專利名稱：：新穎的曲坦制劑和制備它們的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及口服崩解片劑和它們的制造方法。更特別而言，本發(fā)明涉及由迅速分散的曲坦組合物組成的口服崩解片劑。
背景技術(shù)：
：取決于治療學(xué)物質(zhì)的期望給藥途徑，可以以多種劑型生產(chǎn)藥物組合物?？诜┬?，例如，包括這樣的固體組合物如片劑、乳液和懸浮液。所應(yīng)用的具體劑型將取決于這樣的因素例如藥物活性物質(zhì)的溶解性和化學(xué)反應(yīng)性。此外，可以對劑型進(jìn)行選擇以最優(yōu)化藥物活性物質(zhì)的遞送和/或組合物的消費(fèi)者可接受性。片劑組合物提供了許多優(yōu)點(diǎn)，包括產(chǎn)品易于處理性、化學(xué)和物理穩(wěn)定性、可攜帶性(特別是，需要時(shí)允許消費(fèi)者即時(shí)可用)、美學(xué)可接受性和劑量精確性，即確保藥物活性物質(zhì)的一致性和精確劑量。然而，液體制劑在某些病癥的治療中可以才是供優(yōu)點(diǎn)，例如上胃腸道病癥，其至痛;L域。在致力于獲得與液體制劑相關(guān)的治療學(xué)優(yōu)點(diǎn)以及與固體相關(guān)的多種優(yōu)點(diǎn)的過程中，已經(jīng)開發(fā)了多種可咀嚼片劑制劑。配制可吸嚼片劑中的一個(gè)重要因素是適口性和口感，特別是在包含藥物劑量的片劑中。多種藥物和餅狀片劑被設(shè)計(jì)用于咀嚼，從而或者提供適當(dāng)?shù)南阄痘蛘咴黾泳唧w藥物的表面積以在消化道或者循環(huán)系統(tǒng)中迅速產(chǎn)生活性。然而，多種藥物成分通常由于這些物質(zhì)的光澤黯淡、散光、無水和發(fā)澀性能而同時(shí)具有不合宜的口感和不適口的味道。因此，由于發(fā)現(xiàn)它們令人討厭的患者將不會使用它們作為處方，因此這些物質(zhì)的實(shí)際價(jià)值會顯著降低。因此，仍然需要研究制劑以使所述組合物的口感舒適和適口性提高。發(fā)明概述在此提供了具有優(yōu)良適口性的新穎的迅速崩解的口服曲坦制劑及其制備方法。這些制劑提供方便的劑型給藥以及消費(fèi)者便利性和順應(yīng)性，治療學(xué)活性的迅速產(chǎn)生以及制劑在小于約一分鐘時(shí)間內(nèi)基本上完全崩解。在一種實(shí)施方案中，迅速崩解的口力良曲坦組合物可以包含曲坦化合物、樹脂、潤滑劑、崩解劑和可壓縮的材料，其中將曲坦與樹脂混合而形成掩蔽味道的曲坦組合物，其進(jìn)一步與潤滑劑、崩解劑和可壓縮的材料混合，從而形成迅速崩解的口服曲坦組合物。在另一種實(shí)施方案中，制備迅速崩解的口服曲坦組合物的方法可以包括以下步驟將一對脂和曲坦化合物混合而形成掩蔽p木道的曲坦混合物，進(jìn)一步將該掩蔽味道的曲坦混合物與潤滑劑、崩解劑和可壓縮的材料混合，形成迅速崩解的口服曲坦組合物。在另一實(shí)施方案中，將曲坦組合物給藥至受試者的方法可以包括以下步驟以迅速崩解的口服劑型形式提供曲坦組合物，其中曲坦組合物包含曲坦化合物、樹脂、潤滑劑、崩解劑和可壓縮的材料，并且將迅速崩解的口服劑型給藥至受試者的口腔。曲坦可以與樹脂混合而形成掩蔽味道的曲坦組合物，其中掩蔽味道的曲坦組合物可以進(jìn)一步與潤滑劑、崩解劑和可壓縮的材料混合，從而形成迅速崩解的口服曲坦組合物。在一方面中，用于口^J會藥至受試者的曲坦組合物可以包含與曲坦化合物組合的樹脂，其中所述樹脂使得曲坦組合物基本上溶于口腔中并且掩蔽曲坦化合物的不合意^未道。在另一方面中，掩蔽意將要以口服劑型被給藥至受試者口腔的曲坦化合物的不合意味道的方法可以包括將曲坦化合物與樹脂混合，這允許曲坦組合物基本上溶于口腔中并且纟備蔽曲坦化合物的不合意味道。在另一方面中，制備口服劑量形式的可口服分解的曲坦組合物的方法可以包括將曲坦化合物與樹脂混合，這允許曲坦組合物基本上溶于口腔中并且4備蔽曲坦化合物的不合意p未道。在另一方面中，將可口服溶解的曲坦組合物給藥至受試者的方法可以包括提供如先前所述的曲坦組合物；和將口服劑型給藥至受試者口腔。在另一方面中，曲坦化合物可以選自誄又馬曲坦、依利曲坦、利扎曲坦、夫羅曲普坦、阿莫曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦、其藥學(xué)上可接受的鹽或者水合物及其混合物。在另一方面中，曲坦化合物可以以約O.lwt%~約50wt。/。的量存在。在另一方面中，樹脂可以選自膽苯烯胺樹脂、陽離子樹脂(包括與二乙烯基苯交聯(lián)的甲基丙烯酸的共聚物、聚苯乙烯磺酸鈉、波拉克林鉀及其混合物)。在另一方面中，樹脂可以以約20wt%~約95wt。/o的量存在。在另一方面中，曲坦組合物可以進(jìn)一步包含外涂層，其中所述外涂層由選自聚合物、脂肪、蠟、乳化劑及其混合物的涂層劑提供。在另一方面中，、凃?qū)觿┛梢砸约s0.1wt%~約50wt。/。的量存在。在另一方面中，聚合物可以選自纖維素聚合物，包括甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素(CMC)、羥丙基纖維素(HPC)、鞋丙基曱基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HEC);乙烯基聚合物，包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA);丙烯酸聚合物和共聚物，包括丙烯酸聚合物、曱基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸曱酯共聚物；及其混合物；乳化劑選自烷基芳基磺酸鹽、烷基硫酸鹽、磺化酰胺和胺、硫酸鹽和磺化的酯和醚、烷基磺酸鹽、聚乙氧基化的酯、單酸甘油酯、甘油二酯、甘油三酸酯、單酸甘油酯的雙乙?；剖狨?、聚乙二醇酯、聚甘油酯、脫水山梨糖醇酯和乙氧化物、乳酸化的酯、石岸脂(比如卵磷脂)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯、丙二醇酯、蔗糖酯及其混合物；并且脂肪和/或蠟單個(gè)地選自蜂蠟、巴西棕櫚蠟、鯨蠟、礦物油、石蠟、微晶蠟、聚乙烯蠟及其混合物。在另一方面中，曲坦組合物可以進(jìn)一步包含潤滑劑和崩解劑，其中潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、硬脂酸、甘油基硬脂酸棕櫚酸酯、植物油、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石、苯甲酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、氧化鎂、泊洛沙姆、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、可可脂、氬化的牛油、氫化的棉籽油、芥花籽油、棕櫚油、豆油、氳化固醇酯、氳化棕櫚油、礦物油、可可脂、可可脂替代物、多糖及其混合物；并且崩解劑選自甘露醇、藻酸、羧曱基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素、膠體二氧化硅、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉、淀粉羥基乙酸鈉及其混合物。在另一方面中，潤滑劑可以以約0.1wt%~約30wt。/。的量存在并且崩解劑以約1wt%~約75wty。的量存在。在另一方面中，曲坦組合物可以進(jìn)一步包含選自揮發(fā)性油、合成香料油、芳香調(diào)節(jié)劑、油類、液體、松脂、提取物及其混合物的味道掩蔽劑。在另一方面中，p未道掩蔽劑可以以約0.1wt。/。-約30wt。/。的量存在。在另一方面中，口服劑型可以選自片劑、膠嚢、錠劑、粉劑、丸劑、微粒、咀嚼片、珠粒、液體懸浮液和噴霧劑。在另一方面中，曲坦化合物可以通過選自螫合、配位、離子鍵、共價(jià)鍵、配位-共價(jià)鍵及其組合的機(jī)制與樹脂配合。在另一方面中，口服劑型可以配制用于控制釋放。在另一方面中，口服劑型可以為迅速崩解的口服劑型。在另一方面中，迅速崩解的口服劑型可以在短于約45秒的時(shí)間內(nèi)溶于口腔中。在另一方面中，迅速崩解的口服劑型可以在短于約30秒的時(shí)間內(nèi)溶于口月空中?，F(xiàn)已相當(dāng)寬泛地描述了本發(fā)明的多個(gè)重要特征，這使得以下其詳細(xì)說明可以得到更好理解，和使得本發(fā)明對現(xiàn)有技術(shù)的貢獻(xiàn)可以得至'j更好理解。根據(jù)以下發(fā)明詳述，結(jié)合附屬權(quán)利要求，本發(fā)明的其它特征將更為清晰，或者可以由本發(fā)明的實(shí)踐獲知。附圖簡述根據(jù)以下詳細(xì)說明，結(jié)合附圖與圖解說明、實(shí)施例、本發(fā)明特征，本發(fā)明的另外特征和優(yōu)點(diǎn)將是顯而易見的；并且，其中圖1是與市售曲坦組合物(IMITREX25mg立即釋放片劑)相比的根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的pH1.2的迅速崩解曲坦的溶解曲線圖示；圖2是與市售曲坦組合物(IMITREX25mg立即釋放片劑)相比的根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的pH4.5的迅速崩解曲坦的溶解曲線圖示；和圖3是與市售曲坦組合物(IMITREX25mg立即釋放片劑)相比的根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的pH6.8的迅速崩解曲坦的溶解曲線圖示?，F(xiàn)在將談及說明性的例證性實(shí)施方案，和在此將使用具體措詞對它們進(jìn)行描述。不過，應(yīng)當(dāng)理解，這并不意圖對本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制。發(fā)明詳述在公開和描述本發(fā)明之前，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不限于在此公開的具體結(jié)構(gòu)、方法步驟或者材料，而是應(yīng)當(dāng)延伸至相關(guān)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠認(rèn)可的其等價(jià)范圍內(nèi)。同樣應(yīng)當(dāng)理解，在此使用的術(shù)語僅僅是用于描述具體實(shí)施方案的目的，并不意圖用于進(jìn)行限制。必須指出，除非上下文另外進(jìn)行了明確指示，在本說明書和附加權(quán)利要求中使用的單數(shù)形式包括復(fù)數(shù)模式。由此，例如，談及"微粒，，時(shí)包括一種或者多種所述微粒，談及"多糖的量"時(shí)包括多糖的一種或者多種用量，和談及"粘結(jié)劑"時(shí)包括一種或者多種粘結(jié)劑。定義在描述和要求保護(hù)的本發(fā)明中，以下術(shù)語將根據(jù)以下給出的定義被使用。在此使用的"曲坦，，或者"曲坦化合物"是指一般在偏頭痛和群集性頭痛的治療中用作應(yīng)急藥物的色胺藥物家族。通常，它們的活性歸因于它們與顱側(cè)血管中的五羥色胺5-HT1B和5-HTiD受體的結(jié)合(導(dǎo)致它們收縮)和隨后抑制前炎性神經(jīng)肽的釋放。因此，該術(shù)語包括任何提供所述作用的色胺化合物，包括但不限于叔馬曲坦、依利曲坦、利扎曲坦、夫羅曲普坦、阿莫曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物及其混合物。在此使用的術(shù)語"糖醇，，是指碳水化合物的氫化形式，它的羰基(醛或者酮，還原糖)已經(jīng)被還原成伯或者仲羥基。該術(shù)語通常還被稱為多醇、多元醇或者聚醇。糖醇包括但不限于阿糖醇、赤蘚糖醇、氫化淀粉水解產(chǎn)物、異麥芽糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、半乳糖醇、肌醇、核糖醇、二石克赤蘚糖醇、二石克蘇糖醇、甘油及其混合物。在此使用的"糖，，是指單糖和二糖以及其它碳水化合物。在此使用的術(shù)語"碳水化合物"是指具有直鏈醛或者酮與多個(gè)通常各自連接在一個(gè)不屬于醛或者酮官能團(tuán)部分的碳原子上的羥基的分子。碳水化合物包括單糖、二糖、寡糖和多糖。碳水化合物是最豐富的生物分子，并且在生物中具有多種作用，比如存儲和運(yùn)送能量(淀粉、糖原)和結(jié)構(gòu)組分(植物中的纖維素、動物中的殼多糖)。在此使用的術(shù)語"制劑"和"組合物，，可以互換使用，并且是指兩種或者更多種化合物、元素或者分子的混合物。在一些方面中，術(shù)語"制劑"和"組合物，，可以用于指一種或者多種活性劑與載體或者其它賦形劑的混合物。在此使用的"混合"是指藥物和/或其它成分可以溶解、分散或者懸浮在載體中。在一些情形中，藥物可以被均勻地混合在載體中。在此使用的"受試者"是指可以受益于本發(fā)明藥物組合物的給藥或者方法的哺乳動物。受試者的實(shí)例包括人類，并且還可以包括其它動物，比如馬、豬、牛、家犬、貓、兔和水生哺乳動物。在此使用的"藥學(xué)上可接受的，，是指基本不具有生物活性并且構(gòu)成制劑的基本部分的任何惰性和藥學(xué)上可接受的物質(zhì)。在此使用的"口服劑型"等等是指準(zhǔn)備通過口服給藥途徑給藥至受試者的制劑。已知的口服劑型的實(shí)例包括但不限于片劑、膠嚢、錠劑、粉劑、丸劑、微粒、咀嚼片、液體分散體、珠粒、噴霧劑等等。在一些方面中，粉劑、丸劑和微?？梢酝扛灿羞m宜的聚合物或者常規(guī)的包衣材料，從而實(shí)現(xiàn)，例如在胃腸道中更強(qiáng)的穩(wěn)定性，或者為了實(shí)現(xiàn)期望的釋放速率。此外，可以對含有粉劑、丸?；蛘呶⒘５哪z嚢進(jìn)行進(jìn)一步包衣?？梢詫ζ瑒┖湾V劑進(jìn)行刻痕以便于劑量分割。另外地，本發(fā)明的劑型可以為單元劑型，其中所述劑型設(shè)計(jì)用于每次給藥遞送一個(gè)治療劑量。在此使用的"控制釋放，，是指不同于立即釋放的藥物釋放。一般地，在立即釋放劑型中，在體外約大于80%的藥物在約2小時(shí)內(nèi)從劑型中釋放出來。該釋放可以根據(jù)藥物在溶解介質(zhì)中的溶解進(jìn)行測量。在一方面中，釋放可以在USP條件下進(jìn)行測量，即pH值在1.2時(shí)保持2小時(shí)，然后在剩余時(shí)間中pH值為6.8。在另一方面中，釋放可以在整個(gè)測量期間在pH1.2時(shí)進(jìn)行測量。所述控制釋放的實(shí)例包括持續(xù)釋放、緩釋、延遲釋放、脈沖釋放等等，這些術(shù)語在本領(lǐng)域中，在它們表示不是立即釋放的釋放的程度上通常是已知的。在此使用的術(shù)語"基本上"或者"顯著的"是指完全或者幾乎完全的作用、特性、性能、狀態(tài)、結(jié)構(gòu)、項(xiàng)目或者結(jié)果程度或者等級。例如，由"基本上"限定的受試者是指受試者或者被完全限定或者幾乎被完全限定。在一些情形中，絕對完全性的精確可允許偏差取決于上下文。然而，一般而言，接近完全將具有與絕對和全部獲得的結(jié)果總體相同的結(jié)果。當(dāng)在提及作用、特性、性能、狀態(tài)、結(jié)構(gòu)、項(xiàng)目或者結(jié)果完全或者接近完全缺乏時(shí)，"基本上"的使用同樣是適用的。例如，"基本上"不含顆粒的組合物或者完全不存在顆粒，或者幾乎完全換言之，"基本上"不含有某一成分或者元素的組合物仍然可以含有所述項(xiàng)目，只要其不存在可測量的作用即可。在此使用的術(shù)語"約"通過使得給定值可以"稍微高于"或者"稍微低于"邊界值給數(shù)值范圍的邊界值提供靈活性。為了方便起見，在此使用的多個(gè)條目、結(jié)構(gòu)成分、組合成分和/或材料可以存在于通用列舉中。然而，應(yīng)當(dāng)將這些列舉認(rèn)為是各個(gè)列舉成員被單獨(dú)確定為單個(gè)和唯一的成員。由此，在沒有相反指示時(shí)，所述列舉的任何單獨(dú)成員都不應(yīng)當(dāng)僅僅基于它們在通用組中的提出而被認(rèn)為事實(shí)上等價(jià)于該列舉中的其它成員。除非另有說明，在此使用的"％"是指當(dāng)涉及整個(gè)組合物時(shí)，化合物的重量百分?jǐn)?shù)。在本文中，濃度、量和其它數(shù)據(jù)可以以范圍形式表達(dá)或者存在。應(yīng)當(dāng)理解，所述范圍形式僅僅是為了方便和簡明起見使用，因此應(yīng)當(dāng)靈活地將其解釋為不僅包括明確描述為范圍界限的數(shù)值，而且包括所有包括在該范圍內(nèi)的單個(gè)數(shù)值或者亞范圍，如同各個(gè)數(shù)值和亞區(qū)間被具體描述一樣。作為例證說明，"約1微米約5微米"的數(shù)值范圍應(yīng)當(dāng)解釋為不僅包括具體描述的約i微米至約5微米的數(shù)值，而且包括所述范圍內(nèi)的單個(gè)值和亞范圍。由此，包括在該數(shù)值范圍內(nèi)的單個(gè)值為，比如2、3.5和4,和亞范圍為，比如1-3、2-4和3-5,等等。該原理同樣適用于僅僅涉及一個(gè)數(shù)值的范圍。此外，無論范圍的寬度或者進(jìn)行描述的特征如何，都應(yīng)當(dāng)應(yīng)用該解釋。本發(fā)明本發(fā)明提供了迅速崩解曲坦的口服劑型的組合物和方法。應(yīng)當(dāng)指出，當(dāng)討i侖曲坦組合物或者涉及曲坦的方法時(shí)，可以i人為各種所述論述都適用于這些實(shí)施方案中的各個(gè)實(shí)施方案，而不管它們是否在該實(shí)施方案的上下文中明確討論。由此，例如，在討論存在于曲坦組合物中的樹脂時(shí)，那些樹脂還可以在制造曲坦組合物的方法中使用，反之亦然。在一種實(shí)施方案中，迅速崩解的口"良曲坦組合物可以包含曲坦化合物、樹脂、潤滑劑、崩解劑和可壓縮的材料，其中將曲坦與樹脂混合而形成掩蔽味道的曲坦組合物，其進(jìn)一步與潤滑劑、崩解劑和可壓縮的材料混合，從而形成迅速崩解的口服曲坦組合物。在另一種實(shí)施方案中，制備迅速崩解的口服曲坦組合物的方法可以包括以下步驟混合樹脂和曲坦化合物而形成一備蔽p未道的曲坦混合物，并且進(jìn)一步將該掩蔽味道的曲坦混合物與潤滑劑、崩解劑和可壓縮的材料混合，形成迅速崩解的口服曲坦組合物。在另一實(shí)施方案中，將曲坦組合物給藥至受試者的方法可以包括以下步驟以迅速崩解的口服劑型形式提供曲坦組合物，其中曲坦組合物包含曲坦化合物、樹脂、潤滑劑、崩解劑和可壓縮的材料，并且將迅速崩解的口服劑型給藥至受試者的口腔。曲坦可以與樹脂混合而形成掩蔽p木道的曲坦組合物，其中纟務(wù)蔽。未道的曲坦組合物可以進(jìn)一步與潤滑劑、崩解劑和可壓縮的材料混合，從而形成迅速崩解的口服曲坦組合物。在另一實(shí)施方案中涉及片劑，在將?；牧吓c適宜的潤滑劑混合之后被壓縮成預(yù)定的形狀。理想的口服崩解片劑制劑在口腔中迅速崩解，分散其中的物質(zhì)，具有合意的味道和光滑的奶油狀口感(無砂礫)，并且在胃腸道中完成藥物釋放以便與參比的立即釋放產(chǎn)品生物等效。這種便利性使得其與劑量給藥方案具有更好的適應(yīng)性和從而具有增強(qiáng)的治療。基于工業(yè)/商業(yè)應(yīng)用的角度，為了能夠存儲、運(yùn)輸和分布，片劑應(yīng)當(dāng)具有充分的強(qiáng)度以適于封裝在HDPE燒瓶中和穿破水泡。一些在先公開包括U.S.專利號4,305，502、4,371,516和5,738,875;5,178,878、6,269，615和6,221,392;5,464,632和6,106,861;5,720,974;5，576,014;和6,514,492;和WO2002085336Al。所有這些公開內(nèi)容都在此被引入作為參考。在一方面中，曲坦選自^又馬曲坦、依利曲坦、利4L曲坦、夫羅曲普坦、阿莫曲坦、佐米曲坦和那拉曲坦。這些活性物可以以約0.01-約300mg,或者約1mg~約200mg,或者約5mg~100mg，或者約10mg約150mg的劑量給藥。曲坦可以以約0.1wt%~約50wt。/。的量存在。在一些方面中，曲坦的范圍可以為約0.1%~約25%;約0.1%~約10%;約1%~約30%;約1%~約20%;約1%~約10%;約5%~約30%;約5%-約20%;約10%~約30%;約10%~約20%;約15%~約30%;或者約20%~約40%。在一方面中，根據(jù)本發(fā)明制備的曲坦組合物在約六十秒或者更少的時(shí)間內(nèi)；或者在約45秒或者更少的時(shí)間內(nèi)；或者在約30秒或者更少的時(shí)間內(nèi)；或者在約20秒或者更少的時(shí)間內(nèi)迅速崩解。在具體方面中，用包括樹脂的組合物對曲坦進(jìn)行味道掩蔽。該樹脂組合物可以包括樹脂比如Amberlite或者Duolite或者它們的等價(jià)物，或者其混合物。該樹脂掩蔽味道的組合物可以直接用于給藥至需要其的患者。另外地，可以進(jìn)一步將樹脂掩蔽味道的組合物加工成制劑，比如片劑、膠嚢、錠劑、微粒、小袋等等。所述加工可以包括可能需要的另外的掩蔽味道的或者一些其它包衣。由此，在一方面中，將本發(fā)明的組合物基本上用樹脂進(jìn)行味道掩蔽。在另一方面中，將本發(fā)明的組合物僅僅用樹脂進(jìn)行味道掩蔽。在另一方面中，將組合物用樹脂和非樹脂掩蔽味道的物質(zhì)進(jìn)行掩蔽味道。在另一方面中，將組合物首先用樹脂進(jìn)行掩蔽味道并且任選地隨后用非樹脂組合物進(jìn)行另外的掩蔽味道。可用于本發(fā)明實(shí)踐中的離子交換樹脂。可用于本發(fā)明實(shí)踐中的離子交換樹脂包括但不限于，陰離子樹脂，比如DUOLITEAP143/1083(膽苯烯胺樹脂USP),和陽離子樹脂，比如AMBERLITEIRP-64(與二乙烯基苯交聯(lián)的曱基丙烯酸的多孔共聚物)、AMBERLITEERP-69(聚苯乙烯石黃酸鈉USP)和AMBERLITEIRP-88(波拉克林鉀)。DUOLITE和AMBERLITE樹脂可以得自于RohmandHaasCompany,Philadelphia,PA。可以得自于DowChemicalCompany,Midland,MI的DOWEX樹脂同樣可以用于本發(fā)明實(shí)踐中。這些樹脂可以由多種交聯(lián)獲得和以多種粒徑獲得。進(jìn)行掩蔽味道所需的樹脂的量在約20%~約95%之間變化。在一些方面中，樹脂的范圍可以為約30%~約90%;約40%~約90%;約50%~約90%;約60%~約90%;約70%~約90%;約20%~約75%;約30%~約80%;約30%~約70%;約40%~約90%;約40%~約80%;約40%~約70%?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明實(shí)施方案使用的潤滑劑包括但不限于，硬脂酸^l美、硬脂酸鋅、硬脂酸釣、硬脂酸、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、植物油、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石、苯甲酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、氧化鎂、泊洛沙姆、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、可可脂、氬化的牛油、氫化的棉籽油、齊花籽油、棕櫚油、豆油、氳化固醇酯、氫化棕櫚油、礦物油、可可脂、可可脂替代物、多糖及其混合物?？梢源嬖诘臐櫥瑒┑牧繛榧s0.1%~約30%。在一些方面中，潤滑劑的范圍可以為約1%~約30%;約5%~約30%;約10%~約30%;約0.1%~約20%;約0.1%~約10%;約1%~約20%;約1%~約10%;約5%~約25%;約5%~約15%;或者約5%~約10%?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明實(shí)施方案使用的崩解劑包括但不限于，甘露醇、藻酸、羧曱基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素、膠體二氧化硅、交聯(lián)的羧曱纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉、淀粉羥基乙酸鈉和淀粉以及本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的其它常規(guī)崩解劑?？梢源嬖诘谋澜鈩┑牧繛榧s1%~約75%。在一些方面中，崩解劑的范圍可以為約1%~約50%;約1%~約30%;約10%~約75%;約10%~約50%;約20%~約75%;約20%~約50%;約30%~約75%;約30%~約50%;約25%~約75%;或者約25%~約50%。可以根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案使用的可壓縮材料包括但不限于，蔗糖，比如Dommo糖業(yè)公司的蔗糖產(chǎn)品"Di-Pac，，，葡萄糖，比^口ComptonKnowlesInc.的"Cantab",或者其它可壓縮的并唐物質(zhì)，比如單糖、二糖、寡糖和多糖。另一方面，如果意;fe大將產(chǎn)品封裝為無糖產(chǎn)品，那么可壓縮的材料的實(shí)例可以為糖醇。無糖材料包括但不限于，阿糖醇、赤蘚糖醇、氬化的淀粉水解產(chǎn)物、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、半乳糖醇、肌醇、核糖醇、二石危赤蘚糖醇、二石克蘇糖醇、甘油、磷酸鈣、微晶纖維素、聚糊精、赤蘚糖醇、其它可壓縮材料及其混合物。在一種實(shí)施方案中，可壓縮的材料是山梨糖醇。在另一實(shí)施方案中，可壓縮的材料是甘露糖醇。在另一實(shí)施方案中，可壓縮的材料是纖維素。可以存在的可壓縮的材料的量為約1%~約75%。在一些方面中，可壓縮的材沖十的范圍可以為約1%~約50%;約1%~約30%;約10%~約75%;約10%~約50%;約20%~約75%;約20%~約50%;約30%~約75%;約30%~約50%;約25%~約75%;或者約25%~約50%?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明實(shí)施方案使用的塑化劑包括但不限于，羊毛脂、礦物油、礦脂、千基苯基曱酸酯、氯代丁醇、酞酸二乙酯、甘油、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇、甘油三乙酸酯、其混合物及其本領(lǐng)^4熟練技術(shù)人員熟知的其它常規(guī)塑化劑?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明實(shí)施方案使用的另外的掩蔽味道的劑包括聚合物、脂肪、蠟、乳化劑、香料、顏料和甜味劑。在一種實(shí)施方案中，掩蔽味道劑可以選自聚合物、脂肪、蠟、乳化劑和其混合物。具體聚合物、脂肪、乳化劑或者蠟的應(yīng)用可以使得本發(fā)明主題產(chǎn)品，無論是否進(jìn)行了封裝，提供控制釋放的曲坦化合物。并不受任何具體理論的限制，可以認(rèn)為由于曲坦化合物在具體聚合物、脂肪、乳化劑和/或蠟中的截留，因此存在控制釋放。香料可以選自天然和合成香料液體。可以用于本發(fā)明組合物中的香料包括但不限于，揮發(fā)性油類、合成香料油、調(diào)味芳香劑、油類、液體、松脂或者來源于植物、葉、花、水果、莖及其組合的提取物。非限制性的列舉實(shí)例包括柑桔油類，比如檸檬、橙、葡萄、酸檸檬和柚子，和水果香精，包括蘋果、梨、桃、葡萄、草莓、樹莓、櫻桃、李子、菠蘿、杏或者其它水果香料。其它有用的調(diào)味劑包括醛和酯，比如苯曱醛(櫻桃，杏仁)，檸檬酪，即a檸檬酡(檸檬，酸檸檬)，橙花醛，即，P-檸檬醛(種檬，酸檸檬)，癸醛(橙，檸檬)，醛C-8(柑橘果)，C-9醛(柑橘果)，C-12醛(柑橘果)，曱苯基醛(櫻桃，杏仁)，2,6-二甲基壬醛(未成熟的果實(shí))和2-十二醛(柑桔，桔)和其混合物。味劑、雞肉調(diào)味劑、米調(diào)p未劑、美羊調(diào)味劑、豬肉調(diào)味劑、海鮮調(diào)味劑和其混合物。甜味劑可以選自以下非限制性列舉果糖(玉米糖漿)、葡萄糖、轉(zhuǎn)化糖、果糖和其混合物；糖精和它的多種鹽，比如鈉鹽；二肽甜味劑，比如阿斯巴特；二氬查耳酮化合物、甘草甜素；甜葉菊(Stevioside);蔗糖的氯書f生物，比如三氯半乳蔗糖；糖醇，比如山梨醇、甘露醇、zylitol等等。還可以預(yù)期氬化淀粉水解產(chǎn)物和合成甜，味劑3,6-二氬-6-甲基-1-1-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物，特別是其鉀鹽(acesulfame-K)和鈉與4丐鹽。還可以使用其它甜味劑?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明實(shí)施方案使用的乳化劑包括但不限于，烷基芳基-黃酸鹽、烷基硫酸鹽、-黃化酰胺和胺、硫酸化和^黃化的酯和醚、烷基石黃酸鹽、聚乙氧基化的酯、單酸甘油酯、甘油二酯、甘油三酸酯、雙乙酰酒石酸的單酸甘油酯、聚乙二醇酯、聚甘油酯、脫水山梨糖醇酯和乙氧化物、乳酸化的酯、磷脂(比如卵磷脂)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯、丙二醇酯、蔗糖酯和其混合物。乳化劑可以為飽和或者不飽和的。可以根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案使用的聚合物包括但不限于，纖維素聚合物，比如甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素(CMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基曱基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HEC)等等；乙烯基聚合物，比如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)等等；丙烯酸聚合物和共聚物，比如丙烯酸聚合物、曱基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等等；和其混合物。當(dāng)前，優(yōu)選的聚合物包括乙基纖維素和HPMC?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明實(shí)施方案使用的脂肪和石蠟包括但不限于，蜂蠟、燒焦蠟、鯨蠟等等。合成蠟包括但不限于，礦物油、石蠟、微晶蠟和聚乙烯蠟。可以存在的掩蔽味道劑的量為約0.1%~約50%。在一些方面中，掩蔽p未道劑的范圍可以為約1%~約30%;約1%~約40%;約5%~約30%;約5%~約40%;約10%~約30%;約0.1%~約20%;約0.1%~約10%;約1%~約20%;約1%~約10%;約5%~約25%;約5%~約15%;或者約5%~約10%。應(yīng)當(dāng)理解，可以認(rèn)為如上所述的化合物適用于更多的類別中。照此，本發(fā)明實(shí)施方案可以包括可以具有兩種或者更多種功能的化合物。在另一方面中，如圖1-3中所舉例說明的，本發(fā)明的曲坦快速崩解組合物具有與由等劑量活性成分的其它口服劑型(比如片劑、膠嚢或者錠劑等等)獲得的曲坦溶解曲線相當(dāng)?shù)娜芙馇€。由此，所述組合物是掩蔽味道的、迅速崩解的組合物，并且顯示出與相同濃度的相同活性藥物的其它口服劑型相當(dāng)?shù)娜芙馇€。在另一方面中，在室溫條件以及促進(jìn)條件下(這些條件在本領(lǐng)域中是已知的，例如，在50C下)進(jìn)行一個(gè)月穩(wěn)定性研究，本發(fā)明的迅速崩解組合物在味道、片劑硬度、口腔分散或者在任何pH值下的釋放中都沒有表現(xiàn)出變化。在此所述的組合物可以通過樹脂形成掩蔽味道的組合物和與如先前所述的另外掩蔽味道的劑一起進(jìn)行味道掩蔽。因此，曲坦組合物可以具有進(jìn)一步被掩蔽味道的劑外涂覆的曲坦和樹脂的核。另外地，掩蔽味道的劑可以與樹脂和曲坦均勻混合，形成基本上均勻的掩蔽味道的曲坦組合物。另外，所述曲坦組合物可以含有潤滑劑、崩解劑、可壓縮材料、聚合物、蠟、乳化劑、脂肪、顏料、香料、甜味劑、塑化劑、粘結(jié)劑、填充劑、助懸劑、防腐劑、緩沖液、潤濕劑、泡騰劑和其它本領(lǐng)域已知的賦形劑。在一種實(shí)施方案中，在此7>開的曲坦組合物可以由藥學(xué)上可接受的物質(zhì)制造。在另一實(shí)施方案中，掩蔽味道的曲坦組合物是可以直^妻進(jìn)^亍壓縮的。在一方面中，當(dāng)以20%藥物濃度負(fù)載(作為叔馬曲坦)時(shí)，叔馬曲坦琥珀酸鹽被成功地掩蔽味道。所得粉末具有可接受的味道，并且沒有任何與叔馬曲坦琥珀酸鹽相關(guān)的酸/苦味道，并且在pH值1.2(示于圖1中)、pH4.5(示于圖2中)和pH6.8(示于圖3中)時(shí)測試的溶解曲線與IMITREX25mg立即釋放片劑相當(dāng)。由此，所得粉末適于在模擬片劑制劑中測定。使用以上制備的掩蔽味道的產(chǎn)品，制備25mg叔馬曲坦(35mg叔馬曲坦琥珀酸鹽)快速崩解片劑?？傊亓繛?00mg和片劑硬度為2.5-3.0kp。片劑在口腔中具有良好的分散性(小于25秒)。片劑還具有與掩蔽味道粉劑相當(dāng)?shù)牧己玫奈兜溃砻餮诒挝兜婪勰┚哂羞m于壓片的適應(yīng)性和穩(wěn)固性。叔馬曲坦快速崩解片劑的體外釋放在三種介質(zhì)pH1.2(圖1)、4.5(圖2)和6.8(圖3)的》爰沖溶液中測量，并且與IMITREX25mg立即釋方文片劑比較。圖1-3顯示了類似的溶解性。由此，在一方面中，當(dāng)在USP條件和pH1.2或者4.5或者6.8下進(jìn)行溶解時(shí)，本發(fā)明的快速崩解曲坦組合物提供了與相同濃度活性劑的立即釋放制劑一致的溶解曲線。應(yīng)當(dāng)理解，雖然本發(fā)明已經(jīng)結(jié)合其優(yōu)選的具體實(shí)施方案進(jìn)行了描述，但是以上說明以及以下實(shí)施例是用于說明，并不是限制本發(fā)明的范圍。在本發(fā)明范圍內(nèi)進(jìn)行的任何變型對于本發(fā)明所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的熟練技術(shù)人員都是顯而易見的。實(shí)施例以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明。然而，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例中描述的具體條件或者細(xì)節(jié)。實(shí)施例1-掩蔽口未道的表1物質(zhì)名稱干重％AmberliteIRP88**80.00叔馬曲坦20.00純凈水總計(jì)100.00使用表l的組分。稱重^k馬曲坦琥珀酸鹽并且將其溶于純凈水中。稱重AmberliteIRP88并且將其加入到藥物〉容液中和充分混合約6小時(shí)。對藥物樹脂懸浮液進(jìn)行過濾，將濕濾餅混合物分離、在適宜的干燥器中在50°C下干燥超過8小時(shí)，直至混合物的濕度被降低至約8-12%。所述干燥還可以通過使用流化床干燥器一小時(shí)來實(shí)現(xiàn)。類似地，制備那拉曲坦、依利曲坦、夫羅曲普坦組合物。類似地，使用其它樹脂制備掩蔽味道的曲坦組合物。另外的實(shí)施例使用不同包衣％的樹脂制備。這些示于以下表Ia中。表la<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實(shí)施例2-壓片表2<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>使用表2的組分進(jìn)行壓片。將足以提供治療有效劑量25mg叔馬曲坦的可分散的味道掩蔽劑粉末和其它藥物可接受的成分(比如香料、甜味劑、顏料和另外的崩解劑)置于V-混合器中充分實(shí)踐，從而獲得用于壓縮的均勻分布混合物。在分析天平上測量單位劑量并且在壓片機(jī)上以最優(yōu)的壓力將其壓縮成片劑。實(shí)施例3-混合的7k馬曲坦的?；褂帽绢I(lǐng)域已知的濕式粒化方法對實(shí)施例2的混合叔馬曲坦進(jìn)行?；Ｔ谝环矫嬷?，溶劑為含水溶劑。另外地，可以使用比如異丙醇或者乙醇的溶劑。當(dāng)使用非水溶劑時(shí)，可以使用乳化劑、脂肪、蠟或者其組合。這些物質(zhì)可以經(jīng)熱熔噴涂被包含在其中，或者經(jīng)溶液噴霧?；到y(tǒng)被包含在其中，由此將溶劑除去。乳化劑的實(shí)例包括乙?；瘑胃视王?、單和二甘油酯。蠟可以包括合成和天然蠟及其組合。將這些微粒與其它賦形劑混合和壓縮成片劑。實(shí)施例4-崩解和溶解使用停止時(shí)鐘和觀察體外崩解以及利用志愿者進(jìn)行的體內(nèi)崩解對崩解進(jìn)行測量。溶解測試使用USPApparatus2(paddles50rpm)在卯0mL介質(zhì)中在37°C下對微膠嚢和片劑進(jìn)行溶解測試，并且由HPLC確定釋放的藥物百分比。實(shí)施例5-壓片表3<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>隨后進(jìn)行實(shí)施例2的方法以制備掩蔽味道的叔馬曲坦片劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>隨后進(jìn)行實(shí)施例2的方法以制備掩蔽味道的叔馬曲坦片劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>在該實(shí)施例中，樹脂-掩蔽味道的曲坦進(jìn)一步涂覆微晶纖維素，然后進(jìn)行壓片。隨后進(jìn)行實(shí)施例2的方法以制備掩蔽味道的叔馬曲坦片劑。權(quán)利要求1.一種迅速崩解的口服曲坦組合物，包含a)曲坦化合物，b)樹脂，c)潤滑劑，d)崩解劑，和e)可壓縮的材料，其中將所述的曲坦與所述的樹脂混合而形成掩蔽味道的曲坦組合物，所述掩蔽味道的曲坦組合物進(jìn)一步與潤滑劑、崩解劑和可壓縮的材料混合，從而形成迅速崩解的口服曲坦組合物。2.又利要求1的組合物，其中所述的曲坦化合物選自^又馬曲坦、依利曲坦、利扎曲坦、夫羅曲普坦、阿莫曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦、其藥學(xué)上可接受的鹽或者水合物及其混合物。3.權(quán)利要求l的組合物，其中所述的曲坦化合物以約0.1wt%~約50wt。/。的量存在。4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的樹脂選自膽苯烯胺樹脂、陽離子樹脂，包括與二乙烯基苯交聯(lián)的曱基丙烯酸的共聚物、聚苯乙烯磺酸鈉、波拉克林鉀及其混合物。5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的樹脂以約20wt。/o約95wt。/。的量存在。6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、植物油、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石、苯甲酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、氧化鎂、泊洛沙姆、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、可可脂、氫化的牛油、氪化的棉籽油、芥花籽油、椋櫚仁油、豆油、氫化固醇酯、氳化的棕櫚油、礦物油、可可脂、可可脂替代物、多糖及其混合物。7.權(quán)利要求1的組合物，其中潤滑劑以約0.1wt%~約30wt。/o的量存在。8.權(quán)利要求1的組合物，其中崩解劑選自甘露醇、藻酸、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素、膠體二氧化硅、交聯(lián)的羧曱基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉、淀粉羥基乙酸鈉和其混合物。9.權(quán)利要求1的組合物，其中崩解劑以約1wt%~約75wto/o的量存在。10.權(quán)利要求1的組合物，其中可壓縮的材料選自單糖、二糖、寡糖、多糖、阿糖醇、赤蘚糖醇、氫化的淀粉水解產(chǎn)物、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、半乳糖醇、肌醇、核糖醇、二硫赤蘚糖醇、二硫蘇糖醇、甘油、磷酸鈣、微晶纖維素、聚葡萄糖、赤蘚糖醇及其混合物。11.權(quán)利要求1的組合物，其中可壓縮的材料以約1wty。約75wty。的量存在。12.權(quán)利要求1的組合物，進(jìn)一步包含選自聚合物、脂肪、蠟、乳化劑和其混合物的掩蔽味道的劑。13.4又利要求12的組合物，其中掩蔽口未道的劑以約0.1wt。/。約50wt。/。的量存在。14.權(quán)利要求12的組合物，其中聚合物選自纖維素聚合物，包括甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素(CMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基曱基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HEC);乙烯基聚合物，包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA);丙烯酸聚合物和共聚物，包括丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸曱酯共聚物；和其混合物。15.權(quán)利要求12的組合物，其中乳化劑選自烷基芳基磺酸鹽、烷基石危酸鹽、^黃化的酰胺和胺、；琉酸化和;黃酸化的酯和醚、烷基-黃酸鹽、聚乙氧基化的酯、單酸甘油酯、甘油二酸酯、甘油三酸酯、雙乙酰酒石酸的單酸甘油酯、聚乙二醇酯、聚甘油酯、脫水山梨糖醇酯和乙氧基化物、乳酸化的酯、磷脂例如卵磷脂、聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯、丙二醇酯、蔗糖酯和其混合物。16.權(quán)利要求12的組合物，其中所述脂肪和/或蠟單個(gè)地選自蜂蠟、巴西棕櫚蠟、鯨蠟、礦物油、石蠟、微晶蠟、聚乙烯蠟和其混合物。17.權(quán)利要求12的組合物，其中所述的掩蔽味道的組合物形成核并且口未道一備蔽劑形成外包衣。18.權(quán)利要求12的組合物，其中所述的味道掩蔽劑被均勻地混合在迅速崩解的口服曲坦組合物中。19.^又利要求1的組合物，其中組合物在口腔中在短于約60秒內(nèi)崩解。20.4又利要求1的組合物，其中組合物在口腔中在短于約45秒內(nèi)崩解。21.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物在口腔中在短于約30秒內(nèi)崩解。22.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物由藥學(xué)上可接受的材料配制。23.權(quán)利要求1的組合物，其中掩蔽味道的曲坦是可以直接壓縮的。24.—種制造迅速崩解的口服曲坦組合物的方法，包括a)混合樹脂和曲坦化合物形成掩蔽味道的曲坦混合物；和b)將該掩蔽味道的曲坦混合物與潤滑劑、崩解劑和可壓縮的材料混合，形成迅速崩解的口服曲坦組合物。25.權(quán)利要求24的方法，其中所述曲坦化合物選自^又馬曲坦、依利曲坦、利扎曲坦、夫羅曲普坦、阿莫曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦、其藥學(xué)上可接受的鹽或者水合物及其混合物。26.4又利要求24的方法，其中所述曲坦化合物以約0.1wt。/o約50wt。/o的量存在。27.權(quán)利要求24的方法，其中所述樹脂選自膽苯烯胺樹脂、陽離子樹脂，包括與二乙烯基苯交聯(lián)的曱基丙烯酸的共聚物、聚苯乙烯磺酸鈉、波一立克林4甲及其混合物。28.—又利要求24的方法，其中所述樹脂以約20wt%~約95wt%的量存在。29.權(quán)利要求24的方法，其中所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、植物油、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石、苯甲酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、氧化鎂、泊洛沙姆、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、可可脂、氫化牛油、氫化棉籽油、芥花籽油、棕櫚油、豆油、氫化固醇酯、氬化棕櫚油、礦物油、可可脂、可可脂替代物、多糖及其混合物。30.權(quán)利要求24的方法，其中潤滑劑以約0.1wt%~約30wt。/。的量存在。31.權(quán)利要求24的方法，其中崩解劑選自甘露醇、藻酸、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素、膠體二氧化硅、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、硅酸鎂鋁、曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉、淀粉羥基乙酸鈉和其混合物。32.權(quán)利要求24的方法，其中崩解劑以約1wt%~約75wt。/。的量存在。33.權(quán)利要求24的方法，其中可壓縮的材料選自單糖、二糖、寡糖、多糖、阿糖醇、赤蘚糖醇、氫化的淀粉水解產(chǎn)物、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、半乳糖醇、肌醇、核糖醇、二石危赤蘚糖醇、二疏蘇糖醇、甘油、磷酸鈣、微晶纖維素、聚葡萄糖、赤蘚糖醇及其混合物。34.權(quán)利要求24的方法，其中可壓縮的材料以約1wt%~約15wt%的量存在。35.權(quán)利要求24的方法，進(jìn)一步混合選自聚合物、脂肪、蠟、乳化劑和其混合物的味道掩蔽劑。36.權(quán)利要求35的方法，其中掩蔽味道的劑以約0.1wt%~約30城％的量存在。37.權(quán)利要求35的方法，其中所述的掩蔽味道的組合物形成核并且所述的味道掩蔽劑形成外包衣。38.權(quán)利要求35的方法，其中掩蔽味道的劑被均勻地混合在迅速崩解的口月良曲坦組合物中。39.—種將曲坦組合物給藥至受試者的方法，包括a)以迅速崩解的口服劑量形式提供曲坦組合物，所述迅速崩解的口服組合物包含a)曲坦4t合物，b)樹脂，c)潤滑劑，d)崩解劑，和e)可壓縮的初j牛，其中將所述的曲坦與所述的樹脂混合而形成掩蔽味道的曲坦組合物，所述掩蔽味道的曲坦組合物進(jìn)一步與潤滑劑、崩解劑和可壓縮的材料混合，從而形成迅速崩解的口J良曲坦組合物，和b)將所述的迅速崩解的口服劑量形式給藥至受試者的口腔。40.4又利要求39的方法，其中曲坦化合物選自^又馬曲坦、依利曲坦、利扎曲坦、夫羅曲普坦、阿莫曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦、其藥學(xué)上可接受的鹽或者水合物及其混合物。41.權(quán)利要求39的方法，其中曲坦化合物以約0.1wt%~約50wt%的量存在。42.權(quán)利要求39的方法，其中樹脂選自膽苯烯胺樹脂、陽離子樹脂，包括與二乙烯基苯交聯(lián)的曱基丙烯酸的共聚物、聚苯乙烯磺酸鈉、波拉克林鉀及其混合物。43.4又利要求39的方法，其中樹脂以約20wt。/。約95wt。/。的量存在。44.權(quán)利要求39的方法，其中潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、植物油、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石、苯甲酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、氧化鎂、泊洛沙姆、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、可可脂、氫化的牛油、氫化的棉籽油、芥花籽油、棕櫚油、豆油、氫化固醇酯、氳化棕櫚油、礦物油、可可脂、可可脂替代物、多糖及其混合物。45.權(quán)利要求39的方法，其中潤滑劑以約0.1wt%~約30wt。/o的量存在。46.權(quán)利要求39的方法，其中崩解劑選自甘露醇、藻酸、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素、膠體二氧化硅、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉、淀粉羥基乙酸鈉和其混合物。47.權(quán)利要求39的方法，其中崩解劑以約1wt。/o約75wt。/。的量存在。48.權(quán)利要求39的方法，其中可壓縮的材料選自單糖、二糖、寡糖、多糖、阿糖醇、赤蘚糖醇、氫化的淀粉水解產(chǎn)物、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、半乳糖醇、肌醇、核糖醇、二硫赤蘚糖醇、二硫蘇糖醇、甘油、磷酸鈣、微晶纖維素、聚葡萄糖、赤蘚糖醇及其混合物。49.權(quán)利要求39的方法，其中可壓縮的材料以約1wt%~約75wt%的量存在。50.權(quán)利要求39的方法，進(jìn)一步混合選自聚合物、脂肪、蠟、乳化劑和其混合物的味道掩蔽劑。51.權(quán)利要求50的方法，其中所述的味道掩蔽劑以約0.1wt%~約30wt。/。的量存在。52.權(quán)利要求50的方法，其中所述的掩蔽味道的組合物形成核并且所述的味道掩蔽劑形成外包衣。53.權(quán)利要求50的方法，其中味道掩蔽劑被均勻地混合在迅速崩解的口月l曲坦組合物中。54.—種掩蔽意欲給藥至受試者口腔中的曲坦活性劑的不良味道的方法，包括將曲坦活性劑與樹脂混合到口服劑量制劑中。全文摘要本文提供了具有優(yōu)良適口性的迅速崩解口服曲坦制劑及其制備方法。迅速崩解的口服曲坦組合物可以包含曲坦化合物、樹脂、潤滑劑、崩解劑和可壓縮的材料，其中將曲坦與樹脂混合而形成掩蔽味道的曲坦組合物，其進(jìn)一步與潤滑劑、崩解劑和可壓縮的材料混合，從而形成迅速崩解的口服曲坦組合物。文檔編號A01N43/38GK101431895SQ200780015725公開日2009年5月13日申請日期2007年5月1日優(yōu)先權(quán)日2006年5月1日發(fā)明者S·R·徹魯庫里申請人:卡普里康制藥公司