專利名稱：肟醚化合物及農(nóng)業(yè)或園藝殺真菌劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型肟醚化合物以及所述化合物作為活性成分的農(nóng)業(yè)或園藝殺真菌劑(fungicide)。
背景技術(shù)：
在農(nóng)業(yè)或園藝作物培育過程中，已應(yīng)用大量化學藥品以控制害蟲或作物疾病。然而，其中許多化學藥品由于殺蟲效力弱、疾病及害蟲的耐化學菌株的出現(xiàn)、對植物的化學損害或污染以及對人類、家畜和魚類的毒副作用等方面的限制，而不能達到理想的控制效果。因此，強烈需求無上述缺點而使用安全的藥物。
與本發(fā)明化合物關(guān)聯(lián)的化合物中，EP4754，EP24888，WO93/21157以及其它專利中公開了已有具有殺蟲及殺螨活性的部分肟醚化合物。
日本專利公開平9-3047記載了包括下式表示的肟醚化合物，可用作殺真菌劑。然而，下文式I化合物中，只描述了其中A為雜環(huán)基的未取代3-噻吩基化合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供可便利地工業(yè)化合成，并可用作優(yōu)異、高效農(nóng)業(yè)或園藝殺真菌劑的新型肟醚化合物。
本發(fā)明涉及式I表示的肟醚化合物 或其鹽。本發(fā)明同時涉及一種農(nóng)業(yè)或園藝殺菌劑，其包含一或多種上述化合物作為活性成分。
本發(fā)明詳述如下。
式I中，R1為鹵素，如氟、氯、溴或碘；C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基；C1-6鹵代烷基，如氯甲基、氟甲基、溴甲基、二氯甲基、二氟甲基、二溴甲基、三氯甲基、三氟甲基、三溴甲基、三氯乙基、三氟乙基或五氟乙基；C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基；C1-6烷氧基C1-6烷基，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基或2-甲氧基乙基；C2-6鏈烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基；C2-6鹵代鏈烯基，如3-氯-2-丙烯基、4-氯-2-丁烯基、4，4-二氯-3-丁烯基、4，4-二氟-3-丁烯基，或3，3-二氟-2-丙烯基；C2-6炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-己炔基或1，1-二甲基-2-丁炔基；單或二-C1-6烷基胺基，如甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、正丁胺基、異丁胺基、仲丁胺基、叔丁胺基、1-甲基丁胺基、正戊胺基、二甲胺基、二乙胺基、二正丙胺基、二正丁胺基、乙基異丙胺基或甲基正丙胺基；C3-6環(huán)烷基，如環(huán)丙基、1-甲基環(huán)丙基、2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、1-甲基環(huán)戊基、環(huán)己基、1-甲基環(huán)己基或4-甲基環(huán)己基；C1-6烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基，正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基或叔丁氧基羰基；C1-6烷硫基，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁基硫基或叔丁基硫基；C1-6烷基亞磺?；?，如甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；⒄鶃喕酋；蛘』鶃喕酋；?；或C1-6烷基磺酰基、如甲磺酰基、乙磺?；?、正丙磺?；蛘』酋；?。
R2為C1-6烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基；C3-6環(huán)烷基，如環(huán)丙基、1-甲基環(huán)丙基、2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、1-甲基環(huán)戊基、環(huán)己基、1-甲基環(huán)己基或4-甲基環(huán)己基；C1-6烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基或叔丁氧基羰基；或C1-6鹵代烷基，如氯甲基、氟甲基、溴甲基、二氯甲基、二氟甲基、二溴甲基、三氯甲基、三氟甲基、三溴甲基、三氯乙基、三氟乙基或五氟乙基；R3及R4獨立地為C1-6烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基。
選自式A-1至A12的雜環(huán)基團實例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、1-呋喃基、2-呋喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-噻吩基、2-噻吩基、1-甲基-3-吡咯基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、1-甲基-3吡唑基、1-甲基-4-吡唑基、1-甲基-5-吡唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、4-咪唑基、1-甲基-2-咪唑基及1-甲基-4-咪唑基。
這些雜環(huán)化合物的取代基X，Y可被任選取代。
X為鹵素，如氟、氯、溴或碘；C1-6烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基；或C1-6鹵代烷基，如氯甲基、氟甲基、溴甲基、二氯甲基、二氟甲基、二溴甲基、三氯甲基、三氟甲基、三溴甲基、三氯乙基、三氟乙基或五氟乙基。Y為C1-6烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基。
本發(fā)明中的式I化合物及其鹽對多種霉菌具有優(yōu)異的殺真菌活性，例如屬于卵菌(Oomycetes)、子囊菌(Ascomycetes)、Deuteromycetes和擔子菌(Basidiomycetes)的真菌。
包含以本發(fā)明涉及化合物作為活性成分的的組合物可用于控制威脅農(nóng)業(yè)或園藝作物包括花、裝飾性植物，草坪或草料作物的疾病，在栽培過程中使用種子處理、葉面噴灑、土壤或水面施用及其它方式施用。
這些化合物可有效地控制例如，下列疾病甜菜 尾孢葉斑病(甜菜尾孢)花生 葉斑病(落花生球腔菌(Mycosphaerella arachidis))晚期葉斑病(伯克利球腔菌)黃瓜 白粉病(蒼耳單絲殼菌)粘性莖疫病(甜瓜球腔菌)核盤霉腐爛病(油菜核盤菌)灰霉病(灰色葡萄孢)瘡痂病(黃瓜枝孢)西紅柿 灰霉病(灰色葡萄孢)葉霉病(暗黃枝孢)茄子 灰霉病(灰色葡萄孢)黑腐病(灰色葡萄孢)白粉病(二孢白粉菌)草莓 灰霉病(灰色葡萄孢)
白粉病(Sohaerotheca aphanis)洋蔥 灰霉頸腐爛病(蔥腐葡萄孢)灰霉病(灰色葡萄孢)四季豆 核盤霉腐爛病(油菜核盤菌)灰霉病(灰色葡萄孢)蘋果 白粉病(蘋果白粉病柄球菌)瘡痂病(蘋果黑星菌)凋花病(Monilinia mali)東方柿子 白粉病(Phyllactinia kakicola)炭疽病(柿盤圓孢)葉角斑病(柿尾孢)桃及櫻桃 褐腐病(Monilinia fructicola)葡萄 灰霉病(灰色葡萄孢)白粉病(葡萄白粉病鉤絲殼霉)枯腐病(蘋果枯腐病霉)梨 瘡痂病(Venturia nashicola)銹病(Gymnosporangium asiaticum)黑斑病(菊池鏈格孢)茶樹 灰疫病(茶盤多毛孢)炭疽病(Colletotrichum theae-sinensis)柑橘 瘡痂病(柑橘痂囊腔菌)青霉病(意大利青菌)普通青霉病(指狀青菌)灰霉病(灰色葡萄孢)大麥 白粉病(禾白粉菌f.sp.hordei)麥散黑穗病(裸黑粉菌)小麥瘡痂病(玉蜀黍赤霉)銹葉病(隱匿柄銹病)斑枯病(禾旋孢霉)眼斑病(Pseudocercosporella herpotrichoides)穎枯病(Leptosphaeria nodorum)
白粉病(禾白粉菌f.sp.tritici)雪霉病(Micronectriella nivalis)水稻 枯萎病(Pyricularia oryzae)葉鞘枯萎病(茄屬絲核菌)Bakanae病(稻惡苗赤霉)蠕孢褐斑病(Cochliobolus niyabeanus)煙草 核盤霉腐爛病(油菜核盤菌)白粉病(二孢白粉菌)郁金香 灰霉病(灰色葡萄孢)糠穗草 核盤菌雪枯病(核盤菌borealis)鴨茅(orchard grass)白粉病(禾白粉菌)大豆 紫斑病(Cercospora kikuchii)土豆及西紅柿 霜霉病(蔓延疫霉)黃瓜 霜霉病(古巴假霜霉)葡萄 霜霉病(葡萄生單軸霉)近年來，各種致病性真菌對苯并咪唑類殺真菌劑、二羧基酰亞胺類殺菌劑以及其它殺菌劑產(chǎn)生了耐藥性，并最終導(dǎo)致這些藥物效力的缺失。如今，急需對抗耐藥菌株有效的新型殺真菌劑。本發(fā)明述及的化合物對敏感株及抗性株皆具有優(yōu)異的殺真菌活性。
本發(fā)明化合物可有效對抗灰霉病(灰色葡萄孢)，尾孢葉斑病(甜菜尾孢)，蘋果瘡痂病(蘋果黑星菌)以及梨瘡痂病(Venturia nashicola)的抗性株(例如，對甲基托布津、苯菌靈及多菌靈產(chǎn)生抗性)及敏感株。
此外，本發(fā)明化合物對抗二羧基酰亞胺類殺菌劑的灰霉抗性株(灰色葡萄孢)(例如，烯菌酮、殺菌利以及咪唑霉)及敏感株也有效。
包含本發(fā)明化合物作為活性成份(用作農(nóng)業(yè)或園藝的殺真菌劑)的藥物組合物優(yōu)選用于甜菜尾孢葉斑病、小麥白粉病、稻谷枯萎病、蘋果瘡痂病、四季豆灰霉以及花生葉斑病等疾病。
此外，本發(fā)明的化合物可用作抗污垢劑(antifouling agent)以防止水生物沾污水中構(gòu)件如船底，魚網(wǎng)。
方法1本發(fā)明中的化合物可根據(jù)如下方法制備 (其中，R1、R2、R3、R4及A如上定義，并且L是離去基團，該離去基團包括鹵素如氯、溴及碘；甲烷磺酰氧基，或?qū)妆交酋Ｑ趸?式I化合物可由式II與式III化合物經(jīng)攪拌得到，該反應(yīng)在0～150℃、無溶劑或優(yōu)選存在溶劑下，并在脫酸試劑如堿存在下，進行10分鐘至24小時。
合適的反應(yīng)溶劑實例包括酮類，如丙酮及2-丁酮；醚類，如乙醚及四氫呋喃(THF)；芳香烴類，如苯及甲苯；醇類，如甲醇及乙醇；腈類，如乙腈；酰胺類，如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；以及二甲基亞砜及水。這些溶劑中的二種或多種可組成混合溶劑使用。
適合該反應(yīng)的堿的實例包括無機堿，如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀，碳酸鈉及氫化鈉；烷醇堿金屬化合物(alkali metal alcolates)如甲醇鈉(sodiummethylate)及乙醇鈉(sodium ethylate)；有機堿，如吡啶、三乙胺以及1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯[DBU]。
在為制備本發(fā)明化合物的起始原料的式(II)化合物中，其中，R2是氫原子的式(II′)化合物可根據(jù)如下方法合成 (其中，R1及m如上定義。)
式IV表示的2-甲基吡啶用氧化劑，如過氧化氫或間氯過氧苯甲酸處理后，得到式V的吡啶N-氧化物，V再與乙酸酐反應(yīng)得到式VI的2-乙酰氧甲基吡啶。
然后，將式VI的2-乙酰氧甲基吡啶進行水解得到式VII的2-羥甲基吡啶，其經(jīng)氧化劑如二氧化錳處理后得到式VIII的2-吡啶甲醛。進一步，式VIII的2-吡啶甲醛與羥胺反應(yīng)得到式(II′)表示的2-吡啶甲醛肟。
下述方法可用來制備式VIII表示的2-吡啶甲醛 (其中，R1及m如上定義；Z是鹵素，如氯、溴或碘；R為低級烷基。)式VIII的2-吡啶甲醛可經(jīng)式IX表示的2位鹵代吡啶與鋰化試劑，如正丁基鋰反應(yīng)將吡啶2位鋰化后再經(jīng)甲?；噭?，如DMF將2位甲?；M行制備。
2-吡啶甲醛也可經(jīng)其它方法制備經(jīng)式IX表示的2位鹵代吡啶用氰化試劑如氰化銅處理或以式X表示的2或6位無取代的吡啶N-氧化物與氰化試劑，如三甲基氰硅烷(TMSCN)反應(yīng)處理得到XI表示的氰基吡啶，然后在還原劑如二異丙基氫化鋁(DIBAL)的作用下將2位氰基還原成為甲?；?；或者將式XI的氰基吡啶的氰基水解得到式XII的2-吡啶甲酸酯，其經(jīng)還原劑如氫化鋁鋰(LAH)還原得到式VII表示的羥甲基吡啶，然后經(jīng)氧化劑如二氧化錳將2-羥甲基氧化為甲?；?。
制備式VIII表示的2-吡啶甲醛的另一種方法是將式IX表示的2位鹵代的吡啶在催化劑，如鈀絡(luò)合物的存在下在醇中與一氧化碳反應(yīng)，先得到式XII表示的2-吡啶甲酸酯，其經(jīng)還原劑如氫化鋁鋰處理轉(zhuǎn)變?yōu)槭絏II的羥甲基吡啶，然后再經(jīng)氧化劑如二氧化錳處理得到甲?；?。
在為制備本發(fā)明化合物的起始原料的式(II)化合物中，其中R2是低級烷基的化合物可根據(jù)如日本專利公開平9-3047中已公開的方法進行合成。
在為制備本發(fā)明化合物的起始原料的式(II)化合物中，其中，R2是氨基的式(II″)化合物可根據(jù)下述方法合成 (其中，R1及m如上定義。)式(II″)化合物可經(jīng)2-氰基吡啶與羥胺反應(yīng)而進行制備。
在為制備本發(fā)明化合物的起始原料的式(II)化合物中，其中，R2是氰基的式(III″)化合物可根據(jù)下述方法合成 (其中，R1，Z及m如上定義。)式(II)化合物可經(jīng)式(II″)表示的2-吡啶甲醛肟與鹵代試劑，如氯氣，N-氯代琥珀酰亞胺(NSC)或N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)反應(yīng)得到式XIII表示的化合物，然后再與氰化試劑如氰化鈉或氰化鉀反應(yīng)進行制備。
在為制備本發(fā)明化合物的起始原料的式(III)化合物中，式(III′)表示的雜環(huán)化合物(其中，R3及R4是氫原子，L是鹵素)可根據(jù)下述方法合成 (其中，A如上定義，L1是如氯原子、溴原子或碘原子的鹵素。)
式(III′)表示的含有鹵甲基的雜環(huán)化合物可經(jīng)式XIV表示的含有一個甲基的雜環(huán)化合物與鹵代琥珀酰亞胺，如NCS、NBS或N-碘代琥珀酰亞胺(NIS)在光照條件下反應(yīng)制備。
式(III′)表示的含有鹵甲基或磺酰氧甲基的雜環(huán)化合物也可根據(jù)下述方法進行合成 (其中，A及L如上定義，并且W是鹵素如氯原子、羥基、氫原子或低級烷氧基。)式(III′)表示的化合物，可經(jīng)式(XV)表示的雜環(huán)化合物與合適的還原劑，如氫化鋁鋰或硼氫化鈉反應(yīng)先得到以式XVI表示的含有羥甲基的雜環(huán)化合物，然后以鹵代試劑如氯化亞砜將羥基進行鹵化轉(zhuǎn)變?yōu)辂u素，或與磺酰鹵如甲烷磺酰氯反應(yīng)得到氧基磺?；?br> 在為制備本發(fā)明化合物的起始原料式(III)化合物中，式(III″)表示的雜環(huán)化合物(其中R3和/或R4是C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或C1-6鹵代烷基)可根據(jù)下述方法合成 (其中，A及L如上定義，R3和/或R4是C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或C1-6鹵代烷基；并且L2是離去基團，包括鹵素，如氯原子、溴原子或碘原子。)式(III″)表示的化合物可經(jīng)式XVII表示的酮與式XVIII表示的格利雅試劑反應(yīng)得到式XIX表示的甲基醇，然后以鹵代試劑如氯化亞砜將羥基鹵化為鹵素，或與磺酰鹵如甲烷磺酰氯反應(yīng)將羥基轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸酋；?br> 方法2
本發(fā)明的化合物中，其中R2是氫原子、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或C1-6鹵代烷基的化合物可根據(jù)下述方法合成 (其中，R1，R3，R4及A如上定義，并且R2是氫原子、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或C1-6鹵代烷基。)在0～150℃、無溶劑或優(yōu)選存在溶劑中，式I化合物可經(jīng)式XX化合物與式XXI化合物攪拌10分鐘至24小時制備得到。
合適的反應(yīng)溶劑的實例包括醇，如乙醇與甲醇；醚，如乙醚、四氫呋喃(THF)及二噁烷；溶纖劑(cellosolves)，如甲基溶纖劑及乙基溶纖劑；芳香烴，如苯及甲苯；乙酸；水；酰胺，如DMF以及N，N-二甲基乙酰胺；以及二甲基亞砜。這些溶劑可單獨使用或二種或多種溶劑以各種混合比例組成的混合溶劑使用。
本反應(yīng)中催化劑不是必需的。在某些情況下加入酸或堿可能極大地加速反應(yīng)的進行。適合使用的酸的實例包括無機酸，如硫酸及鹽酸；以及有機酸，如對甲苯磺酸。乙酸鈉為作為堿的實例。
(其中，A、R3、R4、R及L如上定義。)
作為制備本發(fā)明化合物起始原料的式XXI氧胺(oxyamine)化合物，其可經(jīng)式III化合物與N-羥基鄰苯酰亞胺在合適溶劑及合適的堿存在下反應(yīng)得到式XXIII化合物，然后經(jīng)脫保護劑如肼脫保護制備得到。
在合適溶劑及三苯基膦與偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)存在條件下，式XXIII的化合物也可經(jīng)由式XXII的醇與N-羥基鄰苯酰亞胺反應(yīng)得到。
式I化合物的鹽，可經(jīng)由式I的化合物與無機酸或有機酸在合適的溶劑中反應(yīng)得到。
反應(yīng)完成后，通過常規(guī)后處理可得到目標產(chǎn)物。本發(fā)明化合物在肟部分存在異構(gòu)體，這些異構(gòu)體都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)NMR、質(zhì)譜及其它手段確證。
根據(jù)前述方法制備的本發(fā)明化合物的代表性實例如表1所示。表中的縮寫及符號指代如下



表1 化合物編號R1R2R3R4AI-1 H H H H A1-22I-2 4-CH3H H H A1-22I-3 6-CH3H H H A1-20I-4 6-CH3H H H A1-22I-5 6-CH3H H H A2-3I-6 6-CH3H H H A2-4I-7 6-CH3H H H A5-6I-8 6-CH3H H H A7-1I-9 6-CH3H H H A7-7I-10 6-CH3CH3H H A1-20I-11 6-CH3CH3H H A1-22I-12 6-CH3CH3H H A2-3I-13 6-CH3CH3H H A2-4I-14 6-CH3C2H5H H A1-20I-15 6-CH3C2H5H H A1-22I-16 6-CH3cyclo-Pro H H A1-20I-17 6-CH3cyclo-Pro H H A1-22I-18 6-CH3CF3H H A1-20I-19 6-CH3CF3H H A1-22I-20 6-CH3NH2H H A1-20I-21 6-CH3NH2H H A1-22I-22 6-CH3CN H H A1-20I-23 6-CH3CN H H A1-22I-24 4，6-(CH3)2H H H A1-1I-25 4，6-(CH3)2H H H A1-2
I-264，6-(CH3)2HHHA1-3I-274，6-(CH3)2HHHA1-4I-284，6-(CH3)2HHHA1-5I-294，6-(CH3)2HHHA1-6I-304，6-(CH3)2HHHA1-7I-314，6-(CH3)2HHHA1-8I-324，6-(CH3)2HHHA1-9I-334，6-(CH3)2HHHA1-10I-344，6-(CH3)2HHHA1-11I-354，6-(CH3)2HHHA1-12I-364，6-(CH3)2HHHA1-13I-374，6-(CH3)2HHHA1-14I-384，6-(CH3)2HHHA1-15I-394，6-(CH3)2HHHA1-16I-404，6-(CH3)2HHHA1-17I-414，6-(CH3)2HHHA1-18I-424，6-(CH3)2HHHA1-19I-434，6-(CH3)2HHHA1-20I-444，6-(CH3)2HCH3HA1-20I-454，6-(CH3)2HCH3CH3A1-20I-464，6-(CH3)2HHH A1-21I-474，6-(CH3)2HHH A1-22I-484，6-(CH3)2HCH3H A1-22I-494，6-(CH3)2HCH3CH3A1-22I-504，6-(CH3)2HHH A1-23I-514，6-(CH3)2HHH A1-24I-524，6-(CH3)2HHH A1-25I-534，6-(CH3)2HHH A1-26I-544，6-(CH3)2HHH A1-27I-554，6-(CH3)2HHH A1-28I-564，6-(CH3)2HHH A1-29
I-574，6-(CH3)2HHHA1-30I-584，6-(CH3)2HHHA1-31I-594，6-(CH3)2HHHA1-32I-604，6-(CH3)2HHHA1-33I-614，6-(CH3)2HHHA1-34I-624，6-(CH3)2HHHA1-35I-634，6-(CH3)2HHHA1-36I-644，6-(CH3)2HHHA1-37I-654，6-(CH3)2HHHA1-38I-664，6-(CH3)2HHHA1-39I-674，6-(CH3)2HHHA1-40I-684，6-(CH3)2HHHA1-41I-694，6-(CH3)2HHHA1-42I-704，6-(CH3)2HHHA1-43I-714，6-(CH3)2HHHA1-44I-724，6-(CH3)2HHHA1-45I-734，6-(CH3)2HHHA1-46I-744，6-(CH3)2HHHA1-47I-754，6-(CH3)2HHHA1-48I-764，6-(CH3)2HHHA1-49I-774，6-(CH3)2HHHA1-50I-784，6-(CH3)2HHHA2-1I-794，6-(CH3)2HHHA2-2I-804，6-(CH3)2HHHA2-3I-814，6-(CH3)2HCH3HA2-3I-824，6-(CH3)2HCH3CH3A2-3I-834，6-(CH3)2HHHA2-4I-844，6-(CH3)2HHHA2-5I-854，6-(CH3)2HHHA2-6I-864，6-(CH3)2HHHA2-7I-874，6-(CH3)2HHHA2-8
I-884，6-(CH3)2HHHA2-9I-894，6-(CH3)2HHHA2-10I-904，6-(CH3)2HHHA2-11I-914，6-(CH3)2HHHA2-12I-924，6-(CH3)2HHHA2-13I-934，6-(CH3)2HHHA2-14I-944，6-(CH3)2HHHA2-15I-954，6-(CH3)2HHHA2-16I-964，6-(CH3)2HHHA2-17I-974，6-(CH3)2HHHA2-18I-984，6-(CH3)2HHHA2-19I-994，6-(CH3)2HHHA2-20I-100 4，6-(CH3)2HHHA3-1I-101 4，6-(CH3)2HHHA4-1I-102 4，6-(CH3)2HHHA4-2I-103 4，6-(CH3)2HHHA4-3I-104 4，6-(CH3)2HHHA4-4I-105 4，6-(CH3)2HHHA5-1I-106 4，6-(CH3)2HHHA5-2I-107 4，6-(CH3)2HHHA5-3I-108 4，6-(CH3)2HHHA5-4I-109 4，6-(CH3)2HHHA5-5I-110 4，6-(CH3)2HHHA6-1I-111 4，6-(CH3)2HHHA6-2I-112 4，6-(CH3)2HHHA6-3I-113 4，6-(CH3)2HHHA6-4I-114 4，6-(CH3)2HHHA6-5I-115 4，6-(CH3)2HHHA7-1I-116 4，6-(CH3)2HHHA7-2I-117 4，6-(CH3)2HHHA7-3I-118 4，6-(CH3)2HHHA7-4
I-1194，6-(CH3)2HHHA7-5I-1204，6-(CH3)2HHHA8-1I-1214，6-(CH3)2HHHA8-2I-1224，6-(CH3)2HHHA8-3I-1234，6-(CH3)2HHHA8-4I-1244，6-(CH3)2HHHA8-5I-1254，6-(CH3)2HHHA8-6I-1264，6-(CH3)2HHHA8-7I-1274，6-(CH3)2HHHA8-8I-1284，6-(CH3)2HHHA8-9I-1294，6-(CH3)2HHHA8-10I-1304，6-(CH3)2HHHA8-11I-1314，6-(CH3)2HHHA8-12I-1324，6-(CH3)2HHHA8-13I-1334，6-(CH3)2HHHA8-14I-1344，6-(CH3)2HHHA8-15I-1354，6-(CH3)2HHHA9-1I-1364，6-(CH3)2HHHA9-2I-1374，6-(CH3)2HHHA9-3I-1384，6-(CH3)2HHHA9-4I-1394，6-(CH3)2HHHA9-5I-1404，6-(CH3)2HHHA10-1I-1414，6-(CH3)2HHHA10-2I-1424，6-(CH3)2HHHA11-1I-1434，6-(CH3)2HHHA11-2I-1444，6-(CH3)2HHHA12-1I-1454，6-(CH3)2CH3HHA1-1I-1464，6-(CH3)2CH3HHA1-2I-1474，6-(CH3)2CH3HHA1-3I-1484，6-(CH3)2CH3HHA1-4I-1494，6-(CH3)2CH3HHA1-5
I-1504，6-(CH3)2CH3HHA1-6I-1514，6-(CH3)2CH3HHA1-7I-1524，6-(CH3)2CH3HHA1-8I-1534，6-(CH3)2CH3HHA1-9I-1544，6-(CH3)2CH3HHA1-10I-1554，6-(CH3)2CH3HHA1-11I-1564，6-(CH3)2CH3HHA1-12I-1574，6-(CH3)2CH3HHA1-13I-1584，6-(CH3)2CH3HHA1-14I-1594，6-(CH3)2CH3HHA1-15I-1604，6-(CH3)2CH3HHA1-16I-1614，6-(CH3)2CH3HHA1-17I-1624，6-(CH3)2CH3HHA1-18I-1634，6-(CH3)2CH3HHA1-19I-1644，6-(CH3)2CH3HHA1-20I-1654，6-(CH3)2CH3CH3HA1-20I-1664，6-(CH3)2CH3CH3CH3A1-20I-1674，6-(CH3)2CH3HHA1-21I-1684，6-(CH3)2CH3HHA1-22I-1694，6-(CH3)2CH3CH3HA1-22I-1704，6-(CH3)2CH3CH3CH3A1-22I-1714，6-(CH3)2CH3HHA1-23I-1724，6-(CH3)2CH3HHA1-24I-1734，6-(CH3)2CH3HHA1-25I-1744，6-(CH3)2CH3HHA1-26I-1754，6-(CH3)2CH3HHA1-27I-1764，6-(CH3)2CH3HHA1-28I-1774，6-(CH3)2CH3HHA1-29I-1784，6-(CH3)2CH3HHA1-30I-1794，6-(CH3)2CH3HHA1-31I-1804，6-(CH3)2CH3HHA1-32
I-1814，6-(CH3)2CH3HHA1-33I-1824，6-(CH3)2CH3HHA1-34I-1834，6-(CH3)2CH3HHA1-35I-1844，6-(CH3)2CH3HHA1-36I-1854，6-(CH3)2CH3HHA1-37I-1864，6-(CH3)2CH3HHA1-38I-1874，6-(CH3)2CH3HHA1-39I-1884，6-(CH3)2CH3HHA2-1I-1894，6-(CH3)2CH3HHA2-2I-1904，6-(CH3)2CH3HHA2-3I-1914，6-(CH3)2CH3CH3HA2-3I-1924，6-(CH3)2CH3CH3CH3A2-3I-1934，6-(CH3)2CH3HHA2-4I-1944，6-(CH3)2CH3HHA2-5I-1954，6-(CH3)2CH3HHA2-6I-1964，6-(CH3)2CH3HHA2-7I-1974，6-(CH3)2CH3HHA2-8I-1984，6-(CH3)2CH3HHA2-9I-1994，6-(CH3)2CH3HHA2-10I-2004，6-(CH3)2CH3HHA2-11I-2014，6-(CH3)2CH3HHA2-12I-2024，6-(CH3)2CH3HHA2-13I-2034，6-(CH3)2CH3HHA2-14I-2044，6-(CH3)2CH3HHA2-15I-2054，6-(CH3)2CH3HHA3-1I-2064，6-(CH3)2CH3HHA4-1I-2074，6-(CH3)2CH3HHA4-2I-2084，6-(CH3)2CH3HHA4-3I-2094，6-(CH3)2CH3HHA4-4I-2104，6-(CH3)2CH3HHA5-1I-2114，6-(CH3)2CH3HHA5-2
I-2124，6-(CH3)2CH3HHA5-3I-2134，6-(CH3)2CH3HHA5-4I-2144，6-(CH3)2CH3HHA5-5I-2154，6-(CH3)2CH3HHA6-1I-2164，6-(CH3)2CH3HHA6-2I-2174，6-(CH3)2CH3HHA6-3I-2184，6-(CH3)2CH3HHA6-4I-2194，6-(CH3)2CH3HHA6-5I-2204，6-(CH3)2CH3HHA7-1I-2214，6-(CH3)2CH3HHA7-2I-2224，6-(CH3)2CH3HHA7-3I-2234，6-(CH3)2CH3HHA7-4I-2244，6-(CH3)2CH3HHA7-5I-2254，6-(CH3)2CH3HHA8-1I-2264，6-(CH3)2CH3HHA8-2I-2274，6-(CH3)2CH3HHA8-3I-2284，6-(CH3)2CH3HHA8-4I-2294，6-(CH3)2CH3HHA8-5I-2304，6-(CH3)2CH3HHA8-6I-2314，6-(CH3)2CH3HHA8-7I-2324，6-(CH3)2CH3HHA8-8I-2334，6-(CH3)2CH3HHA8-9I-2344，6-(CH3)2CH3HHA8-10I-2354，6-(CH3)2CH3HHA8-11I-2364，6-(CH3)2CH3HHA8-12I-2374，6-(CH3)2CH3HHA8-13I-2384，6-(CH3)2CH3HHA8-14I-2394，6-(CH3)2CH3HHA8-15I-2404，6-(CH3)2CH3HHA9-1I-2414，6-(CH3)2CH3HHA9-2I-2424，6-(CH3)2CH3HHA9-3
I-2434，6-(CH3)2CH3HHA9-4I-2444，6-(CH3)2CH3HHA9-5I-2454，6-(CH3)2CH3HHA10-1I-2464，6-(CH3)2CH3HHA10-2I-2474，6-(CH3)2CH3HHA11-1I-2484，6-(CH3)2CH3HHA11-2I-2494，6-(CH3)2CH3HHA12-1I-2504，6-(CH3)2C2H5HHA1-20I-2514，6-(CH3)2C2H5HHA1-22I-2524，6-(CH3)2cyclo-Pro HHA1-20I-2534，6-(CH3)2cyclo-Pro HHA1-22I-2544，6-(CH3)2CF3HHA1-20I-2554，6-(CH3)2CF3HHA1-22I-2564，6-(CH3)2NH2HHA1-20I-2574，6-(CH3)2NH2HHA1-22I-2584，6-(CH3)2NH2HHA2-3I-2594，6-(CH3)2NH2HHA2-4I-2604，6-(CH3)2CNHHA1-20I-2614，6-(CH3)2CNHHA1-22I-2624，6-(CH3)2CNHHA2-3I-2634，6-(CH3)2CNHHA2-4I-2644-CH3-6-C2H5H HHA1-22I-2654-CH3-6-C2H5H HHA1-22I-2664-CH3-6-cyclo-Pro H HHA1-22I-2674-CH3-6-cyclo-Pro H HHA1-22I-2684-CH3-6-CF3H HHA1-22I-2694-CH3-6-CH2＝CH2H HHA1-22I-2704-CH3-6-CH2＝CHCl H HHA1-22I-2714-CH3-6-C≡CH H HHA1-22I-2724-CH3-6-Cl H HHA2-3I-2734-CH3-6-F H HHA2-3
I-2744-CH3-6-OCH3HHHA1-20I-2754-CH3-6-OCH3HHHA1-22I-2764-CH3-6-OCH3HHHA2-3I-2774-CH3-6-OCH3HHHA2-4I-2784-CH3-6-OCH3CH3HHA1-20I-2794-CH3-6-OCH3CH3HHA1-22I-2804-CH3-6-OCH3CH3HHA2-3I-2814-CH3-6-OCH3CH3HHA2-4I-2824-CH3-6-CNHHHA1-22I-2834-CH3-6-NO2HHHA1-22I-2844-CH3-6-SCH3HHHA1-22I-2854-CH3-6-SO2NH2HHHA1-22I-2864-CH3-6-SO2N(CH3)2HHHA1-22I-2874-CH3-6-SO2CH3HHHA1-22I-2884-CH3-6-NH2HHHA1-22I-2894-CH3-6-NHCH3HHHA1-22I-2904-CH3-6-NMe2HHHA1-22I-2914-CH3-6-CO2H HHHA1-22I-2924-CH3-6-CO2CH3HHHA1-22I-2934-CH3-6-CONH2HHHA1-22I-2944-CH3-6-CON(CH3)2HHHA1-22I-2954-Cl-6-CH3HHHA1-20I-2964-Cl-6-CH3HHHA1-22I-2974-Cl-6-CH3HHHA2-3I-2984-Cl-6-CH3HHHA2-11I-2994-Br-6-CH3HHHA2-3I-3004-Cl-6-CH3CH3HHA1-20I-3014-Cl-6-CH3CH3HHA1-22I-3024-Cl-6-CH3CH3HHA2-3I-3034-Cl-6-CH3NH2HHA1-20I-3044-C2H5-6-CH3HHHA1-22
I-3054-cyclo-Pro-6-CH3HHHA1-22I-3064-CF3-6-CH3HHHA1-20I-3074-CF3-6-CH3HHHA1-22I-3084-CF3-6-CH3HHHA2-3I-3094-CF3-6-CH3NH2HHA1-22I-3104-CH2＝CH2-6-CH3HHHA1-22I-3114-CH2＝CHCl-6-CH3HHHA1-22I-3124-C≡CH-6-CH3HHHA1-22I-3134-OCH3-6-CH3HHHA1-22I-3144-OCH3-6-CH3HHHA2-3I-3154-NO2-6-CH3HHHA1-20I-3164-NO2-6-CH3HHHA1-22I-3174-NO2-6-CH3HHHA2-3I-3184-NO2-6-CH3HHHA2-4I-3194-NO2-6-CH3CH3HHA1-20I-3204-NO2-6-CH3CH3HHA1-22I-3214-NO2-6-CH3CH3HHA2-3I-3224-NO2-6-CH3CH3HHA2-4I-3234-SCH3-6-CH3HHHA1-22I-3244-SO2NH2-6-CH3HHHA1-22I-3254-SO2N(CH3)2-6-CH3HHHA1-22I-3264-SO2CH3-6-CH3HHHA1-22I-3274-NH2-6-CH3HHHA1-22I-3284-NHCH3-6-CH3HHHA1-22I-3294-N(CH3)2-6-CH3HHHA1-22I-3304-CO2H-6-CH3HHHA1-22I-3314-CO2CH3-6-CH3HHHA1-22I-3324-CONH2-6-CH3HHHA1-22I-3334-CON(CH3)2-6-CH3HHHA1-22I-3344-CN-6-CH3HHHA1-1I-3354-CN-6-CH3HHHA1-2
I-3364-CN-6-CH3HHHA1-3I-3374-CN-6-CH3HHHA1-4I-3384-CN-6-CH3HHHA1-5I-3394-CN-6-CH3HHHA1-6I-3404-CN-6-CH3HHHA1-7I-3414-CN-6-CH3HHHA1-8I-3424-CN-6-CH3HHHA1-9I-3434-CN-6-CH3HHHA1-10I-3444-CN-6-CH3HHHA1-11I-3454-CN-6-CH3HHHA1-12I-3464-CN-6-CH3HHHA1-13I-3474-CN-6-CH3HHHA1-14I-3484-CN-6-CH3HHHA1-15I-3494-CN-6-CH3HHHA1-16I-3504-CN-6-CH3HHHA1-17I-3514-CN-6-CH3HHHA1-18I-3524-CN-6-CH3HHHA1-19I-3534-CN-6-CH3HHHA1-20I-3544-CN-6-CH3HCH3HA1-20I-3554-CN-6-CH3HCH3CH3A1-20I-3564-CN-6-CH3HHHA1-21I-3574-CN-6-CH3HHHA1-22I-3584-CN-6-CH3HCH3HA1-22I-3594-CN-6-CH3HCH3CH3A1-22I-3604-CN-6-CH3HHHA1-23I-3614-CN-6-CH3HHHA1-24I-3624-CN-6-CH3HHHA1-25I-3634-CN-6-CH3HHHA1-26I-3644-CN-6-CH3HHHA1-27I-3654-CN-6-CH3HHHA1-28I-3664-CN-6-CH3HHHA1-29
I-3674-CN-6-CH3HHHA1-30I-3684-CN-6-CH3HHHA1-31I-3694-CN-6-CH3HHHA1-32I-3704-CN-6-CH3HHHA1-33I-3714-CN-6-CH3HHHA1-34I-3724-CN-6-CH3HHHA1-35I-3734-CN-6-CH3HHHA1-36I-3744-CN-6-CH3HHHA1-37I-3754-CN-6-CH3HHHA1-38I-3764-CN-6-CH3HHHA1-39I-3774-CN-6-CH3HHHA1-48I-3784-CN-6-CH3HHHA1-49I-3794-CN-6-CH3HHHA2-1I-3804-CN-6-CH3HHHA2-2I-3814-CN-6-CH3HHHA2-3I-3824-CN-6-CH3HCH3HA2-3I-3834-CN-6-CH3HCH3CH3A2-3I-3844-CN-6-CH3HHHA2-4I-3854-CN-6-CH3HHHA2-5I-3864-CN-6-CH3HHHA2-6I-3874-CN-6-CH3HHHA2-7I-3884-CN-6-CH3HHHA2-8I-3894-CN-6-CH3HHHA2-9I-3904-CN-6-CH3HHHA2-10I-3914-CN-6-CH3HHHA2-16I-3924-CN-6-CH3HHHA2-17I-3934-CN-6-CH3HHHA2-18I-3944-CN-6-CH3HHHA2-11I-3954-CN-6-CH3HHHA2-12I-3964-CN-6-CH3HHHA2-13I-3974-CN-6-CH3HHHA2-14
I-3984-CN-6-CH3HHHA2-15I-3994-CN-6-CH3HHHA3-1I-4004-CN-6-CH3HHHA4-1I-4014-CN-6-CH3HHHA4-2I-4024-CN-6-CH3HHHA4-3I-4034-CN-6-CH3HHHA4-4I-4044-CN-6-CH3HHHA5-1I-4054-CN-6-CH3HHHA5-2I-4064-CN-6-CH3HHHA5-3I-4074-CN-6-CH3HHHA5-4I-4084-CN-6-CH3HHHA5-5I-4094-CN-6-CH3HHHA6-1I-4104-CN-6-CH3HHHA6-2I-4114-CN-6-CH3HHHA6-3I-4124-CN-6-CH3HHHA6-4I-4134-CN-6-CH3HHHA6-5I-4144-CN-6-CH3HHHA7-1I-4154-CN-6-CH3HHHA7-2I-4164-CN-6-CH3HHHA7-3I-4174-CN-6-CH3HHHA7-4I-4184-CN-6-CH3HHHA7-5I-4194-CN-6-CH3HHHA7-6I-4204-CN-6-CH3HHHA8-1I-4214-CN-6-CH3HHHA8-2I-4224-CN-6-CH3HHHA8-3I-4234-CN-6-CH3HHHA8-4I-4244-CN-6-CH3HHHA8-5I-4254-CN-6-CH3HHHA8-6I-4264-CN-6-CH3HHHA8-7I-4274-CN-6-CH3HHHA8-8I-4284-CN-6-CH3HHHA8-9
I-4294-CN-6-CH3HHHA8-10I-4304-CN-6-CH3HHHA8-11I-4314-CN-6-CH3HHHA8-12I-4324-CN-6-CH3HHHA8-13I-4334-CN-6-CH3HHHA8-14I-4344-CN-6-CH3HHHA8-15I-4354-CN-6-CH3HHHA9-1I-4364-CN-6-CH3HHHA9-2I-4374-CN-6-CH3HHHA9-3I-4384-CN-6-CH3HHHA9-4I-4394-CN-6-CH3HHHA9-5I-4404-CN-6-CH3HHHA10-1I-4414-CN-6-CH3HHHA10-2I-4424-CN-6-CH3HHHA11-1I-4434-CN-6-CH3HHHA11-2I-4444-CN-6-CH3HHHA12-1I-4454-CN-6-CH3CH3HHA1-1I-4464-CN-6-CH3CH3HHA1-2I-4474-CN-6-CH3CH3HHA1-3I-4484-CN-6-CH3CH3HHA1-4I-4494-CN-6-CH3CH3HHA1-5I-4504-CN-6-CH3CH3HHA1-6I-4514-CN-6-CH3CH3HHA1-7I-4524-CN-6-CH3CH3HHA1-8I-4534-CN-6-CH3CH3HHA1-9I-4544-CN-6-CH3CH3HHA1-10I-4554-CN-6-CH3CH3HHA1-11I-4564-CN-6-CH3CH3HHA1-12I-4574-CN-6-CH3CH3HHA1-13I-4584-CN-6-CH3CH3HHA1-14I-4594-CN-6-CH3CH3HHA1-15
I-4604-CN-6-CH3CH3HHA1-16I-4614-CN-6-CH3CH3HHA1-17I-4624-CN-6-CH3CH3HHA1-18I-4634-CN-6-CH3CH3HHA1-19I-4644-CN-6-CH3CH3HHA1-20I-4654-CN-6-CH3CH3CH3HA1-20I-4664-CN-6-CH3CH3CH3CH3A1-20I-4674-CN-6-CH3CH3HHA1-21I-4684-CN-6-CH3CH3HHA1-22I-4694-CN-6-CH3CH3CH3HA1-22I-4704-CN-6-CH3CH3CH3CH3A1-22I-4714-CN-6-CH3CH3HHA1-23I-4724-CN-6-CH3CH3HHA1-24I-4734-CN-6-CH3CH3HHA1-25I-4744-CN-6-CH3CH3HHA1-26I-4754-CN-6-CH3CH3HHA1-27I-4764-CN-6-CH3CH3HHA1-28I-4774-CN-6-CH3CH3HHA1-29I-4784-CN-6-CH3CH3HHA1-30I-4794-CN-6-CH3CH3HHA1-31I-4804-CN-6-CH3CH3HHA1-32I-4814-CN-6-CH3CH3HHA1-33I-4824-CN-6-CH3CH3HHA1-34I-4834-CN-6-CH3CH3HHA1-35I-4844-CN-6-CH3CH3HHA1-36I-4854-CN-6-CH3CH3HHA1-37I-4864-CN-6-CH3CH3HHA1-38I-4874-CN-6-CH3CH3HHA1-39I-4884-CN-6-CH3CH3HHA2-1I-4894-CN-6-CH3CH3HHA2-2I-4904-CN-6-CH3CH3HHA2-3
I-4914-CN-6-CH3CH3CH3HA2-3I-4924-CN-6-CH3CH3CH3CH3A2-3I-4934-CN-6-CH3CH3HHA2-4I-4944-CN-6-CH3CH3HHA2-5I-4954-CN-6-CH3CH3HHA2-6I-4964-CN-6-CH3CH3HHA2-7I-4974-CN-6-CH3CH3HHA2-8I-4984-CN-6-CH3CH3HHA2-9I-4994-CN-6-CH3CH3HHA2-10I-5004-CN-6-CH3CH3HHA2-11I-5014-CN-6-CH3CH3HHA2-12I-5024-CN-6-CH3CH3HHA2-13I-5034-CN-6-CH3CH3HHA2-14I-5044-CN-6-CH3CH3HHA2-15I-5054-CN-6-CH3CH3HHA3-1I-5064-CN-6-CH3CH3HHA4-1I-5074-CN-6-CH3CH3HHA4-2I-5084-CN-6-CH3CH3HHA4-3I-5094-CN-6-CH3CH3HHA4-4I-5104-CN-6-CH3CH3HHA5-1I-5114-CN-6-CH3CH3HHA5-2I-5124-CN-6-CH3CH3HHA5-3I-5134-CN-6-CH3CH3HHA5-4I-5144-CN-6-CH3CH3HHA5-5I-5154-CN-6-CH3CH3HHA6-1I-5164-CN-6-CH3CH3HHA6-2I-5174-CN-6-CH3CH3HHA6-3I-5184-CN-6-CH3CH3HHA6-4I-5194-CN-6-CH3CH3HHA6-5I-5204-CN-6-CH3CH3HHA7-1I-5214-CN-6-CH3CH3HHA7-2
I-5224-CN-6-CH3CH3HHA7-3I-5234-CN-6-CH3CH3HHA7-4I-5244-CN-6-CH3CH3HHA7-5I-5254-CN-6-CH3CH3HHA8-1I-5264-CN-6-CH3CH3HHA8-2I-5274-CN-6-CH3CH3HHA8-3I-5284-CN-6-CH3CH3HHA8-4I-5294-CN-6-CH3CH3HHA8-5I-5304-CN-6-CH3CH3HHA8-6I-5314-CN-6-CH3CH3HHA8-7I-5324-CN-6-CH3CH3HHA8-8I-5334-CN-6-CH3CH3HHA8-9I-5344-CN-6-CH3CH3HHA8-10I-5354-CN-6-CH3CH3HHA8-11I-5364-CN-6-CH3CH3HHA8-12I-5374-CN-6-CH3CH3HHA8-13I-5384-CN-6-CH3CH3HHA8-14I-5394-CN-6-CH3CH3HHA8-15I-5404-CN-6-CH3CH3HHA9-1I-5414-CN-6-CH3CH3HHA9-2I-5424-CN-6-CH3CH3HHA9-3I-5434-CN-6-CH3CH3HHA9-4I-5444-CN-6-CH3CH3HHA9-5I-5454-CN-6-CH3CH3HHA10-1I-5464-CN-6-CH3CH3HHA10-2I-5474-CN-6-CH3CH3HHA11-1I-5484-CN-6-CH3CH3HHA11-2I-5494-CN-6-CH3CH3HHA12-1I-5504-CN-6-CH3C2H5HHA1-20I-5514-CN-6-CH3C2H5HHA1-22I-5524-CN-6-CH3cyclo-Pro HHA1-20
I-5534-CN-6-CH3cyclo-Pro HHA1-22I-5544-CN-6-CH3CF3HHA1-20I-5554-CN-6-CH3CF3HHA1-22I-5564-CN-6-CH3NH2HHA1-20I-5574-CN-6-CH3NH2HHA1-22I-5584-CN-6-CH3NH2HHA2-3I-5594-CN-6-CH3NH2HHA2-4I-5604-CN-6-CH3NHCH3HHA1-22I-5614-CN-6-CH3NH(CH3)2HHA1-22I-5624-CN-6-CH3CNHHA1-20I-5634-CN-6-CH3CNHHA1-22I-5644-CN-6-CH3CNHHA2-3I-5654-CN-6-CH3CNHHA2-4I-5664-CN-6-C2H5H HHA1-22I-5674-CN-6-C2H5H HHA1-22I-5684-CN-6-cyclo-ProH HHA1-22I-5694-CN-6-cyclo-ProH HHA1-22I-5704-CN-6-CF3H HHA1-22I-5714-CN-6-CH2＝CH2H HHA1-22I-5724-CN-6-C≡CHH HHA1-22I-5734-CN-6-OCH3H HHA1-20I-5744-CN-6-OCH3H HHA1-22I-5754-CN-6-OCH3H HHA2-3I-5764-CN-6-OCH3H HHA2-4I-5774-CN-6-OCH3CH3HHA1-20I-5784-CN-6-OCH3CH3HHA1-22I-5794-CN-6-OCH3CH3HHA2-3I-5804-CN-6-OCH3CH3HHA2-4I-5814-CN-6-CN H HHA1-22I-5824-CN-6-NO2H HHA1-22I-5834-CH3-6-SCH3H HHA1-22
I-5844-CN-6-SOCH3HHHA1-22I-5854-CN-6-SO2CH3HHHA1-22I-5864-Cl-6-CNHHHA2-3I-5874-Br-6-CNHHHA2-3I-5884-CF3-6-CN HHHA2-3I-5894，6-(OCH3)2HHHA1-22I-5903-CH3HHHA1-22I-5915-CH3HHHA1-22I-5923，4，6-(CH3)3HHHA1-22I-5934，5，6-(CH3)3HHHA1-22I-5944-CN-3，6-(CH3)2HHHA1-22I-5954-CN-5，6-(CH3)2HHHA1-22I-5964，6-(OCH3)2HHHA2-3實施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明以實施例作參考詳述如下。
實施例14，6-二甲基-2-吡啶甲醛O-[(2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)甲基]肟(化合物編號II-3)的制備 將1.25g(7.02mmol)N-溴代琥珀酰亞胺加入至0.95g(6.93mmol)3，4-二甲基-2-甲氧基吡啶的10ml四氯化碳溶液中，所得溶液在回流溫度光照(375瓦紅外光，東芝公司制造)1小時。然后將反應(yīng)液冷至室溫，過濾分離析出的琥珀酰亞胺。濾液減壓濃縮得到3-溴甲基-2-甲氧基-4-甲基吡啶粗產(chǎn)品。
同時，在冰浴冷卻下將0.28g(7.00mmol)氫化鈉(油狀60％)加入至1.05g(7.00mmol)4，6-二甲基吡啶-2-醛肟的10ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，該混合物在冰溫度攪拌30分鐘。然后，在冰浴冷卻條件下加入上述制備的全部3-溴甲基-2-甲氧基-4-甲基吡啶粗產(chǎn)品。再于室溫攪拌1小時后，將反應(yīng)液傾入冰水中并以乙醚萃取，所得有機層以水洗滌，無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮得粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品以硅膠柱層析純化(以正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3(v/v)洗脫)得到1.70g目標化合物。
熔點54～55℃。
實施例21-(4，6-二甲基-2-吡啶基)乙酮O-[(2，4-二甲氧基-3-吡啶基)甲基]肟(化合物編號II-14)的制備 將0.58g(3.26mmol)N-溴代琥珀酰亞胺加入至0.50g(3.27mmol)2，4-二甲氧基-3-甲基吡啶的15ml四氯化碳溶液中。所得溶液在回流溫度下光照(375瓦紅外光，東芝公司制造)1小時。然后將反應(yīng)液冷至室溫，過濾分離析出的琥珀酰亞胺，濾液減壓濃縮得到3-溴甲基-2，4-二甲氧基吡啶粗產(chǎn)品。
同時，在冰浴冷卻下將0.13g(3.25mmol)氫化鈉(油狀60％)加入至0.43g(2.62mmol)1-(4，6-二甲基-2-吡啶基)乙酮肟的10ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，溶液于冰溫度攪拌30分鐘。然后，在冰浴冷卻條件下加入上述制備的全部3-溴甲基-2，4-二甲氧基吡啶粗產(chǎn)品，再于室溫攪拌1小時。然后將反應(yīng)液傾入冰水中，以乙醚萃取。所得有機層以水洗滌后再以無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品以硅膠柱層析純化(以正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3(v/v)洗脫)得到0.54g目標化合物，熔點114～116℃。
實施例31-(4，6-二甲基-2-吡啶基)乙酮O-[(4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]肟(化合物編號II-17)的制備 將0.58g(3.26mmol)N-溴代琥珀酰亞胺加入至溶于15ml四氯化碳的0.50g(3.05mmol)4，6-二甲氧基-5-甲基吡啶的溶液中，所得溶液在回流溫度下光照(375瓦紅外光，東芝公司制造)2小時。然后將反應(yīng)液冷至室溫，過濾分離析出的琥珀酰亞胺，濾液減壓濃縮得到5-溴甲基-4，6-二甲氧基吡啶粗產(chǎn)品。
同時，在冰浴冷卻下將0.13g(3.25mmol)氫化鈉(油狀物60％)加入至0.43g(2.62mmol)1-(4，6-二甲基-2-吡啶基)乙酮肟的10ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，再于冰溫度下攪拌30分鐘。然后，在冰浴冷卻條件下加入上述制備的全部5-溴甲基-4，6-二甲氧基吡啶粗產(chǎn)品，再于室溫攪拌1小時。然后將反應(yīng)液傾入冰水中，以乙醚萃取，所得有機層以水洗滌后再以無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品以硅膠柱層析純化(以正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3(v/v)洗脫)得到0.44g目標化合物。熔點125～126℃。
實施例44-氰基-6-甲基-2-吡啶甲醛O-[(2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)甲基]肟(化合物編號II-28)的制備i)4-氰基-2，6-二甲基吡啶氧化物的制備
將87.6g(663mmol)4-氰基-2，6-二甲基吡啶溶于200ml氯仿中，然后，在冰浴冷卻下加入148g(580mmol)間氯過氧苯甲酸(70％當量)并于室溫攪拌過夜。然后，將反應(yīng)液以氯仿稀釋，再依次以碳酸氫鈉水溶液、水及飽和鹽水洗滌后以無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品以硅膠柱層析純化(以氯仿∶甲醇＝20∶1(v/v)洗脫)得到19g目標化合物。
ii)4-氰基-6-甲基-2-吡啶基甲醇的制備 將18.5g(0.12mol)4-氰基-2，6-二甲基吡啶氧化物溶于200ml乙酸中，加入13.5g(0.132mol)乙酐。所得溶液緩慢升溫至回流并保持回流攪拌3小時。然后，將反應(yīng)液傾入水中并以碳酸氫鈉中和、乙酸乙酯萃取，所得有機層以水洗滌后再以無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得19.0g 4-氰基-2，6-二甲基吡啶甲基酯粗產(chǎn)品。
將18.4g(89.2mmol)粗酯產(chǎn)品溶于110ml四氫呋喃，加入75ml 1N硫酸。所得溶液升溫至回流并保持回流攪拌17小時。再加入36ml1N硫酸，溶液回流攪拌3小時。然后將反應(yīng)液冷至室溫并以碳酸氫鈉水溶液中和，用氯仿萃取。所得有機層以飽和食鹽水洗滌后，再以無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮得14.0g目標化合物。
iii)4-氰基-6-甲基-2-吡啶甲醛的制備 將14g4-氰基-6-甲基吡啶溶于200ml苯中。向該溶液中加入22.2g經(jīng)活化的二氧化錳(Alderich公司生產(chǎn))，然后升溫至回流溫度并攪拌3小時。將反應(yīng)液冷至室溫，過濾除去不溶物。濾液減壓濃縮得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品以己烷洗滌得到10g目標化合物。
iv)4-氰基-6-甲基-2-吡啶甲醛O-[(2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)甲基]肟的制備
將0.34g(1.91mmol)N-溴代琥珀酰亞胺加入至0.24g(1.75mmol)3，4-二甲基-2-甲氧基吡啶的10ml四氯化碳溶液中，所得溶液在回流溫度下光照(375瓦紅外光，東芝公司制造)1小時。然后將反應(yīng)液冷至室溫，過濾分離析出的琥珀酰亞胺，濾液減壓濃縮得3-溴甲基-2-甲氧基-4-甲基吡啶粗產(chǎn)品。
同時，將0.19g(1.88mmol)三乙胺加入至0.29g(1.78mmol)N-羥基琥珀酰亞胺的10ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，所得溶液升溫至70℃后，加入上述制備的全部3-溴甲基-2-甲氧基-4-甲基吡啶粗產(chǎn)品并于70℃攪拌2小時。將反應(yīng)液冷至室溫后傾入冰水中，以乙酸乙酯萃取，所得有機層以水洗滌后再以無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮得0.38gN-[(2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)甲氧基]鄰苯二甲酰亞胺粗產(chǎn)品。
將上述得到的全部N-[(2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)甲氧基]鄰苯二甲酰亞胺粗產(chǎn)品溶于10ml甲醇中，再加入0.07g(1.40mmol)水合肼，然后于室溫攪拌1小時。反應(yīng)液減壓濃縮后溶于乙酸乙酯中，所得有機層以水洗滌后再以無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮得0.15g(2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)甲氧基胺粗產(chǎn)品。
將0.12g(0.82mmol)4-氰基-6-甲基吡啶甲醛溶于10ml冰乙酸中，然后于室溫下先加入0.07g(0.85mmol)乙酸鈉，再加入上述得到的全部(2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)甲氧基胺粗產(chǎn)品。將所得溶液繼續(xù)于室溫攪拌2小時，然后傾入冰水中并以乙酸乙酯萃取。有機層依次以5％碳酸氫鈉水溶液中和、飽和食鹽水洗滌后再以無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品以硅膠柱層析純化(以正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3(v/v)洗脫)得0.18g目標化合物，熔點106～108℃。
實施例54-氰基-6-甲基-2-吡啶甲醛O-[(2-，4-二甲氧基-3-吡啶基)甲基]肟(化合物編號II-27)的制備 將0.38g(2.13mmol)N-溴代琥珀酰亞胺加入至0.30g(1.96mmol)2，4-二甲氧基-3-甲基吡啶的10ml四氯化碳的溶液中，所得溶液在回流溫度光照(375瓦紅外光，東芝公司制造)1小時。然后將反應(yīng)液冷至室溫，過濾分離析出的琥珀酰亞胺。濾液減壓濃縮得到3-溴甲基-2，4-甲氧基吡啶粗產(chǎn)品。
將0.22g(2.18mmol)三乙胺加入至0.32g(1.96mmol)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺的10ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，所得溶液升溫至70℃后，加入上述制備的全部3-溴甲基-2，4-二甲氧基吡啶粗產(chǎn)品并于70℃攪拌2小時。待反應(yīng)液冷至室溫后傾入冰水中，以乙酸乙酯萃取，所得有機層以水洗滌后再以無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮得0.57g N-[(2，4-二甲氧基-3-吡啶基)甲氧基]鄰苯二甲酰亞胺粗產(chǎn)品。
將上述得到的全部N-[(2，4-二甲氧基-3-吡啶基)甲氧基]鄰苯二甲酰亞胺粗產(chǎn)品溶于10ml甲醇中，再加入0.1g(2.0mmol)水合肼，然后于室溫攪拌1小時。反應(yīng)液減壓濃縮后溶于乙酸乙酯中，所得有機層以水洗滌后再以無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮得0.34g(2，4-二甲氧基-3-吡啶基)甲氧基胺粗產(chǎn)品。
將0.24g(1.65mmol)4-氰基-6-甲基-2-吡啶甲醛溶于10ml冰乙酸中，然后于室溫下先加入0.14g(1.70mmol)乙酸鈉，再加入上述得到的全部(2，4-二甲氧基-3-吡啶基)甲氧基胺粗產(chǎn)品，繼續(xù)于室溫攪拌2小時。然后，將反應(yīng)液傾入冰水中并以乙酸乙酯萃取，所得有機層依次以5％碳酸氫鈉水溶液中和、飽和鹽水洗滌后再以無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品以硅膠柱層析純化(以苯∶乙酸乙酯＝9∶1(v/v)洗脫)得0.14g目標化合物，熔點130～132℃。
實施例64-氰基-6-甲基-2-吡啶甲醛O-[(4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]肟(化合物編號II-29)的制備 將1.27g(7.13mmol)N-溴代琥珀酰亞胺加入至溶于10ml四氯化碳的1.0g(6.49mmol)4，6-二甲氧基-5-甲基嘧啶溶液中，所得混合物在回流溫度下光照(375瓦紅外光，東芝公司制造)1小時。然后將反應(yīng)液冷至室溫，過濾分離析出的琥珀酰亞胺，濾液減壓濃縮得到5-溴甲基-4，6-二甲氧基嘧啶粗產(chǎn)品。
同時，將0.72g(7.13mmol)三乙胺加入1.06g(6.50mmol)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺的10ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，所得溶液升溫至70℃后，全部加入上述制備的5-溴甲基-4，6-二甲氧基嘧啶粗產(chǎn)品并于70℃攪拌2小時。將反應(yīng)液冷至室溫后傾入冰水中，以乙酸乙酯萃取，所得有機層以水洗滌后再以無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮得1.46gN-[(4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲氧基]鄰苯二甲酰亞胺粗產(chǎn)品。
將上述得到的全部N-[(4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基氧]鄰苯二甲酰亞胺粗產(chǎn)品溶于10ml甲醇中，再加入0.28g(5.60mmol)水合肼，于室溫攪拌1小時。反應(yīng)液減壓濃縮后溶于乙酸乙酯中，有機層以水洗滌后再以無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮得0.67g(4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲氧基胺粗產(chǎn)品。
將0.67g(4.59mmol)4-氰基-6-甲基-2-吡啶甲醛溶于10ml冰乙酸中，然后于室溫先加入0.37g(4.51mmol)乙酸鈉，再加入上述得到的全部(4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲氧基胺粗產(chǎn)品。所得溶液繼續(xù)于室溫攪拌2小時后傾入冰水中，并以乙酸乙酯萃取，有機層依次以5％碳酸氫鈉水溶液中和、飽和鹽水洗滌后再以無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮得粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品以硅膠柱層析純化(以苯∶乙酸乙酯＝9∶1(v/v)洗脫)得0.43g目標化合物，熔點160～161℃。
實施例74-氰基-6-甲基-2-吡啶甲醛O-[(2-氟-4-甲氧基-3-吡啶基)甲基]肟(化合物編號II-75)的制備i)制備2-氟-3-羥基甲基-4-甲氧基吡啶 將0.4g(3.1mmol)2-氟-6-甲氧基-3-吡啶加到10ml無水四氫呋喃中，然后在-78℃氮氣保護條件下滴入1.23ml(3.2mmol)正丁基鋰(2.6M己烷溶液)并攪拌1小時。在同樣溫度下加入0.73g(10mmol)N，N-二甲基甲酰胺，再攪拌1小時。然后，將溶液緩慢升溫至0℃并加入10ml 10％的氯化銨溶液，所得溶液經(jīng)乙醚萃取。有機層以飽和鹽水洗滌、無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮得0.4g 2-氟-6-甲氧基吡啶甲醛粗產(chǎn)品。
將0.4g上述2-氟-6-甲氧基吡啶甲醛粗產(chǎn)品溶入6ml四氫呋喃中，然后在冰水浴冷卻下加入0.06g(1.55mmol)硼氫化鈉后于室溫再攪拌3小時。將反應(yīng)液傾入水中，以3N鹽酸中和后經(jīng)乙酸乙酯萃取，所得有機層以水洗滌后再以無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮得0.3g目標化合物。
ii)4-氰基-6-甲基-2-吡啶甲醛O-[(2-氟-4-甲氧基-3-吡啶基)甲基]肟的制備
將0.13g(0.83mmol)2-氟-3-羥基甲基-4-甲氧基吡啶溶于5ml苯中并冷至5℃，然后在同樣溫度下加入0.1g(0.84mmol)氯化亞砜。將所得溶液升溫至室溫并攪拌60分鐘后，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、再經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮得3-氯甲基-2-氟-4-甲氧基吡啶粗產(chǎn)品。
同時，將0.16g(1.0mmol)4-氰基-6-甲基-2-吡啶甲醛肟溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺中，再于冰浴冷卻下加入0.04g(1.0mmol)氫化鈉(油狀60％)并于冰溫度下攪拌15分鐘。然后，在冰浴冷卻條件下加入上述制備的全部3-氯甲基-2-氟-4-甲氧基吡啶粗產(chǎn)品，再于室溫攪拌2小時。將反應(yīng)液傾入冰水中，以乙醚萃取，所得有機層以飽和鹽水洗滌、無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮得粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品以硅膠柱層析純化(以己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(v/v)洗脫)得到0.08g目標化合物，熔點150～152℃。
實施例84-氯-6-甲基-2-吡啶甲醛O-[(4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]肟(化合物編號II-20)的制備i)4-氯-6-甲基-2-吡啶基甲醇的制備 將19.8g(125.6mmol)4-氯-2，6-二甲基吡啶-1-氧化物多次少量加入至40ml 70℃乙酸酐中，所得溶液緩慢升溫至回流并保持回流攪拌4小時。將反應(yīng)液減壓濃縮并向濃縮產(chǎn)物中加入水，然后以氯仿萃取，有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮得24.2g 4-氯-6-甲基-2-吡啶基甲基乙酸酯粗產(chǎn)品。
將3.0g氫氧化鉀加入至150ml甲醇中，于室溫將溶于10ml甲醇的粗酯產(chǎn)品滴入，并再于室溫攪拌4小時。將反應(yīng)液減壓濃縮，濃縮產(chǎn)物以水稀釋后加入稀鹽酸中和，然后以乙酸乙酯萃取，所得有機層以飽和鹽水洗滌、無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮得14.0g目標化合物。
ii)4-氯-6-甲基-2-吡啶甲醛的制備 將14.0g(88.8mmol)4-氯-6-甲基-2-吡啶基甲醇溶于100ml苯中，加入經(jīng)活化的28.0g二氧化錳，所得溶液回流3小時。將反應(yīng)液冷卻，濾過Celite除去不溶物，濾液減壓濃縮得到6.1g目標化合物。
iii)4-氯-6-甲基-2-吡啶甲醛O-[(4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]肟的制備 將0.17g(1.1mmol)4-氯-6-甲基-2-吡啶甲醛溶于5ml乙酸中，于室溫下先加入0.09g(1.1mmol)乙酸鈉，再加入0.2g(1.1mmol)(4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲氧基胺并攪拌2小時。反應(yīng)液減壓濃縮后再以碳酸氫鈉水溶液中和、乙酸乙酯萃取，有機層先以飽和鹽水洗滌，再經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮得粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品以硅膠柱層析純化(以己烷∶乙酸乙酯＝7∶3(v/v)洗脫)得0.18g目標化合物，熔點135～137℃。
實施例96-甲基-4-三氟甲基-2-吡啶甲醛O-[(4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]肟(化合物編號II-36)的制備i)6-甲基-4-三氟甲基-2-吡啶甲酸乙酯的制備
將11.1g(46.3mmol)2-溴-6-甲基-4-三氟甲基吡啶溶于90ml DMF中，加入4.55g(50.9mmol)氰化銅與7.63g(50.9mmol)碘化鈉，所得溶液回流6小時后冷至室溫。然后將反應(yīng)液傾入冷水中并以乙酸乙酯萃取，有機層以水和飽和鹽水洗滌、無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。濃縮所得粗產(chǎn)品以硅膠柱層析純化(以己烷∶乙酸乙酯＝7∶3(v/v)洗脫)得7.44g 2-氰基-6-甲基-4-三氟甲基吡啶。
將4.0g(21.5mmol)如上制備的2-氰基-6-甲基-4-三氟甲基吡啶溶于7ml乙醇中，于室溫攪拌下加入7ml濃硫酸，所得溶液回流2小時后冷至室溫。將反應(yīng)液傾入冷水中，先以碳酸鈉中和再以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和鹽水洗滌、硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。濃縮所得粗產(chǎn)品以硅膠柱層析純化(以己烷∶乙酸乙酯＝7∶3(v/v)洗脫)得3.2g目標化合物。
ii)2-羥基甲基-6-甲基-4-三氟甲基吡啶的制備 將氫化鋁鋰加入至10ml無水四氫呋喃中，于冰水浴冷卻下滴加入3.2g(13.7mmol)6-甲基-4-三氟甲基-2-吡啶甲酸乙酯的27ml四氫呋喃溶液，所得溶液升至室溫后攪拌1小時，然后先加入40ml乙醚再滴加入3.0ml乙酸乙酯并攪拌30分鐘。然后加入水于反應(yīng)液中并以1N鹽酸中和，不溶物通過Celite過濾分離。濾液以乙酸乙酯萃取，所得有機層以飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。濃縮所得粗產(chǎn)品以硅膠柱層析純化(以己烷∶乙酸乙酯＝7∶3(v/v)洗脫)得0.58g目標化合物。
iii)6-甲基-4-三氟甲基-2-吡啶甲醛肟的制備
將1.04g(5.44mmol)2-羥基甲基-6-甲基-4-三氟甲基吡啶溶于11ml苯中，加入2.0g經(jīng)活化的二氧化錳(Alderich公司生產(chǎn))，所得溶液升溫至回流20小時。然后將反應(yīng)液冷卻，通過celite過濾除去不溶物，濾液減壓濃縮得到1.03g 6-甲基-4-三氟甲基-2-吡啶甲醛。
將上述6-甲基-4-三氟甲基-2-吡啶甲醛粗產(chǎn)品全部溶于12ml甲醇中，加入0.46g(6.7mmol)羥胺鹽酸鹽并將所得溶液回流2.5小時。反應(yīng)液冷卻后于減壓下濃縮，然后加入水于反應(yīng)液中并以1N氫氧化鈉中和。所得溶液以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和鹽水洗滌、硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。濃縮所得粗產(chǎn)品以硅膠柱層析純化(以己烷∶乙酸乙酯＝7∶3(v/v)洗脫)得1.05g目標化合物。
iv)6-甲基-4-三氟甲基-2-吡啶甲醛肟O-[(4，6-二甲氧基-3-嘧啶基)甲基]醚的制備 將0.26g(1.48mmol)N-溴代琥珀酰亞胺加入至0.207g(1.34mmol)4，6-二甲氧基-3-甲基嘧啶的5ml四氯化碳的溶液中，所得溶液在回流溫度下光照(375瓦紅外光，東芝公司制造)2小時。然后將反應(yīng)液冷至室溫，過濾分離析出的琥珀酰亞胺，濾液減壓濃縮得到3-溴甲基-4，6-二甲氧基吡啶粗產(chǎn)品。
同時，將0.25g(1.23mmol)6-甲基-4-三氟甲基-2-吡啶甲醛肟溶于5mlN，N-二甲基甲酰胺中。在冰浴冷卻下，加入73mg(1.84mmol)氫化鈉(油狀60％)，并于冰溫度下攪拌30分鐘。然后，在冰浴冷卻條件下全部加入上述3-溴甲基-4，6-二甲氧基吡啶粗產(chǎn)品，室溫攪拌40分鐘。將反應(yīng)液傾入冰水中，以乙酸乙酯萃取，有機層以水洗滌、無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。所得粗產(chǎn)品以硅膠柱層析純化(以己烷∶乙酸乙酯＝10∶1(v/v)洗脫)得到0.11g目標化合物，熔點121～123℃。
實施例104，6-二甲基-2-吡啶甲醛O-[(5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-基)甲基肟(化合物編號II-8)的制備
將1.43g(12.0mmol)氯化亞砜加入至1.7g(10.0mmol)5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-羧酸的10ml氯仿溶液中，所得溶液回流2小時。將反應(yīng)液冷至室溫并于減壓下濃縮后，先加入20毫升四氫呋喃，再加入1.89g硼氫化鈉的5ml水溶液，室溫攪拌2小時。加入10毫升2N鹽酸并于室溫攪拌30分鐘后以乙酸乙酯萃取，有機層先以5％碳酸氫鈉水溶液中和，再以飽和鹽水洗滌、無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。濃縮粗產(chǎn)品以硅膠柱層析純化(以氯仿∶乙酸乙酯＝7∶3(v/v)洗脫)得到1.6g 5-氯-1，3-二甲基-4-羥基甲基吡唑。
將1.7g(6.50mmol)三苯基膦及2.5g(7.53mmol)四溴化碳先后加入至0.8g(5.00mmol)5-氯-1，3-二甲基-4-羥基甲基吡唑的10ml二氯甲烷溶液中，所得溶液室溫攪拌2小時后，以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去二氯甲烷制得4-溴甲基-5-氯-1，3-二甲基吡唑粗產(chǎn)品。
同時，在冰浴冷卻下將0.20g(5.00mmol)氫化鈉(油狀60％)，加入至0.75g(5.00mmol)4，6-二甲基-2-吡啶甲醛肟的10ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并于冰溫度下攪拌30分鐘。然后，在冰浴冷卻條件下全部加入上述制備的4-溴甲基-5-氯-1，3-二甲基吡唑粗產(chǎn)品，再于冰水浴下攪拌2小時后，將反應(yīng)液傾入冰水中，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以水洗滌、無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。所得粗產(chǎn)品以硅膠柱層析純化(以氯仿∶乙酸乙酯＝7∶3(v/v)洗脫)得到0.7g目標化合物，熔點77～78℃。
實施例114-氰基-6-甲基吡啶基-2-甲醛[(4-甲氧基-3-噻吩基)甲基]醚(化合物編號II-77)的制備i)3-羥基甲基-4-甲氧基噻吩的制備
在-20℃的冷卻條件下，將0.13g(3.5mmol)氫化鋁鋰加入6ml無水四氫呋喃中，然后于同樣溫度下用15分鐘滴入4-甲氧基-3-噻吩甲酸甲酯的10ml無水四氫呋喃溶液。所得溶液在同樣溫度下攪拌30分鐘后，先加入1毫升水，再加入1毫升4N氫氧化鈉水溶液，并于室溫攪拌15分鐘。然后，再加入1毫升水后，繼續(xù)攪拌80分鐘。過濾除去不溶物，濾液減壓濃縮除去四氫呋喃，所得水溶液以乙酸乙酯萃取后，再以硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到0.4g目標化合物。
II)(4-甲氧基-3-噻吩基)甲氧基胺的制備 將上述制備的3-羥基甲基-4-甲氧基噻吩全部溶于25ml四氫呋喃中，加入0.48g(2.94mmol)N-羥基琥珀酰亞胺與0.77g(2.94mmol)三苯基膦，所得溶液冷卻至-40℃后，5分鐘內(nèi)滴入1.33ml 40％DEAD的甲苯溶液。將溶液緩慢升溫至室溫并攪拌過夜，然后減壓濃縮，濃縮所得混合物以硅膠柱層析純化(以苯∶乙酸乙酯＝30∶1(v/v)洗脫)得到0.65g N-[(4-甲氧基-3-噻吩基)甲氧基]琥珀酰亞胺。
將0.65g(2.2mmol)N-[(4-甲氧基-3-噻吩基)甲氧基]琥珀酰亞胺懸浮于20ml甲醇中，于室溫加入0.16g(3.2mmol)水合肼后，室溫攪拌4小時。反應(yīng)液減壓濃縮后溶于乙醚中，過濾除去不溶物質(zhì)。濾液以水洗滌后再以無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮得0.40g(2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)甲氧基胺粗產(chǎn)品。
iii)4-氰基-6-甲基吡啶基-2-甲醛[(4-甲氧基-3-噻吩基)甲基]醚的制備
將0.10g(0.63mmol)4-氰基-6-甲基-2-吡啶甲醛溶于10ml冰乙酸中，加入上述制備的0.1g(2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)甲氧基胺粗產(chǎn)品。所得溶液繼續(xù)于室溫攪拌4小時后傾入冰水中，以乙酸乙酯萃取。有機層以5％碳酸氫鈉水溶液中和、飽和鹽水洗滌、無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮得粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品以硅膠柱層析純化(以己烷∶乙酸乙酯＝10∶1(v/v)洗脫)得0.15g目標化合物，熔點96～98℃。
實施例126-甲基吡啶基-2-甲醛3-呋喃基甲基醚(化合物編號II-70)的制備 將3.4g(13.0mmol)三苯基膦及5.0g(15.0mmol)四溴化碳先后加入至0.98g(10.0mmol)3-羥基甲基呋喃的20ml二氯甲烷溶液中，所得溶液室溫攪拌2小時后，以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去二氯甲烷制得3-溴甲基呋喃粗產(chǎn)品。
同時，將1.21g(10.0mmol)6-二甲基-2-吡啶甲醛肟溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，然后，加入上述制備的全部3-溴甲基呋喃粗產(chǎn)品。室溫攪拌條件下，滴加入1.2g(10.07mmol)50％氫氧化鉀水溶液，室溫攪拌2小時。然后，將反應(yīng)液傾入冰水中并以乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層以水洗滌、無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。所得粗產(chǎn)品以硅膠柱層析純化(以氯仿∶乙酸乙酯＝7∶3(v/v)洗脫)得到0.2g目標化合物。折光率nD20.6-1.5535。
實施例13N-(2，4-二甲氧基-3-吡啶基)甲氧基-4-氯-6-甲基-2-吡啶羧亞胺酰胺(pYRIdinecarboxyimide amide)(化合物編號II-23)的制備
將0.29g(1.63mmol)N-溴代琥珀酰亞胺加入至0.23g(1.50mmol)2，4-二甲氧基-3-甲基吡啶的5ml四氯化碳的溶液中，所得溶液在回流溫度下光照(375瓦紅外光，東芝公司制造)1小時。然后將反應(yīng)液冷至室溫，過濾分離析出的琥珀酰亞胺，濾液減壓濃縮得到3-溴甲基-2，4-二甲氧基吡啶粗產(chǎn)品。
同時，在冰浴冷卻下將0.06g(1.50mmol)氫化鈉(油狀60％)加入至0.25g(1.34mmol)N-羥基-4-氯-6-甲基-2-吡啶羧亞胺酰胺的5mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中，冰溫度下攪拌30分鐘。在冰浴冷卻條件下加入上述制備的全部3-溴甲基-2，4-二甲氧基吡啶粗產(chǎn)品，于室溫攪拌2小時。然后將反應(yīng)液傾入冰水中并以乙醚萃取，有機層以水洗滌、無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮得粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品以硅膠柱層析純化(以正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3(v/v)洗脫)得到0.22g目標化合物，熔點149～150℃。
實施例142-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-[(2，4-二甲氧基-3-嘧啶基)甲氧基亞胺基]乙腈(化合物編號II-34)的制備i)2-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-羥基亞胺基乙腈的制備 將5.0g(33.3mmol)4，6-二甲基-2-吡啶甲醛肟懸浮于50ml氯仿中，在低于10℃的攪拌條件下，向溶液中通氯氣20分鐘，再于同樣溫度攪拌25分鐘。過濾分離析出的晶體，以乙醚洗滌得5.98g(4，6-二甲基-2-吡啶基)氯代甲醛肟(chloroformaldoxime)鹽酸鹽。
將1.5g(8.09mmol)上述制得的鹽酸鹽加入30ml氯仿中，于-5℃先滴入1.79g(17.8mmol)三乙胺，再滴入0.48g(9.7mmol)氰化鈉的28ml水溶液。所得溶液緩慢升至室溫并在室溫攪拌6小時。分離反應(yīng)溶液，有機層以飽和鹽水洗滌、無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮得粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品以硅膠柱層析純化(以苯∶乙酸乙酯＝4∶1(v/v)洗脫)得0.68g目標化合物。
ii)2-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-[(2，4-二甲氧基-3-吡啶基)甲氧基亞胺基]乙腈的制備 將0.38g(2.13mmol)N-溴代琥珀酰亞胺加入至0.30g(1.94mmol)4，6-二甲氧基-5-甲基嘧啶的4ml四氯化碳溶液中，所得溶液在回流溫度下光照(375瓦紅外光，東芝公司制造)2小時。然后將反應(yīng)液冷至室溫，過濾分離析出的琥珀酰亞胺，濾液減壓濃縮得到5-溴甲基-4，6-二甲氧基嘧啶粗產(chǎn)品。
同時，在冰浴冷卻下將0.12g氫化鈉(油狀60％)加入至0.34g(1.94mmol)2-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-氧代乙腈的5ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，于冰溫度下攪拌30分鐘。然后，在冰浴冷卻條件下加入上述制備的全部5-溴甲基-4，6-二甲氧基嘧啶粗產(chǎn)品，于室溫攪拌1小時。將反應(yīng)液傾入冰水中并以乙酸乙酯萃取，有機層以水洗滌、無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。所得粗產(chǎn)品以少量丙酮洗滌得到0.24g目標化合物，熔點196～201℃。
根據(jù)前述方法制備的本發(fā)明化合物如表2所示。表2中的縮寫及符號含義與表1中一致。
表2 化合物編號(R1)kR2R3R4 A物理常數(shù)*II-1 4，6-(CH3)2H H H A1-8 [88-89]II-2 4，6-(CH3)2H H H A1-20 [125-126]II-3 4，6-(CH3)2H H H A1-22 [54-55]II-4 4，6-(CH3)2H H H A1-25 [100-102]II-5 4，6-(CH3)2H H H A2-3 [134-135]II-6 4，6-(CH3)2H H H A2-4 非晶形II-7 4，6-(CH3)2H H H A2-11 [112-114]II-8 4，6-(CH3)2H H H A8-13 [77-78]II-9 4，6-(CH3)2H H H A9-1 [82-84]II-10 4，6-(CH3)2CH3H H A1-4 [51-52]II-11 4，6-(CH3)2CH3H H A1-8 [93-94]II-12 4，6-(CH3)2CH3H H A1-18 [64-65]II-13 4，6-(CH3)2CH3H H A1-19 [63-64]II-14 4，6-(CH3)2CH3H H A1-20 [114-116]II-15 4，6-(CH3)2CH3H H A1-31 [105-106]II-16 4，6-(CH3)2CH3H H A1-32 [108-109]II-17 4，6-(CH3)2CH3H H A2-3 [125-126]II-18 4-Cl-6-CH3H H H A1-20 [127-128]II-19 4-Cl-6-CH3H H H A1-22 [69-71]II-20 4-Cl-6-CH3H H H A2-3 [135-137]II-21 4-Cl-6-CH3H H H A2-11 [123-125]II-22 4-Cl-6-CH3CH3H H A1-20 [124-125]II-23 4-Cl-6-CH3NH2H H A1-20 [149-150]II-24 4-Cl-6-CH3NH2H H A2-3 [180-181]
II-25 4-NO2-6-CH3H H H A1-22 [108-111]II-26 4-NO2-6-CH3H H H A2-3 [153-156]II-27 4-CN-6-CH3H H H A1-20 [130-132]II-28 4-CN-6-CH3H H H A1-22 [106-108]II-29 4-CN-6-CH3H H H A2-3 [160-161]II-30 4-CF3-6-CH3NH2H H A1-22 [123-124]II-31 4，6-(OCH3)2H H H A1-22 [90-91]II-32 4，6-(OCH3)2H H H A2-3 [123-125]II-33 4，6-(CH3)2CN H H A1-20 [200up]II-34 4，6-(CH3)2CN H H A2-3 [196-201]II-35 4，6-(CH3)2H H H A1-40 [83-84]II-36 4-CF3-6-CH3H H H A2-3 [121-123]II-37 4-CF3-6-CH3H H H A1-20 [120-122]II-38 4-CF3-6-CH3H H H A1-22 [77-78]II-39 4，6-(CH3)2H H H A1-2 [50-52]II-40 4，6-(CH3)2H H H A1-41 ND20.1-1.5665II-41 4，6-(CH3)2H H H A1-42 ND20.5-1.5660II-42 4，6-(CH3)2H H H A1-43 [96-99]II-43 4，6-(CH3)2H H H A1-44 ND19.8-1.5637II-44 4，6-(CH3)2H H H A1-45 ND17.3-1.5570II-45 4，6-(CH3)2H H H A1-46 [77-78]II-46 4-CN-6-CH3H H H A2-6 [139-141]II-47 4-CN-6-CH3H H H A2-16 [109-111]II-48 4-CN-6-CH3H H H A2-4 [109-110]II-49 4，6-(CH3)2H H H A1-47 ND20.4-1.5687II-50 4，6-(CH3)2H H H A1-1 ND20.7-1.5620II-51 4-CN-6-CH3H H H A2-7 [150-151]II-52 4-CN-6-CH3H H H A2-17 [99-102]II-53 4-CN-6-CH3H H H A2-18 [126-128]II-54 4-CN-6-CH3H H H A1-48 [100-101]II-55 4-CN-6-CH3H H H A1-49 [114-115]
II-56 4，6-(CH3)2H H H A1-50 ND20.5-1.5732II-57 4-C≡CH-6-CH3H H H A1-22 [114-115]II-58 4-CN-6-CH3H H H A2-3 [160-161]II-59 4-CN-6-CH3H H H A2-12 [163-164]II-60 4，6-(CH3)2H H H A2-4 非晶形II-61 4，6-(CH3)2H H H A2-19 [92-94]II-62 4，6-(CH3)2H H H A2-20 [66-68]II-63 4-CF3-6-CN H H H A2-3 [149-152]II-64 4-Br-6-CNH H H A2-3 205(分解)II-65 4-OCH3-6-CH3H H H A2-3 [157-159]II-66 4-CH3-6-Cl H H H A2-3 [151-152]II-67 4-Cl-6-CNH H H A2-3 [224-227]II-68 4-Br-6-CH3CH3H H A2-3 [132-135]II-69 6-CH3H H H A7-7 [58-59]II-70 6-CH3H H H A5-6 ND20.6-1.5535II-71 6-CH3H H H A7-1 ND20.7-1.5835II-72 4-CN-6-CH3H H H A7-1 [76-77]II-73 4-CN-6-CH3CH3H H A2-3 [172-475]II-74 4-CH3-6-F H H H A2-3 [125-127]II-75 4-CN-6-CH3H H H A1-26 [150-152]II-76 4-CN-6-CH3H H H A7-2 [100-102]II-77 4-CN-6-CH3H H H A7-6 [96-98]II-78 4-CH3-6-CF3H H H A1-22 [69-72]*[]熔點℃，ND折射率。
本發(fā)明的殺真菌劑包含一或多種作為活性成份的本發(fā)明化合物。
經(jīng)本發(fā)明得到的化合物被應(yīng)用時，其可單獨使用而無需加入其它成份，或當化合物用作農(nóng)藥時，也可以可濕性粉末、顆粒、粉劑(dust)、可乳化的濃縮物，水溶性粉末，濃懸液，可流動濃縮物以及其它農(nóng)藥可以應(yīng)用的形式進行應(yīng)用。
對于固體農(nóng)藥制劑，可用于農(nóng)藥制劑的添加劑及載體實例包括，植物粉末，如大豆粉末及小麥面粉；精細礦物粉末如硅藻土，磷灰石，石膏，滑石(tulc)，斑脫土，葉蠟石及粘土；以及無機或有機化合物如安息香酸鈉，尿素及芒硝。當本發(fā)明化合物被制成液體制劑時，石油餾分如煤油，二甲苯，石腦油，環(huán)己烷，環(huán)己酮，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，醇類，丙酮，三氯乙烯，甲基異丁基酮，礦物油，植物油，水及其它均可用作溶劑。
為保持制劑均一且穩(wěn)定，必要時可加入表面活性劑。合適的表面活性劑應(yīng)用實例包括非離子型表面活性劑如添加聚氧乙烯的烷基苯基醚，添加聚氧乙烯的烷基醚，添加聚氧乙烯的高級脂肪酸酯，添加聚氧乙烯的山梨聚糖高級脂肪酸酯，添加聚氧乙烯的三苯乙鏈烯基苯基醚；添加聚氧乙烯的烷基苯基醚的硫酸酯，烷基苯磺酸酯，高級醇的硫酸酯，烷基萘磺酸酯，聚羧酸酯，木素磺酸鹽，烷基萘磺酸酯的甲醛縮合物以及異丁烯與馬來酸酐的共聚物。
以重量百分比計，農(nóng)藥制劑中的活性成份占組合物(制劑)總重的比例為0.01-90％，優(yōu)選0.05-85％。
根據(jù)前述方法制劑的本發(fā)明組合物本身或經(jīng)水或其他稀釋處理后可施用于植物、種子，水面或土壤。可濕性粉末，可乳化濃縮物或floable可經(jīng)水稀釋至既定濃度后以混懸液或乳液形式使用，而粉劑及顆粒劑可直接噴撒于植物。
殺菌劑的使用劑量視氣候條件、劑型、時間、使用方式、殺菌劑應(yīng)用部位、準備控制的疾病、目標作物及其它情況而定。以每公頃施用的活性成份用量計，常用劑量為1～1000克，優(yōu)選10～100克。當可濕性粉末、可乳化濃縮物、floable、可流動濃縮物等液體制劑以水稀釋后再使用時候，活性成份稀釋的濃度范圍為1～1000ppm，優(yōu)選10～250ppm。
不用說，本發(fā)明化合物其本身作為殺真菌劑使用的時候，具有足夠的殺菌效果，其也可與一或多種殺真菌劑、殺蟲劑、殺螨劑或增效劑混合使用。
可與本發(fā)明化合物混合使用的殺菌劑、殺蟲劑、殺螨劑或植物生長調(diào)節(jié)劑的代表實例如下所示[殺真菌劑]●含銅殺真菌劑堿性氯化銅、堿性硫酸銅等；
●含硫殺真菌劑秋蘭姆、代森鋅、代森錳、代森錳鋅、福美鋅、甲基代森鋅、甲基代森鋅等；●多鹵代烷硫基型殺真菌劑克菌丹、滅菌丹、抑菌靈(dichlorfluanid)等；●有機氯殺真菌劑百菌清、Futharide等；●有機磷殺真菌劑異稻瘟凈、克溫散、甲基三氯福司(triclofos methyl)、定菌磷、藻菌磷等；●苯并咪唑殺真菌劑甲基托布凈、苯菌靈、多菌靈(carbandazim)、噻苯咪唑等；●二羧基酰亞胺類殺真菌劑咪唑霉、殺菌利、烯菌酮、氟菌安(fluorimide)等；●酰胺類殺真菌劑氧化萎銹靈、丙氧滅銹胺、氟酰胺、葉枯酞、楊菌胺、戊菌隆等；●?；彼犷悮⒄婢鷦┘姿`，噁霜靈，F(xiàn)ralaxyl等；●甲氧丙烯酸酯類殺真菌劑Clethoxime methyl、腈嘧菌酯、Methominostrobine等；●苯胺基嘧啶類殺真菌劑Andopurine、嘧菌胺、二甲嘧霉胺、Diprodinyl等；●SBI類殺真菌劑三唑酮、唑菌醇、雙苯三唑醇、Microbutanil、己唑醇、丙環(huán)唑、氟菌唑、丙氯靈、Beflazoate、多果異嘧菌、定斑肟、嗪胺靈、氟硅唑、乙環(huán)唑、Dicloputrazole、菌唑靈、粉唑醇、戊菌唑、烯唑醇、Imazalyl、克啉菌、丁苯嗎啉、粉病定、氧唑菌、Metoconazole等；●抗生素類保粒霉素、滅瘟素(Blastocindin-S)、春雷霉素、井崗霉素、硫酸雙氫鏈霉素等；●其它百維靈單鹽酸鹽、喹硫磷、土菌消、Metasulfocarb、敵菌靈、敵瘟靈(isoprothiolane)、噻菌靈、滅螨錳、二噻農(nóng)、敵螨普、噠菌清、嘧菌腙、氟啶胺、咯喹酮、三環(huán)唑、喹菌酮、二噻農(nóng)、雙胍辛醋酸鹽、消菌脲、Pyrrolenitrine、Matasulfocarb、乙霉威、樂殺螨、卵磷脂、碳酸氫鈉、敵克松、多果定、Dimetomorph、Fenazine oxide、氯環(huán)丙酰胺、磺菌胺、氟噁菌、噁唑菌酮等；殺蟲劑及殺螨劑
●有機磷及氨基甲酸酯類殺蟲劑倍硫磷、殺螟松、二嗪農(nóng)、毒死蜱、異砜磷、Bamidothion、Fenthoate、樂果、安果、馬拉松、敵百蟲、甲基乙拌磷、亞胺硫磷、敵敵畏、高滅磷、氯苯磷、甲基一六○五、Oxadimeton methyl、乙硫磷、水楊硫磷、殺螟腈、異噁唑磷、打殺磷、伏殺磷、殺撲磷、乙丙硫磷、毒蟲畏、殺蟲畏、甲基毒蟲畏、丙蟲磷、丙胺磷、乙拌磷、丙溴磷、吡唑硫磷、久效磷、谷硫磷、滴滅威、滅多威(methomyl)、硫雙威、蟲螨威、丁硫克百威、Benflacarb、Flathiocarb、殘殺威、丁苯威、速滅威、異丙威、甲萘威、抗蚜威、苯蟲威、雙氧威等；●擬除蟲菊酯類殺蟲劑氯菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯、殺滅菊酯、甲氰菊酯、除蟲菊酯、丙烯菊酯、胺菊酯、芐呋菊酯、芐菊酯、撲蟲菊、擬除蟲、消蟲菊、氟胺氰菊酯、百樹菊酯、氯氟氰菊酯、氟氰戊菊酯、醚菊酯、乙氰菊酯、四溴菊酯、滅蟲硅醚、Profenprox、氟酯菊酯等；●苯甲酰脲及其它殺蟲劑氟脲殺、定蟲隆、氟鈴脲、殺鈴脲、Tetrabenzuron、氟蟲脲、氟螨脲、噻嗪酮、蚊蠅醚、蒙五一五、硫丹、丁醚脲、吡蟲清、吡蟲啉、硝胺烯啶、銳勁特、克蟲普、硫環(huán)殺、殺蟲磺、煙堿、魚藤酮、蝸牛敵、機油、微生物類殺蟲劑、如蘇云金桿菌及昆蟲致病病毒等；殺線蟲劑克線磷、噻唑酮磷等；殺螨劑克氯苯(chlorbenzilate)、溴螨酯、殺螨醇、蟲螨脒、克螨特、苯螨特、噻螨酮、殺螨錫、殺螨霉素、滅螨猛、殺螨酯、四氯殺螨砜、除蟲菌素、米爾螨素、四螨嗪、環(huán)己錫、噠螨酮、唑螨酯、吡螨胺、咪胺苯醚、苯硫威、除螨靈等；植物生長調(diào)節(jié)劑赤霉素類(如赤霉素A3、赤霉素A4、赤霉素A7)、吲哚乙酸、萘乙酸等。
包含本發(fā)明化合物的組合物實施例描述如下。然而，添加劑及添加比例并不限于實施例范圍，其可在很寬的范圍內(nèi)變化。用于制劑實施例中的術(shù)語“份”指按重量計算所占比例。
實施例15可濕性粉劑制劑本發(fā)明化合物 40份粘土 48份琥珀酸二辛酯磺酸鹽4份木素磺酸鈉8份上述組分先經(jīng)均勻混合，然后研磨成精細顆粒即制得含40％活性成份的本發(fā)明化合物的可濕性粉劑。
實施例16可乳化濃縮物制劑本發(fā)明化合物 10份Solvesso200 53份環(huán)己酮26份十二烷基苯基磺酸鈣1份聚氧乙烯烷基烯丙基醚 10份上述組分經(jīng)混合溶解后即制得含10％活性成份的本發(fā)明化合物的可乳化制劑。
實施例17粉劑制劑本發(fā)明化合物 10份粘土 90份上述組分先經(jīng)均勻混合，然后研磨成精細顆粒即制得含10％活性成份的本發(fā)明化合物的粉劑。
實施例18顆粒劑制劑本發(fā)明化合物 5份粘土 73份斑脫土20份琥珀酸二辛酯磺酸鈉1份磷酸鉀1份上述組分先經(jīng)混合、徹底碾碎，然后加入水捏成團后再成粒，進一步干燥即制得含5％活性成份的本發(fā)明化合物的顆粒劑。
實施例19可流動濃縮物制劑本發(fā)明化合物 10份聚氧乙烯烷基烯丙基醚 4份聚羧酸鈉 2份甘油 10份黃原膠0.2份水 73.8份上述組分經(jīng)混合潤濕，然后粉碎至顆粒大小小于3微米后即制得含10％活性成份的本發(fā)明化合物的可流動濃縮物制劑。
實施例20水可分散的顆粒制劑本發(fā)明化合物40份粘土36份氯化鉀 10份烷基苯磺酸鈉1份木素磺酸鈉 8份烷基苯磺酸鈉甲醛聚合物 5份上述組分先經(jīng)均勻混合，然后研磨成精細顆粒。再加入適量的水揉捏成粘土樣。然后將粘土樣產(chǎn)品成粒、干燥即制得含40％活性成份的本發(fā)明化合物的可濕性粉劑。
在產(chǎn)業(yè)上的可應(yīng)用性下列檢測實施例表明了以本發(fā)明化合物作為活性成份的各種藥物控制植物疾病的功效。控制功效通過視覺觀察測試植物與對照組植物相比受侵的狀態(tài)，即葉、莖上菌落的生長速度與繁殖態(tài)勢程度確定。
測試實施例1對蘋果瘡痂病的控制測試(預(yù)防效力測試)將生長在粘土罐中的蘋果樹苗(品種Kokko，長出3～4葉期)噴灑含200ppm作為活性成份的本發(fā)明化合物的可乳化濃縮物溶液。待樹苗室溫干燥后，接種蘋果黑星菌的無性孢子。如此處理后的樹苗置于20℃、高濕度并間隔12小時反復(fù)光照的房間培養(yǎng)2周?？刂菩Чㄟ^檢視測試植物與對照正常組植物葉上真菌滋生程度確定。測試結(jié)果表明下列化合物表現(xiàn)出75％或更高的優(yōu)良抑制效果。化合物編號與表2所示一致。
化合物編號II-3，II-12，II-14，II-15，II-43，II-44。
實施例2對四季豆灰霉菌控制效力的測試將長在育苗平底容器中的四季豆花切下，然后浸入已稀釋至含50ppm作為活性成份的本發(fā)明化合物的可乳化濃縮物的溶液中。浸入后，將花置于室溫干燥。然后，將四季豆灰霉菌(灰色葡萄孢)的孢子溶液噴灑于花上。如此處理后的花遠離正常四季豆植物采摘的葉子放置，然后置于20℃、高濕度并間隔12小時反復(fù)光照的房間培養(yǎng)7天。
檢視測試植物葉上真菌滋生的直徑并與正常對照組植物進行比較，確定控制效果。測試結(jié)果表明下列化合物表現(xiàn)出75％或下列化合物表現(xiàn)出75％或更高的優(yōu)良抑制效果?；衔锞幪柵c表2所示一致。
化合物編號II-2，II-3，II-5，II-7，II-10，II-11，II-12，II-13，II-14，II-17，II-18，II-19，II-20，II-21，II-27，II-28，II-29，II-36，II-37，II-38，II-54，II-58，II-59，II-61，II-62，II-63，II-66，II-78。
權(quán)利要求
1.式[I]表示的肟醚化合物 [其中，R1為鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氰基、硝基、C2-6鏈烯基、C2-6鹵代鏈烯基、C2-6炔基、胺基、單C1-6烷基胺基、二C1-6烷基胺基、C3-6環(huán)烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；駽1-6烷基磺?；籖2為氫原子、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6鹵代烷基、胺基或氰基；R3及R4相同或不同，為氫原子或C1-6烷基；k為1至4的整數(shù)；當k大于或等于2時，R1可相同或不同；并且A為下式A-1至A-12表示的雜環(huán)基， (其中，X為鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、羥基、C1-6烷氧基、氰基、胺基、單C1-6烷基胺基、二C1-6烷基胺基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷基羰基氧基或C1-6烷硫基，l為0，或1至4的整數(shù)；m為0，或1至3的整數(shù)；n為0，1或2；當l，m，n大于或等于2時，X可相同或不同；然而，當A為A-7時，m不為0；并且Y為氫原子或C1-6烷基)]或其鹽。
2.一種農(nóng)業(yè)或園藝殺真菌劑，其包含作為活性成分的一或多種式[I]肟醚化合物(其中，R1、R2、R3、R4、A及k如上所述)或其鹽。
全文摘要
具有優(yōu)異殺菌活性并可用作農(nóng)業(yè)或園藝殺真菌劑的式[I]肟醚化合物或其鹽。[I](式中，R
文檔編號A01N43/40GK1511140SQ0280859
公開日2004年7月7日 申請日期2002年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月20日
發(fā)明者中川佑毅, 三谷晃, 佐野博, 濱村洋, 安藤孝浩, 杉浦忠司, 伊藤眾一, 一, 司, 浩 申請人:日本曹達株式會社