專利名稱：藥物制劑以及治療糖尿病的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的藥物制劑以及治療糖尿病、特別是II型糖尿病的方法。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種非常普通的疾病，其中糖尿病患者的機(jī)體不產(chǎn)生或者不能產(chǎn)生足夠量的胰島素或者不能適當(dāng)?shù)厥褂靡葝u素。糖尿病有兩種主要類型I型糖尿病或稱胰島素依賴型糖尿病(IDDM)，患者的機(jī)體不產(chǎn)生胰島素，經(jīng)常出現(xiàn)在兒童和年輕的成年人中，并認(rèn)為是自身免疫疾??；II型糖尿病也稱作非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，它是最常見的疾病形式，是由于機(jī)體不能產(chǎn)生足夠的胰島素或者不能適當(dāng)?shù)厥褂靡葝u素導(dǎo)致的代謝性疾病。II型糖尿病占所有糖尿病患者中的約90％。這也是很常見的疾病，在西方世界有2-10％的人口患有此病。II型糖尿病的起因不是十分清楚的，既有遺傳因素也有環(huán)境因素，例如肥胖和缺少運(yùn)動(dòng)顯然是起作用的。還有一種類型的糖尿病是婦女在妊娠期間發(fā)展的，即妊娠糖尿病，以及在成人期開始的自身免疫糖尿病，稱作LADA(成人潛伏性自身免疫糖尿病)或緩慢進(jìn)行性自身免疫糖尿病。
I型糖尿病通常使用胰島素進(jìn)行治療。特別是I型糖尿病的其他可能治療方法描述于WO 92/19633(涉及硫酸化糖脂的應(yīng)用)、WO97/42974(涉及糖脂配合物的應(yīng)用)和WO 99/33475(涉及半乳糖神經(jīng)酰胺、葡萄糖神經(jīng)酰胺和乳糖神經(jīng)酰胺的應(yīng)用)中。
還對(duì)胰腺或生產(chǎn)胰島素的胰腺細(xì)胞的移植進(jìn)行了試驗(yàn)。
II型糖尿病通常首先用專門的飲食進(jìn)行治療，如果這樣的治療不夠，則然后通常用三種不同類型的藥物中的一種治療；或者是刺激胰腺釋放胰島素的藥物，或者是增加患者對(duì)胰島素敏感性的藥物，或者是直接影響葡萄糖血液水平的藥物(例如減少肝臟產(chǎn)生葡萄糖的藥物或增加肌肉對(duì)葡萄糖吸收的藥物)。這些藥物還可以與不同的飲食結(jié)合使用。在許多情況下還使用胰島素。
目前還沒有對(duì)所有糖尿病患者都適用的具有最佳結(jié)果的治療策略，因此非常需要治療糖尿病、特別是II型糖尿病的有效方法。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的目的是提供糖尿病、特別是II型糖尿病的新的治療方法。
在導(dǎo)致本發(fā)明的工作中發(fā)現(xiàn)，硫苷脂是預(yù)防和治療糖尿病、特別是II型糖尿病的重要物質(zhì)。
因此，本發(fā)明涉及至少一種對(duì)患者給藥將以增加硫苷脂量的方式影響硫苷脂代謝的物質(zhì)在制備治療糖尿病的藥物制劑中的應(yīng)用，其中所述物質(zhì)是硫苷脂的同工型，或者更準(zhǔn)確地說，本發(fā)明涉及硫苷脂的至少一種分子形式或同工型在制備治療糖尿病的藥物制劑中的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及糖尿病的治療方法，其中對(duì)患者施用治療有效量的物質(zhì)以增加硫苷脂量的方式影響硫苷脂代謝，其中所述物質(zhì)是硫苷脂的同工型，或者更準(zhǔn)確地說，對(duì)患者施用治療有效量的硫苷脂的至少一種分子形式或同工型。
本發(fā)明可以治療的糖尿病包括前驅(qū)糖尿病、糖尿病、葡萄糖不耐性和與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥。本發(fā)明可治療的糖尿病包括I型糖尿病、II型糖尿病、LADA和妊娠糖尿病。
此外發(fā)現(xiàn)特定的同工型，即在脂肪酸鏈中具有8-24個(gè)碳原子的同工型、特別是具有14-18個(gè)碳原子的同工型、最優(yōu)選具有16個(gè)碳原子的同工型導(dǎo)致硫苷脂攝取的增加。因此，按照本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，用于制備藥物組合物或者用于該方法中的物質(zhì)是在脂肪酸鏈中具有14-18個(gè)碳原子的同工型，最優(yōu)選的是在脂肪酸鏈中具有16個(gè)碳原子的同工型。
因此，本發(fā)明制備的藥物組合物和本發(fā)明的方法適用于治療糖尿病例如前驅(qū)糖尿病、糖尿病和/或與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥。
由下面的描述和所附權(quán)利要求書，本發(fā)明的特征將會(huì)顯而易見。
附圖的簡要說明在下面的詳細(xì)描述和實(shí)施例中，將參照所附的附圖，其中


圖1是硫苷脂分子的圖示說明；圖2說明了硫苷脂的代謝；圖3是揭示來自Lewis大鼠和ob/ob小鼠的硫苷脂之間脂質(zhì)部分差別的自體放射造影照片；
圖4說明在Lewis大鼠和BB大鼠的胰腺胰島中有兩種主要的類似物，一種具有C240脂肪酸，另一種具有C160脂肪酸，并且在兩種II型小鼠模型ob/ob和db/db中C160類似物的濃度減少到不可檢測的水平(使用抗硫苷脂單克隆抗體進(jìn)行TLC-ELISA研究)；圖5說明了與C24類似物和天然硫苷脂以及不含硫苷脂的貯藏胰島素相比，在脂肪酸中具有16個(gè)碳原子的硫苷脂同工型對(duì)保存胰島素晶體具有顯著的作用；圖6A說明了不同硫苷脂同工型在肝中的攝?。缓蛨D6B說明了不同硫苷脂同工型在胰腺中的攝取。
發(fā)明詳述如上所述，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)硫苷脂是預(yù)防糖尿病、特別是II型糖尿病的重要物質(zhì)。
硫苷脂或者半乳糖神經(jīng)酰胺-3-O-硫酸鹽是酸性鞘糖脂。硫苷脂的圖示說明示于
圖1中。如圖所示，硫苷脂分子包括硫酸化半乳糖、鞘氨醇?jí)A和脂肪酸。對(duì)硫苷脂的各種分子形式或硫苷脂的同工型早先已有描述，它們?cè)谥舅嶂械奶荚訑?shù)以及不飽和度和羥基化程度上彼此不同。
在一定程度上，不同的硫苷脂同工型具有不同的生物學(xué)活性。再者，某些II型糖尿病可能是由于缺乏特定的硫苷脂分子形式或同工型，并且因此以增加該特定分子形式獲得量的方式進(jìn)行本發(fā)明的治療是重要的。
本發(fā)明可以使用所有不同的硫苷脂同工型，既可以是天然的、也可以是合成的。
按照本發(fā)明，優(yōu)選使用在脂肪酸鏈中具有8-24、優(yōu)選14-18、最優(yōu)選16個(gè)碳原子的硫苷脂同工型，尤其是在脂肪酸鏈中具有16個(gè)碳原子的硫苷脂同工型，因?yàn)樵撏ば褪沟昧蜍罩奈兆罴?，正如下面的?shí)施例中進(jìn)一步說明的。
硫苷脂產(chǎn)生于各種哺乳動(dòng)物、包括人和對(duì)這些細(xì)胞特定的同工型的產(chǎn)胰島素細(xì)胞中。硫苷脂象胰島素一樣通過相同的細(xì)胞內(nèi)途徑加工的事實(shí)進(jìn)一步支持了本發(fā)明的發(fā)現(xiàn)。硫苷脂與胰島素的正常加工(從胰島素原至分泌的單體胰島素)有關(guān)。它涉及胰島素原的折疊和氧化，因此是胰島素形成所需的，它涉及胰島素晶體在分泌顆粒中的保存，因此是胰島素庫貯藏所需的，防止detoriation和原纖維形成，并且它涉及胰島素在分泌中經(jīng)由二聚物由六聚物轉(zhuǎn)化為單體的轉(zhuǎn)化，并且該最后的向單體的轉(zhuǎn)化是生物學(xué)活性所需的。此外，硫苷脂可能需要與胰島素結(jié)合，以按照適當(dāng)?shù)姆绞接绊懸葝u素受體，并且避免胰島素耐藥性的發(fā)展。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)硫苷脂與胰島素結(jié)合抑制T-細(xì)胞對(duì)胰島素的應(yīng)答支持硫苷脂和胰島素通常在循環(huán)過程中配合，并且不引起在I型糖尿病患者中和對(duì)外原給藥胰島素的反應(yīng)中所見的免疫應(yīng)答。
因此，改變的硫苷脂合成是與糖尿病、包括I型糖尿病和II型糖尿病有關(guān)的致病因素。本發(fā)明人舉例說明了硫苷脂代謝不足與胰島素缺乏(這還通過實(shí)施例進(jìn)一步說明)以及II型糖尿病中的胰島素耐藥性相關(guān)。
硫苷脂代謝尤其發(fā)生在胰腺的胰島高爾基復(fù)合體中。硫苷脂代謝的圖示說明示于圖2中。如圖所示，該代謝途徑包括幾個(gè)步驟。為了得到本發(fā)明期望的結(jié)果，即獲得增加量的至少一種硫苷脂分子形式，可以通過影響終產(chǎn)物硫苷脂來影響該途徑。這可以做到。可以通過施用硫苷脂同工型或者其功能等同類似物影響硫苷脂的水平。該同工型可以是其中脂肪酸含有8-24、優(yōu)選14-18、最優(yōu)選16個(gè)碳原子的同工型中的一種或者組合，或者其功能等同類似物，并且如上以及在下面進(jìn)一步評(píng)述的，在某些情況下，優(yōu)選施用硫苷脂的一種特定的分子形式或同工型，即具有特定碳原子數(shù)的同工型。
本文所用術(shù)語″治療″既涉及預(yù)防性治療，即為了治愈或減輕疾病或病癥的治療，又涉及治療性治療，即為了防止疾病或病癥的發(fā)展的治療。該治療既可以是急性治療、也可以是慢性治療。
本文所用術(shù)語″患者″涉及需要本發(fā)明治療的人或非人哺乳動(dòng)物。該術(shù)語還包括前驅(qū)糖尿病和/或葡萄糖不耐性個(gè)體，盡管這類個(gè)體在其他文章中不被認(rèn)為是患者。
本文所用術(shù)語″功能等同類似物″涉及與本發(fā)明含義內(nèi)的類似物具有基本相同的生物學(xué)作用的物質(zhì)。因此，硫苷脂異構(gòu)體的功能等同類似物是與硫苷脂異構(gòu)體對(duì)胰島素具有基本相同作用的物質(zhì)。
本文所用術(shù)語″治療有效量″涉及產(chǎn)生所需治療效果的量。
本發(fā)明的藥物制劑還可以含有用于使制劑本身便于制備或者使制劑易于給藥的物質(zhì)。該物質(zhì)是本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的，并且可以是例如可藥用輔劑、載體和防腐劑。
本發(fā)明的藥物制劑和方法還適用于預(yù)防和/或治療與糖尿病有關(guān)和/或因糖尿病引起的不同疾病。該有關(guān)疾病可以是例如影響眼、腎和神經(jīng)的疾病以及心臟和血管疾病。
實(shí)施例1該實(shí)施例說明了硫苷脂代謝不足與胰島素缺乏的關(guān)系。
從ob/ob小鼠和Lewis大鼠的胰組織分離的胰島細(xì)胞中提取脂質(zhì)。分離脂質(zhì)提取物，通過薄層色譜并結(jié)合使用硫苷脂特異性單克隆抗體進(jìn)行的免疫組織化學(xué)分析對(duì)其進(jìn)行分析。對(duì)已知量的硫苷脂標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行平行分析以進(jìn)行定量。所得到的小鼠胰島細(xì)胞中硫苷脂的定量值示于下面表1中。該結(jié)果表明，在II型糖尿病模型的胰島中硫苷脂的總量明顯減少。
表1
使從ob/ob小鼠和Lewis大鼠的胰組織分離的胰島細(xì)胞在含35S-硫酸鹽的培養(yǎng)基中生長。然后萃取脂質(zhì)，分離，并在硅膠薄層板上進(jìn)行色譜后進(jìn)行放射自顯影法分析。圖3示出了自體放射造影照片，并且顯示了來自II型糖尿病模型Lewis大鼠和ob/ob小鼠的硫苷脂之間的脂質(zhì)部分差別。
實(shí)施例2-對(duì)腹膜內(nèi)注射后硫苷脂在ob/ob小鼠的胰腺和肝中吸收的研究(3H)該實(shí)施例說明了具有含16個(gè)碳原子的脂肪酸鏈的硫苷脂同工型使硫苷脂的吸收和胰島素的加工最佳化。
在該實(shí)施例中，術(shù)語″ Cnx類似物″是指具有n個(gè)碳原子和x個(gè)雙鍵的硫苷脂同工型，例如C80類似物就是在脂肪酸鏈中具有8個(gè)碳原子和0個(gè)雙鍵的硫苷脂同工型。背景經(jīng)生化分析表明，ob/ob小鼠具有異常的硫苷脂代謝，無論是從定量上還是從定性上(參見實(shí)施例1)。硫苷脂是其中脂質(zhì)部分的組成可以改變的硫酸化的鞘糖脂。在Lewis大鼠BB大鼠的胰腺胰島中有兩種主要的類似物，一種具有C240脂肪酸，另一種具有C160脂肪酸。在兩種II型小鼠模型ob/ob和db/db中，C160類似物的濃度減少到不可檢測的水平(使用抗硫苷脂單克隆抗體進(jìn)行TLC-ELISA研究)。該結(jié)果示于圖4中。
本發(fā)明人進(jìn)行了體外研究，結(jié)果表明C160類似物對(duì)于胰島素加工是重要的類似物。胰島素晶體的保存是胰島素庫貯藏所需的，一旦血液葡萄糖水平升高，即可以釋放出胰島素，與其他硫苷脂同工型相比，硫苷脂C160增加胰島素晶體的保存。與C240類似物和得自豬腦的天然硫苷脂混合物以及不含硫苷脂的貯藏胰島素相比，硫苷脂C160類似物對(duì)保存具有顯著的作用。在圖5中說明了該結(jié)果。假設(shè)在II型糖尿病模型的胰島中硫苷脂C160類似物的缺乏導(dǎo)致胰島素加工不能最佳化。這可能不僅影響胰島素的缺乏，還可能影響胰島素的耐受性。因此，通過提供C160硫苷脂使胰島中的C160硫苷脂恢復(fù)存在是治療II型糖尿病的策略。試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)從豬腦中分離并通過質(zhì)譜確定其結(jié)構(gòu)特征的天然硫苷脂進(jìn)行脂肪酸組成的修飾并在鞘氨醇?jí)A中進(jìn)行氘代。這些類似物經(jīng)腹膜內(nèi)對(duì)糖尿病ob/ob小鼠給藥，并且在切割器官的脂質(zhì)萃取后對(duì)其在肝臟和胰腺中的吸收進(jìn)行分析。其目的是研究是否外原給藥的硫苷脂被胰腺吸收，并因此使得在II型糖尿病模型中見到的硫苷脂的定量和定性改變的替代成為可能。硫苷脂的放射性標(biāo)記通過用Pd(OAc)2/NaB3H4催化氫化，在神經(jīng)酰胺部分對(duì)硫苷脂進(jìn)行氘標(biāo)記。將標(biāo)記的硫苷脂與未標(biāo)記的硫苷脂混合，得到所需的特異活性。硫苷脂中脂肪酸部分的修飾通過在80℃進(jìn)行弱堿性甲醇分解，從天然豬腦硫苷脂中除去脂肪酸。經(jīng)色譜純化后，在乙酸鈉水溶液-四氫呋喃中，用相應(yīng)的脂肪酰氯將所形成的溶解硫苷脂再?；?。放射標(biāo)記的硫苷脂類似物對(duì)ob/ob小鼠給藥如表2所示，將不同的硫苷脂類似物溶解在磷酸鹽緩沖的鹽水中(150nmol/300μL)(對(duì)該樣品進(jìn)行20秒的超聲處理)，然后經(jīng)腹膜內(nèi)對(duì)ob/ob小鼠給藥。這些小鼠為12周齡，最高血葡萄糖的平均值為13.4±1.3nM。用CO2使小鼠麻醉并使頸椎脫位將其處死。該過程綜述于表2中。立即切割肝和胰腺。將器官速凍并在分析時(shí)融化(4天內(nèi))。
表2
硫苷脂的提取和分析將器官打成勻漿，并用氯仿/甲醇/水萃取脂質(zhì)。將脂質(zhì)提取液蒸發(fā)，再溶解于氯仿/甲醇/水中，并通過硅膠色譜分離，以除去其他脂質(zhì)。對(duì)含有硫苷脂的餾分進(jìn)行閃爍計(jì)數(shù)。
閃爍測量的結(jié)果示于圖6A和圖6B中-圖6A描述了肝數(shù)據(jù)，圖6B描述了胰腺數(shù)據(jù)-以cpm吸收總量、cpm/mg組織凈重、cpm/mg組織蛋白和器官殘留的cpm％表示。
C80類似物優(yōu)先在肝中吸收并迅速降解。在胰腺中其吸收遠(yuǎn)低于其他兩種類似物。6小時(shí)和24小時(shí)值是類似的，因此無論是蓄積還是降解均不明顯。與C80類似物相比，C240類似物在肝中的吸收較低。在24小時(shí)，C240在兩種器官中的略微減少表明緩慢降解和沒有蓄積。C160類似物在肝中的吸收高于C240，并且也顯示出略微的蓄積。與C80類似物相比，給藥6小時(shí)后肝吸收較低，但是與C80硫苷脂的發(fā)現(xiàn)相反，其迅速降解，C160在24小時(shí)顯示出蓄積。在胰腺中，C160硫苷脂類似物被最有效地吸收，并且象在肝中一樣，24小時(shí)后有蓄積。結(jié)論具有不同脂肪酸組成的類似物之間的硫苷脂的吸收不同。其中最短的C80從循環(huán)中迅速排除至肝并降解。此外，在胰腺中有相當(dāng)?shù)奈詹⑶覜]有蓄積。C16和C24類似物在胰腺中均被有效地吸收，而C24在24小時(shí)中顯示略微降解，C16類似物有蓄積。
因此，胰腺似乎選擇性地吸收在II型糖尿病模型中缺乏的硫苷脂類似物，因此本發(fā)明人表明，施用硫苷脂、特別是施用在脂肪酸中具有16個(gè)碳原子的硫苷脂同工型是恢復(fù)該分子異常代謝的一種途徑。
權(quán)利要求
1.至少一種硫苷脂同工型在制備治療糖尿病的藥物制劑中的用途。
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述糖尿病是前驅(qū)糖尿病、糖尿病、葡萄糖不耐性和/或與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥。
3.權(quán)利要求1或2的用途，其中所述糖尿病是I型糖尿病、II型糖尿病、LADA和/或妊娠糖尿病。
4.權(quán)利要求3的用途，其中所述疾病是II型糖尿病。
5.權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的用途，其中至少一種硫苷脂同工型在其脂肪酸鏈中具有8-24個(gè)碳原子。
6.權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的用途，其中至少一種硫苷脂同工型在其脂肪酸鏈中具有14-18個(gè)碳原子。
7.權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的用途，其中至少一種硫苷脂同工型在其脂肪酸鏈中具有16個(gè)碳原子。
8.權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的用途，其中所述至少一種硫苷脂同工型在其脂肪酸鏈中不含雙鍵。
9.權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的用途，其中只使用一種硫苷脂同工型。
10.權(quán)利要求9的用途，其中所述硫苷脂同工型在其脂肪酸鏈中具有8-24個(gè)碳原子。
11.權(quán)利要求9或10的用途，其中所述硫苷脂同工型在其脂肪酸鏈中具有14-18個(gè)碳原子。
12.權(quán)利要求9-11中任何一項(xiàng)的用途，其中所述硫苷脂同工型在其脂肪酸鏈中具有16個(gè)碳原子。
13.權(quán)利要求9-12中任何一項(xiàng)的用途，其中所述硫苷脂同工型在其脂肪酸鏈中不含雙鍵。
14.權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的用途，其中至少一種硫苷脂同工型是天然產(chǎn)生的同工型。
15.權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的用途，其中至少一種硫苷脂同工型是合成產(chǎn)生的物質(zhì)。
16.權(quán)利要求1-15中任何一項(xiàng)的用途，其中將所述藥物組合物配制成口服給藥。
17.糖尿病的治療方法，其中對(duì)患者施用治療有效量的至少一種硫苷脂的同工型，其中所述至少一種硫苷脂的同工型一旦對(duì)患者給藥即以增加硫苷脂量的方式影響硫苷脂的代謝。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述糖尿病是前驅(qū)糖尿病、糖尿病、葡萄糖不耐性和/或與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥。
19.權(quán)利要求17或18的方法，其中所述糖尿病是I型糖尿病、II型糖尿病、LADA和/或妊娠糖尿病。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
21.權(quán)利要求17-20中任何一項(xiàng)的方法，其中至少一種硫苷脂同工型在其脂肪酸鏈中具有8-24個(gè)碳原子。
22.權(quán)利要求17-21中任何一項(xiàng)的方法，其中至少一種硫苷脂同工型在其脂肪酸鏈中具有14-18個(gè)碳原子。
23.權(quán)利要求17-22中任何一項(xiàng)的方法，其中至少一種硫苷脂同工型在其脂肪酸鏈中具有16個(gè)碳原子。
24.權(quán)利要求17-23中任何一項(xiàng)的方法，其中所述至少一種硫苷脂同工型在其脂肪酸鏈中不含雙鍵。
25.權(quán)利要求17-20中任何一項(xiàng)的方法，其中只施用一種硫苷脂同工型。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述硫苷脂同工型在其脂肪酸鏈中具有8-24個(gè)碳原子。
27.權(quán)利要求25或26的方法，其中所述硫苷脂同工型在其脂肪酸鏈中具有14-18個(gè)碳原子。
28.權(quán)利要求25-27中任何一項(xiàng)的方法，其中所述硫苷脂同工型在其脂肪酸鏈中具有16個(gè)碳原子。
29.權(quán)利要求25-28中任何一項(xiàng)的方法，其中所述硫苷脂同工型在其脂肪酸鏈中不含雙鍵。
30.權(quán)利要求17-29中任何一項(xiàng)的方法，其中至少一種硫苷脂同工型是天然產(chǎn)生的同工型。
31.權(quán)利要求17-29中任何一項(xiàng)的方法，其中至少一種硫苷脂同工型是合成產(chǎn)生的物質(zhì)。
32.權(quán)利要求17-31中任何一項(xiàng)的方法，其中所述硫苷脂同工型經(jīng)口服給藥。
全文摘要
本發(fā)明公開了至少一種硫苷脂同工型在制備治療糖尿病的藥物制劑中的用途。本發(fā)明還公開了糖尿病的治療方法，其中對(duì)患者施用治療有效量的至少一種硫苷脂的同工型，其中所述至少一種硫苷脂的同工型一旦對(duì)患者給藥即以增加硫苷脂量的方式影響硫苷脂的代謝。所述同工型優(yōu)選在脂肪酸鏈中具有8－24個(gè)碳原子、更優(yōu)選具有14－18個(gè)碳原子、最優(yōu)選具有16個(gè)碳原子的同工型。
文檔編號(hào)A01N43/04GK1396831SQ0180419
公開日2003年2月12日 申請(qǐng)日期2001年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月27日
發(fā)明者P·弗雷曼, K·布沙德 申請(qǐng)人:A+科學(xué)投資有限公司