專利名稱：：新植酸檸檬酸化合物及其制備方法新植酸擰檬酸化合物及其制備方法相關(guān)申請本申請是要求于2004年7月19日提交的第10/894,919號美國專利申請的優(yōu)先權(quán)的部分繼續(xù)申請，戶腿專利申請在jtkM:弓間納A^文。駄領(lǐng)域本發(fā)明涉及一組具有以下化學(xué)式的化合物(以下稱為"植酸檸檬酸(phyticcitrate)化合物，)和/或其鹽其中，R為H或擰檬酸根并且其中至少一個R為檸檬酸根。植酸檸檬酸化合物的鹽包括植酸擰檬酸化合物的Na+、K+、Mg2+和/或C,鹽。植酸檸檬酸化合物是優(yōu)秀的金屬螯合劑，其可以有效地螯合鈉、鉀或鋰、鎂、銬、銅、鐵、鉛、鋅、鋁、汞、鎘或鉻。其也是良好的動脈斑i^(arteryplaque)溶解劑，可用于治療與年齡相關(guān)的退化性疾病，例如阿爾茨海默癥。本發(fā)明還劍共了制備植酸擰檬酸化合物禾口/或其鹽的方法。
背景技術(shù)：
：齡劑是能與金屬離子非常緊密地結(jié)合的小分子。一些齡劑是容易制備的簡單分子(例如乙二胺四乙酸PEDTA])。另一些螯合劑是由活器官制備的復(fù)合蛋白(例如轉(zhuǎn)鐵蛋白)。所有螯合劑共有的關(guān)鍵特性為結(jié)合到齢劑上的金屬離子是化學(xué)惰性的。因此，螯合齊啲重要作用之一是使金屬離子解毒和防止中毒。例如，乙二胺四乙酸(EDTA)用于治療患有極嚴(yán)重的、鵬生命的血轉(zhuǎn)過多的患者，而鐵螯合劑去鐵胺(desfenioxamine)則用于去除長期輸血累積的過量鐵。雖然存在許多不同種類的螯合劑，但由于其多數(shù)具有嚴(yán)重的副作用，因此僅有少數(shù)可用于臨床。EDTA長期以來都被認(rèn)為是重要的齢劑，然而，已知當(dāng)大量和高濃度的EDTA進(jìn)入血管系統(tǒng)時會有毒性(參見第5,114,974和第6,114,387號美國專利)。同時，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域己知植酸作為螯合劑是EDTA的替代物。植酸是所有植物種子中的成分，存在于許多谷類和種子中。雖然其極易溶于水、醇(95體積％)和丙酮，但其僅相對溶于含水丙二醇和含水的甘油，并且?guī)缀醪蝗苡诿选⒈胶图痕?。植酸的ZK溶液為強(qiáng)酸性的在66彌升時pH為0.9。雖然植酸是穩(wěn)定的生物活性成分禾口自由基抑制劑，具有金屬螯合能力和強(qiáng)緩沖和抗氧化性質(zhì)，但其不能用作專有的旗艦產(chǎn)品。在下述的發(fā)明中，將介紹一組新化合物(以下稱為"植酸檸檬酸化合物")。這些新化合物具有至少一個擰檬酸根(citote)分子，所述擰檬酸的羥基與植酸分子的磷酸相連。戶服新化合物顯示出比EDTA更強(qiáng)的螯合作用，并且由于其具有可生物降解及無毒的特性因此具有可用于人類的優(yōu)點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一組新化合物("植酸擰檬酸化合物')和減它們各自的鹽。這些新化合物的結(jié)構(gòu)如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，R為H或擰檬酸根；并且其中至少一個R為檸檬酸根。因此，以上確定的化合物包括植酸單檸檬酸、植酸二擰檬酸、植酸三擰檬酸、植酸四擰檬酸、植酸五檸檬酸和植酸六檸檬酸。最雌的化合物是植酸六擰檬酸。各植酸檸檬酸化合物的鹽包括所述化合物的Na+、K+、Mg&或Ca2+鹽。最優(yōu)選地鹽是所述化合物的Ca2+、Mg2+和Ca2^g2+&。各植酸檸檬酸化合物是晶體形式的，雌是晶體粉末形式。另外，植酸檸檬酸化合物可溶于含水溶液，溶于水溶液。所述植酸擰檬酸化合物是有效的金屬齢劑，其能夠齢單、Z3三價離子，例如鈉、鉀或鋰、鎂、鈣、銅、鐵、鉛、鋅、鋁、汞、鎘和/或鉻。所述植酸檸檬酸化合物還對溶解動脈斑i央和域治療與年齡相關(guān)的退化性疾病例如阿爾茨海默癥具有治療作用。本發(fā)明還提供了藥物組合物，戶;M藥物組合物包含植酸擰檬酸化合物或其鹽和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還提供了制備植酸檸檬酸化合物的方法。所述方^括以下步驟(1)將植酸的鹽溶于含水溶液中;(2)向已溶解的植酸鹽中加入檸檬酸和/或檸檬酸鹽并攪拌，以形成植酸檸檬酸溶液；和(3)將所述植酸擰檬酸溶液結(jié)晶，以形成植酸檸檬酸化合物和/或其鹽。根據(jù)反應(yīng)中使用的植酸鈉以及檸檬膨檸檬酸鹽的不同量，制備植酸單擰檬酸、植酸二檸檬酸、植酸三擰檬酸、植酸四擰檬酸、植酸五擰檬酸和植酸六擰檬酸。例如，摩爾比分別為約l:l、1:2、1:3、1:4、1:5和1:6的植酸鈉和檸檬敏或擰檬酸鹽)可分別制備植酸ffilt酸、植酸二檸檬酸、植酸三擰檬酸、植酸四擰檬酸、植酸五擰檬酸和植斷檸檬酸。植酸檸檬酸化合物的制備中所4頓的植鵬包括植酸鈉、植酸鉀、植酸鎂、植酸韓和/或植MI丐鎂。植酸鹽雌溶于水中。雌加熱溶解的植酸擰檬酸溶液，4旦加熱至高至低于10(TC。所述植酸擰檬酸化合物可以通過任何常規(guī)的干燥方法進(jìn)行結(jié)晶，tt^在4(TC以下結(jié)晶，最im在i(rc以下結(jié)晶。附圖簡述圖1顯示本發(fā)明的植酸擰檬酸化合物(植斷檸檬酸)(.)的溶出速率與植酸(麗)和EDTAO)的溶出速率的對比。圖2顯示本發(fā)明的植酸擰檬酸化合物(植^A檸檬酸)(，)的Fe2+再溶出速率與植酸(薩)和EDTA("的F一+再溶出速率的對比。結(jié)果證明，植酸檸檬M示優(yōu)于植酸和EDTA的再溶解能力。具體實舫式本發(fā)明提供了被稱為植酸擰檬酸化合物的一組新化合物和/或這些化合物的鹽。本發(fā)明還提供了用于制備這些化合物和/或其鹽的方法。戶，植酸擰檬酸化合物通過將擰檬酸中三個羧基支鏈轉(zhuǎn)換成三個羥基而使一至六個檸檬酸根分子與單個植酸M連接，因此，由于存在親水的輕基而^0M新化合物可溶于水。在植酸擰檬酸化合物中，檸檬酸被轉(zhuǎn)化成每分子具有三個羥基的檸檬酸根。擰檬酸根的六個碳中的每一個都具有與檸檬酸根分子相連的氧原子，并且三個羥基與檸檬酸根分子中的每個碳原子相連接。由于這些新化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，特別是由于具有眾多羥基的大極性分子，因此這些化合物具有高溶解性和螯合特性。這些新植酸梓檬酸化合物具有一至六個檸檬酸根分子，所述擰檬酸根分子的擰檬酸的羥基與植酸分子的磷酸相連。生成的植酸擰檬酸化合物具有如下結(jié)構(gòu)其中R為H或擰檬酸根并且其中至少一個R為檸檬酸根。以下實施例說明了制備植酸檸檬酸化合物的方法以及植酸檸檬酸化合物的特性。然而，這些實施例的目的僅僅是為了說明。其不應(yīng)被看作魏本發(fā)明的范圍的限制。本文在不背離本發(fā)明的范圍的情況下可以對其進(jìn)行合理的改變，例如對技術(shù)人員來說合理的改變。鄉(xiāng)例實施例1縱擅斷鰣/措激游旅植酸鈉是可商購的。艦將植酸鈉溶于7jC制備植酸檸檬酸化合物。如果需要，可采用加熱和回流^腿植酸鈉溶解。tt^控制使溶液的加熱不高于10(TC且不超過30射中。然后將足量的擰檬酸或檸檬勝觔n入到溶解的植酸鹽溶液中，將混合物充分?jǐn)嚢?，然后在不超過40。C下靜置(sat)，在冷鵬境(即，約4-10。C)下靜置約6-8小時，以使得新形成的植酸擰檬酸化合物結(jié)晶或直到結(jié)晶過程停止。在室溫下將植酸擰檬酸化合物通過任意的常規(guī)的方軒燥，戶腿方纟跑括但不限于真空干燥、冷凍千燥、或在室溫下^P,桌。根據(jù)加入的擰檬,檬酸鹽的量制備植酸單檸檬酸、植酸二擰檬酸、植酸三檸檬酸、植酸四擰檬酸、植酸五檸檬酸和植酸六擰檬酸。例如，摩爾比分別為約l:l、1:2、1:3、1:4、1:5和1:6的植酸鈉和擰檬敏或檸檬酸鹽)可分別制備植酸靴檬酸、植酸二擰檬酸、植酸三檸檬酸、植酸四檸檬酸、植酸五擰檬酸和植^A梓檬酸。實施例2縱澄斷擠,麟方法或者，通過以下方法制備植斷擰檬酸化合物首先，將0.33kg碳^l丐以0.1kg的增量緩慢加入到0.87kg植酸液中?；旌衔镉诩s90。C下加熱回流約1小時。分離兩固體并過濾。收集白色固體植酸韓。將約lkg植酸藥溶于2.0升水，力口熱至約89。C約10-15力H中，直至植酸銬完全溶解在7X溶液中。接著向植酸f丐溶液中加入約0.9kg檸檬酸并且攪拌至檸檬酸完全溶解。移走加熱源，將得到的混合物在不超過4(TC下或溫度為約5-l(TC的冷藏環(huán)境下靜置約6-8小時，以使得新形成的植酸六檸檬酸化合物結(jié)晶或直到結(jié)晶過程停止。在室溫下千燥混合物直至看不到液體。于不超過4(TC下將晶體在千燥盤中鋪開約24小時，得到約1.2kg六檸檬酸化的植酸。實施例3繊纖澄/措激麟合/鄉(xiāng)如下表l和圖l-2所示，植酸擰檬酸化合物是十分有效的口服螯合劑，其在血液的鹽溶液中可以保持金屬和非金屬。所述新化合物還能非常有效地溶解動脈斑塊，并能去除腦組織中過量的銅、鋅、鋁和鐵，因此，為患有阿爾茨海默癥(已知其由金屬在患者的腦組織中積聚而導(dǎo)致)的患者的治療提供了治療手段。術(shù)語螯合是指保持離子、原子或分子的可執(zhí)溶解)狀態(tài)。螯合劑是可使得已混懸于溶液中或已在溶液中沉淀的固體物質(zhì)再溶解的添加劑。強(qiáng)螯合劑不僅能溶解固^K淀，而且還能有效地保持具體固體的溶解狀態(tài)。螯合劑在工處用于抑制重金屬從溶液中沉淀或析出?？缮藤彨@得許多用于7jC處理或使溶液中的成分保持長時間(indefinitely)溶解的工業(yè)^^劑。螯合劑使得本應(yīng)是固體的物質(zhì)保持溶解的機(jī)理如下^劑包圍那些通常不能溶于水的原子、離子或分子。然后螯合劑通過疏L7jC末端與固體連接。一旦完全包圍了固體，螯合劑分子就產(chǎn)生了螯合劑親水性末端的外殼，使徵即使先前以沉淀固體形式存在的)固體肝能完全溶解于溶液中。植酸是二價和三價錢屬例如滎、鎘、鉻、鐵、鉛和鋁的極強(qiáng)的螯合劑。另一方面，擰檬酸是單價離子例如鈉、鉀和鋰的十分有效的螯合劑。在考慮了許多不同的營辭卜充齊訴P大量食品，并在無數(shù)實驗和計算機(jī)模擬后發(fā)現(xiàn)，檸檬酸的分子結(jié)構(gòu)能與植酸結(jié)合以形成具有植酸和擰檬酸大多數(shù)有益特性的新化合物，已將其命名為植酸擰檬酸化合物。這些化合物包括植酸^^蒙酸、植酸二擰檬酸、植酸三檸檬酸、植酸四檸檬酸、植酸五擰檬酸和域植斷擰檬酸。在這些化合物中，六檸檬酸化的植酸具有最佳的螯合作用。與其他已知的螯合劑例如EDTA、醋酸、乳酸、檸檬酸、葡萄糖酸和多磷酸相比，六擰檬酸化的植酸的更強(qiáng)的螯合作用如下表所示表l.m^作用比較<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>通過本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的常規(guī)方法測定不同螯合劑的散作用。被螯合劑螯合的離子的濃度使用二價陽離子電極(如Model93-32,OrionResearchIncorporated制造)和離子分析儀(如ModelEA920,OrionResearchIncorporated制造)測定。表1的結(jié)果證明植酸擰檬酸具有比其它齢齊哽強(qiáng)的螯合作用。圖1顯示植酸擰檬酸(圖l怖溶出速^(Kd)與植酸和EDTA的溶出速率的對比。結(jié)果表明，在溶解動脈中的斑i央方面，植酸擰檬酸具有比其它齢劑更強(qiáng)的溶解能力。圖2顯示植酸擰檬酸、植酸和EDTA的Fe2+的(腦組織中)再溶出速率。植酸組織對腦組織中鐵離子的優(yōu)良的再溶解能力為治療與年齡相關(guān)的退化性疾病例如阿爾茨海默癥掛共了途徑。實施例4植酸檸檬酸化合物的晶體fM表2顯示植酸擰檬酸的晶體f頓與植酸、植酸f丐和植酸l丐鎂的對比表2植酸擰檬酸、植酸、植酸f丐、植酸辦美和植勝內(nèi)的粗貢植酸擰檬酸植酸植酸轉(zhuǎn)植酸韓鎂外觀白色晶體粉末微黃色^te稠液體白色粉末白色粉末溶解度極易溶于水N/A易溶于酸但不溶于水極易溶于酸但不溶于水重金屬(如鉛)最大值0.0013%最大值0.0025%最大值0.005%最大值0.005%砷最大值0細(xì)2%最大值0細(xì)3%最大值0.0005%最大值0.0005%硫酸鹽最大值0.007%最大值0.071%ND**:未測l定表2顯示的結(jié)果證明植酸檸檬酸(植MA擰檬酸)為晶體形式。其極易溶于水，并且包含極少量的重金屬(鉛)、砷和硫酸鹽。這些結(jié)果支持了植酸檸檬酸易溶、包含低毒性物質(zhì)的觀點(diǎn)，因此能被安全i也用于人類。實施例5澄縱微游纖凝體植酸檸檬酸的生物降解性根據(jù)"301ADOCDie-AwayTest"(1993)，OECDGuidelinesforTestingofChemicals的方法進(jìn)fi"i平價。7天禾口14天的卩絲牟結(jié)果均列于表3。表3植酸擰檬酸的生物降解性試驗燒瓶不同天的降角戮％)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表3中顯示的結(jié)果證明植酸擰檬酸可容易地生物降解，因此能安全地用于人。結(jié)論本發(fā)明的植酸擰檬酸化合物包含了檸檬酸和植酸兩者的一^f寺性，其不但是非常有益的人類食品添加劑而且沒有毒性。因此，植酸檸檬酸化合物不僅顯示出具有比EDTA更強(qiáng)的螯合作用(如表1所示)而且無寧如表2所示)，并且能被生物降角戮如表3所示)，因此優(yōu)于具有毒性和致癌性質(zhì)的EDTA。另外，由于檸檬酸根通過芳環(huán)每個碳原子上的碳氧鍵與植酸結(jié)合，因此植酸的氧原子和擰，蒙酸根復(fù)合物之間的鍵形成極強(qiáng)的共價鍵，其有助于防止分子的不穩(wěn)定性。而且，盡管植酸檸檬酸化合物的分子量極大，但其極易、欲如表2所示)。由于具有眾多的羥基，因此植酸擰檬酸化合物是極'fffl強(qiáng)的M，其溶解性和螯合性質(zhì)涵超越其它常規(guī)螯合齊,如肌醇、植酸和檸檬酸。由于其良好的金屬溶解掛螯合率(如表2所示)，植酸擰檬酸化合物的一個主要的應(yīng)用是作為動脈斑i央溶解齊U。已知血液作為包含溶解和懸浮固體的濃鹽溶液通過動脈和微動脈快速循環(huán)。血液中溶解的固體包括由結(jié)腸和/或腸道吸收的營養(yǎng)物?；鞈业墓腆w包括血小板、紅細(xì)胞和白細(xì)胞。隨時間流逝，一些溶解的固體形成了附著在循環(huán)系統(tǒng)的內(nèi)壁上的固體沉淀，形成固體動EJ鬼塊，其在主血管中導(dǎo)致嚴(yán)重的堵塞。然而，由于植酸檸檬酸化合物的許多化學(xué)性質(zhì)，因此其能特別成功地從動脈和微動脈中去除斑塊。例如，植酸擰檬酸化合物是同時具有親水和親臘性質(zhì)的極易溶的舒。戶脫特性使得植酸擰檬酸化合物由于其親7K特性而能夠在水中保持溶解，同時由于其親脂特性使其自身能與所接觸的固體連接或粘附。這樣，植酸擰檬酸化合物起與表面活性劑類似的作用，使其在快速流經(jīng)心血管系統(tǒng)時可以充當(dāng)動脈和微動脈的斑塊去除劑。另外，植酸檸檬酸化合物具有能使沉淀固體再溶解的極強(qiáng)的齢t頓。這些再溶解的物質(zhì)能一直保持其溶解狀態(tài)直至其最終M:腎系統(tǒng)排出。如圖2所示，植酸擰檬酸化合物尤對于再溶解腦組織中的鐵離子特別有效，其可以用于治療患有退化性疾病例如阿爾茨海默癥的患者。最后，植酸檸檬酸化合物與常規(guī)齢齊湘比具有多種新穎的和顯著的差異。首先，所述化合物具有快速的溶解常數(shù)，因而使其能腿并容易地溶解。由于這種增強(qiáng)的螯合能力，金屬和非金屬與結(jié)合產(chǎn)物的結(jié)合可產(chǎn)生可溶的離子物質(zhì)，其可在血液的鹽溶液中在較高濃度下保持溶解狀態(tài)。因此，樹氏濃度的所述化合物具有溶解動脈斑塊以治療動脈硬化的能力，以及去除腦組織中的銅、鋅和鐵沉淀以治療阿爾茨海默癥和其它與年齡相關(guān)的退化性疾病的能力。盡管以上描述中包含多個瞎征，但這些特征不應(yīng)被認(rèn)為是對本發(fā)明范圍的限制，而應(yīng)被認(rèn)為^t其優(yōu)選的實施方案的說明，在本發(fā)明的教導(dǎo)中可能有許多其它的衍生和改變。因此，本發(fā)明的范圍應(yīng)由所附的權(quán)利要求和其法律上的等效物確定，而不是由實施例給出的范圍確定。權(quán)利要求1、化合物或其鹽，其中所述化合物由下式表示其中，R為H或檸檬酸根；并且其中至少一個R為檸檬酸根。2、如權(quán)禾腰求1戶腿的化合物或其鹽，其中所述化合物的戶腿鹽包含二價離子，所述二價離子選自Na+、K+、Ca2+、Mg2，Ca24Mg2+t—。3、如權(quán)利要求1戶脫的化合物或其鹽，其中所述化合物為晶體形式。4、如權(quán)利要求1戶脫的化合物或其鹽，其中所述化合物溶于含水溶液。5、如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中所述含7X溶液為水。6、如權(quán)利要求1戶腿的化合物或其鹽，其中戶服化合物是齢劑。7、如權(quán)利要求6所述的化合物或其鹽，其中戶服化合物螯合鈉、鉀或鋰、鎂、鈣、銅、鐵、鉛、鋅、鋁、汞、鎘或鉻。8、如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中所述化合物或其鹽是動脈斑i央溶解劑。9、如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中所述化合物或其艦于治療主體中與年齡相關(guān)的退化性疾病具有治療作用。10、如權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中所述與年齡相關(guān)的退化性疾病是阿爾茨海默癥。11、藥物組合物，其包含如權(quán)禾腰求1戶脫的化合物或其鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。12、制備如權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其包括將植酸的鹽溶于含水溶液中；向所述已溶解的植,中加入擰檬酸和/^1檬酸鹽拌以形成檸檬酸化的植酸鹽溶液；將所述檸檬酸化的植酸鹽溶液結(jié)晶以形成所述化合物或其鹽。13、如權(quán)禾腰求12戶服的方法，其中戶脫化合物為植酸靴檬酸、植酸二擰檬酸、植酸三根蒙酸、植酸四擰檬酸、植酸五檸l蒙酸或植^檸檬酸。14、如豐又利要求12朋述的方法，其中所述植酸檬酸、所述植酸二檸檬酸、所述植酸三檸檬酸、所述植酸四檸檬酸、所述植酸五檸檬酸或所述植酸六檸檬酸分別是當(dāng)植酸的鹽與檸檬^/擰檬^的摩爾比分別為約1:1、1:2、1:3、1:4、1:5或1:6時制備的。15、如權(quán)利要求12戶脫的方法，其中所述植酸的鹽為植鵬內(nèi)、植酸鉀、植酸鎂、植酸藥或植酸鈣鎂。16、如權(quán)利要求12戶腿的方法，其中所述含水溶液^7jl。17、如權(quán)利要求12戶服的方法，其中所述檸檬酸化的植,M加熱形成。18、如權(quán)利要求12戶腿的方法，其中ff^化合物或其鹽3I3l千燥結(jié)晶。全文摘要本發(fā)明提供了具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其鹽，其中所述R為H或檸檬酸根并且其中至少一個R為檸檬酸根?；衔锏柠}為所述化合物的Na⁺、K⁺、Mg²⁺或Ca²⁺鹽。所述化合物是螯合劑，其可以螯合鈉、鉀或鋰、鎂、鈣、銅、鐵、鉛、鋅、鋁、汞、鎘或鉻。其還可以用作動脈斑塊溶解劑和/或用于治療與與年齡相關(guān)的退化性疾病例如阿爾茨海默癥。本發(fā)明還提供了制備所述植酸檸檬酸化合物和/或其鹽的方法。文檔編號A01N57/00GK101400262SQ200680049859公開日2009年4月1日申請日期2006年12月29日優(yōu)先權(quán)日2005年12月30日發(fā)明者A·M·山姆薩丁,C·A·科波利諾申請人:Ip-6研究公司