專利名稱:改進的印度楝種子提取物的顆粒制劑及其產生方法
技術領域:
本發(fā)明涉及施用于植物根際(plant rhizosphere)的改進顆粒制劑,其具有增強的貯存穩(wěn)定性,逐漸釋放印苦楝子素(azadirachtins),所述的制劑含有印度楝種子提取物、惰性載體粒子、親脂性物質和著色劑。本發(fā)明也涉及制備所述顆粒制劑的方法。
背景技術:
保護植物不受害蟲侵害是復雜的任務。通常不同的害蟲在植物的整個生命周期影響植物不同部分的生長。一般實踐是施用植物保護化學品或殺蟲劑以保護植物不受各種害蟲的侵害,從而在農業(yè)、園藝(horticulture)、花卉栽培(floriculture)和造林(silviculture)中獲得更高的作物產量。也使用這些化學品保護花園、草坪中的植物和家庭植物。由害蟲和疾病引起的大多數損害發(fā)生在植物的可見的氣生部分(aerial part),并因此實踐中在氣生部分噴灑植物保護化學品以防治害蟲。常規(guī)的植物保護試劑主要起將毒物與害蟲接觸的作用,這導致致死性(mortality)或它們對植物的抑制和保護。在它們的接觸毒性(contacttoxicity)的基礎上起作用的植物保護試劑的有效性依賴于制劑的類型、提供有效覆蓋的噴灑機械的效率和活性化合物對于植物氣生部分的穿透性(penetrability)。通常據報道,空氣噴灑由于過程中的漂移(drift)遺留20-30%的產品損耗,這造成有價值的活性成分損耗,以及有毒化合物固有地泄漏進入空氣、水和土壤中,從而引起環(huán)境污染。使用系統(tǒng)性植物保護分子(systemicplant protection molecules)可避免這些問題,所述的系統(tǒng)性植物保護分子在通過各種遞送系統(tǒng)(delivery system),如顆粒、丸劑等傳遞到植物根際時可被植物吸收。
大多數植物保護化學品除了它們在環(huán)境中長期存留之外對于非目標組織和人來說是毒性的。由于環(huán)境意識增加和這些化學品的毒性考慮,已存在對替代分子的需要,所述的替代分子對于抗目標害蟲是活性的,但對人和非目標組織更安全,而且可生物降解對環(huán)境無害。
長期以來,就已經知道印度楝樹(Azadirachta indica A.Juss)的不同部分,如葉、皮、種子等的提取物具有防治昆蟲和疾病的性質。尤其是種子核具有最活性的檸檬苦素類化合物(limonoids),如印苦楝子素A和B,以及結構上相關的化合物如印苦楝子素D、E、F、H、I、K等,連同印楝素(nimbin)、salannin、印苦楝二酮(azadiradione)等等。已報道所有天然印苦楝子素具有非常高的抗Epilachna varivestis的生長干擾活性,LC50在0.3至2.8ppm的范圍內(H.Rembold和I.Puhlmann,1995)。報道了超過一百種來自印度楝樹的印度楝種子/果實的萜類(terpenoid)化合物。已檢測了印苦楝子素A對抗超過400種昆蟲并發(fā)現其作為拒食劑(antifeedant)、昆蟲生長調節(jié)劑(insect growthregulation)、殺蟲卵等是活性的,從而減少昆蟲種群而不同于神經殺蟲劑。由于是天然的,它們是高度可降解的而不在環(huán)境中遺留殘余物。而且報道印度楝成分對于目標組織和哺乳動物將更安全,并由此代替常規(guī)毒性試劑的理想試劑用于農作物和公共衛(wèi)生(public health)。
已描述了不同方法來從印度楝樹的各個部分提取粗制(crude)或半粗制(semi crude)形式的這些活性成分,從而以液體和固體制劑如粉末、水分散性顆粒(water dispersible granule)等的形式用于商業(yè)上可接受的賦形劑(vehicle)。去除脂質成分后得到的印度楝種子粗提物通常包含大約20-45%的印苦楝子素A和B,并已顯示為有效的昆蟲生長調節(jié)劑和取食抑制劑(feedingdeterrent),并在商業(yè)的害蟲防治制劑中形成潛在活性成分。然而,這些活性分子相當大而且復雜,并具有酸和堿敏感性的功能基團并當與普通制劑成分接觸時往往是不穩(wěn)定的,由此對成功開發(fā)這些提取物的穩(wěn)定形式的商業(yè)制劑造成了主要的限制。
到目前為止,已經廣泛地配制液體形式的印苦楝子素,以作為農作物的乳液或溶液。已將不同有機溶劑和其它無機添加劑用作載體以便于制備節(jié)省成本(cost effective)而且有效的遞送系統(tǒng)。上述載體在商業(yè)制劑中的用途是比較局限的,因為報道了許多溶劑由于引起印苦楝子素的降解而是有害的。Dureja(1999)已研究了印苦楝子素A在不同溶劑中在29+/-1℃ 25天的時間內降解。這些結果顯示印苦楝子素A在甲醇和丙酮中降解50%,在二氯甲烷、四氯化碳和氯仿中降解75-80%,并在乙醇和水中降解大約85%。
已提出了貯存-穩(wěn)定的含有印苦楝子素的提取物和制劑,以及它們的制備方法。
美國專利4,556,562報道了通過將印苦楝子素的濃度稀釋到2000和4000ppm之間并將pH調節(jié)到3.5和6.0之間,來增加印苦楝子素在乙醇乳液中的穩(wěn)定性。
美國專利4,946,681報道了印苦楝子素在含有少于2-5%水的非質子溶劑的溶液中具有更高的穩(wěn)定性。
美國專利5,001,146指出通過將極性非質子溶劑的濃度調節(jié)到至少50(體積)%并通過將水含量減少到小于15(體積)%,改進了印苦楝子素穩(wěn)定性。
美國專利5,001,146還指出印苦楝子素穩(wěn)定性依賴于所用溶劑的類型,并指出穩(wěn)定性要求貯存在一些列舉的非質子和醇溶劑中。
美國專利5,736,145報道了貯存穩(wěn)定的含有印苦楝子素A的含水組合物,而美國專利5,827,521指出穩(wěn)定的印苦楝子素制劑含有超過80(體積)%的脂肪族二羥基化的醇并任選地含有遮光劑(sunscreen)和抗氧化劑。
美國專利5,352,697描述了通過存在環(huán)氧化物(優(yōu)選環(huán)氧化的植物油)來增強溶液形式的印苦楝子素的穩(wěn)定性。所有這些方法描述了增強液體形式的含有印苦楝子素的提取物的穩(wěn)定性,所述提取物是以有機溶劑從印度楝種子核中制備的。
歐洲專利9216109描述了制備具有更高穩(wěn)定性的以固體形式存在的印度楝種子的提取物。
美國專利5,635,193報道了通過分別將水分(moisture)和揮發(fā)性極性溶劑限制到低于1%和5%來穩(wěn)定含有印苦楝子素的固體。如果將提取物與0.05%至2%表面活性劑和99%的固體稀釋劑配制則顯示較高的穩(wěn)定性(在54℃貯存2周后的75%的印苦楝子素)。但沒有給出有關固體稀釋劑和表面活性劑的類型的細節(jié)。
美國專利5,695,763,歐洲專利579,624和印度專利181,845中報道了從印度楝種子核中制備穩(wěn)定的印度楝種子提取物。
雖然,已報道了具有穩(wěn)定的印苦楝子素的各種提取物,以制劑狀態(tài)存在的印苦楝子素的保存期(shelf life)仍然是關注的問題。印苦楝子素在各種表面活性劑、有機溶劑和在液體制劑中的溶劑和表面活性劑的不同組合中不穩(wěn)定,這對于開發(fā)更長期保存穩(wěn)定的商品來說是嚴重的局限。
不同殺蟲劑制劑含有主要由石油制備的不同溶劑,并關注對于所述溶劑在專用殺蟲劑制劑中,尤其是對于有機耕作(organic farming)、獸醫(yī)學(veterinary)中應用等具有意義的使用失去信心。所述溶劑甚至以較低速率的使用要求大量的表面活性劑和其它添加劑,這使得制劑的成本提高。對于更寬范圍的成分在液體制劑中的用途和在所述制劑中穩(wěn)定性的相關問題也嚴重地關系到含有印苦楝子素的作物保護試劑的商業(yè)成功。
而且,發(fā)現印苦楝子素尤其是印苦楝子素A是高度光不穩(wěn)定的(photolabile)并傾向于當施用于植物表面時快速降解。印苦楝子素提供保護植物抵抗昆蟲的作用模式與合成的化學分子非常不同,后者主要由于它們的接觸毒性性質起作用。而印苦楝子素作為驅蟲劑(repellent)、拒食劑和生長調節(jié)劑,并因此需要將它們暴露、吸收或進入昆蟲系統(tǒng)用于它們的控制。
蛀蟲型(Borer type)昆蟲和具有硬介殼(hard scale)蟲體的昆蟲由于缺乏接觸難以通過葉面施用(foliar application)來防治。具有內吸收性質(systemicproperty)的化合物對于防治上述昆蟲是理想的。報道印苦楝子素具有內吸收性質并且在施用于植物根際時容易被植物吸收。因此,將印苦楝子素傳遞入植物根際的遞送系統(tǒng)將確保有效保護植物免于蛀蟲以及帶介殼的刺吸口器害蟲(scaly sucking insect)。雖然,可將含有印苦楝子素的制劑的含水溶劑施用于土壤,但由于其完全暴露于水和土壤,其趨于更快的降解并且不能用于較長期的保護。因此,任何已存在的液體制劑不可能有效而經濟地使用印苦楝子素,并對于葉面施用沒有意義。需要有效的遞送系統(tǒng)以將印苦楝子素轉移到植物根際而其含量無任何顯著的損失,然后緩慢地釋放它用于植物保護。這可以通過顆粒制劑實現,其類型已用于將內吸收性植物保護劑傳遞入農業(yè)和園藝作物。
從1940年代后期開端以來,顆粒是最廣泛使用的而且是最多樣性的可用的殺蟲劑遞送系統(tǒng)。在這些系統(tǒng)中,顆粒作為稀釋劑以及植物保護劑的載體。每單位顆粒重量的大量粒子(particle)允許將顆粒以對于害蟲是有毒的但不會導致對于所需生命體(life form)的損害和不希望的漂移的速率每單位面積施用??捎玫念w粒載體大多數是天然的,無機的和植物的,而有一些是合成的,其由天然的(植物制劑(botanicals))或合成的成分制成。但為了有效,它們必須具有如下性質(a)足夠的液體保持(liquid holding)/吸附能力(sorptive capacity)(b)化學惰性和(c)自由流動性質。
無機類的載體包括粘土(clay)、綠坡縷石(attapulgite)、膨潤土(bentonite)、高嶺土(kaolin)、海泡石(sepiolite)、硅藻土(kieselguhr)、硅藻土(diatomaceousearth)、滑石(talc)、磚碎片砂(brick fragments sand)、白炭墨(white carbon)和蛭石(vermiculite)。植物類包括玉米芯(corn cob)、胡桃殼(walnut shell)、稻殼(ricehull)和木頭(wood)、淀粉天然植物纖維和浮石的4至80目(美國標準)范圍內的不同粒子。雖然成本低,粘土常常多次需要在配制前用失活劑處理以防止活性成分的分解。玉米芯是惰性顆粒載體的主要來源,但它們擴展的用途和偶然的干旱情況導致不充足的供應并作為昂貴的替代物。
顆粒產品的有效性不僅依賴于活性成分的性質,而且也依賴于用作載體的惰性成分的性質,所述的載體作為活性成分的輸送機構(transfermechanism)。如果載體不有效地釋放活性成分,活性化合物將永遠不能到達其預期的目標。重要地,所述載體應對于活性成分是惰性而且也不應導致活性成分的降解。
因此,有效載體的選擇在成功的顆粒制劑的開發(fā)中是必需的步驟。由于印苦楝子素與造粒中使用的這些載體和其它添加劑的酸性/堿性和離子性質的高度反應性,真正關鍵的任務是選擇印苦楝子素的合適的載體。
本申請人已測試了常用載體如砂(sand)、膨潤土、粘土等對于印苦楝子素顆粒制劑的適用性(suitability)。當以常規(guī)的方式配制時,觀察到印苦楝子素在與這些載體的接觸中非常容易進行迅速降解。這限制了這些載體直接用于含有印苦楝子素的制劑。此外,印苦楝子素易溶于水,以這些無粘合劑的載體浸漬(impregnation)的普通方法導致印苦楝子素一接觸水,就立即釋放到土壤中,這是不合需要的。已知粘合劑如聚乙烯醇、松香(rosin)、壓濾泥漿蠟狀物(pressmud wax)、糖(sugar)、粘土連同常用載體,如砂和膨潤土一起的使用具有限制,因為它們導致印苦楝子素的迅速降解。
因此,需要鑒定固體載體,其提供對于印苦楝子素的更高穩(wěn)定性并能夠隨意地將印苦楝子素傳遞到植物根際。
由于印苦楝子素分子是熱不穩(wěn)定的,需要幾種成分,如乳化劑(emulsifier)、聚合物、粘合劑、干燥劑(drying agent)等顆粒制備的擠出(extrusion)方法和擠出過程中的較高溫度將導致印苦楝子素在此過程中的降解。
因此,現有技術中描述的主要適于合成化學分子的不同造粒過程對于生物分子,如印苦楝子素及可用的載體和添加劑來說不是理想的。
描述制備顆粒殺蟲劑制劑的各種現有技術方法基于兩個不同的過程。1.擠出造粒過程(Extrusion granulation process),包括共混活性成分與各種添加劑,如蠟、表面活性劑、聚合物、無機鹽等的混合,在水中融化(melt)/混合并通過模具(die)擠出流體,以形成所需直徑的顆粒。然后將所述擠出物(extrudate)注入干燥器(dryer)以減少顆粒的含水量而獲得自由流動的產品。2.噴灑配制過程(Spray formulation process),其中將殺蟲劑溶于適當的溶劑或將融化狀態(tài)(molten state)噴灑到惰性粒子上。
顆粒制劑的一個重要特點是它以受控的方式釋放殺蟲劑活性化合物的能力。已知幾種現有技術方法實現活性物質從粒狀形式的控制釋放,這是通過包囊(encapsulation)過程實現的。所述的包囊包括涂覆顆粒物質以長時間地釋放活性劑。已基于使用非聚合物有機材料的有機聚合物,如脂肪(fats)和蠟作為涂覆材料開發(fā)了所述過程。例如,在美國專利2800457、2800458、3041466、3415758、3429827、3594327、3639256和3674704中描述了代表性的現有技術過程。
眾所周知,可將殺生物的物質摻入彈性體基質(elastomer matrix)并導致以有效消滅害蟲的速率釋放。美國專利3417181教導了可將有機錫毒性物物(organotin toxicant)溶于彈性體型基質,并當暴露于水時導致通過擴散-溶解機制(diffusion-dissolution mechanism)釋放。要求生物活性劑如有機殺蟲劑可溶于彈性體,如天然橡膠、丁苯橡膠(styrene-butadiene rubber)等(美國專利3590119,3426473,3851053和3639583。
已知現有技術方法通過使用第三相物質使不溶性有機試劑從塑料分配裝置(plastic dispensing unit)中釋放出來,所述第三相物質為(a)所述塑料溶解至一定程度,和(b)攜帶溶液形式的所述有機試劑或作為所述試劑到達所述分配器表面的遷移途徑(migratory pathway)。為了實現顆粒的這些復雜性質,可需要不同的化學品和條件,如乳化、聚合、交聯等,使用無機鹽、堿、酸和有機溶劑、聚合物等(美國專利2956073、3116201、3705938、3864468)。
已通過宏觀(macro)和微觀(micro)包囊過程制備殺蟲劑顆粒,置于陶瓷材料(ceramic material)中,包含于生物可降解的聚合物中,與多孔礦物支持物(porous mineral support)混合,用纖維素衍生物(cellulosic derivative)涂覆,與聚脲化合物(poly-urea compound)組合并包含石膏(gypsum)和其它支持物以保護殺蟲劑不受環(huán)境影響并確保控制釋放力圖基本上控制害蟲種群。
除了上述現有技術專利文獻之外,如下專利文獻涉及了含有印苦楝子素的顆粒制劑和/或其制備方法。
美國專利4,065,558、4,341,759、4,370,160、4,464,317、4,485,103、4,732,762、4,971,796、5,130,171、5,229,356、5,435,821、5,484,600、5,556,631、5,562,914、5,945,114、6,090,415、歐洲專利0200288、0848906、0966882、英國專利2127690、印度專利189,080、WO 0205641、02087342和9409627。
表現有技術中一些制備不同類型顆粒制劑的方法
在本申請中已整體考慮上述現有技術文獻。由上表提供的細節(jié)中,與含有印苦楝子素的現有技術組合物和制備這些組合物的方法有關的局限性也是清楚的。本發(fā)明通過克服現有技術的局限性提供了包含印苦楝子素的組合物和用于制備所述組合物的方法。
新穎性因此,需要含有印苦楝子素的印度楝種子提取物的有效而穩(wěn)定的顆粒制劑和基于以穩(wěn)定形式存在的顆粒來獲得印苦楝子素的方法。此目的已由本申請人通過提供改進的顆粒制劑來實現,所述的顆粒制劑包含含有印苦楝子素的印度楝種子提取物,其為了當施用在植物根際時保護植物免于蟲害。
改進的顆粒制劑具有增強的貯存穩(wěn)定性及活性成分(principle)印苦楝子素從顆粒中逐漸釋放。而且,用于得到有效的顆粒制劑的載體是容易得到的固體物質,其只有用親脂性物質涂覆時才與熱不穩(wěn)定的印苦楝子素相容。
通過使用賦予失活劑和粘合劑特性的親脂性(lipoohilic)物質,本發(fā)明意料不到的結果是提供了增強的貯存穩(wěn)定性和以含有印度楝種子提取物的制劑形式存在的印苦楝子素的逐漸釋放的組合,而這從未在現有技術的顆粒制劑中實現過。
本發(fā)明的目的本發(fā)明的目的是提供基本上包含印苦楝子素的印度楝種子提取物的改進顆粒制劑,為了保護植物免于蟲害。
本發(fā)明的另一個目的是提供顆粒制劑,其可施用于植物根際。
本發(fā)明的又一個目的是提供具有增強的貯存穩(wěn)定性的顆粒制劑。
本發(fā)明的又一個目的是提供顆粒制劑,當其施用于植物根際時,逐漸地釋放印苦楝子素。
本發(fā)明的又一個目的是提供用于系統(tǒng)施用的顆粒制劑。
本發(fā)明的又一個目的使用親脂性物質作為失活劑以保護印苦楝子素免于因其與載體接觸而降解。
本發(fā)明的又一個目的是提供親脂性物質作為粘合劑,充當滲透膜(permeable membrane)用于建立水和使用的印度楝種子提取物之間的接觸。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種制劑,其中含有印苦楝子素的印度楝種子提取物夾在浸漬的惰性粒子和親脂性物質涂覆層(coating)之間。
本發(fā)明的又一個目的是提供安全、生物可降解和環(huán)境友好的制劑。
本發(fā)明的又一個目的是提供替代毒性的和持續(xù)存留的(persistant)化學植物保護劑變?yōu)楸景l(fā)明的制劑的替代物。
本發(fā)明的又一個目的其中通過用親脂性物質涂覆來改性固體載體以增強在制劑中使用的印度楝種子提取物中印苦楝子素的穩(wěn)定性。
本發(fā)明的又一個目的是提供載體和其它成分,其為天然來源的,對環(huán)境是安全而惰性的以得到所需的活性。
發(fā)明內容
本發(fā)明涉及施用于植物根際的含印度楝種子提取物的改進顆粒制劑,其具有增強的貯存穩(wěn)定性,印苦楝子素的逐漸釋放。所述制劑包含砂作為載體,至少一種親脂性物質作為粘合劑,著色劑和含有印苦楝子素的印度楝提取物,其提供印苦楝子素在施用點逐漸而有效的釋放。
本發(fā)明也涉及制備所述制劑的方法通過用親脂性物質涂覆載體,隨后浸漬用印度楝種子提取物涂覆的載體,然后通過在高至50℃的溫度噴灑和干燥用著色劑涂覆并最后以親脂性物質涂覆。
可以理解前述的一般描述和如下的詳細描述只是代表性的和解釋性的,并旨在提供本發(fā)明的進一步解釋,如同權利要求所述。
表格說明表1-制劑配方和運行試驗中印苦楝子素在水中釋放的百分數表2-印苦楝子素的穩(wěn)定性數據表3-以用顆粒制劑處理的水稻幼苗為食的BPH的死亡率表4-印苦楝子素在水稻幼苗中內吸收(systemic absorption)的監(jiān)測發(fā)明詳述根據上述目的,本發(fā)明描述了施用于植物根際的改進顆粒制劑,其具有增強的貯存穩(wěn)定性,受控釋放印苦楝子素以保護植物免于蟲害,所述的組合物包含成分 重量/重量(%)i.印度楝種子提取物0.03至50.00ii.載體 48.50至99.30iii.著色劑0.01至0.04
iv.親脂性物質 0.50至1.50在本發(fā)明的另一個實施方案中,描述了優(yōu)選的顆粒制劑,其包含成分 重量/重量(%)1.印度楝種子提取物0.075至12.52.載體86.7至99.203.著色劑 0.02至0.034.親脂性物質 0.60至0.75本發(fā)明的又一個實施方案提供了用于制備顆粒制劑的方法,其中所述方法包含如下步驟a)任選地用水洗滌載體,在大約60℃干燥,篩選以得到干燥過的載體,b)用溶于有機溶劑中的親脂性物質涂覆步驟(a)的干燥過的載體,c)用溶于溶劑中的印度楝種子提取物浸漬步驟(b)的涂覆的載體,在溫度為大約40℃至50℃的熱空氣氣流中干燥,d)通過噴灑步驟(c)浸漬的物質,用溶于溶劑的著色劑涂覆,在大約40℃至50℃干燥,和e)最后用親脂性物質涂覆步驟(d)的材料,在大約40℃直到低于50℃干燥,得到所需的顆粒制劑。
本發(fā)明使用印度楝種子提取物,其具有0.03至5.0%的印苦楝子素含量。
印苦楝子素含量有效高至1.0%。使用的載體選自含硅物質,優(yōu)選砂。優(yōu)選使用的載體是河砂。使用的砂的粒度范圍是12至32目(mesh),優(yōu)選16至32目大小(mesh size)。使用的砂的含水量為多至低于2.0%。用于涂覆的親脂性物質選自植物和動物來源的低熔點烴蠟類((low melting hydrocarbon waxcategory),優(yōu)選蜂蠟(beeswax)和石蠟(paraffin wax)。使用的著色劑選自合成的和天然的物質,如結晶紫(crystal violet)、甲基紫(methyl violet)、天然胭脂樹橙(natural bixin)、姜黃(turmeric)和其混合物。
本發(fā)明提供用于溶解親脂性物質的有機溶劑,其選自低沸點烴(lowboiling hydrocarbons)、醚類、酮類、醛類、酯類,如正己烷、石油醚、二乙醚、丙酮、乙酸乙酯等。
將使用的印度楝種子提取物溶于溶劑,該溶劑選自醚類、酮類、醇類、醛類、酯類,如二乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲醇等。
由印度楝種子制備含有印苦楝子素的印度楝提取物并作為植物保護劑用于預期的應用。由于印苦楝子素不是通過接觸毒性而是通過昆蟲生長調控性質來防治害蟲并具有內吸收性質,所以它可與通常為固體顆粒形式的遞送系統(tǒng)一起有效地使用,當將顆粒施用于植物根際時,所述的遞送系統(tǒng)使植物吸收印苦楝子素。昆蟲如蛀蟲和天然具有硬介殼蟲體的刺吸口器害蟲也用上述方法有效地防治,當以顆粒處理過的植物喂昆蟲時,使印苦楝子素進入昆蟲。當常規(guī)的液體印苦楝子素制劑作為噴灑劑(sprays)施用在植物上時,它們不能有效防治這些昆蟲。
由于不同載體的酸性和堿性和離子性質,印苦楝子素對于它們是高度反應性的,所以選自合適的載體對于開發(fā)穩(wěn)定的顆粒制劑是關鍵的。涉及包囊或混合不同成分和通過擠出制備顆粒的各種過程是非常復雜的,并且需要昂貴的設備和成分,這使得產品非常昂貴。這些過程用于苦楝子素也具有局限性,因為它們使用劇烈的操作條件,如高溫、各種成分的融化、化學品如表面活性劑、聚合物、蛋白質物質(proteinaceous material)、pH調節(jié)劑、離子溶劑、水等,其對于印苦楝子素來說是非常有害的,引起過程中的降解。
為了開發(fā)簡單而且節(jié)省成本的含有印苦楝子素的印度楝提取物的顆粒制劑,我們最初測試了農業(yè)上可接受的載體,如砂、膨潤土等。通過噴灑含有印苦楝子素的印度楝提取物的溶液進行造粒(granulation),所述溶液是通過將印度楝提取物溶解于不同的溶劑,如乙酸乙酯、甲醇、環(huán)己酮(cyclohexanone)等中而制備的。在這些制劑中在54℃標準加速的條件(standard acceleratedcondition)下,印苦楝子素的穩(wěn)定性的評價顯示印苦楝子素的更高降解,這使得如果通過迄今已知的方法配制,這些載體是不合適的。此外,印苦楝子素高度可溶于水,其在水中的釋放是非常迅速的,這對于理想的顆粒制劑來說是不合需要的。我們已使用更廉價的載體如砂、膨潤土等和各種添加劑制成了幾種制劑,研究了它們的穩(wěn)定性和當與水接觸時印苦楝子素的釋放。當研究以親脂性物質用作粘合劑涂覆在砂顆粒上的印苦楝子素的釋放現象時,對于印苦楝子素來說,關注的局限性問題由此令人驚訝地得到解決。一種制劑為印苦楝子素提供了更高的穩(wěn)定性,其涉及如下方法。
獲得當地可用的天然河砂并用水清洗以使其游離于污泥和低密度雜質。篩選干燥的砂以獲得具有16至32目大小的顆粒。
通過任何普通的噴灑方法或通過將蠟溶液與砂顆粒直接接觸,用溶解于親脂性溶劑(如烴)中的1%,優(yōu)選0.5%,最優(yōu)選0.25%的親脂性物質,優(yōu)選蜂蠟或石蠟來涂覆砂。用于溶解蠟的烴選自沸點大約60-80℃的低級烴,己烷、石油醚等。將浸漬蠟的顆粒在高至低于50℃的熱空氣氣流中干燥以獲得自由流動的粒子。于是將得到的浸漬蠟的砂粒子用含有印苦楝子素的印度楝提取物處理,所述提取物相當于1.2%印苦楝子素,最優(yōu)選0.1%印苦楝子素溶解于合適的溶劑中。用于溶解含有印苦楝子素的印度楝提取物的溶劑可為天然極性的介質,諸如酯類、醇類、酮類、醛類等。優(yōu)選的溶劑是乙酸乙酯、甲醇和丙酮。用含有印苦楝子素的印度楝提取物溶液處理涂覆蠟的顆??梢酝ㄟ^直接處理或通過噴灑、混合來實現,并在優(yōu)選高至低于50℃的熱空氣氣流中或在真空中干燥以獲得自由流動的顆粒。由此通過任何普通的噴灑方法或通過將蠟溶液與砂顆粒直接接觸,進一步用溶解于親脂性溶劑(如烴)的1%,優(yōu)選0.5%,最優(yōu)選0.25%的親脂性物質,優(yōu)選蜂蠟或石蠟處理所得的涂覆印苦楝子素的粒子。用于溶解蠟的烴選自具有大約60-80℃沸點的低級烴,己烷、石油醚等。通過普通的干燥方法,優(yōu)選高至低于50℃和/或在真空中干燥所得的顆粒以除去結合的溶劑(bound solvent)。這樣得到的顆粒保留印苦楝子素而在它們制備的過程中無任何變化并具有更高的貯存穩(wěn)定性和生物活性化合物在施用位點的逐漸釋放(如在‘水徑流測試(water run-off test)’中觀察到的10-15%)并提供所需的活性用于其預期的用途。
生物活性化合物在顆粒制劑中存在的量可為有效具有預期活性的任何量,例如,但不限于,減少或消除昆蟲對于樹和/或作物的損害。存在于殺蟲劑制劑中的印苦楝子素的量優(yōu)選為大約0.03重量%至大約5.0重量%,基于顆粒制劑的重量,并更優(yōu)選大約0.03至大約10重量%,基于顆粒制劑的重量。就印度楝種子提取物而言,印度楝種子提取物優(yōu)選以殺蟲劑顆粒制劑的大約0.075至大約50.0w/w%的量存在。存在于殺蟲劑制劑中的印苦楝子素的范圍最優(yōu)選大約0.03至5.0w/w%。
產生生物活性化合物如印苦楝子素的方法在美國專利5,695,763中描述,其全部并入本文。通常,優(yōu)選由印度楝樹的種子通過破碎種子然后用水從已破碎的種子提取印苦楝子素和其它活性成分來回收印苦楝子素。使用不與水混溶并具有比水更高的印苦楝子素溶解度的非水溶劑,或通過使用具有渾濁溫度(turbidity temperature)為20-80℃的表面活性劑來完成印苦楝子素和其它活性成分從水中的提取。然后從第二個提取溶液中回收濃縮的印苦楝子素。然后濃縮含有印苦楝子素的溶液以產生含有印苦楝子素的濃縮物,將其加入液體烴,于是形成包含印苦楝子素的沉淀,然后將其回收用于殺蟲劑制劑。也可采用印度專利181,845中描述的方法用于制備包含印苦楝子素的印度楝種子提取物。也可根據美國專利5,124,349和5,397,571中描述的方法回收印苦楝子素。前者描述了印度楝提取物的制備,其包括用非-極性溶劑將磨碎的印度楝種子粗略地脫脂(de-fatting),然后使用極性非質子溶劑從脫脂的印度楝種子提取印苦楝子素。美國專利5,397,571中描述的方法涉及用非極性和極性溶劑的共-溶劑混合物(co-solvent mixture)提取磨碎的印度楝種子以得到印度楝提取物,其具有種子的含有親水性印苦楝子素的部分和疏水性印度楝油部分。通過去除各自的溶劑濃縮得到的疏水和親水的提取物以得到含有印苦楝子素和其它親脂性成分的‘印度楝提取物’。然后將印度楝提取物用低極性溶劑處理以沉淀提取物中含有印苦楝子素的部分。通過過濾分離固體,干燥以獲得其中大約10-20%的印苦楝子素。其它常規(guī)的涉及破碎、固液提取、層析、沉淀等的方法也可用于制備含有印苦楝子素的印度楝種子提取物。
關于用于本發(fā)明的親脂性有機物質是蜂蠟,或石蠟,優(yōu)選石蠟,其為顆粒制劑重量的大約2重量%或更少,并優(yōu)選顆粒重量的0.25-1.0重量%。
關于載體,其為砂,優(yōu)選天然砂及其化學上相關的粒子,最優(yōu)選16-32目大小的河砂。砂的含水量優(yōu)選高至低于2%。
可附加地通過在浸漬含有印苦楝子素的印度楝提取物之后摻入著色劑將顆粒制劑制成可區(qū)分的(distinguishable)。著色劑可為合成的化合物,如結晶紫、甲基紫、亮藍(brilliant blue)、靛胭脂(indigo carmine)、赤蘚紅(erythrosine)、阿洛拉紅(allura red)、tatrazine、晚霞黃(sunset yellow)、固綠(fast green)、carmosine、麗春紅4R(ponceau 4R)、胭脂紅A(cochineal red A)、紅2G、綠S、褐色HT、亮黑BN(brilliant black BN)、鐵氧化物(Iron oxides)、喹啉黃(quinolineyellow)、立索爾寶紅BK(lithol rubine BK)等,或天然來源的,如姜黃素(curcumin)、葉黃素(lutein)、胡蘿卜素(carotenes)、番茄紅素(lycopene)、洋紅(carmine)、甜菜苷(betanin)、anthoxyanin、葉綠素(chlorophyll)、炭黑(carbonblack)、胭脂樹橙(bixin)、辣椒質(capsanthin)等,而且其重量可小于顆粒制劑重量的1%并最優(yōu)選顆粒制劑重量的0.05%。可在最終涂覆蠟之前摻入著色劑。將著色劑溶解于甲醇或乙酸乙酯,并噴灑在涂覆印度楝種子提取物的顆粒上,在低于50℃的空氣氣流中和/或在真空中干燥。
本文中描述的顆粒制劑可通過在適當的常規(guī)設備中常規(guī)的混合/摻合(mixing/blending)方法來制備,如噴灑各種成分或直接加入固體載體。優(yōu)選將親脂性物質溶解于烴溶劑,優(yōu)選溶于己烷,并在處理含有印苦楝子素的印度楝提取物之前和之后進行噴灑或加入砂顆粒。通過溶解于適當的溶劑,優(yōu)選溶于低沸點極性溶劑如丙酮、乙酸乙酯等然后噴灑或直接施用到涂覆蠟的砂粒子上來制備含有印苦楝子素的印度楝提取物的溶液。在施用蠟、含有印苦楝子素的印度楝提取物和著色劑的每個階段的末尾,涂覆顆粒的干燥在低于50℃的溫度和/或在真空中進行。
本發(fā)明的印苦楝子素顆粒制劑的分析顯示印苦楝子素含量的保留而在制備過程中沒有任何變化。
本文描述的印苦楝子素顆粒制劑是貯存穩(wěn)定的,這通過將所述制劑進行高溫降解來證明。由此,在密封容器中在54℃貯存28天后,原始存在的印苦楝子素重量的85%得到保持,這相當于在溫度25℃的平均貯存條件下兩年的保存期。
而且本發(fā)明的印苦楝子素顆粒制劑符合商業(yè)的農用化學品(agrochemical)顆粒制劑所要求的規(guī)范,即當把所述顆粒與水進行接觸10分鐘內,該顆粒應釋放小于其標稱值的15%的活性成分。因此,本發(fā)明提供了節(jié)省成本的方法用于通過使用非常少的成分和較廉價的設備來制備印苦楝子素顆粒制劑并在加工和加工后的貯存過程中顯示對于印苦楝子素的更高的穩(wěn)定性;以足夠用于生物活性的量釋放印苦楝子素并符合通常的顆粒規(guī)范。
本發(fā)明的顆粒制劑包含所有天然物質而且仍可長期貯存的能力優(yōu)于商業(yè)得到的其它液體制劑,因為在許多專門應用中,由于環(huán)境的考慮不贊成使用有機溶劑。
由此本發(fā)明的上述特點使本方法和產品對于成功的商業(yè)應用來說是獨特的。
本發(fā)明附加的特點和優(yōu)勢將在后面的說明中部分地列出,而且部分將明顯來自本說明,或可通過本發(fā)明的實踐學到。本發(fā)明的目的和其它優(yōu)勢將通過具體在寫成的說明書和所附的權利要求中指出的部分(element)和組合來實現并獲得。
為了獲得這些及其它優(yōu)勢并依照本發(fā)明的目的,如本文體現和廣泛描述的,本發(fā)明涉及含有印苦楝子素的印度楝提取物的顆粒制劑,其包含砂作為載體,至少一種親脂性物質作為失活劑和粘合劑,生物活性化合物如含有印苦楝子素和其它檸檬苦素類化合物的印度楝提取物。
如下實施例是為了說明本發(fā)明,并且不應被看作對本發(fā)明范圍的限制。
實施例實施例I印苦楝子素在顆粒制劑中的包囊使用各種載體、粘合劑/添加劑在顆粒制劑配制含有印苦楝子素的印度楝種子提取物。使用合適的方法評價包囊的關鍵參數和活性成分的穩(wěn)定性以便于鑒定印度楝種子提取物的理想的載體和粘合劑。
印苦楝子素在所有這些制劑中包囊的含量按照印度標準局(Bureau ofIndian Standard)規(guī)范IS6940-1982規(guī)定的方法根據‘水徑流測試’來確定。根據該方法,取10g顆粒置于100ml具棉塞的量管(burette),將50ml水加入顆粒。15分鐘后從量管中收集水并按照印度標準局(Bureau of IndianStandard)規(guī)范IS14299-1995規(guī)定的方法通過HPLC來分析印苦楝子素含量。印苦楝子素從顆粒釋放的百分數在表I中給出。
A.通過常規(guī)方法制備印度楝種子提取物顆粒通過如下常規(guī)方式制備含有印苦楝子素的印度楝提取物的顆粒制劑1和2。將474g砂粒子與20g白粘土在2升錐形瓶(conical flask)中混合。將1g聚醋酸乙烯脂溶解于加入有1.22g印度楝種子提取物(等于0.1%印苦楝子素)、1.16g noigen、0.15g結晶紫和5g糖的15ml沸水中。將內容物徹底混合以得到澄清的溶液。然后將該溶液緩慢加入砂-粘土混合物,同時徹底攪拌內容物。加入完成后,將濕顆粒轉移到玻璃托盤(glass tray)上并在高至低于50℃的溫度干燥8小時(制劑1)。
將顆粒進行水‘徑流測試’以得到包囊的含量。該結果顯示印苦楝子素從顆粒狀產品釋放90%。用于昆蟲防治的顆粒當進行此測試時,通常釋放它們的活性成分的大約15%。
為了進一步改進制劑1中的包囊,如下所述用蜂蠟涂覆顆粒。
將1.25g蜂蠟溶解于15ml的正己烷。將蠟溶液逐滴加入包含于1升錐形瓶的250g上述顆粒。將內容物徹底混合幾分鐘并轉移到玻璃托盤,在空氣氣流中或在熱空氣中在低于50℃的溫度干燥2小時(制劑2)。
將得到的涂覆蠟的顆粒進行水徑流測試。其結果顯示印苦楝子素釋放72%,相對于無蠟涂覆層的顆粒具有輕微的改進。
這顯示使用惰性載體如砂制備農用化學品顆粒的常規(guī)方法不適用于印苦楝子素,因為它們與水接觸快速釋放印苦楝子素,這是不合需要的。即使用0.25-0.5%水平的蠟涂覆,也只得到包囊的輕微改進。使用比0.5%更大量的蠟來改進包囊是不可能的,因為注意到顆粒粒子的團聚(agglomeration)。除了低包囊(low encapsulation)之外,所述顆粒顯示印苦楝子素的更短的保存期,這說明可能由于存在用于制備顆粒的幾種成分,由于它們對于印苦楝子素的不良作用(adverse effect)而導致降解。因此,當應用于印苦楝子素顆粒制備時,常規(guī)顆粒制備中通常所見的幾種成分的使用可具有局限性。
B.研究浸漬顆粒形式的含有印苦楝子素的印度楝種子提取物為了鑒定使用最小數量的添加劑但改進印苦楝子素的包囊和穩(wěn)定性的方法和組合物,制備了顆粒組合物3至30。使用了載體如砂和膨潤土,粘合劑或添加劑如聚乙烯醇(PVA)、松香、蜂蠟、石蠟、壓濾泥漿蠟狀物、松節(jié)油、印度楝油、松油和聚乙二醇(PEG)。這些制劑的組合物(每種100g)在表1中給出而它們制備的方法如下所述。
實施例II制劑的制備按照實施例I-A中所述的步驟制備制劑。
實施例III制劑3-24使用砂而無預處理來制備這些制劑。
步驟1砂制備將篩選出的粒度為16-32目的河砂用水洗滌并在空氣的熱氣流(50-70℃)中干燥,直到結合水含量達到低于2%。商業(yè)的膨潤土直接使用無需洗滌。
步驟2浸漬含有印苦楝子素的印度楝種子提取物將大約98.7g篩出的砂或膨潤土的粒子(12-30目)置于錐形瓶中。向其內緩慢加入溶解于5ml乙酸乙酯的大約0.3g印度楝種子提取物(等于0.1%的印苦楝子素)溶液。將該內容物徹底混合并在空氣氣流中干燥。
步驟3在浸漬印度楝提取物的顆粒上涂覆不同的粘合劑將浸漬印度楝種子提取物的顆粒置于錐形瓶中,并將各種粘合劑的溶液單獨或組合地溶解于5ml的(蜂蠟-0.25-1g;松香-0.1-0.5g;松節(jié)油-1g;印度楝油-1g),并逐滴加入。將此內容物徹底混合并在空氣氣流中干燥以得到自由流動的顆粒。
實施例IV制劑25-30這些制劑含有砂和膨潤土顆粒,所述砂和膨潤土顆粒在為了改進包囊在涂覆印度楝種子提取物和其它粘合劑之前用蜂蠟/石蠟預涂覆。所述方法包括如下步驟步驟1制備河砂篩選河砂以獲得大小為16-32目的砂粒子,用水洗滌并在空氣的熱氣流中干燥直到結合水含量達到低于2%。商業(yè)的膨潤土直接使用無需洗滌。
步驟2在載體上預涂覆蠟向步驟1中得到的大約98g砂或膨潤土中逐滴加入溶解于大約5ml正己烷的粘合劑溶液(蜂蠟0.25g;石蠟0.25g)。將內容物徹底混合以使蠟物質均勻分布于砂的表面,在空氣氣流中干燥以獲得自由流動的粒子。
步驟3浸漬含有印苦楝子素的印度楝種子提取物將0.3g印度楝種子提取物(等于0.1%印苦楝子素)溶解于大約5ml甲醇,并將該溶液逐滴加入步驟2中得到的涂覆蠟的粒子。將內容物徹底混合并在空氣氣流中或在熱風爐(hot air oven)中在50℃干燥2小時。
步驟4在浸漬印度楝種子提取物的顆粒上后涂覆蠟用各自的如在步驟2中制備的蠟溶液(蜂蠟0.75g;石蠟0.75g;壓濾泥漿蠟狀物0.75g)緩慢處理步驟3中得到的浸漬印度楝種子提取物的顆粒。將內容物徹底混合并在空氣氣流中或在熱風爐中在低于50℃的溫度干燥2小時以得到自由流動的顆粒。
從前面的步驟2避免使用水,因為已知其降解印苦楝子素而且也導致在優(yōu)選的低溫干燥中的困難。由此,不能使用天然為親水性的常用粘合劑如瓜爾豆膠(guar gum)、阿拉伯膠(gum arabic)等,因為它們在溶劑中不溶解。
使用如實施例1A中所述的‘水徑流測試’來試驗包囊的程度,并在表1中給出結果。
表1
(注釋Aza=印苦楝子素)該結果表明,通過直接在砂上涂覆含有印苦楝子素的印度楝提取物(制劑3)而不用任何粘合劑制備的顆粒呈現印苦楝子素的較快釋放。粘合劑如聚乙二醇、聚乙烯醇未提供印苦楝子素的控制釋放,而蜂蠟和松香則賦予印苦楝子素的逐漸釋放。此外,用以蠟預涂覆的砂或膨潤土載體制成的顆粒已提供相對更高程度的包囊(higher encapsulation)。
實施例V擁有更高程度包囊的含印苦楝子素的印度楝提取物的顆粒(其具有不同載體和添加)的穩(wěn)定性在54+/-2℃的高溫下于加速條件下研究了制劑的穩(wěn)定性,所述制劑已通過在實施例1的‘水徑流’測試中釋放大約15%印苦楝子素(表2),這顯示了改進的包囊。將每種制劑的大約80g顆粒置于密封的玻璃小瓶,并在熱風爐中保溫28天。在指定時間間隔內從爐中取樣,并按照印度標準局規(guī)范IS14299-1995規(guī)定的方法通過HPLC來分析印苦楝子素。印苦楝子素在這些制劑中的降解在表2中給出。
表2
NA=未分析,該結果表明,以砂作為載體并以蜂蠟作為失活劑/粘合劑而制成的制劑與由膨潤土載體和松香、松節(jié)油、印度楝油作為粘合劑/添加劑制成的那些制劑對于印苦楝子素具有更高的穩(wěn)定性,雖然后者顯示印苦楝子素的更高程度包囊(實施例1)。但鑒于印苦楝子素的穩(wěn)定性,發(fā)現這些添加劑不適合用于所述的制劑。由砂載體和蜂蠟/石蠟作為失活劑/粘合劑制成的制劑顯示穩(wěn)定性和更高程度包囊。如果將含有印苦楝子素的提取物涂覆于蠟涂覆的砂顆粒上,穩(wěn)定性和包囊就被進一步改進,并且是本申請的主題中的發(fā)明構思之一。
實施例VIA.含有印苦楝子素的印度楝種子提取物顆粒制劑抗稻上昆蟲Nilaparvata lugens(褐色植物跳蟲(brown plant hopper,BPH)的功效測試根據本發(fā)明制備的含有印苦楝子素的顆粒制劑25抗BPH昆蟲。用于生物實驗的昆蟲來自實驗室中保持的培養(yǎng)物。在托盤中培育稻秧(Riceseedling)并在實驗室中保持,并將30天齡的秧苗用于此研究。通過在包含于小罐(pet jar)(分別為罐1、罐2和罐3)的200ml水中加入所需量的顆粒(分別為5.5、11和22g)來制備含有25ppm、50ppm和100ppm印苦楝子素的實驗溶液。將一束稻秧浸入處理的溶液中。
為了生物功效評價,處理24小時后從每個小罐(1-3)中取出九株秧苗,并對每種濃度在粘土罐(clay pot)中種植三次重度試驗(3×3植物)。將未用顆粒處理的植物作為對照。然后將所述秧苗裝入聚酯薄膜籠(mylar cage)中(10cm直徑和30cm高)。將10只新近出現BPH若蟲(nymph)轉移到每個籠中,并用濕的細棉布覆蓋每個聚酯薄膜籠的頂部。在整個研究中連續(xù)向罐中加水。
處理后,在第1、第3、第5、第7、第9、第11和第14天觀察BPH昆蟲的死亡率并使用Abbot公式確定修正的死亡率。
表3以用本發(fā)明的顆粒制劑處理的稻秧為食的BPH的死亡率。
*括號中為修正的死亡率生物功效結果表明BPH的死亡率為93-100%,這歸因于所述的顆粒。
B.通過以印苦楝子素顆粒處理的稻內吸收印苦楝子素
在浸入三個罐的稻秧中監(jiān)測印苦楝子素的內吸收,所述罐含有經顆粒處理的水。在第1和第3天從每個罐中移出秧苗,提取并通過HPLC分析印苦楝子素含量(表4)。
表4
HPLC結果表明,印苦楝子素通過稻秧的吸收與分別顯示25、50和100ppm的顆粒劑量成正比。
實施例VII按照本發(fā)明含有印苦楝子素的印度楝種子提取物顆粒的大量制備包括如下步驟。
步驟-1砂準備通過在搖篩器(sieve shaker)中篩選4450kg的粗河砂,得到所需粒度1190μ/550μ(16-32目)的砂。將此砂置于裝有攪拌器的軟鋼罐(Mild steel tank),并用大約70℃的熱水洗滌以去除粘附的雜質。將水棄去并將由此得到的清潔的砂轉移到軟鋼干燥器。干燥在60℃在正常條件下進行4小時的時間。得到1000kg清潔的砂,此砂中的含水量<0.05%。將989.3kg干燥的砂裝入涂覆盤上。
步驟-2蠟預涂覆將正己烷58.3kg(等于批量(batch size)的5.83%)置于不銹鋼304混合釜(mixing vessel)中。逐漸地,在攪拌中,加入2.5kg石蠟(等于0.25%)而且加入在60℃完成。通常在1小時內,將石蠟完全溶解在正己烷中。將石蠟溶液以14.5kg/hr的速率緩慢地噴灑到砂上,以10rpm的速度旋轉涂覆盤。依靠熱空氣送風機機構(hot air blower mechanism)同時完成干燥,通過保持低于50℃,優(yōu)選在大約47℃的溫度以確保使石蠟均勻涂覆在砂上,所述涂覆過程進行4小時。
步驟-3浸漬含有印苦楝子素的印度楝種子提取物將乙酸乙酯58.3kg(等于批量的5.83%)置于不銹鋼304混合釜中。逐漸地,在攪拌中,加入大約3.245kg的提取物,相當于1.0kg的100%印苦楝子素(等于批量的0.12%)。持續(xù)攪拌直到獲得提取物在甲醇中的完全溶解,通常在1小時內。將由此得到的印度楝種子提取物溶液以14.5kg/hr的速率緩慢地噴灑到以10rpm的速度旋轉的涂覆盤中涂覆蠟的砂顆粒上。依靠熱空氣送風機旋轉機構同時完成干燥,通過保持低于50℃,優(yōu)選在大約42℃的溫度以確保使印度楝種子提取物均勻浸漬在涂覆蠟的砂顆粒上。此過程進行4小時。
步驟-4,以著色劑涂覆將乙醇11.6kg(等于批量的1.16%)置于不銹鋼304混合釜中。逐漸地,在攪拌中,加入0.2kg的甲基紫(等于批量的0.02%)。持續(xù)攪拌直到其完全溶解,通常為1小時。將此溶液以3kg/hr的速率輕柔地噴灑到以10rpm的速度旋轉的涂覆盤中以含有印苦楝子素的印度楝種子提取物浸漬的砂顆粒上。通過保持低于50℃,依靠熱空氣送風機機構同時完成干燥。為確保著色劑的均勻涂覆,此過程進行4小時。
步驟-5,蠟后涂覆(post-wax coating)將正己烷58.3kg(等于批量的5.83%)置于不銹鋼304混合釜中。逐漸地,在攪拌中,加入5kg石蠟(等于批量的0.5%)而且加入在60℃完成。通常在1小時內,將石蠟完全溶解在正己烷中。將此溶液以14.5kg/hr的速率輕柔地噴灑到以10rpm的速度旋轉的涂覆盤中以著色劑涂覆的砂顆粒上。通過保持低于50℃,優(yōu)選在大約47℃的溫度,依靠熱空氣送風機機構同時完成干燥。為確保使石蠟均勻涂覆在以著色劑涂覆的砂顆粒上,此過程進行4小時。
步驟6包裝將干燥的配制產品包裝于高密度聚乙烯桶(polyethylenedrum)、纖維板紙箱(fiber board cartons)或軟鋼筒(mild steel drum)中每個厚度不小于0.062mm的雙倍厚的聚乙烯袋中。包裝大小包括5、10和20千克。
主要優(yōu)點1)增強貯存穩(wěn)定性的含有印苦楝子素的顆粒害蟲防治制劑。
2)活性成分印苦楝子素從顆粒制劑逐漸釋放,這賦予了長時期的功效。
3)節(jié)省成本的制劑及其制備的簡單方法。
4)對生態(tài)環(huán)境友好的顆粒制劑對于有機農業(yè)是理想的。
5)顆粒制劑中使用的固體載體和其它成分的容易獲得。
權利要求
1.含有印苦楝子素的印度楝種子提取物的顆粒制劑,其具有增強的貯存穩(wěn)定性并逐漸釋放印苦楝子素,所述制劑組合物包含成分 重量/重量(%)i.印度楝種子提取物 0.03至50.00ii. 載體 48.50至99.30iii. 著色劑 0.01至0.04iv. 親脂性物質 0.50至1.50。
2.權利要求1的優(yōu)選顆粒制劑,其包含成分 重量/重量(%)i.印度楝種子提取物 0.075至1 2.5ii. 載體 86.7至99.20iii. 著色劑 0.02至0.03iv. 親脂性物質 0.60至0.75。
3.權利要求1的顆粒制劑,其中印度楝種子提取物中印苦楝子素的含量在0.03-5.0重量/重量%的范圍內。
4.權利要求3的顆粒制劑,其中印度楝種子提取物中印苦楝子素的含量優(yōu)選多至1.0重量/重量%。
5.權利要求1的顆粒制劑,其中所使用的載體選自含硅物質,優(yōu)選為砂。
6.權利要求1的顆粒制劑,其中所使用的載體優(yōu)選為河砂。
7.權利要求6的顆粒制劑,其中所使用的砂的粒度在12至32目,優(yōu)選16至32目的范圍內。
8.權利要求7的顆粒制劑,其中所述砂的含水量低于2.0%。
9.權利要求1的顆粒制劑,其中使用的親脂性物質是低熔點烴蠟,其選自植物和動物來源,優(yōu)選為蜂蠟和石蠟。
10.權利要求1的顆粒制劑,其中所述著色劑是合成的和/或天然來源的,其選自結晶紫、甲基紫、天然胭脂樹橙、姜黃,以及它們的混合物。
11.制備權利要求1的顆粒制劑的方法,其中所述方法包括如下步驟a)任選地用水洗滌載體,在大約60℃干燥,篩選以得到干燥過的載體,b)用溶于有機溶劑中的親脂性物質涂覆步驟(a)的干燥過的載體,c)用溶于溶劑中的印度楝種子提取物浸漬步驟(b)的涂覆的載體,在溫度為大約40℃至50℃的熱空氣氣流中干燥,d)通過噴灑步驟(c)浸漬的物質,用溶于溶劑的著色劑涂覆,在大約40℃至50℃干燥,和e)最后用親脂性物質涂覆步驟(d)的材料,在大約40℃至50℃干燥,得到所需的顆粒制劑。
12.權利要求11的方法,其中在步驟(a)和(b)中,使用的載體是硅質砂物質(sand siliceous substance)。
13.權利要求11的方法,其中使用的優(yōu)選載體是河砂。
14.權利要求13的方法,其中使用的河砂的粒度在12-32目,優(yōu)選16-32目的范圍。
15.權利要求13的方法,其中河砂的含水量多至低于2.0%。
16.權利要求11的方法,其中在步驟(b)和(e)中,使用的有機溶劑選自低沸點烴、醚類、酮類、醛類、酯類,如正己烷、石油醚、二乙醚、丙酮、乙酸乙酯等。
17.權利要求11的方法,其中在步驟(b)和(e)中,使用的親脂性物質是低熔點烴蠟,其選自植物和動物來源,優(yōu)選蜂蠟和石蠟。
18.權利要求11的方法,其中在步驟(c)中,使用的印度楝種子提取物溶于選自醚、酮類、醇類、醛類、酯類如二乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲醇等的溶劑中。
19.權利要求11的方法,其中在步驟(c)中,使用的印度楝種子提取物包含印苦楝子素,其范圍為0.03%至5.0%,優(yōu)選多至1.0%重量/重量%。
20.權利要求11的方法,其中在步驟(d)中,使用的著色劑是合成的和/或天然的著色劑,其選自結晶紫、甲基紫、胭脂樹橙、姜黃,以及它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及施用于植物根際的含有印苦楝子素的印度楝種子提取物的改進顆粒制劑,其具有增強的貯存穩(wěn)定性,逐漸釋放印苦楝子素,其含有惰性粒子作為載體,至少親脂性物質作為失活劑/粘合劑、著色劑和含有印苦楝子素的印度楝種子提取物以提供印苦楝子素的逐漸釋放和有效應用。本發(fā)明也涉及通過如下步驟制備所述制劑的方法用親脂性物質涂覆載體,隨后用印度楝種子提取物浸漬所涂覆的載體,然后用著色劑涂覆,而最后通過在低于50℃的溫度進行噴灑和干燥用親脂性物質涂覆。
文檔編號A01N43/90GK1909791SQ200580002458
公開日2007年2月7日 申請日期2005年1月3日 優(yōu)先權日2004年3月31日
發(fā)明者達馬拉·S·拉奧, 達文德拉·庫馬, 莉莎·喬茲, 馬姆布利·C·戈皮納撒恩 申請人:Eid帕里(印度)有限公司