作為alx受體激動(dòng)劑的經(jīng)二氟乙基-噁唑取代的橋聯(lián)螺[2.4]庚烷衍生物的制作方法
【專利說明】作為ALX受體激動(dòng)劑的經(jīng)二氣乙基-腰畦取代的橋聯(lián)螺
[2. 4]庚燒衍生物
[0001] 本發(fā)明是關(guān)于式（I)的經(jīng)二氣乙基-嗯挫取代的橋聯(lián)螺[2. 4]庚燒衍生物及其作 為醫(yī)藥的用途。本發(fā)明亦是關(guān)于相關(guān)方面，包含制備該等化合物的過程、含有一或多種式
[1] 化合物的醫(yī)藥組合物及其尤其作為ALX受體（ALXR)激動(dòng)劑的用途。
[0002] ALXR(別名為脂氧素A4受體、FP化1、FPR2 ;在W02003/082314中掲示為核巧酸序 列SEQIDN0:1及氨基酸序列SEQIDN0:2)是G蛋白偶聯(lián)受體家族的成員。發(fā)現(xiàn)ALXR 響應(yīng)于高濃度的甲酯基-蛋氨酸-亮氨酷-苯丙氨酸膚而調(diào)節(jié)巧動(dòng)員。另外，發(fā)現(xiàn)脂質(zhì) 代謝物脂氧素A4(LXA4)及其類似物W高親和力結(jié)合ALXR并增加ALXR轉(zhuǎn)染細(xì)胞中的花 生四締酸生產(chǎn)及G蛋白活化（Qiiang等人，Pharmacol.Rev. ,2006, 58, 463-487)。已在 各種動(dòng)物疾病模型中評(píng)估LXA4的效應(yīng)；且顯示LXA4具有強(qiáng)力抗發(fā)炎性及促發(fā)炎消退活 性。LXA4或衍生物或穩(wěn)定類似物顯示活體內(nèi)活性的疾病模型是（例如）皮膚發(fā)炎、背側(cè) 氣袋、缺血/再灌注損傷、腹膜炎、結(jié)腸炎、系膜增殖性腎炎、肋膜炎、哮喘、囊性纖維化、敗 血病、角膜損傷、血管生成、牙周炎、角叉菜膠誘導(dǎo)的痛覺過敏及移植物抗宿主疾?。℅v皿） (Schw油及Serhan,QirrentOpinioninPharmacology, 2006, 414-420)。脂氧素A4 抑 制人類纖維母細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞中的比-6表現(xiàn)（Sodin-Se皿1等人，IntJImmunopathol 化armacol(2004) 17:15-25)且穩(wěn)定FPR2激動(dòng)劑BMklll減小膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重 程度狂hang等人，（2008)InflammRes57:157-162)，從而顯示可使用FPR2激動(dòng)劑來治療 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在使用穩(wěn)定脂氧素A4治療時(shí)，患有急性肺損傷（ALI)的小鼠展示減小 的肺發(fā)炎（Jin等人，（2007)AnesthAnalgl04:369-377)。已闡述在嚴(yán)重哮喘中具有較低 脂氧素A4 含量（CeUk等人，（2007)ClinExpAllergy37:1494-1501;Planaguma等人， (2008)AmJRespirCritCareMedl78:574-582)及藉由穩(wěn)定脂氧素A4類似物來改良動(dòng) 物模型中的哮喘反應(yīng)化evy等人，（2002)化tMed8:1018-1023;Levy等人，（2007)FA沈B J21:3877-3884)。在囊性纖維化中展示，在囊性纖維化患者的肺中及疾病動(dòng)物模型中肺脂 氧素A4的含量皆有所降低化a巧等人，（2004)化tImmunol5:388-392);使用穩(wěn)定脂氧素 類似物進(jìn)行治療會(huì)改良患病肺內(nèi)的發(fā)炎性細(xì)胞累積并減小相同動(dòng)物中的體重?fù)p失化arp 等人，（2004)化tImmunol5:388-392)。使用脂氧素A4進(jìn)行局部治療會(huì)增加再上皮化并 降低干角膜表面的發(fā)炎（Gronert, (200?5)ProstaglandinsLeukotEssentFattyAcids 73:221-229;Groned等人，（2005)JBiolChem280:15267-15278)，從而顯示可使用FPR2 激動(dòng)劑來治療干燥性角膜結(jié)膜炎。經(jīng)口施用與脂氧素A4類似物會(huì)減小發(fā)炎性腸病小鼠 模型中的結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度（Gewirtz等人，（2002化icosanoidsandotherBioactive LipidsinCancer,Inflammation,andRadiationInjury,KluwerAcademic/Plenum Publishers, 229-236)。
[0003] ALXR亦鑒別為各種膚（包含普里昂蛋白的片段、衍生自人類免疫缺陷病毒 (HIV)-lw菌株的甜120的膚及淀粉樣蛋白-βl-42(Ab42))的功能受體（綜述可參見Le 等人，ProteinPeptLett. ,2007, 14, 846-853)，且已證實(shí)W若干重要方式參與阿茲海默氏 ?。ˋlzheimer'sDisease，AD)的發(fā)病機(jī)制（Yazawa等人，F(xiàn)A沈BJ.，2001，15, 2454-2462)。 ALXR在巨隧細(xì)胞及小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上的活化會(huì)引發(fā)增加定向細(xì)胞遷移、吞隧作用及介質(zhì) 釋放的G蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)。該等事件可負(fù)責(zé)將單核細(xì)胞募集至Ab42過度產(chǎn)生并 累積的AD腦的患病區(qū)域中的老年斑附近。盡管白血球在組織損傷位點(diǎn)處的累積可視為旨 在清除毒性試劑的先天宿主反應(yīng)，但經(jīng)活化單核吞隧細(xì)胞亦釋放各種可對(duì)神經(jīng)元有毒的 物質(zhì)（例如過氧化物陰離子）。因此，ALXR可介導(dǎo)通過AD腦中的Ab42誘發(fā)的促發(fā)炎反 應(yīng)并加重疾病進(jìn)展。另外，humanin是ALXR的高親和力配體且在阿茲海默氏病模型中具 有神經(jīng)保護(hù)性（Mamiya等人，（2001)BrJI%armacoll：M: 1597-1599;Ying等人，（2004)J Immunol172:7078-7085;Miao等人，（2008)化u;ropeptides42:557-567)。
[0004] ALXR激動(dòng)劑的生物性質(zhì)包含但不限于單核球/巨隧細(xì)胞/小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞/樹突 狀細(xì)胞遷移/活化、嗜中性球遷移/活化、淋己球活化、增殖及分化的調(diào)控、發(fā)炎調(diào)控、細(xì)胞 因子產(chǎn)生及/或釋放的調(diào)控、促發(fā)炎介質(zhì)產(chǎn)生及/或釋放的調(diào)控、免疫反應(yīng)調(diào)控。
[0005] 本發(fā)明提供經(jīng)二氣乙基-嗯挫取代的橋聯(lián)螺[2.4]庚燒衍生物，其是人類ALX 受體的非膚激動(dòng)劑。對(duì)人類ALX受體具有激動(dòng)活性的其他橋聯(lián)螺[2.4]庚燒衍生物披露 于W0 2010/1:34014、W02011/163502、W02012/066488、W02013/009543、W02013/171694 及 W02013/171687中。不同的橋聯(lián)螺[2. 4]庚燒衍生物已披露于W095/02587中。該等化合物 可用于預(yù)防或治療對(duì)ALX受體調(diào)節(jié)具有反應(yīng)的疾病，例如發(fā)炎性疾病、阻塞性氣道疾病、過 敏性病狀、HIV介導(dǎo)的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染、屯、血管病癥、神經(jīng)發(fā)炎、神經(jīng)病癥、疼痛、普里昂蛋白 介導(dǎo)的疾病及淀粉樣蛋白介導(dǎo)的病癥（尤其阿茲海默氏病）；此外，其可用于預(yù)防或治療自 體免疫疾病且用于調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)（尤其通過接種疫苗誘發(fā)的那些）。
[0006] 下文呈現(xiàn)本發(fā)明的各種實(shí)施例：
[0007] 1)本發(fā)明是關(guān)于式訊化合物：
[0008]
[0009] 其中贓晚環(huán)處的取代基是呈反式配置；
[0010] 及該等化合物的鹽（尤其醫(yī)藥上可接受的鹽）。
[0011] 為避免任何疑惑，實(shí)施例1)的式（I)化合物的構(gòu)型應(yīng)使得橋聯(lián)螺巧.4]庚燒部分 處的兩個(gè)酷胺取代基是呈反式配置且環(huán)丙基部分相對(duì)鄰近經(jīng)贓晚取代的酷胺（外向位）。
[0012] 為避免任何疑惑，類似于下列實(shí)例來命名式（I)化合物：
[0013] W下結(jié)構(gòu)的純立體異構(gòu)體：
[0014]
[001引命名為
[0016] (IS, 2R, 3R, 4R)-妒-((4- (1, 1-二氣乙基）嗯挫-2-基）甲基）-妒-((3S, 4S) -3-氣 贓晚-4-基）螺[雙環(huán)[2. 2. 1]庚燒-7,Γ-環(huán)丙烷]-2, 3-二甲酯胺。
[0017] 實(shí)施例1)的式（I)化合物可含有一或多個(gè)立體異構(gòu)或不對(duì)稱中屯、，例如一或多個(gè) 不對(duì)稱碳原子。除非另外指示，否則雙鍵處的取代基可W狂)-構(gòu)型或巧)-構(gòu)型存在。因 此，式（I)化合物可W立體異構(gòu)體的混合物或優(yōu)選地W純立體異構(gòu)體形式存在?？蒞本領(lǐng) 域技術(shù)人員所公知的方式分離立體異構(gòu)體的混合物。
[0018] 2)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例是關(guān)于實(shí)施例1)的式（I)化合物，其亦是式（IsTi)化合 物：
[0019]
[0020] 其中贓晚環(huán)處的取代基是呈反式配置；
[0021] 及該等化合物的鹽（尤其醫(yī)藥上可接受的鹽）。
[002引扣如實(shí)施例1)中所定義的優(yōu)選式訊化合物是：
[0023] (1S，2R，3R，4R)-N2-((4-(1，1-二氣乙基）嗯挫-2-基）甲基）-妒-((35,45)-3-氣 贓晚-4-基）螺[雙環(huán)[2. 2. 1]庚燒-7,Γ-環(huán)丙烷]-2, 3-二甲酯胺；
[0024] 或該化合物的鹽（尤其醫(yī)藥上可接受的鹽）。
[002引 4)如實(shí)施例1)中所定義的另一優(yōu)選式（I)化合物是：
[0026] (1S，2R，3R，4R)-N2-((4-(1，1-二氣乙基）嗯挫-2-基）甲基）-妒-((3氏4時(shí)-3-氣 贓晚-4-基）螺[雙環(huán)[2. 2. 1]庚燒-7,Γ-環(huán)丙烷]-2, 3-二甲酯胺；
[0027] 或該化合物的鹽（尤其醫(yī)藥上可接受的鹽）。
[0028] 本發(fā)明亦包含經(jīng)同位素標(biāo)記、尤其2H(気）標(biāo)記的式（I)化合物，該等化合物與式 (I)化合物相同，只是一或多個(gè)原子各自由具有相同原子數(shù)但具有與在自然界中通常發(fā)現(xiàn) 的原子量不同的原子量的原子代替。經(jīng)同位素標(biāo)記、尤其經(jīng) 2H(気）標(biāo)記的式（I)化合物及 其鹽屬本發(fā)明范圍內(nèi)。用較重同位素2H(気）取代氨可使得代謝穩(wěn)定性提高，從而使得（例 如）活體內(nèi)半衰期延長(zhǎng)或劑量要求降低，或可使得對(duì)細(xì)胞色素P450酶的抑制降低，從而使 得（例如）安全特征有所改良。在本發(fā)明的一實(shí)施例中，式（I)化合物未經(jīng)同位素標(biāo)記，或 其僅經(jīng)一或多個(gè)気原子標(biāo)記。在一子實(shí)施例中，式（I)化合物完全未經(jīng)經(jīng)同位素標(biāo)記。可 W與下文中所闡述方法類似的方法、但使用適宜試劑或起始材料的適當(dāng)同位素變化形式來 制備經(jīng)同位素標(biāo)記的式（I)化合物。
[0029] 術(shù)語"醫(yī)藥上可接受的鹽"是指保留標(biāo)的化合物的期望生物活性并展現(xiàn)最小不期 望毒理學(xué)效應(yīng)的鹽。該等鹽包含無機(jī)或有機(jī)酸及/或堿加成鹽，具體取決于在標(biāo)的化合物 中存在的堿性及/或酸性基團(tuán)。關(guān)于參考文獻(xiàn)，例如參見"Han化ookof化armaceutical Salts.Properties,SelectionandUse. " ,P.HeinrichStahl,CamilleG.Wermuth(編 輯），Wiley-VCH, 2008 及"PharmaceuticalSaltsandC〇-c;rystals",JohanWouters及 Luc如紅?(編輯），RSCPublishing, 2012。
[0030] 在化合物、鹽、醫(yī)藥組合物、疾病及諸如此類是W復(fù)數(shù)形式使用時(shí)，此亦欲指單一 化合物、鹽、醫(yī)藥組合物、疾病或諸如此類。
[0031] 實(shí)施例1)至4)中任一項(xiàng)的式（I)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽適于用作醫(yī)藥。 特定而言，式（I)化合物調(diào)節(jié)ALX受體，亦即其用作ALX受體激動(dòng)劑，且可用于預(yù)防或治療 對(duì)ALX受體活化具有反應(yīng)的疾病，例如發(fā)炎性疾病、阻塞性氣道疾病、過敏性病狀、HIV介導(dǎo) 的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染、屯、血管病癥、神經(jīng)發(fā)炎、神經(jīng)病癥、疼痛、普里昂蛋白介導(dǎo)的疾病、白血 病及淀粉樣蛋白介導(dǎo)的病癥（尤其阿茲海默氏?。?；此外，其可用于調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)（尤其是 通過接種疫苗誘發(fā)的那些）。
[0032] 具體而言，實(shí)施例1)至4)中任一項(xiàng)的式（I)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽適于 預(yù)防或治療選自發(fā)炎性疾病、阻塞性氣道疾病及過敏性病狀中的疾病。
[0033] 發(fā)炎性疾病、阻塞性氣道疾病及過敏性病狀包含但不限于下列疾病及病癥群中的 一者、若干者或全部：
[0034] 1)急性肺損傷（AU);成人/急性呼吸窘迫綜合征（ARD巧；慢性阻塞性肺、氣道或 肺部疾?。–0PDX0AD或COLD),包含慢性支氣管炎或與其有關(guān)的呼吸困難；肺氣腫；W及隨 其他藥物療法、尤其其他吸入藥物療法發(fā)生的氣道超敏反應(yīng)加劇。尤其而言，發(fā)炎性疾病、 阻塞性氣道疾病及過敏性病狀包含C0PD、C0AD及COLD。
[0035] 2)其他發(fā)炎性疾病、阻塞性氣道疾病及過敏性病狀包含任何類型或起源的支氣管 炎。
[0036] 3)其他發(fā)炎性疾病、阻塞性氣道疾病及過敏性病狀包含任何類型或起源的支氣管 擴(kuò)張癥及肺塵癥。
[0037] 4)其他發(fā)炎性疾病、阻塞性氣道疾病及過敏性病狀，包含任何類型或起源的哮喘， 包含內(nèi)源性（非過敏）哮喘及外源性（過敏）哮喘、輕度哮喘、中等哮喘、嚴(yán)重哮喘、支氣管 炎性哮喘、運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的哮喘、職業(yè)性哮喘及在細(xì)菌感染后誘導(dǎo)的哮喘。
[003引 W在另一實(shí)施例中，實(shí)施例1)至4)中任一項(xiàng)的式（I)化合物或其醫(yī)藥上可接受 的鹽尤其適于預(yù)防或治療發(fā)炎性疾病。發(fā)炎性疾病包含疾病及病癥的下列群中的一者、若 干者或全部：
[0039] 5a)具體而言，發(fā)炎性疾病是指嗜中性球相關(guān)病癥、尤其嗜中性球相關(guān)氣道病癥 (包含超嗜中性球增多癥），此乃因其影響氣道及/或肺。其他嗜中性球相關(guān)病癥亦包含牙 銀炎、牙