專利名稱：埃替非巴肽及其前體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是埃替非巴肽的制備方法，還涉及到埃替非巴肽的前體或中間體，以及這些中間體或前體的制備方法。
背景技術(shù)：
冠心病是西方發(fā)達(dá)國家的第一死亡原因，每年有數(shù)百萬人發(fā)病，我國每年約有 100 200萬人，并且有不斷上升的趨勢，雖然現(xiàn)代技術(shù)可以采用成形或者搭橋手術(shù)進(jìn)行治療，但是手術(shù)后再次生病的幾率比較高，而且還需要藥物治療。埃替非巴肽是高效的血小板蛋白Ilb/IIIa環(huán)狀七肽拮抗劑，是短效腸外抗血栓劑，用于在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中治療不穩(wěn)定心絞痛并輔助血栓溶解劑用于治療急性心肌梗塞。埃替非巴肽也對進(jìn)行球囊血管成形術(shù)的患者給藥。埃替非巴肽化學(xué)式為:M『_Kly_Asp_TfP_Pm_C|S_NH2，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種埃替非巴肽的制備方法，包括①、提供式II化合物
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述\是OtBu或Obzl。
3.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于該制備方法包括將式III的化合物中Asp殘基上除去\，形成埃替非巴肽。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于該制備方法包括從式I的化合物中除去& Mpr-Har-Gly-OH X1-Asp (O-X2)-Trp-Pro-Cys-NH2 S-S(I)其中，X1是氨基保護(hù)基團(tuán)，形成式II的化合物。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于在適于除去&的條件下，&是穩(wěn)定的。
6.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述\是OtBu或Obzl。
7.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述\是Fmoc、Z或Boc。
8.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于該制備方法包括將1-3埃替非巴肽片段=P1-Mpr-Har-Gly-P3,與 4-7 埃替非巴肽片段=X1-Asp(O-X2)-Trp-Pro-Cys(P2)-NH2 通過二硫鍵合成形成式I的化合物，其中P1是巰基保護(hù)基團(tuán)；P2是巰基保護(hù)基團(tuán)；P3是羧基保護(hù)基團(tuán)。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述？1是1~汁或々側(cè)；己是^^^側(cè)或 Npys0
10.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于在除去&的條件下&和)(2是穩(wěn)定的； 在除去P3的條件下P1是穩(wěn)定的。
11.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述P1-Mpr-Har-Gly-P3,與 X1-Asp (O-X2)-Trp-Pro-Cys (P2)-NH2通過二硫鍵合成形成式I的化合物的過程包括(1)、將P1-Mpr-Har-Gly-P3 制成 Mpr (A) -Har-Gly-OH,所述 Mpr (A)為巰基活化的巰基丙酰基；(2)、將X1-Asp (O-X2) -Trp-Pro-Cys (P2) -NH2 制成 X1-Asp (O-X2) -Trp-Pro-Cys (A) -NH2 ； 所述Cys (A)為巰基活化的半胱?；?；(3)、將Mpr (A) -Har-Gly-OH 與 ^C1-Asp (O-X2) -Trp-Pro-Cys (A) -NH2 經(jīng)二硫鍵合成形成式I的化合物。
12.如權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于該制備方法包括將P1-Mpr-OH與 X3-Har-Gly-P3合成為P1-Mpr-Har-Gly-P3 ；其中P1是巰基保護(hù)基團(tuán)，P3是OH或活化脂，X3是 H或氨基保護(hù)基團(tuán)。
13.如權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于該制備方法包括將氨基及側(cè)鏈?zhǔn)艿奖Ｗo(hù)的天冬氨酸附著在 Trp-Pro-Cys 片段上，形成 ^C1-Asp (O-X2) -Trp-Pro-Cys (P2) _NH2。
14.如權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于該制備方法包括將巰基保護(hù)的半胱氨酸偶聯(lián)到 Asp (O-X2) -Trp-Pro 片段上，形成 ^C1-Asp (O-X2) -Trp-Pro-Cys (P2) _NH2。
15.如權(quán)利要求14所述的制備方法，其特征在于該制備方法包括以下步驟a,X1-Asp (O-X2) -X4 與 X5-Trp-Pro-X6 化合成 X1-Asp (O-X2) -Trp-Pro-OH ；b,X1-Asp(O-X2) -Trp-Pro-OH 與 X7-Cys (P2) -NH2 化合成 X1-Asp (O-X2) -Trp-Pro-Cys (P2) -NH2;其中，X1是氨基保護(hù)基團(tuán)，X2是羧基保護(hù)基團(tuán)，X4是OH或羧基活化脂，&是H或氨基保護(hù)基團(tuán)，X6是OH或羧基保護(hù)基團(tuán)，X7是H或氨基保護(hù)基團(tuán)。
16.如權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于該制備方法包括先將A-Trp-Pro-X6 與 X7-Cys (P2) -NH2 化合成 A-Trp-Pr0-Cys (P2) -NH2 ；再與 ^C1-Asp (O-X2) -OH 化合成 ^C1-Asp (O -X2) -Trp-Pro-Cys (P2) -NH2 ；其中，X1是氨基保護(hù)基團(tuán)，X2是羧基保護(hù)基團(tuán)，X4是OH或羧基活化脂，&是H或氨基保護(hù)基團(tuán)，X6是OH或羧基保護(hù)基團(tuán)，X7是H或氨基保護(hù)基團(tuán)。
17.如權(quán)利要求15或16所述的制備方法，其特征在于所述\是Fmoc、Z或Boc；所述 X2 是 OtBu 或 Obzl ；所述 X3 是 Fmoc、Z 或 Boc ；所述 X4 是 OH、Ome 或 OtBu ；所述 X5 是 H、Boc 或 Fmoc ；所述 X6 是 OH,OtBu 或 Obzl ；所述 X7 是 H,Fmoc 或 Boc ；所述 P1 是 Trt, Acm ；所述 P2 是 Trt，Acm 或 Npys ；所述 P3 是 OH、Ome 或 Ot Bu0
18.一種埃替非巴肽的制備方法，包括以下步驟(一)、將P1-Mpr-Har-Gly-P3 制成 Mpr (A) -Har-Gly-OH,所述 Mpr (A)為巰基活化的巰基丙?；?；將 X1-Asp (O-X2) -Trp-Pro-Cys (P2) -NH2 制成 X1-Asp (O-X2) -Trp-Pro-Cys (A) -NH2 ； 所述Cys (A)為巰基活化的半胱?；?；(二)、將Mpr (A) -Har-Gly-OH 與 ^C1-Asp (O-X2) -Trp-Pro-Cys (A) -NH2 經(jīng)二硫鍵合成形成式I的化合物Mpr-Har-Gly-OH X1-Asp (O-X2)-Trp-Pro-Cys-NH2 S-S(I)(三)、從式I的化合物中除去&，形成式II的化合物 Mpr-Har-Gly-OH H-Asp (O-X2)-Trp-Pro-Cys-NH2S-S(II)(四)、從式II的化合物內(nèi)環(huán)化合成式III的化合物 Mpr-Har-Gly-Asp (O-X2)-Trp-Pro-Cys-NH2s- (πι)(五)、脫去式πι的化合物的X2，得到埃替非巴肽；其中，Mpr是巰基丙酰基；Har是高精氨?；籊ly是甘氨酸；Asp是天門冬氨酰基；Trp 是色氨?；?；Pro是脯氨?；籆ys是半胱氨?；ナ前被Ｗo(hù)基團(tuán)A2是羧基保護(hù)基團(tuán)； P1是巰基保護(hù)基團(tuán)；P2是巰基保護(hù)基團(tuán)。
19.如權(quán)利要求18所述的制備方法，其特征在于所述P1STrt或Acm;所述P2為Trt、 Acm 或 Npys ；所述 X1 為 Fmoc、Z 或 Boc ；所述 X2 為 Otbu 或 Obzl。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種埃替非巴肽合成方法，該方法包括了合成埃替非巴肽1-3片段和4-7片段，通過二硫鍵將兩個片段偶聯(lián)，得到埃替非巴肽4-7-1-3片段，分子內(nèi)結(jié)合形成環(huán)肽，并除去保護(hù)基團(tuán)形成埃替非巴肽。由于采用液相合成法，通過分子內(nèi)酰胺鍵成環(huán)，比二硫鍵成環(huán)的收率高，總成本顯著降低，避免使用昂貴的樹脂。
文檔編號C07K1/02GK102174081SQ20111005582
公開日2011年9月7日 申請日期2011年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月9日
發(fā)明者俞保彬, 劉標(biāo), 谷海濤, 趙呈青 申請人:杭州華津允上醫(yī)藥有限公司