專利名稱：用于防治體內(nèi)寄生蟲的氨基乙腈化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及已知的氨基乙腈化合物在防治溫血養(yǎng)殖性(productive)牲畜和家畜的體內(nèi)寄生蟲，特別是蠕蟲方面的用途。
已經(jīng)嘗試通過使用少數(shù)幾種活性成分(例如米爾倍霉素)控制蠕蟲，其中的體內(nèi)寄生的線蟲可以引起哺乳動(dòng)物和家禽的嚴(yán)重疾病。但是迄今在文獻(xiàn)中所公開的活性成分并不總是能夠滿足效能和活性譜方面的要求，因此需要具有改進(jìn)的殺蟲特性的活性成分。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)這里所述的氨基乙腈化合物具有突出的對抗體內(nèi)寄生蟲的特性。
在例如EP 0953565 A2中描述了用于保護(hù)植物的、具有殺蟲特別是殺昆蟲活性的氨基乙腈化合物。令人驚訝的是已顯示以下所選出的通式I化合物對溫血?jiǎng)游锏捏w內(nèi)寄生蟲也具有意想不到的優(yōu)良的活性，并且宿主動(dòng)物對其具有非常好的耐受性。
所述的化合物對應(yīng)于以下通式I化合物和任選的其對映異構(gòu)體， 其中，為1、2或3；R1為C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-鹵代烷氧基或鹵素，其中如果m大于1，則取代基可各自相同或不同；且R2為C1-C4-鹵代烷基。
烷基—本身作為一個(gè)基團(tuán)的烷基以及作為其它基團(tuán)和化合物(如鹵代烷基、烷氧基和烷硫基)的結(jié)構(gòu)元素的烷基(在每種情況下適當(dāng)考慮所討論的基團(tuán)或化合物中的碳原子的具體數(shù)目)是直鏈的或支鏈的，其中所述直鏈烷基即甲基、乙基、丙基或丁基，所述支鏈烷基例如異丙基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
通常，鹵素表示氟、氯、溴或碘。同樣的定義也適用于與其它含義結(jié)合的鹵素，如鹵代烷基或鹵代烷氧基中的鹵素。優(yōu)選氟或氯，特別是氟。
鹵素取代的含碳基團(tuán)和化合物可被部分鹵代或全鹵代，其中在多鹵代的情況下，鹵素取代基可以相同或不同。本身作為一個(gè)基團(tuán)和作為其它基團(tuán)和化合物(如鹵代烷氧基)的結(jié)構(gòu)元素的鹵代烷基的實(shí)例有被氟、氯和/或溴單取代至三取代的甲基(如CHF2或CF3)、被氟、氯和/或溴單取代至五取代的乙基(如CH2CF3、CF2CF3、CF2CCl3、CF2CHCl2、CF2CHF2、CF2CFCl2、CF2CHBr2、CF2CHClF、CF2CHBrF或CClFCHClF)、被氟、氯和/或溴單取代至七取代的丙基或異丙基(如CH2CHBrCH2Br、CF2CHFCF3、CH2CF2CF3或CH(CF3)2)；和被氟、氯和/或溴單取代至九取代的丁基或其異構(gòu)體(如CF(CF3)CHFCF3或CH2(CF2)2CF3)。
烷氧基的鏈長優(yōu)選為1至4個(gè)碳原子。烷氧基為例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基。鹵代烷氧基的鏈長優(yōu)選為1至4個(gè)碳原子。鹵代烷氧基為例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氯乙氧基；優(yōu)選二氟甲氧基和三氟甲氧基。
本發(fā)明范圍內(nèi)的優(yōu)選的實(shí)施方案為(1)通式I化合物，其中m為1或2，優(yōu)選為2；(2)通式I化合物，其中R1為C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基或鹵素；優(yōu)選為C1-C2-烷基、C1-C2-鹵代烷基或鹵素；最優(yōu)選甲基、C1-鹵代烷基、氯或氟，其中如果m大于1，則取代基可以各自相同或不同；(3)通式I化合物，其中R2為C1-C2-鹵代烷基，優(yōu)選為C1-鹵代烷基，最優(yōu)選為三氟甲基；(4)通式I化合物，其中m為1或2，R1為C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基或鹵素，其中如果m大于1，則取代基可以各自相同或不同；且R2為C1-C2-鹵代烷基；
(5)通式I化合物，其中m為2；R1為C1-C2-烷基、C1-C2-鹵代烷基或鹵素，其中取代基可以各自相同或不同；且R2為C1-鹵代烷基；(6)通式I化合物，其中m為2；R1為甲基、鹵代甲基、氯或氟，其中取代基可以各自相同或不同；且R2為三氟甲基。
尤其優(yōu)選以下表1中所列出的通式I化合物。
化合物I可以以一種可能的異構(gòu)體形式存在或以異構(gòu)體混合物的形式存在，例如作為純異構(gòu)體(如對映體和/或非對映異構(gòu)體)或作為異構(gòu)體的混合物(如對映異構(gòu)體的混合物，例如外消旋體、非對映異構(gòu)體的混合物或外消旋混合物)，其存在的形式取決于不對稱碳原子的數(shù)目、絕對和相對構(gòu)型；盡管沒有在每種情況下都具體地提及立體化學(xué)的詳細(xì)資料，但本發(fā)明同時(shí)涉及純異構(gòu)體和所有可能的異構(gòu)體混合物，而且在上下文中都應(yīng)就此理解。
在例如EP 0953565 A2中對所述化合物的合成進(jìn)行了描述。
表1 No. mR1R2物理數(shù)據(jù)1.1 12-CH3CF31.2 12-CH3CH2CF31.3 12-CH3CHFCF31.4 12-CH3CF2CHF21.5 12-CH3C2F51.6 13-CH3CF31.7 13-CH3CH2CF31.8 13-CH3CHFCF31.9 13-CH3CF2CHF21.1013-CH3C2F51.1114-CH3CF31.1214-CH3CH2CF31.1314-CH3CHFCF31.1414-CH3CF2CHF21.1514-CH3C2F51.1612-i-C3H7CF3m.p105-7°1.1712-OCH3CF31.1812-OCH3CH2CF31.1912-OCH3CHFCF31.2012-OCH3CF2CHF21.2112-OCH3C2F51.2212-OC2H5CF3油狀物1.2312-O-i-C3H7CF3油狀物1.2413-OCH3CF31.2513-OCH3CH2CF31.2613-OCH3CHFCF31.2713-OCH3CF2CHF2
1.2813-OCH3C2F51.2914-OCH3CF31.3014-OCH3CH2CF31.3114-OCH3CHFCF31.3214-OCH3CF2CHF21.3314-OCH3C2F51.3412-Cl CF3m.p142-3°1.3512-Cl CH2CF31.3612-Cl CHFCF31.3712-Cl CF2CHF21.3812-Cl C2F51.3913-Cl CF31.4013-Cl CH2CF31.4113-Cl CHFCF31.4213-Cl CF2CHF21.4313-Cl C2F51.4414-Cl CF31.4514-Cl CH2CF31.4614-Cl CHFCF31.4714-Cl CF2CHF21.4814-Cl C2F51.4912-FCF31.5012-FCH2CF31.5112-FCHFCF31.5212-FCF2CHF21.5312-FC2F51.5413-FCF31.5513-FCH2CF31.5613-FCHFCF31.5713-FCF2CHF21.5813-FC2F51.5914-FCF31.6014-FCH2CF3
1.6114-F CHFCF31.6214-F CF2CHF21.6314-F C2F51.6412-CF3CF3m.p152°1.6512-CF3CH2CF31.6612-CF3CHFCF31.6712-CF3CF2CHF21.6812-CF3C2F51.6913-CF3CF31.7013-CF3CH2CF31.7113-CF3CHFCF31.7213-CF3CF2CHF21.7313-CF3C2F51.7414-CF3CF31.7514-CF3CH2CF31.7614-CF3CHFCF31.7714-CF3CF2CHF21.7814-CF3C2F51.7912-OCF3CF3m.p120°1.8012-OCF3CH2CF31.8112-OCF3CHFCF31.8212-OCF3CF2CHF21.8312-OCF3C2F51.8413-OCF3CF31.8513-OCF3CH2CF31.8613-OCF3CHFCF31.8713-OCF3CF2CHF21.8813-OCF3C2F51.8914-OCF3CF31.9014-OCF3CH2CF31.9114-OCF3CHFCF31.9214-OCF3CF2CHF21.9314-OCF3C2F5
1.94 22-Cl，3-CH3CF31.95 22-Cl，3-CH3CH2CF31.96 22-Cl，3-CH3CHFCF31.97 22-Cl，3-CH3CF2CHF21.98 22-Cl，3-CH3C2F51.99 22-Cl，4-CH3CF31.10022-Cl，4-CH3CH2CF31.10122-Cl，4-CH3CHFCF31.10222-Cl，4-CH3CF2CHF21.10322-Cl，4-CH3C2F51.10422-Cl，5-CH3CF3m.p97-9°1.10522-Cl，5-CH3CH2CF31.10622-Cl，5-CH3CHFCF31.10722-Cl，5-CH3CF2CHF21.10822-Cl，5-CH3C2F51.10922-Cl，6-CH3CF31.11022-Cl，6-CH3CH2CF31.11122-Cl，6-CH3CHFCF31.11222-Cl，6-CH3CF2CHF21.11322-Cl，6-CH3C2F51.11422，3-Cl2CF31.11522，3-Cl2CH2CF31.11622，3-Cl2CHFCF31.11722，3-Cl2CF2CHF21.11822，3-Cl2C2F51.11922，4-Cl2CF31.12022，4-Cl2CH2CF31.12122，4-Cl2CHFCF31.12222，4-Cl2CF2CHF21.12322，4-Cl2C2F51.12422，5-Cl2CF3m.p128-30°1.12522，5-Cl2CH2CF31.12622，5-Cl2CHFCF3
1.12722，5-Cl2CF2CHF21.12822，5-Cl2C2F51.12922，6-Cl2CF31.13022，6-Cl2CH2CF31.13122，6-Cl2CHFCF31.13222，6-Cl2CF2CHF21.13322，6-Cl2C2F51.13422，3-F2CF31.13522，3-F2CH2CF31.13622，3-F2CHFCF31.13722，3-F2CF2CHF21.13822，3-F2C2F51.13922，4-F2CF31.14022，4-F2CH2CF31.14122，4-F2CHFCF31.14222，4-F2CF2CHF21.14322，4-F2C2F51.14422，5-F2CF31.14522，5-F2CH2CF31.14622，5-F2CHFCF31.14722，5-F2CF2CHF21.14822，5-F2C2F51.14922，6-F2CF31.15022，6-F2CH2CF31.15122，6-F2CHFCF31.15222，6-F2CF2CHF21.15322，6-F2C2F51.15422-CF3，4-FCF31.15522-CF3，4-FCH2CF31.15622-CF3，4-FCHFCF31.15722-CF3，4-FCF2CHF21.15822-CF3，4-FC2F51.15922-CF3，5-FCF3
1.16022-CF3，5-F CH2CF31.16122-CF3，5-F CHFCF31.16222-CF3，5-F CF2CHF21.16322-CF3，5-F C2F51.16422-CF3，6-F CF31.16522-CF3，6-F CH2CF31.16622-CF3，6-F CHFCF31.16722-CF3，6-F CF2CHF21.16822-CF3，6-F C2F51.16922-t-C4H9，5-CH3CF3m.p126-8°1.17032，4，5-F3CF3m.p128°1.17132-Cl，3，5-F2CF3m.p133°
本發(fā)明的化合物I具有突出的寬活性譜并且在動(dòng)物的害蟲防治領(lǐng)域是十分有價(jià)值的活性成分，同時(shí)恒溫動(dòng)物、魚和植物對其具有良好的耐受性，其中所述的動(dòng)物害蟲防治領(lǐng)域包括尤其是動(dòng)物的體內(nèi)寄生蟲特別是蠕蟲的防治。這些寄生蟲包括可引起哺乳動(dòng)物和家禽(例如綿羊、豬、山羊、牛、馬、驢、狗、貓、豚鼠和珍奇鳥類)的嚴(yán)重疾病的體內(nèi)寄生線蟲。具有這種特點(diǎn)的典型線蟲有血茅線蟲屬(Haemonchus)、毛圓線蟲屬(Trichostrongylus)、胃線蟲屬(Ostertagia)、細(xì)頸線蟲屬(Nematodirus)、古柏線蟲屬(Cooperia)、蛔蟲屬(Ascaris)、仰口線蟲屬(Bunostonum)、結(jié)節(jié)線蟲屬(Oesophagostonum)、Charbertia、毛首線蟲屬(Trichuris)、圓線蟲屬(Strongylus)、毛線線蟲屬(Trichonema)、網(wǎng)尾線蟲屬(Dictyocaulus)、毛細(xì)線蟲屬(Capillaria)、異刺線蟲屬(Heterakis)、弓蛔蟲屬(Toxocara)、雞蛔蟲屬(Ascaridia)、尖尾線蟲屬(Oxyuris)、鉤口線蟲屬(Ancylostoma)、鉤蟲屬(Uncinaria)、弓蛔線蟲屬(Toxascaris)和副蛔蟲屬(Parascaris)。通式I化合物的特別的優(yōu)點(diǎn)在于它們能對抗那些對基于苯并咪唑的活性成分有耐受性的寄生蟲。
一些細(xì)頸線蟲屬、古柏線蟲屬和結(jié)節(jié)線蟲屬的害蟲在宿主動(dòng)物的腸道大量滋生，而其它一些血矛線蟲屬和胃線蟲屬的害蟲在胃部寄生，那些網(wǎng)尾線蟲屬的害蟲寄生于肺組織中。在內(nèi)部細(xì)胞組織和器官(例如心臟、血管、淋巴管和皮下組織)中可發(fā)現(xiàn)絲蟲科(Filariidae)和腹腔絲蟲科(Setariidae)的寄生蟲。特別值得注意的寄生蟲是狗的心絲蟲，即犬惡絲蟲(Dirofilaria immitis)。通式I化合物對抗這些寄生蟲非常有效。
此外，通式I化合物適合于防治人體中的致病寄生蟲。其中，在消化道中出現(xiàn)的常見的代表性寄生蟲是那些鉤口線蟲屬(Ancylostoma)、板口絲蟲屬(Necator)、蛔蟲屬(Ascaris)、類圓線蟲屬(Strongyloides)、毛形線蟲屬(Trichinella)、毛細(xì)線蟲屬(Capillaria)、毛首線蟲屬(Trichuris)和蟯蟲屬(Enterobius)的寄生蟲。本發(fā)明的化合物對血液、組織和各種器官中出現(xiàn)的絲蟲科的吳策線蟲屬(Wuchereria)、布氏絲蟲屬(Brugia)、盤尾線蟲屬(Onchocerca)和羅阿絲蟲屬(Loa)的寄生蟲同樣有效，并且還能對抗龍線蟲屬(Dracunculus)和特別地感染胃腸道的類圓線蟲屬(Strongyloides)和毛形線蟲屬(Trichinella)的寄生蟲。
通式I化合物的優(yōu)良的殺蟲活性與所提及害蟲的至少50至60％的死亡率相一致。特別地，通式I化合物具有突出的特別長的療效持續(xù)時(shí)間。
通式I化合物優(yōu)選以未修飾的形式使用或者優(yōu)選與制劑領(lǐng)域常用的輔助劑一起使用，因此可以用已知的方法進(jìn)行加工以將其制成例如乳油、可直接稀釋的溶液劑、稀乳劑、可溶性粉末劑、顆粒劑或聚合物質(zhì)中的微囊劑。對于組合物而言，其使用方法是根據(jù)預(yù)期目的和主要情形進(jìn)行選擇的。
制劑，即含有通式I的活性成分或這些活性成分和其它活性成分的組合以及任選的固體或液體輔料的藥劑、制品或組合物，可以按照本身已知的方法制備，例如通過將活性成分與展著組合物，例如與溶劑、固體載體和任選的表面活性化合物(表面活性劑)密切混合和/或研磨而制備。
所述的溶劑可以是醇類如乙醇、丙醇或丁醇；和二元醇類及它們的醚和酯如丙二醇、二丙二醇醚、乙二醇、乙二醇單甲基或乙基醚；酮類如環(huán)己酮、異佛爾酮或雙丙酮醇(diacetanol alcohol)；強(qiáng)極性溶劑如N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亞砜或二甲基甲酰胺或水；植物油如菜油、蓖麻油、椰子或油大豆油以及(如果適合)硅油。
在蠕蟲的防治中，用于在溫血?jiǎng)游镏惺褂玫膬?yōu)選的使用形式包括溶液劑、乳劑、混懸劑(頓服劑)、食品添加劑、粉末劑、片劑(包括泡騰片)、大丸劑、膠囊劑、微囊劑和澆淋(pour-on)制劑，其中必須考慮制劑賦形劑的生理相容性。
用于片劑和大丸劑的粘合劑可以是可溶于水或醇中的化學(xué)修飾的聚合天然物質(zhì)，如淀粉、纖維素或蛋白質(zhì)衍生物(例如甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基羥乙基纖維素，蛋白質(zhì)類如玉米醇溶蛋白、明膠等)，以及合成聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。片劑還含有填充劑(例如淀粉、微晶纖維素、糖、乳糖等)、助流劑和崩解劑。
如果驅(qū)蟲藥以飼料濃縮物的形式存在，那么所使用的載體為例如高效飼料(performance feeds)、谷物飼料或蛋白濃縮物。除了活性成分外，這種飼料濃縮物和組合物還可以含有添加劑、維生素、抗生素、化療物質(zhì)或其它殺蟲劑，主要是抑細(xì)菌劑、抑真菌劑、球蟲抑制劑，或甚至含有激素制品，具有合成代謝作用的物質(zhì)或可促進(jìn)生長、可影響所屠宰動(dòng)物的肉質(zhì)的或以其它的方式有利于生物體的物質(zhì)。如果將組合物或其中所含有的通式I活性成分直接加入到飼料或飲水器中，則所配制飼料或飲用物中含有的活性成分的濃度優(yōu)選為以重量計(jì)約0.0005至0.02％(5至200ppm)。
本發(fā)明的通式I化合物可以單獨(dú)使用或與其它殺生物劑聯(lián)用。它們可以與具有相同活性范圍的殺蟲劑聯(lián)合，例如以增加活性，或與具有其它活性范圍的物質(zhì)聯(lián)合，例如以拓寬活性范圍。也可以切合實(shí)際地加入所謂的驅(qū)避劑。如果欲將活性范圍延展至體內(nèi)寄生蟲，例如蠕蟲，則可將通式I化合物適宜地與具有體內(nèi)寄生性質(zhì)的物質(zhì)聯(lián)合。當(dāng)然它們也可以與抗細(xì)菌組合物聯(lián)合。因?yàn)橥ㄊ絀化合物為殺成蟲劑，即由于它們尤其對成蟲階段的目標(biāo)寄生蟲有效，所以加入相反地能夠進(jìn)攻幼蟲階段寄生蟲的殺蟲劑可能非常有利。這樣將覆蓋絕大部分可引起巨大經(jīng)濟(jì)損失的寄生蟲。此外，這種作用將顯著地有助于避免耐藥性的形成。許多組合還可以引起協(xié)同作用，即可以降低活性成分的總量，這從生態(tài)學(xué)的觀點(diǎn)而言是可取的。優(yōu)選的組合伴侶以及特別優(yōu)選的組合伴侶如下所述，其中除通式I化合物外，組合還可以包含這些伴侶中的一種或多種。
混合物中的適宜的伙伴可以是殺生物劑，例如以下列出的具有不同活性機(jī)制的、早已被本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的殺昆蟲劑和殺螨劑(例如殼多糖合成抑制劑、生長調(diào)節(jié)劑)；作為保幼激素發(fā)揮作用的活性成分；作為殺成蟲劑發(fā)揮作用的活性成分；廣譜殺昆蟲劑、廣譜除螨劑和殺線蟲劑；還有眾所周知的驅(qū)蟲劑和抑制昆蟲和/或螨蟲的物質(zhì)、所述的驅(qū)避劑或脫附劑(detacher)。
適宜的殺昆蟲劑和殺螨劑的非限制性的例子有
以下列出了適宜的驅(qū)蟲藥的非限制性實(shí)例，一些代表性藥物除了具有驅(qū)蟲活性外還具有殺昆蟲和殺螨的活性，其中一部分已在上表中列出。
(A1)吡喹酮(Praziquantel)＝2-環(huán)己基羰基-4-氧代-1，2，3，6，7，11b-六氫-4H-吡嗪并[2，1-α]異喹啉(A2)氯氰碘柳胺(Closantel)＝3，5-二碘代-N-[5-氯-2-甲基-4-(a-氰基-4-氯芐基)苯基]水楊酰胺(A3)三氯苯噠唑(Triclabendazole)＝5-氯-6-(2，3-二氯苯氧基)-2-甲硫基-1H-苯并咪唑(A4)左旋咪唑(Levamisol)＝L-(-)-2，3，5，6-四氫-6-苯基咪唑并[2，1b]噻唑(A5)甲苯達(dá)唑(Mebendazole)＝(5-苯甲?；?1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯(A6)Omphalotin＝WO 97/20857中所述的真菌奧爾類臍菇(Omphalotus olearius)的大環(huán)發(fā)酵產(chǎn)品(A7)齊墩螨素(Abamectin)＝阿維菌素B1(avermectin B1)(A8)伊維菌素Ivermectin＝22，23-二氫阿維菌素B1(A9)莫西克丁＝5-O-脫甲基-28-脫氧-25-(1，3-二甲基-1-丁烯基)-6，28-環(huán)氧-23-(甲氧基亞氨基)-米爾倍霉素B(A10)多拉菌素(Doramectin)＝25-環(huán)己基-5-O-脫甲基-25-脫(1-甲基丙基)-阿維菌素A1a(avermectin A1a)(A11)米爾倍霉素(Milbemectin)＝米爾倍霉素A3和米爾倍霉素A4的混合物(A12)Milbemycinoxim＝米爾倍霉素的5-肟化合物適宜的驅(qū)避劑和脫附劑的非限制性實(shí)例有(R1)DEET＝(N，N-二乙基-間-甲基苯酰胺)(R2)KBR 3023＝N-丁基-2-氧基羰基-(2-羥基)-哌啶(R3)Cymiazole＝N-2，3-二氫-3-甲基-1，3-噻唑-2-亞基-2，4-二甲苯胺混合物中的所述組合伙伴對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員而言是熟知的。其中大部分成分在各種版本的殺蟲劑手冊(英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦)中述及，其它成分在各種版本的默克索引(Merck & Co.，Inc.，Rahway，新澤西，美國)中或?qū)＠墨I(xiàn)中述及。因此，以下所列出的僅局限于它們的幾個(gè)示例性出處。
(I)2-甲基-2-(甲硫基)丙醛-O-甲基氨基甲?；?涕滅威)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第26頁；(II)S-(3，4-二氫-4-氧代苯并[d]-[1，2，3]-三嗪-3-基甲基)O，O-二甲基-二硫代磷酸酯(保棉磷)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第67頁；(III)N-[2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基氧基羰基-(甲基)氨基硫基]-N-異丙基-β-丙氨酸乙基酯(丙硫克百威)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第96頁；(IV)(Z)-(1RS)-順-3-(2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸2-甲基二苯基-3-基甲基酯(聯(lián)苯菊酯)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第118頁；(V)2-叔丁基亞氨基-3-異丙基-5-苯基-1，3，5-噻二嗪-4-酮(噻嗪酮)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第157頁；(VI)甲基氨基甲酸2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基-酯(克百威)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第186頁；(VII)(二丁基氨基硫基)甲基氨基甲酸2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基-酯(丁硫克百威)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第188頁；(VIII)S，S’-(2-二甲基氨基三亞甲基)-雙(硫代氨基甲酸酯)(殺螟丹)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第193頁；(IX)1-[3，5-二氯-4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)苯基]-3-(2，6-二氟-苯甲?；?-脲(氟啶脲)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第213頁；(X)O，O-二乙基-O-3，5，6-三氯-2-吡啶基-硫代磷酸酯(毒死蜱)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第235頁；(XI)(1RS，3RS；1RS，3RS)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸(R，S)-α-氰基-4-氟-3-苯氧基芐基酯(氟氯氰菊酯)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第293頁；(XII)(Z)-(1R，3R)-3-(2-氯-3，3，3-三氟丙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸(S)-α-氰基-3-苯氧基芐基酯和(Z)-(1R，3R)-3-(2-氯-3，3，3-三氟丙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸(R)-α-氰基-3-苯氧基芐基酯的混合物(λ-氯氟氰菊酯)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第300頁；(XIII)由(Z)-(1R，3R)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸(S)-α-氰基-3-苯氧基芐基酯和(1S，3S)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸(R)-α-氰基-3-苯氧基芐基酯組成的外消旋體(甲體氯氰菊酯)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第308頁；(XIV)(1RS，3RS，1RS，3RS)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸(S)-α-氰基-3-苯氧基芐基酯的立體異構(gòu)體的混合物(ξ-氯氰菊酯)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第314頁；(XV)(1R，3R)-3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸(S)-α-氰基-3-苯氧基芐基酯(溴氰菊酯)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第344頁；(XVI)(4-氯苯基)-3-(2，6-二氟苯甲酰基)-脲(除蟲脲)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第395頁；(XVII)(1，4，5，6，7，7-六氯-8，9，10-三降冰片-5-烯-2，3-亞基雙亞甲基)-亞硫酸酯(硫丹)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第459頁；(XVIII)甲基氨基甲酸α-乙硫基-鄰-甲苯基-酯(乙硫苯威)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第479頁；(XIX)O，O-二甲基-O-4-硝基-間-甲苯基-硫代磷酸酯(殺螟硫磷)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第514頁；(XX)甲基氨基甲酸2-仲丁基苯基酯(仲丁威)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第516頁；(XXI)(RS)-2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酸(RS)-α-氰基-3-苯氧基芐基酯(氰戊菊酯)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第539頁；(XXII)S-[甲?；?甲基)氨基甲?；谆鵠-O，O-二甲基-二硫代磷酸酯(安果)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第625頁；
(XXIII)甲基氨基甲酸4-甲硫基-3，5-二甲基苯基-酯(甲硫威)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第813頁；(XXIV)二甲基磷酸7-氯雙環(huán)[3.2.0]庚-2，6-二烯-6-基-酯(庚烯磷)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第670頁；(XXV)1-(6-氯-3-吡啶基甲基)-N-硝基亞咪唑烷-2-基胺(吡蟲啉)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第706頁；(XXVI)甲基氨基甲酸2-異丙基苯基酯(異丙威)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第729頁；(XXVII)O，S-二甲基-硫代磷酰胺(甲胺磷)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第808頁；(XXVIII)S-甲基-N-(甲基氨基甲酰氧基)硫代乙酰亞胺酸酯(滅多威)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第815頁；(XXIX)3-(二甲氧基磷酰氧基)丁-2-烯酸甲基酯(速滅磷)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第844頁；(XXX)O，O-二乙基-O-4-硝基苯基-硫代磷酸酯(對硫磷)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第926頁；(XXXI)O，O-二甲基-O-4-硝基苯基-硫代磷酸酯(甲基對硫磷)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第928頁；(XXXII)S-6-氯-2，3-二氫-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3-基甲基-O，O-二乙基-二硫代磷酸酯(伏殺硫磷)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第963頁；(XXXIII)二甲基氨基甲酸2-二甲基氨基-5，6-二甲基嘧啶-4-基-酯(抗蚜威)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第985頁；(XXXIV)甲基氨基甲酸2-異丙氧基苯基-酯(殘殺威)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第1036頁；
(XXXV)1-(3，5-二氯-2，4-二氟苯基)-3-(2，6-二氟苯甲酰基)脲(氟苯脲)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第1158頁；(XXXVI)S-叔丁硫基甲基-O，O-二甲基-二硫代磷酸酯(特丁硫磷)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第1165頁；(XXXVII)(3-叔丁基-1-二甲基氨基甲?；?1H-1，2，4-三唑-5-基-硫基)-乙酸乙基酯，(唑蚜威)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第1224頁；(XXXVIII)齊墩螨素，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第3頁；(XXXIX)甲基氨基甲酸2-仲丁基苯基-酯(仲丁威)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第516頁；(XL)N-叔丁基-N’-(4-乙基苯甲酰基)-3，5-二甲基苯甲酰肼(蟲酰肼)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第1147頁；(XLI)(±)-5-氨基-1-(2，6-二氯-α，α，α-三氟-對-甲苯基)-4-三氟甲基-亞磺?；吝?3-甲腈(氟蟲腈)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第545頁；(XLII)(RS)-α-氰基-4-氟-3-苯氧基芐基(1RS，3RS；1RS，3RS)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯(氟氯氰菊酯)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第295頁；(XLIII)(4-乙氧基苯基)-[3-(4-氟-3-苯氧基苯基)丙基](二甲基)硅烷(硅醚菊酯)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第1105頁；(XLIV)(E)-α-(1，3-二甲基-5-苯氧基吡唑-4-基-亞甲基氨基氧基)-對-甲苯甲酸叔丁基酯(唑螨酯)，出自‘殺蟲劑手冊’，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第530頁；
(XLV)2-叔丁基-5-(4-叔丁基芐基硫基)-4-氯噠嗪-3(2H)-酮(噠螨靈)，出自‘殺蟲劑手冊’，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第1161頁；(XLVI)4-[[4-(1，1-二甲基苯基)苯基]乙氧基]-喹唑啉(喹螨醚)，出自‘殺蟲劑手冊’，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第507頁；(XLVII)4-苯氧基苯基-(RS)-2-(吡啶氧基)丙基-醚(吡丙醚)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第1073頁；(XLVIII)5-氯-N-{2-[4-(2-乙氧基乙基)-2，3-二甲基苯氧基]乙基}-6-乙基嘧啶-4-胺(嘧螨醚)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第1070頁；(XLIX)(E)-N-(6-氯-3-吡啶基甲基)-N-乙基-N’-甲基-2-硝基亞乙烯基二胺(烯啶蟲胺)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第880頁；(L)(E)-N1-[(6-氯-3-吡啶基)-甲基]-N2-氰基-N1-甲基乙脒(Nl-25，啶蟲脒)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第9頁；(LI)阿維菌素B1，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第3頁；(LII)得自植物的對昆蟲有活性的提取物，特別是(2R，6aS，12aS)-1，2，6，6a，12，12a-六氫-2-異丙烯基-8，9-二甲氧基-苯并吡喃并[3，4-b]呋喃并[2，3-h]苯并吡喃-6-酮(魚藤酮)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第1097頁；和得自印楝(Azadirachtaindica)的提取物，特別是印楝素(azadirachtin)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第59頁；和(LIII)含有對昆蟲有活性的線蟲的制品，優(yōu)選含有嗜菌異小桿線蟲(Heterorhabditis bacteriophora)和大異小桿線蟲(Heterorhabditis megidis)的制品(出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第671頁)、含有褐夜蛾線蟲(Steinernema feltiae)的制品(出自”殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第1115頁)和含有螻蛄(Steinernema scapterisci)的制品(出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第1116頁)；(LIV)可從枯草芽孢桿菌獲取的制品(出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第72頁)，或除了從GC91或NCTC11821分離出的化合物外，可以從蘇云金桿菌株(Bacillus thuringiensis)獲取的制品(出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第73頁)；(LV)含有對昆蟲有活性的真菌的制品，優(yōu)選含有蠟階輪枝菌(Verticillium lecanii)的制品(出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第1266頁)、含有布氏白僵菌(Beauveriabrogniartii)的制品(出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第85頁)和含有球孢白僵菌(Beauveria bassina)的制品(出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第83頁)；(LVI)含有對昆蟲有活性的病毒的制品，優(yōu)選含有歐洲松銹鋸角葉鋒核形多角體病毒(Neodipridon Sertifer NPV)的制品(出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第1342頁)、含有甘藍(lán)夜蛾核形多角體病毒(Mamestra brassicae NPV)的制品(出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第759頁)和含有蘋果卷葉蛾顆粒體病毒(Cydia pomonella granulosis virus)的制品(出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第291頁)；(CLXXXI)7-氯-2，3，4a，5-四氫-2-[甲氧基羰基(4-三氟甲氧基苯基)-氨基甲?；鵠吲哚[1，2e]噁唑啉-4a-羧酸酯(DPX-MP062，Indoxycarb)，出自“殺蟲劑手冊”，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第453頁；(CLXXXII)N’-叔丁基-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-3-甲氧基-2-甲基苯甲酰肼(RH2485，甲氧蟲酰肼)，出自“殺蟲劑手冊，第11版，1997，英國農(nóng)作物保護(hù)協(xié)會(huì)，倫敦，第1094頁；和
(CLXXXIII)(N′-[4-甲氧基-聯(lián)苯-3-基]-肼基甲酸異丙基酯(D 2341)，出自Brighton農(nóng)作物保護(hù)大會(huì)，1996，487-493；(R2)第212屆ACS全國會(huì)議(Orlando，F(xiàn)L，8月25-29日，1996年，AGRO-020)摘要集，出版商美國化學(xué)學(xué)會(huì)，華盛頓特區(qū)，CONEN63BFAF。
在以上詳細(xì)資料的基礎(chǔ)上，本發(fā)明再一要點(diǎn)涉及用于防治溫血?jiǎng)游镏械募纳x的組合制品，其特征在于除通式I化合物外還含有至少一種其它的具有相同或不同活性范圍的活性成分和至少一種生理上可接受的載體。本發(fā)明不限于雙重組合。
通常，本發(fā)明的驅(qū)蟲組合物含有以重量計(jì)0.1至99％、特別是以重量計(jì)0.1至95％的通式I的活性成分或其混合物，以重量計(jì)99.9至1％、特別是以重量計(jì)99.8至5％的固體或液體混合物，其中包括以重量計(jì)0至25％、特別是以重量計(jì)0.1至25％的表面活性劑。
可以通過局部、口服、腸道外或皮下的方式向待治療動(dòng)物施用本發(fā)明組合物，組合物以溶液劑、乳劑、混懸劑、(頓服劑)、粉末劑、片劑、大丸劑、膠囊和澆淋(pour-on)制劑的形式存在。
澆淋法或涂敷(spot-on)法是將通式I化合物施用于動(dòng)物的皮膚或表皮、最好是在頸部或背部的特定位點(diǎn)。這可以例如通過將澆淋劑或涂敷劑(通過擦拭或噴灑)施用在較小面積的表皮上進(jìn)行，由于制劑中成分的擴(kuò)散性質(zhì)，活性成分可以幾乎自動(dòng)地分散至大面積的畜皮，動(dòng)物的活動(dòng)有助于活性成分的擴(kuò)散。
澆淋劑或涂敷劑適宜地含有載體，所述載體可促進(jìn)活性成分在宿主動(dòng)物皮膚表面或在表皮中快速擴(kuò)散開，因此通常被稱作鋪展油。適宜的載體為例如油性溶液、含醇的和含異丙醇的溶液(如2-辛基十二醇或油醇的溶液)、單羧酸酯(如十四酸異丙酯、十六酸異丙酯、十二酸草酸酯、油酸油基酯、油酸癸基酯、十二酸己酯、油基油酸酯、癸基油酸酯、鏈長為C12-C18的飽和脂肪醇的癸酸酯)的溶液、二羧酸酯(如鄰苯二甲酸二丁基酯、間苯二甲酸二異丙基酯、己二酸二異丙基酯、己二酸二正丁基酯)的溶液或脂肪族酸的酯的溶液，例如二醇。另外引入分散劑如一種制藥和化妝品工業(yè)中已知的分散劑可能是有好處的。這樣的例子有2-吡咯烷酮、2-(N-烷基)吡咯烷酮、丙酮、聚乙二醇及它們的醚和酯、丙二醇或合成甘油三酯。
油性溶液包括例如植物油如橄欖油、花生油、芝麻油、松油、亞麻子油或蓖麻油。植物油也可以以環(huán)氧化的形式存在。還可以使用石蠟和硅油。
澆淋劑或涂敷劑通常含有以重量計(jì)1至20％的通式I化合物、以重量計(jì)0.1至50％的分散劑和以重量計(jì)45至98.9％的溶劑。
在畜群如牛、馬、綿羊或豬中使用澆淋法或涂敷法特別有利，因?yàn)橥ㄟ^口服或注射的方式治療所有的動(dòng)物困難而又耗時(shí)。因?yàn)槠浜啽阈裕@種方法當(dāng)然也可以用于所有其它動(dòng)物，包括單個(gè)的家畜和寵物，并且因?yàn)槠淇梢栽跊]有獸醫(yī)專業(yè)人員在場的情況下進(jìn)行而深受動(dòng)物飼養(yǎng)員的歡迎。
但是，優(yōu)選將市售產(chǎn)品配制成濃縮物的形式，最終的用戶通常使用稀釋制劑。
這種組合物還可以包含其它添加劑及其它活性成分以獲得特殊的功效，其中所述添加劑如穩(wěn)定劑、消沫劑、粘度調(diào)節(jié)劑、粘合劑或增稠劑。
最終用戶所用的這種類型的驅(qū)蟲組合物同樣構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
在本發(fā)明的各種害蟲防治方法中或在本發(fā)明的各種害蟲防治組合物中，均可以使用所有立體構(gòu)型的通式I的活性成分或它們的混合物。
本發(fā)明也包括預(yù)防性地保護(hù)溫血?jiǎng)游铮貏e是養(yǎng)殖性牲畜、家畜和寵物以防止其受到寄生蠕蟲侵害的方法，其特征在于將通式I的活性成分或由其制備的活性成分制劑作為添加劑加入到飼料或飲水中向動(dòng)物施用，或以固體或液體形式通過口服或注射或腸道外的方式向動(dòng)物施用。本發(fā)明也包括用于所述的一種方法中的本發(fā)明的通式I化合物。
以下實(shí)施例只是闡明而非限制本發(fā)明，術(shù)語“活性成分”表示表1至3中列出的物質(zhì)。
具體地，優(yōu)選制劑的配制如下(％＝重量百分比)
制劑實(shí)施例1.顆粒劑a) b)來自表1的活性成分 5％ 10％高嶺土 94％ -高度分散的硅酸 1％ -硅鎂土 -90％使活性成分溶解于二氯甲烷中，將所得的溶液噴灑于載體上，隨后在真空下蒸發(fā)使溶劑濃縮。這種類型的顆粒劑可與動(dòng)物飼料混合。
2.顆粒劑來自表1的活性成分 3％聚乙二醇(mw 200)3％高嶺土 94％(mw＝分子量)在攪拌器中將精細(xì)碾磨的活性成分均勻地涂布于已被聚乙二醇潤濕的高嶺土上，用這種方法可得到無塵包衣顆粒。
3.片劑或大丸劑I來自表1的活性成分 33.00％甲基纖維素0.80％高度分散的硅酸0.80％玉米淀粉 8.40％II 乳糖晶體 22.50％玉米淀粉 17.00％微晶纖維素16.50％硬脂酸鎂 1.00％I在攪拌的同時(shí)將甲基纖維素加入到水中，在其溶脹后，于攪拌狀態(tài)下加入硅酸，使混合物均勻懸浮。將活性成分和玉米淀粉混合。將水性懸浮液加入至混合物中，并將其捏制成團(tuán)。使得到的塊狀物通過12M的篩子，制成顆粒并使之干燥。
II將全部4種賦形劑充分混合。
III將依照I和II得到的初步混合物混合并壓制成片劑或大丸劑。
4.注射劑A.油性載體(緩釋)1.來自表1的活性成分 0.1-1.0g花生油加至100ml2.來自表1的活性成分 0.1-1.0g芝麻油加至100ml制備在攪拌下將活性成分溶解于部分油中，如果需要的話可以略微進(jìn)行加熱，然后在冷卻后補(bǔ)充至所需的體積并用孔徑為0.22mm的適宜的膜濾器對其進(jìn)行無菌過濾。
B水混溶性溶劑(勻速釋放)來自表1至3中的活性成分0.1-1.0g4-羥甲基-1，3-二氧戊烷(甘油的形式)40g1，2-丙二醇 加至100ml來自表1的活性成分 0.1-1.0g二甲基酮縮甘油40g1，2-丙二醇 加至100ml制備使活性成分于攪拌狀態(tài)下溶解于一部分溶劑中，然后補(bǔ)充至所需的體積，并使其透過孔徑為0.22mm的適宜的膜過濾器進(jìn)行無菌過濾。
C.水性加溶物(快速釋放)1.來自表1的活性成分 0.1-1.0g聚乙氧基化蓖麻油(40個(gè)環(huán)氧乙烷單位)10g
1，2-丙二醇20g苯甲醇 1g注射用水 加至100ml2.來自表1的活性成分0.1-1.0g聚乙氧基化失水山梨醇單油酸酯(20個(gè)環(huán)氧乙烷單位) 8g4-羥甲基-1，3-二氧戊烷(甘油的形式) 20g苯甲醇 1g注射用水 加至100ml制備將活性成分溶解于溶劑和表面活性劑中，然后加水至所需體積，通過0.22mm孔徑的適宜的膜過濾器對其進(jìn)行無菌過濾。
5.澆淋劑A.來自表1的活性成分 5g十四酸異丙酯 10g異丙醇加至100mlB來自表1的活性成分2g月桂酸己酯5g中等鏈長的甘油三酯15g乙醇 加至100mlC.來自表1的活性成分 2g油酸油基酯5gN-甲基吡咯烷酮40g異丙醇加至100ml該水性系統(tǒng)也可以優(yōu)選用于口服和/或瘤胃內(nèi)施用。
組合物還可以包含另外的添加劑以得到特殊的效果，其中所述添加劑加劑如穩(wěn)定劑，例如在適合的情況下為環(huán)氧化植物油(環(huán)氧化椰子油、菜籽油或大豆油)；消泡劑例如硅油；防腐劑；粘度調(diào)節(jié)劑；粘合劑；增稠劑；以及肥料或其它活性成分。
也可以在所述組合物中加入其它相對通式I化合物是中性的、對所治療的宿主動(dòng)物無有害影響的生物活性物質(zhì)或添加劑以及無機(jī)鹽或維生素。
生物學(xué)實(shí)施例1.使用口服制劑在蒙古長爪沙鼠(長爪沙土鼠(Merionesunguiculatus))中對蛇形毛圓線蟲(Trichostrongylus colubriformis)和捻轉(zhuǎn)血矛線蟲(Haemonchus contortus)進(jìn)行的體內(nèi)試驗(yàn)通過人工喂養(yǎng)方式用各約2000只的蛇形毛圓線蟲和捻轉(zhuǎn)血矛線蟲的三齡幼蟲使6至8周齡的蒙古長爪沙鼠感染。感染6天后，用N2O將長爪沙鼠輕微麻醉并用溶解于兩份DMSO和一份聚乙二醇(PEG 300)的混合物中的測試化合物經(jīng)口服對其進(jìn)行治療，劑量為100、32和10-0.1mg/kg。在第9天(治療后3天)，即在大部分仍存在的捻轉(zhuǎn)血矛線蟲為晚期四齡幼蟲、大部分蛇形毛圓線蟲為未成熟的成蟲時(shí)，將沙鼠殺死，記錄線蟲的數(shù)量。按與8只感染了寄生蟲而未經(jīng)治療的沙鼠中的線蟲數(shù)量的幾何平均值相比每只沙鼠中線蟲數(shù)量的減少的百分?jǐn)?shù)，計(jì)算口服制劑的功效。
在這項(xiàng)研究中，通式I化合物大量地降低了線蟲的感染，尤其是化合物1.31和1.61，在活性成分劑量為32mg/kg時(shí)顯示使線蟲感染降低100％，在活性成分劑量為10mg/kg時(shí)顯示使線蟲感染降低至少97％。
權(quán)利要求
1.通式I化合物及任選地其對映異構(gòu)體在防治溫血養(yǎng)殖性牲畜和家畜的體內(nèi)寄生的害蟲中的用途， 其中，為1、2或3；R1為C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-鹵代烷氧基或鹵素，其中如果m大于1，則取代基可各自相同或不同；且R2為C1-C4-鹵代烷基。
2.用于防治權(quán)利要求1所述害蟲的組合物，其除了含有至少一種權(quán)利要求1的通式I化合物作為活性成分外，還含有載體和/或分散劑。
3.防治權(quán)利要求1所述害蟲的方法，其中對害蟲使用殺蟲活性量的至少一種權(quán)利要求1的通式I化合物。
4.權(quán)利要求1的通式I化合物在用于防治溫血?jiǎng)游锛纳x的方法中的用途。
5.權(quán)利要求1的通式I化合物在制備對抗寄生蟲的藥物組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及氨基乙腈化合物在防治溫血養(yǎng)殖性牲畜和家畜的體內(nèi)寄生蟲，尤其是蠕蟲中的用途，其中R
文檔編號A01P7/04GK1529552SQ02814212
公開日2004年9月15日 申請日期2002年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月15日
發(fā)明者P·迪克雷, P 迪克雷 申請人:諾瓦提斯公司