專利名稱：緩釋性農(nóng)藥混合粒劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有兩種或者兩種以上不同種類的農(nóng)藥活性成分構(gòu)成的緩釋性農(nóng)藥粒劑及其制造方法，更具體的說(shuō)，尤其涉及可利用于水稻的育苗箱用粒劑的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑及其制造方法，其結(jié)構(gòu)是在使用附著于內(nèi)核部的表面或用另外的方法設(shè)置表層部的結(jié)構(gòu)的粒劑中，在內(nèi)核部和表層部分別含有不同種類的農(nóng)藥活性成分各一種或者一種以上，同時(shí)顯示出緩釋性。這種緩釋性農(nóng)藥混合粒劑作為能持續(xù)釋放活性成分的育苗箱用粒劑具有適宜的結(jié)構(gòu)，當(dāng)將它用作水稻的育苗箱用粒劑時(shí)，在施用于育苗箱后一定期間內(nèi)以各自的溶出速度將農(nóng)藥的活性成分逐漸釋出。
另一方面，近年來(lái)，同只含一種農(nóng)藥活性成分的制劑相比，通過(guò)將兩種以上農(nóng)藥活性成分，例如，殺蟲(chóng)活性成分和殺菌活性成分組合使用，以便通過(guò)一次處理就能同時(shí)防治病蟲(chóng)害的農(nóng)藥制劑為人們所追求?？傊?，顯示不同的作用，含有兩種以上農(nóng)藥活性成分而能緩慢釋放的混合制劑，具體的說(shuō)，在水稻栽培期間中，在必須防治病蟲(chóng)害的30日-60日期間中，或者根據(jù)情況的不同在比這段時(shí)間更長(zhǎng)的期間中，能夠持續(xù)釋放出農(nóng)藥活性成分的混合制劑為人們所期望。
作為這類將兩種以上農(nóng)藥活性成分緩慢釋放的例子，在特開(kāi)2000-44404號(hào)公報(bào)中公開(kāi)了一種混合制劑，其構(gòu)造是，在制作緩釋型的含有必須的農(nóng)藥活性成分的制粒物，尤其是在用樹(shù)脂被覆其表面而形成樹(shù)脂被覆顆粒之后，在該樹(shù)脂被覆顆粒外側(cè)，再設(shè)置含有另外的農(nóng)藥活性成分的表層部。在此所記載的混合制劑的結(jié)構(gòu)的重要特性有兩點(diǎn)1、其結(jié)構(gòu)必須用樹(shù)脂被覆制粒物的表面；2、用樹(shù)脂被覆膜被覆的制粒物所含有的農(nóng)藥活性成分和包含在表層部的農(nóng)藥活性成分都設(shè)想為水溶解度比較低的農(nóng)藥活性成分的混合制劑。
若更詳細(xì)地參照特開(kāi)2000-44404號(hào)公報(bào)，關(guān)于用樹(shù)脂被覆制粒物的作用，在表示試驗(yàn)例1(溶出試驗(yàn))的結(jié)果的表4中，當(dāng)比較實(shí)施例2-4和比較例2-4的結(jié)果時(shí)，可發(fā)現(xiàn)用樹(shù)脂被覆制粒物的實(shí)施例2-4同沒(méi)有被覆制粒物的比較例2-4相比，在制粒物中所含有的化合物的溶出受到抑制。只要看這個(gè)結(jié)果就可以明了設(shè)置樹(shù)脂被膜對(duì)制粒物中所含有的農(nóng)藥活性成分的緩慢釋放具有顯著效果(控制溶出)，該緩釋化效果則為初期的溶出抑制的主要效果。
附帶說(shuō)一下，關(guān)于在制粒物和表層部中所含有的兩種農(nóng)藥活性成分，在該特開(kāi)2000-44404號(hào)公報(bào)中，對(duì)于該實(shí)施例中所表示的混合制劑而言，在表層部所含有的“安可”的水溶解度為80ppm，用樹(shù)脂被覆表面的制粒物內(nèi)所含有的噻菌靈在20℃的水溶解度為150ppm，其差異僅有70ppm，兩者差異不大。
另外，關(guān)于在表層部所含有的農(nóng)藥活性成分的溶出特性，在試驗(yàn)1(溶出試驗(yàn))中，該溶出特性被驗(yàn)證的實(shí)施例利用無(wú)機(jī)的固體載體成形表層部，尤其是顯示出來(lái)進(jìn)行緩釋處理這個(gè)事實(shí)。另外，在表示所表示的事實(shí)中，在表層部所含有的農(nóng)藥活性成分的安可在20℃的水溶解度為80ppm，由于安可本身是較難溶于水的化合物，源于此，處于靜置狀態(tài)的溶出速度也很低。但是，試驗(yàn)時(shí)間范圍同10日相比為較短的時(shí)間，若在這樣的時(shí)間范圍內(nèi)，僅僅有構(gòu)成表層部的無(wú)機(jī)固體載體的破壞，可以推測(cè)到，未必對(duì)其進(jìn)行了緩釋處理，同水介質(zhì)的接觸也被抑制。總之，對(duì)于在表層部所含有的農(nóng)藥活性成分，不進(jìn)行緩釋處理，作為增加同水介質(zhì)接觸面的結(jié)構(gòu)，寧愿以實(shí)現(xiàn)快速溶出的辦法，作為對(duì)兩種農(nóng)藥活性成分的溶出速度進(jìn)行調(diào)整的方法。
在這種混合制劑中，在用樹(shù)脂被覆表面的制粒內(nèi)所含有的噻菌靈的水溶解度為150ppm，未顯示出其自身高的溶出速度。加之通過(guò)用樹(shù)脂將制粒物的表面被覆，更加抑制了該制粒物中的噻菌靈初期的溶出，使得制粒物中噻菌靈的溶出速度同含在表層部的安可更低的溶出速度具有某種程度的近似。因此，水溶解度具有極大差異的兩種農(nóng)藥活性成分，尤其是對(duì)于一方的水溶解度在1000ppm以上，而另一方的水解度在100ppm以下這樣兩者的組合，可以推測(cè)到，利用這種方法要使兩者都實(shí)現(xiàn)緩釋是極其困難的。
加之一旦配制成制粒物之后，由于還進(jìn)一步設(shè)置了用樹(shù)脂被覆其表面的工序，必然的是，粒劑制造的工序數(shù)增多，與此相應(yīng)作業(yè)成本也增加。
另外，如特開(kāi)2000-26206號(hào)公報(bào)中所示，已經(jīng)公知在水溶解度高的農(nóng)藥活性成分的緩釋化中使用蠟。然而，利用使用蠟這樣的疏水性物質(zhì)的緩釋化方法，對(duì)于兩種以上的農(nóng)藥活性成分，尤其是對(duì)水的溶解度具有極大差異的兩種農(nóng)藥活性成分，當(dāng)使用同一種蠟使其緩釋化時(shí)，若選擇對(duì)一種農(nóng)藥活性成分的釋放速度為最佳的蠟，則對(duì)另一種農(nóng)藥活性成分的釋放速度或者極快，或者相反極慢，要達(dá)到使兩者都具有適當(dāng)?shù)妮^緩的釋放速度是困難的。即，限于本發(fā)明的發(fā)明人所知，作為將水溶解度具有極大差異的兩種以上的農(nóng)藥活性成分包含在一種顆粒制劑中，使這兩種以上的農(nóng)藥活性成分同時(shí)緩釋化的農(nóng)藥制劑，現(xiàn)仍不知道合適的劑型。
如上所述，含有兩種以上農(nóng)藥活性成分，至少有關(guān)其一種農(nóng)藥活性成分使其緩釋化的農(nóng)藥制劑的技術(shù)方案的，在至少含有兩種水溶解度具有極大差異的農(nóng)藥活性成分的農(nóng)藥制劑中，若能使兩者同時(shí)都能緩釋化從而使得各自以不同的溶出速度釋放，以制成例如適合用作水稻育苗箱處理法所使用的農(nóng)藥粒制，至今尚未見(jiàn)到滿足這個(gè)要求的新劑型方案。
本發(fā)明的目的就在于解決上述問(wèn)題，提供一種例如人們所期望水稻的育苗箱處理法所使用的新型的劑型緩釋性混合粒劑及其高效的制造方法，它是在一種農(nóng)藥制劑中，含有不同的兩種或兩種以上的，水溶解度具有極大差異的農(nóng)藥活性成分的情況下，使得該水溶解度具有極大差異的農(nóng)藥活性成分的每一個(gè)都以各自所希望的溶出速度釋放而同時(shí)實(shí)現(xiàn)緩釋化。
本發(fā)明的發(fā)明人就上述要解決的問(wèn)題進(jìn)行深入研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于兩種或兩種以上的，水溶解度具有極大差異的農(nóng)藥活性成分，可以將水溶解度高的農(nóng)藥活性成分分散在蠟中而使其緩釋化、成形為制粒物，另一方面，關(guān)于水溶解度低的農(nóng)藥活性成分，可以通過(guò)使其附著于上述制粒物的表面形成表層部而構(gòu)成雙層結(jié)構(gòu)依然實(shí)現(xiàn)緩釋化。具體的是，使用難溶于水的熱塑性材料作為有機(jī)粘結(jié)劑將水溶解度高的農(nóng)藥活性成分和無(wú)機(jī)系稀釋載體一邊加熱一邊混合，使用所形成的蠟粘合料先成形為緩釋性制粒物，隨后作為表層部，將上述的熱塑形材料加熱到使其不熔化的程度，再將水溶解度低的農(nóng)藥活性成分附著于制粒物的表面而形成具有雙層構(gòu)造的混合粒劑，從而可以發(fā)現(xiàn)用這種方法可以將水溶解度具有極大差異的兩種以上的農(nóng)藥活性成分的每一個(gè)能確保其具有持續(xù)釋放的緩釋功能而完成了本發(fā)明。
也就是說(shuō)，本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑是為了將兩種以上的農(nóng)藥活性成分持續(xù)地溶出供給給水介質(zhì)所使用的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑。
上述粒劑由內(nèi)核部，附著于內(nèi)核部表面而設(shè)置的表層部構(gòu)成。
上述內(nèi)核部是用含有20℃的水溶解度在1000ppm以上，10％以下的至少一種農(nóng)藥活性成分和無(wú)機(jī)系稀釋載體以及難溶于水的熱塑性材料構(gòu)成的制粒物。
上述表層部，作為其必須的構(gòu)成成分含有20℃的水溶解度為0.01-100PPM的至少一種農(nóng)藥活性成分，對(duì)于上述內(nèi)核部的表面，通過(guò)上述表層部的構(gòu)成成分即上述熱塑性材料所具有的粘接作用附著于表面。
根據(jù)這種結(jié)構(gòu)的粒劑的構(gòu)成，可以對(duì)上述內(nèi)核部所含有的農(nóng)藥活性成分和表層部所含有的農(nóng)藥活性成分分別實(shí)現(xiàn)其緩釋性溶出控制。
上述粒劑的構(gòu)成中，作為粒劑的構(gòu)成，還可以在上述內(nèi)核部的表面進(jìn)一步附著表面化性劑及/或水溶性高分子而形成表層部。再有，在本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑中，最好是例如在制粒物中所含有的難溶于水的熱塑性材料為二十九烷酸蠟及/或二十九烷酸酯蠟，作為例如水稻的育苗箱用粒劑，更好的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑的構(gòu)成是，在制粒物中所含有的農(nóng)藥活性成分為(RS)-1-甲基-2-硝基-3-(四氫化基-3-呋喃基甲基)胍，在附著于制粒物表面的表層部所含有的農(nóng)藥活性成分為基庫(kù)洛希麥托(ジクロシメツト)。
此外，本發(fā)明還同時(shí)提出了制造具有上述結(jié)構(gòu)的本發(fā)明的農(nóng)藥混合粒劑的方法。也就是說(shuō)，本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑的制造方法是制造具有上述結(jié)構(gòu)的本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑的方法。
當(dāng)通過(guò)構(gòu)成上述制粒物的具有熱塑性材料的粘接作用將包含在表層部的農(nóng)藥活性成分附著在上述制粒物的表面形成如上結(jié)構(gòu)時(shí)，通過(guò)將包含在制粒物中的熱塑性材料加熱到其熔點(diǎn)以下的溫度來(lái)實(shí)現(xiàn)上述附著。
再有，在本發(fā)明中所稱的育苗箱用粒劑是指例如，將水稻的秧苗植到農(nóng)場(chǎng)的水田進(jìn)行插秧時(shí)，預(yù)先同秧苗一起放入育苗箱，為了將其施撒到農(nóng)場(chǎng)的水田中所使用的農(nóng)藥制劑。施撒后，在需要進(jìn)行這種防治期間，分別在一定期間內(nèi)釋放出對(duì)不同病蟲(chóng)害的有效農(nóng)藥活性成分，以此為目的而使用這種農(nóng)藥制劑。因此，本發(fā)明所稱的溶出控制是指通過(guò)附著于制粒物及其表面而形成的表層部中，位于其中的各自不同種類的農(nóng)藥活性成分同時(shí)而且慢慢地溶出出來(lái)。另外，本發(fā)明中所稱的表層部是指微觀的薄層，通過(guò)包含在制粒物中的熱塑性材料所具有的粘接作用將農(nóng)藥活性成分分別附著于其表面而形成的附著層。在這種附著層中，沒(méi)有再以別的方式加入作為粘結(jié)劑的難溶于水的熱塑性材料，沒(méi)有同內(nèi)核部的制粒物形成與其一體的連接層。因此，同在制粒物的表面上，使用以別的方式添加的有機(jī)粘結(jié)劑，以形成含有農(nóng)藥活性成分顆粒構(gòu)成的連接的被覆層是不同的。
下面，對(duì)本發(fā)明緩釋性農(nóng)藥混合粒劑作更詳細(xì)的說(shuō)明。本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑，例如，在用于水稻的育苗箱處理的育苗箱用粒劑中，當(dāng)將具有至少兩種作用的農(nóng)藥活性成分做成含在一種粒劑中的混合制劑時(shí)，是可以良好使用的劑型。也就是說(shuō)，作為育苗箱用粒劑施撒之后，在相互不同的期間中慢慢地溶出出來(lái)，當(dāng)供給必須維持所要求的濃度，其作用又不同的兩種以上農(nóng)藥活性成分時(shí)，通過(guò)使用具有雙層結(jié)構(gòu)的本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑，可以從表層部在一定時(shí)間中持續(xù)釋放一種農(nóng)藥活性成分，而從作為內(nèi)核部的制粒物在經(jīng)歷一個(gè)長(zhǎng)時(shí)間中持續(xù)釋放出另一種農(nóng)藥活性成分。因此，所謂使用本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑所達(dá)到的溶出控制就是指對(duì)分別含在表層部和內(nèi)核部的不同種類的農(nóng)藥活性成分同時(shí)而且慢慢地溶出出來(lái)。
在本發(fā)明緩釋性農(nóng)藥復(fù)合粒劑中，其結(jié)構(gòu)采用由內(nèi)核部和由附著于內(nèi)核部表面而設(shè)置的表層部構(gòu)成，此處，含有兩種或兩種以上的，水溶解度具有極大差異的農(nóng)藥活性成分，在內(nèi)核部中，含水量有水溶解度高的農(nóng)藥活性成分，作為表層部，通過(guò)將水溶解度低的農(nóng)藥活性成分附著于內(nèi)核部的表面而形成，根據(jù)農(nóng)藥活性成分的水溶解度的變低，來(lái)劃分其在整個(gè)粒劑中所存在的位置。具體的是，在內(nèi)核部所含有的農(nóng)藥活性成分，選擇20℃的水溶解度在1000ppm以上-10％以下者，相反，附著于其表面的表層部的農(nóng)藥活性成分，在20℃的水溶解度限定為0.01-100ppm者，做成兩者的水溶解度具有顯著差異的組合。
這時(shí)，對(duì)于含在內(nèi)核部的水溶解度非常高的農(nóng)藥活性成分，為了控制其溶解釋放速度，使其具有充分的緩釋性，做成分散在蠟粘合料中形式的制粒物，作為該粘合料用蠟的成分，使用難溶于水的熱塑性材料。將水溶解度高的農(nóng)藥活性成分同無(wú)機(jī)系稀釋載體一起混合，同時(shí)將這種難溶于水的熱塑性材料加熱熔融使其成為粘合料的結(jié)果，抑制了水介質(zhì)同農(nóng)藥活性成分的接觸。
另一方面，對(duì)于已經(jīng)形成的制粒物，將水溶解度低的農(nóng)藥活性成分做成顆粒狀的形式之后，通過(guò)加熱使其附著于制粒物表面而形成表層部。當(dāng)進(jìn)行這種加熱附著時(shí)，通過(guò)將界面活性劑與農(nóng)藥活性成分粒子同時(shí)附著，通過(guò)提高同水介質(zhì)的親和性可以微調(diào)上述農(nóng)藥藥活性成分的緩釋化速度。另外，當(dāng)進(jìn)行這種加熱附著時(shí)，通過(guò)將水溶性高分子與農(nóng)藥活性成分粒子同時(shí)附著，可以在直到該水溶性高分子溶出完期間，得到過(guò)渡的止水效果，其結(jié)構(gòu)可使農(nóng)藥活性成分的效果穩(wěn)定。當(dāng)形成表層部時(shí)，可以將界面活性劑和/或水溶性高分子同水溶解度低的農(nóng)藥活性成分粒子一起附著于制粒物的表面，根據(jù)需要，可適當(dāng)選擇用于附著的界面活性劑和/或水溶性高分子的用量，從而實(shí)現(xiàn)微調(diào)以提高用水介質(zhì)的親和性或者調(diào)整止水效果，以得到所要求的初始溶出速度和緩釋化的延續(xù)期。
再有，更具體地說(shuō)明制造本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑的方法。首先，為了使20℃的水溶解度在1000ppm以上-10％以下的農(nóng)藥活性成分的溶出緩釋化，使用難溶于水的熱塑性材料將該農(nóng)藥活性成分和無(wú)機(jī)稀釋載體一起加熱到上述熱塑性材料的熔點(diǎn)以上的溫度，將混合均勻的組合物成形為所要求的形狀和顆粒直徑，經(jīng)冷卻而制成內(nèi)核用的制粒物。隨后，將20℃的水溶解度為0.01ppm-100ppm的農(nóng)藥活性成分，根據(jù)需要使用的界面活性劑和/或水溶性高分子等的表層部的結(jié)構(gòu)萬(wàn)分一起混合均勻，利用混合得到的組合物一邊加熱一邊將其附著于作為內(nèi)核部的該制粒物的表面，從而可以制得由內(nèi)核部和設(shè)置于內(nèi)核部表面的素層部雙層結(jié)構(gòu)的粒劑。在該加熱附著時(shí)，由于將含在制粒物中的上述熱塑性材料重新熔化，將構(gòu)成表層部的成分也帶進(jìn)用這種熱塑性材料形成的粘合料中，為了可靠地防止變質(zhì)成為兩層為一體的連續(xù)層，加熱溫度最好選擇為上述熱塑性材料的熔點(diǎn)以下。再有，對(duì)于制粒物的表面，為了達(dá)到高的密合性加熱附著時(shí)，應(yīng)使上述熱塑性材料不發(fā)生熔化但應(yīng)軟化，以便將要附著的水溶解度低的農(nóng)藥活性成分粒子壓接時(shí)，以根據(jù)其粒子形狀的不同使表面形狀變形而實(shí)現(xiàn)充分的接觸。也就是說(shuō)，當(dāng)將表層部的構(gòu)成成分加熱附著時(shí)，其加熱溫度應(yīng)選擇比包含在制粒物中的上述熱塑性材料本身的熔點(diǎn)低而比其軟化點(diǎn)高的范圍更好。
總之，本發(fā)明緩釋性農(nóng)藥混合粒劑具體地可用以下的工序高效率地制造。
工序1，首先，將20℃的水溶解度為1000ppm以上-10％以下的一種以上農(nóng)藥活性成分，無(wú)機(jī)稀釋載體及熱塑性材料用裝有加熱裝置的混合機(jī)(例如浮動(dòng)式混合機(jī))等加熱混合。這時(shí)的加熱溫度應(yīng)是熱塑性材料的熔化溫度以上，但選擇的溫度應(yīng)在所含有的水溶解度高的一種以上上述農(nóng)藥活性成分的熔點(diǎn)以下。
工序2，加熱混合后，將所得到的混合料使用裝有加熱裝置的制粒機(jī)制粒。具體的可以列舉，為得到圓柱形的成型物時(shí)可使用同要求粒徑相一致的具有篩網(wǎng)的擠壓式制粒機(jī)；為得到球狀的成型物時(shí)，可使用轉(zhuǎn)動(dòng)制粒機(jī)等。制粒溫度最好選擇在所使用的熱塑性材料熔化溫度以上，上述農(nóng)藥活性成分的熔點(diǎn)溫度以下的范圍內(nèi)。
工序3，所得到的制粒物往往相互粘連，可將其破碎，根據(jù)需要用篩分級(jí)，制成具有要求形狀、粒徑的緩釋性農(nóng)藥粒劑(制粒物)。
工序4，將同包含在制粒物中的農(nóng)藥活性成分不同的，20℃的水溶解度為0.01-100ppm的農(nóng)藥活性成分，根據(jù)需要添加的界面活性劑和/或水溶性高分子等，其它輔助劑成分等一起用混合機(jī)(例如浮動(dòng)式混合機(jī))等混合均勻，制得表層部原料粉末。
工序5，將制料物裝入裝有加熱裝置的混合機(jī)(例如，浮動(dòng)式混合機(jī)，轉(zhuǎn)動(dòng)式制粒機(jī)，庫(kù)拉(ク-ラ-)混合機(jī)，滾筒式混合機(jī)，馬魯麥拉扎(マルメライザ-)等，一邊加熱一邊混合，將在工序4準(zhǔn)備好的表層部原料粉末按一定量投入其中，使其附著于制粒物的表面而制得本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑。
再有，為了避免包含在制粒物中的熱塑性材料因熔融而相互粘連，熔接或者附著、壓接于混合槽內(nèi)壁上，使其附著于制粒物而形成表面層的溫度必須在包含在制粒物中的熱塑性材料的熔點(diǎn)以下。另一方面，為了在較短的時(shí)間中使表層部的原料粉末牢固地附著于制粒物的表面上，重要的是使包含在制粒物中的熱塑性材料軟化。總之，為了使表層部的原料粉末高效率地附著于制粒物的表面，應(yīng)當(dāng)將制粒物加熱到包含在制粒物中的熱塑性材料的軟化點(diǎn)以上，熔點(diǎn)以下的溫度范圍內(nèi)。
在具有上述結(jié)構(gòu)特征的本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑中，構(gòu)成該表層部及內(nèi)核部的各組合物的組成比沒(méi)有特別限定，可以根據(jù)下述情況，考慮各農(nóng)藥活性成分應(yīng)維持的濃度范圍，例如，達(dá)到防止效果的有效濃度范圍，另外應(yīng)維持該濃度的延續(xù)時(shí)間等適當(dāng)決定，即表層部和內(nèi)核部中各自所含有的一種以上的農(nóng)藥活性成分的各成分的溶出速度，在相應(yīng)植物體內(nèi)分解排出速度及吸將進(jìn)植物體內(nèi)的速度以及將植物體的苗移植到農(nóng)場(chǎng)田地中等。
但是，在本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒徑劑中，在構(gòu)成上述表層部的組合物中，由于不含作為結(jié)合劑或有機(jī)粘結(jié)劑的功能性樹(shù)脂成分，表層部的厚度源于附著于制粒物表面的附著性具有一定限制。具體的是，根據(jù)制粒物的粒子形狀，平均粒徑，所使用的熱塑性材料的種類的不同，對(duì)于每一個(gè)制粒物的粒子可附著于其表面的表層部原料粉末的總量具有上限，通常，對(duì)于每100質(zhì)量份制粒物，可附著的表層部原料粉末的上限不超過(guò)30質(zhì)量份。考慮到這種限制，應(yīng)更好地選擇各組合物的組成，使得在表層部和內(nèi)核部各自所含有的農(nóng)藥活性成分應(yīng)有必須的量。
另外，本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑若是將表層部附著于內(nèi)核部的制粒物和表面的具有可形成一定形狀的固態(tài)劑，其外形尺寸，固態(tài)劑的形狀也沒(méi)有限定，例如可是通常的粒劑型，丸藥型，藥片型等任何一種形狀。另外，選取上述的劑形時(shí)，其尺寸大小可根據(jù)使用的形態(tài)適當(dāng)選擇，例如，圓柱狀或球狀的直徑可在0.1-3mm的范圍內(nèi)，沒(méi)有特別限定。另外，當(dāng)選擇圓柱狀時(shí)，其長(zhǎng)度根據(jù)直徑，也即同直徑的比決定，其范圍使長(zhǎng)度不要過(guò)長(zhǎng)。具體的是，例如，當(dāng)直徑選擇在上述范圍內(nèi)時(shí)，使其同該直徑的比例適當(dāng)，可選擇長(zhǎng)度在0.1-10mm范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑中，在該內(nèi)核部的制粒物和該表層部中各自所含有的不同種類的農(nóng)藥活性成分中，通常，作為對(duì)象的植物，例如對(duì)于水稻可使用的農(nóng)藥活性成分中，最好使用任何具有殺生物活性的，使用于農(nóng)藝園藝的化合物，包括20℃的水溶解度1000ppm以上-10％以下范圍內(nèi)的水溶解度高的農(nóng)藥活性成分至少一種以上和20℃的水溶解度為0.01ppm-100ppm范圍內(nèi)的水溶解度低的農(nóng)藥活性成分至少一種以上。例如，最好在上述具有殺生物活性的化合物中，選擇殺蟲(chóng)劑和殺菌劑的組合，但是，同最佳組合相比，也沒(méi)有將選擇以下的組合排除在外，即其作用機(jī)理相互不同的殺蟲(chóng)劑之間的組合或者殺菌劑之間的組合等，在其有效的防治期間具有差異的藥劑的組合等。
另外，緩釋性農(nóng)藥混合粒劑中這些農(nóng)藥活性成分的含有量根據(jù)其含有部位是在制粒物中或者是在表層部中沒(méi)有區(qū)別，在各部分中，通?？蛇x擇在從0.01質(zhì)量％到30質(zhì)量％范圍內(nèi)，最好是在從0.5質(zhì)量％到15質(zhì)量％范圍內(nèi)，沒(méi)有特別限定。也就是說(shuō)，對(duì)于每種粒劑所含有的各農(nóng)藥活性成分的含有量根據(jù)其活性成分的性質(zhì)，所適用的范圍等決定，其施撒形式，例如根據(jù)作為育苗箱用粒劑的施撒形式可以選擇其含有量使得每1000平方米的施撒量滿足每1000米必須的處理量。
在本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑中，為了得到水溶解度極為不同的兩種以上的農(nóng)藥活性成分各自都緩慢釋放的混合粒劑，必須有意地使包含在制粒物中農(nóng)藥活性成分的20℃的水溶解度比包含在表層部的農(nóng)藥活性成分的水溶解度要高?？傊谥屏Ｎ镏兴械霓r(nóng)藥活性成分的20℃的水溶解度選擇在至少在1000ppm以上-10％以下，最發(fā)在5000ppm以上-10％以下，尤其好的是10000ppm以上-10％以下范圍內(nèi)；另一方面，在表層部所含有的農(nóng)藥活性成分的20℃的水溶解度選擇在至少0.01-100ppm，最好在0.1-50ppm，尤其好在0.5-30pm范圍內(nèi)，最好的選擇是使得兩者的水溶解度存在極大的差異。
另外，在制粒物中所含有的農(nóng)藥活性成分的熔點(diǎn)在同用于配制制粒物的熱塑性材料的熔點(diǎn)相同或者較低的情況下，在制造本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑的工序中，當(dāng)配制內(nèi)核用的制粒物時(shí)，若為熔化熱塑性材料而加熱，則混合在其中的農(nóng)藥活性成分也完全熔化。在這種狀態(tài)下，也存在在液體狀態(tài)下相互不能混合均勻的可能性，另外，即使混合均勻了，在其后凝固時(shí)，也存在農(nóng)藥活性成分產(chǎn)生偏析，不能均勻分散的可能性。在這種情況下，在制粒物中添加無(wú)機(jī)稀釋載體的同時(shí)，農(nóng)藥活性成分也不能達(dá)到均勻地分散到熱塑性的蠟粘合料中的形態(tài)，存在不能達(dá)到所要求的緩釋化這個(gè)重大問(wèn)題。為了排除這個(gè)問(wèn)題，在制粒物中所含有的農(nóng)藥活性成分的熔點(diǎn)希望比所用的熱塑性材料的熔點(diǎn)要高，最好使用熔點(diǎn)在100℃以上者。如果這樣選擇，在制粒物中所含有的農(nóng)藥活性成分不熔化，當(dāng)加熱到熱塑性材料的熔化溫度時(shí)，最好使粉末狀的農(nóng)藥活性成分和無(wú)機(jī)稀釋載體成為均勻地混合、分散到熱塑性材料中的形態(tài)。
同樣地，在表層部所使用的農(nóng)藥活性成分的熔點(diǎn)，在同制粒物中所使用的熱塑性材料的軟化點(diǎn)相同或者更低的情況下，在加熱使其附著而形成表層部的工序中，若加熱到上述熱塑性材料的軟化點(diǎn)以上的溫度，在表層部所使用的農(nóng)藥活性成分也完全熔化。這時(shí)，預(yù)先做成粒子狀的表層部所使用的農(nóng)藥活性成分成為液體，若凝聚，也存在產(chǎn)生相同的不合適的問(wèn)題。為了預(yù)先避免這個(gè)問(wèn)題，在表層部所含有的農(nóng)藥活性成分的熔點(diǎn)至少應(yīng)比在制粒物中所使用的熱塑性材料的軟化點(diǎn)要高，若有可能希望比其熔點(diǎn)高，尤其好的是使用熔點(diǎn)在100℃以上者。
作為滿足以上條件的農(nóng)藥活性成分，具體的可列舉如下。作為在制粒物中所含有的農(nóng)藥活性成分，例如就殺蟲(chóng)劑而言，其熔點(diǎn)和20℃的水溶解度各自具有表示在括號(hào)內(nèi)的值，可以列舉殺蟲(chóng)環(huán)(125-128℃，約8％)，阿塞他米普利多(アセタミプリド)(101-103℃，4200ppm)，奇阿麥托克薩(チアメトキサム)(139.1℃，4100ppm)，或者在特開(kāi)平7-179448號(hào)公報(bào)中所示的化合物(RS)-1-甲基-2-硝基-3-(四氫化基-3-嘸喃基甲基)(約105℃，54000ppm)，稻瘟素S(235℃，3％)等。
另一方面，作類型表層部所含有的農(nóng)藥活性成分，例如就殺蟲(chóng)劑而言，熔點(diǎn)和20℃的水溶解度各自具有表示在括號(hào)內(nèi)的值可列舉如下NAC(142℃，約100ppm)，并代加魯布(ベンダイオカルブ)(124.6-128.7℃，40ppm)，菲普洛尼(フイプロニル)約200℃，1.9ppm)，布普洛非金(ブプロフエジン)(約105℃，0.9ppm)，特布非洛基多(テブフエノジド)(191℃，0.83ppm)，另外，作為殺菌劑，可列舉福美雙(155℃，30ppm)，異菌脲(136℃，13ppm)，望佳多(102℃，9.6ppm)，奇弗魯扎米多(チフルザミド)(約178℃，12.59ppm)，卡魯普洛帕米多(カルプロペミド)(147～149℃，3.6ppm)，氧化偶氮斯托洛賓(アゾギシストロビン)(約118℃，10ppm)，基庫(kù)洛希麥托(ジクロメツト)(約150℃，5ppm)，萘四酮酸(310℃，3.2ppm)，特庫(kù)洛弗塔拉姆(テクロフタラム(198℃，14ppm)，基庫(kù)洛麥金(ジクロメジン)(250～253.5℃，0.74ppm)，克菌丹(178℃，3.3ppm)。其中，將制粒物中的殺蟲(chóng)劑(RS)-1-甲基-2-硝基-3-(四氫化基-3-呋喃基甲基)胍和表層部中的殺菌劑基庫(kù)洛希麥托(ジクロシメト)搭配組合作為育苗箱用粒劑配制本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑是最佳組合之一。
本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑所使用的，用于制粒物的熱塑性材料，通過(guò)其粘結(jié)作用，使所含有的粉末狀的農(nóng)藥活性成分和無(wú)機(jī)系稀釋載體的混合物形成一體，同時(shí)還使農(nóng)藥的活性成分能緩慢釋放。而且，露出在制粒物表而后熱塑性材料，由于其粘接作用，還具有使表層部的粉末狀的構(gòu)成成分附著，固定其上的功能。在該熱塑性材料中，最好使用20℃的水溶解度小于0.5％的不溶于水或難溶于水的在常溫下為固體狀的有機(jī)物，其熔點(diǎn)為70℃-110℃，最好72℃-100℃，尤其好的是74℃-98℃范圍內(nèi)。例如，可列舉如下例如，可列舉小燭樹(shù)蠟，主加原蠟(シエガ-ケンノツクス)拉斯蠟(ライスワツクス)等植物逐蠟，二十九烷酸蠟，地蠟，白地蠟等礦物系蠟，微晶蠟，礦酯蠟等石油系蠟，弗歇爾-特羅普歇等合成烴，二十九烷酸蠟的衍生物，石蠟的衍生物，微晶蠟的衍生物等改性蠟，硬化蔑麻油，硬化蔑麻油衍生物的氫化蠟，12-羥基硬脂酸，硬脂酸胺鄰苯二甲酸酐亞胺，還有具有氯化羥的脂胺酸，酰胺酯，酮等。
其中，依照ASTM D1286標(biāo)準(zhǔn)中所規(guī)定的試驗(yàn)法，作為使用堿滴定所求得的酸值，酸值最好是10mgKOH/g以上者。例如，主加原(シユガ-ケン)蠟(熔點(diǎn)75℃，酸值約21mgKOH/g)或者二十九烷酸蠟(BASF社制，商品名Luwax S，熔點(diǎn)75-78℃，酸值135-160mgKOH/g)，二十九烷酸酯蠟(BASF社制，商品名Luwsx E，熔點(diǎn)75-85℃，酸值10-25mgKOH/g)等，即使其具有緩釋性，又使內(nèi)核中所含有的膛藥活性成分能近科100％地釋放，是特別優(yōu)良者。再有，這些蠟類熱塑性材料，除只使用一種外，也可將兩種以上混合使用。熱塑性材料的總使用量，相對(duì)于構(gòu)成本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑的制粒物的組合物總質(zhì)量通常在5質(zhì)量％以上，最好選擇10質(zhì)量％以上，可根據(jù)所添加的農(nóng)藥活性成分的量、無(wú)機(jī)稀釋載體的性能及其量適當(dāng)決定。最好，從經(jīng)濟(jì)的觀點(diǎn)來(lái)考慮，熱塑性材料添加量的上限可選擇在20質(zhì)量％。
在本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑中所使用的制粒物用的無(wú)機(jī)稀釋載體至少只限于幾乎未顯示出溶于水，沒(méi)有定別限定，例如，可列舉粘土、石英、滑石、膨潤(rùn)土，碳酸鈣，浮石，硅藻土，蛭石，珍珠巖，綠坡縷石及非晶質(zhì)含水硅酸，通稱白色碳等，通常用于農(nóng)藥粉劑或粒劑的所謂增量劑或載體可使用一種或一種以上并用。這種無(wú)機(jī)稀釋載體同在制粒物中所含有的農(nóng)藥活性成分均勻地混合，以調(diào)整每單位體積中所含有的農(nóng)藥活性成分的量為目的而使用。因此，將無(wú)機(jī)稀釋載體和農(nóng)藥活性成分一起做成粉末狀以做成相互均勻混合的狀為好。
另外，在本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑中，在制粒物中，除了上述無(wú)機(jī)稀釋載體外，在不損害本發(fā)明的目的和效果的范圍內(nèi)，還可以添加抗氧化劑，紫外線吸收劑以及防靜電干擾劑等各種添加劑而制成粒劑。例如，作為抗氧化劑可列舉辛達(dá)多(ヒンダ-ド)酚系抗氧化劑，硫磺系抗氧化劑，磷系抗氧化劑，氨系抗氧化劑，內(nèi)酯系抗氧化劑，維生素E系抗氧化劑等。另外，作為紫外線防止劑可列舉二氧化鈦等無(wú)機(jī)化合物系紫外線防止劑，苯并三唑或二苯甲酮，三嗪，苯甲酸鹽(ベンゾエ-ト)沙里希列托(サリシレ-ト)等有機(jī)化合物系紫外線吸收劑等。這時(shí)，這些抗氧化劑或紫外線吸收劑可以根據(jù)制粒物中所含有的農(nóng)藥活性成分的物理化學(xué)性質(zhì)選擇，另外其使用量由確認(rèn)其效果決定。再有，作為抗靜電干擾劑可列舉氧化鈦，氧化鋅，氧化錳等，無(wú)機(jī)化合物，磷酸鈣系化合物等。另外，聚氧乙稀烷基醚磷酸酯等的磷酸酯系界面活性劑也可以作為抗靜電干擾劑使用。再有，抗靜電干擾劑可根據(jù)需要使用，其使用量在以不損害本發(fā)明的目的和效果的范圍內(nèi)，可由確認(rèn)其效果決定。
另外，在本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑中，同在表層部中所使用的水溶解度低的農(nóng)藥活性成分一起，在不損害本發(fā)明的目的和效果的范圍內(nèi)，可以將界面活性劑及/或水溶性高分子附著于制粒物的表面而構(gòu)成表層部。此外，除了界面活性劑和水溶性高分子以外，也可以含有補(bǔ)助劑及無(wú)機(jī)稀釋劑以作為構(gòu)成表層部的附加成分。尤其是界面活性劑，如前所述，用于對(duì)在本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑中所含有的農(nóng)藥活性成分的緩釋速度進(jìn)行微調(diào)；另外，水溶性高分子由于其具有止水效果而將穩(wěn)定農(nóng)藥活性成分效果作為目的，這些都可根據(jù)需要分別使用。
在本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑中，作為可添加在表層部的界面活性劑，可列舉通常用于農(nóng)藥制劑中的非離子性界面活性劑，陰離子性界面活性劑，陽(yáng)離子性界面活性劑及兩性界面活性劑等。例如可列舉例如，烷基醚，聚氧乙烯烷基芳基醚，聚氧乙烯苯二烯基苯基醚，聚氧乙烯烷基酸，聚氧乙烯山梨糖醇酐烷基化物，聚氧乙烯苯基醚聚合體，聚氧乙烯聚氧丙稀嵌段其聚物等非離子性界面活性劑，木質(zhì)磺酸鹽，烷基芳基磺酸鹽，磺基琥珀酸二烷基酯，聚氧乙烯烷基芳基醚硫酸鹽，烷基磺酸萘，聚氧乙烯苯乙烯基苯基硫酸鹽等陰離子性界面活性劑烷基胺鹽，季銨鹽，烷基甜茶堿，氧化胺等陽(yáng)離子性界面活性劑及兩性界面活性劑等。
在添加這些界面活性劑時(shí)，可以使用一種，也可以將同種的或不同種的并用。
作為附加在該表層部中的構(gòu)成成分可以添加的界面活性劑，當(dāng)水溶解度低的農(nóng)藥活性成分粒子加熱附著于制粒物的表面時(shí)，根據(jù)所使用的界面活性劑的種類，也有使其熔化成液體的情況，當(dāng)進(jìn)行這種加熱時(shí)，成液體狀的界面活性劑浸到同時(shí)附著的水溶解度低的農(nóng)藥活性成分的粉末以及無(wú)機(jī)稀釋載體等的粉末之間的間隙中，或者也有使粉末的表面成濕潤(rùn)的狀態(tài)。這樣，即使界面活性劑以覆蓋水溶解度低的農(nóng)藥活性成分粉末表面的形式附著于其上，由于界面活性劑本身具有對(duì)水的親和性，水溶解性，當(dāng)將本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑施撒到水田等農(nóng)場(chǎng)的田地里時(shí)，一同水性介質(zhì)接觸就開(kāi)始迅速地溶解到水中而發(fā)揮作為界面活性劑的效果。其結(jié)果，關(guān)于在表層部所使用的水溶解度低的農(nóng)藥活性成分粒子同水的接觸以及內(nèi)核部的制粒物表面同水的接觸，當(dāng)使用加熱時(shí)不成為液體的界面活性劑的粉末時(shí)，兩種情況并沒(méi)有本質(zhì)上的不同。
在本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒制中，作為在表層部可添加的水溶性高分子可列舉例如，丙烯系高分子，乙烯系高分子，聚乙二醇等的合成高分子，纖維素衍生物，加工淀粉，木質(zhì)素衍生物等半合成高分子，天然高分子等。更具體的，作為內(nèi)烯系高分子可列舉，聚丙稀酸鈉，聚甲基丙烯酸鈉等；作為乙烯系高分子，可列舉聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，醋酸乙烯共聚物等；另外，作為聚乙二醇，可列舉聚環(huán)氧乙烷，聚環(huán)氧丙烷等。再有，作為纖維素衍生物可列舉羧甲基纖維素鈉鹽，糊精，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，甲基乙基纖維素，羥丙基纖維素等；作為加工淀粉可列舉改性淀粉，羧甲基淀粉，可溶性淀粉等；另外，作為木質(zhì)素衍生物可列舉木質(zhì)磺酸鈉等。另一方面，作為天然高分子，可列舉以下物質(zhì)作為代表例子，即阿拉伯樹(shù)膠，黃原樹(shù)膠，西黃蓍樹(shù)膠，愈瘡膠，卡拉尼郎(カラギ-ナン)，藻酸，藻酸鈉等多糖類或者酪蛋白，明膠，膠原等蛋白質(zhì)類。
在本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑中，在以上所列的水溶性高分子中，最好使用聚丙稀酸納，聚乙烯醇，羧甲基纖維素納鹽，黃原樹(shù)膠等，其分子量通常在5000-5000000，最好在10000-3000000范圍選擇。
在該表層部可添加的水活性高分子，使用它的目的是利用其止水效果使農(nóng)藥活性成分的作用穩(wěn)定，同時(shí)充填在所附著的水溶解度低的農(nóng)藥活性成分的粉末或無(wú)機(jī)稀釋載體等的粉末之間的間隙中，或者即使包覆在粉末的表面，也沒(méi)有特殊問(wèn)題。
在本發(fā)明中可添加到表層部的無(wú)機(jī)稀釋載體只限于同表層部所使用的水溶解度低的農(nóng)藥活性成分粒子混合，起到使表層部原料粉末中的農(nóng)藥活性成分粒子稀釋、分散的效果，沒(méi)有特別限定，可列舉例如粘土、石英、滑石、膨潤(rùn)土、碳酸鈣、浮石、硅藻土、蛭石，珍珠巖，綠坡縷石及非晶質(zhì)含水硅酸，俗稱白碳黑等，通常在農(nóng)藥粉劑中所使用的所謂增量劑或稀釋載體可以使用一種或一種以上并用。即，在表層部所添加的無(wú)機(jī)系稀釋載體使用的目的是在將表層部所使用的水溶解度低的農(nóng)藥活性成分粒子附著于制粒物表面時(shí)，能調(diào)整其每單位表面積的附著量比使其均勻分布。因此，當(dāng)將無(wú)機(jī)系稀釋載體和作為表層部必須構(gòu)成成分的農(nóng)藥活性成分一起附著于內(nèi)核部的表面時(shí)，最好將農(nóng)藥活性成分和無(wú)機(jī)系稀釋載體一起研成粉末狀，使其相互混合均勻后再附著于制粒物表面。
另外，在本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑中，即使對(duì)于表層部，也可以作為補(bǔ)助劑添加抗氧化劑，紫外線吸收劑，抗靜電干擾劑，還有芳香族羧酸，多價(jià)羧酸，糖衍生羧酸等固體狀的有機(jī)酸等。關(guān)于這些抗氧化劑，紫外線吸收劑抗靜電干擾劑，即使對(duì)于該表層部也可以使用在前所列舉的可添加到制粒物中去的那此物質(zhì)。另一方面，作為可用作表層部補(bǔ)助劑的有機(jī)酸的具體例子，可列舉草酸，丙二酸，琥珀酸，馬來(lái)酸，富馬酸等二元酸或者蘋(píng)果酸，酒石酸等羥基置換的二元酸，抗壞血酸，檸檬酸等糖衍生型羧酸。
在表層部，將作為構(gòu)成表層部成分的界面活性劑，水溶性高分子，無(wú)機(jī)系稀釋載體及補(bǔ)助劑同水溶解度低的農(nóng)藥活性成分粒子均勻混合，制成表層部原料粉末組合物之后，再附著于制粒物的表面而構(gòu)成表層部，這些添加劑的添加總量根據(jù)在表層部所含有的水溶解度低的農(nóng)藥活性成分粒子的量決定，對(duì)緩釋性農(nóng)藥混合劑的總質(zhì)量，通常在0.01質(zhì)量％-20質(zhì)量％，最好在0.01質(zhì)量％-10質(zhì)量％的范圍內(nèi)選擇。因此，可以通過(guò)調(diào)整表層部所含有的水溶解度低的農(nóng)藥活性成分粒子的含有率同上述界面活性劑，水溶性高分子，無(wú)機(jī)系稀釋載體及補(bǔ)助劑的含有率之間的比例來(lái)調(diào)整表層部原料粉末組合物的組成。
這樣，使用本發(fā)明，可以制得緩釋性農(nóng)藥混合粒劑，尤其是水稻育苗箱用的粒劑，從而可使不同的兩種或兩種以上，尤其是水溶解度具有極大差異的農(nóng)藥活性成分以各自的溶出速度緩慢釋放。本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑是水稻的育苗箱用粒劑所要求的，從插秧開(kāi)始在水稻載培期間中必須防治病蟲(chóng)害的30日-60日中，根據(jù)情況在比60日更長(zhǎng)的時(shí)間中可以持續(xù)釋放農(nóng)藥的活性成分而且?guī)缀跬耆尫?。另外，本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑還有的優(yōu)點(diǎn)是，在制造時(shí)若使用特開(kāi)2000-44404號(hào)公報(bào)中記載的方法，由于可省去干燥工序，可將制造成本進(jìn)一步降低。
本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑例如，可作為育苗箱用粒劑施用在插秧前的水稻育苗箱中。其施用量為每個(gè)水稻育苗箱(約30cm×60cm)10g-100g，一般為50g，沒(méi)有特別的限定，可根據(jù)制劑中農(nóng)藥活性成分的含有量，防治病蟲(chóng)害所必須的延續(xù)時(shí)間，每10公畝所使用的育苗箱個(gè)數(shù)決定。
另外，本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥粒劑，例如，在施用到水稻育苗箱中時(shí)，最好將粒劑均勻地施撒到整個(gè)育苗箱中以使其在將秧苗移植到水田時(shí)，在每一株秧苗周圍所存在的農(nóng)藥粒劑的個(gè)數(shù)不產(chǎn)生太大的偏差。為達(dá)此目的，粒劑的粒徑最好不要過(guò)大，具體地，所使用的決定該粒徑分布的篩網(wǎng)等孔不要過(guò)大，從而與一定的施用量相應(yīng)的農(nóng)藥粒劑的個(gè)數(shù)不要過(guò)少。即對(duì)于作水稻的育苗箱用粒劑而言，每1g農(nóng)藥粒劑的個(gè)數(shù)在300個(gè)以上，最好在400個(gè)以上，可據(jù)此選擇篩網(wǎng)的網(wǎng)孔。但是，根據(jù)所含有的無(wú)機(jī)系稀釋載體的含有率，其松裝比重等的不同，也必須防止粒劑的粒徑過(guò)小以至在水中成漂浮狀態(tài)。在表層部添加了界面活性劑，增加了對(duì)水的表面親和性，可以防止上述不正常的情況，但每1g農(nóng)藥粒劑的個(gè)數(shù)最好維持在不超過(guò)2000個(gè)的范圍內(nèi)。
參考例1-3，以表1所示的配方比例，以表示在下面的方法制得參考例1-3的制粒物。
作為農(nóng)藥活性成分使用根據(jù)特開(kāi)平7-179448號(hào)公報(bào)中記載的方法合成的(RS)-1-甲基-2-硝基-3-(四氫化-3-呋喃基甲基)胍(以下簡(jiǎn)稱“化合物1”)，作為熱塑性材料使用二十九烷酸蠟(BASF社制，商品名LuaxS，熔點(diǎn)75-85℃，酸值135-160mgKOH/g)，及/或二十九烷酸酯蠟(BASF社制，商品名LumaxE，熔點(diǎn)75-85℃，酸值10-25mgKOH/g)，作為無(wú)機(jī)系稀釋載體使用白碳黑，滑石，碳酸鈣，將這些一并裝入裝有加熱裝置的浮動(dòng)式混合機(jī)，加熱到83℃或90℃進(jìn)行混合。使用加熱裝置將該混合物保持在90℃，用臥式擠壓制粒機(jī)(網(wǎng)孔為0.8mm的篩網(wǎng))擠壓制粒。將所得到制粒物破碎后，進(jìn)行篩分即得到的參考例1-3的制粒物。表1

試驗(yàn)例1制粒物的溶出試驗(yàn)用以下的方法測(cè)定由參考例1-3所制得的制粒物釋放出的農(nóng)藥活性成分(化合物1)的溶出率。
也就是說(shuō)，將由參考例1-3所得到的制粒物放入盛有25ml標(biāo)準(zhǔn)3度的硬水的50ml容量的帶容封塞的試管中，將各自所含有的農(nóng)藥活性成分全部溶出出來(lái)，投入制粒物的量相應(yīng)的使其沈度達(dá)到920ppm，不溶成分沉淀在水中。其后，在25℃靜置一定時(shí)間后，全部過(guò)濾，過(guò)濾液中的農(nóng)藥活性成分量以HPLC法進(jìn)行測(cè)定。根據(jù)測(cè)定結(jié)果，用下式計(jì)算溶出率，將結(jié)果匯總于表2。表2

溶出率＝(濾液中的農(nóng)藥活性成分量/粒劑中的農(nóng)藥活性成分量×100由表2所示的結(jié)果清楚地表明，在本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥1混合粒劑中，可以作為內(nèi)核使用的參考例1-3的制粒物在1周到2個(gè)月的范圍內(nèi)的任何時(shí)間里農(nóng)藥的活性成分緩慢釋放，同時(shí)可幾乎全部釋放出來(lái)。
實(shí)施例1-7，使用表3所示的配方比例，通過(guò)以下所述的方法制得實(shí)施例1-7的育苗箱用粒劑。表3

首先作為表層部的原料粉末，將基庫(kù)洛希麥托(ジクロシメツト)原末80(將基庫(kù)洛希麥托(ジクロシメツト)原體80份和無(wú)機(jī)系稀釋載體白碳黑20份混合，粉碎得到)及根據(jù)需要作為界面活性劑的磺基琥珀酸二烷基酯(東邦化學(xué)工業(yè)(株)制，商品名Sorpol-5050)，或者作為水溶性高分子的黃原膠一起放入浮動(dòng)式混合機(jī)中混合。
其次，將由參考例1-3所得到的制粒物中的任一種放入裝有加熱裝置的浮動(dòng)式混合機(jī)中，一邊加熱到70℃一邊混合，再將預(yù)先準(zhǔn)備好的表層部的原料粉末定量地添加在其中而使其附著于表面而形成具有所要求的粒度分布的粒子，制得實(shí)施例1-7的育苗箱用粒劑。
比較例1-3為了制得在制粒物中同時(shí)含有殺蟲(chóng)活性成分(化合物1)和殺菌活性成分基庫(kù)洛希麥托(ジクロシメツト)的粒劑，將以表4所示的配方比例的各成分用同參考例1-3相同的方法混合，制作含有兩種農(nóng)藥活性成分的制粒物。這兩種農(nóng)藥活性成分都包含在緩釋性的粘合料中，制得比較例1-3的粒劑。
比較例4-6如表5所示，將水溶解度低的殺菌活性成分基庫(kù)洛希麥托(ジクロシメツト)配料到制粒物中使用同參考例1-3相同的方法制得制粒物。隨后，對(duì)每2.0質(zhì)量份的水溶解度高的殺蟲(chóng)性活性成分(化合物1)加入作為無(wú)機(jī)系稀釋載體的0.5質(zhì)量份的白碳黑，將兩者粉碎、混合制得表層部原料粉末，用同實(shí)施例1-7相同的方法將表層部原料粉包覆在各制粒物表面而得到比較例4-6。再有，對(duì)于每種粒劑，殺菌性活性成分基庫(kù)洛希麥托(ジクロシメツト)和殺蟲(chóng)性活性成分(化合物1)的含量同上述實(shí)施例1-7具有同樣的比例。表4

表5


試驗(yàn)例2，育苗箱用粒劑的溶出試驗(yàn)在用實(shí)驗(yàn)例1-7和比較例1-3，比較例4-6制得的粒劑中，分別測(cè)定由各自的粒劑中釋放出的農(nóng)藥活性成分的溶出率。
(1)殺蟲(chóng)活性成分(化合物1)的溶出率關(guān)于由實(shí)施例1-7和比較例4-6制得的粒劑，在由各自的粒劑釋放出的農(nóng)藥活性成分中，用以下所述的方法測(cè)定殺蟲(chóng)活性成分(化合物1)的溶出率。
即，將各粒劑放入裝有25ml的標(biāo)準(zhǔn)3度的硬水的容量為50ml的帶密封塞的試管中，將各自所含有的殺蟲(chóng)活性成分(化合物1)全量溶出，投入粒劑的量使其濃度相應(yīng)也到920ppm，不溶物沉淀于水中。其后，25℃下靜置一定時(shí)間后，全量過(guò)濾，用HPLC法測(cè)定濾液中的溶出活性成分。根據(jù)測(cè)定結(jié)果，用下式計(jì)算溶出率，將結(jié)果匯總于表6。溶出率＝(濾液中的殺蟲(chóng)活性成分量/粒劑中的殺蟲(chóng)活性成分量)×100表6

如表6所示所表明的，實(shí)施例1-7的粒劑將在內(nèi)核部所含有的殺蟲(chóng)活性成分(化合物1)在約2周到3個(gè)月的時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放是可能的而且?guī)缀跞勘会尫懦鰜?lái)。與此相反，在制粒物的表層部附著的殺蟲(chóng)活性成分(化合物1)的比較例4-6的粒劑的任何一種關(guān)于化合物1都不能緩釋，幾乎在1-3日中就近乎100％的釋放出來(lái)。
(2)殺菌活性成分基庫(kù)洛希麥托(ジクロシメツト)的溶出率關(guān)于由實(shí)施例1-7和比較例1-3制得的粒劑，在由各自的粒劑釋放出的農(nóng)藥活性成分中，用如下所述的方法測(cè)定殺菌性活性成分基庫(kù)洛希麥托(ジクロシメツト)的溶出率。
即，將各粒劑放入裝有1000ml離子交換水的容量為1000ml的帶密封塞的三角燒瓶中，投入粒劑的量相應(yīng)于使其濃度達(dá)到3ppm，不溶物沉淀于水中，25℃下靜置。隨后，每隔一定時(shí)間，由水深為5cm深度處取水樣1ml，用HPCC法測(cè)定該水樣中的殺菌活性成分濃度。將供試驗(yàn)的粒劑中的殺菌活性成分全量在三角燒瓶中的1000ml水溶出時(shí)的濃度為3ppm的條件下進(jìn)行試驗(yàn)，將其測(cè)定值用3ppm除算出溶出率，將其結(jié)果匯總于表7。
表7

如表7所示的結(jié)果所表明的，實(shí)施例1-7的粒劑可在約1個(gè)月到2個(gè)月的時(shí)間中釋放出一定的殺菌活性成分，而且完全釋放出來(lái)。與此相反，在制粒物中含有殺菌活性成分的比較例1-3的粒劑，即使經(jīng)過(guò)約2個(gè)月也只有一部分溶出出來(lái)，其溶出率極低。
在本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑中，當(dāng)含有水溶解度具有極大差異的兩種以上的農(nóng)藥活性成分時(shí)，尤其是其中一種的水溶解度在1000PPM以上時(shí)，可以將這兩種以上的農(nóng)藥活性成分各自都緩慢釋放，例如，制得適用于水稻的育苗箱用粒劑的農(nóng)藥混合粒劑。另外，就本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑而言，由于可將所含有的兩種以上的農(nóng)藥活性成分所含有的量幾乎全部釋放出來(lái)，不必?fù)?dān)心在所要求的時(shí)間中應(yīng)該慢慢散布在田地中的水溶性高分子不完全釋放出來(lái)而使其一部分殘留在粒劑中。進(jìn)而，本發(fā)明的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑在制造時(shí)，沒(méi)有必要將作為內(nèi)核部的制粒物用樹(shù)脂被覆其表面而制成被覆顆粒，由于可以省去設(shè)置在該樹(shù)脂被覆后的干燥工序等多余的工序，代之采用的是附著于內(nèi)核部的表面的，形成包含有別的農(nóng)藥活性成分的表層部的結(jié)構(gòu)劑型，也還有可降低制造成本的優(yōu)點(diǎn)。
權(quán)利要求
1.一種緩釋性農(nóng)藥混合粒劑，是為了持續(xù)地溶出供給兩種以上的農(nóng)藥活性成分給水介質(zhì)所使用的緩釋性農(nóng)藥混合粒劑，其特征在于上述粒劑由內(nèi)核部和附著于內(nèi)核部表面所設(shè)置的表層部構(gòu)成，上述內(nèi)核部是含有20℃的水溶解度在1000PPM以上-10％以下的至少一種農(nóng)藥活性成分和無(wú)機(jī)系稀釋載體以及難溶于水的熱塑性材料組成的制粒物，上述表層部作為其必須的結(jié)構(gòu)成分含有20℃的水溶解度在0.01-100PPM的至少一種農(nóng)藥活性成分，相對(duì)于上述內(nèi)核部的表面，上述表層部的結(jié)構(gòu)成分通過(guò)上述熱塑性材料所具有的粘結(jié)作用而附著于其上，采用這種構(gòu)造的粒劑的結(jié)構(gòu)，上述內(nèi)核部中所含有的農(nóng)藥活性成分和表層部所含有的農(nóng)藥活性成分可以實(shí)現(xiàn)控制其緩慢地釋放出來(lái)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種緩釋性農(nóng)藥混合粒劑，其特征在于進(jìn)一步將界面活性劑及/或水溶性高分子附著于上述內(nèi)核部的表面而形成表層部。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種緩釋性農(nóng)藥混合粒劑，其特征在于在制粒物中所含有的難溶于水的熱塑性材料為二十九烷酸蠟，及/或二十九烷酸酯蠟。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)所述的一種緩釋性農(nóng)藥混合粒劑，其特征在于在制粒物中所含的農(nóng)藥活性成分是(RS)-1-甲基-2-硝基-3-(四氫化基-3-呋喃基甲基)胍，附著于制粒物表面的表層部中所含有的農(nóng)藥活性成分是基庫(kù)洛希麥托(ジクロシメツト)。
5.一種緩釋性農(nóng)藥混合粒劑的制造方法，是制造權(quán)利要求1所述的一種緩釋性農(nóng)藥混合粒劑的方法，其特征在于將在表層部所含有的農(nóng)藥活性成分通過(guò)構(gòu)成上述制粒物的熱塑性材料所具有的粘結(jié)作用而形成附著于上述制粒物的表面的結(jié)構(gòu)時(shí)，通過(guò)加熱到未達(dá)到在制粒物中所含有的熱塑性材料的熔點(diǎn)的溫度來(lái)實(shí)現(xiàn)上述附著。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種緩釋性農(nóng)藥混合粒劑及其制造方法。它可以使適合于水稻的育苗箱處理法的,不同的兩種或者兩種以上的,尤其是水溶解度相互具有極大差異的農(nóng)藥活性成分以各自的溶出速度慢慢釋放出來(lái)。制作由水溶解度高的農(nóng)藥活性成分1種以上,無(wú)機(jī)系稀釋載體,難溶于水的熱塑性材料組成的制粒物,將該制粒物作為內(nèi)核部,通過(guò)熱塑性材料的粘結(jié)作用將同內(nèi)核部所含有的農(nóng)藥活性成分不同的,水溶解度低的農(nóng)藥活性成分1種以上附著于制粒物的表面而形成表層部,從而制得緩釋性農(nóng)藥混合粒劑。
文檔編號(hào)A01N51/00GK1358429SQ0114384
公開(kāi)日2002年7月17日 申請(qǐng)日期2001年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月12日
發(fā)明者岸大輔, 長(zhǎng)島宏一, 渡邊孝 申請(qǐng)人:三井化學(xué)株式會(huì)社