專利名稱：不依賴胃內(nèi)酸度環(huán)境的新型漂浮滯留緩釋片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明通過獨(dú)特的材料組成，依靠發(fā)泡劑在酸性環(huán)境中的產(chǎn)氣膨脹以及在中性環(huán)境下所含碳酸鹽的堿性使卡泊姆膨脹，以此來迅速降低漂浮片的密度。這種組合可以有效彌補(bǔ)酸度改變對單純依靠發(fā)泡劑產(chǎn)氣實(shí)現(xiàn)漂浮的局限性。因此，這種漂浮系統(tǒng)的漂浮在一定范圍內(nèi)不依賴介質(zhì)的酸度。由于具備這種優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明設(shè)計這種漂浮系統(tǒng)可以作為一個通用載體，包載藥物或營養(yǎng)物質(zhì)以后可以制備成單層漂浮緩釋片，也可以作為漂浮載體，與載藥層一起壓制成雙層漂浮緩釋片。
背景技術(shù)：
對于那些在僅胃內(nèi)吸收良好、需要在胃內(nèi)局部發(fā)揮作用以及在十二指腸部位有吸收窗的藥物或營養(yǎng)素，一般的速釋制劑，由于在胃內(nèi)迅速崩解而排入腸道，難以得到最大吸收。對于這類藥物，制成胃內(nèi)漂浮制劑后由于可以延長藥物在胃內(nèi)的滯留時間，可以最大限度地發(fā)揮這些物質(zhì)的作用。研究表明，漂浮制劑能否在胃內(nèi)漂浮的關(guān)鍵是其初始漂浮力和持續(xù)漂浮力，只有具有持久漂浮力的漂浮制劑才能在胃內(nèi)實(shí)現(xiàn)漂浮滯留。為了增大漂浮制劑的漂浮力，多在配方中加入遇酸可以產(chǎn)氣的發(fā)泡物質(zhì)。但是，由于個體之間以及空腹和飯后胃內(nèi)酸度的差異，往往會影響這類漂浮片的產(chǎn)氣和漂浮性能，其結(jié)果也必將影響到飄浮片在胃內(nèi)的滯留時間。因此，研究開發(fā)不受胃內(nèi)個體間酸度環(huán)境差異影響的漂浮系統(tǒng)對漂浮制劑的研究與開發(fā)將具有十分重要的意義。
本發(fā)明的描述本發(fā)明由親水性高分子凝膠材料、發(fā)泡劑、膨脹材料以及輔助材料組成。在酸性介質(zhì)中，由于所含的發(fā)泡劑與胃酸反應(yīng)生成CO2氣體，同時親水性高分子材料遇水形成凝膠，生成的CO2氣體被束縛于凝膠層中從而使凝膠層處于蜂窩狀，密度也從而降低。在中性環(huán)境中，漂浮片膨脹的機(jī)理不是靠發(fā)泡劑和胃酸反應(yīng)來生成CO2氣體，而是借助于堿性發(fā)泡劑溶于水以后提供的堿性環(huán)境，使卡泊姆膨脹來降低密度。硬脂酸鎂的加入可以抑制膨脹后水分子進(jìn)入凝膠層內(nèi)部，從而較長時間維持足夠大的浮力。本發(fā)明可以作為漂浮載體，用于單層漂浮片以及雙層漂浮片的制備。依托本發(fā)明的漂浮系統(tǒng)制備單層漂浮片時，將藥物與權(quán)利要求書有關(guān)項(xiàng)的材料一起按常規(guī)干法或濕法或兩種方法混合使用來制粒，用壓片機(jī)以一定壓力壓片，當(dāng)漂浮片與胃液或其它釋藥介質(zhì)接觸以后，通過片體膨脹實(shí)現(xiàn)漂浮，其中包載的藥物通過片面溶蝕或擴(kuò)散或兩種釋藥方式相結(jié)合的機(jī)理從片中釋放；制備雙層漂浮片時，可以分別制備漂浮層和載藥層的顆粒，然后依次填充壓片，與胃液或其它介質(zhì)接觸以后，漂浮層的膨脹帶動整個漂浮片浮于介質(zhì)之上，載藥層的藥物通過溶蝕或擴(kuò)散或兩種釋藥方式結(jié)合的機(jī)理從片中釋放，在整個釋藥過程中，漂浮層維持膨脹以后的形狀基本不變，載藥層的藥物可以依靠片面的緩慢溶蝕來實(shí)現(xiàn)藥物的釋放，也可以通過擴(kuò)散與溶蝕相結(jié)合的方式來釋藥。由于水難溶性物質(zhì)的釋放需要片面的溶蝕，而水溶性良好的物質(zhì)可以通過孔道的擴(kuò)散實(shí)現(xiàn)藥物釋放，因此，特別建議，對于水難溶性物質(zhì)宜制備成雙層漂浮片，一層負(fù)責(zé)漂浮，另外一層載藥；而對于水溶性良好的物質(zhì)，可以制備成單層，也可以制備成雙層漂浮片，由于單層片的制備相對容易，所以為首選制備工藝。
用如下的實(shí)施例來對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說明，但這些實(shí)施例不會對本發(fā)明產(chǎn)生任何限制作用。
實(shí)施例1.以一份羥丙基甲基纖維素K15 MCR與0.3份碳酸氫鈉、0.5份淀粉過100目篩混合，按常規(guī)濕法制粒方法制備顆粒，60℃通風(fēng)干燥，再加入0.2份卡泊姆934、0.1份硬脂酸鎂，混合，用壓片機(jī)壓片。
2.以一份羥丙基甲基纖維素K100MCR與0.3份碳酸鎂、0.5份可壓性淀粉過100目篩混合，按常規(guī)濕法制粒方法制備顆粒，60℃通風(fēng)干燥，再加入0.2份卡泊姆934、0.1份硬脂酸鎂，混合，用壓片機(jī)壓片。
3.以一份羥丙基甲基纖維素K15MCR與0.2碳酸氫鈉、0.5份可壓性淀粉、0.1份PEG 4000過100目篩混合，按常規(guī)濕法制粒方法制備顆粒，60度通風(fēng)干燥，再加入0.2份卡泊姆934、0.1份硬脂酸鎂，混合，用壓片機(jī)壓片。
4.以一份羥丙基甲基纖維素K15MCR與0.15碳酸氫鈉、0.3份可壓性淀粉、0.2份羥丙基甲基纖維素E15LV過100目篩混合，按常規(guī)濕法制粒方法制備顆粒，60度通風(fēng)干燥，再加入0.2份卡泊姆934、0.1份硬脂酸鎂，混合，用壓片機(jī)壓片。


圖例1是單層漂浮片的漂浮以及藥物釋放機(jī)理。在初始狀態(tài)，也就是在和液體介質(zhì)接觸之前，片面固定不變，在和液體如胃液接觸以后，片面膨脹，隨后藥物不斷釋放，藥物釋放完畢后，單層片的形狀基本不變或仍保留一個較完整的片面。
圖例2是雙層漂浮片的漂浮以及藥物釋放機(jī)理。在初始狀態(tài)，也就是在和液體介質(zhì)接觸之前，片面固定不變，在和液體如胃液接觸以后，漂浮層(上層)片面膨脹，載藥層(下層)基本不膨脹或其膨脹遠(yuǎn)小于漂浮層的膨脹，隨后藥物不斷從載藥層釋放，載藥層的片面不斷溶蝕，在藥物釋放完畢后，漂浮層的形狀基本不變，而載藥層基本溶蝕完畢。
權(quán)利要求
1.一種漂浮緩釋片，其特征是由遇胃酸可以產(chǎn)氣的碳酸鹽和在堿性環(huán)境中可以迅速膨脹的卡泊姆等材料組成。以這種組成制備的漂浮片在pH2～7的介質(zhì)中都能迅速膨脹并達(dá)到良好的漂浮性能，以這種組成制備的漂浮片的溶蝕和藥物釋放速度可以自由調(diào)節(jié)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1，本發(fā)明所用的材料包括親水性高分子凝膠材料、發(fā)泡劑、膨脹材料以及輔助材料。
3.根據(jù)權(quán)利要求2，本發(fā)明所說的親水性高分子材料為粘度規(guī)格在4000～100000厘泊的羥丙基甲基纖維素、海藻酸鹽、殼聚糖；發(fā)泡劑為碳酸氫鈉、碳酸鎂；膨脹材料為卡泊姆934；輔助材料包括低粘度羥丙基甲基纖維素、淀粉或其衍生物、聚乙二醇4000以及硬脂酸鎂。親水性高分子材料以及輔助材料可以單獨(dú)應(yīng)用，也可以混合使用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2和3，親水性高分子凝膠材料與發(fā)泡劑、膨脹材料以及輔助材料的比例在1∶0.1～0.8∶0.1～0.5∶0.3～2.0之間。根據(jù)模型藥物的特點(diǎn)以及臨床用藥劑量，漂浮片的總重量在100～600mg之間，一般推薦片重在200～400mg。
5.根據(jù)以上所有權(quán)利要求，本發(fā)明可以作為漂浮載體，包載藥物或營養(yǎng)素以后制成單層漂浮緩釋片，也可以作為漂浮載體與載藥層一起壓制雙層漂浮片。
6.根據(jù)權(quán)利要求5，本發(fā)明作為一個通用漂浮系統(tǒng)的載體，用于藥物或營養(yǎng)素漂浮片劑的制備。
7.一種制備如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的漂浮緩釋片的方法，其特征在于所用的原料和所用的部分或全部輔料粉碎過80～100目篩，混合均勻，采用濕法制粒技術(shù)或干法制粒技術(shù)或兩種制粒方法相結(jié)合的制粒技術(shù)，用直徑8～12mm模具壓片。
全文摘要
本發(fā)明涉及到一種漂浮滯留緩釋片，由于其獨(dú)特的材料組成，使得這種漂浮片在任何酸度環(huán)境中都可以很好地漂浮。在酸性環(huán)境中，依靠發(fā)泡劑與酸反應(yīng)生成的氣體使片體膨脹來達(dá)到漂??；在中性環(huán)境中，其中的堿性材料為另外一種材料卡泊姆的迅速膨脹提供了微堿性環(huán)境，通過卡泊姆的膨脹也可以獲得足夠的浮力，這種膨脹漂浮系統(tǒng)不受胃內(nèi)酸度環(huán)境的影響。本漂浮體系可以作為一個載藥系統(tǒng)，將藥物包載于其中，制備單層漂浮滯留緩釋片；也可以單獨(dú)作為一個漂浮層，與緩釋載藥層一起制備成雙層漂浮緩釋片。
文檔編號A61K9/22GK1589775SQ03155859
公開日2005年3月9日 申請日期2003年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月26日
發(fā)明者李勇, 魏振平, 黃蕾 申請人:北京大學(xué)