專(zhuān)利名稱：膦酸二酯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型膦酸二酯衍生物。
現(xiàn)有技術(shù)本發(fā)明的膦酸二酯衍生物，是此前文獻(xiàn)從未披露過(guò)的新型化合物。
本發(fā)明的目的是提供下面將要描述的有醫(yī)藥價(jià)值的化合物。
發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明提供下述式(1)的膦酸二酯衍生物 其中R1、R2、R3和R6相同或不同，各自代表氫原子，低級(jí)烷基，鹵原子、硝基、低級(jí)烷氧基、氰基、苯磺酰氨基、苯甲酰氨基、氨基、或鹵素取代的低級(jí)烷基；R4代表苯基、低級(jí)烷基、苯環(huán)上由鹵素取代(或未取代)的苯基低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基，羧基低級(jí)烷基、(低級(jí))烷氧羰基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷氧(低級(jí))烷基、低級(jí)鏈炔基、苯甲酰(低級(jí))烷基、氨基、二(低級(jí))鏈烷酰氨基、苯環(huán)上有(或沒(méi)有)低級(jí)烷氧基的苯亞甲基氨基或吡啶亞甲基氨基；R5代表低烷基、R7代表低烷氧基、羥基、苯基、苯基環(huán)上有(或沒(méi)有)鹵素的苯基(低級(jí))烷氧基、或苯基(低級(jí))烷基氨基；X1和X2各自代表氧原子或硫原子；A代表氧原子或單鍵；而Z代表低級(jí)亞烷基。
上述式(1)有關(guān)各基團(tuán)包括下面列舉的種類(lèi)。
鹵原子包括氟、氯、溴、和碘。
低級(jí)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
低級(jí)烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。
苯基環(huán)上由鹵素取代(或未取代)的苯基(低級(jí))烷基包括芐基、α-苯乙基、β-苯乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、2-溴芐基、3-溴芐基、4-溴芐基、4-氯芐基、4-氟芐基、4-碘芐基、2-溴-4-氟芐基、2-氟-4-溴芐基、2-氯-4-氟芐基、2-氟-4-氯芐基、2-溴-4-氯芐基、2-氟-4-溴芐基、2-碘-4-溴芐基、3-氯-5-溴芐基、3-溴-5-氟芐基、3-氯-5-氟芐基、3-碘-5-溴芐基、3-氯-5-碘芐基等。
低級(jí)鏈烯基包括乙烯基、1-甲基乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2，2-二甲基乙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。
羧基(低級(jí))烷基包括羧甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、1-羧基丙基、2-羧基丙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基、5-羧基戊基、6-羧基己基等。
(低級(jí))烷氧羰基(低級(jí))烷基包括甲氧羰基甲基、乙氧羰甲基、丙氧羰甲基、異丙氧羰甲基、丁氧羰甲基、叔丁氧羰甲基、戊氧羰甲基、己氧羰甲基、1-甲氧羰乙基、2-甲氧羰己基、1-乙氧羰乙基、2-乙氧羰乙基、3-甲氧羰丙基，3-乙氧羰丙基、4-乙氧羰丁基、5-乙氧羰戊基、6-乙氧羰己基等。
鹵素取代低級(jí)烷基包括三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基、十三氟己基等。
(低級(jí))烷氧基(低級(jí))烷基包括甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、丁氧甲基、戊氧甲基、己氧甲基、2-甲氧乙基、3-甲氧丙基、4-甲氧丁基、5-甲氧戊基、6-甲氧己基等。
低級(jí)鏈炔基包括乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、5-己炔基等。
苯甲酰(低級(jí))烷基包括苯甲酰甲基、2-苯甲酰乙基、3-苯甲酰丙基、4-苯甲酰丁基、5-苯甲酰戊基、6-苯甲酰己基等。
二(低級(jí))烷酰氨基包括二乙酰氨基、二丙酰氨基、二丁酰氨基、二戊酰氨基、二己酰氨基、二庚酰氨基等。
苯基環(huán)上有(或沒(méi)有)低級(jí)烷氧基的苯亞甲基氨基包括未取代的苯亞甲基氨基、4-甲氧苯亞甲基氨基、3-甲氧苯亞甲基氨基、2-甲氧苯亞甲基氨基、4-乙氧苯亞甲基氨基、4-丙氧苯亞甲基氨基等。
吡啶亞甲基氨基包括2-吡啶亞甲基氨基、3-吡啶亞甲基氨基、4-吡啶亞甲基氨基等。
苯基環(huán)上有(或沒(méi)有)鹵素的苯基(低級(jí))烷氧基包括芐氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基、6-苯基己氧基、4-氯芐氧基、3-氯芐氧基、2-氯芐氧基、4-溴芐氧基等。
苯基(低級(jí))烷氨基包括芐氨基、2-苯乙基氨基、3-苯丙基氨基、4-苯丁基氨基、5-苯戊基氨基、6-苯己基氨基等。
低級(jí)亞烷基包括亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基等。
本發(fā)明的式(1)膦酸二酯衍生物具有極好降血脂、血管減壓及降血糖活性，被用作高血脂、高血壓和糖尿病的治療劑。更具體說(shuō)來(lái)，該衍生物可以治療和預(yù)防各種類(lèi)型的高血脂癥(例如高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、高胰島素血癥、高磷酸脂血癥、和高游離脂肪酸血癥等)、高血壓、以及糖尿病。
本發(fā)明式(1)衍生物的例子，包括其中R1、R2、R3和R6相同或不同，各自代表氫原子、鹵原子、硝基、低級(jí)烷氧基、或鹵素取代的低級(jí)烷基；R4代表苯基、低級(jí)烷基、苯基環(huán)上由鹵素取代(或未取代)的苯基(低級(jí))烷基、低級(jí)鏈烯基、羰基(低級(jí))烷基、或(低級(jí))烷氧羰基(低級(jí))烷基；R5代表低級(jí)烷基；R7代表與OR5相同的基團(tuán)；A代表單鍵、乙代表亞甲基、而X1和X2各自代表氧原子或硫原子的化合物。
本發(fā)明具體用作藥物治療或預(yù)防糖尿病和高血脂癥的衍生物典型例，包括由下述式(1)代表的化合物 其中R1′代表氫原子或鹵原子；R2′代表氫原子、低級(jí)烷基、鹵原子、硝基或低級(jí)烷氧基；R3′代表氫原子、鹵原子、硝基、鹵素取代的低級(jí)烷基、氰基、苯磺酰氨基、芐酰氨基、氨基或低級(jí)烷氧基；R4′代表苯基、低級(jí)烷基、苯基環(huán)上由鹵素取代(或未取代)的苯基(低級(jí))烷基、低鏈烯基、羧基(低級(jí))烷基、(低級(jí))烷氧基-羰基(低級(jí))烷基、(低級(jí))烷氧基(低級(jí))烷基、低級(jí)鏈炔基、芐?；?低級(jí))烷基、氨基、二(低級(jí))烷酰氨基、苯基環(huán)上由低級(jí)烷氧基取代或非取代苯亞甲氨基，或吡啶亞甲基氨基；R5′代表低級(jí)烷基；R6′代表氫原子、低級(jí)烷氧基或鹵原子；R7′代表低烷氧基，羥基，苯基，苯基(低級(jí))烷氧基(苯基環(huán)上有鹵素或沒(méi)有鹵素)、或苯基(低級(jí))烷基氨基；X1′和X2′各自代表氧原子或硫原子；A′代表氧原子或單鍵；Z′代表亞乙基(當(dāng)A代表氧原子時(shí))，和Z′代表亞甲基(當(dāng)A′代表單鍵時(shí))。
上述(1′)所代表的化合物中，特別優(yōu)選下述式(1′)的衍生物 其中R1′代表氫原子或鹵原子；R2′代表氫原子、鹵原子、硝基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R3′代表氫原子、鹵原子、鹵素取代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R4′代表低級(jí)烷基、苯基(低級(jí))烷基、低級(jí)鏈炔基、吡啶亞甲基氨基或低級(jí)鏈烯基；R5′代表低級(jí)烷基；而R7′代表低級(jí)烷氧基、苯基、或苯基(低級(jí))烷氨基。
式(1′)優(yōu)選衍生物如下(a)R1″代表氫原子；R2″代表鹵原子、硝基、或低級(jí)烷氧基；R3″代表氫原子或低烷氧基；R4″代表低級(jí)烷基、苯基(低級(jí))烷基或低級(jí)鏈烯基；而R7″代表低烷氧基的衍生物；(b)R2″代表氫原子，或低烷基；R3″代表氫原子、鹵素取代的低級(jí)烷基，或鹵原子；而R4″代表低級(jí)烷基、苯基(低級(jí))烷基、低級(jí)鏈炔基、或吡啶亞甲基氨基的衍生物；(c)R2″代表氫原子；而R3″代表氫原子或鹵原子的(b)中所定義的衍生物；(d)R1″代表氫原子，R3″代表鹵原子；而R7″代表低級(jí)烷氧基，或苯基(低級(jí))烷氨基的(c)中所定義的衍生物。
(a)中所定義的衍生物特別適宜于作為高脂血癥治療劑或預(yù)防劑的活性成份。(b)-(d)中所定義的衍生物特別適宜于作為糖尿病治療劑或預(yù)防劑的活性成份。
本發(fā)明最為適宜的一些衍生物是4-(7-氯-3-甲基-4(3 H)-喹唑啉酮-2-基)芐基膦酸二乙酯、4-(7-溴-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基膦酸二乙酯，和P-〔4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基3-N-芐基膦酰胺乙酯。其中，4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基膦酸二乙酯最為適宜。
本發(fā)明的式(1)膦酸二酯衍生物可以由各種方法制備。所用方法的具體例子由下述反應(yīng)式給出?！卜磻?yīng)式-1〕 其中R5定義同上；R1a、R2a、R3a和R6a相同或不同、各自代表氫原子、鹵原子、硝基、低級(jí)烷氧基、氰基或鹵素取代的低級(jí)烷基；R4a代表苯基、低級(jí)烷基、苯基(低級(jí))烷基(苯基環(huán)上由鹵素取代或未取代)、低級(jí)鏈烯基、羧基(低級(jí))烷基、(低級(jí))烷氧羰基(低級(jí))烷基、低級(jí)鏈炔基、(低級(jí))烷氧(低級(jí))烷基、或芐酰(低級(jí))烷基；Y代表鹵原子；而R7a代表與OR5相同的基團(tuán)。
反應(yīng)式-1中，2-(甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮衍生物(2)的單鹵化反應(yīng)，可以使苯或四氯化碳之類(lèi)的惰性溶劑中，在過(guò)氧化苯甲酰、2，2’-偶氮二異丁腈(AIBN)，或叔丁基過(guò)氧化氫之類(lèi)的催化劑存在下，用N-溴丁二酰亞胺(NBS)、N-氯丁二酰亞胺(NCS)、或溴之類(lèi)的鹵化劑進(jìn)行。鹵化劑的用量通常為每摩爾化合物(2)約用1-1.1摩爾。該反應(yīng)一般于50℃至溶劑回流溫度下，約1-20小時(shí)完成。
新的芐鹵衍生物(3)和亞磷酸三烷基酯(4)之間的反應(yīng)，優(yōu)選不使用任何溶劑進(jìn)行，或者可以在對(duì)該反應(yīng)無(wú)不良影響的溶劑(例如低級(jí)醇，芳烴或脂肪烴、或N，N-二甲基甲酰胺(DMF))中進(jìn)行。每摩爾化合物(3)優(yōu)選使用的亞磷酸三烷基酯(4)量約為1-10摩爾。反應(yīng)溫度優(yōu)選130-180℃。反應(yīng)時(shí)間通常約0.5-3小時(shí)，但可隨所使用的芐基鹵衍生物(3)不同而異?！卜磻?yīng)式-2〕 其中R4a、R5、R7a和Y定義同上；R1b、R2b和R3b相同或不同，各自代表氫原子，低烷基、鹵原子、硝基、低烷氧基、氰基、或鹵素取代的低級(jí)烷基。
反應(yīng)式-2中、氰化合物(5)的水解反應(yīng)，可以在不使用任何溶劑的情況下，或者在四氫呋喃(THF)、甲醇、或1，4-二噁烷之類(lèi)的惰性溶劑中，在氫氧化鈉或氫氧化鉀之類(lèi)的堿催化劑存在下，用約10-30％的過(guò)氧化氫水溶液進(jìn)行。每摩爾化合物(5)通常所用過(guò)氧化氫水溶液量約為1-10摩爾。堿催化劑用量通常相對(duì)于化合物(5)為等摩爾至略過(guò)剩之量。該反應(yīng)一般于室溫至所用溶劑回流溫度下、約2-20小時(shí)后完成。
由此獲得的氨基甲酰衍生物(6)的環(huán)化反應(yīng)，可以在低級(jí)醇或1，4-二噁烷之類(lèi)的惰性溶劑中，使用氫氧化鈉、或氫氧化鉀之類(lèi)的1-6N堿水溶液進(jìn)行。相對(duì)于化合物(6)所用堿通常為等摩爾至略過(guò)剩之量。該反應(yīng)可于室溫至溶劑回流溫度下進(jìn)行約1-10小時(shí)。
環(huán)化合物(7)與烷基鹵衍生物(8)之間的反應(yīng)，可以在THF、低級(jí)醇、1，4-二噁烷、或DMF之類(lèi)的惰性溶劑中，在金屬鈉、氫化鈉、或叔丁醇鉀之類(lèi)的堿存在下進(jìn)行。相對(duì)于化合物(7)所用堿通常為等摩爾至略過(guò)剩之量。反應(yīng)溫度優(yōu)選約0-60℃。該反應(yīng)一般在0.5-10小時(shí)后完成，得到本發(fā)明化合物(1b)。
根據(jù)上述方法，化合物(13P)可作為付產(chǎn)物獲得。
根據(jù)U.S.專(zhuān)利4822780所述方法，可以獲得上述反應(yīng)式-2的原料化合物(5)。〔反應(yīng)式-3〕 其中R1b、R2b、R3b、R4a、R5、R6b和R7a定義同上。
如反應(yīng)式-3所示，用含硫反應(yīng)劑(例如Lawesson氏試劑〔2，4-二(4-甲氧苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷回環(huán)-2，4-二硫化物〕、或五硫化二磷)處理化合物(1b)，可將本發(fā)明化合物(1b)轉(zhuǎn)化為化合物(1c)和(1d)。該轉(zhuǎn)化處理可以在苯、甲苯、二甲苯或乙腈等惰性溶劑中，使用相對(duì)于化合物(1b)約2當(dāng)量的含硫試劑、于溶劑回流溫度下進(jìn)行約2-10小時(shí)。
根據(jù)上述方法，化合物(1c)和(1d)作為混合物獲得。使用后面將要介紹的常規(guī)分離和提純方法，可以很容易地將這些化合物分開(kāi)?！卜磻?yīng)式-4〕 其中R1b、R2b、R3b、R4a、R5、R6b、A和Z定義同上，而R7b代表低級(jí)烷基烷氧基、苯基、或苯基(低級(jí))烷氧基(苯基環(huán)上由鹵素取代或未取代)。
反應(yīng)式-4中，2-氨基苯甲酸衍生物(9)的疊氮化反應(yīng)，可以通過(guò)使該衍生物(9)與亞硝酸鈉或亞硝酸鉀之類(lèi)的亞硝酸鹽(對(duì)于每摩爾衍生物(9)，其用量約為1-1.2摩爾)，在鹽酸或氫溴酸之類(lèi)的2-6N酸水溶液中反應(yīng)，然后將該反應(yīng)產(chǎn)物與疊氮化鈉或疊氮化鉀之類(lèi)的疊氮化物(對(duì)每摩爾反應(yīng)產(chǎn)物其用量約為1-1，1摩爾)反應(yīng)而進(jìn)行。這些反應(yīng)通常在約0℃-室溫下，約10-20分鐘分別可完成。
由此獲得的疊氮衍生物(10)，在芳烴或脂肪烴，或DMF之類(lèi)的溶劑中，或者優(yōu)選無(wú)任何溶劑情況下，與亞硫酰氯或草酰氯之類(lèi)的氯化劑反應(yīng)。由此獲得的酰氯與芐基磷酸衍生物(11)反應(yīng)，得到亞酰胺衍生物(12)。
產(chǎn)生酰氯的反應(yīng)，可以在50℃至溶劑回流溫度下，每摩爾化合物(10)使用約1-10摩爾氯化劑進(jìn)行。該反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選約1-2小時(shí)，但可隨所用氯化劑不同而異。酰氯和化合物(11)之間的反應(yīng)，可以在苯、二甲苯、或四氯化碳之類(lèi)的惰性溶劑中，于三乙胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶之類(lèi)的堿存在下進(jìn)行。每摩爾化合物(10)所用化合物(11)和堿之量，分別約為1-1.2摩爾。該反應(yīng)溫度優(yōu)選室溫至溶劑的回流溫度，而反應(yīng)時(shí)間通常約2-20小時(shí)。
上述所獲亞酰胺衍生物(12)的環(huán)化反應(yīng)，可在惰性氣氛下，并在芳烴或脂肪烴之類(lèi)對(duì)該反應(yīng)無(wú)不良影響之溶劑中，于三烷基或三芳基膦存在下進(jìn)行。每摩爾化合物(12)所用三烷基或三芳基膦之量?jī)?yōu)選約1-1.1摩爾。反應(yīng)溫度優(yōu)選0℃-室溫。該反應(yīng)一般于約0.5-3小時(shí)完成?！卜磻?yīng)式-5〕 其中R1b、R2b、R3b、R5、R6b、R7b、A、Y和Z定義同上；R4b代表苯基、低烷基、苯基(低級(jí))烷基(苯基環(huán)上由鹵素取代或未取代)、低級(jí)鏈烯基、(低級(jí))烷氧羰基(低級(jí))烷基、(低級(jí))烷氧(低級(jí))烷基、(低級(jí))鏈炔基、或芐酰(低級(jí))烷基。
反應(yīng)式-5中，2-氨基苯甲酸衍生物(9)與酰氯(13)之間的反應(yīng)，可以在惰性溶劑中，有酸接受劑存在下進(jìn)行。所用惰性溶劑之例包括芳烴或脂肪烴(例如苯、甲苯、二甲苯和石油醚)、醚(如乙醚)、酮(如丙酮、甲乙酮、苯乙酮)、和鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、和1，2-二氯乙烷)。優(yōu)選酸接受劑(堿)之例是三乙胺之類(lèi)的胺、N，N-二乙苯胺、 N-甲基嗎啉、吡啶和4-二甲基氨基吡啶。該反應(yīng)通常于約0℃-室溫進(jìn)行約0.5-10小時(shí)。假如需要，在氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯之類(lèi)的鹵甲酸酯，和乙酸酐或丙酸酐之類(lèi)的酸酐或亞硫酰氯加入反應(yīng)體系之后，可以在約0℃-室溫，于上述酸接受劑(堿)存在下進(jìn)行輔助反應(yīng)約0.5-10小時(shí)。進(jìn)行該輔助反應(yīng)時(shí)，相對(duì)于2-氨基苯甲酸衍生物(9)、酰鹵(3)的用量?jī)?yōu)選等摩爾至略為過(guò)量。當(dāng)不進(jìn)行輔助反應(yīng)時(shí)，則每摩爾衍生物(9)優(yōu)選使用酰鹵(13)量約為2-2，2摩爾。任何情況下，每摩爾2-氨基苯甲酸衍生物(9)優(yōu)選使用酸接受劑量為2摩爾至過(guò)量。
通過(guò)將由此獲得的該化合物(14)與胺(15)(對(duì)于每摩爾化合物(14)，其用量為1摩爾至過(guò)量)反應(yīng)，而轉(zhuǎn)化成化合物(16)。反應(yīng)可以不使用任何溶劑，或在THF、甲醇、或1，4二噁烷之類(lèi)的惰性溶劑中，于約0℃-室溫進(jìn)行0.5-10小時(shí)。
本發(fā)明化合物(1f)，可以環(huán)化由此獲得的化合物(16)而獲得。該環(huán)化反應(yīng)可在惰性溶劑中，在硅化合物和堿存在下進(jìn)行。所用惰性溶劑的例包括苯、甲苯、二甲苯和石油醚等芳烴或脂肪煙，乙醚之類(lèi)的醚，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2二氯乙烷之類(lèi)的鹵代烴。所用硅化合物之例包括三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、丁基二甲基氯硅烷、乙基二甲基氯硅烷等等。優(yōu)選堿之例是三乙胺之類(lèi)的胺、N，N-二乙基苯胺、N-甲基嗎啉、吡啶、及4-二甲基氨基吡啶。相對(duì)于化合物(16)，所用硅化合物和堿分別優(yōu)選等摩爾至過(guò)量。反應(yīng)通常于接近室溫至回流溫度下進(jìn)行約0.5-10小時(shí)?！卜磻?yīng)式-6〕 其中R1b、R2b、R3b、R4b、R5、R6b、R7b、A、Y和Z定義同上。
反應(yīng)式-6中，化合物(17)和酰鹵(13)之間的反應(yīng)，可在惰性溶劑中，于酸接受劑(堿)存在下進(jìn)行。所用惰性溶劑之例是苯、甲苯、二甲苯和石油醚之類(lèi)的芳烴或脂肪烴、乙醚之類(lèi)的醚、丙酮、甲乙酮和苯乙酮之類(lèi)的酮，以及二氯甲烷，氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷之類(lèi)的鹵代烴。所用酸接受劑(堿)之例是三乙胺之類(lèi)的胺，N，N-二乙基苯胺，N-甲基嗎啉，吡啶和4-二甲氨基吡啶。相對(duì)于化合物(17)，所用酰鹵(13)優(yōu)選量為等摩爾至略過(guò)量，而酸接收劑(堿)用量?jī)?yōu)選等摩爾至過(guò)量。該反應(yīng)通常于約0℃-室溫，約0.5-10小時(shí)后完成。
使用示于反應(yīng)式-5中的環(huán)化反應(yīng)，可將由此獲得的化合物(16)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物(1f)?！卜磻?yīng)式-7〕 其中R1b、R2b、R3b、R5、R6b、R7b、A和Z定義同上。
如反應(yīng)式-7所示、本發(fā)明化合物(1g)可以通過(guò)用肼處理化合物(14)獲得。該反應(yīng)可在無(wú)溶劑情況下，或在THF、甲醇或1，4-二噁烷之類(lèi)的惰性溶劑中，在三乙胺、N，N-二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、吡啶或4-二甲基氨基吡啶之類(lèi)的堿存在下進(jìn)行。肼之用量為每摩爾化合物(14)優(yōu)選用1-2摩爾，而相對(duì)于化合物(14)，堿的用量?jī)?yōu)選等摩爾至過(guò)量。反應(yīng)通常于室溫至回流溫度進(jìn)行約2-20小時(shí)?；衔?14)是與反應(yīng)式-5所示相同之中間體。〔反應(yīng)式-8〕 其中R1b、R2b、R3b、R5、R6b、R7b、A和Z定義同上；φ代表有(或沒(méi)有)低級(jí)烷氧基的苯基，或吡啶基；R4c代表苯環(huán)上有(或沒(méi)有)低級(jí)烷氧基的苯亞甲基氨基，或吡啶亞甲基氨基。
如反應(yīng)式-8所示，本發(fā)明化合物(1h)，可以通過(guò)將本發(fā)明化合物(1g)與醛(18)反應(yīng)而獲得。該反應(yīng)可不使用任何溶劑，或在THF、甲醇或1，4-二噁烷之類(lèi)的惰性溶劑中、在濃鹽酸、濃硫酸、或?qū)妆交撬嶂?lèi)的少量酸催化劑存在下，每摩爾化合物(1g)使用約1-1.2摩爾醛(18)的條件下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)溫度接近室溫至回流溫度，反應(yīng)時(shí)間約2-30小時(shí)?！卜磻?yīng)式-9〕 其中R1b、R2b、R3b、R4b、R5、R6b、R7a、A和Z的定義同上。
根據(jù)示于反應(yīng)式-9的方法，式(1i)化合物與溴化鋰、氯化鋰、或碘化鋰之類(lèi)的鹵化鋰反應(yīng)，用鹽酸式硫酸之類(lèi)的無(wú)機(jī)酸水溶液處理之后，得到部份水解的目的化合物(1j)。該反應(yīng)可在乙腈或DMF之類(lèi)的惰性溶劑中，于室溫至回流溫度下，每摩爾化合物(1i)使用至少5摩爾鹵化鋰條件下進(jìn)行約10-100小時(shí)?！卜磻?yīng)式-10〕 其中R1b、R2b、R3b、R4b、R5、R6b、A和Z定義同上；R7c代表苯基(低級(jí))烷基氨基，或苯基(低級(jí))烷氧基(苯環(huán)上有(或沒(méi)有)鹵素)。
根據(jù)反應(yīng)式-10，化合物(1j)被鹵化，然后與化合物(19)反應(yīng)，得到化合物(1k)。
不使用任何溶劑，或在二氯甲烷，氯仿、或DMF之類(lèi)的惰性溶劑中，在接近室溫至回流溫度下，每摩爾化合物(1j)使用約1-1.2摩爾亞硫酰氯或五氯化磷之類(lèi)的鹵化劑進(jìn)行鹵化反應(yīng)約0.5-2小時(shí)。
將化合物(19)和吡啶、三乙胺、或二氮雜雙環(huán)〔5，4，0〕十一-7-烯(DBU)之類(lèi)的堿，按每摩爾起始化合物約1-10摩爾之量，分別加入到上面獲得的反應(yīng)混合物中，該反應(yīng)于0℃至室溫下，1-20小時(shí)后完成，得到所需化合物(1k)。〔反應(yīng)式-11〕 其中R1b、R2b、R3b、R5、R6b、R7b、A和Z定義同上；而R4d代表二(低級(jí))烷酰氨基。
正如反應(yīng)式11所示，化合物(1l)可以通過(guò)將化合物(1g)進(jìn)行烷酰化而獲得。可在不使用任何溶劑的情況下，或在吡啶、二甲基吡啶、DMF或DMA之類(lèi)的惰性溶劑中，采用烷?；噭┻M(jìn)行該反應(yīng)?？捎玫耐轷；噭┲撬狒?，例如乙酸酐、丙酸酐、乳酸酐、戊酸酐、己酸酐和庚酸酐，或者是酰鹵，例如乙酰氯，丙酰氯、丁酰氯、戊酰氯、己酰氯和庚酰氯。這些烷酰化劑的用量相對(duì)于化合物(1g)為1-10當(dāng)量。該反應(yīng)在接近室溫至100℃于約3-30小時(shí)后完成?！卜磻?yīng)式-12〕 其中R5、R7b、A和Z定義同上；至少R1c、R2c、R3c和R6c之一要代表硝基、而其余各自代表氫原子、低級(jí)烷基、鹵原子、低級(jí)烷氧基或氰基；R4e代表苯基、低烷基、苯基(低級(jí))烷基(苯環(huán)上有鹵素取代或未取代)、羧基(低級(jí))烷基、(低級(jí))烷氧基羧基(低級(jí))烷基、(低級(jí))烷氧(低級(jí))烷基、或芐?；?低級(jí))烷基；而R1d、R2d、R3d和R6d代表與R1c、R2c、R3c和R6c相同的基團(tuán)(但除了R1c、R2c、R3c或R6c代表硝基，從而相應(yīng)的R1d、R2d、R3d或R6d將代表氨基這種情況例外)。
正如反應(yīng)式-12所示，將化合物(1m)催化還原可獲得化合物(1n)。在甲醇、乙醇、或乙酸乙酯之類(lèi)的惰性溶劑中，在碳載鈀或氧化鉑之類(lèi)的催化劑存在下，于室溫下，攪拌化合物(1m)和氫氣，該反應(yīng)可進(jìn)行10分鐘至2小時(shí)左右?！卜磻?yīng)式-13〕 其中R1d、R2d、R3d、R5、R6d、R7d、A和Z同上面定義；R4f代表苯基、低級(jí)烷基、苯基(低級(jí))烷基(苯環(huán)上由鹵素取代或未取代)、(低級(jí))烷氧羰基(低級(jí))烷基、(低級(jí))烷氧基(低級(jí))烷基、或芐?；?低級(jí))烷基；其中R1e、R2e、R3e和R6e代表與R1d、R2d、R3d和R6d相同的基團(tuán)(但除了R1d、R2d、R3d或R6d代表氨基，從而相應(yīng)的R1e、R2e、R3e或R6e將代表芐酰氨基或苯磺酰氨基這種情況例外)。
如反應(yīng)式-13所示，將化合物(1P)與苯磺酰氯之類(lèi)的苯磺酰鹵、或芐酰氯之類(lèi)的芐酰鹵、在吡啶、二甲吡啶或三乙胺之類(lèi)的惰性溶劑中反應(yīng)，使其轉(zhuǎn)化為化合物(1q)。苯磺酰鹵，或芐酰鹵的優(yōu)選用量為每摩爾化合物(1p)用約1-3摩爾。該反應(yīng)通常于約0℃至室溫，30分鐘至24小時(shí)左右完成。
采用常規(guī)分離方法，可很容易地將上述各方法之目的化合物或本發(fā)明化合物分離和提純。所述方法包括吸附色譜、制備薄層色譜、重結(jié)晶、溶劑提取等等。
含本發(fā)明化合物作為活性成份的藥物組合物可以使用適宜的可藥用載體，制成一般形式之藥物。實(shí)用的藥用相容載體包括各種常規(guī)稀釋劑或賦形劑，例如填充劑、增量劑、粘結(jié)劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑等等，并根據(jù)所需的單位劑量形式挑選采用。
根據(jù)所要進(jìn)行的醫(yī)藥治療，上述藥物組合物可以提供各種單位劑量形式。典型實(shí)例是片劑、丸劑、粘劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒、膠囊、栓劑及針劑(溶液、懸浮液等)。
成型片劑可以采用的藥用相容載體為乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素、硅酸、磷酸鈉等賦形劑；水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖漿、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘結(jié)劑；羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、低取代羥丙基纖維素、干淀粉、藻朊酸鈉、瓊脂粉、昆布多糖粉(laminaran powder)、碳酸氫鈉、碳酸鈣等崩解劑；聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯等表面活性劑；蔗糖、硬脂精、可可脂、氫化油等崩解抑制劑；季銨堿、月桂基硫酸鈉等吸附促進(jìn)劑；甘油酯淀粉等濕潤(rùn)劑；淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤(rùn)土、硅膠等吸收劑；純滑石粉、硬脂酸鹽、硼酸粉聚乙二醇等潤(rùn)滑劑；而且，假如必要，此類(lèi)片劑可以包衣，提供糖衣片、膠衣片、腸溶片、色膜片等，或者加工成雙層或多層片。
制造丸劑時(shí)、葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、高岑土、滑石粉等等各種賦形劑；阿拉伯膠粉、黃蓍膠粉、明膠、乙醇等粘合劑；昆布糖、淀粉等崩解劑，均可用作藥物相容之載體。
可使用聚乙二醇、可可脂、較高級(jí)醇或其脂、明膠、半合成甘油酯等作為藥物相容之載體，制造栓劑。
可用常規(guī)方法制造膠囊、即將本發(fā)明活性成份化合物與上述藥物相容之載體混合，并將所得組合物裝填入硬明膠膠囊殼、軟膠囊殼等中即可。
當(dāng)本發(fā)明化合物準(zhǔn)備以溶液、乳液、或懸浮劑之類(lèi)注射形式提供時(shí)，該制劑優(yōu)選經(jīng)消毒滅菌處理，并且相對(duì)于血液來(lái)說(shuō)產(chǎn)生等滲性膠劑型。當(dāng)稀釋使用時(shí)，這些制劑中可以加入水、乙醇、大粒凝膠、丙二醇、乙氧基化異十八烷醇、聚氧異十八烷醇、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯等。配制時(shí)，足量的氯化鈉、葡萄糖、甘油等可以加入該藥物組合物中，提供等滲溶液。也可以加入常規(guī)增溶劑、緩沖液、局部麻醉劑等。
而且，著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、甜味劑、或其它藥物活性物質(zhì)也可以任選摻入該藥物組合物的各種劑型之中。
對(duì)于所述藥物組合物來(lái)說(shuō)，其給藥方法無(wú)具體限制。這樣，可根據(jù)具體的劑型、患者年齡、性別及其它條件、疾病嚴(yán)重程度等來(lái)選擇適當(dāng)?shù)慕o藥方法。例如所述片劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒和膠囊等可以口服。注射劑可單獨(dú)，或與葡萄糖、氨基酸、或類(lèi)似常規(guī)輸注液混合，經(jīng)靜脈輸注，或假如必要，可單獨(dú)經(jīng)肌肉、透皮、皮下、或膠囊等途徑給藥。栓劑則經(jīng)直腸內(nèi)給藥。
本發(fā)明式(1)活性成份化合物在藥物組合物中的比例并不嚴(yán)格，而是可在很寬范圍內(nèi)自由選擇。但一般優(yōu)選該化合物占最終組合物重量的約1-70％。該藥物組合物的劑量，可以根據(jù)所選擇的給藥方法、患者年齡、性別及其它條件、疾病嚴(yán)重程度等來(lái)加以選擇。作為活性成份的本發(fā)明化合物的劑量，優(yōu)選每天每公斤體重約0.05-100mg，該量可分成1-4劑給藥。
本發(fā)明最佳制備實(shí)施例為更詳細(xì)理解本發(fā)明，下面給出本發(fā)明化合物的制備實(shí)施例，隨后是使用本發(fā)明化合物的藥物試驗(yàn)實(shí)施例和制劑實(shí)施例。
實(shí)施例1制備4-(3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苯甲基膦酸二乙酯0.62g2-(4-甲基苯基)-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮、0.39g N-溴丁二酰亞胺(NBS)和0.05g過(guò)氧化苯甲酰，在20ml苯中配成懸浮液，并加熱回流10小時(shí)。加入50ml水之后，用氯仿萃取該反應(yīng)混合物。用水洗滌氯仿層，并用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑，得到2-(4-溴代甲基苯基)-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮，為淺黃色粗晶體。
將該粗晶體懸浮于3ml亞磷酸三乙酯中攪拌加熱150℃1小時(shí)。減壓蒸出過(guò)剩亞磷酸三乙酯，殘留物用硅膠柱色譜提純(洗脫液為氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1)。由此獲得的粗晶體再用苯-正己烷重結(jié)晶，得到0.45g標(biāo)題化合物，系無(wú)色晶體。
表1列出該所獲化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點(diǎn))。
實(shí)施例 2制備4-(3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基膦酸二乙酯將4-〔N-(2-氰基苯基)氨基甲?；称S基膦酸二乙酯(11.2g)溶解于100mlTHF中，并用冰水冷卻。滴加入50ml含1.2g氫氧化鈉的30％過(guò)氧化氫水溶液，該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。加入飽和鹽水(50ml)并用氯仿萃取該反應(yīng)混合物。用硫酸鎂干燥該氯仿層，減壓下蒸出該溶劑。殘留物溶解于150ml乙醇和20ml 2N氫氧化鈉溶液中，并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入飽和鹽水(150ml)，用氯仿提取該反應(yīng)混合物。用硫酸鎂干燥該氯仿層，然后減壓蒸出溶劑。將殘留物用二氯甲烷-乙醚重結(jié)晶，得到5.9g 4-(4-羥基喹唑啉-2-基)芐基膦酸二乙酯，為無(wú)色晶體。
將5.9g 4-(4-羥基喹唑啉-2-基)芐基膦酸二乙酯、1.8g叔丁醇鉀、和2.3g碘甲烷于無(wú)水甲醇中(100ml)配成懸浮液，攪拌加熱40℃16小時(shí)。反應(yīng)完全后，減壓蒸出溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜提純(洗脫液為二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)，所得粗結(jié)晶用二氯甲烷-正己烷重結(jié)晶，得到3.0g標(biāo)題化合物，為無(wú)色晶體。
表1列出該所得化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)熔點(diǎn)。
實(shí)施例3-23用與實(shí)施例2相同的方式合成表1所示的各化合物。其所得化合物之化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)均列入表1中。
實(shí)施例24和25制備4-(5-氟-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基硫代膦酸二乙酯和4-(5-氟-3-甲基-4(3H)-喹唑啉硫酮-2-基)芐基硫代膦酸二乙酯將實(shí)施例3所得化合物(3.9g)和Lawesson氏試劑(4.5g)，于50ml甲苯中形成懸浮液，并加熱回流2小時(shí)。反應(yīng)完成之后，減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜提純殘留物(洗脫液為二氯甲烷)，并用乙醚-正己烷重結(jié)晶。
從后一餾份獲得0.5g 4-(5-氟-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基硫代膦酸二乙酯、為淺黃色晶體(實(shí)施例24)。
從前一餾份獲得0.8g 4(5-氟-3-甲基-4(3H)-喹唑啉硫酮-2-基)芐基硫代膦酸二乙酯(實(shí)施例25)。
表1列出所得化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。
實(shí)施例 26制備4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基膦酸二乙酯將2-氨基-4-氯代苯甲酸(5.2g)于60ml濃鹽酸和60ml蒸餾水中形成懸浮液，并用冰冷卻。加入30ml 1.1M亞硝酸鈉水溶液后，將60ml含2.0g疊氮化鈉的飽和乙酸鈉水溶液也加入到該反應(yīng)混合物中。過(guò)濾收集所得棕色沉淀，得到3.6g 2-疊氮-4-氯代苯甲酸。
將2-疊氮-4-氯代苯甲酸(2.0g)于11.9g亞硫酰氯中形成懸浮液，并加熱80℃回流1小時(shí)。反應(yīng)完成之后，減壓蒸出未反應(yīng)的亞硫酰氯，并將殘留物溶解于50ml苯中。加入4-(N-甲基氨基甲?；?芐基膦酸二乙酯(2.9g)和三乙胺(1.0g)，并將該反應(yīng)混合物加熱80℃回流15小時(shí)。反應(yīng)完成后，過(guò)濾分離出沉淀并減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜將殘留物提純(洗脫液為氯仿)，并用氯仿-正己烷重結(jié)晶，得到1.2g亞酰胺化合物，為無(wú)色晶體。
將該亞酰胺化合物(0.9g)與三苯基膦(0.5g)溶解于10ml二甲苯中，并于室溫下通氮?dú)鈹嚢?小時(shí)。反應(yīng)完成之后，減壓蒸出溶劑，用乙醚將殘留物重結(jié)晶，得到0.8g目的化合物，為無(wú)色晶體。表1列出獲得的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點(diǎn))。
實(shí)施例 27-42用與實(shí)施例2相同的方式合成表2所示化合物。表2也列出所得化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點(diǎn))。
實(shí)施例43和44用與實(shí)施例1相同的方式合成表2所示化合物。表2也列出了所得化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點(diǎn))。
表1 Et乙基iPr異丙基Ph苯基
表1(續(xù))
表2


表2(續(xù))
實(shí)施例 45制備4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基膦酸二乙酯步驟1將4-〔(二乙氧基磷?；?甲基〕苯甲酸(600g)，于250ml二氯甲烷和250mlDMF中形成懸浮液。滴加入260g亞硫酰氯之后，該混合物于40℃攪拌2小時(shí)。
用冰冷卻下，將該反應(yīng)混合物慢慢滴加入1200mnl含188g 4-氯代鄰氨基苯甲酸的吡啶中并攪拌。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物20小時(shí)，然后加入1500ml蒸餾水。過(guò)濾收集沉淀的晶體，得到233g 4-(7-氯-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮-2-基)芐基膦酸二乙酯。
用3N鹽酸洗滌濾液，然后用蒸餾水洗滌并用硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，并用二氯甲烷-乙醚重結(jié)晶殘余物，得到102g 4-(7-氯-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮-2-基)芐基膦酸二乙酯。步驟2將步驟1所得化合物(102g)溶于750ml THF中。加入58ml 40％甲胺水溶液之后，將混合物室溫下攪拌1小時(shí)。殘留物中加入蒸餾水，過(guò)濾收集沉淀的晶體，得到98g4-{〔7-氯-2-(N-甲基氨基甲?；?苯基〕氨基甲?；鶀芐基膦酸二乙酯。步驟3將步驟2所得化合物(80g)溶解于221g三乙胺和2000ml二氯甲烷中。當(dāng)將該溶液于室溫下攪拌時(shí)，慢慢滴加入87g三甲基氯硅烷。滴加完之后，該混合物加熱40℃攪拌17小時(shí)。反應(yīng)完成之后，將該反應(yīng)混合物冷凝，加入1000ml 1N鹽酸到殘?jiān)?，并用二氯甲烷提取該混合物。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓蒸出溶劑。將異丙醚加入到殘留物中，過(guò)濾收集所得晶體。從乙醇-水中使粗晶體重結(jié)晶，得到88.6g所需之4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基膦酸二乙酯。
從熔點(diǎn)和1-NMR光譜數(shù)據(jù)可以證實(shí)所獲化合物是與實(shí)施例26相同之化合物。
實(shí)施例46-51用與實(shí)施例45相同的方法合成示于表3的化合物。表3也列入所得化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點(diǎn))。
實(shí)施例 52制備4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基膦酸二乙酯步驟1將4-〔(二乙氧基磷?；?甲基〕苯甲酸(27.2g)于60nl二氯甲烷和2ml DMF中形成懸浮液。加入13.1g亞硫酰氯之后，將該混合物回流1小時(shí)。反應(yīng)完成后，將該反應(yīng)混合物冷卻，并慢慢將其滴加入18.5g2-(N-甲基-氨基甲?；?-5-氯代苯胺在50ml吡啶和30ml二氯甲烷中的溶液里，同時(shí)用水冷卻并攪拌。滴加完之后，該混合物于室溫下攪拌48小時(shí)，接著加入50ml水。過(guò)濾收集由此沉淀出的晶體，用水充分洗滌并干燥，得到23.6g4-〔(7-氯-2-(N-甲基氨基甲酰基)苯基)氨基甲?；称S基磷酸二乙酯。步驟2用實(shí)施例45步驟3相同的方式，將上述步驟1所得化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到晶體狀目的化合物。
從熔點(diǎn)和1H-NMR光譜數(shù)據(jù)可以確信由此獲得的化合物是與實(shí)施例26和45所得相同之化合物。
實(shí)施例 53-56用與實(shí)施例52相同的方式合成示于表3的化合物。表3也列出了所得化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點(diǎn))。所述化合物為油狀物、其1H-NMR光譜數(shù)據(jù)(δppm)也示于表中。
實(shí)施例 57制備4-(3-氨基-7-氯-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基膦酸二乙酯將實(shí)施例45步驟所得化合物(20.0g)和水合肼(2.5g)于200ml吡啶中形成懸浮液，并回流16小時(shí)。反應(yīng)完成之后，減壓冷凝該反應(yīng)混合物。用二氯甲烷稀釋殘余物，并依次用2N鹽酸、蒸餾水、和飽和鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并減壓冷凝。用硅膠柱色譜提純?cè)摎埩粑?洗脫液為二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)。用二氯甲烷-乙醚將所得晶體重結(jié)晶。得到14.1g無(wú)色晶體狀所需化合物。
表3列出了所得化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點(diǎn))。
實(shí)施例 58制備4-(3-N-苯亞甲基氨基-7-氯-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基膦酸二乙酯將實(shí)施例56所示化合物(2.Og)、1.0g苯甲醛、和催化量濃鹽酸，于50ml甲醇中形成懸浮液，并于室溫下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，將所得粗晶體從二氯甲烷-乙醚中重結(jié)晶，得到1.6g無(wú)色晶體狀所需化合物。表3列出所得化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點(diǎn))。
實(shí)施例59和60用與實(shí)施例58相同的方式合成列于表3的化合物。表3也列出了所得化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點(diǎn))。
實(shí)施例 61制備4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基膦酸二乙酯將實(shí)施例26所得化合物(70g)溶于800ml乙腈中。加入118g氯化鋰之后，將該反應(yīng)混合物回流3天。反應(yīng)完成之后，過(guò)濾收集沉淀，并溶于2.5L蒸餾水中。加入2N鹽酸使該溶液呈酸性。過(guò)濾收集晶體沉淀，干燥，得到58g晶體狀所需化合物。表3也列出了所得化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點(diǎn))。
實(shí)施例 62制備P-〔4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基〕-N-芐基膦酰胺乙酯將實(shí)施例61所得化合物(0.50g)，1mlDMF、和0.15g亞硫酰氟，于10ml二氯甲烷中形成懸浮液，并回流3小時(shí)。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物冷卻，滴加入含0.14g芐胺和0.58DBU的10ml二氯甲烷。室溫下攪拌混合物18小時(shí)。反應(yīng)之后，依次用稀鹽酸、蒸餾水、和飽和鹽水洗滌有機(jī)層，并用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得殘留物用硅膠柱色譜提純(洗脫液為二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，并從乙酸乙酯-正己烷中重結(jié)晶，得到0.28g無(wú)色晶體狀所需化合物。表3列出所得化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點(diǎn))。
實(shí)施例63和64用與實(shí)施例62相同的方法合成表3的化合物。表3也列出了所得化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點(diǎn))。有關(guān)油狀化合物，其1H-NMR光譜數(shù)據(jù)(δppm)列于表中。
實(shí)施例 65制備4-(7-氯-3-N，N-二乙酰氨基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基膦酸二乙酯將實(shí)施例57所得的化合物(3.0g)和無(wú)水乙酸(2.2g)，于20ml吡啶中形成懸浮液，并于室溫下回流18小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，用二氯甲烷稀釋殘留物，并用蒸餾水洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓下冷凝。用硅膠柱色譜提純?cè)摎埩粑?洗脫液為二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，并從二氯甲烷-正己烷中重結(jié)晶，得到2.3g無(wú)色晶體狀所需化合物。表3列出了所得化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點(diǎn))。
實(shí)施例66制備4-(7-氨基-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基膦酸二乙酯將實(shí)施例27所得化合物(15.8g)溶于450ml精制乙醇中。加入1.5g碳載5％鈀后，于室溫下該反應(yīng)混合物通氫氣攪拌30分鐘。反應(yīng)完成后，過(guò)濾出碳載鈀，減壓下使濾液冷凝。用硅膠柱色譜提純殘留物(洗脫液為氯仿∶甲醇＝20∶1)，從氯仿-乙醚中重結(jié)晶，得到9.8g無(wú)色結(jié)晶的所需化合物。表3列出了所得化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點(diǎn))。
實(shí)施例67制備4-(3-甲基-7-苯磺酰氨基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基膦酸二乙酯將苯磺酰氯(0.57ml)慢慢滴加(0℃)入含1.5g實(shí)施例66所得化合物的10ml吡啶中。該混合物于室溫下攪拌12小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉溶液之后，用二氯甲烷萃取該反應(yīng)混合物。用稀鹽酸洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。用乙醚重結(jié)晶所得殘留物，得到1.75g無(wú)色結(jié)晶所需之化合物。表3列出所得化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點(diǎn))。
實(shí)施例68用與實(shí)施例67相同的方式制備表3所示化合物。表3也列出所得化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)(熔點(diǎn))。
表3

Me甲基Et乙基iPr異丙基Ac乙?；? Ph苯基

表3(續(xù)) SB*指“單鍵”P(pán)B指“位置鍵”
表3(續(xù))

藥理學(xué)試驗(yàn)實(shí)施例1使用以三硝基甲苯誘發(fā)高血脂癥的大鼠，根據(jù)Kuroda等人的方法〔Biochem.Biophys.Acta.，489，119(1977)〕試驗(yàn)本發(fā)明化合物對(duì)高血脂癥的預(yù)防和治療效果，如下所述給五只6-7周齡雄性Wistar大鼠(一個(gè)試驗(yàn)組)，從尾部經(jīng)靜脈注射三硝基甲苯(三硝基甲苯WR 1339)的生理鹽水溶液，其劑量為每公斤體重300mg，并同時(shí)按每公斤體重100mg化合物的劑量，口服試驗(yàn)化合物于0.5％CMC-Na水溶液中的懸浮液。
五只大鼠被注射上述三硝基甲苯，并口服不含試驗(yàn)化合物的0.5％CMC-Na溶液，作為對(duì)照組。
施用三硝基甲苯之后24小時(shí)，從大鼠抽取血樣，借助三甘油酯G-Test Wako (Wako Pure Chemical Industries，Ltd產(chǎn)品)測(cè)定血漿中三甘油酯(TG)含量。
由下述公式，從試驗(yàn)組和對(duì)照組的TG量計(jì)算出血漿中TG的降低率(％)。從三硝基甲苯給藥到完成血液抽樣這段時(shí)間不給大鼠進(jìn)食，但可任意飲水。
表4中示出該結(jié)果。
表4

從表4很明顯看出，本發(fā)明的所有試驗(yàn)化合物均可降低TG量，對(duì)于預(yù)防或治療高血脂癥均有效。藥理學(xué)試驗(yàn)實(shí)施例2如下所述，用小鼠試驗(yàn)本發(fā)明化合物的降血糖效應(yīng)。
給五只8-10周齡雄性KKAY小鼠(試驗(yàn)組)任意飲水和進(jìn)食含0.1wt％試驗(yàn)化合物的粉狀食物(CFR-1，Oriental Yeast Co.，Ltd.產(chǎn)品)共4天。第五天，從其眼底抽取血樣，采用葡萄糖感受器測(cè)定血中葡萄糖量(葡萄糖感受器為Daikin Industries，Co.，Ltd.產(chǎn)品)。
喂食無(wú)試驗(yàn)化合物的食物的五只小鼠作為對(duì)照組。由下面公式從對(duì)照組和試驗(yàn)組的葡萄糖量計(jì)算血中葡萄糖量的降低率(％)。

表5列出該結(jié)果。
表5

很明顯從表5看出，本發(fā)明化合物具降血糖效應(yīng)，對(duì)治療糖尿病有效。藥理學(xué)試驗(yàn)實(shí)施例3如下所述，使用大鼠試驗(yàn)本發(fā)明化合物的降血糖效果。
按每公斤體重0.5mg的劑量，給5只6周齡雄性Wistar大鼠(試驗(yàn)組)腹部注射地塞米松(Decadron S注射溶液；Bannyu PharmaceuticalCo.，Ltd.產(chǎn)品)，每天一次共4天。每天給藥之后，也立即給其口服溶于5％阿拉伯膠溶液中的試驗(yàn)化合物，每公斤體重服100mg。第4天給地塞米松之后4小時(shí)，將大鼠斷頭取血樣，并將樣品離心處理(3000rpm，4℃，15分鐘)。借助葡萄糖CII-Test Wako(Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.產(chǎn)品)測(cè)定血清中葡萄糖含量。一開(kāi)始該大鼠任意進(jìn)食，但取血樣前斷食24小時(shí)。
五只大鼠口服無(wú)試驗(yàn)化合物的5％阿拉伯膠溶液，作為對(duì)照組，另有五只大鼠只任意給予食物，作為正常條件組。以上述同樣方法測(cè)定這些組血清中的葡萄糖含量。由下述公式從該三組中各組的葡萄糖含量(平均值)決定血葡萄糖降低值(％)。

表6中列出該結(jié)果。
表6

從表6中明顯看出，本發(fā)明化合物有極好降血糖效果，對(duì)治療糖尿病有效。制劑實(shí)施例1制造片劑使用實(shí)施例26所得化合物作為活性成分，根據(jù)下述配方，制造每片含250mg活性成分的片劑(2000片)。
成分 含量(g)實(shí)施例26的化合物500乳糖(日本藥典產(chǎn)品JP) 67玉米淀粉(JP)33羧甲基纖維素鈉(JP) 25甲基纖維素(JP) 12硬脂酸鎂(JP) 3總重 640按上述配方，將實(shí)施例26的化合物、乳糖、玉米淀粉、和羧甲基纖維素鈉充分混合，并使用甲基纖維素水溶液制粒。將成粒的混合物通過(guò)24目篩，并將篩下的顆粒與硬脂酸鎂混合物，然后模壓成所希望的片劑。制劑實(shí)施例2制造膠囊使用實(shí)施例16所得之化合物作為活性成分，根據(jù)下述配方制造每粒含250mg活性成分的硬明膠膠囊(2000單元)。
成分 含量(g)實(shí)施例16的化合物 500結(jié)晶纖維素(JP) 60玉米淀粉(JP) 34滑石粉(JP) 4硬脂酸鎂(JP)2總重600根據(jù)上述配方，將各組分加工成細(xì)粉并混合形成均一組合物。將該組合物填進(jìn)口服用的適當(dāng)尺寸的明膠膠囊殼中，得到所希望的膠囊。
本發(fā)明的化合物典型例包括下述化合物，以及上面實(shí)施例所介紹的那些化合物。
4-(7-溴-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基膦酸二異丙酯4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基膦酸乙甲酯4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基膦酸乙異丙酯4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基膦酸異丙甲酯〔4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基〕-N-芐酰氨膦酸甲酯〔4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基〕-N-芐酰氨膦酸異丙酯〔4-(7-溴-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基〕-N-芐酰氨膦酸甲酯〔4-(7-溴-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基〕-N-芐酰氨膦酸乙酯〔4-(7-溴-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基〕-N-芐酰氨膦酸異丙酯4-(5-溴-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基膦酸二乙酯4-(5-碘-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基膦酸二乙酯4-(5-氟-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基膦酸二甲酯4-(5-氟-3-乙基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基膦酸二乙酯4-(5-氟-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基膦酸二異丙酯
權(quán)利要求
1.下式的膦酸二酯衍生物 其中R1、R2、R3和R6相同或不同，各自代表氫原子、低級(jí)烷基、鹵原子、硝基、低級(jí)烷氧基、氰基、苯磺酰氨基、芐酰氨基、氨基、或鹵素取代的低級(jí)烷基；R4代表苯基、低級(jí)烷基、苯環(huán)上有鹵素取代(或未取代)的苯基(低級(jí))烷基、低級(jí)鏈烯基、羧基(低級(jí))烷基、(低級(jí))烷氧羰基(低級(jí))烷基、(低級(jí))烷氧(低級(jí))烷基、低級(jí)鏈炔基、芐酰(低級(jí))烷基、氨基、二(低級(jí))烷酰氨基、苯環(huán)上有低級(jí)烷氧基(或無(wú)低級(jí)烷氧基)的苯亞甲氨基、或吡啶基亞甲基氨基；R5代表低級(jí)烷基；R7代表低級(jí)烷氧基、羥基、苯基、苯環(huán)上有(或沒(méi)有)鹵素的苯基(低級(jí))烷氧基、或苯基(低級(jí))烷氨基；X1和X2各自代表氧原子或硫原子；A代表氧原子或單鍵；而Z代表低級(jí)亞烷基。
2.下式的膦酸二酯衍生物 其中R1′代表氫原子或鹵原子；R2′代表氫原子、低烷基、鹵原子、硝基或低級(jí)烷氧基；R3′代表氫原子、鹵原子、硝基、鹵素取代的低級(jí)烷基、氰基、苯磺酰氨基、芐酰氨基、氨基或低級(jí)烷氧基；R4′代表苯基、低級(jí)烷基、苯環(huán)上由鹵素取代(或未取代)的苯基(低級(jí))烷基、低級(jí)鏈烯基、羧基(低級(jí))烷基、(低級(jí))烷氧羰基(低級(jí))烷基、(低級(jí))烷氧基(低級(jí))烷基、低級(jí)鏈炔基、芐?；?低級(jí))烷基、氨基、二(低級(jí))烷酰氨基、苯亞甲氨基(苯環(huán)上有，或沒(méi)有低級(jí)烷氧基)、或吡啶亞甲氨基；R5′代表低級(jí)烷基；R6′代表氫原子、低級(jí)烷氧基、或鹵原子；R7′代表低級(jí)烷氧基、羥基、苯基、苯環(huán)上有(或沒(méi)有)鹵素的苯基(低級(jí))烷氧基、或苯基(低級(jí))烷氨基；X1′和X2′各自代表氧原子或硫原子；A′代表氧原子或單鍵；當(dāng)A′代表氧原子時(shí)，Z′代表亞乙基，而當(dāng)A′代表單鍵時(shí)，Z′代表亞甲基。
3.由下式代表的根據(jù)權(quán)利要求1的膦酸二酯衍生物 其中R1″代表氫原子或鹵原子； R2″代表氫原子、鹵原子、硝基、低級(jí)烷基、或低級(jí)烷氧基；R3″代表氫原子、鹵原子、鹵素取代的低級(jí)烷基、或低級(jí)烷氧基；R4″代表低級(jí)烷基、苯基(低級(jí))烷基、低級(jí)鏈炔基、吡啶亞甲氨基、或低級(jí)鏈烯基；R5″代表低級(jí)烷基；而R7″代表低級(jí)烷氧基、苯基、或苯基(低級(jí))烷氨基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的膦酸二酯衍生物，其中R1″代表氫原子；R2″代表鹵原子、硝基或低級(jí)烷氧基；R3″代表氫原子，或低級(jí)烷氧基；R4″代表低級(jí)烷基、苯基(低級(jí))烷基，或低鏈烯基，而R7″代表低級(jí)烷氧基。
5.預(yù)防或治療高脂血癥的組合物，該組合物含有藥物為有效量的權(quán)利要求1-4之一所定義的膦酸二酯衍生物，和藥物學(xué)相容之載體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的治療或預(yù)防高脂血癥的組合物，其中活性組分是權(quán)利要求4所定義的膦酸二脂衍生物。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的膦酸二酯衍生物，其中R2″代表氫原子，或低級(jí)烷基；R3″代表氫原子、鹵素取代的低級(jí)烷基，或鹵原子；R4″代表低烷基，苯基(低級(jí))烷基、低級(jí)鏈炔基、或吡啶亞甲氨基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的膦酸二脂衍生物，其中R2″代表氫原子；而R3″代表氫原子，或鹵原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的膦酸二脂衍生物，其中R1″代表氫原子；R3″代表鹵原子；而R7″代表低級(jí)烷氧基，或苯基(低級(jí))烷氨基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的膦酸二酯衍生物，所述衍生物選自4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基膦酸二乙酯，4-(7-溴-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基膦酸二乙酯，和〔4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基〕-N-芐酰氨膦酸乙酯。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的膦酸二酯衍生物，所述衍生物是4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)芐基膦酸二乙酯。
12.治療或預(yù)防糖尿病的組合物，所述組合物含藥物學(xué)有效量的權(quán)利要求1-3和7-11之一所定義的膦酸二酯衍生物，和藥物學(xué)相容之載體。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的治療或預(yù)防糖尿病的組合物，其中活性組分是權(quán)利要求7-11之一所定義的膦酸二酯衍生物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的治療或預(yù)防糖尿病的組合物，其中活性成分是權(quán)利要求10所定義的膦酸二酯衍生物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的治療或預(yù)防糖尿病的組合物，其中活性成分是權(quán)利要求11所定義的膦酸二酯衍生物。
16.治療或預(yù)防高脂血癥的方法，所述方法包括給患者施用藥物學(xué)有效量的權(quán)利要求1所定義的膦酸二酯衍生物。
17.治療或預(yù)防糖尿病的方法，所述方法包括給患者施用藥物學(xué)有效量的權(quán)利要求1所定義的膦酸二酯衍生物。
全文摘要
本發(fā)明提供(I)式膦酸二酯衍生物其中R
文檔編號(hào)C07F9/6512GK1147257SQ9519282
公開(kāi)日1997年4月9日 申請(qǐng)日期1995年2月27日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月8日
發(fā)明者黑木保久, 宮田一義, 津田可彥, 井上泰秀, 金矢淳, 佐藤圭吾 申請(qǐng)人:株式會(huì)社大塚制藥工場(chǎng)