專利名稱：尼莫克汀、莫西克汀水乳劑、微乳劑、懸浮劑的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于生物農(nóng)藥的制備方法，具體涉及尼莫克汀或莫西克汀與助劑配制而成的尼莫克汀或莫西克汀懸浮劑(SC)、水乳劑(EW)、微乳劑(ME)及其制備方法。
二、技術(shù)背景從20世紀40年代以來，每5年就有一種新的抗寄生蟲藥開發(fā)上市，每種新藥的與藥效提高近50％。但是，阿維菌素類藥物的發(fā)現(xiàn)，使抗生蟲藥的藥效比同時代的藥提高了25倍，使用劑量從mg/kg級降到μg/kg級，開辟了抗寄生蟲藥的新紀元。阿維菌素類藥物有兩個家族Avermecctins和Milbemycins，國內(nèi)對Avermecctins家族的藥物如阿維菌素、伊維菌素、多拉菌素等研究較多，對另一家族的研究則很少。Milbemycins由Sankyo的科學家于1973年發(fā)現(xiàn)，主要用作農(nóng)作物的殺螨劑和殺蟲劑。在Milbemycins家族中，莫西菌素(Moxidectin)屬于第3代此類藥。研究證明，尼莫克汀、莫西克汀阿維菌素的作用機制基本相似，但顯示出比阿維菌素更高的活性。而尼莫克汀、莫西克汀屬于莫西菌素，是微生物產(chǎn)生的次級代謝物，是屬于廣譜、高效、新型的生物農(nóng)藥，莫西克汀是尼莫克汀的結(jié)構(gòu)衍生物。尼莫克汀和莫西克汀的結(jié)構(gòu)式如下圖 尼莫克汀(Nemoctin)結(jié)構(gòu)式
莫西克汀(Moxidectin)結(jié)構(gòu)式眾所周知，懸浮劑、水乳劑、微乳劑都是以水為基質(zhì)，但三者之間的加工方式有著本質(zhì)的區(qū)別。一般說來，適合加工成水乳劑的活性物質(zhì)的熔點都比較低(＜60℃)，在水中比較穩(wěn)定，水中溶解度較小，固體活性物質(zhì)和有些高粘度液體活性物質(zhì)仍需用一定比例與水不互溶的高閃點有機溶劑將其溶解或稀釋，然后選擇合適的乳化劑和乳化穩(wěn)定劑等，經(jīng)高速剪切，最后形成粒徑為0.5～20μm的水包油型均相乳狀液。微乳劑是一種熱力學穩(wěn)定體系，其乳狀液粒徑極小(0.01～0.1μm)，是透明或半透明的經(jīng)時穩(wěn)定的分散體系。其乳化劑用量一般為活性物質(zhì)的兩倍以上，并且需要一定量的有機溶劑和增溶劑。能加工成水乳劑的活性物質(zhì)理論上都能加工成微乳劑，但加工濃度一般不超過10％。乳化劑和溶劑的選擇非常關(guān)鍵，否則極易發(fā)生結(jié)晶和轉(zhuǎn)相。由于使用大量的乳化劑和溶劑，其加工成本往往比懸浮劑和水乳劑高得多。
目前國內(nèi)外將莫西菌素廣泛用在獸藥方面，使用最多的劑型是注射劑、糊劑和澆潑劑，還沒被廣泛應用于農(nóng)藥方面?；诖嗽?，同時也為了彌補尼莫克汀、莫西克汀未在農(nóng)藥方面廣泛應用的空白，我們設計了尼莫克汀、莫西克汀的懸浮劑、微乳劑、水乳制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了關(guān)于尼莫克汀、莫西克汀的農(nóng)藥劑型及其制備方法，它是將尼莫克汀、莫西克汀與助劑進行合理的配制后，獲得可以克服害蟲抗藥性的安全、高效、低毒的生物農(nóng)藥制劑。
尼莫克汀、莫西克汀是大環(huán)內(nèi)酯類結(jié)構(gòu)的生物殺蟲殺螨劑，該產(chǎn)品單用其藥效比滅多威、乙酰甲胺磷等常規(guī)藥劑高4～6倍；由于該藥劑作用機理獨特，對鱗翅目害蟲如小菜蛾、甜菜夜蛾、斜紋夜蛾等防效非常顯著。
本發(fā)明利用尼莫克汀、莫西克汀為殺蟲劑活性成分，通過配入適當助劑制備而成的農(nóng)藥制劑，所得制劑中尼莫克汀、莫西克汀含量為0.5％～10％其余為助劑，制劑劑型可以是懸乳劑、微乳劑、水乳劑。
四、尼莫克汀、莫西克汀水乳劑、微乳劑、懸浮劑的制備過程及最佳成分范圍如下尼莫克汀或莫西克汀的微乳劑的配制尼莫克汀(莫西克汀)0.5％～10％乳化劑1％～30％水1％ ～80％ 穩(wěn)定劑0.1％～25％穿透劑0.1％～24％有機溶劑 5％～60％消泡劑0.01％～10％ pH值調(diào)節(jié)劑0.01％～5％助劑較好的選擇乳化劑為非離子型和離子型乳化劑，如脂肪醇聚氧乙烯醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、十二烷基苯磺酸鹽、脂肪酸聚乙二醇助溶劑異戊醇、甲醇、乙酸乙酯穩(wěn)定劑環(huán)氧植物油如環(huán)氧化豆油有機溶劑二甲苯、環(huán)己烷、丁醇、醚類、酯類穿透劑月桂氮卓酮、JFC系列消泡劑有機硅類，如FZ-808、S-29、SAF等pH值調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉、氫氧化銨、醋酸、檸檬酸。
加工過程根據(jù)反應器容量大小，按一定的比例選取適量的尼莫克汀或莫西克汀用助溶劑及溶劑溶解，放入反應器，器內(nèi)溫度為25℃～60℃，加入有效量的溶劑和消泡劑攪拌10～30分鐘，再加入穩(wěn)定劑等前述各組分，，繼續(xù)攪拌10～30分鐘，再將有效量的有機溶劑和水投入器內(nèi)，攪拌均勻后放料該微乳劑殺蟲劑。
尼莫克汀或莫西克汀的水乳劑配制尼莫克汀(莫西克汀)0.5％～10％乳化分散劑1％～15％水1％～80％ 穩(wěn)定劑0.1％～25％有機溶劑 5％～60％ 消泡劑0.01％～10％穿透劑0.1％～24％pH值調(diào)節(jié)劑0.01％～5％助劑較好的選擇乳化分散劑非離子型和離子型乳化劑，如脂肪醇聚氧乙烯醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、十二烷基苯磺酸鹽、脂肪酸聚乙二醇；助溶劑為異戊醇、甲醇、乙酸乙酯穩(wěn)定劑環(huán)氧植物油如環(huán)氧化豆油有機溶劑二甲苯、環(huán)己烷、丁醇、醚類、酯類穿透劑月桂氮卓酮、JFC系列消泡劑有機硅類，如FZ-808、S-29、SAF等pH值調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉、氫氧化銨、醋酸、檸檬酸。
加工過程如下
步驟一、制備尼莫克汀或莫西克汀油劑將配料量的尼莫克汀或莫西克汀加入到配料量的溶劑中，充分攪拌均勻，使尼莫克汀或莫西克汀完全溶解在溶劑中，制成均勻的尼莫克汀或莫西克汀油劑備用。
步驟二、制備助劑復合水劑將配料量的乳化劑、增稠劑、防凍劑、消泡劑在攪拌下加入到配料量的水中，制成均勻的助劑復合水劑備用。
步驟三、制備尼莫克汀或莫西克汀水乳劑將步驟二所得的助劑復合水劑置于裝有剪切機的容器中，在高速攪拌下，加入步驟一所得的尼莫克汀或莫西克汀油劑，形成分散良好的尼莫克汀或莫西克汀水乳劑。
尼莫克汀或莫西克汀懸浮劑的配制尼莫克汀(莫西克汀)1％～10％分散劑0.2％～20％潤濕劑1％～30％穿透劑0.1％～12％消泡劑0.01～10％ 展著劑1％～65％pH值調(diào)節(jié)劑0.01％～5％ 增稠劑0.1％～28％防凍劑0.05％～13％ 水8％～80％穩(wěn)定劑0.1％～25％各組分總和為100％助劑較好的選擇潤濕劑木質(zhì)素磺酸鹽、拉開粉、多山梨醇酯分散劑烷基磺酸鹽、二異丙基磷酸鹽等展著劑椰子油酸鉀、油酸鈉、茶枯等穩(wěn)定劑硅酸鋁鎂穿透劑月桂氮卓酮、JFC系列消泡劑有機硅類，如FZ-808、S-29、SAF等pH值調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉、氫氧化銨、醋酸、檸檬酸增稠劑烷醇酰胺及衍生物、聚乙二醇衍生物、阿拉伯膠、黃原膠等防凍劑乙二醇、丙二醇、甘油等加工過程按一定的比例稱取適量的尼莫克汀或莫西克汀與填料混合，經(jīng)雷蒙機粉碎或氣流粉碎，粉碎物再與一定量的經(jīng)初步粉碎的分散劑、潤濕劑等前述組分一起經(jīng)過在球磨機中粉碎，物料細度一般要達到74μm (200目)時，物料在進入一臺或經(jīng)串聯(lián)兩臺砂磨機中進行超為粉碎，砂磨最終產(chǎn)品粒徑一般要求＜3μm，經(jīng)放料即為懸浮制劑。
為了更好地理解發(fā)明的實質(zhì)，下面用實例來詳細說明發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容，但本發(fā)明的內(nèi)容并不局限于此。
實例一生產(chǎn)5％的尼莫克汀或莫西克汀微乳劑(100g)單位g(選用尼莫克汀或莫西克汀的純度為60％)尼莫克汀(莫西克汀) 5乳化劑(脂肪醇聚氧乙烯醚)14助溶劑(異戊醇) 3穩(wěn)定劑(環(huán)氧化豆油) 3有機溶劑(二甲苯)45穿透劑(月桂氮卓酮) 4消泡劑(FZ-808) 0.5水 15pH值調(diào)節(jié)劑(氫氧化鈉)1.5各組分總和為100％
制備過程將尼莫克汀或莫西克汀放入容器內(nèi)，然后加入FZ-808、二甲苯、水和少量的異戊醇并且加熱至45℃進行攪拌大約20分鐘(轉(zhuǎn)速控制在1200轉(zhuǎn)/min)，使尼莫克汀或莫西克汀完全溶解，再加入環(huán)氧化豆油、月桂氮卓酮、脂肪醇聚氧乙烯醚繼續(xù)攪拌25分鐘再將剩余的異戊醇加入到容器內(nèi)用氫氧化鈉調(diào)pH值攪拌均勻即配制成5％的尼莫克汀或莫西克汀微乳劑。
實例二配制8％的尼莫克汀或莫西克汀水乳劑(100g)單位g尼莫克汀(莫西克汀) 8表面活性劑(十二烷基苯磺酸鹽)23助溶劑(甲醇)3穩(wěn)定劑(環(huán)氧化亞麻油)2有機溶劑(氯苯) 8穿透劑(順丁烯二酸二仲辛酯磺酸鈉)4消泡劑(X-202) 0.6pH值調(diào)節(jié)劑(氫氧化銨)0.4水 47加工過程如下步驟一、制備尼莫克汀或莫西克汀油劑將配料量的尼莫克汀或莫西克汀加入到配料量的溶劑中，充分攪拌均勻，使尼莫克汀或莫西克汀完全溶解在溶劑中，制成均勻的尼莫克汀或莫西克汀油劑備用。
步驟二、制備助劑復合水劑將配料量的乳化劑、增稠劑、防凍劑、消泡劑在攪拌下加入到配料量的水中，制成均勻的助劑復合水劑備用。
步驟三、制備尼莫克汀或莫西克汀水乳劑將步驟二所得的助劑復合水劑置于裝有剪切機的容器中，在高速攪拌下，加入步驟一所得的尼莫克汀或莫西克汀油劑，形成分散良好的尼莫克汀或莫西克汀水乳劑。
實例三生產(chǎn)10％的尼莫克汀或莫西克汀懸浮劑(100g)單位g尼莫克汀(莫西克汀)10潤濕劑(木質(zhì)素磺酸鹽) 18分散劑(萘磺酸鹽) 3穩(wěn)定劑(硅酸鋁鎂) 1.5增稠劑(阿拉伯膠) 4.5展著劑(椰子油酸鉀)4消泡劑(S-29) 0.5防凍劑(甘油) 1.5穿透劑(月桂氮卓酮)0.5pH值調(diào)節(jié)劑(氫氧化銨) 0.5水50制備過程將尼莫克汀或莫西克汀與初步粉碎的阿拉伯膠、月桂氮卓酮、椰子油酸鉀、硅酸鋁鎂等填料混合，經(jīng)雷蒙機粉碎或氣流粉碎，粉碎物再與經(jīng)初步粉碎的木質(zhì)素磺酸鹽、萘磺酸鹽、S-29、甘油等組分一起經(jīng)過在球磨機中粉碎，物料的細度達到74μm時，再把物料放入到經(jīng)串聯(lián)的兩臺砂磨機中進行超微粉碎，砂磨后物料的粒徑要小于3μm，然后加入水用氫氧化銨調(diào)pH值，最后用高速剪切乳化機均化40分鐘即得到20％的尼莫克汀或莫西克汀懸浮劑。
權(quán)利要求
1.一種尼莫克汀或莫西克汀生物農(nóng)藥水乳制劑，其特征在于通過尼莫克汀或莫西克汀與助劑進行混配，獲得尼莫克汀或莫西克汀水乳劑、微乳劑、懸浮劑，生物農(nóng)藥中尼莫克汀或莫西克汀含量為0.5％-10％其余為助劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物農(nóng)藥制劑，其特征在于尼莫克汀或莫西克汀水乳劑按重量百分比，其成分范圍尼莫克汀(莫西克汀)0.5％～10％ 乳化分散劑 1％～30％助溶劑0.2％～20％ 穩(wěn)定劑 0.1％～25％有機溶劑 5％～60％pH值調(diào)節(jié)劑 0.01～5％穿透劑0.1％～24％ 消泡劑 0.001～10％水1％～65％。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的生物農(nóng)藥制劑，其特征在于乳化分散劑為非離子型和離子型乳化劑，如脂肪醇聚氧乙烯醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、十二烷基苯磺酸鹽、脂肪酸聚乙二醇；助溶劑為異戊醇、甲醇、乙酸乙酯；穩(wěn)定劑為環(huán)氧植物油如環(huán)氧化豆油；有機溶劑為二甲苯、環(huán)己烷、丁醇、醚類、酯類；穿透劑為月桂氮卓酮、JFC系列；消泡劑為有機硅類，如FZ-808、S-29、SAF等；pH值調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、氫氧化銨、醋酸、檸檬酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述生物農(nóng)藥水乳制劑的制備方法，其特征在于步驟一、制備尼莫克汀或莫西克汀油劑將配料量的尼莫克汀或莫西克汀加入到配料量的溶劑中，充分攪拌均勻，使尼莫克汀或莫西克汀完全溶解在溶劑中，制成均勻的尼莫克汀或莫西克汀油劑備用。步驟二、制備助劑復合水劑將配料量的乳化劑、增稠劑、防凍劑、消泡劑在攪拌下加入到配料量的水中，制成均勻的助劑復合水劑備用。步驟三、制備尼莫克汀或莫西克汀水乳劑將步驟二所得的助劑復合水劑置于裝有剪切機的容器中，在高速攪拌下，加入步驟一所得的尼莫克汀或莫西克汀油劑，形成分散良好的尼莫克汀或莫西克汀水乳劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物農(nóng)藥懸浮制劑，其特征在于尼莫克汀或莫西克汀懸乳劑按重量百分比，其成分范圍尼莫克汀(莫西克汀)0.5％～10％ 分散劑 0.2％～20％潤濕劑1％～30％ 穩(wěn)定劑 0.1％～25％穿透劑0.1％～12％ 展著劑 1％～65％消泡劑0.001～10％ 增稠劑 0.1％～28％防凍劑0.05％～13％水 8％～60％pH值調(diào)節(jié)劑0.01％～5％各組分總和為100％。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述生物農(nóng)藥懸浮制劑，其特征在于所述的潤濕劑為木質(zhì)素磺酸鹽、拉開粉、多山梨醇酯；分散劑為烷基磺酸鹽、二異丙基磷酸鹽等；展著劑為椰子油酸鉀、油酸鈉、茶枯等；穩(wěn)定劑為硅酸鋁鎂；穿透劑為月桂氮卓酮、JFC系列；消泡劑為有機硅類，如FZ-808、S-29、SAF等；pH值調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、氫氧化銨、醋酸、檸檬酸；增稠劑為烷醇酰胺及衍生物、聚乙二醇衍生物、阿拉伯膠、黃原酸膠等；防凍劑為乙二醇、丙二醇、甘油等。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述生物農(nóng)藥懸浮制劑的制備方法，其特征在于按一定的比例稱取適量的尼莫克汀或莫西克汀與填料混合，經(jīng)雷蒙機粉碎或氣流粉碎，粉碎物再與一定量的經(jīng)初步粉碎的分散劑、潤濕劑等前述組分一起經(jīng)過在球磨機中粉碎，物料細度一般要達到74μm(200目)時，物料在進入一臺或經(jīng)串聯(lián)兩臺砂磨機中進行超為粉碎，砂磨最終產(chǎn)品粒徑一般要求＜3μm，經(jīng)放料即為懸浮制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物農(nóng)藥微乳制劑，其特征在于尼莫克汀或莫西克汀微乳劑按重量百分比，其成分范圍尼莫克汀(莫西克汀)0.5％～10％ 乳化劑 1％～40％助溶劑0.2％～20％ 穩(wěn)定劑 0.1％～30％有機溶劑 5％～92％消泡劑 0.001～10％穿透劑0.1％～24％ pH值調(diào)節(jié)劑 0.01～5％水1％～65％各組分總和為100％。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述生物農(nóng)藥微乳制劑，其特征在于所述的乳化劑為非離子型和離子型乳化劑，如脂肪醇聚氧乙烯醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、十二烷基苯磺酸鹽、脂肪酸聚乙二醇；助溶劑為異戊醇、甲醇、乙酸乙酯；穩(wěn)定劑為環(huán)氧植物油如環(huán)氧化豆油；有機溶劑為二甲苯、環(huán)己烷、丁醇、醚類、酯類；穿透劑為月桂氮卓酮、JFC系列；消泡劑為有機硅類，如FZ-808、S-29、SAF等；pH值調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、氫氧化銨、醋酸、檸檬酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或8所述生物農(nóng)藥微乳制劑的制備方法，其特征在于根據(jù)反應器容量大小，按一定的比例選取適量的尼莫克汀或莫西克汀用助溶劑及溶劑溶解，放入反應器，器內(nèi)溫度為25℃～60℃，加入有效量的溶劑和消泡劑攪拌10～30分鐘，再加入乳化劑、穩(wěn)定劑等前述各組分，，繼續(xù)攪拌10～30分鐘，再將有效量的有機溶劑和水投入器內(nèi)，攪拌均勻后放料該微乳劑殺蟲劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種尼莫克汀、莫西克汀農(nóng)藥制劑及制備方法，它利用尼莫克汀、莫西克汀(尼莫克汀、莫西克汀的純度為80％)為殺蟲劑活性成分通過配入適當助劑制備而成的生物農(nóng)藥制劑，所得制劑中尼莫克汀含量為0.5％～10％，其余為助劑如表面活性劑、溶劑、填料、水等為0.5％～90％，制劑劑型可以是水乳劑、微乳劑、懸浮劑，屬于農(nóng)藥殺蟲劑新劑型領(lǐng)域。尼莫克汀、莫西克汀均屬于大環(huán)內(nèi)酯類化合物，其殺蟲活性和藥動學特征有了進一步提高和改善。本發(fā)明的懸浮劑、微乳劑、水乳劑生產(chǎn)成本低沒有有機溶劑造成的多種危害，沒有粉塵污染，便于運輸和使用。具有廣闊發(fā)展前景的綠色新劑型藥物。
文檔編號A01N25/30GK1947507SQ20061001005
公開日2007年4月18日 申請日期2006年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月19日
發(fā)明者王相晶, 孫麗鵬, 向文勝 申請人:東北農(nóng)業(yè)大學