專利名稱：擬人參皂苷f的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說它是一種下述結(jié)構(gòu)的擬人參皂苷F11的醫(yī)藥用途。 阿片類藥物濫用是當(dāng)今世界上的社會(huì)公害之一。阿片類藥物引起的身心依賴性和耐受性是其濫用的主要原因。目前，對阿片類藥物的依賴性和耐受性尚沒有非常理想的防治方法。研究能夠有效抑制阿片類依賴性和耐受性的藥物也是目前的新藥開發(fā)熱點(diǎn)之一。
目前，戒毒臨床上應(yīng)用的藥物從治療方法上主要分為兩大類一是替代療法，或是通過逐漸減量，或是通過應(yīng)用類似藥物替代，但此種方法往往造成新的一種藥物的依賴。二是對癥治療，多采用綜合療法以減輕戒毒患者的戒斷癥狀。近年來應(yīng)用中藥戒毒也有一些報(bào)道，但多用復(fù)方藥物，療效中等，且不利于分析作用機(jī)理指導(dǎo)進(jìn)一步提高療效。上述治療雖然能部分解除身體依賴性，但多數(shù)藥物不能解除心理依賴性問題，即所謂的″復(fù)吸″現(xiàn)象。
近年來國外報(bào)道人參的皂苷成分能夠?qū)拱⑵某砂a和耐受作用。吸毒患者得體片與中醫(yī)臨床的虛癥相近。因而在眾多戒毒方藥中也多用人參以補(bǔ)元?dú)狻膺€報(bào)道越南人參中的ocotillol型皂苷具有抗嗎啡樣作用。
本發(fā)明的目的在于明確提出了擬人參皂苷F11的新的醫(yī)藥用途，其特征是具有抗嗎啡樣作用和促智作用(包括改善腦功能障礙所致的學(xué)習(xí)記憶損傷及早期老年性癡呆病人改善學(xué)習(xí)記憶等)。本發(fā)明使擬人參皂苷F11可期望成為新的戒毒藥物和促智藥物，并為開發(fā)利用西洋參資源提供新的途徑。
本發(fā)明經(jīng)大量的活性篩選發(fā)現(xiàn)，從天然藥物西洋參(Panaxquinquefolium L.)莖葉中分離得到的單體擬人參皂苷F11(pseudo-ginsenoside F11)有抗嗎啡成癮和抗嗎啡耐受性作用和促智作用(包括改善腦功能障礙所致的學(xué)習(xí)記憶損傷及早期老年性癡呆病人改善學(xué)習(xí)記憶等)。系統(tǒng)的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)研究表明1、擬人參皂苷F11能顯著地抑制嗎啡引起的記憶障礙；顯著拮抗嗎啡所引起的位置偏愛行為和嗎啡誘發(fā)的自主活動(dòng)增加；顯著拮抗嗎啡的鎮(zhèn)痛作用和長時(shí)間給予嗎啡所致的疼痛耐受。
2、擬人參皂苷F11有較強(qiáng)的促智作用，能明顯改善正常動(dòng)物和藥物所致的動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶障礙；擬人參皂苷F11還有較強(qiáng)的抗氧化作用，能保護(hù)機(jī)體，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常生理功能。
本發(fā)明是提供了人參皂苷F11新的醫(yī)藥用途，其特征是抗嗎啡樣作用、促智作用，可期望成為新型戒毒藥物。促智作用可以包括促進(jìn)正常人的學(xué)習(xí)記憶和改善腦功能障礙所致的學(xué)習(xí)記憶損傷及早期老年性癡呆人改善學(xué)習(xí)記憶等。抗嗎啡樣作用主要是改善改善嗎啡引起的記憶障礙；拮抗嗎啡所引起的位置偏愛行為和嗎啡誘發(fā)的自主活動(dòng)增加；拮抗嗎啡的鎮(zhèn)痛作用和長時(shí)間給予嗎啡所致的疼痛耐受。促智作用是擬人參皂苷F11的抗氧化作用，其保護(hù)機(jī)體，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常生理功能作用。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明發(fā)現(xiàn)西洋參莖葉中的擬人參皂苷F11具有較強(qiáng)的抗嗎啡樣作用，尤其發(fā)現(xiàn)擬人參皂苷F11能夠抑制嗎啡引起的位置偏愛行為，提示它有可能對心理依賴具有治療作用，這是本發(fā)明的特色之一。近期研究還證明擬人參皂苷F11不與阿片受體結(jié)合而可能干擾阿片受體的信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，這可能構(gòu)成戒毒作用的新作用機(jī)理，這是本發(fā)明的特色之二。國內(nèi)有人應(yīng)用東茛菪堿戒毒，但東莨菪堿可引起嚴(yán)重的記憶障礙，在研究發(fā)現(xiàn)擬人參皂苷F11還有較強(qiáng)的種智作用、抗氧化作用，有利于保護(hù)機(jī)體，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常生理功能，這是本發(fā)明的特色之三。
另外，本品毒性較低，在應(yīng)用劑量和藥物代謝研究過程中，未見產(chǎn)生動(dòng)物的毒性反應(yīng)，適合于醫(yī)藥用途。
以下實(shí)施例表示本發(fā)明的實(shí)用性，本發(fā)明不受此限制。
實(shí)施例1、對嗎啡致小鼠記憶障礙的影響采用Morris水迷宮法。每只小鼠每天訓(xùn)練四次，連續(xù)訓(xùn)練5天。第1,2天，每天口服蒸餾水60min，皮下注射生理鹽水30min后，將小鼠放入Morris水迷宮中進(jìn)行訓(xùn)練；第3,4,5天，每天口服PF1160min，皮下注射嗎啡30min后，將小鼠放入Morris水迷宮中進(jìn)行訓(xùn)練，記錄每天小鼠找到平臺(tái)的時(shí)間，計(jì)算每天的平均潛伏期。(實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1)表1 PF11對嗎啡致小鼠記憶障礙的影響
ΔΔΔP＜0.001與空白比較，*p＜0.05與嗎啡組比較結(jié)果表明，PF11能顯著地抑制嗎啡引起的記憶障礙，實(shí)施例2、對嗎啡致小鼠位置偏愛的影響位置偏愛實(shí)驗(yàn)裝置是由兩個(gè)大小完全相等的盒子組成(15×15×13cm)，中間有一可關(guān)閉的洞口。兩個(gè)盒子分別為白色，光滑地面和黑色，網(wǎng)格地面。對照組皮下注射生理鹽水后，立即放入黑盒子，給藥組口服PF1160min后，皮下注射嗎啡，放入白盒子。實(shí)驗(yàn)進(jìn)行12天。第1,2天，小鼠在兩盒之間自由活動(dòng)，適應(yīng)兩天，第3天記錄15min內(nèi)小鼠在白盒子中的時(shí)間。第4,6,8,10天，關(guān)閉洞口，小鼠注射嗎啡后放入白盒子中60min，第5,7,9,11天，關(guān)閉洞口，小鼠注射鹽水后放入黑盒中用60min。第12天，打開洞口，使小鼠自由活動(dòng)，記錄15min內(nèi)小鼠在白盒子中的時(shí)間。(實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2)表2 PF11對嗎啡致小鼠位置偏愛的影響
ΔΔp＜0.01與空白比較，*p＜0.05與嗎啡組比較位置偏愛實(shí)驗(yàn)反映動(dòng)物對所設(shè)因素的心理依賴情況，本實(shí)驗(yàn)表明，嗎啡可引起明顯的位置偏愛行為，而這種作用可被PF11所拮抗。
實(shí)施例3、對嗎啡致鎮(zhèn)痛作用的影響采用壓尾法。用一金屬夾子夾小鼠尾根1cm處，以動(dòng)物回頭嘶咬為指標(biāo)，選取對夾尾壓痛反應(yīng)為1秒左右的動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。為避免組織損傷，以6秒為截止時(shí)間。PF11連續(xù)口服5天，最后一次給藥60min后皮下注射嗎啡，分別測定30、60、90、120min時(shí)夾尾壓痛反應(yīng)的潛伏期。(實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3)表3 PF11對嗎啡致鎮(zhèn)痛作用的影響
ΔΔP＜0.01，Δp＜0.05與空白比較，**p＜0.01，*p＜0.05與嗎啡組比較本實(shí)驗(yàn)顯示，PF11也能拮抗嗎啡的鎮(zhèn)痛作用。
實(shí)施例4、對嗎啡致小鼠自主活動(dòng)增強(qiáng)的影響采用小動(dòng)物自主活動(dòng)測定儀測定。實(shí)驗(yàn)進(jìn)行7天，每天皮下注射嗎啡一次，注射前60min口服PF11。每天注射嗎啡后立即放入測定儀中，適應(yīng)5min后，測定每只小鼠30min的自主活動(dòng)數(shù)，連續(xù)測定7天。(實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4)表4 PF11嗎啡致小鼠自主活動(dòng)增強(qiáng)的影響
Δp＜0.05與空白比較，*p＜0.05與嗎啡組比較本實(shí)驗(yàn)顯示，PF11能拮抗嗎啡誘發(fā)的自主活動(dòng)增加。
實(shí)施例5、對嗎啡致小鼠壓痛耐受的影響采用壓尾法。實(shí)驗(yàn)進(jìn)行9天，每天皮下注射嗎啡一次，注射前60min口服PF11。最后一次注射嗎啡后24小時(shí)，給每只小鼠皮下注射嗎啡5mg/kg，分別測定30、60、90、120min時(shí)夾尾壓痛反應(yīng)的潛伏期。(實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表5)表5 PF11對嗎啡致小鼠壓痛耐受的影響
ΔΔP＜0.001，Δp＜0.05與空白比較，*p＜0.05與嗎啡組比較長時(shí)間給予嗎啡可產(chǎn)生耐受作用，PF11可明顯拮抗嗎啡的耐受作用。
實(shí)施例6、對東莨菪堿致小鼠記憶獲得障礙的影響跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)中，東莨菪堿(Scop)2mg/kg使小鼠錯(cuò)誤次數(shù)顯著增加，F(xiàn)112mg/kg使錯(cuò)誤次數(shù)顯著減少。(結(jié)果見表6)避暗實(shí)驗(yàn)中，PQS和F11各劑量均使錯(cuò)誤潛伏期顯著延長，F(xiàn)114g/kg使錯(cuò)誤次數(shù)顯著減少，并且明顯降低錯(cuò)誤百分率。說明F11可顯著改善東莨菪堿致小鼠記憶獲得障礙。(結(jié)果見表7)表6、對東莨菪堿致小鼠記憶獲得障礙的影響(跳臺(tái)法)
ΔΔΔP＜0.001 compared with Control*p＜0.05**p＜0.01 compared with Scop表7、對東莨菪堿致小鼠記憶獲得障礙的影響(避暗法)
ΔΔΔP＜0.001 compared with Control*p＜0.05**p＜0.01 compared with Scop實(shí)施例7、對氯霉素致小鼠記憶鞏固障礙的影響跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明氯霉素(Chlo)200mg/kg使小鼠錯(cuò)誤次數(shù)顯著增加，潛伏期顯著縮短，F(xiàn)112mg/kg均使錯(cuò)誤次數(shù)明顯減少，潛伏期明顯延長。說明F11可明顯改善氯霉素致小鼠記憶鞏固障礙。(如表8)
表8、對氯霉素致小鼠記憶鞏固障礙的影響
ΔΔΔP＜0.001 compared with Control*p＜0.05**p＜0.01 compared with Chlo實(shí)施例8、對乙醇致小鼠記憶再現(xiàn)障礙的影響結(jié)果表明跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)112mg/kg減少乙醇導(dǎo)致的錯(cuò)誤次數(shù)增加。避暗實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)112mg/kg，4mg/kg均能使?jié)摲陲@著延長，錯(cuò)誤次數(shù)明顯減少，表明F11能顯著改善乙醇致小鼠記憶再現(xiàn)障礙。(結(jié)果見表9、表10)表9、對乙醇致小鼠記憶再現(xiàn)障礙的影響(跳臺(tái)法)
ΔΔΔP＜0.001compared with Control*p＜0.05 compared with Ethanol
表10、對乙醇致小鼠記憶再現(xiàn)障礙的影響(避暗法)
ΔΔΔp＜0.001 compared with Control*p＜0.05**p＜0.01 compared with Ethanol以上實(shí)施例充分說明了本發(fā)明的效果。
權(quán)利要求
1.擬人參皂苷F11的醫(yī)藥用途，其特征是下述結(jié)構(gòu)擬人參皂苷F11的抗嗎啡樣作用、促智作用，可期望成為新型戒毒藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的擬人參皂苷F11的醫(yī)藥用途，其特征是促智作用可以包括促進(jìn)正常人的學(xué)習(xí)記憶和改善腦功能障礙所致的學(xué)習(xí)記憶損傷及早期老年性癡呆人改善學(xué)習(xí)記憶等。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的擬人參皂苷F11的醫(yī)藥用途，其特征是改善嗎啡引起的記憶障礙；拮抗嗎啡所引起的位置偏愛行為和嗎啡誘發(fā)的自主活動(dòng)增加；拮抗嗎啡的鎮(zhèn)痛作用和長時(shí)間給予嗎啡所致的疼痛耐受。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的擬人參皂苷F11的醫(yī)藥用途，其特征是擬人參皂苷F11的抗氧化作用，其保護(hù)機(jī)體，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常生理功能作用。
全文摘要
本發(fā)明涉及擬人參皂苷F
文檔編號A61P43/00GK1300593SQ9912265
公開日2001年6月27日 申請日期1999年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月21日
發(fā)明者吳春福, 李竹, 李銑, 王金輝 申請人:沈陽藥科大學(xué)