專利名稱：利福霉素的用法的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及抗菌藥物領(lǐng)域。
關(guān)節(jié)治療術(shù)(關(guān)節(jié)置換術(shù))是減輕關(guān)節(jié)受損患者疼痛并改善其活動能力的主要手段。人工關(guān)節(jié)引起的感染是重要并發(fā)癥，其病死率高且治療花費(fèi)高昂。除了住院時(shí)間被延長而外，患者還可能出現(xiàn)額外的手術(shù)和抗菌治療引起的并發(fā)癥以及再度殘疾的風(fēng)險(xiǎn)。
感染發(fā)生率取決于假體的類型。根據(jù)一篇研究髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)假體的報(bào)道，感染發(fā)生率在植入后的前兩年為5.9/1000假體-年(prosthesis-years)，在其后的八年中為2.3/1000假體-年。人工關(guān)節(jié)感染的發(fā)生率可能由于以下原因增加(i)涉及人工關(guān)節(jié)感染有了更好的微生物膜檢測法，(ii)老年群體中植入假體的數(shù)量增加，以及(iii)假體存在時(shí)間的增加，在整個(gè)植入存活期中都具有持續(xù)的感染風(fēng)險(xiǎn)。
另一些醫(yī)學(xué)植入也會伴隨著感染風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)學(xué)植入物的存在增加了細(xì)菌致病可能性。許多醫(yī)學(xué)裝置會橫切開皮膚屏障，從而給細(xì)菌侵入提供了直接途徑。多數(shù)植入物包被有一層蛋白質(zhì)膜，例如纖連蛋白、纖維蛋白和層粘連蛋白膜。纖連蛋白在促進(jìn)葡萄球菌初始粘附中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外，皮下植入物已被證實(shí)會損害植入處粒細(xì)胞的吞噬性殺菌能力。
需要發(fā)明改良方法來治療人工關(guān)節(jié)和其他醫(yī)學(xué)植入相關(guān)的感染。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的特征在于治療人工關(guān)節(jié)感染、異物感染、感染性關(guān)節(jié)炎和骨髓炎的方法、組合物和藥盒。用于本發(fā)明方法、組合物和藥盒中的利福霉素如化學(xué)式(I)-(V)所描述。
一方面，本發(fā)明的特征在于一種治療需要治療的患者人工關(guān)節(jié)感染的方法，通過向患者給予有效劑量的如化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素(如化合物1-150)治療人工關(guān)節(jié)感染。本發(fā)明特征還在于一種治療需要治療的患者異物感染的方法，通過向患者給予有效劑量的如化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素治療患者的異物感染。
本發(fā)明特征還在于一種治療需要治療的患者感染性關(guān)節(jié)炎的方法，通過向患者給予有效劑量的如化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素治療患者的感染性關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明特征還在于一種治療需要治療的患者骨髓炎的方法，通過向患者給予有效劑量的如化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素治療患者的骨髓炎。
上述任意方法中，利福霉素的劑量通常為約0.001-1000mg/天?；衔锟擅咳战o藥(例如按單次口服劑量2.5-25mg/天)或者以更低頻率給藥(例如按單次口服劑量5、12.5或25mg/周)。治療時(shí)間可從一天至六個(gè)月、九個(gè)月、一年或更長。在一種實(shí)施方式中，利福霉素按初始劑量2.5-100mg連續(xù)給藥一至七天，再以0.005-10mg的維持劑量每一至七天一次給藥一個(gè)月、一年甚或在患者整個(gè)生存期中一直給藥。
如果需要，利福霉素可與一種或多種另外的抗菌藥物聯(lián)合給藥(例如磺胺類、四環(huán)素類、氨基糖甙類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類、酮內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、糖肽抗生素和多粘菌素抗生素，如阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林、氨芐西林、羧芐西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、頭孢菌素、頭孢匹林、頭孢雷定、頭孢噻啶、頭孢唑林、頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢克洛、氯碳頭孢、碳雜青霉烯、頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢克肟、頭孢泊肟、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢匹羅、頭孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亞胺培南、艾他培南、美羅培南、astreonam、克拉維酸鉀、舒巴坦、三唑巴坦、鏈霉素、新霉素、卡那霉素、巴龍霉素、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大觀霉素、西索米星、地貝卡星、異帕米星、四環(huán)素、氯四環(huán)素、地美環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、美他環(huán)素、多西環(huán)素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、萬古霉素、奧利萬星、V糖肽、替考拉寧、奎奴普丁和達(dá)福普汀、氨苯磺胺、對氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺異噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、奧索利酸、諾氟沙星、甲氟哌酸、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、替馬沙星、洛美沙星、氟羅沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、達(dá)托霉素、加雷沙星、雷莫拉寧、夫西地酸、法羅培南、多粘菌素、替加環(huán)素、AZD2563或甲氧芐啶。特別適合治療人工關(guān)節(jié)感染的抗生素有喹諾酮類(例如莫西沙星、左氧氟沙星、加替沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星和氧氟沙星)、磺胺甲基異噁唑(甲氧芐啶和磺胺甲噁唑)、米諾環(huán)素、夫西地酸、利奈唑胺、萘夫西林、替考拉寧、青霉素G、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢吡肟、克林霉素、阿莫西林、氨芐西林、碳雜青霉烯和達(dá)托霉素。這些添加藥物可以例如在利福霉素給藥的14天、7天、1天、12小時(shí)或1小時(shí)內(nèi)給藥，或與利福霉素同時(shí)給藥。添加的治療藥物可存在于與利福霉素相同或不同的藥物組合物中。當(dāng)存在于不同藥物組合物中時(shí)，則可選用不同的給藥途徑。例如，利福霉素可經(jīng)口給藥，而第二種藥物可經(jīng)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射給藥。
本發(fā)明特征還在于一種骨科植入物，該植入物可釋放如化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素和任意的第二種抗生素，例如本文所述的任一種抗生素。該植入物可被含有利福霉素的組合物全部或部分覆蓋或包被。該組合物還可包括可生物降解或不可生物降解的聚合物。
本發(fā)明特征還在于其他類型的醫(yī)學(xué)植入物，該植入物可釋放如化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素和任意的第二種抗生素，例如血管瘺管、人工瓣膜、心臟起搏器、植入式心臟復(fù)律除顫器、人造血管、耳植入物、鼻植入物或喉植入物、泌尿外科植入物、氣管內(nèi)導(dǎo)管或氣管造口管、透析管、CNS分流管和眼植入物。這些植入物可被含有利福霉素的組合物全部或部分覆蓋或包被。該組合物還可包括可生物降解或不可生物降解的聚合物。
本發(fā)明特征還在于一種包含聚合物和如化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素以及任意第二種抗生素的組合物。聚合物可以是可生物降解的或不可生物降解的聚合物。
本發(fā)明特征還在于一種通過將以化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素以及任意第二種抗生素覆蓋或包被的醫(yī)學(xué)植入物引進(jìn)患者體內(nèi)以減少或抑制醫(yī)學(xué)植入物相關(guān)感染的方法。該植入物可被含有利福霉素的組合物全部或部分覆蓋或包被。該組合物還可包括可生物降解或不可生物降解的聚合物。
本發(fā)明特征還在于一種采用如化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素以及任意第二種抗生素覆蓋或包被醫(yī)學(xué)植入物以制造醫(yī)學(xué)植入物的方法。在一種實(shí)施方式中，通過浸蘸或浸漬將利福霉素覆蓋或包被于醫(yī)學(xué)植入物上。該植入物可被含有利福霉素的組合物全部或部分覆蓋或包被。該組合物還可包括可生物降解或不可生物降解的聚合物。
本發(fā)明特征還在于用于治療人工關(guān)節(jié)感染、感染性關(guān)節(jié)炎、骨髓炎和異物感染的藥盒。一種這樣的藥盒包括(a)如化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素；和(b)向患有人工關(guān)節(jié)感染、感染性關(guān)節(jié)炎、骨髓炎或異物感染的患者給予利福霉素和任意第二種抗生素的說明書。另一種藥盒包括(a)如化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素；(b)第二種抗生素；和(c)向患有人工關(guān)節(jié)感染、感染性關(guān)節(jié)炎、骨髓炎或異物感染的患者給予利福霉素和第二種抗生素的說明書。第三種藥盒包括(a)含有如化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素和第二種抗生素的組合物；和(b)向患有人工關(guān)節(jié)感染、感染性關(guān)節(jié)炎、骨髓炎或異物感染的患者給予該組合物的說明書。
“有效劑量”是指化合物治療或預(yù)防感染所需的數(shù)量。實(shí)施本發(fā)明進(jìn)行治療性或預(yù)防性處理由細(xì)菌感染引起或促進(jìn)的病癥時(shí)采用活性化合物的有效劑量根據(jù)給藥方式、受治對象的年齡、體重和一般健康狀況以及是否與第二種化合物聯(lián)合給藥(例如第二種抗生素)而不同。最終由主治醫(yī)師或獸醫(yī)決定合適的數(shù)量和給藥方案。該數(shù)量即指“有效”劑量。
術(shù)語“給藥”或“給予”是指將本發(fā)明組合物通過不同途徑給予患者的方法，例如吸入、眼內(nèi)給藥、滴鼻、胃腸外給藥、經(jīng)皮給藥、透皮給藥、口腔含服給藥、直腸給藥、舌下給藥、舌周給藥、鼻內(nèi)給藥、局部給藥和口服給藥。胃腸外給藥包括鞘內(nèi)、動脈內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹腔、皮下和肌內(nèi)給藥。治療特定疾病采取的給予藥物或聯(lián)用藥物的最佳方法可根據(jù)各種因素而不同，例如藥物的口服生物利用度、疾病組織的解剖學(xué)位置和疾病嚴(yán)重程度。
“治療”是指出于預(yù)防性和/或治療性目的給予藥物組合物，其中細(xì)菌生長被防止、穩(wěn)定或抑制，或者其中細(xì)菌被殺滅。
術(shù)語“動物”、“受試對象”和“患者”特別地包括人、牛、馬、狗、貓和鳥類，但還可包括許多其他種屬。
本文所使用的術(shù)語“烷基”和前綴“烷”包括直鏈和支鏈的飽和或非飽和基團(tuán)，以及環(huán)狀基團(tuán)，即環(huán)烷基和環(huán)烯基基團(tuán)。除非另有說明，非環(huán)狀烷基基團(tuán)為1-6個(gè)碳原子。環(huán)狀基團(tuán)可為單環(huán)或多環(huán)，優(yōu)選具有3-8個(gè)環(huán)碳原子。環(huán)狀基團(tuán)的范例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和金剛烷基團(tuán)。烷基基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代或未被取代。取代基范例包括烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、鹵素、烷硅基、羥基、氟烷基、全氟烷基、氨基、氨烷基、雙取代氨基、季銨基、羥烷基、羧烷基和羧基基團(tuán)。當(dāng)使用前綴“烷”時(shí)，烷基鏈包含的碳原子數(shù)用該術(shù)語前列出的數(shù)字范圍表示，而該數(shù)字也就是本文別處定義的、含有該前綴的基團(tuán)的其余部分所含碳原子數(shù)。例如，術(shù)語“C1-C4烷芳基”表示6-18個(gè)碳原子的芳基基團(tuán)附于1-4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)上。
“芳基”是指碳環(huán)芳香環(huán)或環(huán)系統(tǒng)。除非另有說明，芳基基團(tuán)為6-18個(gè)碳原子。芳基基團(tuán)的實(shí)例包括苯基、萘基、二苯基、芴基和茚基基團(tuán)。
“雜芳基”是指含有至少一個(gè)環(huán)雜原子(例如O、S、Se、N或P)的芳香環(huán)或環(huán)系統(tǒng)。除非另有說明，雜芳基為1-9個(gè)碳原子。雜芳基基團(tuán)包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噁三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、吲嗪基(indolizinyl)、苯并異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、萘啶基、酞嗪基、鄰二氮雜菲基(phenanthrolinyl)、嘌呤基和咔唑基基團(tuán)。
“雜環(huán)”是指含有至少一個(gè)環(huán)雜原子(例如O、S、Se、N或P)的非芳香環(huán)或環(huán)系統(tǒng)。除非另有說明，雜環(huán)基團(tuán)為2-9個(gè)碳原子。雜環(huán)基團(tuán)包括例如二氫吡咯基、四氫吡咯基、哌嗪基、吡喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫噻吩基、四氫噻吩基和嗎啉基基團(tuán)。
芳基、雜芳基或雜環(huán)基團(tuán)可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基選自C1-6烷基、羥基、鹵素、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、三氟甲基、C1-6酰基、芳基羰基、雜芳基羰基、腈、C1-6烷氧基羰基、烷芳基(該烷基具有1-4個(gè)碳原子)和烷雜芳基(該烷基具有1-4個(gè)碳原子)。
“烷氧基”是指化學(xué)式為-OR的化學(xué)取代基，其中R為烷基。“芳氧基”是指化學(xué)式為-OR′的化學(xué)取代基，其中R′為芳基。
“Cx-y烷芳基”是指化學(xué)式為-RR′的化學(xué)取代基，其中R為x-y個(gè)碳原子的烷基，R′為本文定義的芳基。
“Cx-y烷雜芳基”是指化學(xué)式為RR″的化學(xué)取代基，其中R為x-y個(gè)碳原子的烷基，R″為本文定義的雜芳基。
“鹵化物”或“鹵素(halogen)”或“鹵素(halo)”是指溴、氯、碘或氟。
“非鄰位O、S或NR”是指鏈中的氧、硫或氮雜原子取代基，而所述雜原子取代基不與鍵合于另一雜原子的飽和碳原子形成鍵。
若在結(jié)構(gòu)示意圖中碳原子的手性未標(biāo)示，則本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)可推測該立體中心的兩種手性形式都是可能的。
“苯并噁嗪利福霉素”是指如化學(xué)式(A)所描述的化合物
其中W為O?！氨讲⑧玎豪Ｃ顾亍笔侵溉缁瘜W(xué)式(A)所描述的化合物， 其中W為S?！氨讲⒍豪Ｃ顾亍笔侵溉缁瘜W(xué)式(A)所描述的化合物， 其中W為N-R。對于苯并二嗪利福霉素，R可為H或烷基取代基。若R為烷基取代基，則該化合物在命名時(shí)，它是指有N′-R基(例如N′-甲基)。含有取代基的苯并噁嗪利福霉素、苯并噻嗪利福霉素和苯并二嗪利福霉素類似物根據(jù)化學(xué)式(A)提供的編號數(shù)字進(jìn)行編號。“25-O-去乙?；崩Ｃ顾厥侵?5位乙酰基基團(tuán)已被去除的利福霉素類似物。在該位置上進(jìn)一步衍生后所得到的類似物，是指“25-O-去乙酰基-25-(取代基)利福霉素”，在命名時(shí)將衍生基團(tuán)替代此處的“取代基”，即得到完整的化合物名稱。例如，苯并噁嗪利福霉素類似物的25-乙酰氧基被轉(zhuǎn)化為碳酸根基團(tuán)而該碳酸根基團(tuán)另一端連接2，3-二羥丙基，則該化合物被稱作“25-O-去乙?；?25-(2＂，3＂-二羥丙基羰氧基)-苯并噁嗪利福霉素”。
發(fā)明詳述 本發(fā)明提供了治療多種細(xì)菌感染的方法、組合物和藥盒，其中細(xì)菌感染包括人工關(guān)節(jié)感染、醫(yī)學(xué)植入引發(fā)的感染、感染性關(guān)節(jié)炎和骨髓炎。該方法、組合物和藥盒采用了如化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素。本發(fā)明的方法包括(i)通過給予如化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素治療上述感染之一的方法；(ii)通過將以化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素覆蓋或包被的醫(yī)學(xué)植入物引進(jìn)患者體內(nèi)以減少或抑制醫(yī)學(xué)植入物相關(guān)感染的方法；和(iii)采用化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素覆蓋或包被醫(yī)學(xué)植入物以制造醫(yī)學(xué)植入物的方法。本發(fā)明的組合物包括(i)可釋放化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素的醫(yī)學(xué)植入物；和(ii)含聚合物和化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素的組合物。本發(fā)明的藥盒包括(i)包括如化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素和對患有上述感染之一(或具有患上這些感染之一的風(fēng)險(xiǎn))的患者單獨(dú)給予利福霉素或與第二種抗生素聯(lián)合給予利福霉素的說明書的藥盒；和(ii)包括可釋放化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素的醫(yī)學(xué)裝置和植入該醫(yī)學(xué)裝置的說明書的藥盒。
人工關(guān)節(jié)感染的治療 本發(fā)明提供了治療關(guān)節(jié)置換術(shù)后繼發(fā)人工關(guān)節(jié)感染的方法、組合物和藥盒，該關(guān)節(jié)置換術(shù)包括髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、椎間盤置換術(shù)(例如頸椎置換術(shù)、腰椎置換術(shù))、近端指(趾)間關(guān)節(jié)置換術(shù)、掌指關(guān)節(jié)置換術(shù)、拇指軸置換術(shù)、橈尺遠(yuǎn)側(cè)關(guān)節(jié)置換術(shù)、腕關(guān)節(jié)置換術(shù)、肩關(guān)節(jié)置換術(shù)和肘關(guān)節(jié)置換術(shù)。
人工關(guān)節(jié)相關(guān)性感染發(fā)病率高。很多生物體與人工關(guān)節(jié)感染相關(guān)，包括甲氧西林敏感性和甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌或凝固酶陰性葡萄球菌，例如表皮葡萄球菌；鏈球菌屬；腸球菌屬；厭氧菌例如短小棒狀桿菌、大消化鏈球菌、梭形桿菌屬、梭狀芽胞桿菌屬和類桿菌屬；以及喹諾酮敏感性革蘭氏陰性桿菌例如綠膿桿菌。
一方面，通過向患者單獨(dú)給予或與一種或多種其他療法聯(lián)合(例如第二種抗生素或手術(shù)治療)給予如化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素(例如表1-4所列的任一個(gè)化合物)治療人工關(guān)節(jié)感染。
在用藥治療人工關(guān)節(jié)感染時(shí)，利福霉素的劑量通常約為0.001-1000mg/天?；衔锟擅咳战o藥(例如按單次口服劑量2.5-25mg/天)或者以更低頻率給藥(例如按單次口服劑量5、12.5或25mg/周)。治療時(shí)間可從一天至六個(gè)月、九個(gè)月、一年或更長。在一種實(shí)施方式中，利福霉素按初始劑量2.5-100mg連續(xù)給藥一至七天，再每一至七天一次以0.005-10mg的維持劑量給藥一個(gè)月、一年甚或在患者整個(gè)生存期中一直給藥。
抗菌療法 如果需要，利福霉素可與一種或多種另外的抗菌藥物聯(lián)合給藥(例如阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林、氨芐西林、羧芐西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、頭孢菌素、頭孢匹林、頭孢雷定、頭孢噻啶、頭孢唑林、頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢克洛、氯碳頭孢、碳雜青霉烯、頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢克肟、頭孢泊肟、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢匹羅、頭孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亞胺培南、艾他培南、美羅培南、astreonam、克拉維酸鉀、舒巴坦、三唑巴坦、鏈霉素、新霉素、卡那霉素、巴龍霉素、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大觀霉素、西索米星、地貝卡星、異帕米星、四環(huán)素、氯四環(huán)素、地美環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、美他環(huán)素、多西環(huán)素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、萬古霉素、奧利萬星、V糖肽、替考拉寧、奎奴普丁和達(dá)福普汀、氨苯磺胺、對氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺異噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、奧索利酸、諾氟沙星、甲氟哌酸、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、替馬沙星、洛美沙星、氟羅沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、達(dá)托霉素、加雷沙星、雷莫拉寧、夫西地酸、法羅培南、多粘菌素、替加環(huán)素、AZD2563或甲氧芐啶)。特別適合治療人工關(guān)節(jié)感染的抗生素有喹諾酮類(例如莫西沙星、左氧氟沙星、加替沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星和氧氟沙星)、磺胺甲基異惡唑(甲氧芐啶和磺胺甲噁唑)、米諾環(huán)素、夫西地酸、利奈唑胺、萘夫西林、替考拉寧、青霉素G、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢吡肟、克林霉素、阿莫西林、氨芐西林、碳雜青霉烯和達(dá)托霉素。這些添加藥物可以在利福霉素給藥的14天、7天、1天、12小時(shí)或1小時(shí)內(nèi)給藥，或與利福霉素同時(shí)給藥。
添加的抗生素可存在于與利福霉素相同或不同的藥物組合物中。例如，利福霉素可經(jīng)靜脈內(nèi)或經(jīng)口給藥，而第二種抗生素可經(jīng)肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、經(jīng)口或腹腔內(nèi)給藥。利福霉素與第二種抗生素可通過相同的靜脈置管依次給藥，兩種藥物之間穿插過渡性沖洗，或者也可通過不同的靜脈置管給藥。只要給藥方式可保證兩種藥物都能在感染部位達(dá)到有效濃度，則利福霉素與第二種抗生素可以采取同時(shí)給藥或依次給藥。兩種藥物同時(shí)給藥所提供的體內(nèi)療效優(yōu)于任一種藥物單獨(dú)給藥。它可以允許減少一種或兩種藥物的劑量而達(dá)到相同的療效。此外，同時(shí)給藥可發(fā)揮比任一種藥物單獨(dú)給藥更快速或更全面的殺菌/抑菌作用。
療效是基于良好的臨床結(jié)果，而不是要求抗菌藥物100％殺滅引起感染的生物體。治療成功有賴于在感染部位得到足以抑制細(xì)菌的抗菌活性水平，其作用方式是使平衡朝著有利于宿主的方向傾斜。當(dāng)宿主防御能力達(dá)到最大效應(yīng)時(shí)，對抗菌作用的需求也降至最低。生物體載量僅減少一個(gè)log值(10的因子)即可發(fā)動宿主自身防御以控制感染。并且，提升早期滅菌/抑菌作用可能比長期的滅菌/抑菌作用更加重要。這些早期處置屬于治療成功的重要和關(guān)鍵部分，因?yàn)樗鼈兛蔀樗拗鞣烙鶛C(jī)制的激活留出時(shí)間。加快滅菌速率對于關(guān)節(jié)感染尤為重要。
手術(shù)療法 如果需要，利福霉素療法可與手術(shù)療法相結(jié)合，例如同時(shí)固位的清創(chuàng)術(shù)、一步(直接)置換清創(chuàng)術(shù)(在同一個(gè)手術(shù)操作中去除病體并植入新假體)、兩步置換清創(chuàng)術(shù)(即在稍后的手術(shù)操作中去除假體并植入新假體)或永久性去除裝置清創(chuàng)術(shù)。
其他植入物相關(guān)感染的治療 本發(fā)明提供了治療人工關(guān)節(jié)感染以外的其他醫(yī)學(xué)植入物引起的、或相關(guān)的感染的方法、組合物和藥盒(本文稱作“異物感染”)。許多假體或外來裝置會橫切皮膚屏障從而給細(xì)菌侵入提供了直接途徑。其他醫(yī)學(xué)植入物(例如血管內(nèi)裝置；心血管裝置；神經(jīng)科/神經(jīng)外科裝置；胃腸道裝置；生殖泌尿系裝置；中心靜脈導(dǎo)管；導(dǎo)尿管；人工瓣膜、人造血管；眼科植入物；耳鼻喉科裝置；整形外科植入物；和帶套囊導(dǎo)管)引起的感染可通過采用本文提供的給藥方案單獨(dú)或與第二種抗生素聯(lián)合給予如化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素進(jìn)行治療。
植入物包衣與生物聚合物 在一種實(shí)施方式中，利福霉素被配成涂料包涂于矯形植入物組件的表面。藥物包涂可采取幾種方式(a)作為包衣包于假體的骨內(nèi)外表面；(b)作為包衣包于假體的外(關(guān)節(jié))表面；(c)作為包衣包于兩個(gè)表面的全部或部分；(d)作為包衣包于矯形硬件(鋼板、螺釘?shù)?的表面；(e)摻入到組成人工關(guān)節(jié)(例如關(guān)節(jié)面和其他表面涂料)和硬件(例如聚乳酸螺釘和板件)的聚合物中；和/或(f)摻入到用于固定矯形植入物位置的粘固劑成分中。
對醫(yī)學(xué)植入物進(jìn)行藥物包衣或?qū)⑺幬飺饺脶t(yī)學(xué)植入物中，使得植入處的植入物表面可獲得有殺菌效力的藥物水平，從而減少細(xì)菌集群以及繼發(fā)感染性并發(fā)癥的發(fā)生率，并且避免了全身接觸藥物。雖然聚合物載體不需要粘附藥物，但有幾種聚合物載體特別適合用于該實(shí)施方式。尤其適合的聚合物載體有例如聚氨酯(例如ChronoFlex AL 85A(CTBiomaterials)、HydroMed640TM(CT Biomaterials)、HYDROSLIP CTM(CTBiomaterials)、HYDROTHANETM(CT Biomaterials))、丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物(例如聚乙烯-丙烯酸共聚物)、纖維素衍生物聚合物(例如硝基纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸丙酸纖維素)和丙烯酸酯和異丁烯酸酯共聚物(例如聚乙烯-醋酸乙烯酯共聚物)以及它們的混合物。還可將所研究的藥物摻入到醫(yī)學(xué)裝置上的磷酸鈣或羥磷灰石包衣中。
由于醫(yī)學(xué)植入物被制成各種形狀和大小，因此準(zhǔn)確的給藥劑量將根據(jù)植入物大小、表面積、植入物包衣的設(shè)計(jì)與植入物包衣的哪些部分而不同。然而在應(yīng)用于該領(lǐng)域時(shí)有一些原則可遵循。藥物劑量可以作為每單位面積(植入物被包衣部分的單位面積)劑量的函數(shù)進(jìn)行計(jì)算，可測定總給藥劑量并確定合適的活性藥物表面濃度。
多種植入物或裝置可用本文提供的治療藥物包衣或是制成含有和/或釋放治療藥物的形式。代表性實(shí)施例包括心血管裝置(例如植入式靜脈導(dǎo)管、靜脈輸液口、通道型靜脈導(dǎo)管、長期輸液置管或輸液口包括肝動脈輸液導(dǎo)管、起搏器和起搏器導(dǎo)線、植入式心臟復(fù)律除顫器)；神經(jīng)科/神經(jīng)外科裝置(例如室周分流管、房室分流管、神經(jīng)刺激器、防止椎板切除術(shù)后硬膜外纖維化的硬膜貼片和植入物、蛛網(wǎng)膜下持續(xù)輸注裝置)；胃腸道裝置(例如長期留置導(dǎo)管、飼管、門體分流管、腹水引流管、腹腔給藥植入物、腹膜透析導(dǎo)管和防止術(shù)后粘連的懸置物或固體植入物)；生殖泌尿系裝置(例如子宮植入物，包括宮內(nèi)避孕器(IUDs)和防止子宮內(nèi)膜增生的裝置，輸卵管植入物，包括可逆的絕育裝置、輸卵管支架、用于尿失禁的人工括約肌和尿道周植入物、輸尿管支架、長期留置導(dǎo)管、膀胱擴(kuò)張器、或輸精管吻合術(shù)用包裹物或夾板、中央靜脈導(dǎo)管、導(dǎo)尿管、連接腹膜裝置)；人工瓣膜；血管內(nèi)裝置(例如支架、球形導(dǎo)液管、自體靜脈/動脈移植物、假體靜脈/動脈移植物、血管導(dǎo)管、血管分流管)；眼科植入物(例如用于新生血管性青光眼的moltino植入物和其他植入物、用于翼狀胬肉的藥物洗脫接觸鏡片、用于失敗淚囊鼻腔吻合術(shù)的夾板、用于角膜新血管生成的藥物洗脫接觸鏡片、用于糖尿病性視網(wǎng)膜病的植入物、用于高風(fēng)險(xiǎn)角膜移植的藥物洗脫接觸鏡片)；左炔諾孕酮埋植劑；耳鼻喉科裝置(例如小骨植入物、作為穿鼓膜引流替代選擇的用于膠耳或慢性耳炎的咽鼓管夾板或支架)；整形外科植入物(例如乳房植入物或人造頦骨)；和帶套囊導(dǎo)管。
除了用于治療人工關(guān)節(jié)感染和異物感染外，本文所述利福霉素還可廣泛地用于治療骨和關(guān)節(jié)感染，包括急性和慢性感染性關(guān)節(jié)炎，以及急性和慢性骨髓炎。
感染性關(guān)節(jié)炎的治療 本發(fā)明提供了治療感染性關(guān)節(jié)炎(例如急性感染性關(guān)節(jié)炎或慢性感染性關(guān)節(jié)炎)的方法、組合物和藥盒。通過向患者單獨(dú)給予或與一種或多種其他療法(例如第二種抗生素)聯(lián)合給予如化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素(例如表1-4所列的任一個(gè)化合物)治療感染性關(guān)節(jié)炎。在給藥治療感染性關(guān)節(jié)炎時(shí)，利福霉素的劑量通常約為0.001-1000mg/天?；衔锟擅咳战o藥(例如按單次口服劑量2.5-25mg/天)或者以更低頻率給藥(例如按單次口服劑量5、12.5或25mg/周)。在一種實(shí)施方式中，利福霉素按初始劑量2.5-100mg連續(xù)給藥一至七天，再以每一至七天0.005-10mg的維持劑量給藥一個(gè)月、一年甚或在患者整個(gè)生存期中一直給藥。
淋球菌是引起成人急性感染性關(guān)節(jié)炎最常見的細(xì)菌，它從感染的黏膜表面如宮頸、直腸、咽部向手、腕、肘、膝和踝的小關(guān)節(jié)處傳播，但很少擴(kuò)散至中軸骨關(guān)節(jié)。非淋球菌性關(guān)節(jié)炎常常由金黃色釀膿葡萄球菌(45％)；鏈球菌(9％)；或革蘭氏陰性菌例如腸桿菌，綠膿桿菌(40％)和粘質(zhì)沙雷桿菌(5％)引起。革蘭氏陰性細(xì)菌感染好發(fā)于青年或老年患者，患者通常有嚴(yán)重外傷或嚴(yán)重的潛在醫(yī)學(xué)疾病(例如腎衰竭或移植、人工關(guān)節(jié)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病和惡性腫瘤)或是IV嗜藥者。感染常始發(fā)于尿道或皮膚。在80％的患者中非淋球菌性關(guān)節(jié)炎都是單發(fā)關(guān)節(jié)病(例如膝、髖、肩、腕、踝或肘)。多關(guān)節(jié)細(xì)菌性關(guān)節(jié)炎常發(fā)于慢性關(guān)節(jié)炎患者(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎)或裝有人工關(guān)節(jié)的患者。萊姆氏病的媒介物博氏疏螺旋體可引起急性遷移性多關(guān)節(jié)痛伴發(fā)熱、頭痛、疲乏和皮損或引起慢性間歇性單發(fā)關(guān)節(jié)炎或寡關(guān)節(jié)炎。
金黃色葡萄球菌和B族鏈球菌是引起新生兒和2周歲以上兒童急性感染性關(guān)節(jié)炎最常見的生物體。金格桿菌是2周歲以下兒童發(fā)病的最主要誘因。在兒童中，鏈球菌引起的細(xì)菌性關(guān)節(jié)炎少于10％，但它卻是多發(fā)關(guān)節(jié)感染的最主要誘因。
厭氧性關(guān)節(jié)感染常常是與兼性細(xì)菌或需氧細(xì)菌，例如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和大腸桿菌相關(guān)的混合型感染。主要的厭氧生物體有短小棒狀桿菌、大消化鏈球菌、梭形桿菌屬、梭狀芽胞桿菌屬和類桿菌屬。痤瘡丙酸桿菌可引起有外傷或已接受手術(shù)的關(guān)節(jié)感染。誘發(fā)厭氧性感染的因素包括穿透傷、關(guān)節(jié)穿刺、近期手術(shù)、持續(xù)感染、糖尿病和惡性腫瘤。
人被咬傷導(dǎo)致的關(guān)節(jié)感染是由革蘭氏陰性生物體嚙蝕艾肯氏菌、B族鏈球菌或口腔厭氧菌(例如梭形桿菌屬、消化鏈球菌屬和類桿菌屬)引起的。動物咬傷可能會更多地導(dǎo)致關(guān)節(jié)感染，這主要是由金黃色葡萄球菌或動物常見的口腔菌叢生物體引起。多殺巴斯德氏菌引起半數(shù)狗或貓咬傷導(dǎo)致的感染。貓狗咬傷還會引起假單胞菌屬、莫拉菌屬和嗜血桿菌屬感染。大鼠咬傷會引起念珠狀鏈桿菌或鼠咬熱螺旋體感染。
HIV感染患者的關(guān)節(jié)感染常常由金黃色葡萄球菌、鏈球菌和沙門氏菌引起。HIV感染患者可能患有萊特爾氏綜合征、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和HIV相關(guān)性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)痛。
慢性感染性關(guān)節(jié)炎的一種亞型是由分枝桿菌引起，例如結(jié)核分枝桿菌、海分枝桿菌和分枝桿菌。
骨髓炎的治療 本發(fā)明提供了治療骨髓炎(例如急性骨髓炎或慢性骨髓炎)的方法、組合物和藥盒。通過向患者單獨(dú)給予或與一種或多種其他療法(例如第二種抗生素)聯(lián)合給予如化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素(例如表1-4所列的任一個(gè)化合物)治療骨髓炎。在用藥治療骨髓炎時(shí)，利福霉素的劑量通常約為0.001-1000mg/天。化合物可每日給藥(例如按單次口服劑量2.5-25mg/天)或者以更低頻率給藥(例如按單次口服劑量5、12.5或25mg/周)。治療時(shí)間可從一天至六個(gè)月、九個(gè)月、一年或更長。在一種實(shí)施方式中，利福霉素按初始劑量2.5-100mg連續(xù)給藥一至七天，再以每一至七天0.005-10mg的維持劑量給藥一個(gè)月、一年甚或在患者整個(gè)生存期中一直給藥。
血源性骨髓炎是由細(xì)菌在血液中根植引起的。急性血源性骨髓炎的特征在于來自遠(yuǎn)端的細(xì)菌散播在骨內(nèi)而引起骨急性感染。血源性骨髓炎多發(fā)于兒童。最常見部位是生長快速且血管豐富的生長骨干骺端。由于遠(yuǎn)側(cè)干骺端處血管形成尖角而造成血流明顯減緩或沉積誘導(dǎo)了血管形成血栓以及骨自身出現(xiàn)局部壞死和細(xì)菌散播。這些骨結(jié)構(gòu)的變化可從x射線影像中觀察到。急性血源性骨髓炎盡管其名稱中帶急性二字，卻可能會具有緩慢的臨床發(fā)展以及隱襲起病。
直接接種或接觸接種骨髓炎是在外傷或手術(shù)過程中組織與細(xì)菌直接接觸引起的。直接接種(接觸焦點(diǎn))骨髓炎是一種繼發(fā)于直接損傷而誘發(fā)的生物體接種、焦點(diǎn)感染的擴(kuò)散或手術(shù)操作后敗血癥的骨內(nèi)感染。直接接種骨髓炎的臨床表現(xiàn)比血源性骨髓炎更加局部化并且會涉及多重生物體/病原體。
其他類別包括慢性骨髓炎和繼發(fā)于外周血管病的骨髓炎。慢性骨髓炎無論其起因和/或機(jī)理如何，且不管采取何種侵襲性干擾均會持續(xù)發(fā)病或復(fù)發(fā)。盡管作為病因?qū)W列出，然而外周血管病實(shí)際上是一個(gè)誘因而不是真正的感染引起。
骨髓炎的癥狀常包括高熱、疲乏、易怒和不適。通常受感染肢體或關(guān)節(jié)的行動會受限。局部水腫、紅斑和觸痛常伴隨感染，并且受累區(qū)域周圍可能出現(xiàn)發(fā)熱。竇道排液也可能在感染后期出現(xiàn)。血源性骨髓炎常表現(xiàn)出緩慢隱襲的癥狀發(fā)展，而慢性骨髓炎可能包括不愈合潰瘍、竇道排液、長期疲勞和不適。直接骨髓炎的主要體征和癥狀一般出現(xiàn)在更加集中的區(qū)域。
已知一些細(xì)菌性病原體會引起急性和直接骨髓炎。例如新生兒(小于4個(gè)月)急性血源性骨髓炎常常由金黃色葡萄球菌、腸桿菌屬以及A族和B族鏈球菌屬引起。在4個(gè)月至4歲的兒童中，急性血源性骨髓炎一般由金黃色葡萄球菌、A族鏈球菌屬、流感嗜血桿菌和腸桿菌屬引起。在4歲至成年的兒童和青年中，急性血源性骨髓炎一般由金黃色葡萄球菌(80％)、A族鏈球菌屬、流感嗜血桿菌和腸桿菌屬引起。在成人中，急性血源性骨髓炎一般由金黃色葡萄球菌引起，偶爾由腸桿菌屬或鏈球菌屬引起。
直接骨髓炎一般主要由金黃色葡萄球菌、腸桿菌屬和假單胞菌屬引起。直接骨髓炎經(jīng)常由運(yùn)動鞋造成的刺傷引起。在該情形中，直接骨髓炎一般由金黃色葡萄球菌和假單胞菌屬引起。
對于外傷導(dǎo)致的骨髓炎患者，其感染媒介物通常包括金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和綠膿桿菌。
“骨髓炎”包括血源性骨髓炎、直接或接觸接種骨髓炎、慢性骨髓炎和繼發(fā)于外周血管病骨髓炎。骨髓炎不僅可能是任意上述病原體引起的感染后果，而且還包括其他具有感染骨、骨髓、關(guān)節(jié)或外圍組織能力的病原體。
預(yù)防性給藥 如果需要，如化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素可單獨(dú)給藥或與第二種抗生素聯(lián)合給藥以減少在放置假體或其他醫(yī)學(xué)植入物或注射到關(guān)節(jié)內(nèi)部的過程中發(fā)生感染的可能性。在一種實(shí)施方式中，利福霉素可在注射透明質(zhì)烷(例如SynviscTM)之前、同時(shí)或之后進(jìn)行全身性給藥以降低感染可能性。此外，利福霉素和透明質(zhì)烷均可被注射到膝關(guān)節(jié)中。
利福霉素 適合用于本發(fā)明方法、組合物和藥盒的利福霉素通過以下化學(xué)式(I)-(V)加以描述。制備這些化合物的方法在以下文件中有述美國專利申請第2005-0043298號、2005-0137189號和2005-0197333號、美國暫給專利申請?zhí)柕?0/638,641號和于2005年12月14日提交的名稱為“利福霉素類似物及其用法”的美國暫給專利申請?zhí)?代理人卷宗號50150/083002)，上述各個(gè)文件均以引用的方式并入本文。
如化學(xué)式(I)的利福霉素
在化學(xué)式(I)中，A為H、OH、O-(C1-C6烷基)或O-(C1-C4烷芳基)；W為O、S或NR1，其中R1為H或C1-C6烷基；X為H或COR2，其中R2為可被1-5個(gè)羥基取代的C1-C6烷基或可被1-4個(gè)羥基取代的O-(C3-C7烷基)；Y和Z各自為H、C1-C6烷氧基或鹵素；而R4具有以下化學(xué)式
對于代表R4的化學(xué)式，當(dāng)m和n各自是1時(shí)，R5和R6各自為H，或R5和R6合并在一起為＝O；R7和R10合并在一起同時(shí)形成單鍵或C1-C3鏈，R7和R12合并在一起同時(shí)形成單鍵或C1-C2鏈，或R7和R14合并在一起同時(shí)形成單鍵或C1鏈；R8為H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基，或R8和R12合并在一起同時(shí)形成單鍵，或R8和R9合并在一起同時(shí)為＝N-OR18，其中R18為H、C1-C6烷基、C1-C4烷芳基；R9為H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基，或R9和R8合并在一起同時(shí)為＝N-OR18；R10為H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基，或R10和R17合并在一起同時(shí)形成C1-C3烷基鏈，或R10和R11合并在一起同時(shí)為＝O；R11為H，R12為H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基；R13和R15各自為H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基；R14為H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基；R16為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C12芳基、雜芳基、C1-C4烷芳基或C1-C4烷雜芳基，或R16和R12合并在一起形成C2-C4烷基鏈，或R16和R10合并在一起形成C1-C2烷基鏈；和R17為H、C1-C6烷基、COR19、CO2R19或CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19為C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、雜芳基或C1-C4烷雜芳基，并且其中2個(gè)或2個(gè)以上碳原子的各烷基鏈，可含有非鄰位O、S或N(R23)，其中R23為H、C1-C6烷基、COR24、CO2R24或CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24為C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、雜芳基或C1-C4烷雜芳基。
當(dāng)m是0而n是1時(shí)，R7和R10合并在一起形成單鍵或C1-C4鏈，R7和R12合并在一起形成單鍵或C1-C3鏈，或R7和R14合并在一起同時(shí)形成單鍵或C1-C2鏈；R8，R9和R11各自為H；R15為H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基；R10為H；R12為H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基，R12和R13合并在一起同時(shí)形成-CH2CH2-鏈，或R12和R16合并在一起同時(shí)形成C2-C4烷基鏈；R13為H、C1-C6烷基、C1-C4烷芳基；R14為H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基；R16為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C12芳基、雜芳基、C1-C4烷芳基或C1-C4烷雜芳基，或R16和R12合并在一起同時(shí)形成C2-C4烷基鏈；和R17為H、C1-C6烷基、COR19、CO2R19或CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19為C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、雜芳基或C1-C4烷雜芳基，其中2個(gè)或2個(gè)以上碳原子的各烷基鏈可含有非鄰位O、S或N(R23)，其中R23為H、C1-C6烷基、COR24、CO2R24或CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24為C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、雜芳基或C1-C4烷雜芳基。
對于如化學(xué)式(I)的化合物，還可以是A為OH；X為H；W、Y和Z如上所述；而R4選自以下基團(tuán)


和

其中R21為H、C1-C6烷基、C6-C12芳基、雜芳基、C1-C4烷芳基或C1-C4烷雜芳基，R20為H、C1-C6烷基、COR19、CO2R19或CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19為C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、雜芳基或C1-C4烷雜芳基。
還可以是A為OH；X為COCH3；W、Y和Z如上所述；并且R4選自以下基團(tuán)

和

其中R21為H、C1-C6烷基、C6-C12芳基、雜芳基、C1-C4烷芳基或C1-C4烷雜芳基，R20為H、C1-C6烷基、COR19、CO2R19或CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19為C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、雜芳基或C1-C4烷雜芳基。
還可以是A為H或OH；X為H或COCH3；W、Y和Z如上所述；并且R4是

前提條件是Y和Z中任一為鹵素或二者均為鹵素。
還可以是A為H或OH；X為H或COCH3；W、Y和Z如上所述；并且R4是

或

其中R22為H、C1-C6烷基、C6-C12芳基、雜芳基、C1-C4烷芳基、C1-C4烷雜芳基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24為C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、雜芳基或C1-C4烷雜芳基，并且r是1-2。
還可以是A為H或OH；X為H或COCH3；W、Y和Z如上所述；并且R4是

其中R21為H、C1-C6烷基、C6-C12芳基、雜芳基、C1-C4烷芳基或C1-C4烷雜芳基。
還可以是A為H或OH；X為H或COCH3；W、Y和Z如上所述；并且R4是

或

其中＝E是＝O或(H，H)，R22為H、C1-C6烷基、C6-C12芳基、雜芳基、C1-C4烷芳基、C1-C4烷雜芳基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24為C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、雜芳基或C1-C4烷雜芳基，r是1-2，s是0-1。
還可以是A為H或OH；X為H或COCH3；W、Y和Z如上所述；并且R4是

或

其中R22為H、C1-C6烷基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24為C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、雜芳基或C1-C4烷雜芳基。
在一種實(shí)施方式中，A為H或OH；X為H或COCH3；W、Y和Z如上所述；并且R4是

其中Y和Z中任一為F或二者均為F。
在另一種實(shí)施方式中，W為O；Y為H；Z為H；A為OH，X為H或COCH3，R4是

其中R5和R6各自為H，或R5和R6合并在一起為＝O，R8、R9、R12、R13和R15各自為H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基，R10和R11各自為H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基，或R10和R11合并在一起為＝O，R17為H、C1-C6烷基、COR19、CO2R19或CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19為C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、雜芳基或C1-C4烷雜芳基。
在另一種實(shí)施方式中，W為O；Y為H；Z為H；A為H或OH，X為H或COCH3，并且R4是
在另一種實(shí)施方式中，W為O；Y為H；Z為H；A為H或OH，X為H或COCH3，并且R4是

或
在另一種實(shí)施方式中，W為O；Y為H；Z為H；X為H或COCH3；A為H或OH；并且R4選自下述基團(tuán)

或

其中R20和R21如上所述，或 W為O；Y為H；Z為H；X為H或COCH3，A為H或OH；并且R4是

或

其中R17和R23各自為H、C1-C6烷基、COR24、CO2R24或CONHR24，其中R24為C1-C6烷基、C1-C4烷芳基、雜芳基或C1-C4烷雜芳基，或 W為O，Y為H，Z為H，X為COCH3，A為OH，并且R4選自下述基團(tuán)

或

其中R16和R17如上所述。
理想的如化學(xué)式(I)的利福霉素包括4′-氟-5′-(4-異丁基-1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、4′-氟-5′-(1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、4′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、4′-甲氧基-6′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、4′，6′-二氟-5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噁嗪利福霉素、4′-氟-6′-甲氧基-5′-[(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、4′-氟-5′-[6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-氟-5′-(4-異丁基-1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?4′-氟-5′-(1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-甲氧基-6′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?4′，6′-二氟-5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-氟-6′-甲氧基-5′-[(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?4′-氟-5′-[6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?25-(2＂，3＂-二羥丙基羰氧基)-5′-(4-異丁基-1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?25-(2＂，3＂-二羥丙基羰氧基)-4′-氟-5′-(4-異丁基-1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-25-(2＂，3＂-二羥丙基羰氧基)-4′-氟-5′-(1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-25-(2＂，3＂-二羥丙基碳氧基)-4′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?25-(2＂，3＂-二羥丙基碳氧基)-4′-甲氧基-6′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?25-(2＂，3″-二羥丙基碳氧基)-4′，6′-二氟-5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?25-(2＂，3＂-二羥丙基碳氧基)-4′-氟-6′-甲氧基-5′-[(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?25-(2＂，3＂-二羥丙基碳氧基)-4′-氟-5′-[6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪利福霉素、4′-氟-5′-(4-異丁基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、4′-氟-5′-(1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、4′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、4′-甲氧基-6′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、4′，6′-二氟-5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、4′-氟-6′-甲氧基-5′-[(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噻嗪利福霉素、4′-氟-5′-[6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙?；?4′-氟-5′-(4-異丁基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙?；?4′-氟-5′-(1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙?；?4′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙?；?4′-甲氧基-6′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙?；?4′，6′-二氟-5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙?；?4′-氟-6′-甲氧基-5′-[(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-氟-5′-[6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基]苯并噻嗪利福霉素、3′-羥基-5′-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-((3R，5S)-3，5-二乙基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-((3R，5S)-3-乙基-5-甲基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羥基-5′-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-((3R，5S)-3-乙基-5-甲基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-((3R，5S)-3，5-二乙基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-((4aR，7aR)八氫-1H-吡咯基[3，4-b]吡啶)苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-((4aS，7aS)八氫-1H-吡咯基[3，4-b]吡啶)苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-((8aR)-八氫吡咯基[1，2-a]吡嗪)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-((8aR)-八氫吡咯基[1，2-a]吡嗪)苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-((8aS)-八氫吡咯基[1，2-a]吡嗪)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羥基-5′-((8aS)-八氫吡咯基[1，2-a]吡嗪)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羥基-5′-(4-甲基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-(乙基哌啶基-4-基氨基甲酸酯)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-(乙基哌啶基-4-基氨基甲酸酯)苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-((3Z)-4-(氨甲基)吡咯烷基-3-酮O-甲基肟)苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-(5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-氨基-5-基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-(5-氨基吡咯烷基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-(4-乙基氨甲?；?1-哌啶基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[6-(2-三甲基甲硅烷基)乙基氨甲?；?(1R，5S)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-(4-乙基氨甲?；?1-哌啶基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[6-氨基-(1R，5S)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-(1-哌啶基-4-(N-苯基)丙酰胺)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羥基-5′-[(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-(1-哌啶基-4-(N-苯基)丙酰胺)苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-(4-嗎啉基-1-哌啶基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-(3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-(4-嗎啉基-1-哌啶基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[(4aR，7aR)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-(4-(2-甲基丙基)氨基甲?；?1-哌啶基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羥基-5′-(4-(2-甲基丙基)氨基甲?；?1-哌啶基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-[(4aR，7aR)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-(3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-(4-N，N-二甲氨基-1-哌啶基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-(4-N，N二甲氨基-1-哌啶基)苯并噁嗪利福霉素、5′-(4-乙基氨甲?；?1-哌啶基)-N′-甲基苯并二嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羥基-5′-[6-氨基-(1R，5S)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[6-乙基氨甲?；?(1R，5S)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[4-異丙基氨基甲?；?1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[4-三氟甲磺?；?1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[4-丁酰胺-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[4-甲磺?；?1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-[4-丙基脲-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-[4-甲磺?；?1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[4-丙基脲-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-[4-異丙基氨甲酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-[4-甲基氨甲?；?1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-5′-(4-乙氨甲?；?1-哌啶基)-N′-甲基苯并二嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[4-甲基氨甲?；?1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[4-氨基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[4-乙基脲-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[4-丙磺?；?1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-[4-丁酰胺-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-[4-乙基脲-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-[4-三氟甲磺?；?1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-[4-氨基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[1-乙基氨甲?；?(4aR，7aR)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[1-乙氨甲?；?(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[4-甲氧基乙基氨甲?；?1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-[1-乙基氨甲?；?(4aR，7aR)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-[1-乙基氨甲酰基-(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羥基-5′-[4-乙酰胺-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[4-乙?；?1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[4-S-甲基硫代氨甲酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-[1-乙?；?(4aR，7aR)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-[1-乙?；?(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[1-乙酰基-(4aR，7aR)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[1-乙?；?(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[4-(2，2-二甲基乙基)氨甲酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[4-(4-(S-甲基硫代氨甲?；?-1-哌啶羰基)氨基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[4-(4-甲基哌嗪羰基)氨基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[4-乙基氨甲?；谆?1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-[4-(2，2-二甲基乙基)氨基甲酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[6-N，N-二甲氨基-(1R，5S)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[6-N，N-二甲基氨基-(1R，5S)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[4-乙酰氨基甲基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-[4-乙酰氨基甲基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[4-苯基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[1-甲基-(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[1-甲基-(4aR，7aR)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-[1-甲基-(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羥基-5′-[1-甲基-(4aR，7aR)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-[4-乙基氨基甲酰基甲基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[4-(2-羥乙基)-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-[4-苯基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-[4-甲氧基乙基氨甲?；?1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、5′-[(3S，5R)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙?；?5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙?；?5′-[(3S，5R)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-[4-(2-羥乙基)-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-[4-丙磺?；?1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、5′-[(2S，5R)-4-(環(huán)丙甲基)-2，5-二甲基哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、5′-[(2R，5S)-4-(環(huán)丙甲基)-2，5-二甲基哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、5′-[4-N，N-二甲氨基-1-哌啶基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙?；?5′-[(2S，5R)-4-(環(huán)丙基甲基)-2，5-二甲基哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙?；?5′-[(2R，5S)-4-(環(huán)丙基甲基)-2，5-二甲基哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[4-甲基-4-N，N-二甲基氨基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[4-甲基-4-乙酰氨基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-[4-甲基-4-N，N-二甲基氨基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-[4-甲基-4-乙酰氨基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[(3R)-N，N-二甲氨基-1-吡咯烷基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羥基-5′-[(3S)-N，N-二甲氨基-1-吡咯烷基]苯并噁嗪利福霉素、5′-[(8aS)八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪酰胺-2-基]苯并噻嗪利福霉素、5′-[(8aR)八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙?；?5′-[(8aS)八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙?；?5′-[(8aR)八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]苯并噻嗪利福霉素或25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-[3-羥基-1-氮雜環(huán)丁基]苯并噁嗪利福霉素。
如化學(xué)式(II)的利福霉素
在化學(xué)式(II)中，A為H、OH、O-(C1-C6烷基)、O-(C1-C4烷芳基)、O-(C6-C12芳基)、O-(C1-C9雜芳基)或O-(C1-C4烷雜芳基)。優(yōu)選A為H、OH、O-(C1-C6烷基)或O-(C1-C4烷芳基)。
W為O、S或NR1，其中R1為H、C1-C6烷基、C1-C4烷芳基或C1-C4烷雜芳基。優(yōu)選R1為H或C1-C6烷基。
X為H或COR2，其中R2為可被1-5個(gè)OH基團(tuán)取代的C1-C6烷基或可被1-4個(gè)OH基團(tuán)取代的O-(C3-C7烷基)，烷基基團(tuán)中每個(gè)碳原子所連氧原子數(shù)不超過一個(gè)。R2還可表示C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、C1-C9雜芳基或C1-C4烷雜芳基。
R4為OR5、SR5或NR5R6，其中R5和R7(R7是下面描述的Z上的取代基)合并在一起表示化學(xué)鍵或形成取代的或非取代的C1-C4鏈(即R4和Z取代基形成環(huán))，并且R6為H、C1-C6烷基、C1-C6烷芳基、COR9、CO2R9、CONHR9、CSR9、COSR9、CSOR9、CSNHR9、SO2R9或SO2NHR9，其中R9為C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、雜芳基或C1-C4烷雜芳基。R6還可表示C6-C12芳基、C1-C9雜芳基或C1-C4烷雜芳基。
Y為H、鹵素或OR3，其中R3為C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、C1-C9雜芳基或C1-C4烷雜芳基。優(yōu)選R3為C1-C6烷基或C1-C4烷芳基。
Z為(CR11R12)nNR7R8，其中n是0或1，R8為H、C1-C6烷基、C1-C4烷芳基、COR10、CO2R10、CONHR10、CSR10、COSR10、CSOR10、CSNHR10、SO2R10或SO2NHR10，其中R10為C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、雜芳基或C1-C4烷雜芳基。R8還可表示C6-C12芳基、C1-C9雜芳基或C1-C4烷雜芳基，或R8不存在而在N和R5-R7C1碳鏈之間形成雙鍵。R11和R12各自為H、C1-C6烷基、C1-C4烷芳基或C1-C4烷雜芳基，或R12不存在而在N和載負(fù)R11的碳原子之間形成雙鍵。
化學(xué)式(II)的化合物也可以是，A、W、X分別如上所述；Z為H、鹵素或OR3，其中R3如前所述；R4為OR5、SR5或NR5R6，其中R6如前所述，并且R5和R7(R7是下面描述的Y上的取代基)合并在一起表示化學(xué)鍵或形成取代的或非取代C1-C4鏈(即R4和Y取代基形成環(huán))；Y為(CR11R12)nNR7R8，其中n和R8分別如上所述。
在一種實(shí)施方式中，W為O、S或NR1，其中R1為H或C1-C6烷基。在另一種實(shí)施方式中，X可為H或COR2，其中R2為可被1-5個(gè)OH基團(tuán)取代的C1-C6烷基或可被1-4個(gè)OH基團(tuán)取代的O-(C3-C7烷基)，烷基基團(tuán)中每個(gè)碳原子所連氧原子數(shù)不超過一個(gè)。在另一種實(shí)施方式中，A為OH。
理想化合物包括下列如化學(xué)式(II)的化合物 (a)化合物中A為OH，X為COCH3，W為O，Z為H，Y和R4合并在一起為
(b)化合物中A為OH，X為H，W為O，Z為H，Y和R4合并在一起為
(c)化合物中A為OH，X為COCH3，W為O，Z為H，Y和R4合并在一起為
(d)化合物中A為OH，X為H，W為O，Z為H，Y和R4合并在一起為
(e)化合物中A為OH，X為COCH3，W為O，Z為H，Y和R4合并在一起為

和 (f)化合物中A為OH，X為COCH3，W為O，Z為H，Y和R4合并在一起為
如化學(xué)式(III)的利福霉素
在化學(xué)式(III)中，A為H、OH、O-(C1-C6烷基)、O-(C1-4烷芳基)、O-(C6-12芳基)、O-(C1-9雜芳基)或O-(C1-4烷雜芳基)；W為O、S或NR1，其中R1為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；X為H或COR2，其中R2為可被1-5個(gè)OH基團(tuán)取代的C1-6烷基、可被1-4個(gè)OH基團(tuán)取代的O-(C3-7烷基)、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，其中每個(gè)烷基碳原子所連氧原子不超過一個(gè)；Y為H、鹵素或ORY3，其中RY3為C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基；Z為H、鹵素或ORZ3，其中RZ3為C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基；R4具有化學(xué)式
其中，當(dāng)R4取代基中m和n都是1時(shí)R5和R6各自為H，或R5和R6合并在一起共同為＝O；R7和R10合并在一起共同形成單鍵或任意包含非鄰位O、S或N(R23)的C1-3鏈，R7和R12合并在一起共同形成單鍵或任意包含非鄰位O、S、N(R23)的或C1-2鏈，R7和R14合并在一起共同形成單鍵或C1鏈，或R7和R16合并在一起共同形成單鍵或C1鏈，其中R23為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR24b、CO2R24a、CONR24aR24b、CSR24b、COSR24a、CSOR24a、CSNR24aR24b、SO2R24a或SO2NR24aR24b，其中R24a為C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，R24b為H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，或R24a和R24b合并在一起共同形成任意包含非鄰位O的C2-6鏈；R8為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，R8和R9合并在一起共同為＝O或＝N-OR18，其中R18為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基，或R8和R12合并在一起共同形成單鍵；R9為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，或R9和R8合并在一起共同為＝O或＝N-OR18，其中R18如前所述；R10為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，R10和R7合并在一起共同形成上面定義的環(huán)，R10和R11合并在一起共同為＝O，R10和R16合并在一起共同形成任意包含非鄰位O、S或N(R23)的C1-2烷基鏈，或R10和R17合并在一起共同形成任意包含非鄰位O、S或N(R23)的C1-3烷基鏈，其中R23如前所述；R11為H；R12為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，R12和R16合并在一起共同形成任意包含非鄰位O、S或N(R23)的C2-4烷基鏈，或者R12和R7或R12和R8合并在一起共同形成上面定義的環(huán)；R13為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；R14為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，或R14和R7合并在一起共同形成上面定義的環(huán)；R15為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；R16為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，或者R16和R7、R16和R10或R16和R12合并在一起共同形成上面定義的環(huán)；并且R17為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19為C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，或R17和R10合并在一起共同形成上面定義的環(huán)。
在一種實(shí)施方式中，W為O；Y為H；Z為H；A為OH，X為H或COCH3，并且R4是

其中R5和R6各自為H，或R5和R6合并在一起共同為＝O，R8、R9、R12、R13和R15各自為H、C1-6烷基或C1-4烷芳基，R10和R11各自為H、C1-6烷基或C1-4烷芳基，或R10和R11合并在一起共同為＝O，R17為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19為C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基。
在另一種實(shí)施方式中，W為O；Y為H；Z為H；A為H或OH，X為H或COCH3，并且R4是

或
在另一種實(shí)施方式中，W為O；Y為H；Z為H；A為H或OH，X為H或COCH3，并且R4是


或
在另一種實(shí)施方式中，W為O；Y為H；Z為H；X為H或COCH3，A為H或OH；并且R4是

或

其中R16為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；R17為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19為C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基；并且R18為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基。
此外，對于如化學(xué)式(III)的化合物，在表示R4的化學(xué)式中當(dāng)m是0且n是1時(shí)，R7和R10合并在一起共同形成單鍵或任意包含非鄰位O、S或N(R23)的C1-4鏈，R7和R12合并在一起共同形成單鍵或任意包含非鄰位O、S或N(R23)的C1-3鏈，或R7和R14合并在一起共同形成單鍵或任意包含非鄰位O、S或N(R23)的C1-2鏈，其中R23如前所述；R8和R9各自為H；R10為H或R10和R7合并在一起共同形成單鍵或任意包含非鄰位O、S或N(R23)的C1-4鏈，其中R23如前所述；R11為H；R12為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，R12和R7合并在一起共同形成單鍵或任意包含非鄰位O、S或N(R23)的C1-3鏈，R12和R13合并在一起共同形成-CH2CH2-鏈，或R12和R16合并在一起共同形成任意包含非鄰位O、S或N(R23)的C2-4烷基鏈，其中R23如前所述；R13為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，或R13和R12合并在一起共同形成-CH2CH2-鍵；R14為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，或R14和R7合并在一起共同形成任意包含非鄰位O、S或N(R23)的單鍵或C1-2鏈，其中R23如前所述；R15為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；R16為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，或R16和R12合并在一起共同形成任意包含非鄰位O、S或N(R23)的C2-4烷基鏈，其中R23如前所述；并且R17為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19如前所述，并且2個(gè)及2個(gè)以上碳原子的各烷基鏈，可包含非鄰位O、S或N(R23)，其中R23如前所述。
在一種實(shí)施方式中，W為O；Y為H；Z為H；X為H或COCH3，A為H或OH；并且R4選自下述基團(tuán)

和

其中R16為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基，R17和R23各如前所述。
此外，對于如化學(xué)式(III)的化合物，其可以是A為OH；X為H；W、Y和Z如上所述；并且R4選自下述基團(tuán)


和

其中R21為H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基，R20為H、C1-6烷基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19為C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基。
其還可以是A為OH；X為COCH3；W、Y和Z如上所述；并且R4選自下述基團(tuán)

和

其中R21為H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基，R20為H、C1-6烷基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19為C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基。
其還可以是A為H或OH；X為H或COCH3；W、Y和Z如上所述；并且R4是

前提條件是Y和Z中任一為鹵素或二者均為鹵素。在一種實(shí)施方式中，Y和Z中任一為F或二者均為F。
其還可以是A為H或OH；X為H或COCH3；W、Y和Z如上所述；并且R4是

或

其中R22為H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24為C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，并且r是1-2。
其還可以是A為H或OH；X為H或COCH3；W、Y和Z如上所述；并且R4是

其中R21為H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C2-9雜環(huán)基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基。
其還可以是A為H或OH；X為H或COCH3；W、Y和Z如上所述；并且R4是

或

其中＝E為＝O或(H，H)，R22為H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24為C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，r是1-2，s是0-1。
其還可以是A為H或OH；X為H或COCH3；W、Y和Z如上所述；并且R4是

或
以下提供了其他如化學(xué)式(III)的化合物。


其中A’是B’是
C’是 D’是
E’是 F’是
G’是H’是
I’是J’是
K’是 L’是
M’是 N’是
O’是 P’是
Q’是 R’是
S’是
如化學(xué)式(IV)的利福霉素
在化學(xué)式(IV)中，A為H、OH、O-(C1-6烷基)、O-(C1-4烷芳基)、O-(C6-12芳基)、O-(C1-9雜芳基)或O-(C1-4烷雜芳基)；W為O、S或NR1，其中R1為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；X為H或COR2，其中R2為可被1-5個(gè)OH基團(tuán)取代的C1-6烷基、可被1-4個(gè)OH基團(tuán)取代的O-(C3-7烷基)、C6-12芳基，C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，其中每個(gè)烷基碳原子所連氧原子不超過一個(gè)；Y為H、鹵素或ORY3，其中RY3為C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基；并且R4和R4’分別為H或具有化學(xué)式
其中R4和R4’不能同時(shí)為H。
當(dāng)m和n各為1時(shí)R5和R6各自為H，或R5和R6合并在一起共同為＝O；R7和R10合并在一起共同形成單鍵或任意包含非鄰位O、S或N(R23)的C1-3鏈，R7和R12共同形成單鍵或任意包含非鄰位O、S或N(R23)的C1-2鏈，R7和R14合并在一起共同形成單鍵或C1鏈，或R7和R16合并在一起共同形成單鍵或C1鏈，其中R23為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR24b、CO2R24a、CONR24aR24b、CSR24b、COSR24a、CSOR24a、CSNR24aR24b、SO2R24a或SO2NR24aR24b，其中R24a為C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，R24b為H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，或R24a和R24b合并在一起共同形成任意包含非鄰位O的C2-6鏈；R8為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，R8和R9合并在一起共同為＝O或＝N-OR18，其中R18為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基，或R8和R12合并在一起共同形成單鍵；R9為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，或R9和R8合并在一起共同為＝O或＝N-OR18，其中R18如前所述；R10為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，R10和R7合并在一起共同形成上面定義的環(huán)，R10和R11合并在一起共同為＝O，R10和R16合并在一起共同形成任意包含非鄰位O、S或N(R23)的C1-2烷基鏈，或R10和R17合并在一起共同形成任意包含非鄰位O、S或N(R23)的C1-3烷基鏈，其中R23如前所述；R11為H；R12為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，R12和R16合并在一起共同形成任意包含非鄰位O、S或N(R23)的C2-4烷基鏈，或者R12和R7或R12和R8合并在一起共同形成上面定義的環(huán)；R13為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；R14為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，或R14和R7合并在一起共同形成上面定義的環(huán)；R15為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；R16為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，或R16和R7、R16和R10或R16和R12合并在一起共同形成上面定義的環(huán)；并且R17為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19為C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，或R17和R10共同形成上面定義的環(huán)。
在一種實(shí)施方式中，W為O；Y為H；A為OH，X為H或COCH3，并且R4和R4’分別各自為H或是

其中R5和R6各自為H，或R5和R6合并在一起共同為＝O，R8、R9、R12、R13和R15各自為H、C1-6烷基或C1-4烷芳基，R10和R11各自為H、C1-6烷基或C1-4烷芳基，或R10和R11合并在一起共同為＝O，R17為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19為C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，并且其中R4和R4’不能同時(shí)為H。
在另一種實(shí)施方式中，W為O；Y為H；A為H或OH，X為H或COCH3，并且R4和R4’分別各自為H或是

或

其中R4和R4’不能同時(shí)為H。
在另一種實(shí)施方式中，W為O；Y為H；A為H或OH，X為H或COCH3，并且R4和R4’分別各自為H或是

或

其中R4和R4’不能同時(shí)為H。
在另一種實(shí)施方式中，W為O；Y為H；X為H或COCH3，A為H或OH；并且R4和R4’分別各自為H或是

或
其中R16為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；R17為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19為C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基；并且R18為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基，其中R4和R4’不能同時(shí)為H。
對于如化學(xué)式(IV)的化合物，當(dāng)表示R4和/或R4’的化學(xué)式中m是0并且n是1時(shí)，還可以是R7和R10合并在一起共同形成單鍵或任意包含非鄰位O、S或N(R23)的C1-4鏈，R7和R12合并在一起共同形成單鍵或任意包含非鄰位O、S或N(R23)的C1-3鏈，或R7和R14共同形成單鍵或任意包含非鄰位O、S或N(R23)的C1-2鏈，其中R23如前所述；R8和R9各自為H；R10為H或R10和R7合并在一起共同形成單鍵或任意包含非鄰位O、S或N(R23)的C1-4鏈，其中R23如前所述；R11為H；R12為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，R12和R7合并在一起共同形成單鍵或任意包含非鄰位O、S或N(R23)的C1-3鏈，R12和R13合并在一起共同形成-CH2CH2-鏈，或R12和R16合并在一起共同形成任意包含非鄰位O、S或N(R23)的C2-4烷基鏈，其中R23如前所述；R13為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，或R13和R12合并在一起共同形成-CH2CH2-鏈；R14為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，或R14和R7合并在一起共同形成單鍵或任意包含非鄰位O、S或N(R23)的C1-2鏈，其中R23如前所述；R15為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；R16為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，或R16和R12合并在一起共同形成任意包含非鄰位O、S或N(R23)的C2-4烷基鏈，其中R23如前所述；并且R17為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19如前所述，并且其中2個(gè)及2個(gè)以上碳原子的各烷基鏈可含有非鄰位O、S或N(R23)，其中R23如前所述。
在一種實(shí)施方式中，W為O；Y為H；X為H或COCH3；A為H或OH；并且R4和R4’分別為H或是

和

其中R16為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，而R17和R23定義如前，且其中R4和R4’不能同時(shí)為H。
對于如化學(xué)式(IV)的化合物，還可以是A為OH；X為H；W和Y如上所述；并且R4和R4’分別各自為H或是


和

其中R21為H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基，R20為H、C1-6烷基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19為C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，并且其中R4和R4’不能同時(shí)為H。
還可以是A為OH；X為COCH3；W和Y如上所述；并且R4和R4’分別各自為H或是

和

其中R21為H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基，R20為H、C1-6烷基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19為C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，并且其中R4和R4’不能同時(shí)為H。
還可以是A為H或OH；X為H或COCH3；W和Y如上所述；并且R4和R4’分別各自為H或是
其中R4和R4’不能同時(shí)為H。
還可以是A為H或OH；X為H或COCH3；W和Y如上所述；并且R4和R4’分別各自為H或是

或

其中R22為H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24為C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，r和s各自分別是1-2，其中R4和R4’不能同時(shí)為H。
還可以是A為H或OH；X為H或COCH3；W和Y如上所述；并且R4和R4’分別各自為H或是

其中T為O、S、NR26或化學(xué)鍵，R21、R25和R26各自為H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C2-9雜環(huán)基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基，或R25和R26合在一起共同形成3-8元環(huán)，環(huán)內(nèi)可任意包含非鄰位氧原子，并且其中R4和R4’不能同時(shí)為H。
還可以是A為H或OH；X為H或COCH3；W和Y如上所述；并且R4和R4’分別各自為H或是

或

其中R27為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；R28為H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C2-9雜環(huán)基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、OR24b或NR24aR24b，其中R24a為C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，R24b為H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，或R24a和R24b合在一起同時(shí)形成任意包含非鄰位O的C2-6鏈；r和s各自分別是1-2，并且其中R4和R4’不能同時(shí)為H。
還可以是A為H或OH；X為H或COCH3；W和Y如上所述；并且R4和R4’分別各自為H或是

或

其中＝E為＝O或(H，H)，R22為H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24為C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，r是1-2，s是0-1，并且其中R4和R4’不能同時(shí)為H。
還可以是A為H或OH；X為H或COCH3；W和Y如上所述；并且R4和R4’分別各自為H或是

或
其中R4和R4’不能同時(shí)為H。
對于R4為下述化學(xué)式的這些化合物而言，
可從該通式構(gòu)建出多種不同的環(huán)結(jié)構(gòu)。在一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)m和n各是1并且R7與R14形成單鍵時(shí)，則構(gòu)成了具有化學(xué)式(A)的化合物。

在另一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)m和n各自是1、R7與R14形成單鍵且R8與R12形成單鍵時(shí)，則構(gòu)成了具有化學(xué)式(B)的化合物。

在另一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)m是0和n是1、R7與R14形成單鍵且R12與R16形成C3烷基鏈時(shí)，則構(gòu)成了具有化學(xué)式(C)的化合物。

在另一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)m是0、n是1且R7與R14形成單鍵時(shí)，則構(gòu)成了具有化學(xué)式(D)的化合物。

在另一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)m和n各自是1并且R7與R12形成單鍵時(shí)，則構(gòu)成了具有化學(xué)式(E)的化合物。

在另一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)m和n各自是1、R7與R12形成單鍵且R8與R16形成C1鏈時(shí)，則構(gòu)成了具有化學(xué)式(F)的化合物。

在另一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)m是0和n是1、R7與R14形成單鍵且R12與R16形成包含NR23部分的C2烷基鏈時(shí)，則構(gòu)成了具有化學(xué)式(G)的化合物。

如化學(xué)式(V)的利福霉素
在化學(xué)式(V)中，A為H、OH、O-(C1-6烷基)、O-(C1-4烷芳基)、O-(C6-12芳基)、O-(C1-9雜芳基)或O-(C1-4烷雜芳基)；W為O、S或NR1，其中R1為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；X為H或COR2，其中R2為可被1-5個(gè)OH基團(tuán)取代的C1-6烷基、可被1-4個(gè)OH基團(tuán)取代的O-(C3-7烷基)、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，其中每個(gè)烷基碳原子所連氧原子不超過一個(gè)；Y為H、鹵素或ORY3，其中RY3為C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基；Z為H、鹵素或ORZ3，其中RZ3為C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基；并且 R4具有化學(xué)式


或
其中 R5為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR10、CO2R11、CONR10R11、CSR10、COSR11、CSOR11、CSNR10R11、SO2R11或SO2NR10R11，其中R10為H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，R11為C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，或R10和R11合在一起共同形成任意包含非鄰位O的C2-6鏈。
R6為H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基； R7為H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C2-9雜環(huán)基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、OR12或NR12R13，其中R12為H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，R13為C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，或R12和R13合在一起共同形成任意包含非鄰位O的C2-6鏈； T為O、S、NR5或化學(xué)鍵； R8和R9分別各自為H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C2-9雜環(huán)基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基，R8或R5合在一起共同形成3-8元環(huán)，環(huán)內(nèi)任意包含非鄰位氧原子； 并且r和s各自分別是1或2。
在一種實(shí)施方式中，如化學(xué)式(V)的化合物是下列化合物之一


其中A’和B’如上所述。
表1-4列出了部分如化學(xué)式(I)-(IV)化合物各自的結(jié)構(gòu)和MIC值。































實(shí)施例25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-(4-甲基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素在異物感染模型中對抗金黃色葡萄球菌的效力 我們評價(jià)了25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-(4-甲基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素(86號化合物)單獨(dú)應(yīng)用以及與左氧氟沙星(LVX)聯(lián)用，在已建立的異物感染模型(JID 1982；146486)中對抗金黃色葡萄球菌的作用。
方法將四個(gè)特氟綸籠植入豚鼠腹側(cè)部。兩周后，用2 x 104cfu金黃色葡萄球菌ATCC 29213接種到籠中。感染24小時(shí)后，每12h腹腔注射處理動物，連續(xù)四天(見表4)。五天后，吸取籠中組織液進(jìn)行培養(yǎng)以檢測漂浮型金黃色葡萄球菌。接著將籠取出、渦旋處理后于肉湯培養(yǎng)基中37℃孵育12h并檢測粘附型金黃色葡萄球菌。
結(jié)果25-O-去乙?；?3′-羥基-5′-(4-甲基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素的MIC(μg/ml)是0.006，而LVX為0.25?；\本身的峰值超過它們的MIC兩倍。未處理動物的12份籠組織液和籠本身，都長有金黃色葡萄球菌。結(jié)果總結(jié)于表5中。
表5 其他實(shí)施方式 各出版物或?qū)＠孟笠烟貏e分別指出過將其引以為參考，因此本說明書中提及的全部出版物和專利均引入本文作為參考。盡管為達(dá)到清晰理解的目的已通過圖解和實(shí)施例的方式對上述發(fā)明作了詳細(xì)說明，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員會明悉可以在不脫離所附權(quán)利要求的精神或范圍內(nèi)，可根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)對其做部分改動和調(diào)整。
盡管本發(fā)明結(jié)合了特定實(shí)施方式進(jìn)行說明，應(yīng)當(dāng)理解這些實(shí)施方式是可做進(jìn)一步調(diào)整的。因此，本發(fā)明申請意圖包括總體上遵循本發(fā)明原則的對本發(fā)明的任何變更、使用或改動，包括源自本領(lǐng)域所共知或慣例性的對本公開內(nèi)容的改變。
其他具體實(shí)施方式
包括在權(quán)利要求書中。
權(quán)利要求
1.一種治療需要治療的患者人工關(guān)節(jié)感染的方法，所述方法包括對所述患者給予治療人工關(guān)節(jié)感染有效劑量的化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中所述利福霉素選自1-150號化合物。
3.如權(quán)利要求1的方法，該方法還包括向所述患者給予第二種抗生素，所述抗生素選自阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林、氨芐西林、羧芐西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、頭孢菌素、頭孢匹林、頭孢雷定、頭孢噻啶、頭孢唑林、頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢克洛、氯碳頭孢、碳雜青霉烯、頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢克肟、頭孢泊肟、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢匹羅、頭孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亞胺培南、艾他培南、美羅培南、astreonam、克拉維酸鉀、舒巴坦、三唑巴坦、鏈霉素、新霉素、卡那霉素、巴龍霉素、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大觀霉素、西索米星、地貝卡星、異帕米星、四環(huán)素、氯四環(huán)素、地美環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、美他環(huán)素、多西環(huán)素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、萬古霉素、奧利萬星、V糖肽、替考拉寧、奎奴普丁和達(dá)福普汀、氨苯磺胺、對氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺異噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、奧索利酸、諾氟沙星、甲氟哌酸、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、替馬沙星、洛美沙星、氟羅沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、達(dá)托霉素、加雷沙星、雷莫拉寧、夫西地酸、法羅培南、多粘菌素、替加環(huán)素、AZD2563和甲氧芐啶，其中給予所述利福霉素和所述第二種抗生素是以其中一種給藥14天內(nèi)給予另一種的方式進(jìn)行。
4.如權(quán)利要求1的方法，其中所述人工關(guān)節(jié)感染是甲氧西林敏感性和甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌屬、腸球菌屬、短小棒狀桿菌、大消化鏈球菌、梭形桿菌屬、梭狀芽胞桿菌屬、類桿菌屬或綠膿桿菌感染。
5.如權(quán)利要求1的方法，其中所述利福霉素對所述患者的給藥劑量在0.001mg和1000mg之間，每天給藥一至四次，持續(xù)一天至九個(gè)月。
6.一種治療需要治療的患者感染性關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括向所述患者給予治療感染性關(guān)節(jié)炎有效劑量的如化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素。
7.如權(quán)利要求6的方法，其中所述利福霉素選自1-150號化合物。
8.如權(quán)利要求6的方法，該方法還包括向所述患者給予第二種抗生素，所述抗生素選自阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林、氨芐西林、羧芐西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、頭孢菌素、頭孢匹林、頭孢雷定、頭孢噻啶、頭孢唑林、頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢克洛、氯碳頭孢、碳雜青霉烯、頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢克肟、頭孢泊肟、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢匹羅、頭孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亞胺培南、艾他培南、美羅培南、astreonam、克拉維酸鉀、舒巴坦、三唑巴坦、鏈霉素、新霉素、卡那霉素、巴龍霉素、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大觀霉素、西索米星、地貝卡星、異帕米星、四環(huán)素、氯四環(huán)素、地美環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、美他環(huán)素、多西環(huán)素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、萬古霉素、奧利萬星、V糖肽、替考拉寧、奎奴普丁和達(dá)福普汀、氨苯磺胺、對氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺異噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、奧索利酸、諾氟沙星、甲氟哌酸、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、替馬沙星、洛美沙星、氟羅沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、達(dá)托霉素、加雷沙星、雷莫拉寧、夫西地酸、法羅培南、多粘菌素、替加環(huán)素、AZD2563和甲氧芐啶，其中給予所述利福霉素和所述第二種抗生素是以其中一種給藥14天內(nèi)給予另一種的方式進(jìn)行。
9.如權(quán)利要求6的方法，其中所述感染性關(guān)節(jié)炎是由淋菌奈瑟式菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌屬、腸球菌屬、粘質(zhì)沙雷桿菌、博氏疏螺旋體、金格桿菌、大腸桿菌、短小棒狀桿菌、大消化鏈球菌、梭形桿菌屬、梭狀芽胞桿菌屬、類桿菌屬、?？暇鷮佟⒓賳伟鷮?、莫拉菌屬、嗜血桿菌屬、念珠狀鏈桿菌、鼠咬熱螺旋體、結(jié)核分枝桿菌、海分枝桿菌或分枝桿菌感染引起的或與之相關(guān)。
10.如權(quán)利要求6的方法，其中所述利福霉素對所述患者的給藥劑量在0.001mg和1000mg之間，每天給藥一至四次，持續(xù)一天至九個(gè)月。
11.一種治療需要治療的患者骨髓炎的方法，所述方法包括向所述患者給予治療骨髓炎有效劑量的如化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素。
12.如權(quán)利要求11的方法，其中所述利福霉素選自1-150號化合物。
13.如權(quán)利要求11的方法，該方法還包括向所述患者給予第二種抗生素，所述抗生素選自阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林、氨芐西林、羧芐西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、頭孢菌素、頭孢匹林、頭孢雷定、頭孢噻啶、頭孢唑林、頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢克洛、氯碳頭孢、碳雜青霉烯、頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢克肟、頭孢泊肟、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢匹羅、頭孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亞胺培南、艾他培南、美羅培南、astreonam、克拉維酸鉀、舒巴坦、三唑巴坦、鏈霉素、新霉素、卡那霉素、巴龍霉素、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大觀霉素、西索米星、地貝卡星、異帕米星、四環(huán)素、氯四環(huán)素、地美環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、美他環(huán)素、多西環(huán)素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、萬古霉素、奧利萬星、V糖肽、替考拉寧、奎奴普丁和達(dá)福普汀、氨苯磺胺、對氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺異噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、奧索利酸、諾氟沙星、甲氟哌酸、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、替馬沙星、洛美沙星、氟羅沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、達(dá)托霉素、加雷沙星、雷莫拉寧、夫西地酸、法羅培南、多粘菌素、替加環(huán)素、AZD2563和甲氧芐啶，其中給予所述利福霉素和所述第二種抗生素是以其中一種給藥14天內(nèi)給予另一種的方式進(jìn)行。
14.如權(quán)利要求11的方法，其中所述骨髓炎是金黃色葡萄球菌、腸桿菌屬、A族和B族鏈球菌屬、流感嗜血桿菌、假單胞菌屬或大腸桿菌感染。
15.如權(quán)利要求11的方法，其中所述利福霉素向所述患者給藥的劑量在0.001mg和1000mg之間，每天給藥一至四次，持續(xù)一天至九個(gè)月。
16.一種減少在放置假體或其他醫(yī)學(xué)植入物過程中發(fā)生感染可能性的方法，所述方法包括在放置所述植入物之前、同時(shí)向患者給予如化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素。
17.一種減少在向關(guān)節(jié)內(nèi)注射過程中發(fā)生感染可能性的方法，所述方法包括在進(jìn)行所述注射之前、同時(shí)向患者給予如化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素。
18.如權(quán)利要求17的方法，其中所述注射為透明質(zhì)烷注射，其中所述利福霉素進(jìn)行全身性給藥或向所述關(guān)節(jié)注射給藥。
19.一種可釋放如化學(xué)式(I)-(V)中任一式利福霉素的矯形植入物。
20.如權(quán)利要求19的矯形植入物，其中所述利福霉素選自1-150號化合物。
21.如權(quán)利要求19的矯形植入物，其中所述植入物還可釋放第二種抗生素，所述抗生素選自阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林、氨芐西林、羧芐西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、頭孢菌素、頭孢匹林、頭孢雷定、頭孢噻啶、頭孢唑林、頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢克洛、氯碳頭孢、碳雜青霉烯、頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢克肟、頭孢泊肟、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢匹羅、頭孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亞胺培南、艾他培南、美羅培南、astreonam、克拉維酸鉀、舒巴坦、三唑巴坦、鏈霉素、新霉素、卡那霉素、巴龍霉素、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大觀霉素、西索米星、地貝卡星、異帕米星、四環(huán)素、氯四環(huán)素、地美環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、美他環(huán)素、多西環(huán)素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、萬古霉素、奧利萬星、V糖肽、替考拉寧、奎奴普丁和達(dá)福普汀、氨苯磺胺、對氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺異噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、奧索利酸、諾氟沙星、甲氟哌酸、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、替馬沙星、洛美沙星、氟羅沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、達(dá)托霉素、加雷沙星、雷莫拉寧、夫西地酸、法羅培南、多粘菌素、替加環(huán)素、AZD2563和甲氧芐啶。
22.如權(quán)利要求19的矯形植入物，其中所述植入物被含有所述利福霉素的組合物全部或部分覆蓋或包被。
23.如權(quán)利要求22的矯形植入物，其中所述組合物還包括聚合物。
24.如權(quán)利要求23的矯形植入物，其中所述聚合物是可生物降解的或不可生物降解的聚合物。
25.一種可釋放如化學(xué)式(I)-(V)中任一式利福霉素的醫(yī)學(xué)植入物。
26.如權(quán)利要求25的醫(yī)學(xué)植入物，其中所述植入物被含有所述利福霉素的組合物全部或部分覆蓋或包被。
27.如權(quán)利要求26的醫(yī)學(xué)植入物，其中所述組合物還包括聚合物。
28.如權(quán)利要求27的醫(yī)學(xué)植入物，其中所述聚合物是可生物降解的或不可生物降解的聚合物。
29.如權(quán)利要求25的醫(yī)學(xué)植入物，其中所述醫(yī)學(xué)植入物是血管內(nèi)裝置、支架、血管瘺管、人工心臟瓣膜、心臟起搏器、植入式心臟復(fù)律除顫器、人造血管、耳植入物、鼻植入物或喉植入物、泌尿外科植入物、氣管內(nèi)導(dǎo)管或氣管造口管、透析管、CNS分流管、矯形植入物、整形外科植入物、神經(jīng)科或神經(jīng)外科裝置或眼植入物。
30.如權(quán)利要求25的醫(yī)學(xué)植入物，其中所述利福霉素選自1-150號化合物。
31.如權(quán)利要求25的醫(yī)學(xué)植入物，其中所述植入物還可釋放第二種抗生素，所述抗生素選自阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林、氨芐西林、羧芐西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、頭孢菌素、頭孢匹林、頭孢雷定、頭孢噻啶、頭孢唑林、頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢克洛、氯碳頭孢、碳雜青霉烯、頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢克肟、頭孢泊肟、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢匹羅、頭孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亞胺培南、艾他培南、美羅培南、astreonam、克拉維酸鉀、舒巴坦、三唑巴坦、鏈霉素、新霉素、卡那霉素、巴龍霉素、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大觀霉素、西索米星、地貝卡星、異帕米星、四環(huán)素、氯四環(huán)素、地美環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、美他環(huán)素、多西環(huán)素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、萬古霉素、奧利萬星、V糖肽、替考拉寧、奎奴普丁和達(dá)福普汀、氨苯磺胺、對氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺異噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、奧索利酸、諾氟沙星、甲氟哌酸、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、替馬沙星、洛美沙星、氟羅沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、達(dá)托霉素、加雷沙星、雷莫拉寧、夫西地酸、法羅培南、多粘菌素、替加環(huán)素、AZD2563和甲氧芐啶。
32.一種包括聚合物和如化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素的組合物。
33.如權(quán)利要求32的組合物，其中所述聚合物是可生物降解的或不可生物降解的聚合物。
34.如權(quán)利要求32的組合物，其中所述利福霉素選自1-150號化合物。
35.如權(quán)利要求32的組合物，其中所述組合物還包含第二種抗生素，所述抗生素選自阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林、氨芐西林、羧芐西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、頭孢菌素、頭孢匹林、頭孢雷定、頭孢噻啶、頭孢唑林、頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢克洛、氯碳頭孢、碳雜青霉烯、頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢克肟、頭孢泊肟、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢匹羅、頭孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亞胺培南、艾他培南、美羅培南、astreonam、克拉維酸鉀、舒巴坦、三唑巴坦、鏈霉素、新霉素、卡那霉素、巴龍霉素、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大觀霉素、西索米星、地貝卡星、異帕米星、四環(huán)素、氯四環(huán)素、地美環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、美他環(huán)素、多西環(huán)素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、萬古霉素、奧利萬星、V糖肽、替考拉寧、奎奴普丁和達(dá)福普汀、氨苯磺胺、對氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺異噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、奧索利酸、諾氟沙星、甲氟哌酸、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、替馬沙星、洛美沙星、氟羅沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、達(dá)托霉素、加雷沙星、雷莫拉寧、夫西地酸、法羅培南、多粘菌素、替加環(huán)素、AZD2563和甲氧芐啶。
36.一種減少或抑制醫(yī)學(xué)植入物相關(guān)感染的方法，所述方法包括向患者引入被化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素覆蓋或包被的醫(yī)學(xué)植入物的步驟。
37.如權(quán)利要求36的方法，其中所述利福霉素選自1-150號化合物。
38.如權(quán)利要求36的方法，其中所述植入物還可釋放第二種抗生素，所述抗生素選自阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林、氨芐西林、羧芐西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、頭孢菌素、頭孢匹林、頭孢雷定、頭孢噻啶、頭孢唑林、頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢克洛、氯碳頭孢、碳雜青霉烯、頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢克肟、頭孢泊肟、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢匹羅、頭孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亞胺培南、艾他培南、美羅培南、astreonam、克拉維酸鉀、舒巴坦、三唑巴坦、鏈霉素、新霉素、卡那霉素、巴龍霉素、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大觀霉素、西索米星、地貝卡星、異帕米星、四環(huán)素、氯四環(huán)素、地美環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、美他環(huán)素、多西環(huán)素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、萬古霉素、奧利萬星、V糖肽、替考拉寧、奎奴普丁和達(dá)福普汀、氨苯磺胺、對氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺異噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、奧索利酸、諾氟沙星、甲氟哌酸、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、替馬沙星、洛美沙星、氟羅沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、達(dá)托霉素、加雷沙星、雷莫拉寧、夫西地酸、法羅培南、多粘菌素、替加環(huán)素、AZD2563和甲氧芐啶。
39.一種制造醫(yī)學(xué)植入物的方法，所述方法包括用化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素覆蓋或包被醫(yī)學(xué)植入物的步驟。
40.如權(quán)利要求39的方法，其中通過浸蘸或浸漬將利福霉素覆蓋或包被于醫(yī)學(xué)植入物上。
41.如權(quán)利要求39的方法，其中所述利福霉素選自1-150號化合物。
42.如權(quán)利要求39的方法，其中所述植入物還可釋放第二種抗生素，所述抗生素選自阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林、氨芐西林、羧芐西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、頭孢菌素、頭孢匹林、頭孢雷定、頭孢噻啶、頭孢唑林、頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢克洛、氯碳頭孢、碳雜青霉烯、頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢克肟、頭孢泊肟、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢匹羅、頭孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亞胺培南、艾他培南、美羅培南、astreonam、克拉維酸鉀、舒巴坦、三唑巴坦、鏈霉素、新霉素、卡那霉素、巴龍霉素、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大觀霉素、西索米星、地貝卡星、異帕米星、四環(huán)素、氯四環(huán)素、地美環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、美他環(huán)素、多西環(huán)素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、萬古霉素、奧利萬星、V糖肽、替考拉寧、奎奴普丁和達(dá)福普汀、氨苯磺胺、對氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺異噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、奧索利酸、諾氟沙星、甲氟哌酸、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、替馬沙星、洛美沙星、氟羅沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、達(dá)托霉素、加雷沙星、雷莫拉寧、夫西地酸、法羅培南、多粘菌素、替加環(huán)素、AZD2563和甲氧芐啶。
43.一種藥盒包括
(a)化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素；和
(b)向患有人工關(guān)節(jié)感染、感染性關(guān)節(jié)炎、骨髓炎或異物感染的患者給予所述利福霉素和任意第二種抗生素的說明書。
44.一種藥盒包括
(a)化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素；
(b)第二種抗生素；和
(c)向患有人工關(guān)節(jié)感染、感染性關(guān)節(jié)炎、骨髓炎或異物感染的患者給予所述利福霉素和所述第二種抗生素的說明書。
45.一種藥盒包括
(a)一種組合物包括(i)化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素和(ii)第二種抗生素；和
(b)向患有人工關(guān)節(jié)感染、感染性關(guān)節(jié)炎、骨髓炎或異物感染的患者給予所述組合物的說明書。
全文摘要
本發(fā)明提供治療多種細(xì)菌感染的方法、組合物和藥盒，其中細(xì)菌感染包括人工關(guān)節(jié)感染、醫(yī)學(xué)植入引發(fā)的感染、感染性關(guān)節(jié)炎和骨髓炎。該方法、組合物和藥盒采用了如化學(xué)式(I)-(V)中任一式的利福霉素。
文檔編號A01N43/16GK101365455SQ200680052335
公開日2009年2月11日 申請日期2006年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月15日
發(fā)明者克里斯托佩爾·K·墨菲, 戴維·M·羅特施泰因 申請人:活躍生物藥物學(xué)有限公司