專利名稱：抗動物寄生蟲外用含活性物質(zhì)固形體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗動物寄生蟲外用含活性化合物成形體。
用于控制動物體內(nèi)寄生蟲的含活性化合物成形體是早已知道的。這種性質(zhì)的成形體描述于，例如，WO2002/78443，EP-A539295，EP-A763325，EP-A1289363，EP-A211207，EP-A124404，EP-A979605，F(xiàn)R2729833，US5620696，EP-A576267，EP-A569791，EP-A542078，EP-A470467，EP-A251472，EP-A50782，US5858387和EP-A 542080中。以前描述的用于生產(chǎn)含活性化合物成形體的方法和混合物的缺點是，當采用慣常聚烯烴或乙烯基樹脂基體時，它們還需要使用鄰苯二甲酸酯例如鄰苯二甲酸二甲酯和鄰苯二甲酸二辛酯(見諸如WO01/787065、EP-A-0 211 207和EP-A-0 569 791)。如所知道的，用于這一目的且從技術(shù)觀點來看可供選擇的鄰苯二甲酸酯并非毒理學上完全無害的。當處置不當時，它們會導致與該成形體的生產(chǎn)和使用有關(guān)的風險，而且更有甚者，有環(huán)境污染之虞。
因此，理想的是用毒性較小的環(huán)境上可兼容成分代替所述鄰苯二甲酸酯。這些新穎成分較好應當增加該聚合物基體中活性化合物的滲移，從而改善該成形體的活性(殘留的和分解的效果)，而對該聚烯烴基體的良好物理化學性質(zhì)不產(chǎn)生任何負面影響。
現(xiàn)在已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，使用多元醇的特定脂肪酸酯(例如甘油二酸酯和三酸酯或丙二醇酯)就能達到這一目的。
作為其物理化學構(gòu)成的結(jié)果，這些脂肪酸酯是極性化合物，而所述聚烯烴和乙烯基樹脂是相對非極性的塑料。技術(shù)人員預料極性化合物和非極性塑料是不可兼容的。在很多情況下，這樣的組合導致發(fā)層/相分離，進而導致該聚合物基體的物理化學性能例如彈性模量、延性、拉伸應力-伸長率、和從給定模塑料上去除的能力的實質(zhì)性損害，也導致該活性化合物從該塑料基體中的自發(fā)滲移，從而導致長期活性的實質(zhì)性損害。因此，令人驚訝的是，使用所述多元醇的極性脂肪酸酯無論對該成形體的物理化學性能還是對其長期活性都沒有產(chǎn)生負面影響。與專家見解相反，在很多情況下甚至觀察到可加工性和長期作用方面的改善。
本發(fā)明涉及抗動物寄生蟲外用固體成形體，該成形體基于一種含有下列成分的聚烯烴基體-由一種有可多達3個碳原子的二元或三元醇和有6～18個碳原子的脂肪酸組成的一種或多種酯；-一種或多種活性化合物；-和適當時另外的輔助物質(zhì)和添加劑。
作為該醇成分，按照本發(fā)明采用的酯含有一種有可多達3個碳原子的二元或三元醇，例如乙二醇、丙二醇或甘油。原則上，該醇的羥基中至少2個、較好全部都是酯化的。該酯的酸成分由具有6～18個碳原子的、可以是直鏈的或支化的而且可以是單不飽和的多不飽和的脂肪酸構(gòu)成。可以使用不同酯類型的混合酯或混合物。適用的甘油酯是甘油二酸酯和甘油三酸酯、較好甘油三酸酯，例如辛酸-癸酸甘油三酸酯或辛酸-癸酸-亞油酸甘油三酸酯。同樣較好的是由丙二醇和辛酸和/或癸酸組成的酯(辛酸-癸酸丙二醇酯)。特別好的是，辛酸/癸酸的這些甘油酯或丙二醇酯的粘度范圍(20℃)為5～40、較好8～35、特別好9～13mPa·s。這些酯可以購自Sasol Germany GmbH/Witten，其商品名為Miglyol 840(辛酸-癸酸丙二醇酯，CAS No.68583-51-7)和Miglyol 812(辛酸-癸酸甘油三酸酯，CAS No.73398-61-5)。同樣可以使用其有上述粘度范圍的聚環(huán)氧乙烷改性、聚環(huán)氧丙烷改性和/或碳酸亞丙酯改性衍生物。
按照本發(fā)明的成形體以1～25wt％、較好5～17.5wt％、特別好5～12.5wt％(以該混合物的給定總質(zhì)量為基準)的比例含有該脂肪酸酯。
按照本發(fā)明的固體成形體是，例如，項圈狀、項圈墜(大獎章)狀、耳標狀、用于附著到肢體或身體組成部分的圈狀物、粘合劑條和薄膜、或條狀薄膜狀的。給予特別優(yōu)先的是大獎章狀的、尤其項鏈狀的。
熱塑性的和可撓曲熱塑性的聚烯烴和彈性體適合用來作為該成形體的載體物質(zhì)或基劑?？梢蕴岬降哪切┦强梢耘c以上提到的活性化合物充分兼容的聚乙烯基樹脂、EPDM(乙烯-/丙烯-雙烯三元共聚物)、聚乙烯(例如HDPE或LLDPE)和聚丙烯。
這些聚合物必須具有足夠的強度和撓曲性，以確保它們在成形期間不破裂或變脆。它們必須具有足夠的耐久性，以抵御正常的磨耗和撕扯。此外，該聚合物還必須允許該活性化合物向該成形體表面的充分滲移。
該聚乙烯基樹脂包括聚鹵乙烯例如聚氯乙烯、聚氯乙烯-乙酸乙烯酯、和聚氟乙烯；聚乙烯基苯例如聚苯乙烯和聚乙烯基甲苯。
適合用來作為按照本發(fā)明的成形體的基體的其它塑料是熱塑性彈性體。這些是在可熱塑性加工的聚合物中含有要么物理摻合的要么化學鍵合的彈性體相的材料。與聚合物共混物的區(qū)別在于該彈性體相是聚合物主鏈的一個組成部分。作為該熱塑性彈性體的構(gòu)成的結(jié)果，硬區(qū)和軟區(qū)是彼此并列存在的。在這一方面，該硬區(qū)形成了其隙間有彈性鏈段填充的結(jié)晶網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)或連續(xù)相。由于這種構(gòu)成，這些材料有橡膠狀性能。關(guān)于這一點，可以參照熱塑性聚烯烴(TPO)和苯乙烯嵌段共聚物(見例如EP542078)。
按照本發(fā)明，給予優(yōu)先的是聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、和EPDM；給予甚特別優(yōu)先的是聚氯乙烯。
在特定情況下，已知可用于使固體乙烯基樹脂軟化的慣常增塑劑還可以用于生產(chǎn)以聚烯烴、尤其聚乙烯基樹脂為基礎(chǔ)的成形體。要使用的增塑劑取決于該樹脂、也取決于其與該增塑劑的兼容性。適用的另外的增塑劑的實例是磷酸酯和己二酸酯，例如，己二酸二異丁酯和二正丁酯。也可以使用其它酯，例如，壬二酸、馬來酸、蓖麻油酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、油酸、癸二酸、硬脂酸和偏苯三酸的酯，以及復合線型聚酯、聚合物增塑劑和環(huán)氧化大豆油。
另外的增塑劑，適當時，是以總組合物的約5～50wt％、較好約15～45wt％的數(shù)量采用的。
該成形體也可以含有其它慣常成分，例如增塑劑、潤滑劑、脫模劑、填料和著色材料；通常，這些成分并不顯著改變該組合物的基本性能。
適用的穩(wěn)定劑是抗氧化劑和能保護該圈狀物不受紫外輻射和擠塑等加工期間不發(fā)生所不希望的破壞的藥劑。一些穩(wěn)定劑例如環(huán)氧化大豆油也起到次級增塑劑的作用。
可以使用的潤滑劑的實例是硬脂酸鹽、硬脂酸、和低分子量聚乙烯。這些成分慣常地是以可高達該總組合物的約5wt％的濃度使用的。
當該成形體生產(chǎn)時，將這些不同成分按照已知方法混合并按照已知擠塑和注塑成形方法成形。
用于生產(chǎn)該成形體的加工方法的選擇，在技術(shù)上，原則上取決于該聚合物載體材料的流變學性能，而且取決于所希望的成形體的形狀。該加工方法可以按照加工技術(shù)分類，也可以按照仿形性質(zhì)分類。在加工技術(shù)的情況下，該方法可以按照在這些方法中能否適用的流變學狀態(tài)劃分。因此，對于各種聚合物載體材料來說，要考慮澆鑄、壓塑、注塑成形和展涂，而在粘彈性聚合物的情況下，要考慮注塑成形、擠塑、軋延、輥壓、和適當時捏合。按照仿形性質(zhì)分類時，按照本發(fā)明的成形體可以通過澆鑄、蘸涂、壓塑、注塑、擠塑、軋延、沖壓、彎曲、熱形變等。也要考慮固體基礎(chǔ)支撐的涂布。
這些加工方法是本身已知的而且不需要任何更詳細解釋。原則上，以上為諸如聚乙烯基樹脂給出的解釋也適用于其它聚合物。
雖然從同熱劑毒性的觀點來看是有利的，但按照本發(fā)明的固體成形體，在家養(yǎng)動物和生產(chǎn)性動物的情況下以及在動物園動物、實驗室動物、實驗動物和非職業(yè)性的業(yè)余消遣動物的情況下，適用于控制在畜牧業(yè)和動物繁育中發(fā)現(xiàn)的寄生蟲。它們能有效地抵御通常敏感的和抗性的物種以及抵御所述動物的全部或部分發(fā)育階段。
寄生蟲，具體地說，是節(jié)肢動物。給予優(yōu)先的是使用按照本發(fā)明的固體配方控制外寄生物。
上述外寄生物包括izodid蜱、argasid蜱、獸疥癬螨、收獲螨、蠅類(刺螫蠅和貪食蠅)、寄生性蠅蚴、虱、嚙毛虱和貓羽(Felicola)虱、bonomiella虱、蜱類和蚤類。這些寄生蟲包括虱目(Anoplurida)，例如血虱屬(Haematopinus spp.)、長額虱屬(Linognathus spp.)、虱屬(Pediculus spp.)、陰虱屬(Phtirus spp.)、管鞭虱屬(Solenopotes spp.)。
食毛目咬虱(Mallophagida)和粗頸豆象亞目(Amblycerina)和蝠蚤亞目(Ischnocerina)，例如毛羽虱屬(Trimenopon spp.)、禽虱屬(Menopon spp.)、巨羽虱屬(Trinoton spp.)，牛羽虱屬(Bovicolaspp.)，Werneckiella spp.，Lepikentron spp.，嚙毛虱屬(Trichodectesspp.)，貓羽虱屬(Felicola spp.)。
雙翅目(Diptera)和長角亞目(Nematocerina)和直角短喙象亞目(Brachycerina)，例如伊蚊(Aedes spp.)，斑按蚊屬(Anophelesspp.)，庫蚊(Culex spp.)，蚋屬(Simulium spp.)，全毛真蚋(Eusimuliumspp.)，白蛉(Phlebotomus spp.)，羅蛉屬(Lutzomyia spp.)，庫蠓(Culicoides spp.)，斑虻(Chrysops spp.)，瘤虻(Hybomitra spp)，黃虻屬(Atylotus spp.)，虻屬(Tabanus spp.)，麻虻屬(Haematopotaspp.)，Philipomyia spp.，蜂虱蠅屬(Braula spp.)，蠅屬(Musca spp.)，齒股蠅屬(Hydrotaea spp.)，螫蠅(Stomoxys spp.)，黑角蠅屬(Haematobia spp.)，Morellia spp.，廁蠅(Fannia spp.)，舌蠅屬(Glossina spp.)，麗蠅屬(Calliphora spp.)，綠蠅屬(Lucilia spp.)，金蠅屬(Chrysomyia spp.)，污蠅屬(Wohlfahrtia spp.)，麻蠅屬(Sarcophaga spp.)，狂蠅屬(Oestrus spp.)，皮蠅(Hypoderma spp.)，胃蠅屬(Gasterophilus spp.)，虱蠅(Hippobosca spp.)，鹿羊虱蠅屬(Lipoptena spp.)和蜱蠅屬(Melophagus spp.)。
蚤目(Siphonapterida)，例如，蚤屬(Pulex spp.)，櫛首蚤屬(Ctenocephalides spp.)，鼠蚤(Xenopsylla spp.)，和角葉蚤(Ceratophyllus spp.)。
異翅亞目(Heteropterida)，例如，臭蟲屬(Cimex spp.)，吸血獵蝽屬(Triatoma spp.)，紅獵蝽屬(Rhodnius spp.)，和全圓蝽屬(Panstrongylus spp.)。
蠊目(Blattarida)，例如東方蠊(Blatta orientalis)，美洲大蠊(Periplaneta americana)，德國小蠊(Blattela germanica)和非蠊屬(Supella spp.)。
蜱螨亞類(Acarida)和后胸氣門目(Metastigmata)和中胸氣門目(Mesostigmata)，例如，銳緣蜱屬(Argas spp.)，鈍緣蜱屬(Ornithodorus spp.)，耳蜱(Otobius spp.)，硬蜱(Ixodes spp.)，全球硬蜱、鈍眼蜱屬(Amblyomma spp.)，牛蜱屬(Boophilus spp.)，革蜱屬(Dermacentor spp.)，血厲螨屬(Haemophysalis spp.)，璃眼蜱(Hyalomma spp.)，扇頭蜱屬(Rhipicephalus spp.)，雞皮刺螨(Dermanyssus spp.)，瑞立絳蟲(Raillietia spp.)，肺刺螨屬(Pneumonyssus spp.)，胸孔螨屬(Sternostoma spp.)，和瓦螨屬(Varroaspp.)。
Actinedida(前氣門亞目螨，Prostigmata)和疥螨亞目(Acaridida(Astigmata))，例如螨屬(Acarapis spp.)，姬螯螨屬(Cheyletiellaspp.)，禽螯螨屬(Ornithocheyletia spp.)，肉螨屬(Myobia spp.)，生疥螨(Psorergates spp.)，蠕螨屬(Demodex spp.)，沙螨屬(恙螨屬)(Trombicula spp.)，牦螨屬(Listrophorus spp.)，粉螨屬(Acarusspp.)，食酪螨屬(Tyrophagus spp.)，嗜木螨(Caloglyphus spp.)，Hypodectes spp.，翼衣螨屬(Pterolichus spp.)，癢螨屬(Psoroptesspp.)，皮螨屬(Chorioptes spp.)，耳癩螨屬(Otodectes spp.)，疥螨屬(Sarcoptes spp.)，痂螨屬(Notoedres spp.)，疙螨屬(Knemidocoptesspp.，)，氣囊螨屬(Cytodites spp.)，和雞雛螨屬(Laminosioptes spp.)。
該成形體一般適用于控制大多數(shù)動物種、較好恒溫動物、尤其哺乳動物中的寄生蟲。生產(chǎn)性和繁育性動物包括哺乳動物例如牛、馬、綿羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢、兔、黃占鹿和馴鹿、毛皮動物例如水貂、灰鼠、浣熊、家禽例如雌雞、鵝、火雞、鴨。
實驗室動物和實驗動物包括牛、小鼠、大鼠、豚鼠、金倉鼠、狗和貓。
非職業(yè)性的業(yè)余消遺動物包括馬、狗、貓、小鼠、大鼠、豚鼠、金倉鼠、野兔和家兔。
按照本發(fā)明的組合物尤其適用于治療牛、狗和貓、較好適用于控制蜱和/或蚤。
該組合物可以要么預防性地要么治療性地使用。
該成形體，以該固體配方的總質(zhì)量為基準，慣常地以每種情況下0.1～30wt％、較好1～20wt％、特別好2～15.0wt％的濃度包含該活性化合物。
該成形體，以該固體配方的總質(zhì)量為基準，慣常地以1～35wt％、較好2～25wt％、特別好2.5～17.5wt％的總濃度包含活性化合物組合。
該新穎固體成形體可以包含活性化合物，例如殺蟲劑、殺螨劑、引誘劑、消毒劑、殺菌劑、殺線蟲劑、殺真菌劑等。殺蟲劑、殺螨劑和生長抑制劑包括，例如，磷酸酯、氨基甲酸酯、羧酸酯、合成的或天然的擬除蟲菊酯、擬殺蟲堿(也稱為氯煙堿基；這些包括例如氯吡啶化合物、氯噻唑化合物、和四唑化合物)、pyroximates、苯基醚、苯基脲、微生物產(chǎn)生的物質(zhì)、及其它。
以下是有利的活性化合物和助活性化合物的實例
殺蟲劑/殺螨劑/殺線蟲劑/生長抑制劑阿維菌素(abamectin)、乙酰甲胺磷(acephate)、啶蟲脒(acetamiprid)、acetoprole、氟丙菊酯(acrinathrin)、棉鈴威(alanycarb)、涕滅威(aldicarb)、涕滅砜威(aldoxycarb)、甲體氯氰菊酯(alpha-cypermethrin)(Alphamethrin)、雙甲脒(amitraz)、齊墩螨素(avermectin)、AZ 60541、印棟素(azadirachtin)、吡磷(azamethiphos)、谷硫磷A(azinphos A)、谷硫磷M(azinphos M)、三唑錫(azocyclotin)，波林桿菌芽孢(Bacillus popilliae)、圓形芽胞桿菌(Bacillussphaericus)、枯草桿菌(Bacillus subtilis)、蘇云金桿菌(Bacillusthuringiensis)、桿狀病毒(baculoviruses)、Beauveria bassiana、Beauveria tenella、蟲威(bendiocarb)、丙硫克百威(benfuracarb)、殺蟲磺(bensultap)、苯螨特(benzoximate)、β-氟氯氰菊酯(beta-cyfluthrin)、聯(lián)苯肼酯(bifenazate)、氟氯菊酯(bifenthrin)、bioethanomethrin、生物氯菊酯(biopermethrin)、丁苯威(BPMC)、溴硫磷A(bromophos A)、合必威(bufencarb)、噻嗪酮(buprofezin)、特嘧硫磷(butathiofos)、丁酮威(butocarboxim)、丁基噠螨靈(butylpyridaben)，硫線磷(cadusafos)、甲萘威(西維因)(carbaryl)、克百威(蟲螨威)(carbofuran)、三硫磷(carbophenothion)、丁硫克百威(carbosulfan)、殺螟丹(cartap)、chloethocarb、氯氧磷(chlorethoxyfos)、溴蟲腈(chlorfenapyr)、毒蟲畏(chlorfenvinphos)、氟啶脲(chlorfluazuron)、氯甲磷(chlormephos)、毒死蜱(chlorpyrifos)、毒死蜱M(chlorpyrifos M)、chlovaporthrin、順式芐呋菊酯(cis-resmethrin)、順式氯菊酯(cis-permethrin)、clocythrin、除線威(cloethocarb)、四螨嗪(clofentezine)、殺螟腈(cyanophos)、cycloprene、乙氰菊酯(cycloprothrin)、氟氯氰菊酯(cyfluthrin)、氯氟氰菊酯(cyhalothrin)、三環(huán)錫(cyhexatin)、氯氰菊酯(cypermethrin)、滅蠅胺(cyromazine)，溴氰菊酯(deltamethrin)、內(nèi)吸磷M、內(nèi)吸磷S、甲基1059(demeton-S-methyl)、丁醚脲(diafenthiuron)、二嗪磷(diazinon)、敵敵畏(dichlorvos)、除蟲脲(diflubenzuron)、樂果(dimethoate)、甲基毒蟲畏(dimethylvinphos)、苯蟲醚(diofenolan)、乙拌磷(disulfoton)、碘酰丁二辛(docusat-sodium)、苯氧炔螨(dofenapyn)，eflusilanate、emamectin、emamectin-benzoate、右旋烯炔菊酯(1R異構(gòu)體)(empenthrin(1R-isomer))、硫丹(endosulfan)、Entomopthora spp.、EPN、高氰戊菊酯(esfenvalerate)、乙硫苯威(ethiofencarb)、乙硫磷(ethion)、滅克磷(ethoprophos)、醚菊酯(etofenprox)、乙螨唑(etoxazole)、乙嘧硫磷(etrimfos)，苯線磷(fenamiphos)、喹螨醚(fenazaquin)、苯丁錫(fenbutatinoxide)、五氟苯菊酯(fenfluthrin)、殺螟硫磷(fenitrothion)、苯硫威(fenothiocarb)、fenoxacrim、雙氧威(fenoxycarb)、甲氰菊酯(fenpropathrin)、fenpyrad、fenpyrithrin、氰戊菊酯(fenvalerate)、氟蟲腈(fipronil)、flonicamid、fluazinam、啶蜱脲(fluazuron)、flubrocythrinate、氟螨脲(flucycloxuron)、氟氰戊菊酯(flucythrinate)、氟蟲脲(flufenoxuron)、氟氯苯菊酯(flumethrin)、flutenzin(氟螨嗪(flufenzine))、氟胺氰菊酯(fluvalihate)、地蟲硫磷(fonofos)、丁苯硫磷(fosmethilan)、噻唑磷(fosthiazate)、fubfenprox、呋線威(furathiocarb)，顆粒層增殖病毒(granulosis viruses)，氟蟲酰肼(halofenozide)、HCH、庚烯磷(heptenophos)、氟鈴脲(hexaflumuron)、噻螨酮(hexythiazox)、烯蟲乙酯(hydroprene)，吡蟲啉(imidacloprid)、氯唑磷(isazofos)、異柳磷(isofenphos)、異唑磷(isoxathion)、齊墩螨素(ivermectin)，核多角體病病毒(nuclear polyhedrosis viruses)，λ-氯氟氰菊酯(lambda-cyhalothrin)、虱螨脲(lufenuron)，馬拉硫磷(malathion)、滅蚜磷(mecarbam)、四聚乙醛(蝸牛敵)(metaldehyd)、甲胺磷(methamidophos)、metharhizium anisopliae、metharhizium flavoviride、殺撲磷(methidathion)、甲硫威(滅蟲威)(methiocarb)、滅多威(滅多蟲)(methomyl)、烯蟲酯(methoprene)、甲氧滴滴涕(methoxychlor)、甲氧蟲酰肼(methoxyfenozide)、速滅威(metolcarb)、蟲酮(metoxadiazone)、速滅磷(mevinphos)、彌拜菌素(milbemectin)、久效磷(monocrotophos)、moxidectin，二溴磷(naled)、烯啶蟲胺(nitenpyram)、硝蟲噻嗪(nithiazine)、氟酰脲(novaluron)，氧樂果(omethoate)、殺線威(oxamyl)、砜吸磷(oxydemeton M)，Paecilomyces fumosoroseus、對硫磷A(parathion A)、對硫磷M(parathion M)、氯菊酯(permethrin)、稻豐散(phenthoate)、甲拌磷(phorate)、伏殺硫磷(phosalone)、亞胺硫磷(phosmet)、磷胺(phosphamidon)、辛硫磷(腈肟磷)(phoxim)、抗蚜威(pirimicarb)、甲基嘧啶磷(蟲螨磷A)(pirimiphos A)、乙基嘧啶磷(蟲螨磷M)(pirimiphos M)、丙溴磷(profenofos)、猛殺威(promecarb)、殘殺威(propoxur)、丙硫磷(prothiofos)、發(fā)硫磷(發(fā)果)(prothoate)、吡蚜酮(pymetrozine)、反滅蟲菊(pyresmethrin)、除蟲菊(pyrethrum)、噠螨靈(pyridaben)、噠嗪硫磷、pyridathion、嘧螨醚(pyrimidifen)、吡丙醚(pyriproxyfen)，喹磷(quinalphos)，ribavirin，蔬果磷(salithion)、硫線磷(sebufos)、Selamectin、氟硅菊酯(silafluofen)、多殺菌素(spinosad)、治螟磷(硫特普)(sulfotep)、硫丙磷(sulprofos)，氟胺氰菊酯(tau-fluvalinate)、蟲酰肼(tebufenozide)、吡螨胺(tebufenpyrad)、丁基嘧啶磷(tebupirimfos)、氟苯脲(teflubenzuron)、七氟菊酯(tefluthrin)、雙硫磷(temephos)、滅蟲畏(temivinphos)、特丁磷(terbufos)、殺蟲畏(tetrachlorvinphos)、辛體氯氰菊酯(theta-cypermethrin)、thiamethoxam、噻丙腈(thiapronil)、thiatriphos、硫環(huán)殺(thiocyclam hydrogen oxalate)、硫雙威(thiodicarb)、久效威(thiofanox)、thuringiensin、Ti 435、氯溴氰菊酯(tralocythrin)、四溴菊酯(tralomethrin)、苯螨噻(triarathene)、唑蚜威(triazamate)、三唑磷(triazophos)、triazuron、trichlophenidine、敵百蟲(trichlorfon)、殺鈴脲(triflumuron)、混殺威(trimethacarb)，蚜滅磷(蚜滅多)(vamidothion)、氟吡唑蟲(vaniliprole)、增效炔醚(verbutin)、麥柯特爾(Verticillium lecanii)，YI-5302，YRC 2894，
ζ-氯氰菊酯(zeta-cypermethrin)、zolaprofos，(1R-順式)-3-[(二氫-2-氧代-3(2H)-偏亞呋喃基)甲基]-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸[5-(苯甲基)-3-呋喃基]甲酯2，2，3，3-四甲基環(huán)丙烷羧酸(3-苯氧基苯基)甲酯1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-四氫-3，5-二甲基-N-硝基-1，3，5-三嗪-2(1H)-亞胺2-(2-氯-6-氟苯基)-4-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4，5-二氫唑2-(乙酰氧基)-3-十二烷基-1，4-萘二酮2-氯-N-[[[4-(1-苯基乙氧基)苯基]氨基]羰基]苯甲酰胺2-氯-N-[[[4-(2，2-二氯-1，1-二氟乙氧基)苯基]氨基]羰基]苯甲酰胺氨基甲酸3-甲基苯基丙酯4-[4-(4-乙氧基苯基)-4-甲基苯基]-1-氟-2-苯氧基苯4-氯-2-(1，1-二甲基乙基)-5-[[2-(2，6-二甲基-4-苯氧基苯氧基)乙基]硫]-3(2H)-噠嗪酮4-氯-2-(2-氯-2-甲基丙基)-5-[(6-碘-3-吡啶基)甲氧基]-3(2H)-噠嗪酮4-氯-5-[(6-氯-3-吡啶基)甲氧基]-2-(3，4-二氯苯基)-3(2H)-噠嗪酮蘇云金桿菌EG-2348株苯甲酸[2-苯甲酰-1-(1，1-二甲基乙基)乙基]肼丁酸2，2-二甲基-3-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-4-酯[3-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-偏亞噻唑烷基]氨腈二氫-2-(硝基亞甲基)-2H-1，3-噻嗪-3(4H)-甲醛[2-[[1，6-二氫-6-氧代-1-(苯基甲基)-4-噠嗪基]氧]乙基]氨基甲酸乙酯N-(3，4，4-三氟-1-氧代-3-丁烯基)甘氨酸N-(4-氯苯基)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-羧酰胺N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-N′-甲基-N″-硝基胍N-甲基-N′-(1-甲基-2-丙烯基)-1，2-肼二硫代羥酰胺N-甲基-N′-2-丙烯基-1，2-肼二硫代羥酰胺O，O-二乙基-[2-(二丙胺基)-2-氧代乙基]磷酰胺基硫代酸酯較好的擬除蟲菊酯是氟氯氰菊酯(cyfluthrin)、β-氟氯氰菊酯(β-cyfluthrin)和氟氯苯菊酯(flumethrin)。
較好的擬滅蟲堿(chloronicotinyls)是 吡蟲啉(Imidacloprid)AKD 1022 啶蟲脒Thiacloprid (Acetamiprid) 烯啶蟲胺Nitenpyram(Ti 304)Clothianidin(Ti 435) Thiamethoxam Dinotefuran吡蟲啉、thiacloprid、啶蟲脒和烯啶蟲胺是氯吡啶殺蟲堿的代表；thimetoxam、clothianidin和AKD 1022是氯噻唑殺蟲堿的代表，而dinotefuran是四氫呋喃殺蟲堿的代表。
殘殺威可以作為另一種較好的殺蟲劑提到。
較好的生長抑制劑是吡丙醚(pyriproxyfen)、蒙五一五(methopren)和殺鈴脲(triflumuron)；它們尤其適合于與另一種殺蟲劑/殺螨劑組合使用。
一種較好的增效劑是增效醚(胡椒基丁醚)；該增效劑自然地也與對應的活性化合物組合采用。
所述助活性化合物和增效劑連同所述活性化合物一起的使用原則上是公開的，見例如WO 00/02453，WO 95/33380，WO 95/07615，EP-A569791，EP-A 0 736 252，EP-A 470467和EP-A 251472。
可以提到的其它活性化合物是吡唑肟和苯甲酰脲。
有殺蟲和殺螨效果的適用吡唑肟描述于諸如EP-A-0 234 045中，因而明確地將其列為本文參考文獻。
苯甲酰脲包括式(I)化合物 式中R1是鹵素，R2是氫或鹵素，R3是氫、鹵素或C1-4烷基，R4是鹵素、1～5鹵素C1-4烷基、C1-4烷氧基、1～5鹵素C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、1～5鹵素C1-4烷硫基、苯氧基或吡啶氧基，后兩者可以任選地有下列取代鹵素、C1-4烷基、1～5鹵素C1-4烷基、C1-4烷氧基、1～5鹵素C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、或1～5鹵素C1-4烷硫基。
所述化合物，因取代方式而異，可以以立體異構(gòu)體形式存在，這些立體異構(gòu)體形式要么互為影像和鏡像(對映體)要么不互為影像和鏡像(非對映體)。本發(fā)明涉及該對映體或非對映體，也涉及其代表性混合物。外消旋物以及非對映體可以以已知方式分離成立體異構(gòu)體上均勻的成分。
此外，某些化合物可以以互變異構(gòu)形式存在。這里業(yè)內(nèi)技術(shù)人員已知的，而且這些化合物同樣為本發(fā)明的范圍所涵蓋。
適當時，按照本發(fā)明的化合物可以要么作為順式異構(gòu)體要么作為反式異構(gòu)體存在。即使當只提到這些異構(gòu)體之一時，它也總是按照本發(fā)明所指的順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體。
按照本發(fā)明的成形體非常適用于動物、尤其狗、貓和牛身上進行外用或皮膚用治療。它們的厚度通常為0.25～3.5mm、較好0.75～2.5mm。它們的特色在于它們在所有氣候帶都有十分出色的3～5年貯存穩(wěn)定性。它們的進一步特色在于它們便于施用、它們有通?？砷L達9個月的非常良好的長期生物活性、它們有良好的環(huán)境兼容性、尤其與水體的兼容性和與恒溫動物的兼容性。
實施例實施例1組成N-甲基氨基甲酸2-異丙氧基苯酯(殘殺威) 10g己二酸二正丁酯21g辛酸癸酸丙二醇酯 9g(商品名Miglyol 840，可購自Sasol/Witten公司)環(huán)氧化大豆油 2g硬脂酸1gPVC 56g顏料混合物1g制備由N-甲基氨基甲酸2-異丙氧基苯酯、顏料混合物和PVC組成的混合物，連同由己二酸二正丁酯、辛酸·癸酸丙二醇酯和環(huán)氧化大豆油組成的混合物一起，在一臺混合機中混合。該混合邊供熱邊繼續(xù)，直至該混合物均勻。該加熱促進該增塑劑混合物混入該PVC中。在隨后該硬脂酸均勻分散之后，將該混合物用注塑成形法成形為項圈。
實施例2組成N-甲基氨基甲酸2-異丙氧基苯酯 10g氟氯苯菊酯(Flumethrin) 2.5g己二酸二正丁酯 21g辛酸·癸酸丙二醇酯 9g環(huán)氧化大豆油 2g硬脂酸 1gPVC 54g顏料混合物 0.5g制備由N-甲基氨基甲酸2-異丙氧基苯酯、顏料混合物和PVC組成的混合物，連同由己二酸二正丁酯、辛酸·癸酸丙二醇酯、環(huán)氧化大豆油和flumethrin組成的混合物一起，在一臺混合機中混合。該混合邊供熱邊繼續(xù)，直至該混合物均勻。該加熱促進該活性化合物-增塑劑混合物混入該PVC中。在隨后該硬脂酸均勻分散之后，用注塑成形法將該混合物成形為項圈。同樣的混合物用一臺擠塑機擠塑形成連續(xù)的網(wǎng)狀物或片材，后者由制造商或使用者制作成適合于施用形式的長度。從該擠塑物切割或沖壓出要以大獎章形式懸掛到該動物身上的成形體。
實施例3組成氟氯苯菊酯(Flumethrin)2.5g己二酸二正丁酯21g辛酸·癸酸丙二醇酯9g環(huán)氧化大豆油 2g硬脂酸1gPVC 64g顏料混合物0.5g制備
由顏料混合物和PVC組成的混合物，連同由己二酸二正丁酯、辛酸·癸酸丙二醇酯、環(huán)氧化大豆油和氟氯苯菊酯(flumethrin)組成的混合物一起，在一臺混合機混合。該混合邊供熱邊繼續(xù)，直至該混合物均勻。該加熱促進該活性化合物-增塑劑混合物混入該PVC中。在隨后該硬脂酸均勻分散之后，將該混合物擠塑形成連續(xù)的網(wǎng)狀物和片材，后者由制造商或使用者制作成適合于施用形式的長度。從該擠塑物切割或沖壓出要以大獎章或耳標形式懸掛到動物身上的成形體。
實施例4組成吡蟲啉(Imidacloprid) 10g氟氯苯菊酯(Flumethrin)5g己二酸二正丁酯21g辛酸·癸酸丙二醇酯9g環(huán)氧化大豆油 2g硬脂酸1gPVC 51g顏料混合物1g制備由吡蟲啉(Imidacloprid)、顏料混合物和PVC組成的混合物，連同由己二酸二正丁酯、辛酸·癸酸丙二醇酯、環(huán)氧化大豆油和氟氯苯菊酯(flumethrin)組成的混合物一起，在一臺混合機中混合。該混合邊供熱邊繼續(xù)，直至該混合物均勻。該加熱促進該活性化合物-增塑劑混合物混入該PVC中。在隨后該硬脂酸均勻分散之后，用注塑成形法將該混合物成形為項圈和大獎章。
這些實施例中提到的顏料混合物，在實施例1和4的情況下是市售鐵氧化物的混合物，而在實施例2和3的情況下是市售二氧化鈦和鐵氧化物的混合物。
活性實驗為了進行關(guān)于對蚤類和蜱類的活性的測定實驗，用按照實施例1、2、3或4的項圈處理狗，或用按照實施例1、2、3或4的、適應其身體尺寸的擠塑物處理牛。該處理借助于以項圈(寬約1.4cm的條狀物)形式附著到該動物的頸上的成形體進行。該條狀物佩帶得盡可能貼近(以一指寬間隙)該動物的頸。大獎章是多孔性的，并附著到一種慣常的無活性化合物項圈上。該大獎章定位得使其能接觸該動物前頸區(qū)的皮毛。
實施例A對狗身上蚤類(貓櫛頭蚤)的活性在第-4天和-1天，使狗感染大約100只成年、禁食的貓櫛頭蚤(ctenocephalides felis)/只狗。將這些蚤施用于該動物頸部。
在第0天，通過尋找有意識的動物身上的蚤，考察該狗身上的感染成功與否。記錄活蚤的數(shù)目。
對該蚤計數(shù)之后，對該動物進行處理。對照組的狗不處理。將要考察的醫(yī)藥作為項圈或作為大獎章狀物對該動物給藥。項圈和大獎章留在該動物身上，直至第170天該實驗結(jié)束。在每種情況下，每只動物只給藥1個項圈或1個大獎章。只使用臨床健康的動物。
在第1天和第2天，考察所有狗身上的活蚤。將結(jié)果記錄于原始數(shù)據(jù)中。
在第14天、第28天、第56天、第84天、第112天、第140天和第168天，所有狗都再感染大約100只成年、禁食的貓櫛頭蚤/只狗。在每種情況下，都在再感染后一天和兩天核查所有狗身上的活蚤。將結(jié)果記錄于該原始數(shù)據(jù)中。
使用一個引自Abbott的改進公式計算該活性 CG對照組TG處理組使用按照實施例1、2、3或4配方生產(chǎn)并作為項圈和作為大獎章給藥的含活性化合物成形體，達到了在為期5～6個月的時間內(nèi)對貓櫛頭蚤＞90％的活性。
實施例B對狗身上蓖子硬蜱(Ixodes ricinus)的活性在第-1天，以2％Rompun(拜耳公司)(0.1ml/kg體重)使狗鎮(zhèn)靜。在所有狗都鎮(zhèn)靜之后(在大約10～15分鐘之后)，把它們轉(zhuǎn)移到運輸箱中，對該動物的頸部施用50只蓖子硬蜱(25♀， )/只狗。在大約1.5小時之后，把這些動物再次從該運輸箱轉(zhuǎn)移到籠中。
在第0天，通過尋找有意識的動物身上的蜱，考察該狗身上感染成功與否。為此，在頭部和耳區(qū)包括耳褶、在頸區(qū)、在下腹部、在乳內(nèi)區(qū)、在側(cè)脅腹、以及在趾之間和在肢上，進行徹底搜查。記錄自己吸附的活蜱數(shù)目。去除死蜱。
在對蜱計數(shù)之后，處理該動物。對照組的狗未處理。要測試的醫(yī)藥是作為項圈或作為大獎章對該動物給藥的。項圈和大獎章留在該動物身上，直至第170天該實驗結(jié)束。在每種情況下，都只給藥1個項圈或1個大獎章/只動物。只使用臨床健康動物。
在第1天和第2天，考察所有狗身上自己吸附的活蜱和死蜱。將結(jié)果記錄在原始數(shù)據(jù)中。在第2天，除去狗身上所有活蜱和死蜱。
在第14天、第28天、第56天、第84天、第112天、第140天和第168天，所有狗在每種情況下都再感染50只蓖子硬蜱(25♀， )/只狗。在每種情況下，在再感染后一天和兩天，核查所有狗身上自己吸附的活蜱和死蜱。將結(jié)果記錄在原始數(shù)據(jù)中。在再感染后第2天，除去狗身上所有活蜱和死蜱。
使用引自Abbott的改進公式計算該活性 CG對照組TG處理組使用按照實施例1、2、3或4配方生產(chǎn)并作為項圈和作為大獎章給藥的含活性化合物成形體，可以達到在為期5～6個月的時間內(nèi)對蓖子硬蜱＞90％的活性。
實施例C對牛身上全環(huán)硬蜱(Ixodes holocyclus)的活性在第-1天，以2％Rompun(拜耳公司)(0.1ml/kg體重)使牛鎮(zhèn)靜。在所有牛都鎮(zhèn)靜之后(在大約10～15分鐘之后)，對該動物的頸部施用10只全環(huán)硬蜱(5♀， )/只牛。
在第0天，通過尋找有意識的動物身上的蜱，考察該牛身上感染成功與否。在這種感染中，在頭部和耳區(qū)包括耳褶、在頸區(qū)、在下腹部、在乳內(nèi)區(qū)、在側(cè)脅腹、在趾之間和在肢上，進行充分搜查。記錄自己吸附的活蜱數(shù)目。去除死蜱。
在對蜱計數(shù)之后，處理該動物。對照組的牛未處理。要測試的醫(yī)藥作為項圈對該動物給藥。項圈留在該動物身上，直至第170天該實驗結(jié)束。在每種情況下，都只給藥1個項圈/只動物。只使用臨床健康動物。
在第1天和第2天，考察所有牛身上自己吸附的活蜱和死蜱。將結(jié)果記錄于原始數(shù)據(jù)中。在第2天，去除牛身上所有活蜱和死蜱。
在第14天、第28天、第56天、第84天、第112天、第140天和第168天，所有牛在每種情況下都再感染50只全環(huán)硬蜱(5♀， )/只牛。在每種情況下，在再感染后1天和2天，核查所有牛身上自己吸附的活蜱和死蜱。將結(jié)果記錄于原始數(shù)據(jù)中。在再感染后第2天，去除牛身上所有活蜱和死蜱。
使用引自Abbott的改進公式計算該活性 CG對照組TG處理組使用按照實施例1、2、3或4配方生產(chǎn)并作為項圈給藥的含活性化合物成形體，達到了在為期5～6個月的時間內(nèi)對全環(huán)硬蜱＞90％的活性。
權(quán)利要求
1.抗動物寄生蟲外用、以聚烯烴基體為基礎(chǔ)的固體成形體，該成形體包含-包含有可多達3個碳原子的二元或三元醇和有6～18個碳原子的脂肪酸的一種或多種酯，-一種或多種活性化合物，-和，適當時，另外的輔助物質(zhì)和添加劑。
2.按照權(quán)利要求1的固體成形體，其是以聚乙烯基樹脂基體為基礎(chǔ)的。
3.按照權(quán)利要求1的固體成形體，其是以聚氯乙烯基體為基礎(chǔ)的。
4.按照以上權(quán)利要求之一的固體成形體，包含一種或多種含有6～18個碳原子的脂肪酸的乙二醇酯、丙二醇酯或甘油酯。
5.按照權(quán)利要求4的固體成形體，包含甘油三辛酸/癸酸酯和/或丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯。
6.按照權(quán)利要求1的固體成形體用于控制動物皮膚寄生蟲的用途。
全文摘要
以聚烯烴基體為基礎(chǔ)并含有一種或多種有可多達3個碳原子的二元或三元醇與有6～18個碳原子的脂肪酸的酯、一種或多種活性物質(zhì)、和任選地進一步輔助物質(zhì)及添加劑的抗動物寄生蟲外用固形體。
文檔編號A01P17/00GK1976582SQ200580021309
公開日2007年6月6日 申請日期2005年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月29日
發(fā)明者K·斯林揚, R·洛爾 申請人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司