合物(化合物B-44)，為淡黃色柱狀晶體，熔點(diǎn)222-224℃。實(shí)施例C-56-〔(1-叔丁氧羰基)吲哚-3-基)甲基-5-羥基-3-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物C-11)的合成將1.87gNin-叔丁氧羰基-N-(α-肟基)異己酰-L-色氨酸(化合物C-7)和4.4ml三甲基甲硅烷基乙氧基乙炔溶于200ml乙腈中，并于60℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液先用蒸發(fā)器，后用真空泵減壓濃縮(40℃，1小時(shí))。所得黃色焦油狀物質(zhì)用硅膠柱色譜法提純(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1→7∶1)而得到0.30g題示化合物C-11)，為黃色固體。1H-NMR(500MHz、CDCl3-CD3OD＝10∶1)δ0.83(6H，d，J＝6Hz)1.65(9H，s)2.05-2.17(1H，m)2.70(2H，d，J＝7.5Hz)4.07(2H，s)7.11(1H，t，J＝8Hz)7.26(1H，t，J＝8Hz)7.51(1H，s)7.57(1H，d，J＝8Hz)8.06(1H，d，J＝8Hz)實(shí)施例C-63-芐氧基-5-〔(1-叔丁氧羰基)吲哚-3-基〕甲基-6-羥基-2-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物C-12)的合成在氮?dú)饬髦?，?.4mg氫化鈉(60％油中)加入茄子型燒瓶中，并用無水正己烷洗滌(1ml×2)而除去油。然后加入0.5ml二甲基甲酰胺，之后于冰冷卻條件下加入0.5ml13.7mg6-〔(1-叔丁氧羰基)吲哚-3-基〕甲基-5-羥基-3-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物C-11)的無水二甲基甲酰胺溶液。約2分鐘之后，加入0.03ml溴苯，并于相同條件下攪拌40分鐘。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨溶液10ml而使反應(yīng)停止，然后用二氯甲烷萃取(10ml×2)。有機(jī)相組合起來后用10ml飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鈉干燥后進(jìn)行減壓濃縮。之后用真空泵減壓蒸除一部分剩余的二甲基甲酰胺(50℃，15分鐘)。剩余物用硅膠薄層色譜法提純(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)而得到12mg題示化合物(化合物C-12)，為淡褐色固體。1H-NMR(500MHz、CDCl3)δ0.89(6H，d，J＝6Hz)1.64(9H，s)2.15-2.26(1H，m)2.82(2H，d，J＝7Hz)4.24(2H，s)4.92(1H，brs)5.19(2H，s)7.15-7.40(7H，m)7.71(1H，d，J＝7Hz)8.06(1H，d，J＝8Hz)IRνmax(CHCl3)1720cm-1實(shí)施例C-73-芐氧基-5-〔(1-叔丁氧羰基)吲哚-3-基〕甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物C-13)的合成在冰冷卻條件下向8.5mg3-芐氧基-5-〔(1-叔丁氧羰基)吲哚-3-基〕甲基-6-羥基-2-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物C-12)的二氯甲烷-甲醇(3∶1，0.5ml)溶液中依次加入重氮甲烷的乙醚溶液(10-20當(dāng)量)和三溴化硼(0.1M二氯甲烷溶液，0.015ml)，反應(yīng)器塞上軟木塞后室溫下攪拌。3小時(shí)之后，再加入與上述等量的重氮甲烷的乙醚溶液和三溴化硼(0.1M二氯甲烷溶液)，然后再攪拌過夜。向反應(yīng)液中吹入氮?dú)夤呐荩瑫r(shí)進(jìn)行加熱以蒸除溶劑。剩余物用硅膠薄層色譜法提純(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)而得到3.0mg題示化合物(化合物C-13)，為淡褐色固體。1H-NMR(500MHz、CDCl3)δ0.92(6H，d，J＝6.5Hz)1.66(9H，s)2.17-2.27(1H，m)2.79(2H，d，J＝7.5Hz)3.99(3H，s)4.10(2H，s)5.31(2H，s)7.21(1H，t，J＝8Hz)7.26-7.52(6H，m)7.48(1H，s)7.66(1H，d，J＝8Hz)8.10(1H，d，J＝8Hz)IRνmax(CHCl3)1725cm-1實(shí)施例C-83-芐氧基-5-〔(1-甲氧羰基)吲哚-3-基〕甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物C-14)的合成在氮?dú)饬髦?40℃下將三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.1M，0.17ml)加入7mg3-芐氧基-5-〔(1-叔丁氧羰基)吲哚-3-基〕甲基-6-羥基-2-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物C-12)的無水二氯溶液之中。相同條件下攪拌20分鐘后加入5ml冰水，用二氯甲烷萃取(5ml×3)。有機(jī)相組合起來后用飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑而得6.6mg粗產(chǎn)物，為黃色固體。將上述粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷-甲醇(3∶1，0.5ml)之中，后于冰冷卻條件下加入重氮甲烷的乙醚溶液(10-20當(dāng)量)。室溫?cái)嚢?小時(shí)之后，向反應(yīng)液中吹入氮?dú)夤呐莶⑼瑫r(shí)加熱以蒸除溶劑，從而得到6.5mg題示化合物(化合物C-14)。1H-NMR(500MHz、CDCl3)δ0.92(6H，d，J＝7Hz)1.56(9H，s)2.15-2.27(1H，m)2.79(2H，d，J＝7.5Hz)3.98(3H，s)4.03(3H，s)4.10(2H，s)5.32(2H，s)7.23(1H，t，J＝8Hz)7.32(5H，s)7.33(1H，t，J＝8Hz)8.46(1H，s)7.66(1H，d，J＝8Hz)8.16(1H，d，J＝8Hz)IRνmax(CHCl3)1730cm-1實(shí)施例C-93-芐氧基-5-〔(吲哚-3-基)〕甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物C-15)的合成(a)在氮?dú)饬髦袑?.1ml三氟乙酸加入0.4ml2.3g3-芐氧基-5-〔(1-叔丁氧羰基)吲哚-3-基〕甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物C-13)的無水二氯甲烷溶液之中，并于室溫下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)液室溫下減壓濃縮。剩余物用硅膠薄層色譜法提純(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)而得到1.0mg題示化合物，為白色固體，熔點(diǎn)140-142C。(b)將6.5mg3-芐氧基-5-〔(1-甲氧羰基)吲哚-3-基〕甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物C-13)溶于甲醇-四氫呋喃(3∶1，0.4ml)之中，后加入0.1ml的1N氫氧化鉀溶液。30℃下攪拌1小時(shí)之后，室溫下減壓濃縮除去溶劑。向剩余物中加入5ml二氯甲烷和2ml的0.1N鹽酸，然后分出有機(jī)相。水相再用二氯甲烷萃取(5ml×2)，將有機(jī)相組合起來后用飽和食鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥之后進(jìn)行減壓濃縮，所得剩余物用硅膠薄層色譜法提純(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，從而得到題示化合物(化合物C-15)，產(chǎn)量1.3mg，為白色固體，熔點(diǎn)140-142℃。上述(a)和(b)中所得上面題示的化合物(化合物C-15)的NMR譜和MS譜如下1H-NMR(250MHz、CDCl3)δ0.92(6H，d，J＝6.5Hz)2.12-2.32(1H，m)2.78(2H，d，J＝7Hz)3.93(3H，s)4.18(2H，s)5.37(2H，s)7.05(1H，d，J＝2Hz)7.13(1H，t，J＝8Hz)7.19(1H，t，J＝8Hz)7.35(5H，s)7.36(1H，d，J＝8Hz)7.76(1H，d，J＝8Hz)8.06(1H，brs)MS光譜；m/z418(13％)、417(M+，31％)、401(22％)、400(51％)、358(10％)、193(100％)實(shí)施例C-106-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫(1H)吡嗪-2-酮4-氧化物(NF-1616-904物質(zhì))(化合物B-44)的合成將2.69g3-芐氧基-5-(吲哚-3-基)甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物C-15)溶于140ml甲醇之中，向其中加0.54g的10％Pb-C，并于氫氣流中室溫?cái)嚢?小時(shí)。再加入150ml二氯甲烷并攪拌20分鐘之后，濾除催化劑，之后用甲醇-氯仿再結(jié)晶而得上述題示化合物(化合物B-44)，產(chǎn)量1.94g，為淡黃色柱狀晶體，熔點(diǎn)222-224℃。參考例D-1將6kgl-色氨酸甲酯鹽酸鹽和3280ml三乙胺一起加入48l二甲基甲酰胺中，并攪拌30分鐘。然后在10℃以下的溫度再加入3035g1-羥基苯并三唑和3760g(α-肟基)異己酸。再攪拌1小時(shí)之后，于10℃以下溫度滴加入12l的5345g二環(huán)己基碳化二亞胺的二甲基甲酰胺溶液。滴加料結(jié)束之后，于同溫度攪拌1小時(shí)，然后于室溫下攪拌3小時(shí)，向反應(yīng)混合物中加入60l飽和碳酸氫鈉水溶液和60l乙酸乙酯，分除有機(jī)相并濾除不溶物質(zhì)后用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后所得的剩余物用甲醇再結(jié)晶而得到7750gN-(α-肟基)異己酰-L-色氨酸甲酯(化合物D-1)。mp116～118C1H-NMR(CDCl3)δ0.89(6H，d，J＝6.8Hz)1.9～2.1(1H，m)、2.51(2H，d，J＝7.2Hz)、3.28(2H，d，J＝5.6Hz)、3.65(3H，s)、4.9～5.0(1H，m)、6.92(1H，d，J＝2.2Hz)、7.06～7.20(2H，m)、7.27～7.55(2H，m)、8.12(1H，br.s)、8.29(1H，br.s)參考例D-2將7530gN-(α-肟基)異己酰-L-色氨酸甲酯溶于50l甲醇之中，然后于10-℃以下的溫度加入53l的1125g氫氧化鈉水溶液，并于室溫?cái)嚢?小時(shí)，后于50-60℃攪拌1小時(shí)。蒸除甲醇后加鹽酸使其呈酸性，濾除析出的結(jié)晶體并再用乙酸乙酯-二氯甲烷再結(jié)晶之后得到5810gN-(α-肟基)異己酰-L-色氨酸(化合物D-2)。mp97～98℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.78(6H，d，J＝6.8Hz)1.8～2.0(1H，m)、2.32(2H，d，J＝7.4Hz)、3.21(2H，d，J＝6.2Hz)、4.5～4.6(1H，m)、6.90～7.06(3H，m)、7.30(1H，d，J＝7.8Hz)、7.46(1H，d，J＝7.2Hz)、7.62(1H，d，J＝7.8Hz)、10.8(1H，d，J＝1Hz)、11.6(1H，s)、12.7～13.0(1H，br，s)參考例D-3(6S，Z)-1-乙?；?3-〔(1-芐氧羰基)吲哚-3-基〕亞甲基-6-異丁基吡嗪-2，5-二酮(化合物D-3)的合成在N-芐氧羰基吲哚-3-甲醛(4.5g)的無水THF溶液(100ml)之中-78℃并攪拌條件下滴加入1.6mol正丁基鋰的正己烷溶液(12.7ml)。然后于相同溫度下攪拌30分鐘之后再滴加入(3S)-1，4-二乙酰基-3-異丁基-2，5-二酮基哌嗪(5.0g)的無水THF溶液(30ml)。滴加料結(jié)束之后，30分鐘之內(nèi)將溫度升到-60℃，再加水之后用CH2Cl2萃取。將其用飽和食鹽水洗滌，用MgSO4干燥，再將9g蒸除溶劑后的黃色油狀物溶于100ml苯中，加入2mlDBU，并于室溫下攪拌10分鐘。減壓蒸除溶劑后的剩余物用硅膠柱色譜法提純(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，從而得到題示化合物(化合物D-3)(5.5g，66％)，為淡黃色柱狀晶體，熔點(diǎn)95-97℃。參考例D-4(6S，Z)-3-(1-芐氧羰基吲哚-3-基)亞甲基-6-異丁基吡嗪-2，5-二酮(化合物D-4)的合成將80ml的1N鹽酸加入化合物D-3(4.0g)的甲醇溶液(400ml)之中并回流2小時(shí)。用冰冷卻后，濾取粗結(jié)晶(3.3g，91％)，為無色針狀晶體，熔點(diǎn)255-257℃(用乙酸乙酯-正己烷再結(jié)晶)。參考例D-5(3S，Z)-6-(1-芐氧羰基吲哚-3-基)亞甲基-6-異丁基-5-甲氧基-1，2，3，6-四氫(1H)吡嗪-2-酮(化合物D-5)的合成用化合物D-4(9.5g)在無水CH2Cl2(500ml)中制成懸浮液，然后加入CHOTf(12.5ml)，并于攪拌條件下回流36小時(shí)(浴溫50-60℃)。冷卻之后用飽和食鹽水洗滌，用硫酚鎂干燥，蒸除溶劑。所得剩余物用硅膠柱色譜法分離提純(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→3∶1→CH2Cl2∶甲醇＝3∶1)而得到化合物C(7.0g，71％)以及其二甲基體形式的化合物D-6(0.3g，3％)。而且，還回收得到1.8g(18％)的初始物料化合物D-4?；衔顳-5的物理性質(zhì)為無色針狀晶體，熔點(diǎn)129-131℃(乙酸乙酯-正己烷)。3-(1-芐氧羰基吲哚-3-基)甲基-6-異丁基-2，5-二甲氧基吡嗪(化合物D-6)的物理性質(zhì)為無色針狀晶體(用乙酸乙酯-正己烷再結(jié)晶)。1H-NMR(250MHz、CDCl3)δ0.91(6H，d，J＝6.5Hz)2.03～.2.23(1H，m)、2.54(2H，d，J＝7Hz)、3.81(3H，s)、3.91(3H，s)、4.07(2H，s)、5.43(2H，s)、7.19～7.56(7H，m)、7.52(1H，s)、7.74(1H，d，J＝8Hz)、8.15(1H，br，d，J＝8Hz)參考例D-66-(1-芐氧羰基吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-4-甲氧基-1，2-二氫(1H)吡嗪-2-酮(化合物D-7)的合成將化合物D-5(4.5g)溶于200mlTHF之中，再加入10滴DBU，并于室溫下攪拌3小時(shí)。減壓蒸除溶劑之后的剩余物溶于CH2Cl2之中并依次用1N的HCl，飽和食鹽水，飽和NaHCO3水溶液和飽和食鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。蒸除溶劑后的粗結(jié)晶體(D-7)用乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶而得到4.0g(89％)產(chǎn)物，為無色柱狀晶體，熔點(diǎn)149-151℃。參考例D-76-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-4-甲氧基-1，2-二氫(1H)吡嗪-2-酮(化合物D-8)的合成將化合物D-7(0.62g)溶于20ml二噁烷之中，然后加入10％Pd-C(0.20g)，并于氫氣流中常溫常壓攪拌1小時(shí)。濾除催化劑之后，濾液回流1小時(shí)。減壓蒸除溶劑之后的剩余物用硅膠柱色譜法提純(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)而得到0.34g(79％)題示化合物D-8，其中用乙酸乙酯-正己烷再結(jié)晶，為無色針狀晶體，熔點(diǎn)172-173℃。實(shí)施例D-1將500g(N-(α-肟基)異己酰-L-色氨酸和191gN-羥基琥珀酰亞胺溶于7.5l二惡烷之中，然后在20℃以下滴加入2.5l的374g二環(huán)乙基碳化二亞胺的二噁烷溶液。攪拌1小時(shí)之后，濾除二環(huán)己基尿素。向所得濾液中加入124g乙酸鈉，室溫下讓其反應(yīng)2-3小時(shí)。向反應(yīng)液中加水，濾取析出的晶體，然后用水充分洗滌之后將其溶于二甲基甲酰胺之中，再加入等mol的1，8-二氮雙環(huán)〔5，4，0〕-7-十一(碳)烯(DBU)，之后又濾取析出的結(jié)晶體，在二氯甲烷中洗滌之后，得到351g5-羥基-6-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-1，2-二氫(1H)吡嗪-2-酮4-氧化物的DBU鹽(化合物D-9)，熔點(diǎn)160-170℃(分解)。1H-NMR(CD3OD/CDCl3＝1/1)δ0.92(6H，d，J＝8Hz)1.6～1.85(6H，br.s)、1.9～2.05(2H，m)、2.28(1H，m)、2.6～2.7(2H，m)、2.77(2H，d，J＝9Hz)、3.3～3.4(2H，m)、3.4～3.55(4H，m)、4.18(2H，s)、6.98～7.2(2H，m)、7.18(1H，s)、7.39(1H，d，J＝10Hz)、7.60(1H，d，J＝10Hz)實(shí)施例D-25-羥基-6-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-1，2-二氫(1H)吡嗪-2-酮4-氧化物將DBU鹽(化合物D-9)600g懸浮在6l二氯甲烷之中，然后將其冷卻到-10℃。之后加入286g回氟硼酸三甲基氧鎓，并攪拌1-2小時(shí)。再加入5％碳酸氫鈉水溶液，分出有相相，用水洗滌后用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后的剩余物溶于二甲基甲酰胺(DMF)-乙酸乙酯的混合溶液之中，放置一段時(shí)間之后得到98g6-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫(1H)吡嗪-2-酮4-氧化物的DMF鹽(化合物D-10)，熔點(diǎn)230℃(分解)。1H-NMR(CDCl/cd3OD＝1/1)δ0.95(6H，d，J＝6.8Hz)2.12～2.32(1H，m)、2.76(2H，d，J＝7.2Hz)、2.89(3H，s)、3.00(3H，s)、3.89(3H，s)、4.08(2H，s)、7.02～7.20(3H，m)、7.40(1H，d，J＝8Hz)、7.60(1H，d，J＝7.6Hz)、7.97(1H，br.s)、10.3(1H，br.s)實(shí)施例D-3366g6-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫(1H)吡嗪-2-酮4-氧化物的DMF鹽(化合物D-10)用乙醇再結(jié)晶后得到257g6-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫(1H)吡嗪-2-酮4-氧化物(NF-1616-904物質(zhì))(化合物B-42)，為淡黃色柱狀晶體，熔點(diǎn)255℃。實(shí)施例D-46-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫(1H)吡嗪-2-酮4-氧化物(NF-1616-904物質(zhì))(化合物B-4)將100ml由30g淀粉/l，5g葡萄糖/l，5g大豆粉/l，1g酵母抽提物/l，1g多胨/l，3gCaCO3/l和0.5gMgSO4/l構(gòu)成的培養(yǎng)基放入500ml三角燒瓶之中，然后用一白金耳量ThielaviaMinor-OFR-1561菌株(微工研菌寄第1908號)的保存斜面培養(yǎng)菌體接種，加入100mg化合物(D-7)之后于28℃振蕩培養(yǎng)96-120小時(shí)。然后在上述保存斜面培菌體上用含4％麥芽糖，1％多胨和2％瓊脂的斜面培養(yǎng)基(pH6.5)將上述PFR-1561菌株30℃培養(yǎng)一周。濾除培養(yǎng)物，濾液用乙酸乙酯萃取。濃縮后用硅膠柱色譜法提純(CH2Cl2∶MeOH＝80∶1)而得到10mgNF-1616-904物質(zhì)(化合物B-42)，熔點(diǎn)225℃，為淡黃色柱狀晶體。實(shí)施例E-1采用化合物E-10(與化合物A-58同一物質(zhì))以與實(shí)施例A-51相同的方法制得化合物E-66。3-芐氧基-5-(吲哚-3-基)甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物E-66)。為無色柱狀晶體(Et2O-正己烷)熔點(diǎn)139.6-141.9℃。參考例E-1采用與參考例A-9相同的方法制得化合物E-3a-E-3i以及E-3k。N-(2-肟基)丙?；?L-色氨酸(化合物E-3a)。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ3.0(3H，s)、2.28(2H，d，J＝5.5Hz)、3.66(3H，s)、4.96(1H，m)、6.89(1H，d，J＝2.5Hz)、7.06～7.20(2H，m)、7.25～7.37(2H，m)、7.50(1H，d，J＝7.5Hz)、8.22(1H，s)、8.81(1H，s)N-(2-肟基)丁酰基-L-色氨酸甲酯(化合物E-3b)為淡黃色油狀物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ1.16(3H，t，J＝7.5Hz)、2.59(2H，q，J＝7.5Hz)、3.29(2H，d，J＝5.5Hz)、3.66(3H，s)、4.96(1H，m)、6.93(1H，d，J＝2.5Hz)、7.06～7.21(2H，m)、7.28(1H，d，J＝7.0Hz)、7.51(1H，d，J＝7.5Hz)、8.14(1H，s)、8.25(1H，s)N-(2-肟基-3-苯基)丙?；?L-色氨酸甲酯(化合物E-3d)為淡黃色油狀物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ2.27(2H，d，J＝5.5Hz)、3.63(3H，s)、3.90～4.01(2H，m)、4.93(1H，m)、6.77(1H，d，J＝2.5Hz)、7.00～7.34(8H，m)、7.43(1H，d，J＝8Hz)、7.99(1H，s)、8.43(1H，s)N-(2-肟基-4-苯基)丁基-L-色氨酸甲酯(化合物E-3e)為淡黃色油狀物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ2.72～2.97(4H，m)、3.26(2H，d，J＝5.5Hz)、3.63(3H，s)、4.94(1H，m)、6.86(1H，d，J＝2.5Hz)、7.05～7.33(9H，m)、7.49(1H，d，J＝7.5Hz)、8.14(1H，s)、8.71(1H，s)N-(3-環(huán)己基-2-肟基)丙?；?L-色氨酸甲酯(化合物E-3f)為淡黃色油狀物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.95～1.23(5H，m)、1.54～1.70(6H，m)、2.51(2H，d，J＝7Hz)、3.28(2H，d，J＝5.5Hz)、3.65(3H，s)、4.95(1H，m)、6.92(1H，d，J＝2.5Hz)、7.06～7.20(2H，m)、7.27～7.37(2H，m)、7.50(1H，d，J＝7.5Hz)、8.15(1H，s)、8.34(1H，s)N-(2-肟基-3-吲哚-3-基)丙?；?L-色氨酸甲酯(化合物E-3g)為淡黃色油狀物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ3.19(2H，d，J＝5.5Hz)、3.59(3H，s)、3.98～4.08(2H，m)、4.84～4.92(1H，m)、6.43(1H，d，J＝2.5Hz)、6.93～7.23(7H，m)、7.63(1H，d，J＝7.0Hz)、7.71(1H，s)、7.78(1H，d，J＝7.5Hz)、7.91(1H，s)、8.83(1H，s)N-〔3-(4-芐氧基)苯基-2-肟基〕丙?；?L-色氨酸甲酯(化合物E-3h)為淡黃色油狀物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ3.28(2H，d，J＝5.5Hz)、3.64(3H，s)、3.82～3.96(2H，m)、4.89～4.97(1H，m)、5.01(2H，s)、6.78(1H，d，J＝2.4Hz)、6.87(2H，d，J＝8.7Hz)、7.04(1H，t，J＝6.9Hz)、7.15(1H，t，J＝7.1Hz)、7.21～7.45(9H，m)、7.97(1H，s)、8.15(1H，s)N-(2-肟基)環(huán)己基-乙?；?L-色氨酸甲酯(化合物E-3i)1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ1.30～1.40(3H，m)、1.50～2.04(7H，m)、3.06～3.24(1H，m)、3.31(2H，d，J＝5.6Hz)、3.36(3H，s)、4.87～4.97(1H，m)、6.97(1H，d，J＝2.3Hz)、7.06～7.23(3H，m)、7.31(1H，d，J＝7.8Hz)、7.51(1H，d，J＝7.2Hz)、8.00(1H，brs)、8.13(1H，s)N-(2-肟基-3-甲基)丁?；?L-色氨酸甲酯(化合物E-3k)為淡黃色油狀物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ1.24(6H，d，J＝7Hz)、3.31(2H，d，J＝5.5Hz)、3.34～3.53(1H，m)、3.66(3H，s)、4.88～5.00(1H，m)、6.97(1H，d，J＝2.5Hz)、7.05～7.25(2H，m)、7.31(1H，d，J＝8.0Hz)、7.52(1H，d，J＝7.5Hz)、7.90(1H，s)、8.13(1H，brs)參考例E-2采用與參考例A-12相同的方法制得化合物E-4a-E-4i以及E-4k?；衔顴-4a，E-4b和E-4d-E-4i不經(jīng)分離提純就用于后續(xù)反應(yīng)。N-(2-肟基-3-甲基)戊酰基-L-色氨酸(化合物E-4c)。為白色粉狀物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.78(1.5H，t，J＝7.5Hz)、0.81(1.5H，t，J＝7.5Hz)、1.14(1.5H，d，J＝7.5Hz)、1.17(1.5H，d，J＝7.5Hz)、1.45～1.90(2H，m)、3.10～3.40(3H，m)、4.84～4.95(1H，m)、6.24(1H，brs)6.84(1H，d，J＝2Hz)、6.99～7.25(4H，m)、7.50(1H，d，J＝7.5Hz)、8.25(1H，s)N-(2-肟基-3-甲基)丁?；?L-色氨酸(化合物E-4k)為白色粉狀物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ1.18(3H，d，J＝7Hz)、1.21(3H，d，J＝7Hz)、3.24～3.47(3H，m)、4.84～4.96(1H，m)、6.89(1H，d，J＝2Hz)、7.02～7.20(2H，m)、7.25(1H，d，J＝6.5Hz)、7.53(1H，d，J＝7.5Hz)、8.22(1H，brs)實(shí)施例E-23-環(huán)己基甲基-5-羥基-6-(吲哚-3-基)甲基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-5f)將23.00g(62mmol)化合物(E-4f和7.4g(65mmol)N-羥基琥珀酰亞胺溶于250ml二噁烷中，然后加入13.41g(65mmol)DCC，并將該混合物室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物過濾之后的濾液中再加入5.33g(65mmol)AcONa，并于室溫下攪拌3小時(shí)。之后，將該反應(yīng)液倒入750ml水中，然后濾取生成的結(jié)晶。該結(jié)晶用Et2O洗滌后懸浮于200mlCH2Cl2之中，再次過濾后用P2O5在冷卻暗室中減壓干燥而得18.18g(83％)產(chǎn)物，為黃色粉狀物。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ0.95～1.25(5H，m)、1.46～1.90(6H，m)、2.64(2H，d，J＝7Hz)、4.01(2H，s)、6.96(1H，t，J＝7.5Hz)、7.06(1H，t，J＝7.0Hz)、7.19(1H，d，J＝2.5Hz)、7.34(1H，d，J＝8.0Hz)、7.60(1H，d，J＝7.5Hz)、10.88(1H，s)實(shí)施例E-3采用制取化合物E-5f時(shí)所采用的相同方法制得化合物E-5a-E-5e，E-5g-E-5i以及E-5k。5-羥基-6-(吲哚-3-基)甲基-3-甲基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-5a)為黃色粉狀物1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ2.23(3H，s)、4.01(2H，s)、6.96(1H，t，J＝7.5Hz)、7.07(1H，t，J＝7.5Hz)、7.19(1H，s)、7.34(1H，d，J＝8Hz)、7.61(1H，d，J＝7.5Hz)、10.88(1H，s)3-仲丁基-5-羥基-6-(吲哚-3-基)甲基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-5c)為黃色粉狀物1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ0.76(3H，t，J＝7.5Hz)、1.25(3H，d，J＝7Hz)、1.54～1.73(1H，m)、1.70～2.02(1H，m)、3.41～3.55(1H，m)、4.01(2H，s)、6.97(1H，t，J＝7Hz)、7.07(1H，t，J＝7Hz)、7.19(1H，d，J＝2.5Hz)、7.34(1H，d，J＝8.0Hz)、7.60(1H，d，J＝8Hz)、10.88(1H，s)3-芐基-5-羥基-6-(吲哚-3-基)甲基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-5d)為黃色粉狀物1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ4.02(2H，s)、4.07(2H，s)、6.96(1H，t，J＝7.5Hz)、7.07(1H，t，J＝7.5Hz)、7.16～7.30(6H，m)、7.34(1H，d，J＝8.0Hz)、7.60(1H，d，J＝7.5Hz)、10.87(1H，s)、5-羥基-6-(吲哚-3-基)甲基-3-(2-苯基)乙基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-5e)。為黃色粉狀物1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ2.77～2.90(2H，m)、2.96～3.10(2H，m)、4.02(2H，s)、6.97(1H，t，J＝7Hz)、7.07(1H，t，J＝7Hz)、7.14～7.32(6H，m)、7.34(1H，d，J＝8Hz)、7.60(1H，d，J＝7.5Hz)、10.87(1H，s)3，6-二(吲哚-3-基)甲基-5-羥基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-5g)為黃色粉狀物1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ3.99(2H，s)、4.15(2H，s)、6.94(2H，t，J＝7.5Hz)、7.01～7.10(2H，m)、7.14～7.21(2H，m)、7.37～7.46(2H，m)、7.57(1H，d，J＝7.5Hz)、7.73(1H，d，J＝7.5Hz)、10.86(2H，s)3-(4-芐氧基)芐基-5-羥基-6-(吲哚-3-基)甲基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-5h)為黃色粉狀物1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ3.99(2H，s)、4.00(2H，s)、5.04(2H，s)、6.98(2H，d，J＝8.5Hz)、6.95(1H，t，J＝7Hz)、7.05(1H，t，J＝7Hz)、7.15～7.25(3H，m)、7.30～7.50(6H，m)、7.60(1H，d，J＝7.5Hz)、10.85(1H，s)3-環(huán)己基-5-羥基-6-(吲哚-3-基)甲基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-5i)1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ0.95～1.40(3H，m)、1.40～1.86(5H，m)、1.95～2.20(2H，m)、3.23～3.48(1H，m)、4.00(2H，s)、6.97(1H，t，J＝7.5Hz)、7.07(1H，t，J＝7.5Hz)、7.20(1H，d，J＝2.0Hz)、7.34(1H，d，J＝7.5Hz)、7.63(1H，d，J＝7.5Hz)、10.88(1H，s)5-羥基-6-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-5k)為黃色粉狀物1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.28(6H，d，J＝7Hz)、3.57～3.77(1H，m)、4.00(2H，s)、6.98(1H，t，J＝7.5Hz)、7.08(1H，t，J＝8Hz)、7.20(1H，d，J＝2Hz)、7.35(1H，d，J＝8Hz)、7.64(1H，d，J＝7.5Hz)實(shí)施例E-43-乙基-6-(吲哚-3-基)甲基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-6b)將2.0g(7mmol)化合物E-5b懸浮于200mlCHCl3之中，然后加入1.05mlDBU(7MMOL)和3.1g(21mmol)Me3OBF4，并將該混合物室溫下攪拌2小時(shí)。然后再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，分出有機(jī)相，用飽和NaHCO3水溶液洗滌1次，再用水洗滌2次之后用MgSO4干燥。蒸除溶劑后的剩余物用硅膠柱色譜法提純(CH2Cl2→CH2Cl2∶MeOH＝40∶1)，所得粗結(jié)晶體用MeOH再結(jié)晶而得0.24g(11％)產(chǎn)物(化合物E-6b)為黃色柱狀晶體，熔點(diǎn)202-204℃(分解)。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.03(3H，t，J＝7.5Hz)、2.71(2H，q，J＝7.5Hz)、3.80(3H，s)、3.93(2H，s)、7.01(1H，t，J＝7.5Hz)、7.09(1H，t，J＝7.5Hz)、7.28(1H，d，J＝2Hz)、7.36(1H，d，J＝8Hz)、7.61(1H，d，J＝7.5Hz)、10.97(1H，s)、12.00(1H，brs)實(shí)施例E-5采用與制取化合物E-6b時(shí)所用的相同方法制得化合物E-6a，E-6C-E-6e。6-(吲哚-3-基)甲基-5-甲氧基-3-甲基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-6a)為淡黃色柱狀晶體(MeOH)1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ2.16(3H，s)、3.79(3H，s)、3.93(2H，s)、7.00(1H，t，J＝7.5Hz)、7.09(1H，t，J＝7.5Hz)、7.27(1H，s)、7.36(1H，d，J＝8Hz)、7.60(1H，d，J＝7.5Hz)、10.97(1H，s)、11.97(1H，brs)3-仲丁基-6-(吲哚-3-基)甲基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-6c)為淡黃色柱狀晶體(甲醇再結(jié)晶)熔點(diǎn)218.5-219.5℃(分解)1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ0.75(3H，t，J＝7.5Hz)、1.21(3H，d，J＝7.0Hz)、1.53～1.73(1H，m)、1.80～2.01(1H，m)、3.45～3.62(1H，m)、3.79(3H，s)、3.92(2H，s)、7.00(1H，t，J＝7.5Hz)、7.09(1H，t，J＝7.5Hz)、7.28(1H，s)、7.36(1H，d，J＝7.5Hz)、7.61(1H，d，J＝7.5Hz)、10.98(1H，s)、11.90(1H，brs)3-芐基-6-(吲哚-3-基)甲基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-6d)為淡黃色柱狀晶體(用甲醇再結(jié)晶)熔點(diǎn)222～225℃(分解)1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ3.78(3H，s)、3.95(2H，s)、4.03(2H，s)、7.00(1H，t，J＝7.5Hz)、7.09(1H，t，J＝7.5Hz)、7.15～7.35(6H，m)、7.36(1H，d，J＝8Hz)、7.60(1H，d，J＝8Hz)、10.99(1H，s)、12.12(1H，brs)6-(吲哚-3-基)甲基-5-甲氧基-3-(2-苯基-乙基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-6e)為淡色柱狀晶體(用甲醇再結(jié)晶)熔點(diǎn)231.5～232℃(分解)1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ2.74～2.88(2H，m)、2.90～3.08(2H，m)、3.79(3H，s)、3.94(2H，s)、7.02(1H，t，J＝7Hz)、7.10(1H，t，J＝7Hz)、7.14～7.32(6H，m)、7.37(1H，d，J＝8Hz)、7.60(1H，d，J＝7.5Hz)、11.00(1H，s)、12.03(1H，brs)實(shí)施例E-63-環(huán)己基甲基-6-(吲哚-3-基)甲基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-6f)(TBDMSO＝叔丁基二甲基甲硅烷氧基)將7.07g(20mmol)化合物E-5f，2.72g(40mmol)咪唑和3.26g(24mmol)(TBDMS-Cl溶于140mlDMF之中，并將該溶液室溫下攪拌3.5小時(shí)。將得到的反應(yīng)混合物倒入500ml的AcOEt之中，全部混合物用水洗滌4次，再用飽和NaCl水溶液洗滌2次之后用MgSO4干燥。蒸除溶劑后的剩余物室溫下放置2天之后用硅膠柱色譜法提純(CHCl3∶MeOH＝40∶1)而得到7.8g化合物E-7f，為褐色油狀物。3-叔丁基二甲基甲硅氧基-2-環(huán)己基甲基-6-羥基-5-(吲哚-3-基)甲基吡嗪1-氧化物(化合物E-7f)1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.10(6H，s)、0.91(9H，s)、1.1～2.0(11H，m)、2.72(2H，d，J＝7Hz)、4.00(2H.s)、6.88～7.27(4H，m)、7.44(1H，d，J＝8Hz)、7.58(1H，brs)將化合物E-7f溶于300ml的CH2Cl2之中，然后向該溶液添加溶于乙醚之中的5倍量CH2N2，將該混合物室溫下攪拌48小時(shí)。蒸除溶劑之后所得的剩余物用硅膠柱色譜法提純(CH2Cl2∶MeOH＝40∶1)，得到約3g產(chǎn)物，為褐色油狀物。然后，將其溶于100mlTHF之中并向該溶液中加入0.8gn-BuNF，再將該混合物室溫下攪拌10分鐘。從反應(yīng)混合物中蒸除溶劑后所得的剩余物溶于乙酸乙酯之中。該溶液用飽和NaCl水溶液洗滌之后用MgSO4干燥。再蒸除溶劑后的剩余物用硅膠柱色譜法提純(CH2Cl2∶MeOH＝40∶1)，從而得到褐色產(chǎn)物，為褐色油狀物。以將其溶于少量甲醇之中，該溶液室溫下放置一夜之后得到0.55g化合物E-6f，為黃色柱狀晶體，熔點(diǎn)200-201℃(分解)。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ0.90～1.30(5H，m)、1.45～1.71(5H，m)、1.71～1.90(1H，m)、2.63(2H，d，J＝7Hz)、3.79(3H，s)、3.93(2H，s)、7.00(1H，t，J＝7.5Hz)、7.10(1H，t，J＝7.5Hz)、7.28(1H，d，J＝2.0Hz)、7.37(1H，d，J＝8.0Hz)、7.60(1H，d，J＝7.5Hz)、10.97(1H，s)、11.95(1H，brs)實(shí)施例E-7采用化合物E-7g并以制取代合物E-6f時(shí)所用的相同方法即可經(jīng)3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2，5-二(吲哚-3-基)甲基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物而制得化合物E-6g。3，6-二(吲哚-3-基)甲基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-6g)。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ3.78(3H，s)、3.92(2H，s)、4.10(2H，s)、6.90～7.15(4H，m)、7.15～7.40(6H，m)、7.5(1H，d，J＝7.5Hz)、7.74(1H，d，J＝7.5Hz)、10.85(1H，s)、10.97(1H，s)、11.98(2H，brs)采用化合物E-5g并以與前述實(shí)施例E-6所述相同的方法即可制得化合物E-7g。3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2，5-二(吲哚-3-基)甲基-6-羥基吡嗪1-氧化物(化合物E-7g)為褐色油狀物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.13(6H，s)、0.84(9H，s)、4.01(4H，brs)、6.80～7.20(10H，m)、7.66(2H，brs)3-(4-芐氧基)芐基-6-(吲哚-3-基)甲基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮-4-氧化物(化合物E-6h)。將3.2g(7mmol)化合物E-5h懸浮于200mlCHCL3之中，然后向該懸浮液中加入1.05ml(7mmol)DBU和3.1g(21mmol)Me3OBF4，并將該混合物室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和NaHCO3水溶液，分層后取出有相相，用飽和NaHCO3水溶液洗1次后用水水洗滌2次，之后用MgSO4干燥。蒸除溶劑后得到的剩余物用硅膠柱色譜法提純(洗脫劑CH2Cl2→CH2Cl2∶MeOH＝40∶1)，所得粗結(jié)晶體再用MeOH再結(jié)晶而得0.36g題示化合物(化合物E-6h)。IR(KBr)1680cm-1元素分析C28H25N3O4CHN計(jì)算値(％)71.935.398.99実測値(％)71.435.019.223-環(huán)己基-6-(吲哚-3-基)甲基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-6i)1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ0.98～1.90(8H，m)、2.03～2.30(2H，m)、3.30～3.60(1H，m)、3.80(3H，s)、3.90(2H，s)、7.01(1H，t，J＝7.5Hz)、7.09(1H，t，J＝7.5Hz)、7.30(1H，s)、7.36(1H，d，J＝7.5Hz)、7.62(1H，d，J＝7.5Hz)、11.00(1H，s)、11.93(1H，brs)參考例E-3采用化合物E-6h并以與參考例A-23相同的方法制得化合物E-6j。3-(4-羥基)芐基-6-(吲哚-3-基)甲基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-6j)。將1g的10％Pd-C加入2.82mmol化合物E-6h溶于30mlEtOH所得的溶液中，并將該混合物用理論量的氫氣常溫常壓下進(jìn)行14小時(shí)的加氫。反應(yīng)之后，從反應(yīng)混合物中濾除催化劑而得到的濾液濃縮至干，所得剩余物用硅膠柱色譜法提純(洗脫劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，從而得到810mg題示化合物(化合物E-6j)。IR(KBr)1680cm-1元素分析C21H19N3O4CHN計(jì)算値(％)66.835.0711.13実測値(％)66.535.3910.91實(shí)施例E-8采用化合物A-57并以與制取代合物E-6b時(shí)所用的相同方法可得化合物E-11。5-羥基-3-(吲哚-3-基)甲基-6-異丁基-1-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮(化合物E-11)為黃色柱狀晶體mp163～165℃(分解)H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ0.86(6H，d，J＝6.5Hz)、1.84～2.06(1H，m)、2.48(2H，d，J＝7Hz)、3.97(3H，s)、4.06(2H，s)、6.93(1H，t，J＝7.5Hz)、7.00(1H，t，J＝7.5Hz)、7.15(1H，d，J＝2.5Hz)、7.31(1H，d，J＝7.5Hz)、7.57(1H，d，J＝7.5Hz)、9.80(1H，brs)、10.82(1H，brs)實(shí)施例E-9采用化合物E-9并用(C2H5)3O+OBF-代替(CH3)3O+BF-，以與制取化合物E-6b時(shí)所用的相同方法即可制得化合物E-12。5-乙氧基-6-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-12)為淡黃色柱狀晶體(用甲醇再結(jié)晶)熔點(diǎn)192-193℃。參考例E-4采用與參考例A-9相同的方法即可制得化合物E-15a和E-15c。(2RS，3RS)-N-(2-肟基-4-甲基)戊?；?β-甲基色氨酸甲酯(化合物E-15a)為淡黃色油狀物H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.89(3H，d，J＝6.5Hz)、0.90(3H，d，J＝6.5Hz)、1.46(3H，d，J＝7Hz)、1.91～2.10(1H，m)、2.50(2H，d，J＝7.5Hz)、3.58～3.73(1H，m)、4.96(1H，dd，J＝9Hz，6Hz)、7.01(1H，d，J＝2Hz)、7.10(1H，dt，J＝7.5Hz，1Hz)、7.18(1H，dt，J＝7.5Hz，1Hz)、7.34(1H，d，J＝7.5Hz)、7.61(1H，d，J＝7.5Hz)、7.85(1H，brs)、8.04(1H，brs)N-(2-肟基)-4-甲基戊酰高色氨酸乙酯(化合物E-15c)為淡黃色油狀物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.92(6H，d，J＝7Hz)、1.22(3H，t，J＝7Hz)、2.0～2.3(3H，m)、2.55(2H，d，J＝7Hz)、2.80(2H，t，J＝7Hz)、4.13(2H，q，J＝7Hz)、4.6～4.8(1H，m)、6.91(1H，brs)、7.07(1H，t，J＝7Hz)、7.17(1H，t，J＝7Hz)、7.32(1H，d，J＝7Hz)、7.51(2H，brd，J＝7Hz)、8.03(1H，brs)、8.86(1H，brs)參考例E-5采用與參考例A-12相同的方法可制得化合物E-16a和E-16c。(2RS，3RS)-N-(2-肟基-4-甲基)戊?；?β-甲基色氨酸(化合物E-16a)為無色針狀晶體(用CHCl3再結(jié)晶)mp131～133℃1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.88(6H，d，J＝6.5Hz)、1.45(3H，d，J＝7Hz)、1.90～2.08(1H，m)、2.49(2H，d，J＝7.5Hz)、3.65～3.79(1H，m)、4.97(1H，dd，J＝8.5Hz，5.5Hz)、6.93(1H，d，J＝2.5Hz)、7.09(1H，t，J＝7.5Hz)、7.17(1H，t，J＝8Hz)、7.22(1H，d，J＝8.5Hz)、7.30(1H，d，J＝7.5Hz)、7.60(1H，d，J＝8Hz)、8.10(1H，s)N-(2-肟基-4-甲基)戊?；呱彼?化合物E-16b)，為淡黃色油狀物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.88(3H，d，J＝7Hz)、0.91(3H，d，J＝7Hz)、1.9～2.3(3H，m)、2.4～2.7(2H，m)、2.7～3.0(2H，m)、4.82(1H，br)、6.63(1H，brs)、7.01(1H，t，J＝7Hz)、7.16(1H，t，J＝7Hz)、7.41(1H，d，J＝7Hz)、7.61(1H，d，J＝7Hz)、10.5～11.5(1H，br)實(shí)施例E-10采用化合物E-16a和E-16c并以與制取化合物E-5f時(shí)所用的相同方法即可制得化合物E-17a和E-17c。5-羥基-6-〔1-(吲哚-3-基)甲基〕-3-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-17a)為淡黃色針狀晶體mp165～167℃1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.98(3H，d，J＝6.5Hz)、0.99(3H，d，J＝6.5Hz)、1.77(3H，d，J＝7.5Hz)、2.17～2.38(1H，m)、2.83(2H，d，J＝7.5Hz)、4.76(1H，q，J＝7.5Hz)、7.09(1H，t，J＝7.5Hz)、7.20(1H，t，J＝7.5Hz)、7.33(1H，d，J＝2Hz)、7.36(1H，d，J＝8Hz)、7.53(1H，d，J＝8Hz)、8.13(1H，s)5-羥基-6-〔2-(吲哚-3-基)乙基〕-3-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-17c)為黃色粉狀物1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ0.90(6H，d，J＝7Hz)、2.13(1H，sept，J＝7Hz)、2.65(2H，d，J＝7Hz)、2.8～3.1(4H，m)、3.97(1H，t，J＝7Hz)、7.07(1H，t，J＝7Hz)、7.13(1H，d，J＝2Hz)、7.34(1H，d，J＝7Hz)、7.52(1H，d，J＝7Hz)、10.80(1H，br)實(shí)施例E-11采用化合物E-17a和E-17c并以與制取化合物E-6b時(shí)所用的相同方法即可制得化合物E-18a和E-18c。6-〔1-(吲哚-3-基)乙基〕-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-18a)為無色針狀晶體(EtOH)熔點(diǎn)238-240℃6-〔2-(吲哚-3-基)乙基〕-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-18c)為黃色粉狀晶體(EtOH)熔點(diǎn)222-224℃參考例E-6采用與參考例A-20所述相同的方法即可制得化合物E-21N-(2-芐氧亞氨基-4-甲基)戊?；交拾彼嵋阴?化合物E-21)為淡黃色油狀物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.87(6H，d，J＝6.5Hz)、1.21(3H，t，J＝7Hz)、1.90～2.12(1H，m)、2.50(2H，d，J＝7.5Hz)、4.08～4.32(2H，m)、5.14(2H，s)、5.83(1H，d，J＝7Hz)、7.12～7.32(7H，m)、7.39(1H，d，J＝8Hz)、7.57(1H，d，J＝7.5Hz)、7.72(1H，d，J＝8Hz)、8.33(1H，brs)參考例E-7N-(2-芐氧亞氨基-4-甲基)戊酰基-Nin.-叔丁氧羰基苯基甘氨酸乙酯(化合物E-22)在60ml的CH2Cl2之中溶入5.67g(13mmol)化合物E-21，4.36g(20mmol)的(Boc)2O以及0.18g(1.5mmol)的DMAP，然后將該溶液于室溫下攪拌23小時(shí)。蒸除溶劑后的剩余物用硅膠柱色譜法提純(AcOEt∶正己烷＝1∶3)，從而得到5.64g(81％)的產(chǎn)物(化合物E-22)，為淡黃色油狀物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.87(6H，d，J＝6.5Hz)、1.23(3H，t，J＝7Hz)、1.66(9H，s)、1.90～2.12(1H，m)、2.49(2H，d，J＝7.5Hz)、4.10～4.36(2H，m)、5.16(2H，s)、5.81(1H，d，J＝7.5Hz)、7.20～7.44(6H，m)、7.55～7.70(3H，m)、8.16(1H，d，J＝8Hz)參考例E-8N-(2-芐氧亞氨基-4-甲基)戊?；?Nin-叔丁氧羰基苯基甘氨酰胺(化合物E-23)將0.58g(1.1mmol)化合物E-22溶于10ml的NH3飽和乙醇溶液之中，然后室溫下將該溶液攪拌17小時(shí)，并于壓熱器中50℃反應(yīng)8小時(shí)。蒸除溶劑后的剩余物用硅膠柱色譜法提純(AcOEt∶正己烷＝1∶2)，從而得到0.30g產(chǎn)物(化合物E-23)，為無色油狀物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.85(3H，d，J＝6.5Hz)、0.86(3H，d，J＝6.5Hz)、1.66(9H，s)、1.88～2.04(1H，m)、2.46(2H，d，J＝7.5Hz)、5.17(2H，s)、5.63(1H，brs)、5.78(1H，d，J＝7.0Hz)、5.97(1H，brs)、7.25(1H，d，J＝7Hz)、7.30～7.44(5H，m)、7.58(1H，d，J＝7.5Hz)、7.75(1H，s)、7.81(1H，d，J＝7Hz)、8.17(1H，d，J＝8Hz)參考例E-9采用化合物E-23，并以與參考例A-23相同的方法即可制得化合物E-24。Nin-叔丁氧羰基-N-(2-肟基-4-甲基)戊?；交拾滨０?化合物E-24)為無色油狀物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.89(6H，d，J＝6.5Hz)、1.62(9H，s)、1.94～2.13(1H，m)、2.45～2.60(2H，m)、5.83(1H，d，J＝7.5Hz)、5.86(1H，brs)、6.12(1H，brs)、7.07(1H，t，J＝7.0Hz)、7.19(1H，t，J＝7.5Hz)、7.51(1H，d，J＝7.5Hz)、7.67(1H，s)、7.95(1H，d，J＝7.5Hz)、8.02(1H，d，J＝8Hz)、9.66(1H，s)參考例E-101-〔(1-叔丁氧羰基)吲哚-3-基)-1-〔2-(肟基-4-甲基)戊酰氨基〕乙腈(化合物E-25)將25mg(0.3mmol)化合物E-24溶于4mlCH2Cl2之中，然后向其中加入240mg(1mmol)的Burgess試劑，1小時(shí)內(nèi)分4次加入，3.5小時(shí)之后，分兩次加入120mg(0.5mmol)同一試劑，再過5小時(shí)后反應(yīng)混合物進(jìn)行水洗，后用MgSO4干燥。蒸除溶劑之后得到的剩余物用硅膠柱色譜法提純(AcOEt∶正己烷＝1∶2)，從而得到92mg化合物E-25，為無色油狀物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.94(6H，d，J＝6.5Hz)、1.68(9H，s)、2.00～2.15(1H，m)、2.58(2H，d，J＝7.5Hz)、6.35(0.5H，d，J＝8.5Hz)、6.36(0.5H，d，J＝8.5Hz)、7.18(1H，d，J＝8.5Hz)、7.26(1H，t，J＝7.5Hz)、7.39(1H，t，J＝7Hz)、7.50(1H，d，J＝7.5Hz)、7.86(1H，s)、8.18(1H，d，J＝8Hz)實(shí)施例E-12采用化合物E-25并以實(shí)施例A-47相同的方法即可制得化合物E-26。5-氨基-6-〔(1-叔丁氧羰基)吲哚-3-基〕-3-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-26)為黃色粉狀物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ1.13(6H，d，J＝6.5Hz)、1.69(9H，s)、2.28～2.42(1H，m)、2.93(2H，d，J＝7Hz)、4.99(2H，s)、7.19(1H，t，J＝7Hz)、7.33(1H，t，J＝7.5Hz)、7.62(1H，d，J＝7.5Hz)、7.77(1H，s)、8.08(1H，d，J＝8Hz)實(shí)施例E-13采用化合物E-26并以與實(shí)施例A-51相同的方法即可制得化合物E-272-氨基-5-芐氧基-3-〔1-(叔丁氧羰基)吲哚-3-基〕-6-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物E-27)為黃色油狀物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ1.02(6H，d，J＝6.5Hz)、1.71(9H，s)、2.25～2.46(1H，m)、2.97(2H，d，J＝7Hz)、5.37(2H，s)、5.44(2H，s)、7.26(1H，t，J＝7.5Hz)、7.31～7.50(6H，m)、7.91(1H，d，J＝8Hz)、8.10(1H，s)、8.21(1H，d，J＝8Hz)實(shí)施例E-14采用化合物E-27并以與實(shí)施例A-56相同的方法即可制得化合物E-28。3-芐氧基-6-氯-5-〔1-(叔丁氧羰基)吲哚-3-基丁-2-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物E-28)為淡黃色油狀物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ1.01(6H，d，J＝6.5Hz)、1.71(9H，s)、2.25～2.46(1H，m)、2.95(2H，d，J＝7Hz)、5.52(2H，s)、7.26(1H，t，J＝7.5Hz)、7.30～7.50(6H，m)、7.97(1H，d，J＝8.0Hz)、8.11(1H，d，J＝8Hz)8.36(1H，s)實(shí)施例E-153-芐氧基-6-氯-5-(吲哚-3-基)-2-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物E-29)將0.27g的CH3ONa加入0.53g化合物E-28的甲醇溶液(15ml)之中，然后回流5分鐘。向蒸除溶劑后的剩余物中加入氯仿和稀鹽酸，進(jìn)行相分離后有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后再用MgSO4干燥。再蒸除溶劑后的剩余物用甲醇再結(jié)晶，從而得到0.42g(99％)化合物E-29。為黃色針狀晶體(用甲醇再結(jié)晶)熔點(diǎn)189-191℃(分解)。參考例E-11采用化合物E-29并以與參考例A-23相同的方法即可制得化合物E-30。5-氯-6-(吲哚-3-基)-3-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-30)為黃色針狀晶體(用甲醇再結(jié)晶)熔點(diǎn)203-205℃(分解)1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.95(6H，d，J＝6.5Hz)、2.13～2.30(1H，m)、2.76(2H，d，J＝7.5Hz)、7.10～7.30(2H，m)、7.51(1H，d，J＝7.5Hz)、8.04(1H，brs)、11.85(1H，s)、12.12(1H，brs)參考例E-12以與實(shí)施例B-1或B-2相同的方法并采用化合物E-32(與參考例B-18所得產(chǎn)物是同一物質(zhì))即可制得下表所列化合物E-33a-E-33i以及E-33k-E-33m。(化合物E-33a～E-33i，E-33k～E-33m)(Ph＝苯基、Bn＝芐基)化合物化學(xué)名E-33a3-芐氧基-5-〔(5-氟)吲哚-3-基〕甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物E-33b3-芐氧基-5-〔(5-氯)吲哚-3-基〕甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物E-33c3-芐氧基-5-〔(5-溴)吲哚-3-基〕甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物E-33d3-芐氧基-2-異丁基-6-甲氧基-5-〔(2-甲基)吲哚-3-基〕甲基吡嗪1-氧化物E-33e3-芐氧基-2-異丁基-6-甲氧基-5-〔(5-甲基)吲哚-3-基〕甲基吡嗪1-氧化物E-33f3-芐氧基-2-異丁基-6-甲氧基-5-〔(7-甲基)吲哚-3-基〕甲基吡嗪1-氧化物E-33g3-芐氧基-2-異丁基-6-甲氧基-5-〔(2-苯基)吲哚-3-基〕甲基吡嗪1-氧化物E-33h3-芐氧基-2-異丁基-6-甲氧基-5-〔(5-甲氧基)吲哚-3-基〕甲基吡嗪1-氧化物E-33i3-芐氧基-5-〔(5-芐氧基)吲哚-3-基〕甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物E-33k3-芐氧基-2-異丁基-6-甲氧基-5-〔(5-甲氧基-2-甲基)吲哚-3-基〕甲基吡嗪1-氧化物E-33l3-芐氧基-5-〔(5，6-二甲氧基)吲哚-3-基〕甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物E-33m3-芐氧基-5-〔(4-乙氧羰基)吲哚-3-基〕-甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物參考例E-13以參考例A-23同樣的方法，以化合物E-33a～E-33i及E-33k～E-33m作原料，得到下表所列化合物E-34a～E-34h及E-34j～E-34m。(化合物E-34a～E-34h、E-34j～E-34m)化合物E-34RR′融點(diǎn)(℃)結(jié)晶形(再結(jié)晶溶劑)a5-FH209-210淡黃色柱狀(EtOH)b5-ClH200-203.5淡黃色柱狀(EtOH)c5-BrH199.5-203.5淡黃色柱狀(EtOH)d2-CH3H218-219.5淡黃色柱狀(EtOH)e5-CH3H195.5-197淡黃色柱狀(EtOH)f7-CH3H200-201淡黃色柱狀(EtOH)g2-PhH194-195.5淡黃色針狀(EtOH)h5-OCH3H209-210淡黃色針狀(EtOH)j5-OHH207.5-208無色針狀(EtOH)k2-CH35-OCH3190-191淡黃色粉末(EtOH)l5-OCH36-OCH3204(分解)淡黃色柱狀(EtOH)m4-COOC2H5H147.5-149淡黃色針狀(CH2Cl2-Et2O)</table></tables>(Ph＝苯基、Bn＝芐基)化合物化學(xué)名E-34a6-〔(5-氟)吲哚-3-基〕甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物E-34b6-〔(5-氯)吲哚-3-基〕甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物E-34c6-〔(5-溴)吲哚-3-基〕甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物E-34d3-異丁基-5-甲氧基-6-〔(2-甲基)吲哚-3-基〕甲基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物E-34e3-異丁基-5-甲氧基-6-〔(5-甲基)吲哚-3-基〕甲基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物E-34f3-異丁基-5-甲氧基-7-〔(5-甲基)吲哚-3-基〕甲基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物E-34g3-異丁基-5-甲氧基-7-〔(2-苯基)吲哚-3-基〕甲基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物E-34h3-異丁基-5-甲氧基-7-〔(5-甲氧基)吲哚-3-基〕甲基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物E-34j6-〔(5-羥基)吲哚-3-基〕甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物E-34k3-異丁基-5-甲氧基-6-〔(5-甲氧基-2-甲基)吲哚-3-基〕甲基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物E-34l6-〔(5，6-二甲氧基)吲哚-3-基〕甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物E-34m6-〔(4-乙氧羰基)吲哚-3-基〕甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物參考例E-146-〔(4-羧基)吲哚-3-基〕甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-34n)向500mg化合物E-34m中加5ml甲醇和7.5ml1M氫氧化鈉水溶液，于室溫下反應(yīng)5小時(shí)。然后，向此反應(yīng)混合物中加50ml乙醚，以0.5M氫氧化鈉水溶液提取。氫氧化鈉水溶液層用2M鹽酸水溶液調(diào)至酸性后，再用乙酸乙酯提取，用硫酸鎂干燥乙酸乙酯層。蒸除溶劑后用二氯甲烷-己烷重結(jié)晶所得殘留物，得到淡黃色粉末狀物(化合物E-34n)。m.P.160.5-163.5℃參考例E-153-芐氧基-5-〔吲哚-1-基〕甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物E-35P)將1.0g參考例B-18所得化合物和550mg吲哚溶解于20mlDMSO中，再向其中加油狀的60％NaH，所得混合物于室溫下反應(yīng)20分鐘。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加200ml乙醚。用水(100ml×3)洗滌此混合物，乙醚層以硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，所得殘留物經(jīng)硅膠柱色譜提純(20％乙酸乙酯-己烷)，得到880mg目的化合物化合物E-35P，為無色油狀物。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.91(6H，d，J＝7Hz)、2.18(1H，sept.，J＝7Hz)、2.77(2H，d，J＝7Hz)、3.90(3H，s)、5.28(2H，s)、5.31(2H，s)、6.53(1H，d，J＝3Hz)、7.10(1H，t，J＝7Hz)、7.18(1H，t，J＝7Hz)、7.23(1H，d，J＝3Hz)、7.31(5H，m)、7.48(1H，d，J＝7Hz)、7.62(1H，d，J＝7Hz)參考例E-16以制備化合物E-35P同樣的方法，制備化合物E-35o和E-38。3-芐氧基-5-〔(5-氰基)吲哚-1-基〕甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物E-35o)無色針狀結(jié)晶(乙醚-正己烷重結(jié)晶)m.P.97-99℃3-芐氧基-2-異丁基-6-甲氧基-5-(氧吲哚-3-基)甲基吡嗪1-氧化物(化合物E-38)為粉末狀物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝7Hz)、0.91(3H，d，J＝7Hz)、2.21(1H，sept.，J＝7Hz)、2.79(2H，d，J＝7Hz)、3.32(1H，dd，J＝16Hz，7Hz)、3.53(1H，dd，J＝16Hz，5Hz)、3.97(3H，s)、4.00(1H，br.，t，J＝6Hz)、5.18(2H，ABq，J＝13Hz)、6.78(1H，d，J＝7Hz)、6.86(1H，t，J＝7Hz)、6.91(1H，d，J＝7Hz)、7.16(1H，t，J＝7Hz)、7.33(5H，m)、7.59(1H，br.，s)參考例E-17以參考例A-23同樣的方法，由化合物E-35o，E-35P和E-38得到化合物E-36o，E-36P和E-39。6-〔(5-氰基)吲哚-1-基〕甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-36o)無色針狀結(jié)晶(乙醇重結(jié)晶)m.P.205-207℃6-(吲哚-1-基)甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-36P)淡黃色針狀結(jié)晶(乙醇重結(jié)晶)m.P.179.5-180.5℃2-異丁基-5-甲氧基-6-(氧吲哚-3-基)甲基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-39)白色粉末狀物(乙醇重結(jié)晶)m.P.200.0-201.5℃參考例E-18以參考例B-15同樣的方法，接著以參考例B-16同樣的方法，由化合物E-40(以參考例B-15同樣的原料)得到化合物E-42a，E-42b，E-42c和E-42d。3-芐氧基-5-羥甲基-2-異丁基-6-異丙基吡嗪1-氧化物(化合物E-42a)淡黃色油狀物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.94(6H，d，J＝7Hz)、1.33(6H，d，J＝6Hz)、2.24(1H，sept.，J＝7Hz)、2.83(2H，d，J＝7Hz)、3.19(1H，t，J＝6Hz)、4.67(2H，d，J＝6Hz)、5.07(1H，sept.，J＝6Hz)、5.39(2H，s)、7.3～7.5(5H，m)3-芐氧基-6-丁氧基-5-羥甲基-2-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物E-42b)淡黃色油狀物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.95(6H，d，J＝7Hz)、0.97(3H，d，J＝7Hz)、1.49(2H，six.，J＝7Hz)、1.78(2H，qui.，J＝7Hz)、2.44(1H，sept.，J＝7Hz)、2.83(2H，d，J＝7Hz)、3.12(1H，t，J＝6Hz)、4.25(2H，t，J＝7Hz)、4.69(2H，d，J＝6Hz)、5.40(2H，s)、7.3～7.5(5H，m)3-芐氧基-5-羥甲基-2-異丁基-6-(2-苯基)乙氧基吡嗪1-氧化物(化合物E-42c)淡黃色油狀物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.94(6H，d，J＝7Hz)、2.23(1H，sept.，J＝7Hz)、2.82(2H，d，J＝7Hz)、2.85(1H，br)、3.11(2H，t，J＝7Hz)、4.34(2H，d，J＝6Hz)、4.51(2H，t，J＝7Hz)、5.36(2H，s)、7.2～7.4(10H，m)3-芐氧基-6-環(huán)己氧基-5-羥甲基-2-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物E-42d)淡黃色油狀物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.95(6H，d，J＝7Hz)、1.2～1.4(3H，m)、1.4～1.6(3H，m)、1.7～1.9(2H，m)、1.9～2.1(2H，m)、2.26(1H，sept.，J＝7Hz)、2.83(2H，d，J＝7Hz)、3.15(1H，t，J＝5Hz)、4.69(2H，d，J＝5Hz)、4.65～4.75(1H，m)、5.39(2H，s)、7.3～7.5(5H，m)參考例E-19以參考例B-17同樣的方法，制得化合物E-43a，E-43b，E-43c和E-43d。3-芐氧基-2-異丁基-6-異丙基-5-甲磺酰氧基甲基吡嗪1-氧化物(化合物E-43a)淡黃色油狀物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.94(6H，d，J＝7Hz)、1.37(6H，d，J＝6Hz)、2.25(1H，sept.，J＝7Hz)、2.84(2H，d，J＝7Hz)、3.04(3H，s)、5.12(1H，qui.，J＝6Hz)、5.26(2H，s)、5.39(2H，s)、7.3～7.5(5H，m)3-芐氧基-6-正丁氧基-2-異丁基-5-甲磺酰氧基甲基吡嗪1-氧化物(化合物E-43b)淡黃色針狀結(jié)晶(乙醚-正己烷重結(jié)晶)m.P.70-73℃3-芐氧基-2-異丁基-6-(2-苯基)乙氧基-5-甲磺酰氧基甲基吡嗪1-氧化物(化合物E-43c)淡黃色油狀物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.94(6H，d，J＝7Hz)、2.24(1H，sept.，J＝7Hz)、2.83(2H，d，J＝7Hz)、2.89(3H，s)、3.16(2H，t，J＝7Hz)、4.55(2H，t，J＝7Hz)、4.98(2H，s)、5.37(2H，s)、7.3～7.5(10H，m)3-芐氧基-6-環(huán)己氧基-2-異丁基-5-甲磺酰氧基甲基吡嗪1-氧化物(化合物E-43d)淡黃色針狀結(jié)晶(乙醚-正己烷重結(jié)晶)m.P.114-115.5℃參考例E-20以參考例B-18同樣的方法，制得化合物E-44a，E-44b，E-44c和E-44d3-芐氧基-5-碘甲基-2-異丁基-6-異丙基吡嗪1-氧化物(化合物E-44a)淡黃色油狀物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.93(6H，d，J＝7Hz)、1.40(6H，d，J＝6Hz)、2.23(1H，sept.，J＝7Hz)、2.79(2H，d，J＝7Hz)、4.46(2H，s)、5.16(1H，qui.，J＝6Hz)、5.37(2H，s)、7.3～7.5(5H，m)3-芐氧基-6-正丁氧基-5-碘甲基-2-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物E-44b)淡黃色針狀結(jié)晶(乙醚-正己烷重結(jié)晶)m.P.64.5-65.5℃3-芐氧基-5-碘甲基-2-異丁基-6-(2-苯基)乙氧基吡嗪1-氧化物(化合物E-44c)淡黃色油狀物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.92(6H，d，J＝7Hz)、2.24(1H，sept.，J＝7Hz)、2.78(2H，d，J＝7Hz)、3.20(2H，t，J＝7Hz)、4.16(2H，s)、4.60(2H，t，J＝7Hz)、5.35(2H，s)、7.3～7.5(10H，.m)3-芐氧基-6-環(huán)己氧基-5-碘甲基-2-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物E-44d)淡黃色針狀結(jié)晶(乙醚-正己烷重結(jié)晶)m.P.80.5-81.5℃實(shí)施例E-16以實(shí)施例B-1或B-2同樣的方法，制得化合物E-45a，E-45b，E-45c和E-45d3-芐氧基-5-(吲哚-3-基)甲基-2-異丁基-6-異丙氧基吡嗪1-氧化物(化合物E-45d)無色棱柱狀結(jié)晶(乙醚-正己烷重結(jié)晶)m.P.106-107℃3-芐氧基-6-正丁氧基-5-(吲哚-3-基)甲基-2-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物E-45b)淡黃色油狀物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.93(6H，d，J＝7Hz)、1.01(3H，t，J＝7Hz)、1.54(2H，sex.，J＝7Hz)、1.88(2H，qui.，J＝7Hz)、2.23(2H，sept.，J＝7Hz)、2.79(2H，d，J＝7Hz)、4.37(2H，t，J＝7Hz)、4.45(2H，s)、5.37(2H，s)、7.3～7.5(5H，m)3-芐氧基-5-(吲哚-3-基)甲基-2-異丁基-6-(2-苯基)乙氧基吡嗪1-氧化物(化合物E-45c)淡黃色針狀結(jié)晶(二氯甲烷-正己烷重結(jié)晶)m.P.115-116.5℃3-芐氧基-6-環(huán)己氧基-5-(吲哚-3-基)甲基-2-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物E-45d)淡黃色棱柱狀結(jié)晶(二氯甲烷-正己烷重結(jié)晶)m.P.99-100.5℃參考例E-21以參考例A-23同樣的方法，用化合物E-45a，E-45b，E-45c和E-45d制得化合物E-46a，E-46b，E-46c和E-46d。6-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-5-異丙氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-46a)淡黃色棱柱狀結(jié)晶(乙醇重結(jié)晶)m.P.182-183℃5-正丁氧基-6-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-46b)淡黃色針狀結(jié)晶(乙醇重結(jié)晶)m.P.185-187℃6-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-5-(2-苯基)乙氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-46c)淡黃色棱柱狀結(jié)晶m.P.167-169℃5-環(huán)己基氧基-6-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-46d)淡黃色針狀結(jié)晶m.P.125-128℃參考例E-22以下是參考例A-22，A-23和A-24及實(shí)施例A-57和A-58的補(bǔ)加數(shù)據(jù)。以參考例A-22的同樣方法，用化合物A-79制得化合物E-48a和E-48b。2-(2-芐氧基亞胺基-4-甲基)戊酰胺基-1-(吲哚-3-基)己烷-3-酮(化合物E-48a)黃色油狀物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.80(3H，t，J＝7.5Hz)、0.86(6H，d，J＝6.5Hz)、1.43～1.52(1H，m)、1.87～2.08(1H，m)、2.33(1H，t，J＝7Hz)2.34(1H，t，J＝7Hz)2.48(2H，d，J＝7.5Hz)3.24(2H，d，J＝6.5Hz)4.87(1H，dd，J＝14Hz，6.5Hz)、5.09(2H，s)、6.90(1H，d，J＝2.5Hz)、7.11(1H，dt，J＝7.5Hz，1Hz)、7.20(1H，dt，J＝7.5Hz，1Hz)、7.26～7.44(6H，m)、7.61(1H，d，J＝7.5Hz)、7.97(1H，brs)2-(2-芐氧基亞胺基-4-甲基)戊酰胺基-1-(吲哚-3-基)-4-甲基戊烷-3-酮(化合物E-48b)參考例E-23以參考例A-23同樣的方法，用化合物E-48a和E-48b制得化合物E-49a。2-(2-羥亞胺基-4-甲基)戊酰胺基-1-(吲哚-3-基)己烷-3-酮(化合物E-49a)淡黃色油狀物2-(2-羥亞胺基-4-甲基)戊酰胺基-1-(吲哚-3-基)-4-甲基戊烷-3-酮(化合物E-49b)實(shí)施例E-17以實(shí)施例A-57同樣的方法，用化合物E-49a制得化合物E-50a。6-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-5-正丙基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-50a)淡黃色片狀結(jié)晶(甲醇重結(jié)晶)m.P.229-231℃實(shí)施例E-18以實(shí)施例A-56同樣的方法，制得化合物E-52a〔與參考例B-12所得化合物相同)。3-芐氧基-6-氯-5-羥甲基-2-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物E-52a)淡黃色針狀結(jié)晶(乙醚-正己烷重結(jié)晶)m.P.85-88℃實(shí)施例E-19以實(shí)施例A-56同樣的方法，但是以CuBr2代替CuCl2.2H2O，并且使用化合物6-氨基-5-羥甲基-3-芐氧基-2-異丁基吡嗪1-氧化物制得化合物E-52b。3-芐氧基-6-溴-5-羥甲基-2-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物E-52b)。無色針狀結(jié)晶(二氯甲烷-正己烷重結(jié)晶)m.P.74.5-76℃實(shí)施例E-203-芐氧基-5-羥甲基-2-異丁基-6-甲硫基吡嗪1-氧化物(化合物E-52c)將4.55g6-氨基-5-羥基-3-芐氧基-2-異丁基吡嗪1-氧化物和6.75ml二甲基二硫化物溶解于50ml乙腈中，向其中加3.02ml異戊腈。此混合物于70-80℃下反應(yīng)20分鐘，反應(yīng)混合物的溫度降至室溫后，加入150ml乙醚。水洗此混合物(100ml×3)，以硫酸鎂干燥乙醚層。蒸除溶劑殘留物經(jīng)硅膠柱色譜提純(30％乙酸乙酯-己烷)，然后，以異丙醚-正己烷重結(jié)晶，得到2.17g化合物E-52c。無色針狀結(jié)晶m.P.88.5-86.5℃實(shí)施例E-213-芐氧基-5-羥甲基-2-異丁基-6-甲磺酰基吡嗪1-氧化物(化合物E-52d)將1.10g化合物E-52c溶解于33ml二氯甲烷中，向此溶液中加1.56g80％m-CpBA。此混合物在室溫下反應(yīng)15小時(shí)。向此反應(yīng)混合物中加50ml飽和碳酸氫鈉水溶液，并以二氯甲烷提取(50ml×3)。以硫酸鎂干燥二氯甲烷層，蒸除溶劑。殘留物中加少量乙醚。放置此混合物，生成結(jié)晶，以二氯甲烷-己烷重結(jié)晶，得到1.10g化合物E-52d。黃色粉末狀物m.P.97.5-98.5℃參考例E-24以參考例B-17同樣的方法，制得化合物E-53a，E-53b，E-53c和E-53d。3-芐氧基-6-氯-2-異丁基-5-甲磺酰氧基甲基吡嗪1-氧化物(化合物E-53a)淡黃色油狀物1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.93(6H，d，J＝7Hz)、2.23(1H，sept.，J＝7Hz)、2.86(2H，d，J＝7Hz)、3.04(3H，s)、5.32(2H，s)、5.43(2H，s)、7.3～7.5(5H，m)3-芐氧基-6-溴-2-異丁基-5-甲磺酰氧基甲基吡嗪1-氧化物(化合物E-53b)淡黃色針狀結(jié)晶(二氯甲烷-正己烷重結(jié)晶)m.P.98.5-100℃3-芐氧基-2-異丁基-5-甲磺酰氧基甲基-6-甲硫基吡嗪1-氧化物(化合物E-53c)淡黃色針狀結(jié)晶(二氯甲烷-乙醚重結(jié)晶)m.P.89-98.5℃3-芐氧基-2-異丁基-5-甲磺酰氧基甲基-6-甲磺?；拎?-氧化物(化合物E-53d)無色針狀結(jié)晶(二氯甲烷-乙醚重結(jié)晶)m.P.126-126.5℃參考例E-25以參考例B-18同樣的方法，制得化合物E-54a，E-54b，E-54c和E-54d。3-芐氧基-6-氯-5-碘甲基-2-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物E-54a)無色針狀結(jié)晶1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.92(6H，d，J＝7Hz)、2.22(1H，sept.，J＝7Hz)、2.83(2H，d，J＝7Hz)、4.48(2H，s)、5.40(2H，s)、7.3～7.5(5H，m)3-芐氧基-6-溴-5-碘甲基-2-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物E-54b)無色針狀結(jié)晶(二氯甲烷-正己烷重結(jié)晶)m.P.106.5-107℃3-芐氧基-5-碘甲基-2-異丁基-6-甲硫基吡嗪1-氧化物(化合物E-54c)淡黃色針狀結(jié)晶(二氯甲烷-正己烷重結(jié)晶)m.P.85-86℃3-芐氧基-5-碘甲基-2-異丁基-6-甲磺?；拎?-氧化物(化合物E-54d)無色針狀結(jié)晶(乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶)m.P.125.5-126.5℃實(shí)施例E-22以實(shí)施例B-1或B-2同樣的方法，制得化合物E-56a，E-56b，E-56c和E-56d。3-芐氧基-6-氯-5-(吲哚-3-基)甲基-2-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物E-56a)無色針狀結(jié)晶(二氯甲烷-正己烷重結(jié)晶)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.90(6H，d，J＝7Hz)、2.20(1H，sept.，J＝7Hz)、2.80(2H，d，J＝7Hz)、4.29(2H，s)、5.36(2H，s)、7.08(1H，t，J＝8Hz)、7.09(1H，s)、7.19(1H，t，J＝8Hz)、7.31(5H，s)、7.37(1H，d，J＝8Hz)、7.76(1H，d，J＝8Hz)、8.03(1H，br)3-芐氧基-6-溴-5-(吲哚-3-基)甲基-2-異丁基吡嗪1-氧化物(化合物E-56b)無色針狀結(jié)晶(二氯甲烷-正己烷重結(jié)晶)m.P.143-143.5℃3-芐氧基-5-(吲哚-3-基)甲基-2-異丁基-6-甲硫基吡嗪1-氧化物(化合物E-56c)白色粉末狀物(二氯甲烷-正己烷重結(jié)晶)m.P.156-158℃3-芐氧基-5-(吲哚-3-基)甲基-2-異丁基-6-甲磺?；拎?-氧化物(化合物E-56d)白色粉末狀物(二氯甲烷-正己烷重結(jié)晶)m.P.154-155℃參考例E-26以參考例A-23同樣的方法，用化合物E-56a，E-56b和E-56d制得化合物E-57a，E-57b和E-57d。5-氯-6-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-57a)淡黃色針狀結(jié)晶(乙醇重結(jié)晶)m.P.208℃(分解)5-溴-6-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-57b)淡黃色針狀結(jié)晶(乙醇重結(jié)晶)m.P.190℃(分解)6-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-5-甲磺酰基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-57d)無色針狀結(jié)晶(二氯甲烷-正己烷重結(jié)晶)m.P.190-191℃實(shí)施例E-236-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-5-甲硫基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-57c)向50ml二氯甲烷和25mlTFA中加入2.50g化合物E-56c，此混合物于室溫下反應(yīng)1小時(shí)。向此反應(yīng)混合物中加300ml水，并用二氯甲烷(100ml×3)提取此混合物。用水洗(200ml×3)此二氯甲烷層，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱色譜提純(20％乙酸乙酯-二氯甲烷)，接著，用乙醇重結(jié)晶，得到900mg化合物E-57c。淡黃色針狀結(jié)晶m.P.203℃(分解)實(shí)施例E-246-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-5-甲磺酰基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-58)將960mg化合物E-57c溶解于11ml甲醇-二氯甲烷(1∶10)中，于-10℃下向此溶液中加170mg80％m-CpBA。此反應(yīng)混合物反應(yīng)20分鐘后，加50ml乙酸乙酯。以飽和NaHCO3水溶液(30ml×3)洗滌此混合物，乙酸乙酯層用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，所得油狀物以二氯甲烷-乙醚重結(jié)晶，得到170mg化合物E-58。白色粉末狀物。m.P.209℃(分解)參考例E-273-芐氧基-5-甲酰基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物E-60)將28ml氯仿和5.4g二氧化錳加到2.80g6-甲氧基-5-羥甲基-3-芐氧基-2-異丁基吡嗪1-氧化物中，室溫下反應(yīng)3小時(shí)。以硅膠(乙酸乙酯)濾去反應(yīng)產(chǎn)物中的不溶物，蒸除溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜(35％乙酸乙酯-己烷)提純，再用乙醚-正己烷重結(jié)晶，得到1.04g無色針狀結(jié)晶(化合物E-60)。m.P.64.5-66℃另外，可回收1.38g6-甲氧基-5-羥甲基-3-芐氧基-2-異丁基吡嗪1-氧化物。實(shí)施例E-253-芐氧基-5-〔1-羥基-1-(吲哚-3-基)〕甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物E-61)將2.15g醛式化合物E-60和960mg吲哚溶解于22ml水-甲醇(1∶50)中。向此溶液中加76mg叔丁醇鉀。室溫反應(yīng)12小時(shí)后，濾取生成的結(jié)晶。以乙醇重結(jié)晶，得到2.69g無色針狀結(jié)晶(化合物E-61)。m.P.161.5-163.5℃實(shí)施例E-263-芐氧基-5-(吲哚-3-基)羰基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物E-62)將3.73g醇式化合物E-61在加熱下溶解于15mlDMF中。向此溶液中加120ml氯仿和7.5g二氧化錳，室溫下反應(yīng)1小時(shí)。以硅膠(乙酸乙酯)除去反應(yīng)混合物中的不溶物，蒸除溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜(50％乙酸乙酯-正己烷)提純，并用二氯甲烷-乙醚重結(jié)晶。得到1.63g淡黃色針狀結(jié)晶(化合物E-62)。m.P.166.5-167.5℃另外，以5％甲醇-二氯甲烷回收到2.09g醇式化合物E-61。以參考例A-23同樣的方法，用上述實(shí)施例E-26的化合物E-62制得下述化合物E-63。6-(吲哚-3-基)羰基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(乙醇合物)(化合物E-63)。黃色針狀結(jié)晶(乙醇重結(jié)晶)m.P.176-178.5℃實(shí)施例E-276-〔1-羥基-1-(吲哚-3-基)〕甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-64)加熱下，將1.24g酮式化合物E63加熱溶解于62ml乙醇中。向此溶液中加840mg氫硼化鈉，室溫下反應(yīng)2小時(shí)。然后，加500ml乙酸乙酯，以水(200ml×3)洗所得混合物。蒸除溶劑，所得殘留物經(jīng)硅膠色譜柱(8％甲醇-二氯甲烷)提純，得到87ug化合物E-64。淡黃色油狀物1H-NMR(250MHz，CDCl)δ0.81(3H，d，J＝7Hz)、0.82(3H，d，J＝7Hz)、2.07(1H，sept.，J＝7Jz)、2.59(2H，d，J＝7Hz)、3.64(3H，s)、6.19(1H，s)6.93(1H，d，J＝7Hz)、7.06(1H，t，J＝7Hz)、7.16(1H，t，J＝7Hz)、7.28(1H，d，J＝7Hz)、7.62(1H，d，J＝7Hz)、8.68(1H，br，s)參考例E-28以參考例A-6同樣的方法，用化合物E-10〔與化合物A-58同〕，制得化合物E-65。3-乙酰氧基-5-(吲哚-3-基)甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪4-氧化物(化合物E-65)無色針狀結(jié)晶(乙醚-正己烷重結(jié)晶)m.P.105-106℃實(shí)施例E-28以實(shí)施例A-49同樣的方法，用化合物E-66〔與實(shí)施例B-1所得化合物同〕，制得化合物E-67a，E-67b，E-67c，E-67d和E-67e。3-芐氧基-2-異丁基-5-〔(1-甲基)吲哚-3-基〕甲基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物E-67a)無色針狀結(jié)晶(乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶)m.P.83-84.5℃5-〔(1-芐氧基)吲哚-3-基〕甲基-3-芐氧基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物E-67b)黃色油狀物1H-NMR(250MHz，CDCl)δ0.92(6H，d，J＝6.5Hz)、2.12～2.31(1H，m)、2.78(2H，d，J＝7Hz)、3.88(3H，s)、4.17(2H，s)、5.26(2H，s)5.35(2H，s)6.98(1H，s)6.93(1H，d，J＝7Hz)、7.05～7.13(3H，m)、7.17(1H，dt，J＝7.5Hz，1Hz)、7.23～7.13(3H，m)、7.76(1H，d，J＝7.5Hz)3-芐氧基-5-〔(乙基)吲哚-3-基〕甲基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物E-67c)黃色油狀物1H-NMR(250MHz，CDCl)δ0.92(6H，d，J＝6.5Hz)、1.42(3H，t，J＝7.5Hz)、2.11～2.30(1H，m)、2.78(2H，d，J＝7Hz)、3.93(3H，s)、4.11(2H，q，J＝7.5Hz)4.16(2H，s)、5.38(2H，s)、6.97(1H，s)、7.08(1H，dt，J＝7.5Hz，1Hz)、7.20(1H，dt，J＝7.5Hz)、7.30～7.43(6H，m)、7.75(1H，d，J＝7.5Hz)3-芐氧基-2-異丁基-5-〔(異丁基)吲哚-3-基〕甲基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物E-67d)黃色油狀物1H-NMR(250MHz，CDCl)δ0.90(6H，d，J＝6.5Hz)、0.92(6H，d，J＝7.5Hz)、2.07～2.30(2H，m)、2.78(2H，d，J＝7Hz)、3.84(2H，d，J＝7.5Hz)3.93(3H，s)、4.16(2H，s)、5.37(2H，s)、6.94(1H，s)、7.07(1H，t，J＝7Hz)、7.18(1H，t，J＝7Hz)、7.29(1H，d，J＝7.5Hz)、7.32～7.43(5H，m)、7.75(1H，d，J＝7.5Hz)5-〔(1-乙酰基)吲哚-3-基〕甲基-3-芐氧基-2-異丁基-6-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物E-67e)淡黃色油狀物1H-NMR(250MHz，CDCl)δ0.92(6H，d，J＝6.5Hz)、2.13～2.31(1H，m)、2.57(2H，s)、2.80(2H，d，J＝7Hz)、4.00(3H，s)、4.11(2H，s)、5.31(2H，s)、7.13～7.33(7H，m)、7.36(1H，t，J＝7.5Hz)、7.66(1H，d，J＝7.5Hz)、8.42(1H，d，J＝7.5Hz)參考例E-29以參考例A-23同樣的方法，用化合物E-67a，E-67bE-67c，E-67d和E-67e制得化合物E-68a，E-68b，E-68c，E-68d和E-68e。參考例A-233-異丁基-6-〔(1-甲基)吲哚-3-基〕甲基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-68a)6-〔(1-芐基)吲哚-3-基〕甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-68b)無色針狀結(jié)晶m.P.195-196℃m.P.195-196℃(乙醇重結(jié)晶)6-〔(1-乙基)吲哚-3-基〕甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-68c)無色針狀結(jié)晶(乙醇重結(jié)晶)m.P.165-166℃3-異丁基-6-〔(1-異丁基)吲哚-3-基〕甲基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-68d)無色針狀結(jié)晶(乙醇重結(jié)晶)m.P.152-153℃6-〔(1-乙?；?吲哚-3-基〕甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物(化合物E-68e)淡黃色棱柱狀結(jié)晶(乙醇重結(jié)晶)m.P.219-220℃化合物E-69b與化合物A-35d為同一化合物。實(shí)施例E-29(3s，6s)-1-芐氧基-3-(吲哚-3-基)甲基-6-異丁基-4-甲基哌嗪-2，5-二酮(化合物E-70b)1H-NMR(250MHz，CDCl)δ0.16～0.31(1H，m)、0.42～0.50(1H，m)、0.52(3H，d，J＝6.5Hz)、0.55(3H，d，J＝6.5Hz)、1.39～1.60(1H，m)、3.40(3H，s)、3.33(1H，dd，J＝15Hz，4.5Hz)、3.56(1H，dd，J＝15Hz，4Hz)、3.70～3.81(1H，m)、4.27(1H，t，J＝4Hz)、4.82(1H，d，J＝10.5Hz)、4.90(1H，d，J＝10.5Hz)、6.97(1H，d，J＝2.5Hz)、7.08～7.13(2H，m)、7.31～7.45(6H，m)、7.57(1H，d，J＝7.5Hz)、8.36(1H，dr.，s)實(shí)施例E-30(3S，6S)-1-芐氧基-6-異丁基-3-〔(1-甲基)吲哚-3-基〕甲基哌嗪-2，5-二酮(化合物E-71b)1.18g(3mM)化合物E-69b(與化合物A-35d為同一化合物)，2.4ml50％氯化鈉水溶液，15ml苯，0.05g氯化芐基三乙基銨和0.85ml(9mM)硫酸二甲酯的混合物，在室溫下反應(yīng)15小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒于乙酸乙酯和水中。乙酸乙酯層用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱色譜提純(二氯甲烷-甲醇＝40∶1)，得到0.18g(15％)化合物E-70b，為棕色油狀物。另外，還可得0.94g(74％)的化合物E-71b，為棕色油狀物。1H-NMR(250MHz，CDCl)δ0.14～0.27(1H，m)、0.37～0.49(1H，m)、0.51(3H，d，J＝6.5Hz)、0.55(3H，d，J＝6.5Hz)、1.39～1.58(1H，m)、3.40(3H，s)、3.30(1H，dd，J＝15Hz，4.5Hz)、3.55(1H，dd，J＝15.0Hz，4Hz)、3.68～3.80(4H，m)、4.24(1H，t，J＝4Hz)、4.76(1H，d，J＝10.5Hz)、4.90(1H，d，J＝10.5Hz)、6.84(1H，s)、7.07～7.55(8H，m)、7.56(1H，d，J＝8Hz)實(shí)施例E-31以制備化合物E-69b的同樣方法，用化合物E-69a(與化合物A-35a為同一化合物〕制得化合物E-70a和E-71a(3S，6R)-1-芐氧基-3-(吲哚-3-基)甲基-6-異丁基-4-甲基哌嗪-2，5-二酮(化合物E-70a)棕色油狀物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.70(3H，d，J＝6.5Hz)、0.76(3H，d，J＝6.5Hz)、1.65～1.72(3H，m)、3.12(3H，s)、3.26～3.40(2H，m)、3.60(1H，d，J＝10.5Hz)、3.72(1H，dd，J＝15Hz，3Hz)、4.21(1H，d，J＝10.5Hz)、4.31(1H，t，J＝3Hz)、6.83～6.95(3H，m)、7.10～7.26(5H，m)、7.36(1H，d，J＝9Hz)、7.74(1H，d，J＝9Hz)、8.22(1H，s)(3S，6R)-1-芐氧基-6-異丁基-4-甲基-3-〔(1-甲基)吲哚-3-基〕甲基哌嗪-2，5-二酮(化合物E-71a)棕色油狀物1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.69(3H，d，J＝6.5Hz)、0.76(3H，d，J＝6.5Hz)、1.55～1.75(3H，m)、3.11(3H，s)、3.21～3.46(2H，m)、3.63(1H，d，J＝10.5Hz)、3.69(1H，dd，J＝15Hz，3.5Hz)、3.75(3Hs)，4.22～4.33(2H，m)、6.78(1H，s)、6.80～6.90(2H，m)、7.10～7.25(5H，m)、7.26～7.35(1H，m)、7.21(1H，dd，J＝7Hz，1.5Hz)、參考例E-30以參考例A-23同樣方法，用化合物E-70a，E-70b，E-71a和E-71b制得化合物E-72a，E-72b，E-73a和E-73b。(3S，6R)-1-羥基-3-(吲哚-3-基)甲基-6-異丁基-4-甲基哌嗪-2，5-二酮(化合物E-72a)白色粉末狀物(二異丙醚重結(jié)晶)m.P.117-119℃1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.70(3H，d，J＝6.5Hz)、0.74(3H，d，J＝6.5Hz)、1.50～1.75(3H，m)、2.69～2.78(1H，s)、3.09(3H，s)、3.31(1H，d-d，J＝15Hz，4.5Hz)、3.59(1H，d，J＝15Hz)、4.35(1H，s)、6.90(1H，s)、7.09～7.25(2H，m)、7.34(1H，d，J＝7.5Hz)、7.53(1H，d，J＝7.5Hz)、7.68(1H，brs)、8.20(1H，brs)(3S，6S)-1-羥基-3-(吲哚-3-基)甲基-6-異丁基-4-甲基哌嗪-2，5-二酮(化合物E-72b)白色粉末狀物m.P.170.5-171.5℃1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.12～0.27(1H，m)、0.27～0.45(1H，m)、0.56(3H，d，J＝6.5Hz)、0.61(3H，d，J＝6.5Hz)、1.35～1.46(1H，m)、3.09(3H，s)、3.25～3.40(1H，m)、3.50～3.64(1H，m)、4.02(1H，s)、4.31(1H，s)、6.97(1H，s)、7.05～7.42(3H，m)、7.54(1H，d，J＝7.5Hz)、8.27(1H，brs)(3S，6R)-1-羥基-6-(異丁基-4-甲基-3-〔(1-甲基)吲哚-3-基〕甲基哌嗪-2，5-二酮(化合物E-73a)白色粉末狀物(二異丙醚重結(jié)晶)m.P.130-131℃1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.71(3H，d，J＝6.5Hz)、0.75(3H，d，J＝6.5Hz)、1.50～1.80(3H，m)、2.81(1H，s)、3.08(3H，s)、3.29(1H，d-d，J＝15.0Hz，4.5Hz)3.55(1H，d-d，J＝15.0Hz，2.5Hz)3.73(3H，s)、4.31(1H，s)、6.78(1H，s)、7.06～7.40(3H，m)、7.50(1H，d，J＝8Hz)、8.10(1H，brs)(3S，6S)-1-羥基-6-(異丁基-4-甲基-3-〔(1-甲基)吲哚-3-基〕甲基哌嗪-2，5-二酮(化合物E-73b)白色粉末狀物m.P.81-83℃H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.14～0.40(2H，m)、0.57(3H，d，J＝6.5Hz)、0.61(3H，d，J＝6.5Hz)、1.39～1.58(1H，m)、3.08(3H，s)、3.29(1H，d-d，J＝15.0Hz，4.5Hz)3.54(1H，d，J＝15.0Hz)、3.73(3H，s)、4.01(1H，t，J＝6Hz)、4.28(1H，s)、6.81(1H，s)、7.05～7.35(4H，m)、7.51(1H，d，J＝8Hz)實(shí)施例E-32以實(shí)施例A-41和實(shí)施例A-35同樣的方法，制得化合物E-77a，E-77b和E-77c。3-〔(1-叔丁氧羰基)吲哚-3-基〕甲基-6-異丁基-2-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物E-77a)1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.94(6H，d，J＝6.5Hz)、1.65(9H，s)、2.03～2.20(1h，m)、2.54(2H，d，J＝7.0Hz)、3.98(3H，s)、4.20(2H，s)、7.2～7.3(2H，m)、7.43(1H，s)、7.66(1H，d，J＝7.5Hz)、7.83(1H，s)8.12(1H，brd，J＝7.5Hz)、3-〔(1-叔丁氧羰基)吲哚-3-基-甲基-6-異丁基-2-甲氧基-5-甲基吡嗪1-氧化物(化合物E-77b)1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.97(6H，d，J＝6.5Hz)、1.65(9H，s)、2.17～2.37(1H，m)、2.52(3H，s)、2.78(2H，d，J＝7.0Hz)、3.97(3H，s)、4.16(2H，s)7.2～7.3(2H，m)、7.45(1H，s)、7.69(1H，d，J＝7.0Hz)、8.10(1H，brd，J＝8.5Hz)3-〔(1-叔丁氧羰基)吲哚-3-基〕甲基-5-異丁基-2-甲氧基-6-甲基吡嗪1-氧化物(化合物E-77c)1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.97(6H，d，J＝6.5Hz)、1.65(9H，s)、2.06～2.23(1H，m)、2.44(3H，s)、2.67(2H，d，J＝7.0Hz)、3.97(3H，s)、4.18(2H，s)、7.2～7.3(2H，m)、7.42(1H，s)7.69(1H，d，J＝7.0Hz)、8.10(1H，brd，J＝8.0Hz)、實(shí)施例E-33以實(shí)施例A-42同樣的方法，用化合物E-77a，E-77b和E-77c制得化合物E-78a，E-78b和E-78c。3-(吲哚-3-基)甲基-6-異丁基-2-甲氧基吡嗪1-氧化物(化合物E-78a)棕色粉末狀物(乙醚-二異丙醚重結(jié)晶)m.P.126-130℃1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ0.95(6H，d，J＝6.5Hz)、2.02～2.23(1H，m)、2.53(2H，d，J＝7.0Hz)、3.90(3H，s)、4.28(2H，s)、7.1～7.2(3H，m)、7.34(1H，d，J＝8.0Hz)、7.73(1H，d，J＝8.0Hz)、7.80(1H，s)、8.10(1H，brs)3-(吲哚-3-基)甲基-6-異丙基-2-甲氧基-5-甲基吡嗪1-氧化物(化合物E-78b)棕色粉末狀物(二異丙醚-正己烷重結(jié)晶)m.P.148℃(分解)3-(吲哚-3-基)甲基-5-異丁基-2-甲氧基-6-甲基吡嗪1-氧化物(化合物E-78c)淡棕色棱柱狀結(jié)晶(二異丙醚-正己烷重結(jié)晶)m.P.107-108℃藥理試驗(yàn)例1對于刺激荷蘭豬腹腔巨噬細(xì)胞放出O2-的效果試驗(yàn)向荷蘭豬腹腔內(nèi)注射15ml礦物油，96小時(shí)后取樣荷蘭豬腹腔巨噬細(xì)胞。以細(xì)胞色素C還原法〔T.Matsumoto.K.Takeshige和S.Minakami，BiochemicalandBioPhysicalResearchCommunications，88(3)，974-979(1979)〕測定O2-。即，加巨噬細(xì)胞于1ml80uM細(xì)胞色素溶液中，使最終濃度為2×106個(gè)/ml。然后，加本發(fā)明的化合物或水(對照組)，對37℃下純孵化1分鐘。加O2-刺激劑FMLp(甲酰甲硫氨酰亮氨酰苯基丙氨酸)使最終濃度為10-7M，再反應(yīng)1分鐘。位置于D550這一段時(shí)間的吸光度差，與對照組比較算出IC50。結(jié)果示于表1。表1從巨噬細(xì)胞放出O2的抑制</tables>表1(續(xù))藥理試驗(yàn)例2對于刺激大鼠中性白細(xì)胞放出溶酶體酶的效果試驗(yàn)向大鼠腹腔內(nèi)注射10ml1％酪蛋白(生理食鹽水)溶液16小時(shí)后，從腹腔內(nèi)取大鼠中性白細(xì)胞樣。以Matsumoto等的方法(T.Matsumoto，K.TakeshigeandS.Mihakami，BiochemicalandBioPhysicalResearchCommunications，88(3)，974-979(1979)〕測定從大鼠中性白細(xì)胞放出溶酶體的反應(yīng)。即，加中性白細(xì)胞于Hank液中使?jié)舛葹?×105個(gè)/ml，再加本發(fā)明化合物或水(對照組)于37℃下純孵化1分鐘。加刺激劑FMLp(甲?；琢虬滨Ａ涟滨１交彼?10-6M和CytochalasinB5ug/ml，反應(yīng)15分鐘。將孵化后的溶液立即于2,000rpm離心10分鐘。取上清液0.2ml與0.5ml溶有0.2mM酚酞葡糖醛酸的0.1M乙酸緩沖液(pH4.5)混合，再于37℃下孵化5小時(shí)。反應(yīng)完成后，加1N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH8～9，于OD540測定吸光度并與對照組比較算出IC50。結(jié)果示于表2中。表2對從中性白細(xì)胞放出溶酶體酶的抑制</tables>表2(續(xù))下面是使用本發(fā)明化合物的制劑實(shí)例制劑例1本發(fā)明化合物A-4a150.0g檸檬酸1.0g乳糖33.5g磷酸二鈣70.0g普盧蘭尼克F-6830.0g(pluronicF-68)十二烷基硫酸鈉15.0g聚乙烯吡咯烷酮15.0g聚乙二醇(Carbowax1500)4.5g聚乙二醇(Carbowax6000)45.0g玉米淀粉30.0g干燥的十二烷基硫酸鈉3.0g干燥的硬脂酸鎂3.0g乙醇適量混合本發(fā)明化合物A-4a，檸檬酸，乳糖，磷酸二鈣，普盧蘭尼克F-68和十二烷基硫酸鈉。所得混合物過60號篩，然后，由聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇(Carbowax1500)，聚乙二醇(Carbowax6000)形成的醇溶液制成濕式顆粒。必要時(shí)，加乙醇制成糊狀塊。加玉米淀粉繼續(xù)混合直至制成均一的顆粒。過10號篩，放在盤子里在烘箱中于100℃下干燥12-14小時(shí)。干燥顆粒過16號篩，加干燥的十二烷基硫酸鈉和干燥的硬脂酸鎂，混合均勻，以壓片機(jī)壓成所要求的形狀。所得藥片芯以涂劑處理并在外表散布滑石粉以防吸濕。在處理過的藥片芯子表面涂復(fù)基本涂層。為了內(nèi)服用，該藥片應(yīng)涂復(fù)足夠?qū)訑?shù)的涂劑。為使這樣的涂復(fù)藥芯充分園而且光滑，這樣的藥芯應(yīng)進(jìn)一步涂復(fù)基本的涂劑和光滑涂層。涂復(fù)好的藥片被著色直至所要求的顏色。干燥這樣的片劑，磨光，制成均一光澤的片劑。權(quán)利要求1.通式為(1)的吲哚衍生物及其鹽，〔式中R為氫，氰基，苯基一低級烷氧基，羧基，苯基，低級烷氧羰基，低級烷基，低級烷氧基，羥基或鹵素；1為1-2的整數(shù)；R1為氫，低級烷基，苯基一低級烷基，低級烷?；?，低級烷氧羰基，苯基一低級烷氧羰基，羧基，苯甲?；?，苯環(huán)上取代有或沒有低級烷基的苯磺?；蛲ㄊ饺缦碌幕鶊F(tuán)(式中A為單鍵，或低級亞烷基；R2為氫，低級烷基，羥基或低級烷氧基；R3為氫，氧代基，鹵素，低級烷氧基，低級烷酰氧基，低級烷基，有1-3個(gè)選自苯甲酰氧基、低級烷氧羰氧基、低級烷基和苯基的取代基的甲硅烷氧基，在苯環(huán)上有或沒有選自鹵素、低級烷基、硝基、氨基和低級烷氧基的取代基的苯基—低級烷氧基，或羥基；R4為氫，低級烷基，苯基，低級烷基在苯環(huán)上有或沒有選自羥基和苯基—低級烷氧基的取代基的苯基—低級烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基—低級烷基，吲哚基—低級烷基或低級亞烯基；R5為氫，氧代基，羥基，苯基—低級烷氧基，低級烷氧基或低級烷基；R6為低級烷氧基，氧代基，氫，羥基，鹵素，低級烷基，未取代或取代有低級烷酰基的氨基，低級烷硫基，低級烷亞磺?；?，低級烷磺?；?，環(huán)烷氧基或苯基—低級烷氧基；吡嗪環(huán)上的1-、2-、3-、4-、5-和6-位鍵可以是單鍵或雙鍵。Z為氫或通式如下的基團(tuán)(式中A、R2、R3、R4、R6的定義同前。吡嗪環(huán)的1-、2-、3-、4-、5-和6-位可以是單鍵或雙鍵。)；但是，i)當(dāng)A為低級亞烷基，R3和R6同時(shí)為氧代基和哌嗪環(huán)的4-和5-位之間為單鍵時(shí)，R2和R5每一個(gè)既不是氫也不是低級烷基；ii)當(dāng)A為亞甲基，R、R1和R2每一個(gè)是氫，R3和R5每一個(gè)是氧代基和R6是甲氧基時(shí)，R4不能是異丁基；iii)當(dāng)Z是氫時(shí)，R1是下列通式的基團(tuán)(式中A、R2、R3、R4、R5和R6的定義同前，吡嗪環(huán)的1-、2-、3-、4-、5-和6-位是單鍵或雙鍵。)〕。2.權(quán)利要求1的吲哚衍生物及其鹽，其中Z是氫。3.權(quán)利要求2的吲哚衍生物及其鹽，其中R2是氫；R3是氧代基或鹵素；R4是低級烷基；R5是氧代基或羥基；R6是氧代基，羥基，低級烷氧基或低級烷基。4.權(quán)利要求3的吲哚衍生物及其鹽，其中R2是氫；R3和R5是氧代基；R4是低級烷基；R6是低級烷氧基。5.權(quán)利要求4的吲哚衍生物及其鹽，其中R是氫。6.權(quán)利要求4的吲哚衍生物及其鹽，其中R是氰基，苯基—低級烷氧基，羧基，苯基，低級烷氧羰基，低級烷基，低級烷氧基，羥基或鹵素。7.權(quán)利要求1的吲哚衍生物及其鹽，其中Z是通式如下的基團(tuán)。8.權(quán)利要求7的吲哚衍生物及其鹽，其中A是低級亞烷基。9.權(quán)利要求7的吲哚衍生物及其鹽，其中A是-CH二基。10.權(quán)利要求7的吲哚衍生物及其鹽，其中A是單鍵，基或基。11.權(quán)利要求10的吲哚衍生物及其鹽，其中R2是氫；R3是氧代基或鹵素；R4是低級烷基；R5是氧代基或羥；R6是氧代基，羥基，低級烷基或低級烷氧基。12.權(quán)利要求8的吲哚衍生物及其鹽，其中R2是氫。13.權(quán)利要求8的吲哚衍生物及其鹽，其中R2是低級烷基，羥基或低級烷氧基。14.權(quán)利要求11的吲哚衍生物及其鹽，其中R是氫，低級烷基或鹵素。15.權(quán)利要求11的吲哚衍生物及其鹽，其中R是氰基，苯基—低級烷氧基，羧基，苯基，低級烷氧羰基，低級烷氧基或羥基。16.權(quán)利要求12的吲哚衍生物及其鹽，其中R3是氧代基或鹵素。17.權(quán)利要求12的吲哚衍生物及其鹽，其中R3是氫，低級烷氧基，低級烷酰氧基，低級烷基，取代有1-3個(gè)選自苯甲酰氧基、低級烷氧—羰氧基、低級烷基和苯基的取代基的甲硅烷氧基，苯環(huán)上有或沒有選自鹵素、低級烷基、硝基、氨基和低級烷氧基的取代基的苯基—低級烷氧基，苯基低級烷氧基或羥基。18.權(quán)利要求13的吲哚衍生物及其鹽，其中R3是氧代基或鹵素。19.權(quán)利要求13的吲哚衍生物及其鹽，其中R3是氫，低級烷氧基，低級烷酰氧基，低級烷基，取代有1-3個(gè)選自苯甲酰氧基、低級烷氧羰氧基、低級烷基和苯基的甲硅烷氧基，苯基—低級烷氧基，苯環(huán)上有選自鹵素、低級烷基、硝基、氨基和低級烷氧基的取代基的苯基—低級烷氧基或羥基。20.權(quán)利要求14的吲哚衍生物及其鹽，其中R1是氫。21.權(quán)利要求14的吲哚衍生物及其鹽，其中R1是低級烷基，苯基—低級烷基，低級烷?；图壨檠豸驶?，苯基—低級烷氧羰基，羧基，苯甲?；?，或苯環(huán)上有或沒有低級烷基取代基的苯磺酰基。22.權(quán)利要求16的吲哚衍生物及其鹽，其中R4是低級烷基。23.權(quán)利要求16的吲哚衍生物及其鹽，其中R4是氫，苯基，苯環(huán)上有或沒有選自羥基和苯基—低級烷氧基的取代基的苯基—低級烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基—低級烷基，吲哚基—低級烷基或低級亞烯基。24.權(quán)利要求18的吲哚衍生物及其鹽，其中R4是低級烷基，R5是氧代基或羥基，R6是氧代基，羥基，低級烷氧基或低級烷基。25.權(quán)利要求22的吲哚衍生物及其鹽，其中R5是氧代基或羥基。26.權(quán)利要求22的吲哚衍生物及其鹽，其中R5是氫，苯基—低級烷氧基，低級烷氧基或低級烷基。27.權(quán)利要求25的吲哚衍生物及其鹽，其中R6是氧代基，羥基，低級烷氧基或低級烷基。28.權(quán)利要求25的吲哚衍生物及其鹽，其中R6是氫，鹵素，氨基，有或沒有低級烷酰基的氨基，低級烷硫基，低級烷亞磺?；?，低級烷磺?；h(huán)烷氧基或苯基—低級烷氧基。29.權(quán)利要求27的吲哚衍生物及其鹽，其中R是氫，低級烷基或鹵素。30.權(quán)利要求27的吲哚衍生物及其鹽，其中R是氰基，苯基—低級烷氧基，羧基，苯基，低級烷氧羰基，低級烷氧基或氫。31.權(quán)利要求27或30的吲哚衍生物及其鹽，其中R1是氫。32.權(quán)利要求29或30的吲哚衍生物及其鹽，其中R1是低級烷基，苯基—低級烷基，低級烷?；?，低級烷氧羰基，苯基—低級烷氧羰基，羧基，苯甲酰基，苯磺?；虮江h(huán)上取代有或沒有低級烷基的苯磺?；?。33.權(quán)利要求7的吲哚衍生物及其鹽，其中吡嗪環(huán)的1-和2-位之間是單鍵，3-和4-位之間及5-和6-位之間分別為雙鍵。34.權(quán)利要求7的吲哚衍生物及其鹽，其中吡嗪環(huán)的1-和2-位之間，3-和4-位之間及5-和6-位之間分別為雙鍵。35.權(quán)利要求7的吲哚衍生物及其鹽，其中吡嗪環(huán)的1-和2-位之間，3-和4-位之間及5-和6-位之間分別為單鍵。36.權(quán)利要求33的吲哚衍生物及其鹽，其中R2是氫；R3是氧代基或鹵素；R4是低級烷基；R5是氧代基或無取代基；R6為羥基，低級烷氧基或低級烷基。37.權(quán)利要求34的吲哚衍生物及其鹽，其中R3是鹵素；R4是低級烷基；R5是氧代基或無取代基；R6是羥基，低級烷氧基或低級烷基。38.權(quán)利要求35的吲哚衍生物及其鹽，其中R2是氫；R3是氧代基或鹵素；R4是低級烷基；R5是氧代基或羥基；R6是氧代基或羥基，低級烷氧基或低級烷基。39.(3S，6R)-1-羥基-3-(吲哚-3-基)甲基-6-異丁基哌嗪-2，5-二酮。40.6-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-5-乙基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物。41.6-(5-氯吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物。42.6-(5-甲基吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物。43.2-氯-6-(吲哚-3-基)甲基-3-異丁基-5-羥基吡嗪4-氧化物44.6-(吲哚-1-基)甲基-3-異丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物。45.6-(吲哚-1-基)甲基-3-異丁基-5-乙氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮4-氧化物。46.6-(吲哚-1-基)甲基-3-仲丁基-5-甲氧基-1，2-二氫吡嗪-2-酮。47.吲哚衍生物及其鹽的制備方法，其特征是(a)通式為(5)的吲哚衍生物，〔式中R為氫，氰基，苯基—低級烷氧基，羧基，苯基，低級烷氧羰基，低級烷基，低級烷氧基，羥基或鹵素。1為1-2的整數(shù)。R1為氫，低級烷基，苯基—低級烷基，低級烷?；?，低級烷氧羰基，苯基—低級烷氧羰基，羧基，苯甲?；?，苯環(huán)上有或沒有低級烷基的苯磺酰基或通式如下的基團(tuán)(式中A為單鍵，或低級亞烷基。R2為氫，低級烷基，羥基或低級烷氧基。R3為氫，氧代基，鹵素，低級烷氧基，低級烷酰氧基，低級烷基，取代有1-3個(gè)選自苯甲酰氧基、低級烷氧羰氧基、低級烷基和苯基的取代基的甲硅烷氧基，在苯環(huán)上有或沒有選自鹵素、低級烷基、硝基、氨基和低級烷氧基的取代基的苯基—低級烷氧基，或羥基。R4為氫，低級烷基，苯基，取代基的在苯環(huán)上有或沒有選自羥基和苯基—低級烷氧基的取代基的苯基—低級烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基—低級烷基，吲哚基—低級烷基或低級亞烯基。R5為氫，氧代基，羥基，苯基—低級烷氧基，低級烷氧基或低級烷基。R6為低級烷氧基，氧代基，氫，羥基，鹵素，低級烷基，有或沒有低級烷酰基的氨基，低級烷硫基，低級烷亞磺?；?，低級烷磺酰基，環(huán)烷氧基或苯基—低級烷氧基。吡嗪環(huán)上的1-、2-、3-、4-、5-和6-位鍵可以是單鍵或雙鍵)。但是，i)當(dāng)A為低級亞烷基，R3和R6同時(shí)為氧代基和吡嗪環(huán)的4-和5-位之間為單鍵時(shí)，R2和R5每一個(gè)既不是氫也不是低級烷基。ii)當(dāng)A為亞甲基，R、R1和R2每一個(gè)是氫，R3和R5每一個(gè)是氧代基和R6是甲氧基時(shí)，R4不能是異丁基。R2和R4的定義同前。R7是低級烷基。R8是低級烷氧羰基或苯基—低級烷氧羰基?！吃谌軇┲谢驘o溶劑情況下，在酸或堿性化合物存在下，于室溫—200℃下水解。水解產(chǎn)物于常規(guī)的酰胺鍵生成反應(yīng)條件下環(huán)化為通式為(1a)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1、R2和R4的定義同前。〕通式為(1a)的吲哚化合物，在溶劑中于-30～100℃下與烷基化劑反應(yīng)，得到通式為(1b)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1，R2和R4的定義同前，R9為烷基。〕通式為(1b)的吲哚化合物，在溶劑中，在堿性化合物存在下，于0°-100℃異構(gòu)化為通式為(1e)的吲哚化合物或其鹽，〔式中，R，1，R1，R2，R4和R9的定義同前〕。(b)。通式為(1d)的吲哚化合物，〔式中，R和l的定義同前，Z為如下基團(tuán)(其中A，R2，R3，R4，R5和R6的定義同前，吡嗪環(huán)的1-和2-位，3-和4-位，5-和6-位之間的鍵是單鍵或雙鍵。)〕在甲酸和無機(jī)酸存在下，于0°-100℃下反應(yīng)，得到通式為(1e)的吲哚化合物?！彩街?，R，l和Z的定義同前?！?c)。通式為(1f)的吲哚化合物，〔式中，R，l和Z的定義同前〕，與通式為(6)的化合物或通式為(6a)的化合物，R11-X(6)〔式中R11為低級烷基，苯基—低級烷基，低級烷酰基，低級烷氧羰基，苯基—低級烷氧羰基，苯甲酰基，苯磺酰基或通式如下的基團(tuán)(式中A，R2、R3、R4、R5和R6的定義同前，吡嗪環(huán)上1-位和2-位間，3-位和4-位間及5-位和6-位間的鍵為單鍵或雙鍵。)X為鹵素。〕(R1″)2O(6a)〔式中R1″為低級烷?；?，低級烷氧羰基，苯基—低級烷氧羰基或苯甲?；常诙栊匀軇┲性谟谢驘o堿性化合物存在下，于0°-120℃反應(yīng)，得到通式(6g)的吲哚化合物?！彩街校琑，l，Z和R11的定義同前?！?d)，通式為(7)的吲哚化合物，〔式中，R，l和R1的定義同前〕，與通式為(8)的化合物，〔式中，R4的定義同前。R10為有1-3個(gè)選自低級烷?；?、苯甲?；?、低級烷氧羰基，低級烷基和苯基的取代基的甲硅烷基，苯環(huán)上有或沒有選自鹵素、低級烷基、硝基、氨基和低級烷氧基的取代基的苯基—低級烷基。在溶劑中在堿性化合物存在下，于-100°～0℃反應(yīng)，得到通式為(1h)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1，R4和R10的定義同前〕；通式為(1h)的吲哚化合物在有溶劑或無溶劑存在下和在酸或堿性化合物存在下，于室溫-200℃下進(jìn)行水解反應(yīng)，水解產(chǎn)物在縮合劑存在下，在溶劑中于-20°～150℃下反應(yīng)，得到通式為(1i)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1和R4的定義同前?！惩ㄊ綖?1i)的化合物在溶劑中，在烷基化劑存在下，于-30°～100℃進(jìn)行烷基化反應(yīng)，得到通式為(1j)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1，R4和R9的定義同前?！惩ㄊ綖?1j)的化合物在溶劑中在堿性化合物存在下，于0°～100℃下異構(gòu)化為通式為(1k)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1，R4和R9的定義同前?！惩ㄊ綖?1k)的化合物在有或無適當(dāng)溶劑存在下和在有或無堿性化合物存在下，與烷基化劑反應(yīng)，得到通式為(1l)的吲哚化合物?！彩街?，R，l，R1，R4和R9的定義同前。R10是低級烷?；！?e).通式為(1m)吲哚化合物，〔式中，R，l，R1，R4和A的定義同前?！吃谕ǔ５孽０坊柠u化反應(yīng)條件下，在惰性溶劑中或無溶劑存在下，于室溫-150℃下與鹵化劑反應(yīng)，得到通式為(1n)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1，R4，A和X的定義同前。〕47-(f).通式為(1m)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1，R4和A的定義同前〕，在溶劑中，于-30°～100℃下，與烷基化劑進(jìn)行烷基化反應(yīng)，得到通式為(1o)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1，R4，A和R9的定義同前?！惩ㄊ綖?1o)的化合物在溶劑中，在2，3-二氯-5，6-氰基苯醌(DDQ)存在下，于0°～150℃下進(jìn)行脫氫反應(yīng)，得到通式為(1P)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1，A，R4和R9的定義同前〕。(g)，通式為(13)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1，R2和R4的定義同前。R7a為低級烷基，苯環(huán)上有或沒有選自鹵素、低級烷基、低級烷氧基、硝基和氰基的取代基的苯基—低級烷基。B′為單鍵或低級亞烷基。〕在適當(dāng)溶劑中在縮合劑存在下，于0°～150℃下反應(yīng)，得到通式為(1q)的吲哚化合物?！彩街校琑，l，R1，R2和B′的定義同前?！?h).通式為(13)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1，R2，R4，R7a和B′的定義同前?！吃谶€原劑和無機(jī)酸的存在下，在溶劑中于0°～100℃下加熱還原，接著所得化合物(13)的還原物在溶劑中，于0°～150℃下加熱得到通式為(1r)的吲哚化合物。〔式中，R，l，R1，R2，R4和B′的定義同前?！?i)通式(11)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1，R2，R4，R7a，X和B′的定義同前〕在羥胺存在下在溶劑中，于室溫-150℃反應(yīng)，得到通式為(1r)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1，R2，R4和B′的定義同前?！?j)通式為(1s)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1，R2，R3，R4，R6和A的定義同前，吡嗪環(huán)的2-和3-位間及1-和6-位間為單鍵或雙鍵。〕在溶劑中，在堿性化合物存在下，于0-150℃下和烷基化劑反應(yīng)，得到通式為(1t)的吲哚化合物?！彩街?，R，l，R1，R2，R3，R4，R6，R9，A以及吡嗪環(huán)的2-和3-位間及1-和6-位間鍵的定義同前?！?k).通式為(1s)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1，R2，R3，R4，R6，A以及吡嗪環(huán)的2-和3-位間及1-和6-位間鍵的定義同前?！吃诙栊匀軇┲性谟谢驘o堿性化合物存在下，于0°～120℃下反應(yīng)，得到通式為(1u)的吲哚化合物，〔式中，R、l、R1、R2、R3、R4、R6、A以及吡嗪環(huán)上2-和3-位間及1-和6-位間鍵的定義同前。R11為苯基—低級烷基?！郴衔?1u)可還原為化合物(1s)。通式為(1v)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1，R4，R11和A的定義同前〕，在通常的酰胺基的鹵化反應(yīng)條件下，在惰性溶劑中或無溶劑下，于室溫-150℃下與鹵化劑反應(yīng)，得到通式為(1w)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1，R4，R11和A的定義同前?！?7-(m).通式為(1x)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1，R3，R4和A的定義同前?！吃谶m當(dāng)?shù)娜軇┲性谟谢驘o催化劑存在下，于-30°-100℃下與烷基化劑反應(yīng)，得到通式為(1Y)和通武為(1A)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1，R3，R4，R9和A的定義同前?！?n)通式為(14)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1和B′的定義同前?！撑c通式為(15)的吲哚化合物，〔式中，R12為氫或低級烷基。R13為氫，低級烷基，苯基，苯環(huán)上有或沒有選自羥基和苯基—低級烷氧基的取代基的苯基—低級烷基。〕在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，?°-150℃反應(yīng)，得到通式為(1B)的吲哚化合物。〔式中，R，l，R1，R12，R13和B′的定義同前?！?o)通式為(16)的吲哚化合物與通式為(17)的化合物，〔式中，R，l，R1，B1，R13及X的定義同前?！吃谌軇┲性趬A性化合物存在下，于0-100℃反應(yīng)，得到通式為(1c)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1，R12和B的定義同前?！乘没衔?1c)然后與烷基化劑在溶劑中，在堿性化合物存在下，于0-150℃反應(yīng)，得到通式為(1D)的吲哚化合物。〔式中，R，l，R1，R13，R9和B′的定義同前。〕(P)通式為(1E)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1，R3，R4，R5，R6，A以及吡嗪環(huán)上2-和3-位間及4-和5-位間鍵的定義同前。〕在溶劑中在堿性化合物存在下，與烷基化劑在0-150℃下反應(yīng)，得到通式為(1F)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1，R3，R4，R5，R6，R9，A以及吡嗪環(huán)的2-和3-位間及4-和5-位間鍵的定義同前。〕(q)通式為(1H)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1，R2，R4，B1的定義同前。R14為羥基，苯環(huán)上有或沒有選自鹵素、低級烷基、低級烷氧基、硝基和氨基取代基的取代基的苯基—低級烷氧基，四氫呋喃氧基，有1-3個(gè)選自低級烷基和苯基的取代基的甲硅烷氧基或低級烷氧基低級烷氧基〕在乙酸中，于室溫-150℃下反應(yīng)，得到通式為(1I)和(1J)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1，R2，B′，R4和R10的定義同前?！?r).通式為(1K)的吲哚化合物與通式為(59)或(60)或(61)的化合物，R15-X3R15-X3(R15′)2OR15″-X6〔式中，R，l，R1，R4，R9，R6，A，X3以及吡嗪環(huán)上2-和3-位間及4-和5-位間鍵的定義同前。R15為低級烷基，苯環(huán)上有或沒有選自鹵素、低級烷基、硝基、氨基和低級烷氧基的取代基的苯基—低級烷基，低級烷?；?，低級烷氧羰基或苯甲?；?。R15′為苯甲?；?，低級烷酰基或低級烷氧羰基。R15″為有1-3個(gè)選自低級烷基和苯基的取代基的甲硅烷基。X6為鹵素，或者鹵素取代或未取代的低級烷磺酰氧基?！吃诙栊匀軇┲性谟谢驘o堿性化合物存在下，于0-120°反應(yīng)，并在溶劑中與烷基化劑于-30-100℃反應(yīng)，得到通式為(1L)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1，R4，R5，R6，A以及吡嗪環(huán)上2-和3-位間及4-和5-位間鍵的定義同前。R15A為前述R15或R15″?！?s).通式為(1M)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1，R2，R3，R4，R5，R6以及吡嗪環(huán)上1-和2-位間，3-和4-位間及5-和6-位間鍵的定義同前。〕在溶劑中在氧化劑存在下，于0-100℃進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到通式為(1N)的吲哚化合物。〔式中，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6以及吡嗪環(huán)上1-，2-，3-，4-，5-和6-位間的鍵的定義同前。〕(t)通式為(19)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1，R2，R4和B的定義同前。R15為氫或低級烷基?！吃谌軇┲性谒岬拇嬖谙?，于0-150℃反應(yīng)，得到為通式(10)的吲哚衍生物?！彩街?，R，l，R1，R2，R4和B的定義同前。R15為氫或低級烷基?！?u)，通式為(1p)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1，R4，A和X的定義同前。R31為氫，鹵素，低級烷氧基，低級烷酰氧基，低級烷基，苯基—低級烷氧基或羥基。〕在酸存在下在水等溶劑中，與亞硝酸鹽反應(yīng)得到重氮鎓鹽，或者于溶劑中與低級烷基氮化物反應(yīng)得到重氮鎓鹽，接著，該重氮鎓鹽于150-200℃下加熱，或于室溫-150℃下與銅鹵化物反應(yīng)，得到通式為(1Q)的吲哚化合物?！彩街校琑，l，R1，R3，R4，A和X的定義同前?！?7-(v).通式為(1R)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1，R2，R6，A以及吡嗪環(huán)上2-和3-位間及1-和6-位間鍵的定義同前。R41為低級烷基，R51為低級烷氧基?！吃跓o機(jī)堿或有機(jī)堿存在下在溶劑中，于室溫-150℃下反應(yīng)，得到通式為(1S)的吲哚化合物?！彩街?，R，l，R1，R2，R4″，R6，A以及吡嗪環(huán)上2-和3-位間及1-和6-位間鍵的定義同前?！?7-(w).通式為(29)的吲哚化合物，〔式中，R，l的定義同前。X21為氫，鋰，鈉，或鉀等堿金屬，MgX3(其中X3為鹵素)，SnR18(其中R18為低級烷基)或ZnX3(X3的定義同前)?！撑c通式為(30)吡嗪化合物，〔式中，R2，R3，R4，R5，R6，B以及吡嗪環(huán)上1-，2-，3-，4-，5-，和6-位間的鍵的定義同前。X22為鹵素，低級烷磺酰氧基，芳磺酰氧基或芳烷磺酰氧基?！吃谌軇┲杏?30°-150℃反應(yīng)，得到通式為(1T)的吲哚化合物。〔式中，R，l，R2，R3，R4，R5，R6，B以及吡嗪環(huán)上1-，2-，3-，4-，5-和6-位間的鍵的定義同前?！?x)通式為(1U)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1，R2，R3，R4，R5，A的定義同前，吡嗪環(huán)上1-和2-位間及3-和4-位間的鍵為單鍵或雙鍵。〕在溶劑中有或無催化劑存在下，于-30°～100℃下與烷基化劑反應(yīng)，得到通式為(1V)的吲哚化合物?！彩街?，R，l，R1，R2，R3，R4，R5，A的定義同前，吡嗪環(huán)上1-和2-位間及3-和4-位間的鍵為單鍵或雙鍵。R6為低級烷氧基?！?y)通式為(56)的吡嗪化合物，〔式中R2，R3，R4，R5，R6以及吡嗪環(huán)上1-，2-，3-，4-，5-和6-位間的鍵的定義同前?！撑c通式為(57)的吲哚化合物，〔式中，R和l的定義同前?！吃诙栊匀軇┲泻蛪A性化合物存在下，于0-200℃下反應(yīng)，得到通式為(1X)的吲哚化合物，〔式中R，l，R2，R3，R4，R5，R6以及吡嗪環(huán)上1-，2-，3-，4-，5-和6-位間的鍵的定義同前?！惩ㄊ綖?1X)的化合物在溶劑中和氧化劑存在下，于0°-100℃下進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到通式為(1Y)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R2，R3，R4，R5，R6以及吡嗪環(huán)上1-，2-，3-，4-，5-和6-位間的鍵的定義同前。〕通式為(1Y)的化合物在溶劑中，與加氫還原劑于-30°～150℃下進(jìn)行還原反應(yīng)，可還原為上述通式為(1X)的吲哚化合物。47-(Z)，通式為(13a)的吲哚化合物，〔式中，R，l，R1，R2，R4，B′的定義同前?！吃谌軇┲泻涂s合劑存在下，于0-150℃下反應(yīng)，得到通式為(1q)的吲哚化合物?！彩街?，R，l，R1，R2，R4和B′的定義同前。〕48.一種以通式為(1)的吲哚衍生物為有效成分的腎炎予防及治療劑。全文摘要一類通式為(1)的新的吲哚衍生物及其鹽，該化合物對于例如由于受刺激而從荷蘭豬巨噬細(xì)胞放出的過氧化物(O文檔編號C07D403/14GK1049155SQ9010128公開日1991年2月13日申請日期1990年3月10日優(yōu)先權(quán)日1989年7月31日發(fā)明者利根斉,佐藤誠司,佐藤英昭,田村克己,玉田重晴,近藤一,河口知之,中野善正,村上正浩,伊藤嘉彥,北泰行,赤井周司,藤岡弘道,田村恭光,的場勝英,谷口洋一,西谷新二,早川聡史,兼安俊范申請人:大制藥株式會(huì)社