174] 化合物 39: Ri = H; R2 = CO (CH2) 7CH=CH (CH2) 7CH3
[0175] 實(shí)施例10
[0176] 考布他汀-己酰酯(36)的制備
[0177] 此處提供了本發(fā)明的考布他汀的一種的合成的實(shí)例。向火焰干燥的圓底燒瓶中加 入考布他?。ī? 19g，0.60mmol)和無水二氯甲燒（IOmL)。在氬氣氛下加入三乙胺（0.21mL, 1 · 51mmol)，然后將混合物冷卻至0°C。加入已酰氯(0 · 13mL,0.91mmol)并在0°C下攪拌混合 物至室溫過夜，之后TLC顯示起始物質(zhì)的消失。加入乙酸乙酯，然后用5 % NaHCO3、水洗滌混 合物，干燥混合物(Na2S(M)，然后濃縮，從而產(chǎn)生殘留物。通過在硅凝膠上進(jìn)行柱層析(洗脫 劑:0-20 %在已烷中配制的乙酸乙酯）純化殘留物，從而產(chǎn)生油狀化合物36 (0.24g，97 % ): 1H NMR(500MHz，CDCl3)S7.11(lH，dd，J = 8.51，J = 2.13，H6'）、7.00(lH，d，J = 2.09，H2'）、 6.84(lH，d，J = 8.51，H5'）、6.51(2H，s，H2,6)、6.47(lH，d，J=12.23，Hla)、6.44(lH，d，J = 12.22，Hla'）、3.83(3H，s，4-0CH3)、3.80(3H，s，4'-0CH3)、3.71(6H，s，3,5-0CH 3)、2.52(2H， t，J = 7.49，CH2ra)、1.73(2H，m，CH2CH2C0)、1.37(4H，m，2xCH2)、0.91(3H，t，J = 6.94，CH3); ESI-MS: (C24H3006Na)計(jì)算值437，發(fā)現(xiàn)值437 (MNa+); HPLC保留時(shí)間 28 · 512分鐘，99 · 63 % .
[0178] 實(shí)施例11
[0179] 本發(fā)明化合物的增加的疏水性
[0180] 為增加藥物(所述藥物為從裝置例如支架釋放入血管壁或其他脈管或組織的壁的 藥物)的滲透和駐留，修飾幾種藥物以增加其疏水性。增加的疏水性導(dǎo)致對(duì)細(xì)胞壁的脂質(zhì)組 分和靶組織的其他組分的更強(qiáng)的結(jié)合，產(chǎn)生更多的駐留，從而延長(zhǎng)和提高了例如抑制或預(yù) 防細(xì)胞的增殖和迀移的活性，所述細(xì)胞參與球囊腔內(nèi)成形術(shù)和血管支架術(shù)后的再狹窄。通 過從使用乙腈(ACN)/水作為流動(dòng)相的C18 HPLC柱獲得的相對(duì)洗脫時(shí)間測(cè)量本發(fā)明化合物 的疏水性。洗脫時(shí)間越長(zhǎng)，化合物疏水性越高。還計(jì)算化合物的LogP值-值越高，化合物的疏 水性越強(qiáng)。下表顯示本發(fā)明化合物的洗脫時(shí)間和IogP。


[0184] 條件 I*
[0185] 流動(dòng)相-A:乙腈
[0186] B:(30%乙腈:70%75mM醋酸銨緩沖液(pH 6.4))和5mM TBAP
[0187] A/B(0:100)從0 至6分鐘;至A/B(100:0)從6 至 20分鐘;在第 25分鐘至A/B(0:100)
[0188] 流速-0.8mL/分鐘
[0189] 柱溫度-35Γ
[0190] 條件 2*
[0191] 流動(dòng)相-A:乙腈
[0192] ByjC
[0193] A/B(50:50)從0 至 10分鐘；至A/B(90:10)從 10 至 30分鐘;在第40分鐘至A/B(50:50)
[0194] 流速-ImL/分鐘
[0195] 柱溫度-35°C
[0196] **將柱溫度設(shè)置在70°C
[0197] *林使用www.molinspiration·com上的Molinspiration Property Calculation Services計(jì)算LogP。并用CambridgeSoft Corporation的ChemDraw Ultra計(jì)算格爾德霉素 和類似物的LogP。
[0198] 本發(fā)明化合物的駐留/洗脫時(shí)間清楚地顯示，與母體化合物(例如紫杉醇、多西他 奇、喜樹堿、雷怕霉素、秋水仙素和格爾德霉素)相比，疏水性增加。
[0199] 實(shí)施例12
[0200]本發(fā)明的疏水性化合物對(duì)培養(yǎng)中的MX-I乳房腫瘤的細(xì)胞毒性活性

[0203] O內(nèi)的數(shù)據(jù)表示藥物的納米顆粒白蛋白形式。
[0204] 實(shí)施例13
[0205] 作為組織中持續(xù)性的替代指標(biāo)的化合物對(duì)白蛋白的結(jié)合
[0206] 本發(fā)明化合物對(duì)蛋白白蛋白的結(jié)合的Kd用作本發(fā)明化合物對(duì)蛋白和細(xì)胞組分的 結(jié)合親和力的指標(biāo)(參見下表）。更小的數(shù)表示更大的結(jié)合親和力。

[0208] 實(shí)施例14
[0209] 使用聚合物在裝置上進(jìn)行藥物涂敷
[0210]在丙酮或二氯甲烷中配制疏水性本發(fā)明的藥物(例如格爾德霉素類似物、17-AAG、 雷怕霉素類似物、紫杉烷類似物、秋水仙素類似物或喜樹堿類似物)的溶液。將該溶液與聚 合物媒介物溶液混合，從而產(chǎn)生在〇. 〇〇 Iwt %至30wt %范圍內(nèi)變動(dòng)的藥物終濃度。通過浸漬 涂敷將所述聚合物/藥物混合物涂敷于支架表面，然后使溶劑蒸發(fā)留下膜，從而使藥物包含 在支架上的聚合物內(nèi)。
[0211] 實(shí)施例15
[0212] 不使用聚合物在裝置上進(jìn)行藥物涂層
[0213] 將醫(yī)療裝置例如血管內(nèi)支架浸入在有機(jī)溶劑中配制的濃度在0.001-wt %至飽和 的范圍內(nèi)變動(dòng)的格爾德霉素類似物、17-AAG、雷怕霉素類似物、紫杉烷類似物、喜樹堿類似 物的溶液中，進(jìn)行足夠的時(shí)間以使溶液能夠完全接觸裝置，所述有機(jī)溶劑是例如丙酮、二氯 甲烷、乙酸乙酯或其他揮發(fā)性溶劑。之后取出裝置并使溶劑蒸發(fā)。任選地，可在溶劑蒸發(fā)后， 如上所述，將選自上面確定的任一種的聚合物的溶液用于支架。該聚合物的外層用作藥物 釋放的擴(kuò)散控制器。
[0214] 實(shí)施例16
[0215] 使用可吸收聚合物的涂層
[0216] 將基于45: 55摩爾百分比的己內(nèi)酯和乙交酯的共聚物的可吸收彈性體（具有 1.58(0.18/北在25°(：下于六氟異丙醇[冊(cè)1?]中配制的）的固有粘度)按重量計(jì)算以百分之 五（5%)的濃度溶解在丙酮中，然后分開地按重量計(jì)算以百分之十五（15%)的濃度溶解在 1，1，2_三氯乙烷中。彈性體的合成描述于美國(guó)專利5，468,253中，其在此引用作為參考。也 可使用上述其他合適的聚合物?？墒褂梦嵋栽黾尤芙馑俣??？稍谟谢驔]有藥劑存在的情 況下配制高濃度的涂層。通過在百分之五(5%)的溶液中浸漬涂敷同時(shí)將支架置于0.032英 寸（0.81mm)直徑的緊軸上來將只有聚合物的初始底涂層涂敷在Guidant Multil ink 2.5x15mm支架上。從浸漬浴液中取出在其上具有支架的緊軸并在涂層干燥前在緊軸上沿長(zhǎng) 度以一個(gè)方向移動(dòng)支架。該擦試運(yùn)動(dòng)對(duì)陷于支架和緊軸之間的涂層產(chǎn)生了高剪應(yīng)力。該高 剪切率迫使涂層通過小孔向外切入從其形成支架的管中。該擦試作用起著迫使涂層脫離小 孔并使其保持清潔的作用。使"預(yù)涂敷的支架"在室溫下風(fēng)干。該底涂層大約為100微克的涂 層。在1-2小時(shí)的風(fēng)干后，再將該支架裝在0.0355英寸(0.9mm)干凈的緊軸上，然后將其浸入 第二、濃縮的包被溶液中。該溶液可以是無藥物的或可在涂層溶液中包含按重量計(jì)算大約 百分之六(6%)的藥物，此外包含按重量計(jì)算大約百分之十五（15%)的聚合物。重復(fù)浸漬和 擦拭過程。將最終包被的支架風(fēng)干12小時(shí)，然后置于60 °C的真空干燥箱(處于30in.Hg真空） 中進(jìn)行24小時(shí)干燥。該方法提供了具有大約270微克的聚合物和大約180微克的藥物的包被 的支架。
[0217] 此處引用的所有參考資料，包括出版物、專利申請(qǐng)和專利，以相同的程度引用作為 參考，就如同各參考資料單個(gè)地和明確地表明以其全文在此處引用作為參考。
[0218] 除非在此另外指出或通過上下文清楚地否定，術(shù)語"一"和"一個(gè)"以及"此"和相似 的指示物在描述本發(fā)明的上下文中（特別是下列權(quán)利要求的上下文中）的用途被解釋為涵 蓋單數(shù)和復(fù)數(shù)。除非另外指出，術(shù)語"包含"、"具有"、"包括"被解釋為開放式術(shù)語（即，表示 "包括，但不限于"）。此處除非另外指出，此處的值的范圍的詳述只是意在用作單個(gè)地表示 落在所述范圍內(nèi)的各分開的值的速記法，且將各分開的值包含入說明書中就如同其單個(gè)地 在此引用一樣。除非此處另外指出或通過上下文清楚地否定，可以任何合適的順序進(jìn)行此 處描述的所有方法。除非另外聲明，此處提供的任何和所有實(shí)施例或示例性語言(例如，"例 如"）的用途只是意在更好地舉例說明本發(fā)明而不對(duì)本發(fā)明的范圍施以限定。本說明書中的 非語言措辭應(yīng)當(dāng)解釋為表示作為實(shí)施本發(fā)明所必需的任何非要求保護(hù)的成分（non-claimed element)。
[0219] 此處描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，包括本發(fā)明者知道的用于進(jìn)行本發(fā)明的最佳 方法。在閱讀上述描述后這些優(yōu)選實(shí)施方案的變化對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說可變得顯而易 見。本發(fā)明者預(yù)期技術(shù)人員會(huì)適當(dāng)使用這些變化，本發(fā)明者預(yù)計(jì)本發(fā)明可以除了如此處明 確描述的方法外實(shí)施本發(fā)明。因此，本發(fā)明包括在由可適用的法律所允許的由其所附的權(quán) 利要求中引述的主題的所有改變和等同物。此外，除非此處另外指出或通過上下文清楚地 否定，上述組成部分以其所有可能的變化的任何組合都包含在本發(fā)明中。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 包含藥劑的醫(yī)療裝置，所述藥劑包含格爾德霉素或下式的格爾德霉素的疏水性類似 物：其中，R是 OMe、NHCHCH2、畑(邸2) 6邸3、N (邸2)日、NCH2CHC 出或 NHCH(邸3)(邸2)此出。2. 權(quán)利要求1的裝置，其中將所述藥劑包被在所述裝置的主體上或整合入其主體內(nèi)。3. 權(quán)利要求1的裝置，其中在聚合物存在的情況下將所述藥劑整合在所述裝置上或其 內(nèi)。4. 權(quán)利要求2的裝置，其中所述類似物按重量計(jì)算W所述涂層的大約0.0001%至大約 30%的量存在于涂層中。5. 權(quán)利要求3的裝置，其中所述聚合物選自基于內(nèi)醋的聚醋、基于內(nèi)醋的共聚醋、聚酢、 聚氨基酸、多糖、聚憐臘、聚(酸醋)共聚物和運(yùn)些聚合物的混合物。6. 權(quán)利要求3的裝置，其中所述裝置是支架，且其中所述聚合物選自聚二甲基硅氧烷、 聚（乙締）乙酸乙締醋、聚巧圣基）乙基甲基丙締酸甲醋、聚乙締化咯燒酬、聚四氣乙締和纖維 素醋。7. 權(quán)利要求6的裝置，其中將所述藥劑包被在所述裝置的主體上或整合入其主體內(nèi)。8. 權(quán)利要求6的裝置，其中在聚合物存在的情況下將所述藥劑整合在所述裝置上或其 內(nèi)。9. 權(quán)利要求7的裝置，其中所述類似物按重量計(jì)算W所述涂層的大約0.0001%至大約 30%的量存在于涂層中。10. 權(quán)利要求8的裝置，其中所述聚合物選自基于內(nèi)醋的聚醋、基于內(nèi)醋的共聚醋、聚 酢、聚氨基酸、多糖、聚憐臘、聚(酸醋)共聚物和運(yùn)些聚合物的混合物。11. 權(quán)利要求8的裝置，其中所述裝置是支架，且其中所述聚合物選自聚二甲基硅氧烷、 聚（乙締）乙酸乙締醋、聚巧圣基）乙基甲基丙締酸甲醋、聚乙締化咯燒酬、聚四氣乙締和纖維 素醋。
【專利摘要】本發(fā)明提供了包含已知抑制細(xì)胞增殖和遷移的藥物的疏水性類似物的醫(yī)療裝置。合適的藥物的實(shí)例包括，例如格爾德霉素抗生素、秋水仙素、考布他汀、喜樹堿、紫杉烷類和雷怕霉素以及其類似物?？蓪⑺鏊幬镎先胙b置或包被在裝置上。
【IPC分類】A61L31/16, A61L31/10
【公開號(hào)】CN105688289
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610206288
【發(fā)明人】N·P·德賽, 陶春林, 于成志, 王慶偉, P·蘇恩-施昂
【申請(qǐng)人】阿布拉西斯生物科學(xué)公司
【公開日】2016年6月22日
【申請(qǐng)日】2006年2月21日
【公告號(hào)】CA2598213A1, CA2598213C, CN101146514A, CN101146514B, CN103143069A, CN103143069B, CN104667355A, EP1861070A2, EP2896412A1, US20090130163, US20150190556, WO2006089207A2, WO2006089207A3