專利名稱：核糖－半胱氨酸通過提高細胞內(nèi)谷胱甘肽的送遞和atp的水平以治療缺氧的用途的制作方法
背景技術(shù)：
哺乳動物細胞對抗產(chǎn)生有害自由基的外源性和內(nèi)源性應激源的保護機理中應用了抗氧劑輔酶谷胱甘肽(GSH)。GSH在維持細胞和細胞器膜的結(jié)構(gòu)完整性上，以及在微管和大分子的合成上很重要。參見C.D.Klassen etal.Fundamental and Applied Toxicology，5，806(1985)。已發(fā)現(xiàn)在大鼠腎上皮細胞和胃細胞中刺激GSH合成可分別保護細胞免受環(huán)磷酰胺和5-羥色胺的毒性作用。反之，發(fā)現(xiàn)抑制谷胱甘肽合成和谷胱甘肽缺失具有以下影響(a)減弱細胞活力，(b)增強了細胞對效應或輻射的敏感性，(c)增強了腫瘤細胞對過氧化物細胞溶解作用的敏感性，(d)減少了前列腺素E和白三烯C的合成，以及(e)選擇性破壞小鼠的錐蟲。
如圖1所示，谷胱甘肽(GSH)的生物合成包括利用了ATP的兩個連續(xù)反應，所述反應利用了三種前體氨基酸L-谷氨酸、L-半胱氨酸和甘氨酸，由酶γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶和谷胱甘肽合成酶(GSH-合成酶)所催化。
除了L-半胱氨酸，所有底物水平的反應物在體內(nèi)均接近酶飽和濃度，L-半胱氨酸的細胞濃度非常低。因此，需要L-半胱氨酸的第一個反應，即γ-L-谷氨酰-L-半胱氨酸的合成，為谷胱甘肽生物合成的限速步驟。因此，細胞內(nèi)L-半胱氨酸的可獲得性是GSH的總的生物合成的關(guān)鍵因素。
在經(jīng)核苷酸補救途徑的ATP的合成中，可能存在于組織中的核苷酸前體被轉(zhuǎn)化為AMP，并進一步被磷酸化為ATP。腺苷被直接磷酸化為AMP，而黃嘌呤和肌苷首先被5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)核糖基化，然后轉(zhuǎn)化為AMP。
正常飲食中的核糖僅以極低量存在，它在體內(nèi)通過戊糖磷酸途徑合成。在從頭合成途徑中，核糖被磷酸化為PRPP，并與腺嘌呤縮合，以形成中間體單磷酸腺苷(AMP)。AMP再經(jīng)高能鍵進一步被磷酸化以形成二磷酸腺苷(ADP)和ATP。
在能量消耗過程中，ATP損失一個高能鍵形成ADP，ADP可被水解為AMP。AMP和其代謝物腺嘌呤、肌苷和次黃嘌呤可自由擴散出肌細胞，而不能為經(jīng)補救途徑的ATP再合成所用。
PRPP的可獲得性似乎可控制補救途徑和從頭途徑的活性，以及控制腺嘌呤向ATP的直接轉(zhuǎn)化。由葡萄糖經(jīng)戊糖磷酸途徑而得的PRPP的產(chǎn)量似乎受到酶葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PDH)的限制。葡萄糖通過例如G6PDH的酶轉(zhuǎn)化為核糖-5-磷酸，并進一步磷酸化為PRPP，由此促進了從頭途徑和補救途徑，并增加了腺嘌呤的利用。
許多病癥可產(chǎn)生缺氧。這類病癥包括流向組織的血流由于冠狀動脈疾病或周圍血管疾病而減少時的急性或慢性缺血，所述疾病中動脈被動脈粥樣硬化斑塊部分地阻塞。在美國專利4,719,201中，公開了當缺血時心肌中的ATP被水解為AMP時，AMP被進一步代謝為腺苷、肌苷和次黃嘌呤，再灌注后它們從細胞中損失。不存在AMP時，再次磷酸化為ADP和ATP的過程就不能發(fā)生。由于前體從細胞中流失，從而無法利用核苷酸補救途徑來補充ATP水平。已公開了當將核糖經(jīng)靜脈內(nèi)灌注給予至從缺血中恢復的心臟時，可提高ATP水平的回復。
暫時性缺氧經(jīng)常出現(xiàn)于經(jīng)受著麻醉作用和/或手術(shù)操作的個體中，在所述個體中流向組織的血流被暫時阻斷。在間歇性跛行中可以模擬周圍血管疾病的癥狀，間歇性跛行中是由暫時性動脈痙攣導致類似癥狀。最后，進行激烈體育鍛煉或者處于較高海拔的人可能會缺氧。美國專利6,218,366公開了可通過在發(fā)生缺氧前給予核糖來增加對缺氧的耐受。
缺氧或缺血也可消耗GSH。例如，緊張的有氧運動也可消耗骨骼肌中的抗氧劑，有時也消耗其他器官中的抗氧劑。運動促使組織產(chǎn)生更多能量，從而增加了機體的氧化負荷。產(chǎn)生更多的ATP需要利用更多的氧，這樣又轉(zhuǎn)而導致生成了更多的氧自由基。人類和動物中的研究表明，運動消耗GSH，慣常的運動者補充GSH前體可有效維持行為水平。參見L.L.Ji，F(xiàn)ree Rad.Biol.Med.，18，1079(1995)。
如由于燒傷、缺血和再灌注、外科手術(shù)、感染性休克或創(chuàng)傷造成的組織損傷也會消耗組織GSH。參見例如，K.Yagi，Lipid Peroxides in Biologyand Medicine，Academic Press，N.Y.(1982)，223-242；A.Blaustein etal.，Circulation，80，1449(1989)；H.B.Demopoulos，Pathology ofOxygen，A.P.Autor，ed.，Academic Press，N.Y.(1982)，127-128；J.Vinaet al.，Brit.J.Nutr.，68，421(1992)；C.D.Spies et al.，Crit.CareMed.，22，1738(1994)；B.M.Lomaestro et al.，Annals.Pharmacother.，29，1263(1995)和P.M.Kidd，Alt.Med.Res.，2，155(1992)。
已經(jīng)有假說認為L-半胱氨酸向哺乳動物細胞的送遞可通過向細胞供應該GSH生物化學前體而提高GSH的水平。然而，當將半胱氨酸給予哺乳動物時，它本身是具有神經(jīng)毒性的，并且很快被降解。在先前的研究中，已表明N-乙酰-L-半胱氨酸、L-2-氧代噻唑烷-4-羧化物以及2(R，S)-正丙基-、2(R，S)-正戊基-和2(R，S)-甲基-噻唑烷-4R-羧化物可使小鼠抵御肝毒性劑量的對乙酰氨基酚。參見H.T.Nagasawa et al.，J.Med.Chem.，27，591(1984)和A.Meister等人的美國專利4,335,210。L-2-氧代噻唑烷-4-羧化物通過酶5-氧-L-脯氨酰氨基酸二肽酶轉(zhuǎn)化為L-半胱氨酸。如圖2所示，式1的化合物例如其中R為CH3，作為L-半胱氨酸(2)的前藥起作用，通過非酶作用開環(huán)和水解釋放該巰基氨基酸。但是解離而得到L-半胱氨酸必須要釋放等摩爾量的醛(3)RCHO。R為芳香殘基或烷基殘基的前藥存在潛在毒性作用。
美國專利4,868,114公開了一種方法，包括通過使哺乳動物細胞與有效量的式(1)化合物接觸來刺激谷胱甘肽在細胞中的生物合成 式(1)中R為(CHOH)nCH2OH并且其中n為1-5。其中n為3的化合物是2(R，S)-D-核-(1’，2’，3’，4’-四羥丁基)噻唑烷-4(R)-羧酸(核糖-半胱氨酸，RibCys)。體內(nèi)給予RibCys后，RibCys通過非酶水解釋放半胱氨酸。RibCys已被證實有效地抵御對乙酰氨基酚誘導的肝毒性和腎毒性。A.M.Lucus，Toxicol.Pathol.，28，697(2000)。RibCys還可保護大腸和小腸組織免受輻射損傷。參見M.P.Caroll et al.，Dis.Colon Rectum，38，716(1995)。認為這些保護性作用歸因于對GSH的生物合成的促進作用，該促進作用使得細胞內(nèi)GSH升高。然而，還需要一些方法使得患有缺氧性病癥的哺乳動物組織的細胞內(nèi)GSH存儲得到恢復或維持，在所述缺氧性病癥中，驅(qū)動GSH及其前體的生物合成所必需的ATP存儲減少。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種治療受到缺氧性病癥(缺氧)威脅或患有缺氧性病癥(缺氧)的哺乳動物的方法，包括給予有效量的式(Ia)(RibCys)化合物或其可藥用鹽，以有效消除所述哺乳動物組織中所述缺氧的影響。本發(fā)明還提供式(Ia)化合物或其鹽在制備用于治療受到缺氧性病癥(缺氧)威脅或患有缺氧性病癥(缺氧)的哺乳動物例如人的藥物中的用途。
雖然如上所述，在許多缺氧病癥中已表明谷胱甘肽水平降低，但尚未報道RibCys或其鹽用于預防、抵抗或以其他形式來治療這類病癥的用途。已認識到，當ATP存儲減少導致抑制GSH生物合成時，單純地給予GSH前體例如半胱氨酸在許多缺氧的情形中并不見效。給予有效量的RibCys除了作為半胱氨酸的前藥起作用外，還可向消耗ATP的組織送遞一定量的核糖，從而促進體內(nèi)ATP合成以及還可促進NADPH(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽，還原型)體內(nèi)合成。該輔酶將電子供給谷胱甘肽還原酶，谷胱甘肽還原酶轉(zhuǎn)而通過GSSG使氧化的GSH重新生成游離的GSH，從而重新賦予GSH在細胞中作為抗氧化酶輔助因子的保護作用。任選地，化合物(Ia)可與附加量的游離核糖一起給藥。任選地，含化合物(Ia)的藥物可含有附加量的游離核糖。優(yōu)選地，可通過口服給藥給予，尤其是在預防或者預載荷的情況下，然而在某些情況下腸胃外給藥如通過注射或輸注給藥是必要的。


圖1表示自L-谷氨酸代謝合成谷胱甘肽(GSH)。
圖2表示在體內(nèi)由式I化合物解離得到半胱氨酸和醛。
具體實施例方式
本文所使用的術(shù)語“RibCys”是指2(R，S)-D-核-(1’，2’，3’，4’-四羥丁基)噻唑烷-4(R)-羧酸以及(Ia)的2R或2S對映體，及其可藥用鹽。此類鹽包括羧酸部分的堿金屬鹽以及NH部分的穩(wěn)定的酸加成鹽，包括無機酸鹽和有機酸鹽，例如檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、鹽酸鹽、硫酸氫鹽等。
本文所述“缺氧”或“缺氧性病癥”被定義為表示哺乳動物的一種或多種組織中氧被降至生理水平以下例如低于最適水平的病癥。缺氧還包括由于應激例如有氧運動、生理重量壓迫、麻醉、外科手術(shù)、貧血、急性呼吸窘迫綜合征、慢性疾病、慢性疲勞綜合征、創(chuàng)傷、燒傷、皮膚潰瘍、由癌癥導致的惡病質(zhì)和其他分解代謝狀況等而造成組織中氧水平降低的病癥。缺血還包括由于血流減少如由于處于血管縊痕或血管阻塞而造成組織缺氧的“缺血”或“缺血性病癥”。缺血和/或缺血性病癥包括由冠狀動脈疾病、包括酒精中毒性心肌病在內(nèi)的心肌病、血管成形術(shù)、支架術(shù)、心臟手術(shù)例如旁路分流手術(shù)或心臟修復手術(shù)(“心臟直視手術(shù)”)、器官移植、對組織的延長的重量壓迫(壓迫性潰瘍或褥瘡)、可對移植的器官或組織等造成損害的缺血-再灌注損傷等等。本發(fā)明有效治療缺氧導致的GSH和ATP損耗，從而增加受試者能量水平強度并增進健康，即使缺氧的深層病因并不受影響，所述深層病因例如病毒或細菌感染、與細菌或其他毒素的接觸、較低的紅細胞計數(shù)、衰老、癌癥或持續(xù)鍛煉。
本文所使用的術(shù)語“治療”或“療法”包括RibCys給藥對健康和患慢性或急性疾病的患者的作用，包括誘導保護作用以及減少了已發(fā)生或正發(fā)生的缺氧病癥的至少一種癥狀。
RibCys的有效劑量根據(jù)待治療的患者的狀況、年齡和體重、待治療的病癥和給藥方式而變化。已發(fā)現(xiàn)，在動物模型體內(nèi)由RibCys釋放的半胱氨酸和直接給予人類受試者的核糖均在較寬的劑量范圍內(nèi)基本無毒。例如，已有報道，當成人每天口服8-10g劑量的核糖可增加健康人類受試者的運動能力。參見美國專利6,534,480。i.p.給予小鼠8mmol/kg的RibCys，提高了許多器官包括心臟組織(1.5×)和肌肉組織(2.5×)的谷胱甘肽水平。參見J.C.Roberts，Toxicol.Lett.，59，245(1991)。同樣，已發(fā)現(xiàn)8mmol/kg的RibCys可向暴露于環(huán)磷酰胺的小鼠送遞有效保護量的半胱氨酸。該劑量可向成人送遞約70-80g核糖和約60-70g半胱氨酸。參見J.C.Roberts.Anticancer Res.，14，383(1994)。A.M.Lucas et al.，Toxicol.Pathol.，20，697(2000)中報道，2g/kg劑量的RibCys可保護小鼠抵抗對乙酰氨基酚的肝毒性和腎毒性。有報道，1g/kg劑量的RibCys可保護小鼠抵抗輻射誘導的腸損傷(參見J.K.Rowe et al.，Dis.Colon Rectum，36，681(1993))。J.E.Fuher(美國專利4,719,201)報道了在具有缺血(心臟病發(fā)作模型)的狗中以約3g/天的劑量給予核糖至少5天可有效恢復和維持ATP水平，該劑量向30kg的狗送遞約550-700mg/kg的核糖。
在臨床應用中，這些化合物及其可藥用鹽可以以一種藥用單位劑量形式給藥，所述藥用單位劑量形式包括活性成分以及可藥用載體，該載體可為固體、半固體或液體稀釋劑。單位劑量的化合物也可不和載體材料一起給藥。藥用制劑的實例包括但不限于片劑、粉末、膠囊、水性溶液、包括濃縮物在內(nèi)的懸液、脂質(zhì)體和其他緩釋制劑以及經(jīng)皮給藥送遞形式。通常，單位劑量形式包括約0.001-99％的活性物質(zhì)。
可采用任意合適方式例如局部、口服、腸胃外方式送遞化合物。優(yōu)選地，該送遞形式為液體或可攪拌至可吸收液體中的例如粉末等的固體?？墒褂糜糜诰植?、口服或腸胃外組合物的標準藥用載體，其中許多載體在Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pa中都有所描述。
例如，口服給藥的合適載體或稀釋劑可包括甘露糖、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、葡萄糖和碳酸鎂?？诜M合物可以是片劑、膠囊、粉末、溶液、懸液、緩釋制劑等的形式。常規(guī)的片劑或膠囊可含有40-99％乳糖、1-2％硬脂酸鎂和10-20％玉米淀粉以及活性物質(zhì)(優(yōu)選約0.001-20％)。水性溶液可含有最高至飽和水平的RibCys或其鹽，優(yōu)選還含有有效防止或抑制體外過早解離的另加的核糖。
腸胃外給藥的合適藥用載體可包括水、鹽水、葡萄糖、Hank’s液、Ringer’s液、甘油等。腸胃外組合物可以是懸液、溶液、乳液等形式。腸胃外給藥通常通過注射或輸注給藥，所述注射或輸注可以是皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)形式。
實施例12(R，S)-D-核-1’，2’，3’，4’-四羥丁基噻唑烷-4(R)-羧酸(RibCys)
按R.Bognar et al.，Z.Liebigs Ann.Chem.，738，68(1970)所述，利用核糖(Rib)合成該化合物，此文獻公開的內(nèi)容通過引用的方式納入本文。收集產(chǎn)物得到4.71g(產(chǎn)率92.2％)淡黃色物質(zhì)，mp 149-151℃.dec.[α]D25-103.1°(c＝0.52，H2O)；IR(KBr)ν3220(br，OH，COO-)，1610cm-1(COO-)。
實施例2分離的大鼠肝細胞中L-半胱氨酸前藥對谷胱甘肽生物合成的促進作用和丁硫氨酸亞砜胺(buthionine sulfoximine，BSO)對其的抑制作用按照P.O.Seglen，Exper.Cell Res.，74，450(1972)的方法分離大鼠肝細胞。最后置于平板后，將肝細胞在使用前維持培養(yǎng)24hr。在整個研究中僅使用原代培養(yǎng)物。將肝細胞與半胱氨酸前藥NAC以及(Ia)孵育4hr的時間，吸去培養(yǎng)基后，用冷的磷酸鹽緩沖鹽溶液洗滌細胞，用5％的磺基水楊酸去蛋白質(zhì)。根據(jù)改良的F.Tietze，Anal.Biochem.，27，502(1969)的DTNB[5，5’-二硫雙(2-硝基苯甲酸)]谷胱甘肽還原酶再循環(huán)法來測定總的GSH含量(GSH+GSSG)?？赏ㄟ^樣品的循環(huán)速度(ΔOD在412nm/min)來對樣品中的GSH濃度定量。為進行BSO的抑制作用研究，在用L-半胱氨酸前藥治療之前將細胞預先與BSO接觸(0.20mM)。
結(jié)果示于下表1表1

從表1可見，在這些肝細胞中RibCys使得GSH水平升高至對照的約1.7倍。N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)——目前用于對乙酰氨基酚過量的臨床治療的藥物——在該體系中也使GSH升高30％，但是要達到相近的升高程度所需要的NAC濃度是噻唑烷前藥的2.5倍。(參見L.F.Prescott et al.，Brit.Med.J.，2，1097(1979)；B.J.Lautenburg et al.，J.Clin.Invest.，71，980(1983)和G.B.Corcoran et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，232，864(1985))。)在0.20mM丁硫氨酸亞砜胺(BSO)存在下進行的實驗表明，通過從前藥中釋放GSH的生物化學前體L-半胱氨酸來刺激GSH生物合成。O.W.Griffith et al.，J.Biol.Chem.，254，7558(1979)已證實BSO是γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶的特異性抑制劑，該酶負責催化GSH生物合成的第一步。表2中小結(jié)的數(shù)據(jù)表明即便存在RibCys，GSH水平也被該抑制劑降低，因此得出這樣的證據(jù)——所觀察到的GSH水平升高確實是始于噻唑烷前藥提供的L-半胱氨酸的GSH從頭生物合成導致的。
表2

實施例3RibCys提高心臟和肌肉組織中的GSHJ.C.Roberts et al.，Toxicol.Lett.，59，245(1991)報道，RibCys成功地提高了荷瘤CDF1小鼠的許多器官中的谷胱甘肽(GSH)水平。RibCys給藥(8mmol/kg，i.p.)1、2、4、8和16小時后測定GSH含量；各器官在不同的時間點達到最大GSH含量。在16小時時間點，肝的GSH相對于未治療的對照組升高1.5倍。腎GSH也在16小時最高，達到對照值的1.6倍。肌肉中GSH達到對照動物水平的2.5倍，而膀胱中升高2.1倍，心臟中為1.8倍。所測的其他組織(脾、胰、肺)顯示出1.1倍至1.2倍的GSH含量升高。植入的L1020腫瘤中的GSH也僅升高1.2倍。
實施例4整心肌缺血后的活犬心臟(Working Canine Heart)的恢復J.E.Foker(美國專利4,605,644)的實施例1-2中報道，發(fā)現(xiàn)在犬模型中核糖的生理(0.9％)鹽水的稀釋溶液有效地減短心肌缺血后的ATP的恢復時間。例如，以約1ml/min的速度輸注含有80mM核糖的生理鹽水約24.0小時使得ATP恢復時間減短8倍。在此治療期間，約17.0g核糖被引入循環(huán)系統(tǒng)；總劑量約550-700mg核糖/kg體重。對給定的人類受試者，使ATP水平和心臟功能得到最佳恢復的合適劑量可容易地通過經(jīng)驗性研究包括ATP水平測定、心臟功能測定等已知測定來確定。
雖然美國專利4,605,644的實施例的研究涉及用含游離核糖的溶液增強心臟缺血后的能量恢復，但使用了半胱氨酸/核糖前藥RibCys的本發(fā)明方法也預計可用于已發(fā)生例如缺血損傷等的缺氧的任意組織或器官，在所述缺氧中抗氧劑的增加和ATP的恢復是有益的。這些情況包括但不限于心肌梗死、中風、利用器官保存的器官移植、新生兒支持、多器官系統(tǒng)衰竭、休克和導致循環(huán)損傷的創(chuàng)傷等。通常，即使是并不復雜的一般性麻醉也可導致一定程度的缺氧，伴隨的侵入性醫(yī)學操作可導致受創(chuàng)組織的自由基累積。同樣，康復期的或健康個體的有氧運動可導致ATP消耗和來自于環(huán)境氧化劑中的自由基累積。因此，本發(fā)明提供了一種方法，通過該方法可治療缺氧組織以快速重建并維持正常ATP水平，并改善組織存活和加快一般性機體恢復。
所有出版物、專利和專利申請通過引用的方式納入本文。雖然本發(fā)明說明書的前文中已對某些優(yōu)選的實施方案進行了描述，并且出于說明的目的作了詳細解釋，但對本領域技術(shù)人員應顯而易見的是本發(fā)明還應有其他的實施方案，本文所述的一些細節(jié)可在不脫離本發(fā)明的基本原則的基礎上作出許多變化。
權(quán)利要求
1.RibCys或其可藥用鹽用于制備一種藥物的用途，所述藥物可有效維持、恢復或增加ATP水平和谷胱甘肽水平，以治療受到缺氧性病癥威脅或患有缺氧性病癥的哺乳動物的缺氧。
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述缺氧歸因于缺血損傷。
3.權(quán)利要求2的用途，其中所述缺血損傷是在心臟手術(shù)、器官移植、血管形成術(shù)或支架術(shù)的過程中產(chǎn)生的。
4.權(quán)利要求2的用途，其中所述缺血損傷歸因于心血管疾病、心肌病、心肌頓抑、周圍血管疾病、間歇性跛行、心動過速或缺血-再灌注。
5.權(quán)利要求1的用途，其中所述缺氧歸因于麻醉、生理體重壓迫、敗血癥、中風、外科手術(shù)過程、燒傷、肺部功能障礙、強體力活動或慢性疾病。
6.一種治療方法，包括用一定量的2(R，S)-D-核-(1’，2’，3’，4’-四羥丁基)噻唑烷-4(R)-羧酸(RibCys)或其可藥用鹽來治療缺氧的哺乳動物，以在所述組織中有效地維持、恢復或增加ATP水平和谷胱甘肽(GSH)水平。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述哺乳動物為人。
8.權(quán)利要求6或7的方法，其中所述RibCys為口服給藥。
9.權(quán)利要求6或7的方法，其中所述RibCys為腸胃外給藥。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述RibCys為靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。
11.權(quán)利要求6或7的方法，其中所述哺乳動物曾受缺血損傷、正受缺血損傷或?qū)⑹苋毖獡p傷。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述組織為心血管組織。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述組織為心肌組織。
14.權(quán)利要求11的方法，其中所述缺血損傷是在心臟手術(shù)、器官移植、血管形成術(shù)或支架術(shù)的過程中產(chǎn)生的。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述RibCys溶液直接被輸注至心房室或被輸注至靜脈內(nèi)。
16.權(quán)利要求11的方法，其中所述缺血歸因于心血管疾病、心肌病、心肌頓抑、周圍血管疾病、間歇性跛行、心動過速或缺血-再灌注。
17.權(quán)利要求6或7的方法，其中所述缺氧歸因于麻醉、生理體重壓迫、敗血癥、中風、外科手術(shù)過程、燒傷、肺部功能障礙、強體力活動或慢性疾病。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述體重壓迫導致壓迫性潰瘍。
19.權(quán)利要求17的方法，其中所述慢性疾病是由病毒感染造成的。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述病毒感染是由HCMV、HIV或EBV造成的。
21.權(quán)利要求18的方法，其中所述慢性疾病是由細菌感染造成的。
22.權(quán)利要求18的方法，其中所述慢性疾病為癌癥。
23.一種治療方法，包括向哺乳動物給予有效量的RibCys以增加哺乳動物對缺氧的耐受性，從而使得在發(fā)生缺氧時所述哺乳動物組織中的核糖和半胱氨酸增加。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述哺乳動物為人。
25.權(quán)利要求6、7、23或24的方法，其中RibCys的給藥劑量為約10至150克。
26.權(quán)利要求23的方法，其中RibCys或其鹽在缺氧發(fā)生前至少5分鐘給藥。
27.權(quán)利要求6，7，23或24的方法，其中RibCys或其鹽被包含在含有一定量游離核糖的液體載體中給藥，所述游離核糖有效地抑制給藥前的RibCys體外解離。
全文摘要
提供了一種治療方法，包括用一定量的2(R，S)－D－核－(1’，2’，3’，4’－四羥丁基)噻唑烷－4(R)－羧酸(RibCys)或其可藥用鹽治療缺氧的哺乳動物，以有效維持、恢復或提高所述組織中的的ATP水平和谷胱甘肽(GSH)水平。
文檔編號A01K67/027GK101060840SQ200580039322
公開日2007年10月24日 申請日期2005年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月17日
發(fā)明者H·T·納蓋薩瓦 申請人:生物藥業(yè)有限公司