本發(fā)明涉及一種氯苯達(dá)諾藥物中間體鄰氯苯甲酸的合成方法

背景技術(shù)：

氯苯達(dá)諾藥物除有中樞性鎮(zhèn)咳作用外，還有抗組織胺作用和阿托品樣作用，能減輕支氣管痙攣和粘膜充血性水腫。適用于呼吸道急性感染引起的干咳或陣咳，常與祛痰藥合用。為非成癮性中樞鎮(zhèn)咳藥，同時(shí)兼有抗組胺作用、阿托品解痙作用和微弱的局麻作用。其鎮(zhèn)咳作用比可待因弱，不抑制呼吸，不引起便秘，能減輕支氣管痙攣和黏膜充血性水腫，減少氣管分泌物?？诜?0min起效，2h達(dá)峰值，鎮(zhèn)咳作用維持3～8h。不宜單獨(dú)用于多痰患者，對(duì)于多痰患者，應(yīng)與祛痰藥聯(lián)合使用。鄰氯苯甲酸作為氯苯達(dá)諾藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種氯苯達(dá)諾藥物中間體鄰氯苯甲酸的合成方法，包括如下步驟：

(i)在反應(yīng)瓶中加入200ml水溶液和一定量的濃鹽酸，用攪拌器攪拌溶液，分批次加入一定量的鄰氨基苯甲酸使其溶解，冷卻至6—10℃，加入一定量的亞硝酸鈉溶液，保持反應(yīng)溫度在8—15℃，加完后繼續(xù)反應(yīng)25—35min,以碘化鉀試紙測(cè)定反應(yīng)終點(diǎn)，生成重氮鹽(3)備用；

(ii)在燒杯中加入210—300ml的水溶液，加入一定量的硫酸鹽、氯化物，亞硫酸鹽以及鹽酸，配置成亞硫酸鹽溶液，在攪拌的情況下分批次加入步驟(i)制備的重氮鹽(3)溶液，充分?jǐn)嚢韬蠓胖?—1.5h,過(guò)濾、用溶劑洗滌、干燥得鄰氯苯甲酸(1)；

其中，步驟(i)中所述的水溶液和濃鹽酸的體積比1:1—1.6，分批次加入一定量的鄰氨基苯甲酸的次數(shù)為5—8次，加入一定量的亞硝酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％--60％；步驟(ii)中所述的硫酸鹽和氯化物的摩爾比為1:1—1.6,所述的硫酸鹽和亞硫酸鹽的摩爾比為1:1—1.5，所述的水溶液和鹽酸的體積比為1:1—1.7，所述的硫酸鹽為硫酸鋁、硫酸鎂、硫酸鉀中的任意一種，所述的氯化物為氯化鉀、氯化鎂、氯化鐵中的任意一種，所述的亞硫酸鹽為亞硫酸鉀、亞硫酸銅、亞硫酸鐵中的任意一種，所述的用溶劑洗滌所用的洗滌溶劑為甲醚、丙酮、甲醇中的任意一種。

整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：

一種氯苯達(dá)諾藥物中間體鄰氯苯甲酸的合成方法

實(shí)例1：

在反應(yīng)瓶中加入200ml水溶液和230ml濃鹽酸，用攪拌器攪拌溶液，分5次加入一定量的鄰氨基苯甲酸使其溶解，冷卻至6℃，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％的亞硝酸鈉溶液，保持反應(yīng)溫度在8℃，加完后繼續(xù)反應(yīng)25min,以碘化鉀試紙測(cè)定反應(yīng)終點(diǎn)，生成重氮鹽(3)備用；在燒杯中加入210ml的水溶液，加入0.5mol的硫酸鋁、0.5mol的氯化鉀，0.5mol的亞硫酸銅以及230ml鹽酸，配置成亞硫酸鋁溶液，在攪拌的情況下分批次加入步驟(i)制備的重氮鹽(3)溶液，充分?jǐn)嚢韬蠓胖?—1.5h,過(guò)濾、用甲醚溶劑洗滌、干燥得鄰氯苯甲酸(1)59.66g,產(chǎn)率76％。

實(shí)例2：

在反應(yīng)瓶中加入200ml水溶液和240ml濃鹽酸，用攪拌器攪拌溶液，分6次加入一定量的鄰氨基苯甲酸使其溶解，冷卻至6℃，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％的亞硝酸鈉溶液，保持反應(yīng)溫度在8℃，加完后繼續(xù)反應(yīng)25min,以碘化鉀試紙測(cè)定反應(yīng)終點(diǎn)，生成重氮鹽(3)備用；在燒杯中加入210ml的水溶液，加入0.5mol的硫酸鋁、0.5mol的氯化鉀，0.5mol的亞硫酸銅以及240ml鹽酸，配置成亞硫酸鋁溶液，在攪拌的情況下分批次加入步驟(i)制備的重氮鹽(3)溶液，充分?jǐn)嚢韬蠓胖?—1.5h,過(guò)濾、用甲醚溶劑洗滌、干燥得鄰氯苯甲酸(1)63.59g,產(chǎn)率81％。

實(shí)例3：

在反應(yīng)瓶中加入200ml水溶液和250ml濃鹽酸，用攪拌器攪拌溶液，分7次加入一定量的鄰氨基苯甲酸使其溶解，冷卻至6℃，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％的亞硝酸鈉溶液，保持反應(yīng)溫度在8℃，加完后繼續(xù)反應(yīng)25min,以碘化鉀試紙測(cè)定反應(yīng)終點(diǎn)，生成重氮鹽(3)備用；在燒杯中加入210ml的水溶液，加入0.5mol的硫酸鋁、0.5mol的氯化鉀，0.5mol的亞硫酸銅以及240ml鹽酸，配置成亞硫酸鋁溶液，在攪拌的情況下分批次加入步驟(i)制備的重氮鹽(3)溶液，充分?jǐn)嚢韬蠓胖?—1.5h,過(guò)濾、用丙酮溶劑洗滌、干燥得鄰氯苯甲酸(1)65.94g,產(chǎn)率84％。