用錫泊芬治療高膽紅素血癥的方法
【專利摘要】一些實施方案涉及治療高膽紅素血癥的方法，所述方法包括給予嬰兒治療量的金屬卟啉。當所測嬰兒血清總膽紅素水平位于或低于由開始光療的AAP列線圖所建議的水平附近、當所測嬰兒血清總膽紅素水平位于針對在嬰兒中開始光療所建議的水平附近或當所測嬰兒血清總膽紅素水平位于針對開始光療所建議的水平附近時，可進行給藥?？梢越o藥而不考慮嬰兒的血清總膽紅素水平。在一些實施方案中，給予金屬卟啉不引起QT延長。
【專利說明】用錫泊芬治療高膽紅素血癥的方法
[0001]B.交叉引用
本申請要求2011年12月I日提交的題名為“Methods For TreatingHyperbilirubinemia With Stannsoporfin (用錫泊芬治療高膽紅素血癥的方法)”的美國臨時申請順序號61/565，842的權益，所述申請通過引用以其整體結合到本文中。
[0002]C.發(fā)明背景
膽紅素水平升高可導致潛在的危險病況，特別是在嬰兒中。在某些情況下，升高的膽紅素水平由引起膽紅素產生和影響膽紅素去除的病況的其它方面的增加的病況所致。在一些情況下，這是一種組合情況。膽紅素水平升高可導致可能對患者有危險的高膽紅素血癥。因此，如同治療高膽紅素血癥或膽紅素產生增加的其它方法一樣，需要用于降低膽紅素產生、增加膽紅素排泄或兩者兼有的更多的和不同的治療法。
[0003]D.發(fā)明概述
本公開內容涉及用金屬卟啉治療高膽紅素血癥的方法。更具體地講，所公開的實施方案包括治療嬰兒的高膽紅素血癥或其癥狀的方法。
[0004]一些實施方案涉及治療嬰兒的高膽紅素血癥或其癥狀的方法，所述方法包括:將治療量的金屬卟啉給予其中不存在排除因素(exclus1n factor)和至少一次基線總膽紅素水平升高超出預定閾值且存在至少一個危險因素的患高膽紅素血癥的嬰兒；其中高膽紅素血癥或其癥狀得到治療。
[0005]一些實施方案還包括測定嬰兒的基線總膽紅素水平。在一些實施方案中，基線總膽紅素水平包括血清總膽紅素水平、皮膚總膽紅素或其組合。
[0006]在一些實施方案中，嬰兒的胎齡為約35-約43周。在一些實施方案中，嬰兒的最小出生體重為約2，500 g0在一些實施方案中，嬰兒的出生體重為約1,700 g-約4，000 g。
[0007]在一些實施方案中，嬰兒為庫姆斯試驗陽性(Coombs positive)。在一些實施方案中，嬰兒為庫姆斯試驗陰性，并且存在至少一個危險因素。在一些實施方案中，所述至少一個危險因素選自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6H)缺乏癥及其組合。
[0008]在一些實施方案中，測定基線總膽紅素水平在選自以下的時間進行:出生6小時內、出生12小時內、出生24小時內和出生48小時內。
[0009]一些實施方案還包括鑒定存在至少一個危險因素。在一些實施方案中，所述至少一個危險因素選自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容和G6H)缺乏癥及其組合。
[0010]一些實施方案還包括鑒定不存在至少一個排除因素。在一些實施方案中，所述至少一個排除因素選自新生兒甲狀腺疾病的臨床提示、除母體橋本(Hashimoto’ s)甲狀腺疾病以外母親目前不受控制的甲狀腺疾病、用除眼用預防的紅霉素軟膏以外可延長QT間期的藥物的嬰兒治療或治療需要、長QT綜合征家族史、嬰兒猝死綜合征家族史、已知的卟啉癥、卟啉癥的危險因素、卟啉癥家族史、系統(tǒng)性紅斑狼瘡母系史、如果母乳喂養(yǎng)則產前30天或產后母親使用苯巴比妥、母親現(xiàn)有的藥物或酒精濫用、母親藥物或酒精濫用史、5分鐘齡時Apgar評分小于或等于6、先天性異常或感染、酸中毒、膿毒癥、肝炎；在可預見的未來需要手術或暴露于手術室燈光的過分危險、定義為呼吸頻率> 60次呼吸/分鐘的心肺窘迫(card1respiratory distress)、新生兒短暫呼吸急促的診斷、聽覺或眼科檢查結果異常、有關篩查實驗室評價的臨床顯著異常、直接或結合膽紅素升高(如果TSB〈5.0 mg/dL則>1.0 mg/dL或如果TSB ^ 5.0 mg/dL則>TSB的20%)、盡管標準護理治療但仍持續(xù)性低血糖(血糖〈40 mg/dL)、定義為ALT和/或AST大于正常上限(ULN)的2倍的肝病、定義為肌酸酐和/或血尿素氮大于ULN的2倍的腎功能異常、非由同種免疫溶血引起的結構性紅細胞異常例如球形細胞增多癥的任何血涂片發(fā)現(xiàn)、定義為腋溫始終(連續(xù)3次)大于36°C和/或大于37.5°C的體溫不穩(wěn)定性、光增敏藥物或光增敏劑的使用；由高鈉血癥(血清鈉大于ULN)定義的脫水、靜脈內免疫球蛋白(IVIG)或白蛋白的使用、用已知或疑似自白蛋白置換膽紅素的藥物(例如頭孢曲松或磺胺類抗生素)的產后治療、嚴重病態(tài)(包括但不限于肺病、心血管病)、產后暴露于任何研究藥物或裝置、參與臨床試驗及其組合。
[0011]在一些實施方案中，預定閾值是通過對已知年齡和已知風險水平的嬰兒開始光療的AAP列線圖測定的水平。在一些實施方案中，預定閾值選自:低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約1-3 mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約I mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約2 mg/dL、在按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值處、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約l_3mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約2 mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約3 mg/dL、在按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值處和低于按照對應于嬰兒年齡的AAP列線圖給予光療的閾值約1-約3 mg/dL。
[0012]在一些實施方案中，給予治療量的金屬卟啉在以下的時間進行:出生約6小時內、出生約12小時內、出生約24小時內和出生約48小時內。
[0013]在一些實施方案中，金屬卟啉選自錫中卟啉、鋅中卟啉、鉻中卟啉、錫原卟啉、鋅原口卜啉、絡原卟啉、雙二醇原卟啉(bisglycol protoporphyrin)和亞鐵卟啉。
[0014]在一些實施方案中，金屬卟啉是錫中卟啉。在一些實施方案中，治療量的金屬B卜啉為約0.75 mg/kg-約5 mg/kg嬰兒體重。在一些實施方案中，治療量的金屬卟啉選自0.75mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg嬰兒體重。在一些實施方案中，治療量的錫中卟啉為約0.75 mg/kg-約5 mg/kg嬰兒體重。在一些實施方案中，治療量的錫中卟啉選自
0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg 和 4.5 mg/kg 嬰兒體重。
[0015]在一些實施方案中，金屬卟啉通過肌內注射給予。
[0016]在一些實施方案中,給予治療量的金屬卟啉在嬰兒年齡小于20日齡時進行。在一些實施方案中，給予治療量的金屬卟啉在嬰兒年齡小于30日齡時進行。
[0017]一些實施方案還包括當在給予金屬卟啉后的總膽紅素水平超過基線總膽紅素水平時給予光療。
[0018]一些實施方案還包括在給予金屬卟啉后測定治療后總膽紅素水平。在一些實施方案中，在給予金屬卟啉后測定治療后總膽紅素水平在給予嬰兒金屬卟啉后約6-約72小時進行。在一些實施方案中，在給予嬰兒治療量的金屬卟啉后24小時，治療后總膽紅素水平低于基線總膽紅素水平至少5%。在一些實施方案中，在給予嬰兒治療量的金屬卟啉后48小時，治療后總膽紅素水平低于基線總膽紅素水平至少10%。在一些實施方案中，在給予嬰兒治療量的金屬卟啉后72小時，治療后總膽紅素水平低于基線總膽紅素水平至少20%。在一些實施方案中，在給予嬰兒治療量的金屬卟啉后48小時，治療后總膽紅素水平超出基線總膽紅素水平小于3 mg/dL。
[0019]一些實施方案還包括對嬰兒進行選自以下的檢查:身體檢查、皮膚病學檢查、聽力學檢查、眼科檢查、神經學檢查、實驗室檢驗、心電圖及其組合。
[0020]一些實施方案涉及減少在嬰兒中的高膽紅素血癥及其癥狀的可能性的方法，所述方法包括:將治療量的金屬卟啉給予其中測得嬰兒的總膽紅素在至少一次總膽紅素測量時與基線總膽紅素水平相比提高的嬰兒，其中高膽紅素血癥或其癥狀的可能性減少。
[0021]在一些實施方案中，其中測得嬰兒總膽紅素在連續(xù)2次總膽紅素測量時增加。
[0022]在一些實施方案中，基線總膽紅素測量在約6-約96小時齡時進行。在一些實施方案中，基線總膽紅素測量在約6、12、24、48、72或96小時齡時進行。在一些實施方案中，至少一次總膽紅素測量在基線總膽紅素測量后約6-約72小時進行。
[0023]在一些實施方案中，給予治療量的金屬卟啉在當測得嬰兒總膽紅素在至少一次總膽紅素測量時增加后約1-約6小時內進行。
[0024]在一些實施方案中，嬰兒具有選自以下的至少一個危險因素:溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD
缺乏癥及其組合。
[0025]在一些實施方案中，治療量的金屬卟啉為約0.75 mg/kg-約5 mg/kg嬰兒體重。在一些實施方案中，治療量的金屬B卜啉選自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg嬰兒體重。在一些實施方案中，治療量的錫泊芬為約0.75 mg/kg-約5 mg/kg嬰兒體重。在一些實施方案中，治療量的錫泊芬選自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg嬰兒體重。
[0026]一些實施方案涉及治療嬰兒的高膽紅素血癥及其癥狀的方法，所述方法包括:給予嬰兒治療量的金屬卟啉；并且給予嬰兒治療量的光療，其中高膽紅素血癥或其癥狀得到治療。
[0027]—些實施方案還包括測定基線總膽紅素水平。在一些實施方案中，測定基線總膽紅素水平在出生48小時內進行。
[0028]一些實施方案還包括在給予嬰兒治療量的金屬卟啉之前鑒定存在至少一個危險因素。在一些實施方案中，所述至少一個危險因素選自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6H)缺乏癥及其組八口 ο
[0029]一些實施方案還包括在給予嬰兒治療量的金屬卟啉之前鑒定存在至少一個排除因素。在一些實施方案中，所述至少一個排除因素選自新生兒甲狀腺疾病的臨床提示、除母體橋本甲狀腺疾病以外母親目前不受控制的甲狀腺疾病、用除眼用預防的紅霉素軟膏以外可延長QT間期的藥物的嬰兒治療或治療需要、長QT綜合征家族史、嬰兒猝死綜合征家族史、已知的卟啉癥、R卜啉癥的危險因素、葉啉癥家族史、系統(tǒng)性紅斑狼瘡母系史、如果母乳喂養(yǎng)則產前30天或產后母親使用苯巴比妥、母親現(xiàn)有的藥物或酒精濫用、母親藥物或酒精濫用史、5分鐘齡時Apgar評分小于或等于6、先天性異?；蚋腥?、酸中毒、膿毒癥、肝炎；在可預見的未來需要手術或暴露于手術室燈光的過分危險、定義為呼吸頻率>60次呼吸/分鐘的心肺窘迫、新生兒短暫呼吸急促的診斷、聽覺或眼科檢查結果異常、有關篩查實驗室評價的臨床顯著異常、直接或結合膽紅素升高(如果TSB〈5.0 mg/dL則>1.0 mg/dL或如果TSB≥5.0 mg/dL則>TSB的20%)、盡管標準護理治療但仍持續(xù)性低血糖(血糖〈40 mg/dL)、定義為ALT和/或AST大于正常上限(ULN)的2倍的肝病、定義為肌酸酐和/或血尿素氮大于ULN的2倍的腎功能異常、非由同種免疫溶血引起的結構性紅細胞異常例如球形細胞增多癥的任何血涂片發(fā)現(xiàn)、定義為腋溫始終(連續(xù)3次)大于36°C和/或大于37.50C的體溫不穩(wěn)定性、光增敏藥物或光增敏劑的使用；由高鈉血癥(血清鈉大于ULN)定義的脫水、靜脈內免疫球蛋白(IVIG)或白蛋白的使用、用已知或疑似自白蛋白置換膽紅素的藥物(例如頭孢曲松或磺胺類抗生素)的產后治療、嚴重病態(tài)(包括但不限于肺病、心血管病)、產后暴露于任何研究藥物或裝置、參與臨床試驗及其組合。
[0030]在一些實施方案中，給予治療量的金屬卟啉和給予治療量的光療在不存在排除因素時進行。
[0031]在一些實施方案中，給予治療量的金屬卟啉和給予治療量的光療在至少一次基線總膽紅素水平升高超過預定閾值和至少一個危險因素或其組合存在時進行。
[0032]在一些實施方案中，預定閾值選自:低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約1-3 mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約I mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約2 mg/dL、在按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值處、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約l_3mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約2 mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約3mg/dL、在按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值處和低于按照對應于嬰兒年齡的AAP列線圖給予光療的閾值約1-約3 mg/dL。
[0033]在一些實施方案中，治療量的金屬卟啉為約0.75 mg/kg-約5 mg/kg嬰兒體重。在一些實施方案中，治療量的金屬B卜啉選自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg嬰兒體重。在一些實施方案中，治療量的錫泊芬為約0.75 mg/kg-約5 mg/kg嬰兒體重。在一些實施方案中，治療量的錫泊芬選自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg嬰兒體重。
[0034]在一些實施方案中，給予治療量的金屬卟啉在當嬰兒年齡小于約48小時的嬰兒中進行。在一些實施方案中，給予治療量的金屬卟啉在當嬰兒年齡小于約20日齡的嬰兒中進行。在一些實施方案中，給予治療量的金屬卟啉在當嬰兒年齡小于約30日齡的嬰兒中進行。
[0035]在一些實施方案中，給予治療量的金屬B卜啉和光療同時進行。在一些實施方案中，光療在選自以下的時間進行:給予治療量的金屬卟啉約12小時內和給予治療量的金屬卟啉約24小時內。
[0036]一些實施方案還包括對嬰兒進行選自以下的身體檢查:皮膚病學檢查、聽力學檢查、眼科檢查、神經學檢查、實驗室檢驗、心電圖及其組合。
[0037]—些實施方案涉及減少嬰兒的高膽紅素血癥及其癥狀的危險的方法，所述方法包括給予嬰兒治療量的金屬卟啉，其中嬰兒具有與高膽紅素血癥有關的至少一個危險因素。
[0038]在一些實施方案中，嬰兒具有低于按照對應于嬰兒年齡的AAP列線圖給予光療的閾值小于約3 mg/dL的總膽紅素水平。
[0039]在一些實施方案中，給予嬰兒治療量的金屬卟啉包括給予單劑量的金屬卟啉。
[0040]在一些實施方案中，所述至少一個危險因素選自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6H)缺乏癥及其組合。
[0041]在一些實施方案中，危險因素是在預定閾值處或超過預定閾值的總膽紅素水平。在一些實施方案中，預定閾值選自:低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約1-3 mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約I mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約2 mg/dL、在按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值處、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約l_3mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約l_3mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約2 mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約3 mg/dL、在按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值處、低于按照對應于嬰兒年齡的AAP列線圖給予光療的閾值約1-約3 mg/dL和在按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值處。
[0042]在一些實施方案中，給予嬰兒治療量的金屬卟啉導致以下的至少一種:與給予金屬卟啉之前的總膽紅素水平相比總膽紅素水平降低和與給予金屬卟啉之前的總膽紅素水平相比總膽紅素水平無可檢出的提高。
[0043]在一些實施方案中，治療量的金屬卟啉為約0.75 mg/kg-約5 mg/kg嬰兒體重。在一些實施方案中，治療量的金屬B卜啉選自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg嬰兒體重。在一些實施方案中，治療量的錫泊芬為約0.75 mg/kg-約5 mg/kg嬰兒體重。在一些實施方案中，治療量的錫泊芬選自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg嬰兒體重。
[0044]—些實施方案涉及穩(wěn)定嬰兒的膽紅素水平的方法，所述方法包括:獲得基線總膽紅素水平測量；將治療量的金屬卟啉給予其中嬰兒具有高膽紅素血癥、膽紅素水平超出預定閾值、膽紅素水平升高及其組合的至少一種的嬰兒，其中嬰兒的膽紅素水平得到穩(wěn)定。
[0045]在一些實施方案中，給予嬰兒治療量的金屬卟啉包括給予單劑量的金屬卟啉。
[0046]在一些實施方案中，嬰兒具有選自以下的至少一個危險因素:溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD缺乏癥及其組合。
[0047]在一些實施方案中，嬰兒的胎齡為約35-約43周。在一些實施方案中，嬰兒的最小出生體重為約2500 g0在一些實施方案中，嬰兒的出生體重為約1,700 g-約4，000 g。
[0048]在一些實施方案中，當在給予單次治療量的金屬卟啉后的預定時間點取得的至少兩次總膽紅素水平測量表明總膽紅素水平在基線總膽紅素水平處或低于基線總膽紅素水平時，總膽紅素水平的穩(wěn)定得以實現(xiàn)。
[0049]在一些實施方案中，預定閾值為低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約1-3 mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約I mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約2 mg/dL、在按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值處、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約l_3mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約l_3mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約2mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約3 mg/dL、在按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值處、低于按照對應于嬰兒年齡的AAP列線圖給予光療的閾值約1-約3 mg/dL和在按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值處。
[0050]在一些實施方案中，治療量的金屬B卜啉為約0.75 mg/kg-約5 mg/kg。在一些實施方案中，治療量的金屬卟啉選自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg。在一些實施方案中，治療量的錫泊芬為約0.75 mg/kg-約5 mg/kg。在一些實施方案中，治療量的錫泊芬選自 0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg 和 4.5 mg/kg。
[0051]一些實施方案涉及治療膽紅素水平升高的方法，所述方法包括:建立在預定年齡有高膽紅素血癥危險的患者的基線膽紅素水平；在建立基線后給予患者治療量的錫泊芬。在一些實施方案中，預定年齡為自出生約6小時、約12小時或約24小時。在一些實施方案中，在給予光療的AAP列線圖閾值處或低于給予光療的AAP列線圖閾值至多3.0mg/dL的基線讀數(shù)表明需要治療。
[0052]一些實施方案涉及治療高膽紅素血癥的方法，所述方法包括:給予有需要的患者治療量的錫泊芬以達到至少5000ng/mL的Cmax。在一些實施方案中，治療量的錫泊芬為 1.5mg/kg并達到約6450 ng/mL的Cmax。在一些實施方案中，治療量的錫泊芬為3.0 mg/kg并達到約11500 ng/mL的Cmax。在一些實施方案中，治療量的錫泊芬為4.5 mg/kg并達到約20400 ng/mL的Cmax。在一些實施方案中，Cmax在約1.5小時-約2.5小時的Tmax時達到。
[0053]由于本文的實施方案涉及以使對光療的需要降至最小的構思治療高膽紅素血癥，因此還可減少換血的發(fā)生率或對其的需要或中樞神經系統(tǒng)損傷。
[0054]E.附圖簡述
圖1是根據(jù)嬰兒年齡和血清總膽紅素開始光療的AAP列線圖。
[0055]圖2是根據(jù)嬰兒年齡和血清總膽紅素開始換血療法的AAP列線圖。
[0056]圖3是根據(jù)膽紅素水平的位移給予金屬卟啉的列線圖。
[0057]圖4是根據(jù)年齡的位移給予金屬卟啉的列線圖。
[0058]圖5是根據(jù)相對于所評價的風險水平的位移給予金屬卟啉的列線圖。
[0059]圖6是說明對于1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5mg/kg劑量,血衆(zhòng)中金屬卟啉的峰值血清濃度的曲線圖。
[0060]圖7是詳細說明在介于基線到用金屬卟啉治療后72小時之間的時間點上血清總膽紅素水平的曲線圖。
[0061]圖8是說明4.5 mg/kg受試者與安慰劑受試者的膽紅素反應曲線的曲線圖。
[0062]圖9是說明4.5 mg/kg受試者和安慰劑受試者在特定時間點自血清總膽紅素基線變化的曲線圖。
[0063]圖10是說明與光療閾值相比安慰劑受試者的血清總膽紅素水平的曲線圖，所述受試者重新入院接受光療并且在39小時齡時被給予錫泊芬,其光療始于給藥后29小時,持續(xù)時間為11小時15分鐘。
[0064]圖11是說明與光療閾值相比安慰劑受試者的血清總膽紅素水平的曲線圖，所述受試者重新入院接受光療并且在46小時齡時被給予錫泊芬,其光療始于給藥后48小時齡，達7小時。
[0065]圖12A是根據(jù)年齡和血清總膽紅素的高?；颊叩臄M用列線圖。
[0066]圖12B是根據(jù)年齡和血清總膽紅素的中?；颊叩臄M用列線圖。
[0067]圖12C是根據(jù)年齡和血清總膽紅素的低危患者的擬用列線圖。
[0068]圖13描繪修正的TSB (%土SE) LOCF的改變(ITT人群，N=58)(主要結果)。
[0069]圖14描繪在未修正的TSBiSE中自基線的百分比改變(ITT人群N=58)。
[0070]F.發(fā)明詳述
當肝臟無法結合膽紅素因此其可以相當于膽紅素形成的速率排泄時，在新生兒中中發(fā)生嬰兒高膽紅素血癥(亦稱為嬰兒黃疸或新生兒高膽紅素血癥)。膽紅素來自血紅素的分解代謝，其作為出生時從胎兒血紅蛋白到成人血紅蛋白的生理轉化的部分或作為病理溶血過程的部分。血紅素加氧酶氧化血紅素成膽綠素；然后膽綠素還原酶還原膽綠素為膽紅素。高血清水平的膽紅素是一種神經毒性物質。在成人中，肝臟將膽紅素快速轉化成一種結合的可分泌形式。然而，在新生兒中，肝臟仍在發(fā)育，肝臟的攝取和結合不像成人一樣有效。另外，溶血可能以比成人相對更高的比率發(fā)生。所有這些因素會導致嬰兒中膽紅素過量。對于一些嬰兒來說，高血清水平的膽紅素會產生有害的生理后果。膽紅素是黃色的，有過量膽紅素的嬰兒看起來像患有黃疸病，他們的皮膚和白眼球被染成黃色。
[0071]膽紅素血清水平極高的嬰兒有發(fā)生核黃疸的危險，核黃疸是一種少見但有潛在破壞性的神經病癥，其可以導致嚴重的終身殘疾，包括大腦性癱瘓、手足徐動癥、聽力喪失、視力問題。因為提早出院可能不利嬰兒高膽紅素血癥的發(fā)現(xiàn)，因此需要快速治療高膽紅素血癥的有效方法。新生兒獨特的醫(yī)學狀況還要求任何治療方法盡可能安全，因為成人可耐受的副作用對新生兒可能是完全不可接受的。
[0072]高膽紅素血癥目前被認可并且通常采用的治療包括光療和換血。光療涉及用430-490 nm范圍的光(藍光)照射新生兒。光將膽紅素轉化成光紅素(Iumirubin)和光膽紅素，其是較小毒性的水溶性光致異構物，更容易被嬰兒排泄，因此可導致膽紅素水平下降。開始光療的決定基于新生兒的年齡和血清總膽紅素水平，結合其按照美國兒科學會(American Academy of Pediatricians, AAP)批準的列線圖的風險水平(參見圖1)。采用光療需要額外的監(jiān)測、患者監(jiān)督和某些情況下的額外住院時間。
[0073]如果密集的光療不能降低膽紅素水平，則應在患高膽紅素血癥的新生兒中考慮換血。當密集的光療有效時，就不需要這種治療。該方法除去部分溶血的和抗體包覆的紅細胞以及膽紅素，并用缺乏致敏性抗原的未包覆的供體紅細胞置換它們。不出所料，換血可能具有嚴重的并發(fā)癥，并且應予以避免，除非不得已。開始換血的決定基于新生兒的年齡和血清總膽紅素水平，結合其按照由AAP批準的列線圖的風險水平(參見圖2)。
[0074]嬰兒高膽紅素血癥構成流行病學上、臨床上和經濟上重大的醫(yī)學病況。雖然其經報告的發(fā)生率根據(jù)所采用的定義和所研究的人群而不同，但是一般認為約50%足月兒和80%的早產嬰兒在生命的第一周內發(fā)生黃疸。
[0075]嬰兒高膽紅素血癥的臨床表現(xiàn)從不需要任何治療性干預的膽紅素輕微升高到需要光療(PT)和/或換血(ET)的重度高膽紅素血癥。受影響的大多數(shù)嬰兒表現(xiàn)在輕度至中度高膽紅素血癥，只需要實驗室和臨床監(jiān)測。針對加利福尼亞和美國醫(yī)院公司(HospitalCorporat1n of America)報道的重度高膽紅素血癥(血清總膽紅素[TSB] ^ 25 mg/dL)的發(fā)病率為每100 000次嬰兒安全出生有17.9例。2009年美國有413萬嬰兒出生，超過6%的嬰兒進行了 PT，每年超過1，000人用ET治療。因此，AAP于1999年頒布了管理新生兒高膽紅素血癥的修訂準則，并于2004年公布了修訂版。
[0076]治療嬰兒高膽紅素血癥和/或黃疸的光療法是一項充分確立的技術。存在針對根據(jù)新生兒的年齡和風險水平開始光療的時機的既定準則。根據(jù)這些充分確立的準則，包括嬰兒的胎齡和其它因素，嬰兒被評估為低、中或高風險水平。AAP批準的開始光療的列線圖是眾所周知的，按圖1生成。列線圖確定了根據(jù)所測嬰兒血清總膽紅素水平(mg/dL)、嬰兒自出生時的小時齡和嬰兒的風險水平什么時候應開始光療。例如，圖1表示在出生后36小時，在中危嬰兒中，如果嬰兒的膽紅素水平為約12 mg/dL或更高，則應開始光療。圖2表示針對極端病例，特別是在光療不起作用或膽紅素水平異常高時開始換血的類似列線圖。
[0077]在一些實施方案中，在達到開始光療的閾值水平之前，給予金屬卟啉例如錫泊芬，可顯著降低膽紅素水平，并且顯著降低光療的發(fā)生率或需要。在一些實施方案中，在達得閾值水平之前，給予金屬卟啉例如錫泊芬，可顯著降低膽紅素水平，并且顯著降低換血的發(fā)生率和需要。雖然不希望受理論的束縛，但是認為給予金屬卟啉(例如錫泊芬)的時機，在降低膽紅素水平和減少對光療和/或換血的需要中起重要作用。在一些實施方案中，給予金屬卟啉可縮短光療的持續(xù)時間。在一些實施方案中，給予金屬卟啉可降低光療的光強度。
[0078]錫泊芬是一種合成的血紅素類似物，其用作血紅素加氧酶(血紅素分解代謝中的限速步驟)的潛在競爭性抑制劑。錫泊芬顯示通過血紅素加氧酶抑制降低膽紅素的產生，建立了在使需要減少膽紅素產生成為必需的臨床情況下進行研發(fā)的理論基礎。在體外和體內兩種研究中針對安全性對錫泊芬進行了廣泛研究。動物研究表明，在大致相當于擬用的人類劑量的劑量下，錫泊芬對心電圖(ECG)、中樞神經系統(tǒng)、心血管、肺和腎功能沒有生物學上的顯著作用。
[0079]金屬卟啉例如錫泊芬，在給藥后約6-12小時似乎開始起作用。如圖7所示，在給予金屬卟啉例如錫泊芬后，上升持續(xù)頭12小時左右，膽紅素水平到達平穩(wěn)期，然后在48小時后顯著下降(參見1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg劑量)，而安慰劑持續(xù)上升,在24小時及之后顯著上升。例如，如圖10中所見，在36小時時給予血清總膽紅素小于光療閾值(約12 mg/dL) 3 mg/dL (約9 mg/dL)的中危嬰兒單次1.5 mg/kg劑量。另外,如圖10中所見，與用安慰劑的53.3%相比，在這些經過治療的嬰兒中，用單次1.5 mg/kg劑量治療的嬰兒中僅17.6%需要后續(xù)光療。
[0080]雖然不希望受理論束縛，但是認為較早給藥允許藥物及時產生效果，因此導致對光療的較少需求。在低于光療閾值約2-約3 mg/dL下給予劑量大致可有6-12小時延遲，這被認為是金屬卟啉(例如錫泊芬)的功效所必須的。
[0081]因此，一些實施方案提供在高膽紅素血癥治療中降低介入需要的方法，所述方法包括給予有需要的受試者金屬卟啉。在一些實施方案中，該方法降低對光療和/或換血的介入的需要。在一些實施方案中，當所測的嬰兒血清總膽紅素水平位于或低于用于針對已知年齡和已知風險水平的嬰兒開始光療的AAP列線圖建議的水平附近時，可給予金屬卟啉。
[0082]一些實施方案提供治療高膽紅素血癥的方法，所述方法包括將治療量的金屬卟啉例如錫泊芬給予已知年齡和具有已知高膽紅素血癥風險水平的嬰兒；其中當所測的嬰兒血清總膽紅素水平位于或低于用于針對已知年齡和已知風險水平的嬰兒開始光療的AAP列線圖建議的水平附近時，進行給藥。
[0083]在一些實施方案中，當嬰兒的血清膽紅素水平為低于具備光療資格所需水平約0.5 mg/dL-約3 mg/dL時,可給予金屬卟啉。在一些實施方案中，當嬰兒的膽紅素水平低于開始光療所需水平約I mg/dL-約3.0 mg/dL時,可給予金屬卟啉。在一些實施方案中，當嬰兒的血清膽紅素水平低于具備光療資格所需水平約2 mg/dL-約3 mg/dL時，可給予金屬卟啉。在一些實施方案中，對于已知年齡下的已知風險水平，當血清總膽紅素水平達到圖3所示水平時，可給予金屬卟啉。
[0084]在一些實施方案中，治療高膽紅素血癥的方法包括將治療量的金屬卟啉給予已知年齡和具有已知高膽紅素血癥風險水平的嬰兒；其中當所測嬰兒血清總膽紅素水平位于針對在已知年齡減去約12-約24小時的所述已知風險水平的嬰兒開始光療所建議的水平附近時，開始給藥。在一些實施方案中，對于已知年齡下的已知風險水平，當血清總膽紅素水平達到圖4所示水平時，可給予金屬卟啉。
[0085]在一些實施方案中，治療高膽紅素血癥的方法包括將治療量的金屬卟啉給予已知年齡和具有已知高膽紅素血癥風險水平的嬰兒；其中當所測嬰兒血清總膽紅素水平位于針對其中待治療的嬰兒為低?；蛑形５乃鲆阎挲g的嬰兒中在次最高風險水平開始光療所建議的水平附近時，開始給藥。在一些實施方案中，對于已知年齡下的已知風險水平，當血清總膽紅素水平達到圖5所示水平時，可給予金屬卟啉。在一些實施方案中，對于已知年齡下的已知風險水平，當血清總膽紅素水平達到圖12A-12C所示水平時，可給予金屬卟啉。
[0086]在一些實施方案中，針對開始光療所建議的水平通過利用修正的AAP列線圖確定。在一些實施方案中，受試者可以是嬰兒。在一些實施方案中，受試者的胎齡可為約35-約43周。在一些實施方案中，受試者的出生體重可為約1700-約4000克。在一些實施方案中，在治療時受試者的年齡為約出生-約20天。在一些實施方案中，受試者可能具有升高的需要介入的風險。在一些實施方案中，介入可包括光療、換血或其組合。在一些實施方案中，所述方法還可包括按照通用慣例給予受試者光療。
[0087]本文的一些實施方案還涉及縮短降低膽紅素水平所需的光療的持續(xù)時間的方法，所述方法包括給予有需要的受試者金屬卟啉。在一些實施方案中，給予金屬卟啉排除對光療的需要。在一些實施方案中，給予金屬卟啉縮短光療的持續(xù)時間達約0.5-約168小時、0.5-約150小時、0.5-約125小時、0.5-約100小時、0.5-約75小時、0.5-約50小時、0.5-約25小時、0.5-約20小時、0.5-約15小時、0.5-約10小時、1-約168小時、1-約150小時、1-約125小時、1-約100小時、1-約75小時、1-約50小時、約1-約25小時、約1-約20小時、約1-約15小時、約1-約10小時、2-約168小時、2-約150小時、2-約125小時、2-約100小時、2-約75小時、2-約50小時、約2-約25小時、約2-約20小時、約2-約15小時、約2-約10小時、約3-約10小時、約4-約10小時、約5-約10小時、約6-約10小時、約1-約8小時、約2-約8小時、約3-約8小時、約4-約8小時、約5-約8小時或約6-約8小時。在一些實施方案中，給予金屬B卜啉縮短光療的持續(xù)時間達大于25小時。
[0088]在一些實施方案中，在嬰兒的膽紅素水平達到光療閾值之前約12小時給予金屬卟啉例如錫泊芬，可顯著降低將需要光療的可能性。遺憾的是，不可能預測嬰兒何時將達到某一閾值。然而，有可能建立用于給予有需要光療的風險的嬰兒金屬卟啉(例如錫泊芬)的閾值。該閾值可以所測量的血清總膽紅素(mg/dL)、嬰兒的年齡和嬰兒的風險水平為基礎。在一些實施方案中，當所測的受試者的血清總膽紅素水平如下時，通過給予金屬卟啉例如錫泊芬可接近12小時的預先治療:
a.低于由針對已知年齡和已知風險水平的嬰兒開始光療的AAP列線圖所建議的水平至少約0.5-約3 mg/dL ;或
b.至少在由已知年齡減去約12-約24小時在已知風險水平的嬰兒中開始光療的AAP列線圖所建議的水平的附近；或
c.至少在其中待治療的嬰兒為低?；蛑形５囊阎挲g的嬰兒中在次最高風險水平時開始光療的AAP列線圖所建議的水平的附近。
[0089]給藥基于相對于光療閾倌.移動的列線圖
一些實施方案涉及治療嬰兒的高膽紅素血癥或其癥狀的方法，所述方法包括:將治療量的金屬卟啉給予其中不存在排除因素和至少一次基線總膽紅素水平升高超出預定閾值且存在至少一個危險因素的患高膽紅素血癥的嬰兒；其中高膽紅素血癥或其癥狀得到治療。
[0090]一些實施方案還包括測定嬰兒的基線總膽紅素水平。在一些實施方案中，基線總膽紅素水平包括血清總膽紅素水平、皮膚總膽紅素或其組合。
[0091]在一些實施方案中，嬰兒的胎齡為約35-約43周。在一些實施方案中，嬰兒的最小出生體重為約2，500 g0在一些實施方案中，嬰兒的出生體重為約1,700 g-約4，000 g。
[0092]在一些實施方案中，嬰兒為庫姆斯試驗陽性。在一些實施方案中，嬰兒為庫姆斯試驗陰性，并且存在至少一個危險因素。在一些實施方案中，所述至少一個危險因素選自溶血病、ABO血型不相容、抗c Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗eRh不相容、G6PD缺乏癥及其組合。
[0093]在一些實施方案中，測定基線總膽紅素水平在選自以下的時間進行:出生6小時內、出生12小時內、出生24小時內和出生48小時內。
[0094]一些實施方案還包括鑒定存在至少一個危險因素。在一些實施方案中，所述至少一個危險因素選自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容和G6H)缺乏癥及其組合。
[0095]一些實施方案還包括鑒定不存在至少一個排除因素。在一些實施方案中，所述至少一個排除因素選自:新生兒甲狀腺疾病的臨床提示、除母體橋本甲狀腺疾病以外母親目前不受控制的甲狀腺疾病、用除眼用預防的紅霉素軟膏以外可延長QT間期的藥物的嬰兒治療或治療需要、長QT綜合征家族史、嬰兒猝死綜合征家族史、已知的卟啉癥、葉啉癥的危險因素、卟啉癥家族史、系統(tǒng)性紅斑狼瘡母系史、如果母乳喂養(yǎng)則產前30天或產后母親使用苯巴比妥、母親現(xiàn)有的藥物或酒精濫用、母親藥物或酒精濫用史、5分鐘齡時Apgar評分小于或等于6、先天性異常或感染、酸中毒、膿毒癥、肝炎；在可預見的未來需要手術或暴露于手術室燈光的過分危險、定義為呼吸頻率>60次呼吸/分鐘的心肺窘迫、新生兒短暫呼吸急促的診斷、聽覺或眼科檢查結果異常、有關篩查實驗室評價的臨床顯著異常、直接或結合膽紅素升高(如果 TSB<5.0 mg/dL 則 >1.0 mg/dL 或如果 TSB ^ 5.0 mg/dL 則 >TSB 的 20%)、盡管標準護理治療但仍持續(xù)性低血糖(血糖〈40 mg/dL)、定義為ALT和/或AST大于正常上限[ULN]的2倍的肝病、定義為肌酸酐和/或血尿素氮大于ULN的2倍的腎功能異常、非由同種免疫溶血引起的結構性紅細胞異常例如球形細胞增多癥的任何血涂片發(fā)現(xiàn)定義為腋溫始終(連續(xù)3次)大于36°C和/或大于37.5°C的體溫不穩(wěn)定性、光增敏藥物或光增敏劑的使用；由高鈉血癥(血清鈉大于ULN)定義的脫水、靜脈內免疫球蛋白(IVIG)或白蛋白的使用、用已知或疑似自白蛋白置換膽紅素的藥物(例如頭孢曲松或磺胺類抗生素)的產后治療、嚴重病態(tài)(包括但不限于肺病、心血管病)、產后暴露于任何研究藥物或裝置、參與臨床試驗及其組合。
[0096]在一些實施方案中，預定閾值是通過對已知年齡和已知風險水平的嬰兒開始光療的AAP列線圖測定的水平。在一些實施方案中，預定閾值選自:低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約1-3 mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約I mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約2 mg/dL、在按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值處、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約l_3mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約2 mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約3 mg/dL、在按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值處和低于按照對應于嬰兒年齡的AAP列線圖給予光療的閾值約1-約3 mg/dL。
[0097]在一些實施方案中，給予治療量的金屬卟啉在選自以下的時間進行:在出生約6小時內、在出生約12小時內、在出生約24小時內和在出生約48小時內。
[0098]在一些實施方案中，金屬卟啉選自錫中卟啉、鋅中卟啉、鉻中卟啉、錫原卟啉、鋅原卟啉、鉻原卟啉、雙二醇原卟啉和亞鐵卟啉。在一些實施方案中，金屬卟啉是錫中卟啉(亦稱為錫泊芬)。
[0099]在一些實施方案中，治療量的金屬B卜啉為約0.75 mg/kg-約5 mg/kg嬰兒體重。在一些實施方案中，治療量的金屬B卜啉選自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg嬰兒體重。在一些實施方案中，治療量的錫中卟啉為約0.75 mg/kg-約5 mg/kg嬰兒體重。在一些實施方案中，治療量的錫中B卜啉選自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg嬰兒體重。
[0100]在一些實施方案中，金屬卟啉通過肌內注射給予。
[0101]在一些實施方案中，給予治療量的金屬卟啉在當嬰兒年齡小于20日齡時進行。在一些實施方案中，給予治療量的金屬卟啉在當嬰兒年齡小于30日齡時進行。
[0102]一些實施方案還包括當在給予金屬卟啉后的總膽紅素水平超過基線總膽紅素水平時給予光療。
[0103]一些實施方案還包括在給予金屬卟啉后測定治療后總膽紅素水平。在一些實施方案中，在給予金屬卟啉后測定治療后總膽紅素水平在給予嬰兒金屬卟啉后約6-約72小時進行。在一些實施方案中，在給予嬰兒治療量的金屬卟啉后24小時，治療后總膽紅素水平低于基線總膽紅素水平至少5%。在一些實施方案中，在給予嬰兒治療量的金屬卟啉后48小時，治療后總膽紅素水平低于基線總膽紅素水平至少10%。在一些實施方案中，在給予嬰兒治療量的金屬卟啉后72小時，治療后總膽紅素水平低于基線總膽紅素水平至少20%。在一些實施方案中，在給予嬰兒治療量的金屬卟啉后48小時，治療后總膽紅素水平超過基線總膽紅素水平小于3mg/dL。
[0104]一些實施方案還包括對嬰兒進行選自以下的一種或多種檢查:身體檢查、皮膚病學檢查、聽力學檢查、眼科檢查、神經學檢查、實驗室檢驗、心電圖及其組合?？稍谥委熐?、治療后和/或出院后進行檢查。可重復治療后檢查以評價治療效果以及任何不良事件。
[0105]在一些實施方案中，考慮到嬰兒的年齡和風險水平，當嬰兒的血清總膽紅素為低于光療的列線圖閾值水平至少0.5 mg/dL、至少約0.5 mg/dL-約3 mg/dL時給予嬰兒金屬卟啉例如錫泊芬，可允許藥物有足夠的時間發(fā)揮其對膽紅素產生的作用。例如，再參照圖1和在36小時齡中危嬰兒中開始光療的約12mg/dL的閾值，在這種方法下，應在低于閾值約2-約3 mg/dL時或在約9-約10 mg/dL下將金屬卟啉例如錫泊芬給予嬰兒。這樣做可顯著降低稍后對光療12小時的需要，也就是說，較少嬰兒在48小時刻度線上將需要光療。
[0106]在一些實施方案中，這種閾值改變可以是年齡相關的，其中較大的嬰兒獲益于較大的閾值降低。例如，在約12-約48小時大的嬰兒中，可在低于規(guī)定年齡的光療閾值約3mg/dL時進行給藥。小于12小時大的嬰兒中，可在低于規(guī)定年齡的光療閾值約2 mg/dL時進行給藥。圖3顯示何時可給予金屬卟啉例如錫泊芬的擬用列線圖，說明了自光療閾值改變3mg/dL。在一些實施方案中，當血清總膽紅素水平達到圖3所示水平時，可給予金屬卟啉。
_7] 給藥基于相對于年齡移動的列線圖
在一些實施方案中，當膽紅素水平與較年幼約12-約24小時但有類似處境的受試者的閾值水平大致相同時，可將金屬卟啉給予受試者。例如，如果36小時大的中危受試者的膽紅素水平(在36小時時)為約9.7 mg/dL (24小時中危嬰兒的光療閾值)，則可給予該嬰兒金屬卟啉例如錫泊芬?；旧希糜陂_始光療的列線圖向右移動12小時以建立用于給予金屬卟啉例如錫泊芬的列線圖。圖4顯示說明12小時移動的擬用列線圖。在一些實施方案中，當血清總膽紅素水平達到圖4所示水平時，可給予金屬卟啉。
[0108]給藥基于相對于風險水平移動的列線圖
在一些實施方案中，當受試者的血清總膽紅素位于或超過圖12A-12C所示水平時，可給予金屬卟啉。圖5顯示其中患者的風險水平移至下一個更高風險水平的擬用列線圖。例如，如圖5所示，擬用列線圖表明應在36小時在低危受試者中在約12 mg/dL下以及在中危嬰兒中在約9.5 mg/dL下開始光療。這對于低危和中危嬰兒是產生效果的，其應在較高風險光療閾值下開始金屬卟啉例如錫泊芬的療法。在一些實施方案中，可根據(jù)其它理論治療高危嬰兒。在一些實施方案中，當血清總膽紅素水平達到圖5所示水平時，可給予金屬卟啉。
[0109]圖12A-12C分別給出根據(jù)相對于血清總膽紅素水平位移3.0 mg/dL的用于高、中和低危嬰兒的擬用列線圖。因此，一旦受試者的風險水平經過評價，則列線圖例如圖12A-12C所示列線圖可用來確定應開始哪種類型的治療。例如，圖12A是用于高危嬰兒的列線圖。這種單獨的列線圖表明在規(guī)定年齡和TSB水平下在何處給予錫泊芬、光療或換血。在一些情況下，可建議組合療法。在一些實施方案中，當血清總膽紅素水平達到圖12A-12C中所示水平時，可給予金屬卟啉。圖12A-12C還說明其中根據(jù)血清膽紅素的水平、受試者的年齡和受試者的風險水平可開始光療和/或換血的實施方案。根據(jù)上述年齡相關位移和風險水平位移，可繪制用于金屬卟啉治療的位移的類似擬用列線圖。這些圖表可自AAP列線圖的目視檢查發(fā)展而來，并且可略不同于所述列線圖，因為我們對實際的數(shù)字數(shù)據(jù)不知情。任何差異都是非預期的。
[0110]給藥基于膽紅素升高
一些實施方案涉及減少在嬰兒中高膽紅素血癥及其癥狀的可能性的方法，所述方法包括:將治療量的金屬卟啉給予其中測得嬰兒的總膽紅素與之前的總膽紅素水平相比在至少一次總膽紅素測量時升高的嬰兒，其中高膽紅素血癥或其癥狀的可能性增加。
[0111]在一些實施方案中，嬰兒的胎齡為約35-約43周。在一些實施方案中，嬰兒的最小出生體重為約2，500 g0在一些實施方案中，嬰兒的出生體重為約1,700 g-約4，000 g。
[0112]在一些實施方案中，嬰兒為庫姆斯試驗陽性。在一些實施方案中，嬰兒為庫姆斯試驗陰性，并且存在至少一個危險因素。在一些實施方案中，所述至少一個危險因素選自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗eRh不相容、G6PD缺乏癥及其組合。
[0113]在一些實施方案中，其中測得嬰兒總膽紅素在連續(xù)2次總膽紅素測量時增加。在一些實施方案中，基線總膽紅素測量在約6-約96小時齡時進行。在一些實施方案中，基線總膽紅素測量在約6、12、24、48、72或96小時齡時進行。在一些實施方案中，所述至少一次總膽紅素測量在基線總膽紅素測量后約6-約72小時進行。
[0114]在一些實施方案中，給予治療量的金屬卟啉在當測得嬰兒總膽紅素在至少一次總膽紅素測量時增加后約 1-約6小時內進行。
[0115]在一些實施方案中，嬰兒具有選自以下的至少一個危險因素:溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD
缺乏癥及其組合。
[0116]在一些實施方案中，治療量的金屬B卜啉為約0.75 mg/kg-約5 mg/kg嬰兒體重。在一些實施方案中，治療量的金屬B卜啉選自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg嬰兒體重。在一些實施方案中，治療量的錫泊芬為約0.75 mg/kg-約5 mg/kg嬰兒體重。在另外其它的實施方案中，治療量的錫泊芬選自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5mg/kg嬰兒體重。
[0117]一些實施方案還包括對嬰兒進行選自以下的一種或多種檢查:身體檢查、皮膚病學檢查、聽力學檢查、眼科檢查、神經學檢查、實驗室檢驗、心電圖及其組合?？稍谥委熐?、治療后和/或出院后進行檢查?？芍貜椭委熀髾z查以評價治療效果以及任何不良事件。
[0118]給予金屬卟啉以穩(wěn)定膽紅素水平
一些實施方案涉及穩(wěn)定嬰兒的膽紅素水平的方法，所述方法包括:獲得基線總膽紅素水平測量；將治療量的金屬卟啉給予其中嬰兒具有高膽紅素血癥、膽紅素水平超出預定閾值、膽紅素水平升高及其組合的至少一種的嬰兒，其中嬰兒的膽紅素水平得到穩(wěn)定。
[0119]在一些實施方案中，給予嬰兒治療量的金屬卟啉包括給予單劑量的金屬卟啉。
[0120]在一些實施方案中，嬰兒具有選自以下的至少一個危險因素:溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD缺乏癥及其組合。在一些實施方案中，嬰兒為庫姆斯試驗陽性。在一些實施方案中，嬰兒為庫姆斯試驗陰性，并且存在至少一個危險因素。在一些實施方案中，所述至少一個危險因素選自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD缺乏癥及其組合。
[0121]在一些實施方案中，嬰兒的胎齡為約35-約43周。在一些實施方案中，嬰兒的最小出生體重為約2500 g0在一些實施方案中，嬰兒的出生體重為約1,700 g-約4，000 g。
[0122]在一些實施方案中，當在給予單次治療量的金屬卟啉后的預定時間點取得的至少兩次總膽紅素水平測量表明總膽紅素水平在基線總膽紅素水平處或低于基線總膽紅素水平時，總膽紅素水平的穩(wěn)定得以實現(xiàn)。
[0123]在一些實施方案中，預定閾值為低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約1-3 mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約I mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約2 mg/dL、在按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值處、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約l_3mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約l_3mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約2mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約3 mg/dL、在按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值處、低于按照對應于嬰兒年齡的AAP列線圖給予光療的閾值約1-約3 mg/dL和在按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值處。
[0124]在一些實施方案中，治療量的金屬卟啉為約0.75 mg/kg-約5 mg/kg。在一些實施方案中，治療量的金屬卟啉選自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg。在一些實施方案中，治療量的錫泊芬為約0.75 mg/kg-約5 mg/kg。在一些實施方案中，治療量的錫泊芬選自 0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg 和 4.5 mg/kg。
[0125]金屬卟啉和光療的組合給予一些實施方案涉及治療嬰兒的高膽紅素血癥及其癥狀的方法，所述方法包括:給予嬰兒治療量的金屬卟啉；并且給予嬰兒治療量的光療，其中高膽紅素血癥或其癥狀得到治療。
[0126]在一些實施方案中，嬰兒的胎齡為約35-約43周。在一些實施方案中，嬰兒的最小出生體重為約2，500 g0在一些實施方案中，嬰兒的出生體重為約1,700 g-約4，000 g。
[0127]在一些實施方案中，嬰兒為庫姆斯試驗陽性。在一些實施方案中，嬰兒為庫姆斯試驗陰性，并且存在至少一個危險因素。在一些實施方案中，所述至少一個危險因素選自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗eRh不相容、G6PD缺乏癥及其組合。
[0128]一些實施方案還包括測定基線總膽紅素水平。
[0129]在一些實施方案中，測定基線總膽紅素水平在出生48小時內進行。
[0130]在一些實施方案中，在給予嬰兒治療量的金屬卟啉之前鑒定出存在至少一個危險因素。在一些實施方案中，所述至少一個危險因素選自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6H)缺乏癥及其組八口 ο
[0131]一些實施方案還包括在給予嬰兒治療量的金屬卟啉之前鑒定存在至少一個排除因素。在一些實施方案中，所述至少一個排除因素選自新生兒甲狀腺疾病的臨床提示、除母體橋本甲狀腺疾病以外母親目前不受控制的甲狀腺疾病、除眼用預防的紅霉素軟膏以外可延長QT間期的藥物的嬰兒治療或治療需要、長QT綜合征家族史、嬰兒猝死綜合征家族史、已知的卟啉癥、R卜啉癥的危險因素、葉啉癥家族史、系統(tǒng)性紅斑狼瘡母系史、如果母乳喂養(yǎng)則產前30天或產后母親使用苯巴比妥、母親現(xiàn)有的藥物或酒精濫用、母親藥物或酒精濫用史、5分鐘齡時Apgar評分小于或等于6、先天性異?；蚋腥尽⑺嶂卸尽⒛摱景Y、肝炎；在可預見的未來需要手術或暴露于手術室燈光的過分危險、定義為呼吸頻率>60次呼吸/分鐘的心肺窘迫、新生兒短暫呼吸急促的診斷、聽覺或眼科檢查結果異常、有關篩查實驗室評價的臨床顯著異常、直接或結合膽紅素升高(如果TSB〈5.0 mg/dL則>1.0 mg/dL或如果TSB≥5.0 mg/dL則>TSB的20%)、盡管標準護理治療但仍持續(xù)性低血糖(血糖〈40 mg/dL)、定義為ALT和/或AST大于正常上限[ULN]的2倍的肝病、定義為肌酸酐和/或血尿素氮大于ULN的2倍的腎功能異常、非由同種免疫溶血引起的結構性紅細胞異常例如球形細胞增多癥的任何血涂片發(fā)現(xiàn)、定義為腋溫始終(連續(xù)3次)大于36°C和/或大于37.50C的體溫不穩(wěn)定性、光增敏藥物或光增敏劑的使用；由高鈉血癥(血清鈉大于ULN)定義的脫水、靜脈內免疫球蛋白(IVIG)或白蛋白的使用、用已知或疑似自白蛋白置換膽紅素的藥物(例如頭孢曲松或磺胺類抗生素)的產后治療、嚴重病態(tài)(包括但不限于肺病、心血管病)、產后暴露于任何研究藥物或裝置、參與臨床試驗及其組合。
[0132]在一些實施方案中，給予治療量的金屬卟啉和給予治療量的光療在不存在排除因素時進行。
[0133]在一些實施方案中，給予治療量的金屬卟啉和給予治療量的光療在至少一次基線總膽紅素水平升高超過預定閾值和至少一個危險因素或其組合存在時進行。
[0134]在一些實施方案中，預定閾值選自:低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約1-3 mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約I mg/dL、低于按照 AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約2 mg/dL、在按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值處、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約l_3mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約2 mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約3mg/dL、在按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值處和低于按照對應于嬰兒年齡的AAP列線圖給予光療的閾值約1-約3 mg/dL。
[0135]在一些實施方案中，治療量的金屬卟啉為約0.75 mg/kg-約5 mg/kg嬰兒體重。在一些實施方案中，治療量的金屬B卜啉選自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg嬰兒體重。在一些實施方案中，治療量的錫泊芬為約0.75 mg/kg-約5 mg/kg嬰兒體重。在一些實施方案中，治療量的錫泊芬選自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg嬰兒體重。
[0136]在一些實施方案中，給予治療量的金屬卟啉在當嬰兒年齡小于約48小時的嬰兒中進行。在一些實施方案中，給予治療量的金屬卟啉在當嬰兒年齡小于約20日齡的嬰兒中進行。在一些實施方案中，給予治療量的金屬卟啉在當嬰兒年齡小于約30日齡的嬰兒中進行。
[0137]在一些實施方案中，給予治療量的金屬B卜啉和光療同時進行。在一些實施方案中，光療在選自以下的時間進行:給予治療量的金屬卟啉約12小時內和給予治療量的金屬卟啉約24小時內。
[0138]一些實施方案還包括對嬰兒進行選自以下的身體檢查:皮膚病學檢查、聽力學檢查、眼科檢查、神經學檢查、實驗室檢驗、心電圖及其組合。
[0139]早期治療或預防性治療
治療嬰兒、尤其新生兒和早產兒并且尤其對于預防性治療的一個顧慮是他們發(fā)育中的系統(tǒng)與成人的相比不同地起反應。嬰兒的身體通常無法應對所述治療。FDA、醫(yī)生和患者同樣都持有這樣的想法:在所述治療被證實是必需的之前，往往最好不對嬰兒進行治療。當然也有一些例外。新生嬰兒按常規(guī)并且在某些情況下按照法令，在每只眼中用抗生素溶液治療以防止曾是尋常和危險的感染。雖然這些嬰兒中的一些沒有感染的風險，一些可能從不被感染，但是不論風險如何治療各嬰兒的益處都超過與治療有關的風險。用抗生素滴眼劑預防性地治療嬰兒目前是普遍的，并且顯著降低新生兒眼感染的數(shù)目。這可能將是嬰兒高膽紅素血癥和/或黃疸的情況。
[0140]一些實施方案涉及減少嬰兒的高膽紅素血癥及其癥狀的危險的方法，所述方法包括:給予嬰兒治療量的金屬卟啉，其中嬰兒具有與高膽紅素血癥有關的至少一個危險因素。
[0141]在一些實施方案中，嬰兒的胎齡為約35-約43周。在一些實施方案中，嬰兒的最小出生體重為約2，500 g0在一些實施方案中，嬰兒的出生體重為約1,700 g-約4，000 g。
[0142]在一些實施方案中，嬰兒為庫姆斯試驗陽性。在一些實施方案中，嬰兒為庫姆斯試驗陰性，并且存在至少一個危險因素。在一些實施方案中，所述至少一個危險因素選自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗eRh不相容、G6PD缺乏癥及其組合。
[0143]在一些實施方案中，嬰兒具有低于根據(jù)對應于嬰兒年齡的AAP列線圖給予光療的閾值小于約3 mg/dL的總膽紅素水平。
[0144]在一些實施方案中，給予嬰兒治療量的金屬卟啉包括給予單劑量的金屬卟啉。在一些實施方案中，所述至少一個危險因素選自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗cRh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD缺乏癥及其組合。
[0145]在一些實施方案中，危險因素是在預定閾值處或超過預定閾值的總膽紅素水平。在一些實施方案中，預定閾值選自:低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約1-3 mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約I mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約2 mg/dL、在按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值處、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約l_3mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約l_3mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約2 mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約3 mg/dL、在按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值處、低于按照對應于嬰兒年齡的AAP列線圖給予光療的閾值約1-約3 mg/dL和在按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值處。
[0146]在一些實施方案中，給予嬰兒治療量的金屬卟啉導致以下的至少一種:與給予金屬卟啉之前的總膽紅素水平相比總膽紅素水平降低和與給予金屬卟啉之前的總膽紅素水平相比總膽紅素水平無可檢出的提高。
[0147]在一些實施方案中，治療量的金屬卟啉為約0.75 mg/kg-約5 mg/kg嬰兒體重。在一些實施方案中，治療量的金屬B卜啉選自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg嬰兒體重。在一些實施方案中，治療量的錫泊芬為約0.75 mg/kg-約5 mg/kg嬰兒體重。在一些實施方案中，治療量的錫泊芬選自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg嬰兒體重。
[0148]在一些實施方案中，藥物可以預防方式或至少以早期介入用于高危和/或中危嬰兒而不考慮血清總膽紅素水平。
[0149]在一些實施方案中，治療嬰兒的高膽紅素血癥的方法包括給予治療量的金屬卟啉例如錫泊芬，而不考慮嬰兒的血清總膽紅素水平。在一些實施方案中，不考慮嬰兒的風險水平給予藥物。在一些實施方案中，風險水平是未知的和/或未經評估。在一些實施方案中，嬰兒是已知為或疑似為中危嬰兒。在一些實施方案中，嬰兒是已知為或疑似為高危嬰兒。
[0150]不論給藥的時機或原因，將有關嬰兒的年齡、體重、風險水平以及待給予的金屬卟啉的類型和制劑的以下事項應用于本文公開的各方法。
[0151]在一些實施方案中，受試者可能有按照2004 AAP準則(2009年10月更新)需要通過光療和/或換血介入的高膽紅素血癥的中等風險或高風險。風險水平可如下定義:中危:足月O 38周妊娠)，有危險因素(同種免疫溶血病)；或近足月嬰兒O 35-37和6/7周妊娠)和良好(沒有危險因素)；和高危:近足月嬰兒(> 35-37和6/7周妊娠)，有換血的危險因素(同種免疫溶血病)。
[0152]在一些實施方案中，受試者可為足月或近足月嬰兒。在一些實施方案中，受試者的胎齡可為約35-約43周。在一些實施方案中，受試者的胎齡可為約35-約45周、約35-約40周、約35-約39 周或約35-約38周。
[0153]在一些實施方案中，受試者的出生體重可為約1700-約4000克。在一些實施方案中，受試者的出生體重可為約2000-約4000克、約2000-約3700克或約2300-約3000克。在治療的時候，受試者的年齡可為出生-約20天、出生-約15天、約I天-約20天、約I天-約15天或約4-約13天。在治療的時候，受試者的血清膽紅素水平可為大于約14 mg/dL、小于約 30 mg/dL、約 15-約 30 mg/dL、約 20-約 30 mg/dL 或約 25-約 29 mg/dL。在一些實施方案中，受試者的血清膽紅素水平可為低于具備換血資格所需的血清膽紅素水平約2-約 3 mg/dL。
[0154]本文的一些實施方案包括治療嬰兒的高膽紅素血癥的方法，所述方法包括給予嬰兒金屬卟啉，其中金屬卟啉不引起任何不良事件。本文的一些實施方案包括治療嬰兒的高膽紅素血癥的方法，所述方法包括給予嬰兒金屬卟啉，其中金屬卟啉不引起QT延長。
[0155]本文的實施方案包括降低或預防黃疸的方法，所述方法包括給予有需要的受試者金屬卟啉。
[0156]在一些實施方案中，治療可縮短住院時間至少約20小時、約20-約60小時或約30-約50小時。在一些實施方案中，住院時間可為約130-約200小時、約140-約170小時或約140-約150小時。
[0157]雖然按照本文方法給予金屬卟啉常常完全消除進一步介入的需要，但是在一些實施方案中，預期這樣的介入可伴以光療而無需換血。當嬰兒的膽紅素水平出現(xiàn)快速上升時，所述光療可能是恰當?shù)摹３凑毡疚姆椒ńo予金屬卟啉以外還應用光療可降低所需的光療的量和/或減少對換血的需要。
[0158]在一些實施方案中，所述方法還包括給予有需要的受試者光療。在一些實施方案中，可給予光療持續(xù)約6-約90小時、約60-約90小時或約60-約85小時的時間。在一些實施方案中，可按約6小時至約12小時等分時間給予光療。在一些實施方案中，在等分的光療之間進行嬰兒的重新評估。在一些實施方案中，光療的平均持續(xù)時間為約48小時-約72小時。在一些實施方案中，按以下光強度給予光療:約10 μ w/cm2-約40 yw/cm2、約20yw/cm2_ 約 40 yw/cm2、約 25 yw/cm2_ 約 40 yw/cm2、約 30 yw/cm2_ 約 40 yw/cm2 或約30-約35 uw/cm20在一些實施方案中，給予金屬卟啉減少降低膽紅素水平所需要的光療的量。在一些實施方案中，給予金屬卟啉縮短光療的持續(xù)時間達約0.5-約25小時，0.5-約20小時，0.5-約15小時，0.5-約10小時、約1-約25小時、約1-約20小時、約1-約15小時、約1-約10小時、約2-約25小時、約2-約20小時、約2-約15小時、約2-約10小時、約3-約10小時、約4-約10小時、約5-約10小時、約6-約10小時、約1-約8小時、約2-約8小時、約3-約8小時、約4-約8小時、約5-約8小時或約6-約8小時。在一些實施方案中，受試者可在金屬卟啉治療之前接受光療。在一些實施方案中，受試者可接受光療結合金屬卟啉治療。在一些實施方案中，受試者在金屬卟啉治療之后接受光療。在一些實施方案中，給予金屬卟啉排除對光療的需要。
[0159]在一些實施方案中，金屬卟啉在換血前給予。在一些實施方案中，給予金屬卟啉而不進彳丁換血。在一些實施方案中，受試者可在治療之如接受換血。在一些實施方案中，受試者可在治療之后接受換血。
[0160]本發(fā)明的另一個方面涉及降低哺乳動物的膽紅素水平的方法，所述方法包括胃腸外給予金屬卟啉組合物。雖然治療高膽紅素血癥的該藥物的預期接受者是人，特別是嬰兒，但是金屬卟啉溶液劑在其它哺乳動物中也可是有效的。
[0161]篩杳和某線評價
一些實施方案還包括確定合格性和篩查評價。在一些實施方案中，確定合格性和篩查評價包括但不限于經皮膽紅素(TcB)監(jiān)測、聽力學檢查包括聽性腦干反應(ABR)(亦稱為自動聽性腦干反應[A-ABR]或腦干聽覺誘發(fā)電位[BAEP])、12導聯(lián)ECG、母親和受試者人口數(shù)據(jù)回顧、受試者病歷回顧、納入與排除因素回顧、受試者同期治療回顧、生命體征評估、身體檢查(包括體重、身高、頭圍和眼)、皮膚病學檢查、Amiel-Tison神經學檢查、用于下列分析的血液采樣:臨床化學、血液學(包括血涂片)、藥代動力學及其組合。
[0162]一些實施方案還包括治療前、治療期間、治療后或其組合對受試者進行連續(xù)評價。在一些實施方案中，連續(xù)評價包括但不限于經皮膽紅素(TcB)監(jiān)測、聽力學檢查包括聽性腦干反應(ABR)(亦稱為自動聽性腦干反應[A-ABR]或腦干聽覺誘發(fā)電位[BAEP])、三道12導聯(lián)ECG、母親和受試者人口數(shù)據(jù)回顧、受試者病歷回顧、納入與排除因素回顧、受試者同期治療回顧、生命體征評估、身體檢查(包括體重、身高、頭圍和眼)、皮膚病學檢查、Amiel-Tison神經學檢查、用于下列分析的血液采樣:臨床化學、血液學(包括血涂片)、藥代動力學及其組合。
[0163]在一些實施方案中，生命體征包括測量溫度(腋窩)、血壓(用年齡與大小適當?shù)膬x器測量)、脈搏率、呼吸頻率及其組合。
[0164]在一些實施方案中，身體檢查包括受試者一般外觀檢查、受試者體重、身高、頭(包括頭圍)、耳、眼(包括紅反射和瞳孔反射)、鼻、口、咽喉、頸、呼吸系統(tǒng)(肺/胸)、心血管系統(tǒng)、腹、肌骨骼(脊柱/反射)、骨端、皮膚、淋巴結、神經系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)及其組合。
[0165]在一些實施方案中，皮膚病學檢查包括鑒定光敏反應，如果有的話。光敏反應可用金屬卟啉和廣譜光進行。光敏反應包括皮疹。
[0166]在一些實施方案中，聽力學檢查包括區(qū)分外周(即耳蝸)與中樞(即腦干)聽覺功能的測驗、允許檢測新生兒聽覺功能的各種失效形式和信息的ABR (亦稱為A-ABR或BAEP)、生理學測驗(鼓室測壓法和聲反射閾值)、行為測量(純音和言語測聽)及其組合。
[0167]在一些實施方案中，眼科檢查包括監(jiān)測受試者晶狀體或視網膜光毒性的任何跡象、檢查眼前段(角膜和晶狀體)和后段(視網膜)兩者的異常情況及其組合。
[0168]在一些實施方案中，神經學檢查包括受試者神經和發(fā)育評價、測量聲音、反射和感覺反應、Amiel-Tison神經學檢查及其組合。
[0169]在一些實施方案中，實驗室檢驗包括血液學、臨床化學及其組合。在一些實施方案中，臨床和血液學參數(shù)包括但不限于:差異性全血細胞計數(shù)、電解質(na+、k+和Cl-)、葡萄糖、蛋白質、白蛋白、鈣、二氧化碳、肌酸酐、血尿素氮、血清總膽紅素和血清直接膽紅素、堿性磷酸酶(alp)、丙氨酸轉氨酶(alt)、天冬氨酸轉氨酶(ast)、Y -谷氨酰轉移酶(ggt)及其組合。
[0170]在一些實施方案中，12導聯(lián)ECG測量包括心血管事件澄清；心縮間期測量和形態(tài)學評價；RR、PR、QRS和QT間期持續(xù)時間的測量及其組合。在一些實施方案中，可由12導聯(lián)ECG測量推導Bazett QT間期校正(QTcB)、Fridericia QT間期校正(QTcF)和心率(HR)。
[0171]可通過其中化合物是有活性的任何途徑以常規(guī)方式給予所述化合物。給藥可為全身、局部或口服。例如，給藥可以是但不限于胃腸外、皮下、靜脈內、肌內、腹膜內、透皮、口月艮、含服或經眼途徑或陰道內、通過吸入、通過長效注射(cbpot inject1n)或通過移植。因此，本發(fā)明化合物(單獨或與其它藥物組合)的給藥方式可以是但不限于舌下、注射劑(包括皮下或肌內注射的短效、長效、移植和微型藥片(pellet)形式)或通過使用陰道乳膏、栓劑、陰道栓劑、陰道環(huán)、直腸栓劑、子宮內裝置和透皮形式例如貼劑和乳膏劑。
[0172]各種金屬卟啉顯示預防和治療高膽紅素血癥的潛力。本文使用的合適的金屬卟啉選自金屬中B卜啉、金屬次B卜啉、金屬血B卜啉、金屬雙二醇衍生物、金屬原B卜啉或其鹽。在一些實施方案中，金屬可選自錫、鐵、鋅、鉻、錳、銅、鎳、鎂、鈷、鉬、釩、鈦、鋁、金、銀、砷、銻、鎘、鎵、鍺和鈀。在一些實施方案中，金屬卟啉可選自錫中卟啉、鋅中卟啉、鉻中卟啉、錫原卟啉、鋅原卟啉、鉻原卟啉、雙二醇原卟啉和亞鐵卟啉。在一些實施方案中，金屬卟啉是錫IV中卟啉IX 二氯化物(亦稱錫泊芬或SnMP)。錫IV中卟啉IX 二氯化物的結構是:
【權利要求】
1.一種治療嬰兒的高膽紅素血癥或其癥狀的方法，所述方法包括: 將治療量的金屬卟啉給予其中不存在排除因素和至少一次基線總膽紅素水平升高超出預定閾值和存在至少一個危險因素的患高膽紅素血癥的嬰兒； 其中所述高膽紅素血癥或其癥狀得到治療。
2.權利要求1的方法，所述方法還包括測定嬰兒的基線總膽紅素水平。
3.權利要求1的方法，其中所述基線總膽紅素水平包括血清總膽紅素水平、皮膚總膽紅素或其組合。
4.權利要求1的方法，其中所述嬰兒的胎齡為約35-約43周。
5.權利要求1的方法，其中所述嬰兒的最小出生體重為約2，500g0
6.權利要求1的方法,其中所述嬰兒的出生體重為約1，700g-約4，000 g0
7.權利要求1的方法，其中所述嬰兒為庫姆斯試驗陽性。
8.權利要求1的方法，其中所述嬰兒為庫姆斯試驗陰性，并且存在至少一個危險因素。
9.權利要求8的方法，其中所述至少一個危險因素選自溶血病、ABO血型不相容、抗CRh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6H)缺乏癥及其組合。
10.權利要求1的方法，其中測定基線總膽紅素水平在選自以下的時間進行:出生6小時內、出生12小時內、出生24小時內和出生48小時內。
11.權利要求1的方法，所述方法還包括鑒定存在至少一個危險因素。
12.權利要求11的方法，其中所述至少一個危險因素選自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容和G6H)缺乏癥及其組合。
13.權利要求1的方法，所述方法還包括鑒定不存在至少一個排除因素。
14.權利要求16的方法，其中所述至少一個排除因素選自新生兒甲狀腺疾病的臨床提示、除母體橋本甲狀腺疾病以外母親目前不受控制的甲狀腺疾病、用除眼用預防的紅霉素軟膏以外可延長QT間期的藥物的嬰兒治療或治療需要、長QT綜合征家族史、嬰兒猝死綜合征家族史、已知的卟啉癥、葉啉癥的危險因素、葉啉癥家族史、系統(tǒng)性紅斑狼瘡母系史、如果母乳喂養(yǎng)則產前30天或產后母親使用苯巴比妥、母親現(xiàn)有的藥物或酒精濫用、母親藥物或酒精濫用史、5分鐘齡時Apgar評分小于或等于6、先天性異?；蚋腥尽⑺嶂卸?、膿毒癥、肝炎；在可預見的未來需要手術或暴露于手術室燈光的過分危險、定義為呼吸頻率>60次呼吸/分鐘的心肺窘迫、新生兒短暫呼吸急促的診斷、聽覺或眼科檢查結果異常、有關篩查實驗室評價的臨床顯著異常、直接或結合膽紅素升高(如果TSB〈5.0 mg/dL則>1.0 mg/dL或如果TSB35.0 mg/dL則〉TSB的20%)、盡管標準護理治療但仍持續(xù)性低血糖(血糖〈40 mg/dL)、定義為ALT和/或AST大于正常上限[ULN]的2倍的肝病、定義為肌酸酐和/或血尿素氮大于ULN的2倍的腎功能異常、非由同種免疫溶血引起的結構性紅細胞異常例如球形細胞增多癥的任何血涂片發(fā)現(xiàn)、定義為腋溫始終(連續(xù)3次)大于36°C和/或大于37.50C的體溫不穩(wěn)定性、光增敏藥物或光增敏劑的使用；由高鈉血癥(血清鈉大于ULN)定義的脫水、靜脈內免疫球蛋白(IVIG)或白蛋白的使用、用已知或疑似自白蛋白置換膽紅素的藥物(例如頭孢曲松或磺胺類抗生素)的產后治療、嚴重病態(tài)(包括但不限于肺病、心血管病)、產后暴露于任何研究藥物或裝置、參與臨床試驗及其組合。
15.權利要求1的方法，其中所述預定閾值是通過對已知年齡和已知風險水平的嬰兒開始光療的AAP列線圖測定的水平。
16.權利要求1的方法，其中所述預定閾值選自:低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約1-3 mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約I mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約2 mg/dL、在按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值處、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約l_3mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約2 mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約3 mg/dL、在按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值處和低于按照對應于嬰兒年齡的AAP列線圖給予光療的閾值約1-約3 mg/dL。
17.權利要求1的方法，其中給予治療量的金屬卟啉在選自以下的時間進行:在出生約6小時內、在出生約12小時內、在出生約24小時內和在出生約48小時內。
18.權利要求1的方法，其中所述金屬卟啉選自錫中卟啉、鋅中卟啉、鉻中卟啉、錫原卟啉、鋅原卟啉、鉻原卟啉、雙二醇原卟啉和亞鐵卟啉。
19.權利要求1的方法，其中所述金屬卟啉是錫中卟啉。
20.權利要求1的方法，其中所述治療量的金屬卟啉為約0.75 mg/kg-約5 mg/kg嬰兒體重。
21.權利要求1的 方法，其中所述治療量的金屬卟啉選自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0mg/kg和4.5 mg/kg嬰兒體重。
22.權利要求1的方法，其中所述治療量的錫中卟啉為約0.75 mg/kg-約5 mg/嬰兒體重。
23.權利要求1的方法，其中所述治療量的錫中卟啉選自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0mg/kg和4.5 mg/kg嬰兒體重。
24.權利要求1的方法，其中所述金屬卟啉通過肌內注射給予。
25.權利要求1的方法，其中給予治療量的金屬卟啉在當嬰兒年齡小于20日齡時進行。
26.權利要求1的方法，其中給予治療量的金屬卟啉在當嬰兒年齡小于30日齡時進行。
27.權利要求1的方法，所述方法還包括當給予金屬卟啉后的總膽紅素水平超過基線總膽紅素水平時給予光療。
28.權利要求1的方法，所述方法還包括在給予金屬卟啉后測定治療后總膽紅素水平。
29.權利要求28的方法，其中在給予金屬卟啉后測定治療后總膽紅素水平在給予嬰兒金屬卟啉后約6-約72小時進行。
30.權利要求28的方法，其中在給予嬰兒治療量的金屬卟啉后24小時，治療后總膽紅素水平低于基線總膽紅素水平至少5%。
31.權利要求28的方法，其中在給予嬰兒治療量的金屬卟啉后48小時，治療后總膽紅素水平低于基線總膽紅素水平至少10%。
32.權利要求28的方法，其中在給予嬰兒治療量的金屬卟啉后72小時，治療后總膽紅素水平低于基線總膽紅素水平至少20%。
33.權利要求28的方法，其中在給予嬰兒治療量的金屬卟啉后48小時，治療后總膽紅素水平超過基線總膽紅素水平小于3mg/dL。
34.權利要求1的方法，所述方法還包括對嬰兒進行選自以下的檢查:身體檢查、皮膚病學檢查、聽力學檢查、眼科檢查、神經學檢查、實驗室檢驗、心電圖及其組合。
35.一種減少在嬰兒中高膽紅素血癥及其癥狀的可能性的方法，所述方法包括: 將治療量的金屬卟啉給予其中測得嬰兒的總膽紅素在至少一次總膽紅素測量時與基線總膽紅素水平相比提高的嬰兒， 其中高膽紅素血癥或其癥狀的可能性減少。
36.權利要求35的方法，其中測得所述嬰兒的總膽紅素在連續(xù)2次總膽紅素測量時增加。
37.權利要求35的方法，其中所述基線總膽紅素測量在約6-約96小時齡時進行。
38.權利要求35的方法，其中所述基線總膽紅素測量在約6、12、24、48、72或96小時齡時進行。
39.權利要求35的方法，其中所述至少一次總膽紅素測量在基線總膽紅素測量后約6-約72小時進行。
40.權利要求35的方法，其中給予治療量的金屬卟啉在當測得嬰兒總膽紅素在至少一次總膽紅素測量時增加后約1-約6小時內進行。
41.權利要求35的方法，其中所述嬰兒具有選自以下的至少一個危險因素:溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD缺乏癥及其組合。
42.權利要求35的方法，其中所述治療量的金屬卟啉為約0.75 mg/kg-約5 mg/kg嬰兒體重。
43.權利要求35的方法，其中所述治療量的金屬卟啉選自0.75 mg/kg,1.5 mg/kg、3.0mg/kg和4.5 mg/kg嬰兒體重。
44.權利要求35的方法，其中所述治療量的錫泊芬為約0.75 mg/kg-約5 mg/kg嬰兒體重。
45.權利要求35的方法，其中所述治療量的錫泊芬選自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0mg/kg和4.5 mg/kg嬰兒體重。
46.一種治療嬰兒的高膽紅素血癥及其癥狀的方法，所述方法包括: 給予嬰兒治療量的金屬卟啉；和 給予嬰兒治療量的光療 其中高膽紅素血癥或其癥狀得到治療。
47.權利要求46的方法，所述方法還包括測定基線總膽紅素水平。
48.權利要求47的方法，其中測定基線總膽紅素水平在出生48小時內進行。
49.權利要求46的方法，所述方法包括在給予嬰兒治療量的金屬卟啉之前鑒定存在至少一個危險因素。
50.權利要求49的方法，其中所述至少一個危險因素選自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗C Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6H)缺乏癥及其組合。
51.權利要求46的方法，所述方法還包括在給予嬰兒治療量的金屬卟啉之前鑒定存在至少一個排除因素。
52.權利要求51的方法，其中所述至少一個排除因素選自新生兒甲狀腺疾病的臨床提示、除母體橋本甲狀腺疾病以外母親目前不受控制的甲狀腺疾病、用除眼用預防的紅霉素軟膏以外可延長QT間期的藥物的嬰兒治療或治療需要、長QT綜合征家族史、嬰兒猝死綜合征家族史、已知的卟啉癥、R卜啉癥的危險因素、葉啉癥家族史、系統(tǒng)性紅斑狼瘡母系史、如果母乳喂養(yǎng)則產前30天或產后母親使用苯巴比妥、母親現(xiàn)有的藥物或酒精濫用、母親藥物或酒精濫用史、5分鐘齡時Apgar評分小于或等于6、先天性異?；蚋腥?、酸中毒、膿毒癥、肝炎；在可預見的未來需要手術或暴露于手術室燈光的過分危險、定義為呼吸頻率>60次呼吸/分鐘的心肺窘迫、新生兒短暫呼吸急促的診斷、聽覺或眼科檢查結果異常、有關篩查實驗室評價的臨床顯著異常、直接或結合膽紅素升高(如果TSB〈5.0 mg/dL則>1.0 mg/dL或如果TSB ^5.0 mg/dL則>TSB的20%)、盡管標準護理治療但仍持續(xù)性低血糖(血糖〈40 mg/dL)、定義為ALT和/或AST大于正常上限[ULN]的2倍的肝病、定義為肌酸酐和/或血尿素氮大于ULN的2倍的腎功能異常、非由同種免疫溶血引起的結構性紅細胞異常例如球形細胞增多癥的任何血涂片發(fā)現(xiàn)、定義為腋溫始終(連續(xù)3次)大于36°C和/或大于37.50C的體溫不穩(wěn)定性、光增敏藥物或光增敏劑的使用；由高鈉血癥(血清鈉大于ULN)定義的脫水、靜脈內免疫球蛋白(IVIG)或白蛋白的使用、用已知或疑似自白蛋白置換膽紅素的藥物(例如頭孢曲松或磺胺類抗生素)的產后治療、嚴重病態(tài)(包括但不限于肺病、心血管病)、產后暴露于任何研究 藥物或裝置、參與臨床試驗及其組合。
53.權利要求46的方法，其中給予治療量的金屬卟啉和給予治療量的光療在不存在排除因素時進行。
54.權利要求46的方法，其中給予治療量的金屬卟啉和給予治療量的光療在至少一次基線總膽紅素水平升高超過預定閾值和至少一個危險因素或其組合存在時進行。
55.權利要求54的方法，其中所述預定閾值選自:低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約1-3 mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約I mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約2 mg/dL、在按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值處、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約l_3mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約2 mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約3 mg/dL、在按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值處和低于按照對應于嬰兒年齡的AAP列線圖給予光療的閾值約1-約3 mg/dL。
56.權利要求46的方法,其中所述治療量的金屬卟啉為約0.75 mg/kg-約5 mg/kg嬰兒體重。
57.權利要求46的方法，其中所述治療量的金屬卟啉選自0.75 mg/kg,1.5 mg/kg、3.0mg/kg和4.5 mg/kg嬰兒體重。
58.權利要求46的方法，其中所述治療量的錫泊芬為約0.75 mg/kg-約5 mg/kg嬰兒體重。
59.權利要求46的方法，其中所述治療量的錫泊芬選自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0mg/kg和4.5 mg/kg嬰兒體重。
60.權利要求46的方法，其中給予治療量的金屬卟啉在當嬰兒年齡小于約48小時的嬰兒中進行。
61.權利要求46的方法，其中給予治療量的金屬卟啉在當嬰兒年齡小于約20日齡的嬰兒中進行。
62.權利要求46的方法，其中給予治療量的金屬卟啉在當嬰兒年齡小于約30日齡的嬰兒中進行。
63.權利要求46的方法，其中給予治療量的金屬卟啉和光療同時進行。
64.權利要求46的方法，其中光療在選自以下的時間進行:給予治療量的金屬卟啉約12小時內和給予治療量的金屬卟啉約24小時內。
65.權利要求46的方法，所述方法還包括對嬰兒進行選自以下的身體檢查:皮膚病學檢查、聽力學檢查、眼科檢查、神經學檢查、實驗室檢驗、心電圖及其組合。
66.—種減少嬰兒的高膽紅素血癥及其癥狀的危險的方法，所述方法包括 將治療量的金屬卟啉給予其中所述嬰兒具有與高膽紅素血癥有關的至少一個危險因素的嬰兒。
67.權利要求66的方法，其中所述嬰兒的總膽紅素水平為低于按照對應于嬰兒年齡的AAP列線圖給予光療的閾值小于約3 mg/dL。
68.權利要求66的方法，其中給予嬰兒治療量的金屬卟啉包括給予單劑量的金屬卟啉。
69.權利要求66的方法，其中所述至少一個危險因素選自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6H)缺乏癥及其組合。
70.權利要求66的方法，其中所述危險因素是在預定閾值處或超過預定閾值的總膽紅素水平。
71.權利要求70的方法，其中所述預定閾值選自:低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約1-3 mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約I mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約2mg/dL、在按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值處、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約l_3mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約l_3mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約2 mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約3mg/dL、在按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值處、低于按照對應于嬰兒年齡的AAP列線圖給予光療的閾值約1-約3 mg/dL和在按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值處。
72.權利要求66的方法，其中給予嬰兒治療量的金屬卟啉導致以下的至少一種:與給予金屬卟啉之前的總膽紅素水平相比總膽紅素水平降低和與給予金屬卟啉之前的總膽紅素水平相比總膽紅素水平無可檢出的提高。
73.權利要求66的方法，其中所述治療量的金屬卟啉為約0.75 mg/kg-約5 mg/kg嬰兒體重。
74.權利要求66的方法，其中所述治療量的金屬卟啉選自0.75 mg/kg,1.5 mg/kg、3.0mg/kg和4.5 mg/kg嬰兒體重。
75.權利要求66的方法，其中所述治療量的錫泊芬為約0.75 mg/kg-約5 mg/kg嬰兒體重。
76.權利要求66的方法，其中所述治療量的錫泊芬選自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0mg/kg和4.5 mg/kg嬰兒體重。
77.一種穩(wěn)定嬰兒的膽紅素水平的方法，所述方法包括: 獲得基線總膽紅素水平測量；和 給予嬰兒治療量的金屬卟啉，其中所述嬰兒具有以下的至少一種:高膽紅素血癥、膽紅素水平超出預定閾值、膽紅素水平升高及其組合 其中所述嬰兒的膽紅素水平得到穩(wěn)定。
78.權利要求77的方法，其中給予嬰兒治療量的金屬卟啉包括給予單劑量的金屬卟啉。
79.權利要求77 的方法，其中所述嬰兒具有選自以下的至少一個危險因素:溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD缺乏癥及其組合。
80.權利要求77的方法，其中所述嬰兒的胎齡為約35-約43周。
81.權利要求77的方法，其中所述嬰兒的最小出生體重為約2500g。
82.權利要求77的方法，其中所述嬰兒的出生體重為約1，700g-約4，000 g。
83.權利要求77的方法，其中當在給予單次治療量的金屬卟啉后的預定時間點取得的至少兩次總膽紅素水平測量表明總膽紅素水平在基線總膽紅素水平處或低于基線總膽紅素水平時，總膽紅素水平的穩(wěn)定得以實現(xiàn)。
84.權利要求77的方法，其中所述預定閾值為低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約1-3 mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約I mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值約2 mg/dL、在按照AAP準則將光療給予至多約12小時齡的嬰兒的閾值處、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約l_3mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約l_3mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約2 mg/dL、低于按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值約3 mg/dL、在按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值處、低于按照對應于嬰兒年齡的AAP列線圖給予光療的閾值約1-約3 mg/dL和在按照AAP準則將光療給予約12-48小時齡的嬰兒的閾值處。
85.權利要求77的方法，其中所述治療量的金屬卟啉為約0.75 mg/kg-約5 mg/kg。
86.權利要求77的方法，其中所述治療量的金屬卟啉選自0.75 mg/kg、l.5 mg/kg,3.0mg/kg和 4.5 mg/kgο
87.權利要求77的方法，其中所述治療量的錫泊芬為約0.75 mg/kg-約5 mg/kg。
88.權利要求77的方法，其中所述治療量的錫泊芬選自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0mg/kg和 4.5 mg/kgο
89.一種治療膽紅素水平升高的方法，所述方法包括: 建立在預定年齡有高膽紅素血癥危險的患者的基線膽紅素水平； 在建立基線后給予患者治療量的錫泊芬。
90.權利要求89的方法，其中所述預定年齡為自出生約6小時、約12小時或約24小時。
91.權利要求89的方法，其中在給予光療的AAP列線圖閾值處或低于給予光療的AAP列線圖閾值至多3.0mg/dL的基線讀數(shù)表明需要治療。
92.一種治療高膽紅素血癥的方法，所述方法包括: 給予有需要的患者治療量的錫泊芬以達到至少5000ng/mL的Cm ax。
93.權利要求92的方法，其中所述治療量的錫泊芬為1.5mg/kg并達到約6450 ng/mL的 Cmax0
94.權利要求92的方法，其中所述治療量的錫泊芬為3.0 mg/kg并達到約11500 ng/mL 的 Cmax0
95.權利要求92的方法，其中所述治療量的錫泊芬為4.5 mg/kg并達到約20400 ng/mL 的 Cmax0
96.權利要求92的方法，其中Cmax在約1.5小時-約2.5小時的Tmax時達到。
【文檔編號】A61K31/555GK104080457SQ201280068893
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2012年11月30日 優(yōu)先權日:2011年12月1日
【發(fā)明者】S.J.塔洛克, W.W.瓦謝夫斯基 申請人:嬰兒護理藥品公司