專利名稱：：作為P2X₇調(diào)節(jié)劑的雙環(huán)雜芳基化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及能夠調(diào)節(jié)P2X7受體活性的新穎的雙環(huán)雜芳基類化合物和包含這類化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明的化合物和藥物組合物預(yù)防和/或治療原因上涉及哺乳動(dòng)物異常P2X7活性的病癥、諸如與炎癥相關(guān)的病癥的方法，所述的病癥包括(但不限于)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，帕金森病，眼色素層炎，哮喘，心血管病癥，包括心肌梗死，治療和預(yù)防疼痛綜合征(急性和慢性或神經(jīng)性)，外傷性腦損傷，急性脊髓損傷，神經(jīng)變性障礙，炎性腸病和自身免疫性障礙。
背景技術(shù)：
：可以將ATP的細(xì)胞表面受體分成促代謝型(P2Y/P2U)和離子型(P2X)類別。促代謝型屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族，其具有七個(gè)跨膜片段。離子型成員(P2X廣P2X6)配體門控型離子通道，目前認(rèn)為是每個(gè)亞單位具有兩個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的多亞單位蛋白質(zhì)(Buell等Europ.J.Neurosci.8:2221(1996))。P2Z受體以三種主要方式區(qū)別于其它P2受體(Buisman等Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:7988(1988);Cockcroft等，Nature279:541(1979);Steinberg等J.Biol.Chem.262:3118(1987))。首先，P2Z受體的活化不僅產(chǎn)生內(nèi)向離子電流，而且導(dǎo)致細(xì)胞透化。第二，3'-0-(4-苯曱酰基)苯甲?；鵄TP(BZATP)為最有效的激動(dòng)劑，而ATP自身具有的效能相當(dāng)?shù)?。第三，反?yīng)受到胞外鎂離子強(qiáng)烈抑制，將其解釋為表明ATp4-是活性激動(dòng)劑(DiVirgilio，Immunol.Today16:524(1995"。已經(jīng)從大鼠cDNA文庫中分離了P2X受體家族中的第7個(gè)成員，并且當(dāng)在人胚胎腎(HEK293)細(xì)胞中表達(dá)時(shí)，表現(xiàn)出上述三種特性(Surprenant等Science272:735(1996))。該受體(rP2X)由此相當(dāng)于P^受體。rP2X7在結(jié)構(gòu)上與P2X家族中的其它成員相關(guān)，但它具有更長的胞質(zhì)C-末端結(jié)構(gòu)域(在相應(yīng)的同源性區(qū)域內(nèi)具有35-40%氨基酸同一性，而與其它受體中的27_20個(gè)氨基酸相比，在rP2X受體中的C-末端為239個(gè)氨基酸長度)。rP2X7受體作為可透過小陽離子的通道和作為溶細(xì)胞孔起作用。就其它P2X受體而言，短暫應(yīng)用ATP(l-2s)暫時(shí)地開放了通道。反復(fù)或延長應(yīng)用激動(dòng)劑導(dǎo)致細(xì)胞透化，而降低胞外鎂濃度強(qiáng)化了這種作用。rP2X7獨(dú)特的C-末端結(jié)構(gòu)域?yàn)榧?xì)胞透化和ATP裂解作用所需的(Suprenant等Science272:735(1996))。P2Z/rP2X7受體涉及在人T淋巴細(xì)胞促有絲分裂刺激中以及多核巨細(xì)胞形成中借助細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的抗原呈遞細(xì)胞的裂解(Blanchard等Blood85:3173(1995);Falzoni等J.Clin.Invest.95:1207(1995);Baricolrdi等Blood87:682(1996))。在嚙齒動(dòng)物與人之間存在一定的功能性差異(Hickman等Blood84:2452(1994))。目前已經(jīng)克隆了人巨噬細(xì)胞P2X7受體(P2X》并且測(cè)定了其功能特性(Rassendren等J.Biol.Chem.272:5482(1997)。當(dāng)與大鼠P2X7受體比較時(shí)，人P2X7受體中引起的陽離子選擇性電流需要較高濃度的激動(dòng)劑，更可通過除去胞外鎂離子而得到強(qiáng)化并且在除去激動(dòng)劑時(shí)更快地校正。嵌合分子的表達(dá)表明在大鼠與人P2X7受體之間的某些差異可以通過交換受體蛋白各自的C-末端結(jié)構(gòu)域而得到校正。據(jù)報(bào)導(dǎo)某些化合物作為P2X7拮抗劑起作用。例如，WO99/29660和W099/29661中公開了某些金剛烷衍生物表現(xiàn)出在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病中具有治療功效的P2X7拮抗活性。類似地，W099〃9M6公開了某些雜環(huán)衍生物為P2X，受體拮抗劑并且可用作免疫抑制劑和治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、膿毒性休克和動(dòng)脈粥樣硬化。最終，W000/71529中公開了某些表現(xiàn)出免疫抑制活性的取代的苯基化合物。將本文所述的所有參考文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。因此，對(duì)治療劑和相應(yīng)的藥物組合物和相關(guān)的治療方法存在需求，它們致力于原因上與異常P2Xr活性相關(guān)的病癥并且針對(duì)于執(zhí)行和滿足本發(fā)明所涉及的需求。發(fā)明概述公開了式I-XIIId的雙環(huán)芳基衍生物及其藥物組合物作為治療哺乳動(dòng)物與P2X,受體不正常或異?；钚韵嚓P(guān)的病癥的治療劑，包括炎癥介導(dǎo)的病癥，諸如(但不限于)關(guān)節(jié)炎，心肌梗死；治療和預(yù)防疼痛綜合征(急性和慢性[神經(jīng)性])，外傷性腦損傷，急性脊髓損傷，神經(jīng)變性病癥，炎性腸病和免疫功能障礙，諸如自身免疫性障礙。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的雙環(huán)雜芳基化合物能夠調(diào)節(jié)P2X7受體活性。該發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生了具有治療價(jià)值的新化合物。還產(chǎn)生了具有本發(fā)明化合物作為活性組分的藥物組合物及其在治療、預(yù)防或改善各種哺乳動(dòng)物病癥中的應(yīng)用，所述的病癥諸如但不限于各種起源或病因的炎癥，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，心臟血管疾病，炎性腸病，急性、慢性炎癥和神經(jīng)性疼痛，牙痛和頭痛(諸如偏頭痛，叢集性頭痛和緊張性頭痛)和其它原因上涉及炎癥或免疫功能障礙的病癥。本發(fā)明的化合物還用于治療炎性疼痛和相關(guān)的痛覺過敏和異常性疼痛。它們還用于治療神經(jīng)性疼痛和相關(guān)的痛覺過敏和異常性疼痛(辨如三叉神經(jīng)痛或帶狀皰滲神經(jīng)痛，糖尿病性神經(jīng)病，灼痛，交感維持性疼痛和傳入神經(jīng)阻滯綜合征，諸如臂叢撕脫傷)。本發(fā)明的化合物還用作抗炎藥用于治療如下疾病關(guān)節(jié)炎、帕金森病，眼色素層炎，哮喘，心肌梗死，外傷性腦損傷，脊髓損傷，神經(jīng)變性病癥，炎性腸病和自身免疫性障礙，腎病癥，肥胖，進(jìn)食障礙，癌癥，精神分裂癥，癲癇，睡眠障礙，認(rèn)知，抑郁癥，焦慮，血壓，脂代謝紊亂和動(dòng)脈粥樣硬化。本發(fā)明在一個(gè)方面中提供了能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)P2X受體活性的雙環(huán)雜芳基化合物。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明的化合物能夠拮抗(阻抑或抑制)P2X7受體活性且由此治療那些原因上涉及異常P2X7活性的有代表小生的病癥。本發(fā)明的化合物可以表現(xiàn)出低毒性，良好的吸收性，良好的半衰期，良好的溶解度，低蛋白質(zhì)結(jié)合親和力，低藥物-藥物相互作用，對(duì)HERG通道低的抑制活性，低QT延長和良好的代謝穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明在第一個(gè)方面中公開了雙環(huán)雜芳基化合物，它們能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)P2X7受體活性，具有式(I):其中B和Y獨(dú)立地選自CRh和CR2aR2b;W，W'和Z獨(dú)立地選自CIT和N，條件是W，W'和Z中的所有三個(gè)不同時(shí)為N;^為取代或未被取代的d-Cs亞烷基；n為0,1,2,3或4;Ri選自取代或未被取代的5-13元芳基和雜芳基；R2a，R2b，R"和R"各自獨(dú)立地選自氫，卣素，取代或未被取代的Q-C6烷基；或W和R2"任意彼此連接形成3-7個(gè)原子的環(huán)烷基或環(huán)雜烷基環(huán)；R3為氫鍵供體基團(tuán)；各個(gè)R4獨(dú)立地選自H，烷基，取代的烷基，酰基，取代的?；〈蛭幢蝗〈孽０被?，取代或未被取代的烷氨基，取代或未被取代的烷硫基，取代或未被取代的烷氧基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，取代或未被取代的烷基芳基氨基，芳基烷氧基，取代的芳基烷氧基，氨基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代或未被取代的亞砜，取代或未^皮取代的砜，取代或未被取代的硫烷基，取代或未被取代的氨基磺酰基，取代或未被取代的芳基磺?；?，硫酸，硫酸酯，取代或未被取代的二羥基磷酰基，取代或未被取代的氨基二羥基磷酰基，疊氮基，羧基，取代或未被取代的氨基曱酰基，氰基，取代或未被取代的環(huán)烷基，取代或未被取代的環(huán)雜烷基，取代或未被取代的二烷氨基，離素，雜芳氧基，取代或未被取代的雜芳基，取代或未被取代的雜烷基，羥基，硝基和疏代；且虛線鍵為單鍵或雙鍵；或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或前體藥物；及其立體異構(gòu)體，同位素變體和互變體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，n為0-4。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，1/為未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自烷基，氧代，芳基，羥基和羥基烷基的取代基取代的C「(^亞烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，1^為被兩個(gè)烷基取代的C廣Cs亞烷基，并且同一碳原子上的任意兩個(gè)烷基可以彼此連接形成3-7個(gè)原子的環(huán)烷基或環(huán)雜烷基環(huán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，1/為d-C;亞烷基；且f為氫鍵供體基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，f為-OH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，f為NH2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，f為-NH-r且R"為烷基，?；?，環(huán)烷基或芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，1/為鍵，被氧代取代的C廣Cs亞烷基；且R3為氫鍵供體基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3為-0H。另一個(gè)實(shí)施方案中，W為冊(cè)2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為-冊(cè)-R"且f為烷基，?；h(huán)烷基或芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，1/為d-C5亞烷基且te為含-NH-的雜環(huán)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，B和Y獨(dú)立地選自CR"和CR2aR2b。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，B和Y獨(dú)立地選自CR"R化且虛線鍵為單鍵。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，B和Y均可以表示CH2且虛線鍵為單鍵。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，B和Y獨(dú)立地選自CR2a且虛線鍵為雙鍵。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，B和Y均可以表示CH且虛線鍵為雙鍵。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，n為0，1或2。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，n為l。R'R"在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，zW、的R2'和r"各自為H或Me。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R2'和IT各自為H。R1R，'在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，Z(V)LR1基團(tuán)的R2'和R"之一可以選自Me，Et，卣素和C1且另一個(gè)為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，W選自5-13元芳基和雜芳基環(huán)系，其未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自的卣素，羥基，氨基，氰基，磺基，疏烷基，亞磺酰基，酰氨基，羧基，烷氧羰基，烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔基，取代的炔基和磺酰胺。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，W為取代或未被取代的芳基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，^為取代的苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，w和r各自為N。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，W，Z和W'各自為CR4。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W，Z和W'各自為CH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，W和Z各自為CR4，r為crs且R5選自h,烷基，環(huán)烷基或鹵素。在一個(gè)實(shí)施方案中，r5為環(huán)烷基，卣素或烷基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R5為H或卣素。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，r5為H，環(huán)丙基，Cl，F(xiàn)或Me。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了包含本發(fā)明雙環(huán)雜芳基化合物和藥用載體，賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。在本發(fā)明的該方面中，藥物組合物可以包含一種或多種本文所述的化合物。此外，用于本文公開的藥物組合物和治療方法的本發(fā)明化合物均以藥學(xué)上可接受的方式制備和使用。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了治療易感或患有本文所迷的病癥的哺乳動(dòng)物的方法，所述的病癥特別是諸如可能與例如炎癥相關(guān)的這類病癥，諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，眼色素層炎，津喘，心肌梗死，外傷性腦損傷；膿毒性休克，動(dòng)脈粥樣硬化，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，急性脊髓損傷，炎性腸病和免疫功能障礙，包括自身免疫性障礙；該方法包括給予有效量的一種或多種所述的藥物組合物。在治療方面的另一種方法中，本發(fā)明提供了治療易感或患有病癥的哺乳動(dòng)物的方法，所述的病癥原因上涉及異常P2X7受體活性，并且例如產(chǎn)生疼痛反應(yīng)或涉及感覺神經(jīng)基礎(chǔ)活性維持方面的失調(diào)。本發(fā)明的胺化合物可用作止痛藥用于治療各種起源或病因的疼痛，例如急性炎性疼痛(諸如與骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛)；各種神經(jīng)性疼痛綜合征(諸如帶狀皰滲后神經(jīng)痛，三叉神經(jīng)痛，交感反射性營養(yǎng)不良，糖尿病性神經(jīng)病，格-巴綜合征，纖維肌痛，幻肢痛，乳房切除術(shù)后(post-masectomy)疼痛，周圍神經(jīng)病，HIV神經(jīng)病和化療-豫發(fā)和其它醫(yī)源性神經(jīng)病)；內(nèi)臟痛(諸如與胃食管反流病，腸易激綜合征，炎性腸病，胰腺炎和各種婦科和泌尿障礙相關(guān))，牙痛和頭痛(諸如偏頭痛，叢集性頭痛和緊張性頭痛)。在治療方面的額外方法中，本發(fā)明提供了治療易感或患有病癥的哺乳動(dòng)物的方法，所述的病癥原因上涉及P2X7受體異?；钚?，諸如神經(jīng)變性疾病和病癥，包括，例如帕金森病，多發(fā)性硬化；由神經(jīng)炎癥介導(dǎo)的疾病和病癥或?qū)е律窠?jīng)炎癥的疾病或病癥，諸如，例如外傷性腦損傷和腦炎；中樞介導(dǎo)的神經(jīng)精神疾病和病癥，諸如，例如躁狂性抑郁，雙相性精神疾病，焦慮，精神分裂癥，進(jìn)食障礙，睡眠障礙和認(rèn)知障礙；癲癇和癲癇發(fā)作癥；前列腺，膀胱和腸功能障礙，諸如，例如尿失禁，排尿猶豫，直腸超敏反應(yīng)，大便失禁，良性前列腺肥大和炎性腸??；呼吸和氣道疾病和病癥，諸如，例如過敏性鼻炎，哮喘和反應(yīng)性氣道病和慢性阻塞性肺疾??；由炎癥，諸如，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，心肌梗死介導(dǎo)或?qū)е滤鼈兊募膊『筒“Y，各種自身免疫性疾病和病癥，眼色素層炎和動(dòng)脈粥樣硬化；癢/瘙癢，諸如，例如銀屑病；肥胖；脂代謝紊亂；癌癥；血壓；脊髓損傷；和心血管和腎病癥，該方法包括給予有效治療病癥或預(yù)防病癥的用量的所述藥物組合物中的一種或多種。在其它的方面中，本發(fā)明提供了合成本發(fā)明化合物的方法，在下文中公開了有代表性的合成方案和途徑。因此，本發(fā)明的主要目的在于提供一系列新化合物，它們可以改變P2X7受體活性且由此防止或治療任何原因可能與之相關(guān)的疾病。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一系列可以治療或緩解相同疾病或其癥狀，諸如疼痛和炎癥的化合物，所述的疾病或癥狀有原因在可能與P2X,受體活化相關(guān)。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供藥物組合物，它們有效地治療或預(yù)防各種疾病狀態(tài)，包括與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的疾病，心血管病癥，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，炎性腸病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎和其它存在炎性成分的疾病。其它目的和優(yōu)點(diǎn)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言根據(jù)對(duì)隨后的詳細(xì)描述的考慮顯而易見。發(fā)明詳述定義在描述化合物，包含這類化合物的藥物組合物和使用這類化合物和組合物的方法時(shí)，除非另作陳述，否則下列術(shù)語具有如下含義。還應(yīng)理解如下文定義的任何部分可以被各種取代基取代并且相應(yīng)的定義指定包括在其范圍內(nèi)的這類取代部分。進(jìn)一步應(yīng)理解術(shù)語"基"和"基團(tuán)"在本文中使用時(shí)可以凈皮視為可互換使用。"?；?意指基團(tuán)-C(0)R2。，其中如本文定義，R"為氬，烷基，環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，芳基，芳基烷基，雜烷基，雜芳基，雜芳基烷基。有代表性的實(shí)例包括，但不限于曱?；?，乙?；?，環(huán)己基羰基，環(huán)己基甲基羰基，苯甲?；?，芐基羰基等。"酰氨基"意指基團(tuán)-NR"C(0)R22，其中如本文所定義，R"為氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，芳基，芳基烷基，雜烷基，雜芳基，雜芳基烷基且R"為氫，烷基，烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，芳基，芳基烷基，雜烷基，雜芳基或雜芳基烷基。有代表性的實(shí)例包括，但不限于甲?；被阴０被?，環(huán)己基羰基氨基，環(huán)己基曱基-羰基氨基，苯甲?；被Щ驶被?。"酰氧基"意指基團(tuán)-OC(O)R23，其中R"為氫，烷基，芳基或環(huán)烷基。"取代的鏈烯基"包括本文"取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指具有1個(gè)或多個(gè)取代基，例如1-5個(gè)取代基且特別是1-3個(gè)取代基的鏈烯基，所述的取代基選自?；?，酰氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧羰基，烷氧羰基氨基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，芳氧基，疊氮基，羧基，氰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，囟素，羥基，酮基，硝基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，硫代芳氧基，硫代酮基，巰基，烷基-s(o)-,芳基-s(o)-，烷基-s(o)廣和芳基-s(o)廣。"烷氧基"意指基團(tuán)-OR24，其中R"為烷基。作為實(shí)例，具體的烷氧包括甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，異丙氧基，正-丁氧基，叔-丁氧基，仲-丁氧基，正-戊氧基，正-己氧基，1，2_二甲基丁氧基等。"取代的烷氧基"包括本文"取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指具有1個(gè)或多個(gè)取代基，例如1-5個(gè)取代基且特別是l-3個(gè)取代基的烷氧基，所述的取代基選自酰基，酰氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧羰基，烷氧羰基氨基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，芳氧基，疊氮基，羧基，氰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，卣素，雜芳基，羥基，酮基，硝基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，硫代芳氧基，硫代酮基，巰基，烷基-S(0)-，芳基-S(0)-，烷基-S(0)廣和芳基-S(0)2-。"烷氧羰基氨基"意指基團(tuán)-NR"C(0)OR26,其中R"為氫，烷基，芳基或環(huán)烷基且R"為烷基或環(huán)烷基。"烷基"意指特別具有約達(dá)11個(gè)碳原子的一價(jià)飽和烷基，更具體地說是l-8個(gè)碳原子，且更具體地說是l-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。烴鏈可以為直鏈或支鏈。該術(shù)語以如下基團(tuán)為典型諸如甲基，乙基，j2-丙基，異丙基，j2-丁基，并-丁基，農(nóng)-丁基，jH-己基，j2-辛基，炎-辛基等。術(shù)語"低級(jí)烷基，，意指具有1-6個(gè)碳原子的烷基。術(shù)語"烷基"還包括如下文定義的"環(huán)烷基"。"取代的烷基"包括本文"取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指具有1個(gè)或多個(gè)取代基，例如1-5個(gè)取代基且特別是1-3個(gè)取代基的烷基，所述的取代基選自?；?，酰氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧羰基，烷氧羰基氨基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，芳氧基，疊氮基，羧基，氰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，卣素，羥基，雜芳基，酮基，硝基，疏代烷氧基，取代的硫代烷氧基，硫代芳氧基，硫代酮基，巰基，烷基-S(O)-，芳基-S(0)-，烷基-S(0)廣和芳基-S(0)廣。"亞烷基"意指具有1-11個(gè)碳原子且更具體地說是1-6個(gè)碳原子的二價(jià)飽和烯烴基團(tuán)，其可以為直鏈或支鏈的。該術(shù)語以如下基團(tuán)為典型諸如亞曱基(-CH廣)，亞乙基(-CH2CH2-)，亞丙基異構(gòu)體(伊/余-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。"取代的亞烷基"包括本文"取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指具有1個(gè)或多個(gè)取代基，例如1-5個(gè)取代基且特別是1-3個(gè)取代基的亞烷基，所述的取代基選自?；?，酰氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧羰基，烷氧羰基氨基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基-羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，芳氧基，疊氮基，羧基，氰基，卣素，羥基，酮基，硝基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，硫代芳氧基，硫代酮基，巰基，烷基-S(0)-,芳基-S(0)-，烷基-S(0)2-和芳基-S(O)廣。"鏈烯基，，意指優(yōu)選具有2-11個(gè)碳原子，具體地為2-8個(gè)碳原子且更具體地說為2-6個(gè)碳原子的一價(jià)烯族不飽和烴基，它們可以為直鏈或支鏈的并且具有至少1個(gè)且具體地為1-2個(gè)蟑族不飽和位置。具體的鏈烯基包括乙烯基(-CH-Cty,jH-丙烯基(-CH2CH=ch2)，異丙烯基(-C(CH3)=CH2)，乙烯基和取代的乙烯基等。"亞鏈烯基"意指特別具有達(dá)約11個(gè)碳原子且更具體地說為2-6個(gè)碳原子的二價(jià)烯族不飽和烴基，它們可以為直鏈或支鏈的并且具有至少l個(gè)且具體地為l-2個(gè)烯族不飽和位置。該術(shù)語以如下基團(tuán)為典型諸如亞乙烯基(-CH-CH-)，亞丙烯基異構(gòu)體(辦如-CH-CHCH廣和-C(CH3)=CH-和-CH-C(CH3)-)等。"炔基"意指特別具有2-11個(gè)碳原子且更具體地說為2-6個(gè)碳原子的炔屬或炔族不飽和烴基，它們可以為直鏈或支鏈的并且具有至少1個(gè)且具體地為1-2個(gè)炔基不飽和位置。炔基的具體非限制性實(shí)例包括炔，乙炔基(-CsCH)，炔丙基(-CH2CsCH)等。"取代的炔基"包括本文"取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指具有1個(gè)或多個(gè)取代基，例如1-5個(gè)取代基且特別是1-3個(gè)取代基的炔基，所述的取代基選自酰基，酰氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧羰基，烷氧羰基氨基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，芳氧基，疊氮基，羧基，氰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，面素，羥基，酮基，硝基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，硫代芳氧基，疏代酮基，巰基，烷基-S(0)-，芳基-S(0)-，烷基-s(o)廣和芳基-s(o)廣。本文所用的"烷?；?或"?；?意指基團(tuán)R"-C(0)-,其中R27如上述定義的為氫或烷基。"芳基，，意指通過從母體芳族環(huán)系的單一碳原子上除去一個(gè)氫原子衍生的一價(jià)芳族烴基。典型的芳基包括，但不限于衍生自如下的基團(tuán)醋蒽烯，苊，acephenanthrylene，蒽，甘菊環(huán)，苯，草屈，暈苯，焚蒽，藥,并六苯,己芬，hexalene，不對(duì)稱引達(dá)省("-indacene)，對(duì)稱引達(dá)省(s-indacene)，茚滿,茚，萘,并八苯，octaphene，octalene，卵苯，戊-2，4-二烯，戊省，并環(huán)戊二烯，二苯并菲，二萘嵌苯，phenalene，菲，茴，七曜烯，芘，皮蒽，玉紅省，苯并菲，三萘等。特別地，芳基包含6-14個(gè)碳原子。"取代的芳基"包括本文"取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指具有1個(gè)或多個(gè)取代基，例如1-5個(gè)取代基且特別是1-3個(gè)取代基的芳基，所述的取代基選自?；０被?，酰氧基，鏈烯基，取代的鏈烯基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧羰基，烷基，取代的烷基，炔基，取代的炔基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，芳氧基，疊氮基，羧基，氰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，卣素，幾基，硝基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，硫代芳氧基，巰基，烷基-s(o)-,芳基-s(o)-,烷基-s(o)廣和芳基-S(0)2-。"稠合芳基"意指在其環(huán)碳上具有兩個(gè)與第二個(gè)芳基環(huán)或脂族環(huán)共有的芳基。"烷芳基"意指如上述定義地被一個(gè)或多個(gè)烷基取代的上述定義的芳基。"芳烷基"或"芳基烷基"意指如上述定義地被一個(gè)或多個(gè)芳基取代的上述定義的烷基。"芳氧基，，意指-o-芳基，其中"芳基"如上述所定義。"烷氨基"意指基團(tuán)烷基-NR281129,其中R"和R"各自獨(dú)立地選自氫和烷基。"芳基氨基"意指基團(tuán)芳基-NR3°R31，其中IT和R"各自獨(dú)立地選自氫，芳基和雜芳基。"烷氧基氨基，，意指基團(tuán)-N(H)OR32，其中R"表示如本文定義的烷基或環(huán)烷基。"烷氧羰基，，意指基團(tuán)-C(O)-烷氧基，其中烷氧基如本文所定義。"烷基芳基氨基，，意指基團(tuán)，-NR"R34其中R"表示烷基或環(huán)烷基并且R"為如本文定義的芳基。"烷基磺?；?意指基團(tuán)-S(0)2R35，其中R"為如本文定義的烷基或環(huán)烷基。有代表性的實(shí)例包括，但不限于曱基磺?；一酋；酋；』酋；取?烷基亞磺酰基，，意指基團(tuán)-S(0)R35,其中R"為如本文定義的烷基或環(huán)烷基。有代表性的實(shí)例包括，但不限于甲基亞磺酰基，乙基亞磺酰基，丙基亞磺?；?，丁基亞磺?；?。"烷硫基，，意指基團(tuán)-SR35，其中R35為如本文定義的可以任選如本文定義地被取代的烷基或環(huán)烷基。有代表性的實(shí)例包括，但不限于甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁石?；取?氨基"意指基團(tuán)-冊(cè)2。"取代的氨基"包括本文"取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指基團(tuán)-N(R36)2，其中R"各自獨(dú)立地選自氫，烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔基，取代的炔基，芳基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，并且其中兩個(gè)R基團(tuán)連接成亞烷基。當(dāng)兩個(gè)R基團(tuán)均為氫時(shí)，-^1136)2為氨基。"氨基羰基"意指基團(tuán)-C(0)-NR"R"，其中R"各自獨(dú)立為氫，烷基，芳基和環(huán)烷基或其中R"基團(tuán)連接成亞烷基。"氨基羰基氨基"意指基團(tuán)-NR"C(0)NR381138。其中R"各自獨(dú)立為氫，烷基，芳基或環(huán)烷基或其中兩個(gè)R基團(tuán)連接成亞烷基。"氨基羰基氧基"意指基團(tuán)-OC(O)NR"R39，其中R"各自獨(dú)立為氫，烷基，芳基或環(huán)烷基或其中R基團(tuán)連接成亞烷基。"芳基烷氧基"意指-o-芳基烷基，其中芳基烷基如本文所定義。"芳基氨基"意指基團(tuán)-NHR4°,其中R"表示如本文定義的芳基。"芳氧基羰基"意指基團(tuán)-c(o)-o-芳基，其中芳基如本文所定義。"芳基磺?；?意指基團(tuán)-S(0)2R"，其中R"為如本文所定義的芳基或雜芳基。"疊氮基"意指基團(tuán)-N3。"雙環(huán)芳基"意指通過從母體雙環(huán)芳族環(huán)系的單一碳原子上除去一個(gè)氫原子衍生的一價(jià)雙環(huán)芳族烴基。典型的雙環(huán)芳基包括，但不限于衍生自茚滿，茚，萘，四氫萘等的基團(tuán)。特別地，芳基包含8-11個(gè)碳原子。"雙環(huán)雜芳基"意指通過從母體雙環(huán)芳族環(huán)系的單一碳原子上除去一個(gè)氫原子衍生的一價(jià)雙環(huán)雜芳族烴基。典型的雙環(huán)雜芳基包括，但不限于衍生自如下的基團(tuán)苯并呋喃，苯并咪唑，苯并吲唑，苯并二噁烷，色烯，色滿，噌啉，酞*,吲哚，二氫吲哚，吲嗪，異苯并呋喃，異色烯，異吲哚，異二氫吲哚，異喹啉，苯并噻唑，苯并噁唑，萘啶，苯并噁二唑，蝶啶，噤呤，苯并吡喃，苯并吡，秦，吡咬并嘧咬，壹唑啉，喹啉，喹喚，壹喔啉，苯并嗎啡烷，四氫異會(huì)啉，四氬會(huì)啉等。優(yōu)選雙環(huán)雜芳基為9-11元雙環(huán)雜芳基，其中特別優(yōu)選5-IO元雜芳基。具體的雙環(huán)雜芳基為那些衍生自苯并瘞吩，苯并吹喃，苯并瘞唑，吲哚，喹啉，異喹啉，苯并咪唑，苯并噁唑和苯并二噁烷。"氨基甲?；?意指基團(tuán)-C(0)N(R42)2，其中R"各自如本文定義的獨(dú)立為氫，烷基，環(huán)烷基或芳基，其可以任選如本文定義地被取代。"羧基"意指基團(tuán)-C(0)0H。"羧基氨基"意指基團(tuán)-N(H)C(0)0H。"環(huán)烷基"意指具有3-約10個(gè)碳原子并且具有單環(huán)或多個(gè)稠合環(huán)，包括稠合和橋連環(huán)系的環(huán)狀烴基，它們?nèi)芜x可以被1-3個(gè)烷基取代。作為實(shí)例，這類環(huán)烷基可以包括單環(huán)結(jié)構(gòu)，諸如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)辛基，1-甲基環(huán)丙基，2-甲基環(huán)戊基，2_甲基環(huán)辛基等；和多環(huán)結(jié)構(gòu)，諸如金剛烷基等。"取代的環(huán)烷基"包括本文"取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指基具有1個(gè)或多個(gè)取代基，例如1-5個(gè)取代基且特別是l-3個(gè)取代基的環(huán)烷基，所述的取代基選自?；０被?，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧羰基，烷氧羰基氨基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，芳氧基，疊氮基，羧基，氰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，卣素，羥基，酮基，硝基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，硫代芳氧基，硫代酮基，巰基，烷基-S(O)-,芳基-S(0)-，烷基-S(0)2-和芳基-S(0)2-。"環(huán)烷氧基"意指基團(tuán)-OR"，其中R"為環(huán)烷基。作為實(shí)例，這類環(huán)烷氧基包括環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基等。"環(huán)烯基，，意指具有3-10個(gè)碳原子并且具有單環(huán)或多個(gè)稠合環(huán)，包括稠合和橋連環(huán)系并且具有至少一個(gè)且特別是1-2個(gè)烯族不飽和位置的環(huán)狀烴基。作為實(shí)例，這類環(huán)烯基可以包括單環(huán)結(jié)構(gòu)，諸如環(huán)己烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)丙烯基等。"取代的環(huán)鏈烯基，，包括本文"取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指基具有1個(gè)或多個(gè)取代基，例如1-5個(gè)取代基且特別是1-3個(gè)取代基的環(huán)烯基，所述的取代基選自?；?，酰氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧羰基，烷氧羰基氨基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，芳氧基，疊氮基，羧基，氰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，卣素，羥基，酮基，硝基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，硫代芳氧基，硫代酮基，巰基，烷基-s(o)-，芳基-S(O)-，烷基-S(0)2-和芳基-S(0)2-。"稠合環(huán)鏈烯基"意指其環(huán)碳中的兩個(gè)與第二個(gè)脂族或芳族環(huán)共有并且其烯族不飽和位置影響環(huán)烯基環(huán)的芳族性的環(huán)烯基。"氰酰基"意指基團(tuán)-0CN。"氰基"意指基團(tuán)-CN。"二烷氨基，，意指基團(tuán)-NR"R45,其中R"和R"獨(dú)立為如本文定義的烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，取代的環(huán)雜烷基，雜芳基或取代的雜芳基。"乙烯基"意指取代或未被取代的-(C-C)-。"亞乙基"意指取代或未被取代的-(c-C)-。"乙炔基"意指-(CsC)-。"鹵素"或"鹵素"意指氟，氯，溴和碘。優(yōu)選的鹵素基團(tuán)為氟或氯o"羥基"意指基團(tuán)-0H。"硝基"意指基團(tuán)-冊(cè)2。"取代的，，意指基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子各自獨(dú)立地被相同或不同取代基取代。典型的取代基包括，但不限于-X，-R46，-0—,=0，-OR46，-SR46，-S—，=S，-NR"R47，=NR46,-CX"-CF3，-CN,-OCN，-SCN，-NO,-N02，=N2，-N3，-S(0)20—，一S(0)20H,-S(0)2R46，-OS(02)(T，-OS(0)2R46，-P(O)(0—)2，-P(0)(OR46)(0-)，-0P(0)(OR46)(OR47),—C(0)R",-C(S)R46，-C(0)OR46，-C(0)NR"R47，-C(0)0—，-C(S)OR46，-NR"C(0)NR46R47,-NR48C(S)NR46R47，-NR"C(NR")NlTR47和-C(Nir)NR"R47，其中各自X獨(dú)立為囟素；R46，R47，R"和R49各自獨(dú)立為氫，烷基，取代的烷基，芳基，取代的烷基，芳基烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的烷基，環(huán)雜烷基，取代的環(huán)雜烷基，雜烷基，取代的雜烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜芳基烷基，取代的雜芳基烷基，-NR5°R51，-C(0)R5?；?S(0)2R50或任選R"和R"與連接它們的原子共同構(gòu)成環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)；且R"和R"獨(dú)立為氫，烷基，取代的烷基，芳基，取代的烷基，芳基烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的烷基，環(huán)雜烷基，取代的環(huán)雜烷基，雜烷基，取代的雜烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基。有代表性的取代的芳基的實(shí)例包括如下在這些式中，R52和R53之一可以為氫且R52和R53中的至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)雜烷基，烷?；檠趸?，芳氧基，雜芳氧基，烷氨基，芳基氨基，雜芳基氨基，NR"COR55，NR"SOR55，NR54S02R57,COO烷基，COO芳基，CONR54R55,CONR"OR55，NR54R55，S02NR54R55，S-烷基，S-烷基，S0烷基，S02烷基，s芳基，so芳基，S02芳基；或R"和R"可以連接成5-8個(gè)原子的環(huán)狀的環(huán)(飽和或不飽和的)，其任選包含一個(gè)或多個(gè)選自N，0或S的雜原子。R54，R"和R"獨(dú)立為氬，烷基，鏈烯基，炔基，全氟烷基，環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的或雜烷基等。"雜，，在用于描述化合物或存在于化合物上的基團(tuán)時(shí)意指在該化合物上的一個(gè)或多個(gè)碳原子被氮，氧或硫原子取代。雜可以應(yīng)用于上述烴基中的任意種，諸如烷基，辨如雜烷基，環(huán)烷基，辨如環(huán)雜烷基，芳基，辨如雜芳基，環(huán)鏈烯基，環(huán)雜烯基等，它們具有l(wèi)—個(gè)且尤其是l-3個(gè)雜原子。"雜芳基，，意指通過從母體雜芳族環(huán)系的單一原子上除去一個(gè)氫原子衍生的一價(jià)雜芳族基團(tuán)。典型的雜芳基包括，但不限于衍生自如下的基團(tuán)吖啶，砷雜茚，咔唑，p-咔啉，色滿，色烯，噌啉，呋喃，咪唑，吲唑，吲哚，二氫吲哚，吲嗪，異苯并呋喃，異色烯，異吲哚，異二氫吲哚，異奮啉，異瘞唑，異噁唑，萘啶，噁二唑，噁唑，咱咬，菲啶，菲咯啉，吩嗪，酞溱，蝶啶，嘌呤，吡喃，吡溱，吡唑，噠溱，p比咬，嘧咬，p比咯，pyrrolizine，查唾啉，會(huì)啉，會(huì),，會(huì)鬼啉，四唑，噻二唑，噻唑，噻吩，三唑，坫噸等。優(yōu)選雜芳基為5-15元雜芳基，其中特別優(yōu)選5-10元雜芳基。具體的雜芳基為那些衍生自噻吩，吡咯，苯并瘞吩，苯并呋喃，吲咮，吡啶，壹淋，，朱唑，噁唑和吡噪的基團(tuán)。有代表性的雜芳基的實(shí)例包括如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中各個(gè)Y選自羰基，N,NR5S,0和S;且R"獨(dú)立為氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，芳基，雜芳基，雜烷基等。本文所用的術(shù)語"環(huán)雜烷基"意指穩(wěn)定的雜環(huán)非芳族環(huán)和稠合環(huán)，其包含一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自N,0和S的雜原子。稠合雜環(huán)系可以包括碳環(huán)并且僅要求包括一個(gè)雜環(huán)。雜環(huán)的實(shí)例包括，但不限于哌嗪基，高哌嗪基，哌啶基和嗎啉基并且如下列例證性實(shí)例中所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中各個(gè)X選自CR582，NR58，0和S;且Y各自選自NR5S，0和S;且R58獨(dú)立為氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，芳基，雜芳基，雜烷基等。這些環(huán)雜烷基環(huán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)選自?；０被?，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧羰基，烷氧羰基氨基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，芳氧基，疊氮基，羧基，氰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，卣素，羥基，酮基，硝基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，硫代芳氧基，硫代酮基，巰基，烷基-s(o)-，芳基-s(o)-，烷基-s(o)廣和芳基-s(o)廣'基。有代表性的環(huán)雜烯基包括如下乂,x、Y、Y》、N-X\\、Y其中各個(gè)X選自CR582，NR58，O和S;且Y各自選自羰基，N,NR58，0和S;且R"獨(dú)立為氬，烷基，環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，芳基，雜芳基，雜烷基等。具有雜原子的包含取代的有代表性的芳基的實(shí)例包括如下其中各個(gè)X選自C-R582NR58，O和S;且Y各自選自羰基，NR58,0和S;且R58獨(dú)立為氳，烷基，環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，芳基，雜芳基，雜烷基等。"雜取代基，，意指含面素，0,S或N原子的官能基，它可以作為R4C基團(tuán)中的取代基R4直接存在于本發(fā)明化合物的A,B,W，Y或Z上或可以作為取代基存在于本發(fā)明化合物中存在的"取代的"芳基和脂族基團(tuán)中。雜取代基的實(shí)例包括-鹵素，-N02，-NH"-NHR59，-N(R59)2，-NRCOR，-NR59S0R59,-NR59S02R5'，0H，CN，-C02H，-R59-OH，-O-R",-COOR59，-CON(R59)2，-CONROR59，-S03H，-R59-S，-S02N(R59)2,-S(O)R59，-S(0)2R59其中各個(gè)R"獨(dú)立為芳基或脂族基團(tuán)，其任選被取代。在包含R"基團(tuán)的雜取代基中，優(yōu)選具有如本文定義的芳基和烷基R"基團(tuán)的那些。優(yōu)選雜取代基為如上所述的那些。"氫鍵供體"基團(tuán)意指含O-H或N-H官能基的基團(tuán)。"氫鍵供體"基團(tuán)的實(shí)例包括-OH,-冊(cè)2和-冊(cè)-115"且其中R"a為烷基，?；?，環(huán)烷基，芳基或雜芳基。"二鞋基磷酰基"意指基團(tuán)-PO(OH)2。"取代的二羥基磷酰基，，包括本文"取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指二羥基磷?；?，其中羥基之一或兩個(gè)被取代。合適的取代基如下文詳細(xì)描述。"氨基羥基磷酰基，，意指基團(tuán)-P0(0H)NH2。"取代的氨基羥基磷?；?包括本文"取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指氨基羥基磷?；?，其中氨基被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代。合適的取代基如下文詳細(xì)描述。在某些實(shí)施方案中，羥基也可以被取代。"硫代烷氧基"意指基團(tuán)-SR6。，其中R"為烷基。"取代的硫代烷氧基，，包括本文"取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指具有1個(gè)或多個(gè)取代基，例如l-5個(gè)取代基且特別是1-3個(gè)取代基的硫代烷氧基，所述的取代基選自酰基，酰氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧羰基，烷氧羰基氨基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，芳氧基，疊氮基，羧基，氰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，卣素，羥基，酮基，硝基，硫代烷氧基，取代的疏代烷氧基，硫代芳氧基，硫代酮基，巰基，烷基-s(o)-,芳基-S(O)-，烷基-S(0)2-和芳基-S(0)2-。"硫烷基"意指基團(tuán)HS-。"取代的硫烷基"意指諸如RS-這類基團(tuán)，其中R為本文所述的任意取代基。"磺?；?意指二價(jià)基團(tuán)-S(02)-。"取代的磺?；?意指諸如R"-(02)S-這類基團(tuán)，其中R61為本文所述的任意取代基。"氨基磺酰基"或"磺酰胺"意指基團(tuán)H2N(02)S-且"取代的氨基磺?；?，"取代的磺酰胺"意指諸如R"2N(02)S-這類基團(tuán)，其中R"各自獨(dú)立為本文所述的任意取代基。"砜，，意指基團(tuán)-S02R63。在具體的實(shí)施方案中，R"選自H，低級(jí)烷基，烷基，芳基和雜芳基。"硫代芳氧基"意指基團(tuán)-SR64，其中R"為芳基。"硫代酮基"意指基團(tuán)-S。"巰基"意指基團(tuán)-SH。有機(jī)合成領(lǐng)域普通技術(shù)人員公認(rèn)，在穩(wěn)定的化學(xué)上切實(shí)可行的雜環(huán)(無論其為芳族還是非芳族)中的最大雜原子數(shù)均由環(huán)的大小，不飽和度以及雜原子的化合價(jià)來決定。一般而言，雜環(huán)可以具有1-4個(gè)雜原子，只要該雜環(huán)是化學(xué)上切實(shí)可行和穩(wěn)定的。"藥學(xué)上可接受的，，意指得到聯(lián)邦或國家政府管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)或列入在美國藥典或其它一般公認(rèn)的用于動(dòng)物且更具體地說是人的藥典中。"藥學(xué)上可接受的鹽，，意指為藥學(xué)上可接受的并且具有母體化合物的所需藥理學(xué)活性的本發(fā)明化合物的鹽。這類鹽包括(l)與無機(jī)酸或與有機(jī)酸形成的酸加成的鹽，所述的無機(jī)酸諸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；所述的有機(jī)酸諸如乙酸，丙酸，己酸，環(huán)戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，蘋果酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，曱磺酸，乙磺酸，1，2-乙-二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟腦磺酸，4-甲基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-l-羧酸，葡庚糖酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，十二烷基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羥基萘甲酸，水楊酸，硬脂酸，粘康酸等；或(2)在存在于母體化合物上的酸性質(zhì)子被金屬離子，辨如堿金屬離子，堿土金屬離子或鋁離子取代時(shí)形成的鹽；或與有機(jī)堿形成的配位化合物，所述的有機(jī)堿諸如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-曱基葡糖胺等。僅作為實(shí)例，鹽進(jìn)一步包括鈉，鉀，鈣，鎂，銨，四烷基銨等；且當(dāng)化合物包含堿性官能基時(shí)，為無毒性的有機(jī)或無機(jī)酸的鹽，諸如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，乙酸鹽，馬來酸鹽，草酸鹽等。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的陽離子，，意指酸性官能基的無毒性可接受的陽離子的抗衡離子。這類陽離子以鈉，鉀，鈣，鎂，銨，四烷基銨陽離子等為典型。"藥學(xué)上可接受的媒介物"意指與本發(fā)明化合物一起給予的稀釋劑，佐劑，賦形劑或載體。"預(yù)防(Preventing)"或"預(yù)防(prevention)"意指降低獲得疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)(即使得所述疾病的臨床癥狀中的至少一種不在可能接觸或易感該病的受試者中發(fā)生，并且也不經(jīng)歷或表現(xiàn)出該病的癥狀)。"前體藥物"意指化合物，包括本發(fā)明化合物的衍生物，它們具有可裂解基團(tuán)并且通過溶劑分解或在生理?xiàng)l件下變成在體內(nèi)具有藥物活性的本發(fā)明化合物。這類實(shí)例包括但不限于膽堿酯衍生物等，N-烷基嗎啉酯類等。"溶劑合物"意指通常通過溶劑分解反應(yīng)與溶劑結(jié)合的化合物。常規(guī)的溶劑包括水，乙醇，乙酸等。辦如，本發(fā)明的化合物可以制備為晶型形式的并且可以使它們?nèi)軇┗蛩?。合適的溶劑合物包括藥學(xué)上可接受的溶劑合物，諸如水合物并且進(jìn)一步包括化學(xué)計(jì)算量的溶劑合物和非化學(xué)計(jì)算量的溶劑合物。"受試者，，包括人。術(shù)語"人，，，"患者"和"受試者，，在本文中可以互換使用。"治療有效量，，意指在對(duì)受試者給藥治療疾病時(shí)足以對(duì)疾病進(jìn)行這類治療的化合物用量。"治療有效量"可以根據(jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重性和所治療受試者的年齡，體重等的不同而改變。在一個(gè)實(shí)施方案中，"治療(Treating)"或"治療(treatment)"任何疾病或病癥意指改善該病或病癥(伊阻止或減緩該病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，"治療(treating)"或"治療(treatment)"意指改善至少一種無法被受試者辨別的物理參數(shù)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，"治療(treating)"或"治療(treatment的穩(wěn)定化)"意指通過物理的(刺如可辨別的癥狀的穩(wěn)定化)，生理的(辨:^理參數(shù)的穩(wěn)定化)或它們兩者調(diào)節(jié)疾病或病癥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，"治療(treating)"或"治療(treatment)，，意指延緩疾病或病癥發(fā)作。本發(fā)明的化合物的其它衍生物具有其酸和酸性衍生物形式的活性，但在酸敏感性形式中其通常提供溶解度、組織相容性或在哺乳動(dòng)物生物體中延緩釋放的優(yōu)勢(shì)(參見Bundgard，H.，DesignofProdrugs,pp.7-9，21-24，Elsevier,Amsterdam1985)。前體藥物包括本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的酸性衍生物，諸如，例如通過〗吏母體酸與合適的醇反應(yīng)制備的酯類或通過使母體酸化合物與取代或未被取代的胺反應(yīng)制備的酰胺類或酸酐或混合酸酐類。衍生自存在于本發(fā)明化合物側(cè)基上的酸性基團(tuán)的簡單的脂族或芳族酯類，酰胺類和酸酐類為優(yōu)選的前體藥物。在某些情況中，理想的是制備雙酯型前體藥物，諸如(酰氧基)烷基酯類或((烷氧羰基)氧基)烷基酯類。優(yōu)選本發(fā)明化合物的C「Cs烷基，C2-Cs鏈烯基，芳基，C廣Cu取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯類。本文所用的術(shù)語"同位素變體"意指在構(gòu)成這類化合物的原子的一個(gè)或多個(gè)上包含非天然比例的同位素的化合物。例如，化合物的"同位素變體"可以包含一個(gè)或多個(gè)非放射性同位素，諸如，例如氘(力或D)，碳-13(130，氮-15("N)等?？梢岳斫庠谥苽溥@類同位素取代的化合物中，如杲存在，那么下列原子可以改變，使得例如任意的氫可以為2H/D，任意的碳可以為"C或任意的氮可以為15N，并且在本領(lǐng)域技術(shù)人員技能范圍內(nèi)可以測(cè)定這類原子的存在和布局。同樣，本發(fā)明可以包括使用放射性同位素制備同位素變體，在這種情況中，例如，其中所得化合物可以用于藥物和/或底物組織分布研究。放射性同位素氚，伊3H和碳-14,伊"C因其易于摻入和簡便的檢測(cè)方式而特別用于該目的。此外，可以制備這類化合物，它們被正電子發(fā)射同位素，諸如"C,18F，"0和"N取代并且可以用于研究底物受體占有率的正電子發(fā)射體層攝影(PET)研究。本文提供的化合物的所有同位素變體，無論是放射性的還是非放射性的，均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。還應(yīng)理解具有相同分子式，而性質(zhì)或其原子鍵合順序或其空間排列不同的化合物稱作"異構(gòu)體"。在其原子空間排列上不同的異構(gòu)體稱作"立體異構(gòu)體"。彼此為非鏡像的立體異構(gòu)體稱作"非對(duì)映體，，且彼此為不能重疊的鏡《象的那些稱作"對(duì)映體"。當(dāng)化合物具有不對(duì)稱中心時(shí)，例如它鍵合4個(gè)不同的基團(tuán)，一對(duì)對(duì)映體對(duì)是可能的。對(duì)映體的特征在于其不對(duì)稱中心的絕對(duì)構(gòu)型并且描述為Cahn和Prelog的R-和S-排序規(guī)則或分子沿偏振光面旋轉(zhuǎn)的形式并且命名為右旋或左旋(伊，分別為(+)或(_)-異構(gòu)體)。手性化合物可以作為單個(gè)對(duì)映體或作為其混合物存在。包含等比例對(duì)映體的混合物稱作"外消旋混合物"。"互變異構(gòu)體"意指具體化合物結(jié)構(gòu)的可互換形式并且在氫原子和電子取代方面改變的化合物。因此，兩種結(jié)構(gòu)可以通過7T電子和原子(通常為H)的運(yùn)動(dòng)保持平衡。例如，烯醇類和酮類為互變體，因?yàn)樗鼈兛赏ㄟ^用酸或堿處理而快速互變。互變異構(gòu)現(xiàn)象的另一個(gè)實(shí)例為苯基硝基曱烷的酸式-和硝基-形式，它們同樣通過用酸或堿處理形成?；プ儺悩?gòu)體形式可以與獲得所關(guān)注的化合物的最佳化學(xué)反應(yīng)性和生物活性相關(guān)。本發(fā)明的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心；這類化合物由此可以作為各(R)-或(S)-立體異構(gòu)體或作為其混合物產(chǎn)生。除非另作陳述，否則本說明書和權(quán)利要求中具體化合物的描述或命名意指包括其各對(duì)映體和混合物，外消旋物等。用于測(cè)定立體化學(xué)和分離立體異構(gòu)體的方法為本領(lǐng)域眾所周知的。本發(fā)明提供了用于預(yù)防和/或治療寬范圍哺乳動(dòng)物病癥的雙環(huán)雜芳基化合物，所述的病癥與P2X7受體活性異常相關(guān)，其中有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，帕金森病，眼色素層炎，哞喘，心血管病癥諸如心肌梗死；治療和預(yù)防疼痛綜合征(急性和慢性或神經(jīng)性)，外傷性腦損傷，急性脊髓損傷，神經(jīng)變性病癥，炎性腸病和免疫功能障礙，諸如自身免疫寸生疾病或病癥。本發(fā)明在第一個(gè)方面中公開了能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)P2X7受體活性的雙環(huán)雜芳基化合物，該化合物具有式(i):其中B和Y獨(dú)立地選自CR"和CR2aR2b;w，r和z獨(dú)立地選自cW和n，只要w，r和z中的所有三個(gè)不同時(shí)為n;!^為取代或未被取代的C廣Cs亞烷基；n為0，1，2，3或4;W選自取代或未被取代的5-13元芳基和雜芳基；R2a，R2b,R"和R"各自獨(dú)立地選自氫，卣素，取代或未被取代的d-C6垸基；或任意的R"和R"彼此連接成3-7個(gè)原子的環(huán)烷基或環(huán)雜烷基環(huán)；R3為氫鍵供體基團(tuán)；R4各自獨(dú)立地選自H，烷基，取代的烷基，?；?，取代的酰基，取代或未被取代的酰氨基，取代或未被取代的烷氨基，取代或未被取化合物代的烷硫基，取代或未被取代的烷氧基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，取代或未被取代的烷基芳基氨基，芳基烷氧基，取代的芳基烷氧基，氨基，芳基，取代的芳基，芳碁烷基，取代或未被取代的亞砜，取代或未被取代的砜，取代或未被取代的疏烷基，取代或未被取代的氨基磺?；?，取代或未被取代的芳基磺?；?，疏酸，硫酸酯，取代或未被取代的二羥基磷?；?，取代或未被取代的氨基二羥基磷酰基，疊氮基，羧基，取代或未被取代的氨基甲酰基，氰基，取代或未被取代的環(huán)烷基，取代或未被取代的環(huán)雜烷基，取代或未被取代的二烷氨基，囟素，雜芳氧基，取代或未被取代的雜芳基，取代或未被取代的雜烷基，羥基，硝基和疏代；且虛線鍵為單鍵或雙鍵；或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或前體藥物；及其立體異構(gòu)體，同位素變體和互變異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，n為0-4。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，1^為未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自烷基，氧代，芳基，羥基和羥基烷基的取代基取代的C廣Cs亞烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，1/為被兩個(gè)烷基取代的d-Cs亞烷基。并且其中位于同一碳原子上的任意兩個(gè)烷基可以彼此連接成3-7個(gè)原子的環(huán)烷基或環(huán)雜烷基環(huán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，1/為C「Cs亞烷基；且R'為氫鍵供體基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，^為-OH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，f為NH2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-NH-R3'且r為烷基，環(huán)烷基或芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，1/為被氧代取代的C「Cs亞烷基；且W為氫鍵供體基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，^為-0H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，f為NH2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為-NH-R3'且f為烷基，環(huán)烷基或芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，1/為d-Cs亞烷基；且I^為含-NH-的雜環(huán)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，B和Y獨(dú)立地選自CR"和CR2aR2b。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，B和Y獨(dú)立地選自CR2aR2b和虛線鍵為單鍵。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，B和Y可以均表示CH2和虛線鍵為單鍵。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，B和Y獨(dú)立地選自CR"且虛線鍵為雙鍵。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，B和Y可以均表示CH且虛線鍵為雙鍵。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，n為0，1或2。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，n為l。，"在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，Z()、w基團(tuán)的R2'和R"各自為H或Me。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R2'和R"各自為H。，"在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，Z()n、基團(tuán)的R2'和R"之一可以選自Me，Et，g素和Cl且另一個(gè)為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，^選自5-13元芳基和雜芳基環(huán)系，其未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自卣素，羥基，氨基，氰基，磺基，硫烷基，亞磺?；?，酰氨基，羧基，烷氧羰基，烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔基，取代的炔基和磺酰胺。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，W為取代或未被取代的芳基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，Ri為取代的苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，^為取代或未被取代的萘基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，W為取代或未被取代的雜芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，W為取代或未被代的吡啶基，取代或未被取代的喹啉，取代或未被取代的苯并間二氧雜環(huán)戊烯，取代或未被取代的苯并二噁烷，取代或未被取代的苯并吹喃，取代或未被取代的苯并噻吩和取代或未被取代的苯并二氧雜環(huán)庚三烯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，W和W'各自為N。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，W,Z和W'各自為CR4。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W，Z和W'各自為CH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，W和Z各自為CR4，W'為CRS且W選自H，烷基，環(huán)烷基或卣素。在一個(gè)實(shí)施方案中，R5為卣素，環(huán)烷基或烷基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R5為H或閨素。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R5為H，Cl,F，環(huán)烷基或Me。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，該化合物為式I，II,III或IV:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>其中W為CR4;Z為CR4;L1，R1r，R2",113和114如對(duì)式1所述;且R5選自H，烷基，取代的烷基，?；?，取代的?；〈蛭幢蝗〈孽０被?，取代或未被取代的烷氨基，取代或未被取代的烷硫基，取代或未被取代的烷氧基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，取代或未被取代的烷基芳基氨基，芳基烷氧基，取代的芳基烷氧基，氨基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代或未被取代的亞砜，取代或未被取代的砜，取代或未被取代的硫烷基，取代或未被取代的氨基磺?；〈蛭幢蝗〈姆蓟酋；?，硫酸，硫酸酯，取代或未被取代的二羥基磷?；?，取代或未被取代的氨基二羥基磷酰基，疊氮基，羧基，取代或未被取代的氨基曱酰基，氰基，取代或未被取代的環(huán)烷基，取代或未被取代的環(huán)雜烷基，取代或未被取代的二烷基氨基，卣素，雜芳氧基，取代或未被取代的雜芳基，取代或未被取代的雜烷基，羥基，硝基和硫代；或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或前體藥物；及其立體異構(gòu)體，同位素變體和互變異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式III-IV的化合物而言，R2'和IT各自為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式III-IV的化合物而言，IT為鹵素；且Rr為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式III-IV的化合物而言，R"為Cl或F;且R2"為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式III-IV的化合物而言，R"為Me或Et;且R2"為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式ni-iv的化合物而言，R2'和R"各自為Me。在一個(gè)更具體的實(shí)施方案中，就式III-IV的化合物而言，R2'為Me;且R2"為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式II-IV的化合物而言，W為取代或未被取代的芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式II-IV的化合物而言，W為取代或未被取代的苯基或萘。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式n-iv的化合物而言，t為取代或未被取代的萘。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式n-iv的化合物而言，W為未被取代的萘。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式n-iv的化合物而言，W為取代或未被取代的苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式n-iv的化合物而言，W為取代或未被取代的雜芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式ii-iv的化合物而言，W為取代或未被取代的吡咬基，取代或未被取代的會(huì)啉，取代或未被取代的苯并間二氧雜環(huán)戊烯，取代或未被取代的苯并二噁烷，取代或未被取代的苯并呋喃，取代或未被取代的苯并噻吩和取代或未被取代的苯并二氧雜環(huán)庚三烯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式i的化合物而言，該化合物為式v，vi或vii:其中W為CR4;Z為CR4;L1,R1，R2'，R2"，113和114如對(duì)式1所述;R5如對(duì)式ii-iv所述;R"選自H，烷基，取代的烷基，酰基，取代的?；〈蛭幢蝗〈孽０被?，取代或未被取代的烷氨基，取代或未被取代的烷硫基，取代或未被取代的烷氧基，芳氧基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，取代或未被取代的烷基芳基氨基，芳基烷氧基，取代的芳基烷氧基，氨基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代或未被取代的亞砜，取代或未被取代的砜，取代或未被取代的硫烷基，取代或未被取代的氨基磺?；?，取代或未被取代的芳基磺?；?，硫酸，硫酸酯，取代或未被取代的二羥基磷酰基，取代或未被取代的氨基二羥基磷酰基，疊氮基，羧基，取代或未被取代的氨基曱?；?，氰基，取代或未被取代的環(huán)烷基，取代或未被取代的環(huán)雜烷基，取代或未被取代的二烷基氨基，鹵素，雜芳氧基，取代或未被取代的雜芳基，取代或未被取代的雜烷基，羥基，硝基和硫代；且m選自0-5;或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或前體藥物；及其立體異構(gòu)體，同位素變體和互變異構(gòu)體。就如上所述和本文任意和所有部分中所述的本發(fā)明化合物而言，其中m為0-5，應(yīng)理解當(dāng)m-O時(shí)，環(huán)未被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，就式VI-VII的化合物而言，R"和R"各自為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式VI-VII的化合物而言，R"為鹵素；且R"為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式VI-VII的化合物而言，R"為Cl或F;且R2'為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式VI-VII的化合物而言，W為Me或Et;且R"為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式VI-VII的化合物而言，112和R"各自為Me。在一個(gè)更具體的實(shí)施方案中，就式VI-VII的化合物而言，R為Me;且R2'為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，該化合物為式VIII，IX或X:且其中L1，R1,R2'，113和114如對(duì)式1所述；115如對(duì)式II-IV所述；且R"和m如對(duì)式V-VII所述。在一個(gè)實(shí)施方案中，就式V-X的化合物而言，R"為H或Me。在另一個(gè)實(shí)施方案中，ir為Me。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，F(xiàn)r為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式V-X的化合物而言，m為l，2或3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式V-X的化合物而言，m為l或2。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，m為2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式V-X的化合物而言，R"各自獨(dú)立地選自Me,Et，Ph，Cl，F(xiàn)，Br，CN，0H，OMe，OEt，OPh,COPh,CF3，CHF2，OCF3,i-Pr，i-Bu,t-Bu,SMe，CH=CH—C02H，SOMe，S02Me，S03H，S03Me和吡咬基。；在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I-X的化合物而言，C為C「Cs亞烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I-x的化合物而言，i;為未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自烷基，羥基，氧代和羥基烷基的取代基取代的CrCs亞烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式i-x的化合物而言，i;為未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自Me，Et，i-Pr,羥基和羥甲基的取代基取代的亞乙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I-x的化合物而言，i;為未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自Me，Et，i-Pr和羥曱基的取代基取代的亞甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I-X的化合物而言，113為氫鍵供體基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I-X的化合物而言，R3選自羥基，氨基，烷氨基，環(huán)烷氨基或氨基甲?；?。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式1-X的化合物而言，基團(tuán)L廣I^選自在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，就式I-X的化合物而言，基團(tuán)-L廣R為在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I-X的化合物而言，基團(tuán)-L廣W選自在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I-X的化合物而言，基團(tuán)-L,-ie選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，該化合物為式XIa，XIb,XIc，XId，XIe，XIf，XIg，XIh，XIi或XIj:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>且其中W為如對(duì)式II-IV所述；且R"和m如對(duì)式V-VII所述。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，該化合物為式XIIa,XIIb或XIIc:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>且其中115如對(duì)式II-IV所述；R"和m如對(duì)式V-VII所述；且R"選自氫，烷基，羥基烷基和取代或未被取代的苯基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R"為氫，甲基，i-Pr和羥甲基。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R"為苯基。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R"為氫。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R"為甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式I的化合物而言，該化合物為式XIIIa，XIIIb，XIIIc或XIIId:且其中115如對(duì)式II-IV所述；且R"和m如對(duì)式所述。在一個(gè)實(shí)施方案中，就式XIa-XIIId的化合物而言，m為l,2或3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式XIa-XIIId的化合物而言，m為1或2。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，m為2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就XIa-XIIId的化合物而言，R"各自獨(dú)立地選自Me,Et，Ph，Cl，F(xiàn)，Br，CN，0H，0Me,0Et,0Ph，C0Ph，CF"CHF2，0CF"i-Pr，i-Bu，t-Bu，SMe,CH=CH-C02H，S0Me，S02Me，S03H,S03Me和吡咬基。個(gè)實(shí)施方案中，就V-XIIId的化合物而言，m為l且R"為個(gè)實(shí)施方案中，就V-XIIId的化合物而言，m為2且R"為個(gè)實(shí)施方案中，就V-XIIId的化合物而言，m為2且R"為在另一CF3。在另一F和CF3。在另一F和Cl。在一個(gè)實(shí)施方案中，就式1-X的化合物而言，W和Z各自獨(dú)立為CR4。在一個(gè)實(shí)施方案中，就式I-X的化合物而言，W和Z各自獨(dú)立為CH。在一個(gè)實(shí)施方案中，就式I-X的化合物而言，W為N。在一個(gè)實(shí)施方案中，就式I-X的化合物而言，W為N且Z為H。在一個(gè)實(shí)施方案中，就式II-XIIId的化合物而言，W為H。在一個(gè)實(shí)施方案中，就式II-XIIId的化合物而言，R5選自烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基和卣素。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，115選自Me,環(huán)丙基，Cl，F(xiàn)和CF3。在一個(gè)實(shí)施方案中，就式II-XIIId的化合物而言，R5為Me。在一個(gè)實(shí)施方案中，就式II-XIIId的化合物而言，R5為CF3。在一個(gè)實(shí)施方案中，就式II-XIIId的化合物而言，f為F。在另一個(gè)實(shí)施方案中，就式n-xnid的化合物而言，R5為ci。在一個(gè)實(shí)施方案中，就式II-XIIId的化合物而言，W為環(huán)丙基。在某些方面中，本發(fā)明提供了上述式的化合物的前體藥物和衍生物。前體藥物為本發(fā)明化合物的衍生物，它們具有可通過代謝方式被裂解的基團(tuán)并且通過溶劑分解或在生理?xiàng)l件下成為在體內(nèi)為具有藥物活性的本發(fā)明的化合物。這類實(shí)例包括，但不限于膽堿酯衍生物等，N-烷基嗎啉酯類等。本發(fā)明化合物的其它衍生物在其酸和酸衍生物形式中具有活性，而酸敏感性形式通常提供在哺乳動(dòng)物生物體中溶解性，組織相容性或延遲釋放的優(yōu)點(diǎn)(參見，Bundgard，H.，DesignofProdrugs,pp.7-9，21-24，Elsevier,Amsterdam1985)。前體藥物包括本領(lǐng)域4支術(shù)人員眾所周知的酸衍生物，諸如，例如通過使母體酸與合適的醇反應(yīng)制備的酯類或通過使母體酸化合物與取代或未被取代的胺或酸酐或混合酸酐類反應(yīng)制備的酰胺類。衍生自本發(fā)明化合物側(cè)鏈上的酸性基團(tuán)的簡單脂族或芳族酯類，酰胺類和酸酐類為優(yōu)選的前體藥物。在某些情況中，理想的是制備雙酯型前體藥物，諸如(酰氧基)烷基酯類或((烷氧羰基)氧基)烷基酯類。優(yōu)選本發(fā)明化合物的d-Cs烷基，C廣C8鏈烯基，芳基，C廠Cu取代的芳基和C廣Cu芳基烷基酯類。藥物組合物當(dāng)作為藥物使用時(shí)，一般以藥物組合物的形式給予本發(fā)明的化合物?？梢园凑罩扑庮I(lǐng)域眾所周知的方式制備這類組合物并且包含至少一種活性化合物。一般而言，以藥物有效量給予本發(fā)明的化合物。由臨床醫(yī)師根據(jù)相關(guān)情況確定實(shí)際給予的化合物的用量，包括所治療的病癥，選擇的給藥途徑，實(shí)際給予的化合物，個(gè)體患者的年齡，體重和反應(yīng)，患者癥狀的嚴(yán)重性等。可以通過各種途徑給予本發(fā)明的藥物組合物，包括口服，直腸，透皮，皮下，靜脈內(nèi)，肌內(nèi)和鼻內(nèi)。根據(jù)預(yù)期遞送途徑的不同，優(yōu)選將本發(fā)明的化合物配制成可注射或口服組合物或用于透皮給藥的油膏，洗劑或貼劑。口服給藥用組合物可以采取本體液體溶液或混懸液或整裝散劑的形式。然而，更常見的是將組合物制成單位劑型以有利于精確給藥。術(shù)語"單位劑型"意指適合于作為用于人體受試者和其它哺乳動(dòng)物的單位劑量的物理分散單位，每個(gè)單位包含預(yù)定量的計(jì)算產(chǎn)生所需治療作用的活性物質(zhì)與合適的藥物賦形劑。典型的單位劑型包括液體組合物的預(yù)填充，預(yù)測(cè)定的安瓿或注射器或就固體組合物而言為丸劑，片劑，膠嚢等。在這類組合物中，呋喃磺酸化合物通常為最少量的成分(約0.1-約50°/。重量或優(yōu)選約1-約40%重量)，剩余的為有助于形成所需劑型的各種媒介物或載體或加工助劑。適合于口服給藥的液體劑型可以包括含有緩沖劑，懸浮劑和分散劑，著色劑，調(diào)味劑等的合適的水或非7jc媒介物。固體劑型可以包括，例如下列組分或類似性質(zhì)的化合物中的任意種粘合劑，諸如微晶纖維素，黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如淀粉或乳糖，崩解劑，諸如藻酸,Primogel或玉米淀粉；滑潤劑，諸如硬脂酸鎂；助流劑，諸如膠態(tài)二氧化硅；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調(diào)味劑，諸如薄荷，水楊酸曱酯或橙調(diào)味劑?？勺⑸浣M合物一般基于可注射的無菌鹽水或磷酸緩沖鹽水或其它本領(lǐng)域公知的可注射載體。如上所述，在這類組合物中的活性化合物一般為少量成分，通常在約0.05-10%重量，其余為可注射栽體等。一般將透皮組合物配制成局部用軟骨或霜?jiǎng)?，其通常包含用量在約0.01-約20%重量，優(yōu)選約0.1-約20%重量，優(yōu)選約0.1-約10%重量且更優(yōu)選約0.5-約15%重量的活性組分。當(dāng)配制成軟骨時(shí)，一般將活性組分與石蠟或與水混溶的軟骨劑基質(zhì)合并。可選擇地，例如，可以使用水包油型霜?jiǎng)┗|(zhì)將活性組分配制成霜?jiǎng)?。這類透皮制劑為本領(lǐng)域眾所周知的并且一般包括其它的組分以便促進(jìn)活性組分或制劑穩(wěn)定透皮。所有這類公知的透皮制劑和組分均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。還可以通過透皮裝置給予本發(fā)明的化合物。因此，可以使用固體基質(zhì)類型中的儲(chǔ)器或多孔膜型貼劑進(jìn)行透皮給藥。上述用于可口H給藥的，可注射的或可局部給藥的組合物的成分僅為代表性的。其它材料和加工技術(shù)等描述在Remington'sPharmaceuticalSciences的Part8，17thedition,1985，MackPublishingCompany,Easton，Pennsylvania中,將該文獻(xiàn)引入本文作為參考。還可以以緩釋形式或由緩釋遞藥系統(tǒng)給予本發(fā)明的化合物。有代表性的緩釋材料的描述可以在Remington'sPharmaceuticalSciences中找到。下列制劑實(shí)施例例證了本發(fā)明有代表性的藥物組合物。然而，本發(fā)明并不限于下列藥物組合物。制劑l-片劑按照約1:2的重量比將本發(fā)明的化合物與干明膠粘合劑混合成干粉。加入少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。用壓片機(jī)將該混合物制成240-270mg片劑(80-90mg活性酰胺化合物/片)。制劑2-膠嚢按照約1:1的重量比將本發(fā)明的化合物與淀粉稀釋劑混合成干粉。將該混合物填充入250mg膠囊(125mg活性酰胺化合物/膠嚢)。制劑3-液體摻合本發(fā)明的化合物(125mg)，蔗糖(1.75g)和黃原膠(4mg)，通過10號(hào)美國篩且然后與預(yù)先制備的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉(11:89,50mg)在水中的溶液混合。用水稀釋苯甲酸鈉(10mg)，調(diào)味劑和著色劑并且在攪拌下加入。然后加入足量的水至產(chǎn)生5mL總體積。制劑4-片劑按照約1:2的重量比將本發(fā)明的化合物與干明膠粘合劑混合成千粉。加入少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。用壓片機(jī)將該混合物制成450-900mg片劑(150-300mg活性酰胺化合物/片)。制劑5-注射劑將本發(fā)明的化合物溶于或懸浮于緩沖的無菌鹽水可注射含水介質(zhì)中至濃度約為5mg/ml。制劑6-局部用制劑在約75°C下熔化十八烷醇(250g)和白凡士林(250g)且然后加入本發(fā)明化合物(50g)，對(duì)羥基苯甲酸甲酯(O.25g),對(duì)羥基苯甲酸丙酯(O.15g)，十二烷基硫酸鈉(10g)和丙二醇(120g)溶于水(約370g)的混合物并且將所得混合物攪拌至它凝結(jié)。治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的化合物用作治療原因上涉及或歸因于P2X7受體異?；钚缘牟溉閯?dòng)物病癥的治療劑。因此，本發(fā)明的化合物和藥物組合物用作預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物，包括人的自身免疫性，炎性和心血管病癥的治療劑。在治療方面的一種方法中，本發(fā)明提供了治療哺乳動(dòng)物易感或患有與關(guān)節(jié)炎，眼色素層炎，哮喘，心肌梗死，外傷性腦損傷，急性脊髓損傷，炎性腸病和自身免疫性疾病相關(guān)的病癥的方法，該方法包括給予有效量的一種或多種如上所述的藥物組合物。在治療方面的另一種方法中，本發(fā)明提供了治療哺乳動(dòng)物易感或患有產(chǎn)生疼痛反應(yīng)或涉及感覺神經(jīng)基礎(chǔ)活性維持失調(diào)的病癥的方法。本發(fā)明的胺類具有作為治療各種起源或病因的疼痛的止痛藥的應(yīng)用，所述的疼痛例如急性，炎性疼痛(諸如與骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛)；各種神經(jīng)性疼痛綜合征(諸如皰疹后神經(jīng)痛，三叉神經(jīng)痛，交感反射性營養(yǎng)不良，糖尿病性神經(jīng)病，格-巴綜合征，纖維肌痛，幻肢痛，乳腺切除后疼痛，周圍神經(jīng)病，HIV神經(jīng)病和化療誘發(fā)的和其它醫(yī)源性神經(jīng)病)；內(nèi)臟痛(諸如與胃食管返流疾病，腸易激綜合征，炎性腸病，胰腺炎和各種婦科和泌尿障礙相關(guān))，牙痛和頭痛(諸如偏頭痛，叢集性頭痛和緊張性頭痛)。在治療方面的其它方法中，本發(fā)明提供了治療易感或患有神經(jīng)變性疾病和病癥的哺乳動(dòng)物的方法，所i兌的神經(jīng)變性疾病和病癥i者如，例如帕金森病，多發(fā)性硬化；由神經(jīng)炎癥介導(dǎo)的疾病和病癥或?qū)е律窠?jīng)炎癥的疾病或病癥，諸如，例如外傷性腦損傷和腦炎；中樞介導(dǎo)的神經(jīng)精神疾病和病癥，諸如，例如躁狂性抑郁，雙相性精神疾病，焦慮，精神分裂癥，進(jìn)食障礙，睡眠障礙和認(rèn)知障礙；癲癇和癲癇發(fā)作癥；前列腺，膀胱和腸功能障礙，諸如，例如尿失禁，排尿猶豫，直腸超敏反應(yīng)，大便失禁，良性前列腺肥大和炎性腸?。缓粑蜌獾兰膊『筒“Y，諸如，例如過敏性鼻炎，哮喘和反應(yīng)性氣道病和慢性阻塞性肺疾??；由炎癥介導(dǎo)或?qū)е卵装Y的疾病和病癥，諸如，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，心肌梗死，各種自身免疫性疾病和病癥，眼色素層炎和動(dòng)脈粥樣硬化；癢/瘙癢，諸如，例如銀屑??；肥胖；脂代謝紊亂；癌癥；血壓；脊髓損傷；和腎病癥；該方法包括給予有效治療病癥或預(yù)防病癥的用量的一種或多種如上所述的藥物組合物。作為本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了本發(fā)明化合物作為尤其是治療或預(yù)防上述病癥和疾病的藥物的應(yīng)用。還提供了本發(fā)明化合物在制備治療或預(yù)防上述病癥和疾病的藥物中的應(yīng)用。注射劑量水平在約0.lmg/kg/小時(shí)-至少10mg/kg/小時(shí)，總計(jì)約1-約120小時(shí)且尤其是24-96小時(shí)。還可以給予約0.1mg/kg-約10mg/kg或更高劑量的前負(fù)荷推注以便達(dá)到足夠的穩(wěn)態(tài)水平。對(duì)40-80kg的人體患者而言，預(yù)計(jì)最大總劑量不會(huì)超過約2g/天。為了預(yù)防和/或治療長期的病癥，諸如神經(jīng)變性和自身免疫性病癥，治療方案通常延長多個(gè)月或多年，因此，就患者的便利性和耐受性而言優(yōu)選口服給藥。就口服給藥而言，每天1-5且尤其是2-4且一般是三次口服劑量為有代表性的方案。使用這些給藥模式，每種劑量提供了約0.01-約20mg/kg的本發(fā)明化合物，優(yōu)選的劑量各自提供了約0.1-約10mg/kg且尤其是約1-約5mg/kg。一般選擇透皮劑量以便提供類似于使用注射劑量獲得的或低于其獲得的血液水平。當(dāng)用于預(yù)防神經(jīng)變性，自身免疫性或炎性病癥發(fā)作時(shí)，對(duì)處于發(fā)生該病癥風(fēng)險(xiǎn)中的患者給予本發(fā)明的化合物，一般根據(jù)臨床醫(yī)師的建議并且在其監(jiān)督下進(jìn)行，其劑量水平如上所述。處于發(fā)生特定病癥風(fēng)險(xiǎn)中的患者一般包括具有該病癥家族史的那些或已經(jīng)通過遺傳測(cè)試或篩選鑒定為特別易感該病癥的那些患者?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物作為單一活性劑給藥或?qū)⑺鼈兣c其它活性劑聯(lián)合給藥，包括表現(xiàn)出相同或類似治療活性并且確定為可安全和有效地進(jìn)行這類聯(lián)合給藥的其它化合物。一般合成操作易于由可得到的原料，使用下列一般方法和操作制備本發(fā)明的雙環(huán)雜芳基化合物。可以理解，盡管指定典型或優(yōu)選方法條件(即反應(yīng)溫度，時(shí)間，反應(yīng)劑摩爾比，溶劑，壓力等)，但是除非另作陳述，否則也可以使用其它方法條件。最佳反應(yīng)條件可以根據(jù)所用特定反應(yīng)劑或溶劑的不同而改變，但這類條件可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)的最佳操作確定。另外，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的，常規(guī)的保護(hù)基是防止某些官能基發(fā)生不需要的反應(yīng)所必需的。對(duì)用于特定官能基的合適的保知的。例如，大量保護(hù)基及其引入和除去描述在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，尸iY^ec〃/2g6^o"/js//2Or^s/2/'c5y"f力es/s，SecondEdition,Wiley，NewYork,1991及其所引述的參考文獻(xiàn)中。下列方案詳細(xì)描述了有關(guān)上文已經(jīng)列出的有代表性的雙環(huán)雜芳基化合物的制備。有機(jī)合成領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以由公知或商購原料和試劑制備本發(fā)明的化合物。有代表性的方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>有代表性的方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>有代表性的方案31.S02CI2.曱苯'，-78°C其中R'=!^且R--L-R3。有代表性的方案4有代表性的方案5中間體的合成中間體1(E)-2-(2-(二曱氨基)-乙烯基)-3-硝基苯甲酸曱酯的制備:將2-甲基-3-硝基苯曱酸甲酯(5.0g，25.6mmol)和乂f二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(9.18g，77mmol)在DMF(30mL)中的混合物在115。C下攪拌17h。在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)以便得到(E)-2-(2-(二甲氨基)-乙烯基)-3-硝基苯甲酸甲酯，為棕色油狀物。NMR(300MHz,CDC13)57.68(m，2H)，7.07(t，/=7.5Hz1H)，6.32(d，/-13.5Hz，1H)，5.65(d，/-13.5Hz，1H)，3.85(s，3H),2.82(s，6H)。將(E)-2-(2-(二甲氨基)乙烯基)-3-硝基苯甲酸甲酯溶于EtOAc(200mL)和并且加入硅膠(200g)。將所得混懸液在室溫下攪拌1h。過濾出EtOAc溶液。用EtOAc(2x150mL)洗滌硅膠并且蒸發(fā)合并的有機(jī)物且在減壓下千燥而得到5-硝基-1H-異色烯-l-酮(4.0g,21.0mmol，兩步后82°/。)，為棕色固體。^一NMR(300MHz,CDC13)58.62(d，/=7.8Hz，1H)，8.47(d，/-8.1Hz,1H)，7.65(m,1H)，7.42(d，/-6.3Hz，1H)，7.36(d,/=6.3Hz，1H)。HPLC保留時(shí)間1.72min，10-100%CH3CN，3.5min梯度；ESI-MSm/z192.l(M+H)+?？梢詤⒁奙cDonald，M.C.爭BritishJ.Pharmacol.2000，130,843中其它的信息，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考。中間體25-硝基-1H-異色烯-1-酮的制備:中間體35-氨基-lH-異色烯-l-酮的制備將氯化錫(II)二水合物(41.9g，185.7mmol)加入到攪拌的5-硝基-lH-異色烯-l-酮(7.1g，37.1mmol)在無水THF(120mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18h。用Et0Ac(400mL)稀釋所得混合物并且用飽和碳酸氬鈉水溶液處理至pH-10。加入水(IOOmL)并且分離各層。用乙酸乙酯(2x150mL)萃取水相并且用Na2S04干燥合并的有機(jī)級(jí)分，過濾并且蒸發(fā)至得到5-氨基-lH-異色烯-l-酮(5.8g，36.0畫l，97%)，為黃色固體。丄H—NMR(300MHz，CD30D)57.52(d,/=7.8Hz，1H),7.32(d,/-5.7Hz，1H)，7.27(t,/=7.8Hz，1H)，7.07(d，/=7.8Hz,1H)，6.80(d,/=5.7Hz，1H)。HPLC保留時(shí)間1.16min，10-100%CH3CN，3.5min梯度；ESI-MSm/z162.3(M+H)+?？梢詤⒁奓ee,B.S.等/.Org.2004，"，3319中其它的信息，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考。中間體46-甲基-5-硝基-lH-異色烯-l-酮的制備:a.(E)-2-(5-硝基-l-氧代-lH-異色烯-6-基)乙酸叔丁酯向圓底燒瓶中加入叔丁醇鉀(4.4g，0.039mol)和N，N-二曱基曱酰胺(30mL,G.4mol)并且在-2G。C下和40分鐘期限內(nèi)緩慢加入乙酸，氯-，1，1-二甲基乙酯(2.5mL，0.017mol)和5-硝基-異色烯-l-酮(3.00g,0.0157mol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL，0.06mol)中的溶液，并且將該反應(yīng)在相同溫度下再攪拌45分鐘。將該反應(yīng)混合物傾入4mlHC1和80mL水中并且用DCM萃取且用鹽水洗滌和用Na2S04干燥。在減壓下除去溶劑并且通過快速色傳法純化殘余物而得到產(chǎn)物，為亮色濃稠油狀物。MSm/z=306.4(M+H)。b.6-曱基-5-硝基-lH-異色烯-l-酮向微波小瓶中加入2-(5-硝基-l-氧代-lH-異色烯-6-基)乙酸叔丁酯(800.0mg，0.002620mol)，三氟乙酸(2mL，0.02mol)并且在10(TC接觸微波20分鐘。原料轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酸。在減壓下除去TFA并且再取殘余物進(jìn)入微波管并且加入喹啉(2mL，0.02mol)且在120匸下加熱20分鐘。反應(yīng)進(jìn)行完全并且加入乙酸乙酯(50mL)且用10mL6NHC1洗滌。用乙酸乙酯(50mL)萃取HCl層并且用水，鹽水洗滌合并的有機(jī)層且干燥。除去溶劑并且通過快速色鐠法純化棕色固體殘余物而得到純的產(chǎn)物，為白色固體。MSm/z=206.4(M+H)屮-NMR(400MHz,DMS0—d6)58.29(d，J=8.19Hz,1H)，7.71—7.69(m,2H)，6.57(d,J-6.02Hz,IH)，2.45(s，3H)。中間體56-環(huán)丙基-5-硝基-lH-異色蜂-l-酮的制備a.6-溴-5-硝基-lH-異色烯-l-酮向壓力管(150inL)中加入4-溴-2-曱基-3-硝基苯甲酸甲酯(2.1g，0.0077mol)，1,l-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(3.6mL,0.027mol)和N，N-二曱基甲酰胺(5mL，0.06mol)并且在120。C下加熱20小時(shí)。該反應(yīng)得到多種產(chǎn)物。除去溶劑并且將殘余物溶于乙酸乙酯(IOOmL，lmol)。然后加入硅膠(20g，0.3mol)并且在室溫下將該反應(yīng)體系攪拌12h。過濾該反應(yīng)體系并且除去溶劑且通過快速色譜法純化殘余物。MSm/z=271.2(M+H)。b.6-環(huán)丙基-5-硝基-lH-異色烯-l-酮向孩吏波管中加入6-溴-5-硝基-lH-異色烯-l-酮(500.00mg，0.0018516mol)，環(huán)丙基硼酸(206.8邁g，0.002407mol)，乙酸4巴(21mg,0.000092mol)，三環(huán)己基膦(52mg，0.00018mol)，磷酸鉀(1376mg，0.006481mol),甲苯(IOmL，0.09mol)和水并且在100C下和微波中加熱30分鐘。然后用水稀釋該反應(yīng)混合物并且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥并且蒸發(fā)。通過快速色i普法純化所得殘余物而獲得產(chǎn)物。產(chǎn)物僅為65%純度并且不經(jīng)進(jìn)一步純化用于合成本發(fā)明的6-環(huán)丙基化合物。MSm/z-232.3(M+H)。力NMR(400MHz,面0-d6):58.22(d，J=8.63Hz，1H),7.69(d,J=5.85Hz，1H)，7.33(d,J=8.47Hz，1H),6.51(d,J+6.05Hz,1H),1.96-1.89(m，1H)，1.19-1.14(m，2H,0.97-0.93(m，2H)。中間體66-氯-5-硝基-lH-異色烯-l-酮的制備a.4-氯-2-曱基-3-硝基苯曱酸向圓底燒瓶中加入4-氯-2-甲基苯甲酸(200ing，0.001mol)和石克酸(lmL，0.02mol)。在-20。C下發(fā)煙硝酸(0.05mL，0.001mol)并且將該反應(yīng)體系在70°C下攪拌1小時(shí)并且傾入冰冷水，其中沉淀出2-和4-硝基化合物的混合物。過濾沉淀并且溶于乙酸乙酯(30mL)且用飽和碳酸氫鈉水溶液，鹽水洗滌并且用硫酸鈉千燥。使溶劑降低至74體積以沉淀出不需要的異構(gòu)體。過濾沉淀并且干燥濾液而獲得異構(gòu)體的l:l混合物，為白色固體。MSm/z=214.5(M-H)。b.4-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯向圓底燒瓶至加入4-氯-2-曱基-3-硝基苯甲酸(11.00g，0.G5102mol)和甲醇(110mL,2.7mol)并且在0匸下加入亞石危酰氯(4.5mL，0.061mol)，且將該反應(yīng)體系在75C下攪拌3小時(shí)。在減壓下除去溶劑并且將殘余物溶于乙酸乙酯(300mL)且用碳酸氫鈉水溶液，水和鹽水洗滌。用疏酸鈉干燥有機(jī)萃取物并且除去溶劑而回收酯類。MSm/z-230.3(M+H)。c.6-氯-5-硝基-lH-異色烯-l-酮向壓力管中加入4-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(13g，57mmol)，N，N-二曱基甲酰胺(IOmL,200mmol)和1，l-二曱氧基-N，N-二曱基甲胺(26.5mL,200mmol)并且將該反應(yīng)體系加熱至120X:下20h。除去溶劑并且將所得棕色殘余物重新溶于乙酸乙酯(600mL，6000mmol)并且加入130-270目60A娃膠(500g，6000minol)，且用機(jī)械攪拌器將該反應(yīng)體系攪拌8h。過濾出硅膠，用乙酸乙酯(400mL)洗滌并且在真空中除去有機(jī)層，且通過快速色鐠法純化殘余物(330g，2-50%乙酸乙酯/己烷)而得到產(chǎn)率為14%的兩種異構(gòu)體，它們各自的純度幾乎為98%。MSm/z=226.2(M+H)。^NMR(400MHz;DMS0-d6)58.35(d，J=8.63Hz，1H),7.95(d，J=8.63Hz，1H)，7.76(d,J-5.91Hz，1H)，6.61(d，J=6.04Hz，1H)。有代表性的合成方法方法A(化合物65)2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-1，2-二氫-異會(huì)啉-5-基]-乙酰胺000a.5-硝基-異色烯-l-酮2-甲基-3-硝基苯曱酸甲酯(5g，0.02mol)和l，l-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(IOmL，0.07mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL，0.4mo1)。將該混合物在115"C下攪拌17小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去揮發(fā)性物質(zhì)。將殘余物溶于乙酸乙酯(400mL)且然后加入硅膠(400g)。在室溫下將該混合物攪拌3小時(shí)。過濾，用乙酸乙酯(400mLX3)沖洗。將合并的濾液濃縮至干而得到棕色固體(3.6g)。MSm/z=192.0(M+1)。b.2-(2-羥乙基)-5-硝基異會(huì)啉-l(2H)-酮將5-硝基-異色烯-l-酮(3.60g，0.0170邁ol)懸浮于曱醇(40mL)中，加入乙醇胺(3.11g,0.0508mol)并且將該反應(yīng)混合物在70匸下和氮?dú)猸h(huán)境中攪拌2h。將該混合物冷卻至室溫并且加入三乙胺(5mL)且將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。過濾出所得固體(獲得黃色固體，為所需產(chǎn)物，0.9g)。濃縮濾液并且將殘余物溶于乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。除去溶劑而得到黃色固體產(chǎn)物(l.3g)。MSm/z=235.1(M+1)。c.2-(5-硝基-l-氧代異奮啉-2(lH)-基)乙酸乙酯將2-(2-羥乙基)-5-硝基異喹啉-1(2H)-酮(2.2g，0.0089mol)溶于二氯曱烷(20mL)和N，N-二甲基曱酰胺(IOmL)的混合物中，加入N，N-二異丙基乙胺(2.33mL，0.0134mol)和乙酰氯(1.06g，0.0134mol)并且將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30min。除去揮發(fā)性物質(zhì)并且用水洗滌殘余物且然后用乙醚洗滌而得到產(chǎn)物，為淡黃色固體(2.45g)。MSm/z=277.O(M+1)。d.2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)乙酸乙酯將2-(5-硝基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基)乙酸乙酯(2.45g，0.00842mol)溶于甲醇(100mL)，加入鈀/活性炭(10%)并且將該反應(yīng)混合物在氫氣環(huán)境中攪拌1小時(shí)。將該混合物通過C鹽過濾并且除去溶劑。獲得產(chǎn)物，為淡橙色固體(1.98g)。MSm/z=246.5(M+1)。e.乙酸2-5-[2-(4-氯-3-三氟曱基-苯基)-乙酰氨基]-l-氧代-lH-異喹啉-2-基-乙酯將2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酸(131mg,0.000548mol)在亞硫酰氯(5mL)中的溶液在60X:下攪拌1小時(shí)。除去亞石危酰氯并且將殘余物溶于四氫呋喃(5mL)。加入2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)乙酸乙酯(IOO.0mg，0.0003655mol)和N，N-二異丙基乙胺(95.5JUL,0.000548mol)并且將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。除去揮發(fā)性物質(zhì)，將殘余物溶于乙酸乙酯，用水，稀HC1和鹽水洗滌并且通過柱純化。獲得產(chǎn)物，為米色固體(65mg)。MSm/z==467.4(M+1)。丄H腿(DMS0-d6)510.11(s，1H),8.08(d，J-8.OHz，1H)，7.90(s，1H),7.84(d，J=7.OHz，1H)，7.75—7.65(m，2H)，7.55-7.42(m，2H),6.69(d，J=7.6Hz，1H)，4'33(t，J=5.1Hz,2H)，4.20(t，J=5.1Hz，2H),3.92(s，2H)，1.96(s，3H)。f.2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N-(1，2-二氫-2-(2-羥乙基)-1-氧代異喹啉-5-基)乙酰胺將乙酸2-5-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙酰氨基]-l-氧代-lH-異喹啉-2-基-乙酯(55.0mg,0.000111mol)溶于甲醇(5mL)并且加入2N氬氧化鈉溶液(5mL)，且將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。除去曱醇并且過濾出由此形成的固體，用水洗滌并且在真空烘箱內(nèi)干燥。獲得產(chǎn)物，為米色固體(45mg)。MSm/z=425.2(M+1)。^NMR(DMS0-d6)510.10(s，1H)，8.08(d，J-7.9Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.82(d，J=7.6Hz，1H)，7.78-7.62(m，2H)，7,55-7.40(m，2H)，6.65(d，J=7.5Hz，1H)，4.89(s,1H)，4.02(t,J=5.2Hz,2H),3.92(s，2H)，3.67(t，J=5.2Hz，2H)。方法B(化合物81)2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-羥基-l-羥甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氬-異會(huì)啉-5-基]-乙酰胺a.2-(1,3-二羥基丙-2-基)-5-硝基異喹啉-1(2H)-酮將5-硝基-異色烯-l-酮(4.2g,0.022mol)和絲氨醇(2.0g，0.022mol)在曱醇(40mL，1mol)中回流l小時(shí)。TLC顯示所有原料耗盡。向該混合物中加入三乙胺(5mL,0.04mol)并且將該反應(yīng)體系回流過夜。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去揮發(fā)性物質(zhì)并且通過快速柱色譜法純化殘余物(40g硅膠，0-50%EtOAc/己烷)并且得到綠黃色固體。MSm/z=264.7(M+1)。b.5-氨基-2-(1，3-二羥基丙-2-基)異喹啉-1(2H)-酮在室溫下和氫氣環(huán)境中(氣嚢)將2-(1，3-二羥基丙-2-基)-5-硝基異會(huì)啉-1(2H)-酮(1.2g，0.0045mol)與鈀10%wt./碳酸鈣(0.1g，0.0005mol)在甲醇(100mL，2mol)中攪拌lhr以上。過濾催化劑，將濾液濃縮至干而得到淡綠色油狀物。MSm/z=235.O(M+1)。c.2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-(1，3-二羥基丙-2-基)-1-氧代-l，2-二氫異喹啉-5-基)乙酰胺向5-氨基-2-(1，3-二羥基丙-2-基)異喹啉-l(2H)-酮(100.0mg,0.0004055mol)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL，0.1mol)中的溶液中加入2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酸(378.0mg，0.001584mol)，N，N，N、N'-四甲基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鈸六氟磷酸鹽(448.0mg,0.001178mol)和N，N-二異丙基乙胺(600.0juL，0.003445mol)。將該反應(yīng)混合物在50"C下攪拌16小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)大部分DMF后，將MeOH(20mL)和2NNaOH(5mL)加入到殘余物中。在室溫下將該溶液攪拌1小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)MeOH并且加入EtOAc(100mL)，且然后用水(2xl00mL),飽和NaHC03，H20和鹽水洗滌所得溶液。用MgS04干燥EtOAc層并且旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。用DCM洗滌所得溶液且然后用硅膠純化。獲得終產(chǎn)物，為固體。MSm/z=455.l(M+1)。力NMR(400MHz;DMS0-d6)510.09(s，1H)，8.09(d，J=8.0Hz，1H),7.89(s，1H)，7.80(d，J=7.6Hz，1H),7.75-7.65(m,2H)，7.55-7.40(m，2H)，6.63(d，J=7.6Hz，1H)，4.98-4.85(m，3H)，3.92(s，2H)，3.85-3.65(m,4H)。方法C(化合物232)2-(4-氯-3-三氟曱基-苯基)-N-(1-氧代-2-(S)-l-吡咯烷-2-基曱基-l，2-二氫-異喹啉-5-基)-乙酰胺a.(S)-2-((5-硝基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)曱基)吡咯烷-l-曱酸叔丁酯在圓底燒瓶中合并5-硝基-異色烯-1-酮(3.50g，0.0165mol)，(S)-叔丁基2-(氨基曱基)吡咯烷-1-甲酸(4.12g,0.0206mol)和甲醇(IOO.0mL，2.469mol)。將該混合物在回流狀態(tài)下加熱2小時(shí)。佳_該混合物冷卻并且在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。使用二氯甲烷甲醇(0-10%)梯度對(duì)粗油進(jìn)行色譖。在真空中減少合并的純級(jí)分而得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。b.(S)-2-((5-氨基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)曱基)吡咯烷-l-甲酸叔-丁酯在圓底燒瓶中合并(S)-2-((5-硝基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(1.54g，0.00412mol),把/C(0.04g，0.0004mol)和甲醇(60niL，1mol)。凈化燒瓶并且使用氳氣抽三次真空。將該混合物在室溫和1atm下攪拌3小時(shí)。用C鹽床過濾該混合物并且在真空中減少濾液而得到淡棕色油狀物，將其通過二氯曱烷曱醇(0-10%)梯度的硅膠柱色鐠法純化。在真空中減少合并的純級(jí)分而得到黃褐色固體。c.(S)-2-((5-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-l-氧代異奮啉-2(1H)-基)曱基)吡咯烷-l-曱酸叔丁酯向(S)-2-((5-氨基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)甲基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(248.0mg,0.0006860mol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL，0.1mol)中的溶液中加入2-(4-氯-2-(三氟曱基)苯基)乙酸(350.0mg,0.001467mol),N，N，N'，N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鈸六氟磷酸鹽(530.0mg，0.001394mol)和N,N-二異丙基乙胺(488.0mL，0.002802mol)。將該反應(yīng)混合物在50。C下攪拌16小時(shí)。檢查LC/MS并且顯示反應(yīng)完成。加入EtOAc(100ML)并且用水(2xl00mL)，飽和NaHC03，H20和鹽水洗滌所得溶液。用MgS04干燥EtOAc層并且進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。通過硅膠柱純化黃色殘余物。d.2-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)-N-(1，2-二氫-1-氧代-2-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)異喹啉-5-基)乙酰胺在20ml反應(yīng)容器中合并(S)-2-((5-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)甲基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(20.0mg，0.0000355mol)和1，4-二噁烷(5mL，0.06mol)。滴加作為2.0M醚溶液的氯化氫(0.016g，0.00044mol)。將該反應(yīng)體系攪拌過夜。形成白色沉淀并且過濾，用乙醚洗滌并且干燥。將產(chǎn)物溶于二乙胺和DMSO(lmL)并且通過使用PhenomenexAXIA填充的C18柱(100X21.210微米)的HPLC在pH10下純化。在真空中減少合并的級(jí)分而得到標(biāo)題化合物，為白色固體。LC/MSM+H-464.2。^-NMR(400MHz，DMSO-d6)510.21(s，1H)，8.98(d，1H，J=93.24Hz)，8.10(d,1H，J=8.03Hz)，7.90(s，1H)，7.85(dd，1H，J=7.85Hz)，7.73-7.68(m，2H)，7.60(d，1H,J-7.67Hz)，7,50(t，1H，J=7.96Hz)，6.76(d，1H，J=7.65Hz),4.36-4.22(m,2H)，3,94(s，2H)，3.80(br's'，1H)，3.29-3.24(m，1H)，3.12-3.06(m，1H)，2.15-2.07(m,1H),1.99—1.86(m，2H)，1.74-1.64(m，1H)。方法D(化合物235)2_(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-甲基氨基-乙基)-l-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基]-乙酰胺a.2-(5-硝基-l-氧代異奮啉-2(lH)-基)乙基氨基甲酸叔丁基甲酯在圓底燒瓶中合并5-硝基-異色烯-l-酮(5.00g，0.0235mol)，2-氨基乙基曱基氨基曱酸叔丁酯(7.18g，0.0412mol)，N，N-二異丙基乙胺(4.92mL,0.0282mol)和甲醇(150mL，3.7mol)。將該混合物在回流狀態(tài)下加熱3小時(shí)。將內(nèi)含物冷卻，在真空中減少并且溶于二氯甲烷(250ml)且用等份的水和鹽水洗滌。分離有機(jī)層，用疏酸鈉干燥并且在真空中減少。通過使用甲醇二氯甲烷(0-5%)梯度的柱色諳法純化該混合物。在真空中減少合并的純級(jí)分而得到標(biāo)題化合物，為橙色固體。b.2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)乙基(甲基)氨基曱酸叔丁酯在500ml圓底燒瓶中合并2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)乙基氨基甲酸叔丁基甲酯(4.25g，0.0122mol)，甲醇和鈀/C(0.1g,0.OOlmol)。凈化燒瓶并且用氫氣抽真空三次。在室溫和氫氣環(huán)境(1atm)中攪拌該混合物。將燒瓶抽真空并且用C鹽過濾內(nèi)含物。在真空中減少濾液至得到橙色油狀物。通過使用曱醇二氯甲烷(0-5%)梯度的柱色譜法純化油狀物。在真空中減少合并的純級(jí)分而得到標(biāo)題化合物，為淡橙色固體。c.(2-5-[2-(4-氯-3-三氟曱基-苯基)-乙酰氨基]-l-氧代-lH-異喹啉-2-基-乙基)-曱基-氨基甲酸叔丁酯在20ml反應(yīng)容器中合并2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)乙基(甲基)氨基曱酸叔丁酯(150mg，0.00045mol),2-(4-氯-3-三氟甲基)苯基)-乙酸(O.214g,0.000898mol)N，N,If,N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鈸六氟磷酸鹽(427mg,0.00112mol)N，N-二異丙基乙胺(391)iL，0.00224mol)和N，N-二甲基曱酰胺(0.03mL，0.0004mol)。將該混合物在50t:下攪拌2小時(shí)，冷卻并且傾入飽和碳酸氫鈉(200ml)。用二氯甲烷(3X100ml)萃取該混合物。用硫酸鈉干燥合并的萃取物并且在真空中減少。通過使用乙腈水梯度的反相制備型HPLC在pH10下純化該混合物。在真空中減少合并的純級(jí)分而得到化合物，為黃白色固體。d.2-(4-氯_3-三氟曱基-苯基)-N-[2-(2-曱基氨基-乙基)-l-氧代-1,2-二氫-異喹啉-5-基]-乙酰胺鹽酸鹽在20ml反應(yīng)容器中合并(2-5-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙酰氨基]-l-氧代-lH-異喹啉-2-基-乙基)-甲基-氨基曱酸叔丁酯(126mg，0.000234mol)和1，4-二噁烷(5mL，0.06mol)。滴加作為2.0M醚溶液的氯化氫(20mg，0.00054mol)。將該反應(yīng)體系攪拌過夜。形成白色沉淀并且過濾，用乙醚洗滌并且干燥而得到標(biāo)題化合物。LC/MSM+H=438.2。力-讓(權(quán)MHz,DMSO-d6)510.22(s，1H)，8.64(br's,，1H)，8.09(d，1H，J=8,14Hz)，7.90(s，1H)，7.83(d，1H,J=7.76Hz),7.73-7.68(m，2H)，7.51-7.47(m，2H)，6.74(d,1H，7.57Hz)，4.26(t，2H，J=5.74Hz),3.94(s,2H),3.31-3.25(m，2H)，2.57(t,3H，J=5.28)方法E(化合物236)(S)+。-[2_(3,4-二氯-苯基)-乙酰氨基]-1-氧代-lH-異會(huì)啉-2-基)-丙酰胺a.(S)-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙酰胺向5-硝基-異色烯-l-酮(l.5g,0.0078mol)在甲醇(20mL，0.4mol)中的溶液中加入三乙胺(2mL，0.02mol)和(S)-2-氨基丙酰胺氫溴酸鹽(1.6g，Q.0094mol)并且將所得混合物在5Q。C下加熱過夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，其中沉淀出產(chǎn)物。過濾沉淀并且干燥而得到純的產(chǎn)物，為黃色固體。MSm/z=262.2(M+H)。b.(S)-2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙酰胺向(S)-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺(1.3g，0.0050mol)在甲醇(40mL，1mol)和二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入鈀/活性炭(0.2g，0.001raol)并且在氫氣環(huán)境(latm)中攪拌2h。用C鹽過濾該反應(yīng)混合物并且在減壓下除去濾液而得到純的產(chǎn)物，為灰白色固體。MSm/z=232.5(M+H)。c.(S)-2-(5-(2-(3，4-二氯苯基)乙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺向攪拌的3，4-二氯苯基乙酸(0.12g，0.00056mol)，N，N，N'，N'-四曱基-O-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鎮(zhèn)六氟磷酸鹽(0.3g，0.0009mol)和N，N-二異丙基乙胺(O.2mL，0.0009mol)在N，N-二甲基曱酰胺(5mL,0.06mol)中的溶液中加入(S)-2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺(O.10g,0.00043mol)。將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌16h。用水淬滅該反應(yīng)體系，用二氯曱烷萃取，用2NHC1，飽和碳酸氫鈉溶液，鹽水洗滌并且用硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑并且通過快速色語法純化殘余物(12g，0-10%MeOH/DCM)而得到產(chǎn)物，為白色固體。MSm/z=419.2(M+H)。NMR(400MHz;DMS0-d6)510.08(s，1H)，8.07(d，J-8.42Hz，1H)，7,82(d，J-8.42Hz，1H)7.66-7.61(m,3H)，7.48-7.43(m,2H),7.38(d，J-9.08Hz,1H)，7.23(bs，1H)，6.67(d，J=8.42Hz,1H)，5.50-5.45(q，J-7.24Hz，1H)，3.82(s,2H)，1.54(d，J-7.50Hz，3H)。方法F(化合物237)(S)-2-{5-[2-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-乙酰氨基]-l-氧代-1H-異喹啉-2-基}-丙酰胺a.(S)-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙酰胺在圓底燒瓶中加入5-硝基-異色烯-1-酮(1.5g，0.0078mol)，甲醇(20mL,0.4mol)，三乙胺(2mL，0.02mol)和(S)-2-氨基丙酰胺氫溴酸鹽(1.6g,0.0094mol)并且將該反應(yīng)體系在50。C下加熱過夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，其中沉淀出產(chǎn)物。過濾沉淀并且干燥而得到純的產(chǎn)物，為黃色固體。MSm/z=262.2(M+H)。b.(S)-2-(5-氨基-l-氣代異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺在圓底燒瓶中加入(S)-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙酰胺(1.3g，0.0050mol)，甲醇(40mL，1mol)，二氯甲烷(5mL)和鈀/活性炭(0.2g,0.001mol)并且將該混合物在氫氣(latm)環(huán)境中攪拌2h。用C鹽過濾該反應(yīng)混合物并且在減壓下除去溶劑而得到純的產(chǎn)物，為黃白色固體。MSm/z=232.5(M+H)。c.(S)-2-(5-(2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙酰胺在圓底燒瓶中加入2-(4-氯-2-(三氟曱基)苯基)乙酸(O.13g，0.00056mol)，N，N，N'，N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鎮(zhèn)六氟磷酸鹽(O.3g，0.0009mol),N，N-二異丙基乙胺(0.2mL，0.0009mol)，N，N-二甲基甲酰胺(5mL,0.06mol)和(S)-2-(5-氨基-l-氧代異奮啉-2(1H)-基)丙酰胺(O.1g，0.0004mol)并且將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌16h。用水使反應(yīng)淬滅并且用二氯甲烷萃取，用2NHC1，飽和碳酸氫鈉溶液，鹽水洗滌并且用硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑并且通過快速色語法純化殘余物(12g，0-10。/。MeOH/DCM)而得到產(chǎn)物，為白色固體。MSm/z=452.4(M+H)。'HNMR(400MHz;DMSO-d6)510.ll(s，1H)，8.07(d，J-8.80Hz，1H)，7.79-7.76(m，3H)7.64-7.60(m,2H)，7.49(d，J=8.08Hz，1H),7.45(t，J=7.7Hz,1H),7.23(bs，1H)，6.71(d，J=7.77Hz，1H)，5.50-5.45(q，J=7.24Hz,1H),4.06(s,2H),1.55(d，J=7.54Hz，3H)。(R)-2-{5-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙酰氨基]-l-氧代-lH-異喹啉-2-基}-丙酰胺方法G(化合物238)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>a.(R)-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺在圓底燒瓶中加入5-硝基-異色烯-1-酮(2g，0.01mol)，甲醇(40mL,lmol)，(R)-2-氨基丙酰胺鹽酸鹽(2.0g，0.016mol)和三乙胺(2.6mL，0.019mol)并且在52X:下攪拌3小時(shí)。產(chǎn)物(黃色固體)沉淀，將其過濾并且不經(jīng)任何進(jìn)一步純化進(jìn)行下一步反應(yīng)。MSm/z=262.3(M+H)。b.(R)-2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙酰胺在圓底燒瓶中加入00-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙酰胺(5.0g,0.018mol)，鈀/活性炭(10%)(0.3g，0.003mol)和甲醇(200mL,5mol)和乙酸乙酯(80mL)。將該反應(yīng)混合物在氫氣(latm)環(huán)境中和室溫下攪拌40分鐘。用C鹽過濾該混合物，除去溶劑而得到產(chǎn)物，為淡黃色固體。MSm/z=232.3(M+H)。c.(R)-2-(5-(2-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)乙酰氨基)-1-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙酰胺在圓底燒瓶中加入2-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)乙酸(O.13g，0.00056mol)，N，N，N'，fT-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鈸六氟磷酸鹽(O.3g，0.0009mol)，N，N-二異丙基乙胺(0，2mL，0.0009mol)，N,N-二甲基曱酰胺(3mL，0.04mol)和(R)-2-(5-氨基-l-氧代異壹啉-2(lH)-基)丙酰胺(0.1g，0.0004mol)。將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌16h。在減壓下除去溶劑并且通過快速色譜法純化殘余物(12g，0-10%MeOH/DCM)而得到產(chǎn)物，為白色固體。MSm/z=451.8(M+H)。'HNMR(400MHz;DMSO-d6)510.10(s，1H)，8.07(d，J=8.42Hz，1H)，7.89(s,1H)，7，82(d,J=8.47Hz，1H)7.73-7.68(m，2H)，7.63(s，1H)，7.46(d，J=7.57Hz，2H)，7.23(bs,1H)，6.68(d，J=8.02Hz，1H)，5.50-5.45(q，J=7.24Hz，1H)，3.92(s,2H)，1.54(d，J=7.66Hz，3H)。方法H(化合物249)2-{5-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙酰氨基]-l-氧代-lH-異喹啉-2-基}-乙酰胺a.2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)乙酰胺在圓底燒瓶中加入5-硝基-異色烯-1-酮(2.5g，0.013mol)，甲醇(50mL，1mol)，甘氨酰胺鹽酸鹽(3.0g，0.027mol)和三乙基鋁(4.4mL,0.033mol)并且在85。C下加熱3小時(shí)。在堿性下除去溶劑而得到產(chǎn)物，為黃色固體。MSm/z=248.2(M+H)。b.2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)乙酰胺在圓底燒瓶中加入2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)乙酰胺(0.98g，0.0040mol)，甲醇(200mL，4mol)和10%重量的釔/活性炭O.1g,0.001mol)并且將該反應(yīng)體系在氫氣化環(huán)境(latm)中攪拌1小時(shí)。過濾該反應(yīng)混合物并且在減壓下除去溶劑且通過快速色譜法純化殘余物(40g,0-10%MeOH/DCM)而得到產(chǎn)物，為灰白色固體。MSm/z=218.3(M+H)。c.N-(2-(2-氨基-2-氧代乙基)-l-氧代-l，2-二氫異喹啉-5-基)-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺在圓底燒瓶中加入2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酸(17(Jmg，0.00072mol)，N，N，N'，N'-四甲基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鈸六氟磷酸鹽(400mg，0.001mol)，N，N-二異丙基乙胺(0.2mL，0.001mol)，N,N-二曱基甲酰胺(2mL，0.03mol)和2-(5-氨基-l-氧代異查啉-2(lH)-基)乙酰胺(120mg，0.00055mol)。將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌16h并且在除去溶劑且通過制備型HPLC(反相)純化殘余物而得到產(chǎn)物，為白色粉末。MSm/z=437.8(M+l)。NMR(400MHz;DMSO-d6)510.09(s，1H)，8.04(d,J=8.07Hz，1H)，7.89(bs，1H)，7.83(d，J-8.07Hz，1H)，7.73-7.70(m,2H)，7.63(bs，1H),7.46(t,J-8.0Hz，1H)，7.42(d，J=7.76Hz，1H)7.19(bs，IH)，6.64(d，J=7.70Hz，1H)，4.56(s，2H)，3.92(s，2H)。方法J(化合物250)(S)-2-{5-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙酰氨基]-1-氧代-lH-異喹啉-2_基}-3-羥基-丙酰胺a.(S)-3-羥基-2-(5-硝基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙酰胺在圓底燒瓶中加入5-硝基-異色烯-1-酮(2g,0.01mol)，甲醇(40mL，1mol)，(S)-2-氨基-3-羥基丙酰胺鹽酸鹽(2.2g,Q.016mol)和三乙胺(2.55mL，0.0183mol)并且在52C下攪拌過夜。產(chǎn)物沉淀出來并且過濾且干燥而得到純的產(chǎn)物，為黃色固體。MSm/z=278.3(M+H)。b.(S)-2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)-3-羥基丙酰胺在圓底燒瓶(250mL)中加入(S)-3-羥基-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺(O.2g，0.0007mol)和曱醇(20mL，0.5mol)和10%重量的鈀/活性炭(0.02g，0.0001mol)并且借助于真空從燒瓶中抽出空氣并且借助于氣嚢將該反應(yīng)體系在氫氣環(huán)境中(1atm)攪拌。將該反應(yīng)體系攪拌45分鐘，此時(shí)反應(yīng)完成。過濾該反應(yīng)體系并且在減壓下除去溶劑而得到純的產(chǎn)物，為淡黃色固體。MSm/z=248.3(M+H)。c.(S)-2-5-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙酰氨基]-l-氧代-lH-異會(huì)啉-2-基-3-鞋基-丙酰胺在圓底燒瓶中加入2-(4-氯-3-(三氟甲基)笨基)乙酸(0.12g，0.00052mol),N，N，If，N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鎮(zhèn)六氟磷酸鹽(O.3g，0.0008mol)，N，N-二異丙基乙胺(0.1mL,0.0008mol)和(S)-2-(5-氨基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基)-3-羥基丙酰胺(0.1g,0.0004mol)。將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌16h并且除去溶劑且通過制備型HPLC(反相)純化殘余物而得到產(chǎn)物，為白色粉末。MSm/z-468.3(M+H)。力腿(400MHz;DMS0-d6)510.09(s，1H)，8.07(d,J-8.34Hz，1H),7.89(bs,1H)，7,81(d，J-7.78Hz,1H)，7.73-7.66(m，3H)，7.53(d，J-8.21Hz，1H),7.44(t,J-7.88Hz，1H)，7.30(bs，1H),6.64(d,J=7.88Hz,1H)，5.50(t，J=6.69Hz，1H),5.16(t，J=5.48Hz，IH)，3.98-3.96(m，2H),3.92(s，2H)。方法K(化合物252)(R)-2-{5-[2-(4-氯-苯基)-丙酰氨基]-1-氧代-11!-異喹啉-2-基}-3-羥基-丙酰胺a.(R)-3-羥基-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酸甲酯在圓底燒瓶中加入5-硝基-異色烯-1-酮(10g，0.OSmol)，甲醇(200mL，5mol)，三乙胺(18mL，0.13mol)和(R)-2-氨基-3-羥基丙酸甲酯鹽酸鹽(9.8g，0.063mol),由此該反應(yīng)體系變均勻。然后將該反應(yīng)體系在70t:下加熱過夜。除去溶劑并且通過快速色鐠法純化殘余物(120g,0-10%MeOH/DCM)而得到產(chǎn)物，為黃色固體。MSm/z=293.5(M+H)。b.(R)-3-(叔丁基二甲基曱硅烷氧基)-2-(5-硝基-l-氧代異奮啉-2(lH)-基)丙酸甲酯在圓底燒瓶中加入(R)-3-羥基-2-(5-硝基-l-氧代異會(huì)啉-2(1H)-基)丙酸甲酯(4g,0.01mol)和二氯甲烷(40niL，0.5mol)和1H-咪唑(1.6g,0.023mol)并且在0°C下加入叔-丁基二甲基曱硅烷基氯(2.3g,0.015mol)且將該反應(yīng)體系溫至室溫并且攪拌16h。用水使該反應(yīng)混合物淬滅并且用二氯曱烷萃取。在減壓下除去溶劑而得到純的產(chǎn)物。MSm/z=407.5(M+H)。c.(R)-2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)-3-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)丙酸甲酯在圓底燒瓶中加入(R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(5-硝基-1-氧代異全啉-2(lH)-基)丙酸甲酯(5,5g，0.014mo"，曱醇(100mL，2mol);10%重量的把/活性炭(0.3g，0.003mol)并且將該反應(yīng)體系在氫氣環(huán)境(latm)中攪拌2h。用C鹽過濾該反應(yīng)體系并且在減壓下除去溶劑且通過快速色譜法純化殘余物(40g，0-10%MeOH/DCM)而得到產(chǎn)物，為黃色粘性團(tuán)塊。MSm/z=377.5(M+H)。d.(2R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(5-(2-(4-氯苯基)丙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙酸甲酯在圓底燒瓶中加入(R)-2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)-3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)丙酸甲酯(500mg，0.001mol)，N,N-二曱基甲酰胺(2mL，0.03raol)，N，N-二異丙基乙胺(0.5mL，0.003mol)，N，N，N'，N'-四甲基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鎮(zhèn)六氟磷酸鹽(lg，0.003mol)和2-(4-氯苯基)丙酸(340mg,0.0018mol)并且將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌過夜并再攪拌12h。除去溶劑并且通過快速色鐠法純化殘余物而得到產(chǎn)物，為白色固體。MSm/z=545.4(M+H)。e.(2R)-3-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)-2-(5-(2-(4-氯苯基)丙酰氨基)-l-氧代異會(huì)啉-2(1H)-基)-丙酰胺在圓底燒瓶中加入(2R)-3-(叔-丁基二甲基曱硅烷氧基)-2-(5-(2-(4-二氯苯基)丙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙酸曱酯(200mg,0.00032mol)和5mL在曱醇中的氨(2M)并且將該反應(yīng)在密封試管內(nèi)加熱至70。C過夜。反應(yīng)僅部分完成。除去溶劑并且通過快速色i普法純化殘余物而得到產(chǎn)物，為淡黃色油狀物。MSm/z==529.2(M+H)。f.N-(2-((R)-l-氨基-3-羥基-l-氧代丙-2-基)-l-氧代-l，2-二氫異喹啉-5-基)-2-(4-氯苯基)-丙酰胺將(2R)-3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(5-(2-(4-二氯苯基)丙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺(60mg，O.OOOlmol)，四氬呋喃(3mL，0.04mol)和氟化四-正-丁基銨(0.037mL,0.00012mol)的混合物在室溫下攪拌30分鐘，在此過程中反應(yīng)完成。在減壓下除去溶劑通過制備型HPLC(反相)純化殘余物而得到產(chǎn)物，為白色固體。MSm/z=414.3(M+H)。!HNMR(400MHz;DMS0-d6)59.98(s，1H)，8.06(d,J=8.0Hz，1H)，7.73(t，J=7.81Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.49(m，6H)，7.29(s,1H),6.46-6.43(dd，61&3.42Hz，1H)，5.48",J=6.03Hz，1H)，5.15(s，1H)，4.06-4.01(q,J=6.64Hz，1H)，3.98-3.96(m，2H),1.45(d，J=7.14Hz,3H)。方法L(化合物257)2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(l-氧代-2-哌啶-4-基甲基-l，2-二氫-異喹啉-5-基)-乙酰胺a.4-(5-硝基-l-氧代-1H-異喹啉-2-基甲基)-哌啶-l-曱酸-叔丁酯在圓底燒瓶中合并5-硝基-異色烯-1-酮(2.0g，0.0094mol)，4-(氨基曱基)哌啶-1-甲酸叔丁酯鹽酸鹽(4.7g，0.019mol)和曱醇(80mL，2mol)。將該混合物在回流狀態(tài)下加熱1.5小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫并且攪拌過夜。LC-MS顯示原料完全耗盡。除去揮發(fā)性物質(zhì)并且通過在甲醇二氯甲烷(0-10%)梯度中的硅膠純化所得油狀物。合并通過TLC和LC-MS測(cè)定的包含所需產(chǎn)物的級(jí)分并濃縮得到黃色固體(3.22g)。MSm/z=388.1(M+1)。b.4-((5-氨基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)甲基)哌啶-1-曱酸叔丁酯在圓底燒瓶中合并4-(5-硝基-l-氧代-lH-異喹啉-2-基曱基)-哌咬-l-甲酸-叔丁酯(3.22g，0.00790mol)，把/C(0.48g,0.0045mol)和甲醇(100mL,2mo1)。將該反應(yīng)混合物在氫氣嚢中和室溫下攪拌lhr。用C鹽過濾該混合物，除去MeOH并且獲得產(chǎn)物，為固體(2.68g)。ni/z=357.9(M+1)。c.2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N-(l-氧代-2-(哌啶-4-基曱基)-1，2-二氫異喹啉-5-基)乙酰胺鹽酸鹽向4-((5-氨基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基)曱基)哌啶-l-曱酸叔丁酯(IOO.Omg,0.0002658mol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL，0.06mol)中的溶液中加入2-(4-氯-3-(三氟甲基)笨基)乙酸(143.0mg,0.0005994mol)，N，N，N'，N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鎮(zhèn)六氟磷酸鹽(360.0mg，0.0009468mol)和N，N-二異丙基乙胺(305.0iuL，0.001751mol)。將該反應(yīng)混合物在50。C下攪拌16小時(shí)。檢查LC/MS并且反應(yīng)完成。加入EtOAc(100mL)并且用水(2xl00mL)，飽和NaHC03，H20和鹽水洗滌該混合物。用MgS04干燥EtOAc層并且旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。通過硅膠柱純化黃色殘余物并且獲得純Boc保護(hù)的產(chǎn)物。向Boc-保護(hù)的產(chǎn)物在2mL二噁烷中的溶液中加入在EtOEt中的2MHC1(15mL)。然后將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)而得到最終的化合物，為亮色固體(65.3mg)。MSm/z-478.2(M+1)。力NMR(400MHz;DMS0-d6)S10.25(s,1H)，8.83(s，1H)，8.08(d,J-7.5Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.82(d,J=6.9Hz，1H)，7.72(bs，2H)，7.55-7.40(m，2H)，6.71(d，J-6.8Hz，1H)，4.20-3.80(m，4H)，3.28-3.15(m,2H)，2.90-2.70(m，2H),2.10(bs，1H),1.80-1.60(m，2H)，1.52-1.35(m，2H)。方法M(化合物258)N-[2-(3-氨基-2-氯曱基-丙基)-l-氧代-1,2-二氫-異喹啉-5-基]-2-(4-氯-3-三氟曱基-苯基)-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>a.3-((5-硝基-l-氧代異嗇啉-2(1H)-基)甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-曱酸叔丁酯在圓底燒瓶中合并5-硝基-異色烯-1-酮(0.5g，0.002mol)，3-(氨基曱基)氮雜環(huán)丁烷-l-甲酸叔丁酯(0.975g，0.00523mol)，甲醇(15mL，0.37mol)并且將該混合物在回流狀態(tài)下加熱2小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫。LC-MS顯示原料完全耗盡。除去揮發(fā)性物質(zhì)并且通過在曱醇二氯曱烷(0-10%)梯度和在EtoAc:己烷(30-80%)中的硅膠將所得油狀物純化兩次。獲得淡黃色固體(0.56g)。m/z=360.O(M+1)。b.3-(5-氨基-l-氧代-lH-異喹啉-2-基曱基)-氮雜環(huán)丁烷-l-甲酸-叔丁酯在圓底燒瓶中合并3-((5-硝基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基)甲基)氮雜環(huán)丁烷-l-曱酸叔丁酯(0.56g，0.0015mol)，鈀/C(0.16g，0.0015mol)和曱醇(50mL,1mol)。將該反應(yīng)混合物在氫氣囊中和室溫下攪拌過夜。用C鹽過濾該混合物，除去MeOH并且通過硅膠柱純化兩次(DCM:MeOH和EtOAc:己烷)。獲得白色固體(190mg)。MSm/z-330.0(M+1)。c.N-(2-(3-氨基-2-(氯甲基)丙基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-5-基)-2-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)乙酰胺向3-(5-氨基-l-氧代-lH-異喹啉-2-基甲基)-氮雜環(huán)丁烷-l-曱酸-叔丁酯(96.Omg，0.000277mol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL，0.06mol)中的溶液中加入2-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)乙酸(150.0mg,0.0006287mol),N，N，N'，N'-四曱基-O-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鎮(zhèn)六氟磷酸鹽(230.0mg,0.0006049mol)和N，N-二異丙基乙胺(215pL，0.00123mol)。將該反應(yīng)混合物在5(TC下攪拌16小時(shí)。檢查LC/MS并且發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完成。加入EtOAc(100mL)并且用水(2xl00mL)，飽和NaHC03，H20和鹽水洗滌該混合物。用MgS04干燥EtOAc層并且旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。通過硅膠柱純化黃色殘余物而得到純的Boc保護(hù)的產(chǎn)物。向Boc-保護(hù)的產(chǎn)物在2mL二噁烷中的溶液中加入在EtOEt中的2MHCl(15mL)并且在室溫下攪拌2小時(shí)而得到標(biāo)題產(chǎn)物，通過HPLC純化。MSm/z=487.2(M+1)。力腿(400MHz;廳0-d6)510.15(s，1H)，8.08(d，J=8.0Hz，1H),7.90(s，1H)，7.84(d，J=7.5Hz，1H)，7.75-7.65(m,2H)，7.55-7.42(m，2H)，6.73(d，J=7.6Hz,1H),5.30-4.30(bs，2H),4.08(dd，J=13.4,7.3Hz，1H),3.97(dd，J-13.5，6.6Hz，1H)，3.93(s，2H)，3.80(dd，J-11.2,4.8Hz，1H)，3.73(dd，J-11.2,5.1Hz，1H),2.67(d，J=6.0Hz，2H)，2.45-2.30(m，1H)。方法N(化合物267)(R)_2_(5-U-(4-氯-3_三氟甲基-苯基)—丙酰氨基]-1-氧代-lH-異喹啉-2-基}-丙酰胺a.(R)-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙酰胺向5-硝基-異色烯-1-酮(2g,0.01mol)在甲醇(40mL，1mol)中的溶液中加入(R)-2-氨基丙酰胺鹽酸鹽(2.0g，0.016raol)和三乙胺(2.6mL,0.019moi)并且在52。C下攪拌3hr。產(chǎn)物(黃色固體)沉淀出來并且進(jìn)行下一步反應(yīng)。MSm/z=262.l(M+1)。b.(R)-2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺在圓底燒瓶中合并(R)-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺(5.0g，0.018mol)，把/C(0.3g，0.003mol)和甲醇(200mL，5mol)(力口入約80mLEtOAc以便溶解反應(yīng)劑)。將該反應(yīng)混合物在氫氣囊中和室溫下攪拌40min。用C鹽過濾該混合物，除去MeOH并且獲得固體(4.02g)。MSm/z=232.4(M+1)。c.N-(2-((R)-1-氨基-l-氧代丙-2-基)-l-氧代-1，2-二氫異喹啉-5-基)-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺向(R)-2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙酰胺(183.1mg，0.0007522mol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL，0.08mol)中的溶液中加入2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酸(IIO.0mg，0.0004137mol)，N，N，『，N'-四曱基-O-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲錯(cuò)六氟磷酸鹽(360mg，0.00095mol)和N，N-二異丙基乙胺(305jiL，0.00175mol)。將該反應(yīng)混合物在50。C下攪拌過夜。檢查LC/MS并且反應(yīng)完成。在后處理中，向反應(yīng)溶液中加入EtOAc(100mL)并且用水(2xl00mL)，飽和NaHC03，仏0和鹽水洗滌該溶液。用MgSO,干燥該混合物并且旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。通過HPLC純化殘余物?；厥债a(chǎn)物，為固體。MSm/z=466.1(M+1)。丄HNMR(400MHz;DMS0-d6)510.08(s，1H)，8.07(d，J-7.9Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.80-70(m,3H)，7.63(s，1H),7.50-7.40(m，2H),7.23(s，1H)，6,51(dd，J=7.6，4.8Hz,1H)，5.47(q，J=7.2Hz，1H)，4.16(q，J=7.0Hz，1H)，1.58-1.45(m，6H)。方法0(化合物270)(R)-2-{5-[2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氨基]-l-氧代-lH-異喹啉-2-基}-3-羥基-N-甲基-丙酰胺a.(R)-3-羥基-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酸甲酯在圓底燒瓶中加入5-硝基-異色烯-1-酮(10g，0.05mol)，甲醇(200mL，5mol),三乙胺(18mL，0.13mol)和(R)-2-氨基-3-羥基丙酸曱酯鹽酸鹽(9.8g，0.063mol),由此該反應(yīng)體系變均勻。然后將該反應(yīng)體系在7ox:下加熱過夜。除去溶劑并且通過快速色譜法純化殘余物(120g硅膠，0-10%MeOH/DCM)而獲得產(chǎn)物，為黃色固體。MSm/z-293.5(M+H)。b.(R)-3-(叔丁基二曱基甲硅烷氧基)-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙酸甲酯在圓底燒瓶中加入(R)-3-羥基-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(1H)—基)丙酸甲酯(4g，0.01mol)，二氯曱烷(40mL，0.5mol)和1H-咪唑(1.6g，0.023mol)并且在OC下加入叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(2.3g，(J.015mo1)，且將該反應(yīng)體系溫?zé)嶂潦覝夭⑶覕嚢?6h。用水使該反應(yīng)混合物淬滅并且用二氯甲烷萃取。在減壓下除去溶劑以便回收純的產(chǎn)物，為橙色固體。MSm/z=407.5(M+H)。c.(R)-2-(5-氨基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基)-3-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)丙酸曱酯在圓底燒瓶中加入(R)-3-(叔-丁基二甲基曱硅烷氧基)-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酸曱酯(5.5g，0,014mol)，甲醇(IOOmL,2mol)和10%重量鈀/活性炭(0.3g，0.003mol)并且將該反應(yīng)體系在氫氣環(huán)境(latm)中攪拌2h。用C鹽過濾該反應(yīng)體系，在減壓下除去溶劑并且通過快速色譜法純化殘余物(40g硅膠，0-10%MeOH/DCM)而得到產(chǎn)物，為黃色粘性團(tuán)塊。MSm/z=377.5(M+H)。d.(2R)-3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(5-(2-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)-1-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙酸甲酯在圓底燒瓶中加入00-2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)_3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)丙酸甲酯(300mg，0.0008mol)，2-(3，4-二氯苯基)丙酸(200mg，0.00092mol)，N，N，『，N'-四甲基-0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲銪六氟磷酸鹽(600mg，0.002mol)，N，N-二異丙基乙胺(O.3mL，0.002mol)和N，N-二甲基曱酰胺(2mL，0.03mol)并且將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)未完成。除去溶劑并且通過快速色鐠法純化殘余物而得到產(chǎn)物，為固體。MSm/z=578.3(M+H)。e.(2R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(5-(2-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)-N-甲基丙酰胺將(2R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(5-(2-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酸曱酯(200mg，0.0003moi)，5mL曱胺和四氫^^喃(2M)的混合物在密封試管內(nèi)加熱至70X:下過夜。反應(yīng)僅部分完成。除去溶劑并且通過快速色鐠法純化殘余物而得到產(chǎn)物，為淡黃色油狀物。MSm/z=577.4(M+H)。f.(2R)-2-(5-(2-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2(1H):基)-3-羥基-N-甲基丙酰胺在圓底燒瓶中加入(2R)-3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(5-(2-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)-N-甲基丙酰胺(60mg，0,OOOlmol)，四氫呋喃(3mL，0.04mol)和氟化四-正-丁基銨(O.037mL，0.00012mol)并且將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌30分鐘，在此過程中反應(yīng)完成。在減壓下除去溶劑通過制備型HPLC(反相)純化殘余物而得到產(chǎn)物，為白色固體。MSm/z=463.3(M+H)。^NMR(400MHz;DMSO-d6)510.02(s，1H)，8.12(m，1H)，8.06(d，J-8.26Hz，1H),7.74(t,J-7.29Hz，1H)，7.68(d，J=l.82Hz，1H),7.64(d，J=8.43Hz，1H)，7.51(dd，J=7.97&3.17Hz，1H),7.46-7.42(m，2H),6.37(dd，J=5.04&2.04Hz，1H)，5.47(t，J-6.94Hz，1H)，5.15-5.13(m，1H),4.05(q，J=7.24Hz，1H),3.95-3.92(m，2H)，2.57(d,J=4.25Hz，3H)，1.47(d,J=7.22Hz，3H)。方法P(化合物273)(R)-2-(4-氯-苯基)-N-[(R)-2-(l-羥甲基-2-甲基-丙基)-l-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基]-丙酰胺a.(R)-4-甲基-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)戊基乙酸酯在圓底燒瓶中合并5-硝基-異色烯-l-酮(5.50g，0.0259mol)，(R)-2-氨基-4-曱基戊-l-醇(6.07g,0.0518mol)和甲醇(160mL，4.1mol)。將該混合物在回流狀態(tài)下加熱3小時(shí)。將該混合物冷卻，在真空中減少并且用高度真空干燥約1小時(shí)。加入二氯曱烷(200mL，3mol)和乙酰氯(4.1g，0.052mol)并且將該混合物在50"C下加熱3小時(shí)。在真空中減少所得溶液并且純化。通過柱色i瞽法，使用甲醇二氯甲烷(0-3%)梯度純化該混合物。在真空中減少合并的純級(jí)分而得到標(biāo)題化合物，為深黃色固體，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。b.(R)-2-(5-氨基-1-氧代異奮啉-2(1H)-基)-4-曱基戊基乙酸酯在圓底燒瓶中合并(R)-4-甲基-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)戊基乙酸酯(3.00g，0.00903mol)，鈀/C(0.lg，0.0009mol)和曱醇(170mL，4.1mol)。將該反應(yīng)混合物在氫氣環(huán)境中和室溫下攪拌并且監(jiān)測(cè)進(jìn)程。在40分鐘時(shí)，根據(jù)在LC-MS分析中不存在任何原料判斷反應(yīng)完成。使用DryDisk系統(tǒng)將該混合物過濾兩次以便除去催化劑。在真空中除去揮發(fā)性物質(zhì)并且通過柱色語法，使用乙酸乙酯己烷(0-100%)梯度純化該混合物。在真空中減少合并的純級(jí)分而得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。c.(R)-2-(4-氯-苯基)-N-[2-((R)-l-羥甲基-3-甲基-丁基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基]-丙酰胺在20ml反應(yīng)瓶中合并(R)-2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)-4-曱基戊基乙酸酯(0.23g，0.00076mol)，(R)-2-(4-氯苯基)丙酸(O.175g，0.000949mol)N，N,N、N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鎮(zhèn)六氟磷酸鹽(0.58g,0.0015mol)N，N-二異丙基乙胺(0.26mL,0.0015mol)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL，0.06mol)。將該混合物在50。C下加熱3小時(shí)并且使其冷卻至室溫。將該混合物傾倒在飽和碳酸氫鈉(200ml)上并且用乙酸乙酯(3X100ml)萃取。用硫酸鈉干燥合并的萃取物并且在真空中減少至得到淡棕色油狀物。將該油溶于甲醇(10ml)并且加入2NNaOH(10ml)。將該混合物攪拌過夜。除去揮發(fā)性物質(zhì)并且用二氯曱烷(2X20ml)萃取該混合物。在真空中減少合并的萃取物并且通過反相制備型HPLC,使用乙腈水梯度在pH10下純化該混合物。在真空中減少合并的純級(jí)分而得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。^-NMR(400MHz，DMS0-d6)59.97(s，1H)，8.07(d，1H，J=7.93Hz),7.23(d，1H，J=7.67Hz),7.48—7.41(m，6H)，6.47("1H，J=7.57Hz)，4.81(m，1H)，4.63(br's'，1H)，4.03(q，1H,J=6,95Hz)，3.83-3.77(m，1H)，3.72-3.66(m,1H)，2.16-2.10(m，1H)，1.45(dd，3H,J-7.03Hz)，1.03(d,3H，J=6.45Hz)，0.66(d,3H，J=6.67Hz)。方法Q(化合物276)(R)-2-{5-[(S)-2-(4-氯-苯基)-丙酰氨基]-l-氧代-lH-異喹啉-2-基}-3，N-二甲基-丁酰胺a.(R)-3-曱基-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丁酸甲酯將5-硝基-異色烯-1-酮(5g，0.03mol)和D-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(5g，0.03mol)在含有三乙胺(5g，0.05mol)的甲醇(40mL，1mol)中回流2小時(shí)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去揮發(fā)性物質(zhì)并且通過快速柱色譜法(40g硅膠，0-30%EtOAc/己烷)純化殘余物而得到棕色油狀物。MSm/z305,2(M+H)。b.(R)-3-甲基-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丁酸在0。C下將(R)-3-甲基-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-MlH)-基)丁酸甲酯(O.6g，0.002mol)與氫氧化鋰(O.09g，0.004mol)—起在叔丁醇(4mL，0.04mol)和水(2HiL，0.1mol)中攪拌3小時(shí)。加入1NHC1，直到pH<7，且然后用CH2C12(40mLx3)萃取該反應(yīng)混合物。用MgSO,干燥有機(jī)層，過濾，通過快速色i瞽法純化(12g硅膠，0-50°/。EtOAc/己烷)而得到黃色油狀物。MSm/z291.0(M+H)+c.(R)-3，N-二甲基-2-(5-硝基-l-氧代-lH-異喹啉-2-基)-丁酰胺在室溫下將(R)-3-甲基-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丁酸(2g，0.007mol)，甲胺(7mL,0.01mol)，1-羥基苯并三唑水合物(2g，0.Olmol),N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(3g，0.01mol)，N，N-二異丙基乙胺(4g，0.03mol)在二氯甲烷(20mL，0.3mol)中攪拌16小時(shí)。用CH2C12(200mL)稀釋該反應(yīng)混合物，用飽和NaHCOr洗滌，用MgS04干燥，過濾，通過快速色譜法純化(40g硅膠，0-50%EtOAc/己烷)而得到黃色固體。m/z304.2(M+H)+。d.(R)-2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)-N，3-二甲基丁酰胺在室溫下和氫氣環(huán)境(氣嚢)中將(R)-3，N-二甲基-2-(5-硝基-l-氧4義-1H-異會(huì)啉-2-基)-丁酰胺(l.4g，0.0045mol)與10%wt.4巴/碳酸鈣(1.4g，0.00068mol)—起在甲醇(100mL，2mol)中攪拌lh。過濾出催化劑，將濾液濃縮至干而得到黃色固體。MSm/z273.9(M+H)+。e.(R)-2-(5-((S)-2-(4-氯苯基)丙酰氨基)-1-氧代異喹啉_2(1H)-基)-N,3-二曱基丁酰胺在室溫下(R)-2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)-N,3-二甲基丁酰胺(0.2g，0.0007mol)，(S)-2-(4-氯苯基)丙酸(0.16g，0.00088mol)，N，N，N'，N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鎮(zhèn)六氟磷酸鹽(O.56g，0.0015mol)，N，N-二異丙基乙胺(0.4g，0.003mol)在二氯甲烷(3mL,0.05mol)和N，N-二曱基甲酰胺(lmL，0.01mol)中攪拌一個(gè)周末。用CH2C12(100mL)稀釋該反應(yīng)混合物，用NaHCO3(20raLx3)洗滌，用Na2S04千燥，通過快速色語法(12g硅膠，0-90%EtOAc/己烷)且然后使用制備型HPLC純化而得到白色固體。'HNMR(CDCU5:9.23(d,/=8.1Hz,1H)，8.00(t，/=7.5Hz,1H)，7.52-7.36(m，6H)，7.04(br，1H),6.17(br，1H)，6.03-6.00(m，1H)，5.07(d，/=11.4Hz，1H)，3.82(q，/=7.OHz,1H)，2.76(d，J=4.8Hz，3H)，2.56-2.48(m，1H)，1.65(dd，/=1.8，7.1Hz，3H),1.06(d，/=6.4Hz,3H)，0.75(dd，/=2.6，6.6Hz,3H)。MSm/z440.0(M+H)+。方法R(化合物278)(S)-N-[2-((R)-氨基曱?；?苯基-甲基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基]-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺a.(R)-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)-2-苯基乙酰胺在圓底燒瓶中加入5-硝基-異色烯-1-酮(2g，0.01mol)，曱醇(20mL，0.5mol)，三乙胺(3mL，0.02mol)和(R)-2-氨基-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽(2.3g，0.012mol)并且將該反應(yīng)體系在50C下攪拌3小時(shí)。原料消失并且在減壓下除去溶劑且通過快速色譜法純化殘余物(40g硅膠，0-10%MeOH/DCM)而得到產(chǎn)物，為棕色固體。MSm/z=324.3(M+H)。b.(R)-2-(5-氨基-l-氧代異奮啉-2(1H)-基)-2-苯基乙酰胺在圓底燒瓶中加入(R)-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)-2-苯基乙酰胺(2.3g，0.0071mol)，甲醇(30mL,0.7mol)和10%重量鈀/活性炭(110mg，0.00090mol)并且抽出燒瓶中的空氣并且在氫氣環(huán)境(latm)中攪拌1.5小時(shí)。用C鹽過濾該反應(yīng)混合物并且在壓力下除去溶劑。通過快速色i瞽法純化殘余物(40g硅膠，0-10%MeOH/DCM)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>(20mL，0.5mol)，三乙胺(3mL，0.02mol)和(R)-2-氨基-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽(2.3g，0.012mol)并且將該反應(yīng)體系在50X:下加熱3小時(shí)。原料消失并且在減壓下除去溶劑且通過快速色譜法純化殘余物(40g硅膠，0-10%MeOH/DCM)而得到產(chǎn)物，為棕色固體。MSm/z=324.3(M+H)。b.(R)-2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)-2-苯基乙酰胺在圓底燒瓶中加入(R)-2-(5-硝基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基)-2-苯基乙酰胺(2,3g，0.0071mol)，甲醇(30mL,0.7mol),10%重量鈀/活性炭(110mg,0.00090mol)并且抽出燒瓶中的空氣且在氬氣環(huán)境(latm)中攪拌1.5h。用C鹽過濾該反應(yīng)混合物并且在壓力下除去溶劑。通過快速色語法純化殘余物(40g硅膠，0-10%MeOH/DCM)而得到產(chǎn)物，為淡黃色固體。MSm/z-294.5(M+H)。c.(S)-N-(2-((R)-2-氨基-2-氧代-l-苯基乙基)-l-氧代-l，2-二氫異喹啉-5-基)-2-(4-氯苯基)-丙酰胺將(R)-2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)-2-苯基乙酰胺(120mg，0.00041mol)，N，N-二甲基曱酰胺(1.5mL,0.019mol)，N，N-二異丙基乙胺(O.1mL，0.0008mol)，N，N，N'，r-四曱基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鎮(zhèn)六氟磷酸鹽(O.3g，0.0008mol)和(S)-卜(卜氯苯基)丙酸(O.091g，0.00049mol)的混合物在室溫下攪拌過夜。除去溶劑并且通過快速色譜法(12g硅膠，0-10%MeOH/DCM)并且還通過制備型HPLC(反相)純化殘余物而得到產(chǎn)物，為灰白色固體。MSin/z=460.3(M+H)。力腿(400MHz;DMS0-d6)59.95(s，1H)，8.13-8.11(d，J=7.99Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.74-7.72(d，J-7.60Hz,1H)，7.71—7.69(d，J-8.03Hz，1H)，7.55(s,1H)，7.50-7.32(m，10H),6.99-6.97(dd，J=7.89&1.86Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.39-6.37(d，J=8.02Hz，1H)，4.00-3.94(q，J=6.97Hz，1H)，1.44-1.41(d，J=7.11Hz，3H)。方法T(化合物281)(R)-2-{5-[(S)-2-(4-氯-苯基)-丙酰氨基]-1-氧代-111-異喹啉-2-基}-N-環(huán)丙基-3-甲基-丁酰胺a.(R)-3-甲基-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丁酸甲酯將5-硝基-異色烯-1-酮(5g，0.03mol)和D-纈氨酸曱酯鹽酸鹽(5g，0.03mol)在含有三乙胺(5g，0.05mol)的甲醇(40mL，1mol)中回流2小時(shí)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去揮發(fā)性物質(zhì)并且通過快速柱色譜法純化殘余物(40g硅膠，0-30%EtOAc/己烷)而得到棕色油狀物。MSm/z305.2(M+H)+。b.(R)-3-甲基-2-(5-硝基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基)丁酸在O'C下將(R)-3-甲基-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丁酸甲酯(O.6g，0.002mol)與氫氧化鋰(O.09g，0.004mol)在叔丁醇(4mL，0.04mol)和水(2mL，0.1mol)中攪拌3小時(shí)。加入1NHC1，直到pH<7，且然后用CH2C12(40mLx3)萃取該反應(yīng)混合物。用MgS04干燥有機(jī)層，過濾，通過快速色譜法純化(12g硅膠，0-50%EtOAc/己烷)而回收黃色油狀物。MSm/z291.O(M+H)+。c.(R)-N-環(huán)丙基-3-甲基-2-(5-硝基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基)丁酰在室溫下將(R)-3-甲基-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丁酸(4g,0.01mol)，l-羥基苯并三唑水合物(2.5g，0.016mol)，N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(3.2g,0.016mol)，環(huán)丙基胺(O.91g，0.016mol)在二氯甲烷(100mL，2mol)中攪拌16小時(shí)。用CH2C12(200mL)稀釋該反應(yīng)混合物，用飽和NaHC0r洗滌，用MgS(X干燥，過濾，通過快速色謙法純化(40g硅膠，0-50%EtOAc/己烷)而得到黃色固體。MSffl/z330.MM+H)+。d.(R)-2-(5-氨基-1_氧代異喹啉-2(1H)-基)-N-環(huán)丙基-3-甲基丁酰絲在室溫下和氫氣環(huán)境(氣嚢)中將(R)環(huán)丙基-3-甲基-2-(5-硝基-l-氧代異奮啉-2(lH)-基)丁酰胺(1.3g，0.0039mol)與10%wt.鈀/碳酸4丐(0.2g，0.0001mol)—起在甲醇(60mL，1mol)中攪拌lh。過濾出催化劑，將濾液濃縮至干而得到棕色油狀物。MSin/z301.1(M+H)+。e.(R)-2-(5-((S)-2-(4-氯苯基)丙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)-N-環(huán)丙基-3-甲基丁酰胺在室溫下將(R)-2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)-N-環(huán)丙基-3-甲基丁酰胺(0.2g，0.0007mol)，(S)-2-(4-氯苯基)丙酸(0.16g，0.00088mol)，N，N，r，N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲錯(cuò)六氟磷酸鹽(O.56g,0.0015niol)，N，N-二異丙基乙胺(O.4g，0.003mol)在N，N-二甲基曱酰胺(3mL，0.04mol)中攪拌一個(gè)周末。用CH2C12(100niL)稀釋該反應(yīng)混合物，用NaHCO3(20mLx3)洗滌，用Na2S0,干燥，通過快速色譜法(12g硅膠，0-90%EtOAc/己烷)且然后使用制備型HPLC純化而得到白色固體。^NMR(CDCU5:8.22(d，/=8.0Hz，1H)，8.OO(t，/=7.4Hz，1H)，7,52-7.37(m，6H)，7.14(br，1H),6.35(br，1H),6.06-6.03(m,1H),5.01(d，/=11.3Hz,1H)，3.82(q,/=7.2Hz，1H)，2,65-2.61(m，1H)，2.52-2.32(m，1H)，1.64(d，/-11.1Hz，3H)，1.06(d，/=6.4Hz，3H)，0.90-0.67(m，5H)，0.51-0,41(m，2H)。MSm/z465.8(M+H)+。方法U(化合物284)(R)-2-(5-[(R)-2-(4-氯-苯基)-丙酰氨基]-l-氧代-lH-異喹啉-2-基}-3-甲基-丁酰胺a.(R)-2-(5-氨基-l-氣代異喹啉-2(1H)-基)-3-曱基丁酰胺將5-硝基-異色烯-1-酮(2g,0.01mol)和H-D-VahNH2HCl(1.9g,0.012mol)在含有三乙胺(5g,0.05mol)的甲醇(40mL，1mol)中攪拌2小時(shí)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去揮發(fā)性物質(zhì)并且通過快速柱色傳法純化殘余物(40g硅膠，0-30%EtOAc/己烷)而得到黃色固體。MSm/z290.2(M+H)+。b.(R)-2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)-3-甲基丁酰胺將在室溫下和氫氣環(huán)境(氣嚢)中將(R)-2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)-3-甲基丁酰胺(1.38g，0.00477mol)與10%wt.鈀/碳酸鉤(O.2g，0.0001mol)在甲醇(60mL，1mol)中攪拌lh。過濾出催化劑，濃縮濾液至干而得到棕色固體。m/z260.2(M+H)+。c.(R)-2-(5-((R)-2-(4-氯苯基)丙酰氨基)-1-氧代異喹啉-2(1H)-基)-3-曱基丁酰胺在室溫下將(R)-2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)-3-甲基丁酰胺(O.2g，0.0007mol)，(R)-2-(4-氯苯基)丙酸(0.16g，0.00088mol)N，N，N、N'-四甲基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鎮(zhèn)六氟磷酸鹽(0.33g，0.00088mol),N，N-二異丙基乙胺(0.4g，0.003mol)在N,N-二曱基曱酰胺(3mL,0.04mol)中攪拌一個(gè)周末。用CH2C12(100mL)稀釋該反應(yīng)混合物，用NaHC03(20mLx3)洗滌，用^2304干燥，通過快速色譜法(12g硅膠，0-90%EtOAc/己烷)且然后通過制備型HPLC純化而得到白色固體。力NMR5(CDC13)5:8.24(d，/=8.1Hz，1H)，7.99(t，/=7.2Hz，1H)，7.53—7.33(m，6H)，7.07(br，1H)，6.26(br，1H)，6.06-6,03(m，1H)，5.31(br，1H),5.14(d，/-11.4Hz，1H)，3.82(q，/=7.2Hz，1H)，2.55-2,48(m，1H)，1.62(d，/=11.1Hz,3H)，1.13(d,/=6.4Hz，3H)，0.76(dd，/-2.1，6，6Hz，3H)。MSm/z426.2(M+H)+。方法V(化合物308)(R)-2-(5-[(S)-2-(4-氯-苯基)-丙酰氨基]-1-氧代-lH-異喹啉-2-基}-N-環(huán)丙基-丙酰胺a.(R)-2-(5-硝基-l-氧代異會(huì)啉-2(1H)-基)丙酸曱酯將5-硝基-異色烯-1-酮(5g,0.03mol)和D-丙氨酸甲酯(4g,0.04mol)在曱醇(40mL，lmol)中回流2小時(shí)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去揮發(fā)性物質(zhì)并且通過快速柱色譜法純化殘余物(330g硅膠，0-50%EtOAc/己烷)而得到黃色固體。MSm/z277,2(M+H)+。b.(R)-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙酸將(R)-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙酸甲酯(5.2g，0.019mol)和石典化鋰(10g,0.08mol)在乙酸乙酯(200mL，2mol)中回流64小時(shí)。過濾出固體并且濃縮濾液且得到棕色固體。MSm/z264.1(M+H)+。c.(R)-N-環(huán)丙基-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺在室溫下將(R)-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙酸(3g，0.01mol),1-羥基苯并三唑水合物(2.1g，0.014mol)，N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.6g，0.014mol)，N，N-二異丙基乙胺(4g，0.03mol)在二氯曱烷(100mL，2mol)中攪拌16小時(shí)。用CH2C12(200mL)稀釋該反應(yīng)混合物，用飽和NaHC03洗滌，用MgS04干燥，過濾，通過快速色鐠法純化(40g硅膠，0-50%EtOAc/己烷)并且得到黃色固體。MSm/z302.3(M+H)+。d.(R)-2-(5-氨基-l-氧代異會(huì)啉-2(1H)-基)環(huán)丙基丙酰胺在室溫下和氫氣(氣嚢)環(huán)境中將(R)-N-環(huán)丙基-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺(O.6g，0.002mol)與10%wt.鈀/碳酸鉤(0.1g，0.00005mol)在曱醇(30mL，0.7mol)中一起攪拌1小時(shí)以上。過濾催化劑，濃縮濾液至干而得到棕色固體。MSm/z271.7(M+H)+。e.(S)-2-(4-氯苯基)-N-(2-((R)-1-(環(huán)丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-l-氧代-l，2-二氫異喹啉-5-基)丙酰胺在室溫下將(R)-2-(5-氨基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基)-N-環(huán)丙基丙酰胺(0.2g，0.0007mol)，(S)-2-(4-氯苯基)丙酸(0.16g，0.00088mol)，N,N，N\N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鈸六氟磷酸鹽(O.33g，0.00088mol),N，N-二異丙基乙胺(0.4g,0.003mol)在N，N-二曱基曱酰胺(3mL,0.(Mmol)中攪拌1周以上。用CH2Cl2(100mL)稀釋該反應(yīng)混合物，用NaHCO3(20mLx3)洗滌，用Na2S04干燥，通過快速色譜法(12g硅膠，0-90%EtOAc/己烷)且然后通過制備型HPLC純化而得到白色固體。屮NMR5(CDC13)5:8.23(d，/=8.5Hz，1H)，7.95(d，/=7.9Hz，1H)，7.52-7.39(m，5H)，7.22(d，/=7.6Hz,1H),7.09(br,1H)，6.44(br,1H)，6.06-6.03(m，1H)，5.58(q，/=7.0Hz，1H)，3.83(q，/=6.7Hz，1H)，2.63(br，1H),1.64(d，/-7.2Hz，3H)，1.56(d，/=5.2Hz，3H)，0.78-0.67(m，2H),0.51-0.40(m，2H)。MSm/z438.3(M+H)+。方法W(化合物315)(S)-N-{2-[氨基甲?；?(4-氯-苯基)-曱基]-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基}-2-(4-氯-苯基)-丙酰胺a.2-(4-氯苯基)-2-(5-硝基-1-氧代異喹啉-2(lH)-基)乙酸甲酯在圓底燒瓶中加入5-硝基-異色烯-l-酮(2.5g，0.013mol)，甲醇(40mL，lmol)，三乙胺(4mL，0.03mol)和2-氨基-2-(4-氯苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽(4.0g,0.017mol)并且將該反應(yīng)體系在50X:下加熱4小時(shí)。除去溶劑并且通過快速色鐠法純化殘余物(40g硅膠，0-10%MOH/DCM)而得到產(chǎn)物，為黃色固體。MSm/z=373.3(M+H)。b.2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)-2-(4-氯苯基)乙酸甲酯在圓底燒瓶中加入在水中(60mL,3mol)的2-(4-氯苯基)-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)乙酸曱酯(4.2g，0.011mol)乙醇(60mL，1mol)和氯化銨(6g，0.1mol)并且在80。C下加熱該反應(yīng)體系且間隔5分鐘分四部分加入4失(2g，0.04mol)。將該反應(yīng)體系在該溫度下再加熱lh并且冷卻至室溫且傾入200ml二氯曱烷并且萃取。除去溶劑而得到產(chǎn)物，為淡棕色固體。MSm/z=343.O(M+H)。c.2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)-2-(4-氯苯基)乙酰胺在壓力管中加入在曱醇(7mL，2M溶液)中的2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)-2-(4-氯苯基)乙酸甲酯(l.35g，0.00394mol)和氨并且將該反應(yīng)體系在70。C下加熱16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且檢查完成情況。反應(yīng)僅完成20%。再將該反應(yīng)體系加熱6小時(shí)未顯示出有助于反應(yīng)進(jìn)展。除去溶劑并且通過快速色鐠法純化殘余物而得到產(chǎn)物，為淡黃色固體。MSm/z=328.2(M+H)。d.(2S)-N-(2-(2-氨基-l-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-l-氧代-1，2-二氫異喹啉-5-基)-2-(4-氯苯基)丙酰胺在圓底燒瓶中加入2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)-2-(4-氯苯基)乙酰胺(IOOmg，0.3mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(lmL，10mmol),N，N-二異丙基乙胺(O.1mL，0.6mmol)，N，N，N'，N'-四甲基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鎮(zhèn)六氟磷酸鹽(200mg，0.6mmol)和(S)-卜(4-氯苯基)丙酸(68mg,0.37mmol)并且將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌過夜。除去溶劑并且通過快速色譜法(12g硅膠，0-10%MeOH/DCM),隨后通過制備型HPLC(反相)純化殘余物而得到產(chǎn)物，為灰白色固體。MSni/z=477.l(M+H)。力NMR(400MHz;DMSO-d6)59.97(s,1H)，8.12-8.10(d，J-8.18Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.75—7.70(dd，J=8.18&5.63Hz,1H)，7.59(s，1H)，7.501-7.34(m,9H)，7.03-7.OO(d，J=8.01Hz，1H),6.71(s，1H)，6.40-6.38(d,J=8.27Hz,1H),4.00-3.94(q,J=6.97Hz，1H)，1.44-1.41(d,J=7.11Hz，3H)。方法X(化合物316)(R)-2-{6-氯-1-氧代-5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰氨基]-lH-異喹啉-2-基}-丙酰胺a.(R)-2-(6-氯-5-硝基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙酰胺在圓底燒瓶中加入6-氯-5-硝基-lH-異色烯-l-酮(950mg，0.OO"mol)，曱醇(30mL，0.7mol)，三乙胺(0.64mL，0.0046mol)和(R)-2-氨基丙酰胺鹽酸鹽(0.58g，O.0046mol)并且將該反應(yīng)體系加熱至55°C下過夜。反應(yīng)進(jìn)行至90%完成。除去溶劑并且通過快速色譜法純化殘余物(40g硅膠，0-10%MeOH/DCM)而得到純產(chǎn)物，為淡黃色固體。MSm/z=296.4(M+H)。b.(R)-2-(5-氨基-6-氯-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙酰胺在圓底燒瓶中加入在水(4mL,0.2mol)中的(R)-2-(6-氯-5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺(120mg，0.00040mol)，乙醇(4mL，0.07mol)和氯化銨(200mg，0.004mol)并且將該反應(yīng)體系在85匸下加熱且間隔5分鐘分兩部分加入鐵(90mg，0.002mol)。將該反應(yīng)體系在該溫度下攪拌30分鐘并且加入乙酸乙酯且潷析。除去溶劑而得到產(chǎn)物，為黃色固體。MSm/z=266.2(M+H)。c.(R)-2-(6-氯-l-氧代-5-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)異喹啉-2(1H)-基)丙酰胺在圓底燒瓶中加入(R)-2-(5-氨基-6-氯-1-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙酰胺(50mg，0.0002mol)，N，N-二甲基曱酰胺(lmL，0.01mol)，N，N-二異丙基乙胺(60jiL,0.0004mol)，N，N，N、『-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鎮(zhèn)六氟磷酸鹽(100mg，0.0004mol)和2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸(46mg，0.OOO"mol)并且將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)僅完成60%。再攪拌6小時(shí)不會(huì)改善反應(yīng)。除去溶劑通過制備型HPLC(反相)純化殘余物而得到產(chǎn)物，為灰白色固體。MSm/z=452.2(M+H)。力讓(400MHz;DMF)510.41(s，1H)，8.34(d，J=8.71Hz,1H)，7.93(d，J=8.22Hz，1H)，7.84(d，J=10.96Hz，IH)，7.80(t，J=9.13Hz,1H)，7.68(d，J=8.53Hz，1H)，7.44(bs，1H)，6.62(d,J=7.89Hz，1H)，5.67-5.61(q，J=7.24Hz，1H)，4.09(s，2H)，1.72(d，J=7.50Hz，3H)。方法Y(化合物322)(R)-2-{5-[(S)-2-(4-氯-苯基)-丙酰氨基]-l-氧代-1H-異喹啉-2-基}-丙酸a.(R)-2-(5-((S)-2-(4-氯苯基)丙酰氨基)-1-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙酸在0'C下將(R)-2-(5-((S)-2-(4-氯苯基)丙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酸甲酯(0.23g，0.00050mol)與氬氧化鋰(0.03g,0.001mol)在叔丁醇(4mL，0.04mol)和水(2mL，0.1mol)中攪拌1小時(shí)。加入1NHC1，直到pH<7并且用CH2C12(40mLx3)萃取該反應(yīng)混合物。用MgSO,干燥有機(jī)層，過濾，通過快速色譜法純化(12g硅膠，0-50%EtOAc/己烷)并且得到淡黃色固體。力NMR5(CDC13)5:8.05-8.01(m，1H)，7.89-7.62(m,2H)，7.38-7.29(m,5H)，6.89-6.80(m，1H)，6.04-5.94(m，1H)，5348-5.39(m，1H)，3.86(d，/=6.6Hz，1H)，3.03-2-88(m，6H)。MSm/z399.0(M+H)+。方法Z(化合物323)(R)-2-{5-[(S)-2-(4-氯-苯基)-丙酰氨基]-1-氧代-1H-異喹啉-2-基}-3-曱基-丁酸a.(R)-3-甲基-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丁酸甲酯將5-硝基-異色烯-1-酮(5g,0.03mol)和D-纈氨酸甲基酯鹽酸鹽(5g，0.03mol)在含有三乙胺(5g，0.05mol)的甲醇(40mL，1mol)酯回流2小時(shí)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去揮發(fā)性物質(zhì)并且通過快速柱色譜法純化殘余物(40g硅膠，0-30y。EtOAc/己烷)且得到棕色油狀物。MSm/z305.2(M+H)+。b.(R)-2-(5-氨基-1-氧代異*啉-2(1H)-基)-3-甲基丁酸甲酯在室溫下和氫氣(氣嚢)環(huán)境中將(R)-3-甲基-2-(5-硝基-l-氧代異會(huì)啉-2(1H)-基)丁酸甲酯(2.8g，0.0091mol)與10%wt.鈀/碳酸鈣(O.23g，0.00011mol)在甲醇(40mL,1mol)中攪拌lh。過濾催化劑，濃縮濾液至干并且得到黃色油狀物。MSm/z274.8(M+H)+。c.(R)-2-(5-((S)-2-(4-氯苯基)丙酰氨基)-1-氧代異喹啉-2(1H)-基)-3-曱基丁酸甲酯在室溫下將(R)-2-(5-氨基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基)-3-甲基丁酸甲酯(O.3g，0.001mol),(S)-2-(4-氯笨基)丙酸(O.4g，0.002mol),N，N，r，N'-四曱基-O-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鎮(zhèn)六氟磷酸鹽(0.8g，0.002mol),N,N-二異丙基乙胺(0.6g，0.004mol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL,0.04mol)中攪拌l周以上。用CH2C12(100mL)稀釋該反應(yīng)混合物，用NaHCO3(20mLx3)洗滌，用Na2S(X干燥，通過快速色譜法(12g硅膠，0-90%EtOAc/己烷)且然后通過制備型HPLC純化而得到淡黃色油狀物。MSm/z441.3(M+H)+。d.(R)-2-(5-((S)-2-(4-氯苯基)丙酰氨基)-1-氧代異喹啉-2(lH)-基)-3-甲基丁酸在0。C下(R)-2-(5-((S)-2-(4-氯苯基)丙酰氨基)-1-氧代異喹啉-2(lH)-基)-3-甲基丁酸甲酯(O.43g，0.00088mol)與氫氧化鋰(0.05g,0.002mol)在叔丁醇(6mL,0.06mol)和水(3mL，0.2mol)中攪拌1小時(shí)。加入1NHC1，直到pH<7且然后用CH2C12(40mLx3)萃取該反應(yīng)混合物。用MgS04干燥有機(jī)層，過濾，通過快速色鐠法純化(12g硅膠，0-50%EtOAc/己烷)并且得到淡黃色固體。^NMR5(CDCU5:8.17(br，1H)，7.86(br，1H)，7.52-7.29(m，6H)，7.03(br，1H)，6.09-6.05(m，1H)，5.00-4.87(m，1H)，3.87-3.82(m，1H)，2.70-2.60(m,1H)，1.64(d，J=7.0Hz，3H)，1.14(d，J=6.5Hz，3H)，0.78(d,J=6.4Hz，3H)。MSm/z427.1(M+H)+。方法AA1(化合物333)2-(3，4-二氯-苯基)-N-[2-((R)-2-羥基-1-甲基-乙基)-l-氧代一i，2-二氬-異喹啉-5-基]-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>a.(R)-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙基乙酸酯將5-硝基-異色烯_1-酮(6.81g,0.0320mol)，(2R)-2-氨基丙-1-醇(5.0mL，0.064mol)和甲醇(210mL，5.1mol)的混合物在回流狀態(tài)下加熱1小時(shí)。加入10ml三乙胺并且將使該反應(yīng)混合物降至60。C且在該溫度下攪拌3小時(shí)。LC-MS分析顯示原料耗盡。在真空下減少該反應(yīng)混合物并且在高度真空中放置該反應(yīng)燒瓶l小時(shí)。將黑色殘余物溶于二氯甲烷(200mL，2mol)和N，N-二曱基甲酰胺(7.6mL，0.098mol)的混合物。加入乙酰氯(9.lmL，0.13mol)和N，N-二異丙基乙胺(14mL，0.078mol)并且將該反應(yīng)體系在401C下攪拌5小時(shí)。LC-MS分析顯示反應(yīng)未完成。2當(dāng)量的乙酰氯和1當(dāng)量的N，N-二異丙胺并且保持該反應(yīng)體系在室溫下放置攪拌過夜。在分析顯示50%以下的原料耗盡后，加入4個(gè)以上當(dāng)量的乙酰氯和2當(dāng)量的N，N-二異丙基乙胺并且使反應(yīng)溫度升至40。C。將該反應(yīng)體系再攪拌4小時(shí)以上。LC-MS分析顯示存在約5%的未反應(yīng)原料。將燒瓶冷卻至室溫并且在真空至減少。將暗黃色殘余物溶于300ml乙酸乙酯并且用50ml水洗滌3次。加入飽和氯化鈉以便除去任何在層之間形成的乳狀液。大部分所需產(chǎn)物保留在有機(jī)層中，不過，少量在水層中。用硫酸鈉干燥有機(jī)層并且在真空中減少至得到褐黃色油狀物，通過快速色鐠法，使用120g正相硅膠柱和乙酸乙酯己烷梯度(0-60%)純化。收集純級(jí)分并且在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)而得到黃色油狀物。M+l-291.0力-腿(400MHz，DMS0-d6)S8.63(dq,1H)，8.48(dd，1H)，7.83(d，1H，J-8.02Hz),7.69(t，1H，J-8.02Hz)，7.09(dd,1H,J-8.02Hz)，5.32-5.22(m，1H)，4.33(d,2H，J-6.26Hz)，1.93(s，3H)，1.40(d，3H，J-7.11Hz)。b.(R)-2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙基乙酸酯向(R)-2-(5-硝基-l-氧代異壹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(5.34g，0.0184mol)在乙醇(100mL，2mol)中的混懸液中加入在xK(100mL，6mol)中的氯化銨(9.840g，0.1840mol)。在85。C下加熱該反應(yīng)體系并且間隔3分4f分四部分加入4失(4.11g，0.0736mol)。反應(yīng)體系開始變暗色并且完全變成椋色。2小時(shí)后，從油浴中取出燒瓶并且在燒瓶中加入150ml乙酸乙酯。潷析有機(jī)層并且用乙酸乙酯再萃取水層。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層并且在減壓下濃縮而得到亮黃色油狀物。M+l=261.1力-NMR(400MHz，DMS0—d6)57.43(d，1H，J=7.81Hz)，7.38(d，1H，J=7.82Hz),7，16(t,1H，J-7.85Hz)，6.85(dd，1H，J-7.92Hz)，7.78(d，1H,J=7.80Hz)，5.67(s，2H)，5.30-5.21(m，1H)，4.29(d，2H，J=6.50Hz),1.91(s，3H),1.34(d,3H，J=7.08Hz)。c.(R)-2-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(l-羥基丙-2-基)-l-氧代-l，2-二氫異查啉-5-基)乙酰胺向(R)-2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(100mg，0.0004mol)在二氯甲烷(2mL，0.03mol)中的溶液中加入3,4-二氯苯基乙酸(120mg，0.00058mol)，N，N，V，N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎮(zhèn)六氟砩酸鹽(360mg，0.00096mol)和N，N-二異丙基乙胺(300mL,0.002mol)。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。然后通過柱色鐠法，使用乙酸乙酯己烷(0-40%)梯度純化該混合物。在真空下減少合并的純級(jí)分并且溶于甲醇(3mL，0.07mol)，加入碳酸鉀(200mg，0.001mol)和幾滴水并且在室溫下將該混合物攪拌l小時(shí)。隨后通過使用柱色鐠法(乙酸乙酯己烷，0-100%)純化而產(chǎn)生標(biāo)題化合物。'H-NMR(400MHz，DMS0-d6)510.06(s，1H)，8.08(d,1H，J-8.03Hz)，7.79(d，1H,J=7.84Hz)，7.65(d，1H，J=1.87Hz)，7.62(d，1H,J-8.21Hz)，7.52(d，1H，J=7.82Hz)，7，44(t，1H，J=7.95Hz),7.38(dd，1H，J=8.34Hz)，6.64(d，1H，J-7.89Hz)，5.08-5.OO(m,1H),4.93(t，1H，J=5.41Hz)，3.81(s，2H)，3.69-3.57(m，2H)，1.29(d，3H，J=7.00Hz)。方法AA2(化合物330)2-(4-氯-3-氟苯基)-N-[2-((R)-2-羥基-1-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基]—乙酰胺a.(R)-2-(4-氯-3-氟苯基)-N-(2-(l-羥基丙-2-基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-5-基)乙酰胺向乙酸(R)-2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酯(800mg，0.003mol)在二氯甲烷(20mL,0.2mol)中的溶液中加入2-(4-氯-3-氟苯基)乙酸(870mg，0.0046mol)，N，N，N'，N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鎮(zhèn)六氟磷酸鹽(2900mg，0.OOnmol)和N，N-二異丙基乙胺(3000aL，0.02mol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜且然后濃縮。加入甲醇(20mL，0.6mol)和碳酸鉀(1000mg，0.009mol)并且將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。除去揮發(fā)性物質(zhì)并且將殘余物溶于二氟曱烷(IOOml)。用NaHC03水溶液(150ml),鹽水(150ml)和水(200ml)洗滌該混合物。分離各層并且用化2304干燥有機(jī)層且在減壓下濃縮。然后通過快速色譜法(乙酸乙酯己烷，0-40°/。)純化該混合物。在真空中減少合并的純級(jí)分而得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。M+l=389.1丄H-NMR(400MHz，DMS0-d6)510.06(s，1H)，8.08(d,1H,J=7.98Hz)7.79(dd,1H，J=7.94Hz)，7.57(t，1H，J=8.15Hz)，7.52(d，1H，J=7.85Hz),7.46—7.41(m，2H)，7.25(dd，1H，J=8.25Hz)6.64(d，IH)，5.08-5.00(m，1H)，4.93(t，1H，J=5.38Hz),3.82(s2H)，3.69-3.57(m，2H)，1.29(d，3H，J=7.04Hz)。方法AB(化合物344)(R)-2-{6-甲氧基-1-氧代-5-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙酰氨基]-1H-異喹啉-2-基}-丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>a.(R)-2-(5-氨基-6-甲氧基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙酰胺將(R)-2-(6-甲氧基-5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺(200rag，0.0007fflol),甲醇(20mL，0.5mol)和10%4巴重量/活性炭(21mg，0.00017mol)的混合物在氫氣(latm)環(huán)境中攪拌3h。用C鹽過濾該反應(yīng)混合物并且除去溶劑而得到產(chǎn)物，為棕色固體。MSm/z=263.3(M+H)。b.(R)-2-(6-曱氧基-1-氧代-5-(2-(4-(三氟曱基)苯基)乙酰氨基)異會(huì)啉-2(lH)-基)丙酰胺將(R)-2-(5-氨基-6-曱氧基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙酰胺(98.34mg，0.0003764mol),2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸(115，2mg，0.0005646mol)，N，N-二異丙基乙胺(163.9pL，0.0009409mo1)，N，N，『，N'-四曱基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鎮(zhèn)六氟磷酸鹽(357.8mg，0.0009409mol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL，0.02mol)的混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)僅完成40%。除去溶劑，通過制備型HPLC(反相)純化殘余物而得到純產(chǎn)物，為淡黃色固體。MSm/z-448.3(M+H)。力腿(400MHz;DMS0-d6)59.71(s,1H)，8.17(d，J=8.87Hz,IH)，7.74(d，J=7.76Hz，2H)，7.62(d，J=7.76Hz，2H)，7.34-7.29(m，2H)，7'20(s,1H)，6.28(d，J=8.48Hz，1H)，5.45(q，J=7.07Hz，1H)，3.90(s，3H),3.84(s，2H)，1.49(d，J-7.39Hz，3H)。方法AC(化合物345)(S)-2-{6-氯-l-氧代-5-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙酰氨基]-1H-異喹啉-2-基}-丙酰胺a.(S)-2-(6-氯-5-硝基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙酰胺將6-氯-5-硝基-1H-異色烯-l-酮(230mg，0.00102raol)，(S)-2-氨基丙酰胺鹽酸鹽(127mg，0.00102mol)，三乙胺(1420.00102niol)和甲醇(20mL，0.5mol)的混合物在60匸下攪拌3小時(shí)。除去溶劑并且通過快速色譜法純化殘余物而得到產(chǎn)物，為黃色固體。MSm/z=262.3(M+H)。b.(S)-2_(5-氨基-6-氯-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺將(S)-2-(6-氯-5-硝基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙酰胺(201mg,0.000679mol)，乙醇(IOmL，0.2mol)，氯化銨(363.03mg，0.0067868mol)和水(10mL,0.6mol)的混合物在85^C下加熱并且間隔2分鐘分三部分加入4失(152mg，0.00271mol)。將該反應(yīng)體系在該溫度下攪拌1小時(shí)并且傾入二氯甲烷(150mL)且分離各層。用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑而得到純產(chǎn)物，為淡黃色固體。MSm/z=232.5(M+H)。c.(S)-2-(6-氯-1-氧代-5-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)異喹啉-2(1H)-基)丙酰胺將(S)-2-(5-氨基-6-氯-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙酰胺(100.0mg,0.0003764mol),2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸(115.2mg，0.0005646mol)，N，N-二異丙基乙胺(163.90.0009409mol)，N，N,N'，『-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鎮(zhèn)六氟磷酸鹽(357.8mg,0.0009409mol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL,0.02mol)的混合物在60。C下攪拌3天。反應(yīng)僅完成約40%。除去溶劑，通過制備型HPLC(反相)純化殘余物而得到產(chǎn)物，為淡黃色固體。MSm/z-452.l(M+H)。^NMR(400MHz;DMS0-d6)510.21(s，1H)，8.15(d，J=8.68Hz，1H)，7.74(d，J-7.76Hz，2H)，7.66-7.58(m，4H),7.49(d，J-7.95Hz，1H),7.25(s，1H)，6.43(d，J=7.50Hz，1H),5.47-5.42(q，J=7.07Hz，1H)，3.90(s,2H)，1.53(d，J=7.39Hz，3H)。2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基]-乙酰胺a.2-甲基-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯將5-硝基-異色烯-l-酮(l.02g,0.00480mol)，2-氨基-2-甲基-l-丙醇(0.921mL,0.00960mol)和甲醇(23mL,0.58mol)和三乙胺(2mL，0.01mol)的混合物在80C下攪拌過夜。LC-MS分析顯示方法AD(化合物369)所需產(chǎn)物形成。在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)并且將殘余物溶于二氯甲烷(20mL，0.3mol)和N，N-二甲基甲酰胺(O.85邁L，0.Ollmol)的混合物。加入乙酰氯(l.OmL，0.014mol)和N，N-二異丙基乙胺(1.5mL，0.0088mol)。將該混合物在40r:下攪拌5小時(shí)。將燒瓶冷卻至室溫并且在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯并且用NaHC03水溶液洗滌兩次。用硫酸鈉干燥有機(jī)層且在減壓下濃縮。通過柱色譜法，使用乙酸乙酯己烷(0-100%)梯度純化殘余物而得到所需產(chǎn)物。M+1-263.2b.2-(5-氨基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基)-2-甲基丙基乙酸酯向2-甲基-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(1.28g，0.00441mol)在乙醇(20mL，0.4mol)中的混懸液中加入在水(20mL)中的氯化銨(2.359g，0.04410mol)并且將該反應(yīng)體系加熱至85。C且間隔3分4中分四部分加入鐵(0.985g,0.0176mol)。該反應(yīng)體系開始變暗色并且完全變成棕色。將該反應(yīng)體系加熱2小時(shí)且從油浴中取出該反應(yīng)體系。在燒瓶中加入150ml二氯甲烷并且將該混合物轉(zhuǎn)入錐形瓶，保持大部分鐵在反應(yīng)燒瓶中。分離各層并且用鹽水將有機(jī)層洗滌兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層且在減壓下除去溶劑而得到亮黃色油狀物。M+l=275.0力-腿(400MHz,廳0-d6)57.83(d，1H,J=8.13Hz)，7.26-7.21(m，2H)，6.94(dd，1H，J=7.71Hz)，6.42(d，1H,J=8.11Hz),4.73(s，2H),4.30(bs,2H)，1.95(s，3H)，1.70(s，6H)。c.2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-l-氧代-1，2-二氫異喹啉-5-基)乙酰胺向2-(5-氨基-1-氧代異喹啉-2(lH)-基)-2-曱基丙基乙酸酯(90.0mg,0.000328mol)在二氯甲烷(2mL，0.03mol)中的溶液中加入2-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)乙酸(120mg，0.00049mol)，N，N，N'，『-四曱基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鈸六氟磷酸鹽(310mg,0.00082mol)和N，N-二異丙基乙胺(300|iL，0.002mol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。然后通過HPLC純化該混合物。在真空中濃縮合并的純級(jí)分并且溶于甲醇(2mL，0.06mol)。加入碳酸鉀(136mg,0.000984mol)并且將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。隨后通過使用HPLC純化而產(chǎn)生標(biāo)題化合物。)H-NMR(400MHz，DMS0-d6)510.06(s，1H)，8.06(d，1H，J=8.09Hz)，7.88(d，1H，J-1.06Hz)，7.77(dd，1H，J=7.79Hz)，7.73-7.67(m，2H)，7.51(d，1H，J=8.16Hz)，7.40(t，1H，J=7.91Hz)，6.56(d，1H，J=8.14Hz)，4.99(t，1H，J=5.64Hz)，3.91(s,2H)，3.88(d，2H，J-5.69Hz)，1.57(s，6H)。方法AE1(化合物377)N-[6-氯-2-((R)-2-羥基-1-甲基-乙基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基]-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺a.(R)-6-氯-2-(l-羥基丙-2-基)-5-硝基異喹啉-1(2H)-酮在微波小瓶中加入6-氯-5-硝基-lH-異色烯-l-酮(80.Gmg,0.000355mol)，(2R)-2-氨基丙-1-醇(29mg，0.00039mol)，三乙胺(O.15mL，0.0011mol)和甲醇(4mL，0.1mol)并且在100"C下進(jìn)行接觸微波30分鐘。反應(yīng)進(jìn)行至完成，其中具有10%的環(huán)化產(chǎn)物與所需產(chǎn)物。除去溶劑并且通過快速色譜法純化殘余物而得到產(chǎn)物，為淡黃色固體。MSm/z=283.2(M+H)。力NMR(400MHz;DMSO-d6)58.43(d，J=8.86Hz,1H)，7.80(d，J=8.86Hz，1H)，7.75(d，J=7.98Hz,1H)，6.36(d,J=7.09Hz，1H)，5.03-4.86(m,2H)，3.63-3.52(m，2H)，1.30(d，J-7.OHz,3H)。b.(R)-2-(6-氯-5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯將(R)-6-氯-2-(1-羥基丙-2-基)-5-硝基異會(huì)啉-1(2H)-酮(750.0mg，0.002653mol)，乙酸酐(0.325mL,0.00345mol)，p比啶(0.322mL，0.00398mol)和二氯甲烷(20mL，0.3mol)的混合物在45。C下加熱過夜。在減壓下除去溶劑并且干燥至得到純的產(chǎn)物，為粘稠黃色油狀物。MSm/z=325.4(M+H)。力NMR(400MHz;DMSO)58.42(d，J=8.61Hz，1H)，7.47(d，J=8.61Hz，1H)，7.23(d，J=8.6Hz，1H),6.29(d,J=8.03Hz,1H),5.34-5.29(m，1H)，4.28-4.20(m，2H),1.94(s,3H),1.40(d，J=6.96Hz，3H)。c.(R)-2-(5-氨基-6-氯-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯在圓底燒瓶中加入(R)-2-(6-氯-5-硝基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙基乙酸酯(160.0mg，0.0004927mol)和乙醇(7mL，0.1mol)并且在85。C下加熱該反應(yīng)體系。加入在水(7mL，0.4mol)中的氯化銨(264mg,0.00493mol)，隨后分兩部分添加鐵(IIOmg,0.0020inol)。將該反應(yīng)體系在該溫度下再加熱1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入二氯甲烷(60mL)并且萃取。用鹽水洗滌萃取物，用硫酸鈉千燥并且在減壓下除去溶劑而得到產(chǎn)物，為無色固體。MSm/z=295.5(M+H)。d.(R)-2-(6-氯-5-(2-(4-氟-3-(三氟曱基)苯基)乙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙基乙酸酯在反應(yīng)瓶中加入(R)-2-(5-氨基-6-氯-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙基乙酸酯(210mg，0.00071mol),2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸(300mg，0.001mol)，N，N，N'，『-四甲基-O-(7-氮雜苯并三哇-l-基)脲鎮(zhèn)六氟磷酸鹽(600mg，0.002mol)，N，N-二異丙基乙胺(600pL，0.003mol)并且將該反應(yīng)體系在50。C下攪拌5天。此時(shí)，反應(yīng)僅完成50%。除去溶劑并且通過快速色譜法純化殘余物而得到產(chǎn)物，為淡黃色油狀物。MSm/z-499.3(M+H)。基)-2-(4-氟-3-(三氟曱基)苯基)乙酰胺在圓底燒瓶中加入(R)-2-(6-氯-5-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(250mg，0.00050mol)，碳酸鉀(IOOmg，0.00075mol)和甲醇(8mL，0.2mol)和2滴水。將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌30分鐘。過濾該反應(yīng)混合物，用甲醇洗滌。除去溶劑，通過制備型HPLC(反相)純化殘余物而得到產(chǎn)物，為灰白色固體(約150mg)。MSm/z=457.4(M+1)。^腿(400MHz;DMSO)510.17(s，1H),8.16(d，J-8.85Hz，1H)，7.82(d，J-7.76Hz，1H)，7.72—7.74(m,1H),7.59(d，J=8.84Hz,1H)，7.54-7.49(m，2H),6.42(d,J=7.50Hz，1H)，5.03-4.93(m，2H)，3.90(s,2H),3.66-3.56(m,2H)，1.28(d，J=7.63Hz,3H)。方法AE2(化合物375)N-[6-氯-2-((R)-2-羥基-1-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基]-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺AcOa.(R)-2-(6-氯-5-(2-(3-氟-4-(三氟曱基)苯基)乙酰氨基)-l-氧代異會(huì)啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯在小瓶中加入(R)-2-(5-氨基-6-氯-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙基乙酸酯(160mg，0.00054mol)，二氯甲烷(IOmL，0.2mol)，2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(145mg，0.000651mol),N，N，N'，N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鎮(zhèn)六氟磷酸鹽(413mg，0.00108mol)和N，N-二異丙基乙胺(0.189mL，0.00108mol)并且在4(TC下攪拌2天。反應(yīng)僅完成50%。除去溶劑并且通過快速色鐠法純化殘余物(0-75%乙酸乙酯/己烷)而得到產(chǎn)物，為無色油狀物。MSm/z=499.3(M+H)b.(R)-N-(6-氯-2-(1-羥基丙-2-基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-5-基)-2-(3-氟-4-(三氟曱基)苯基)乙酰胺在圓底燒瓶中加入(R)-2-(6-氯-5-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-l-氧代異會(huì)啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(1.200g，0.002406mol),碳酸鉀(O.997g,0.00722mol)和甲醇(20mL，0.5mol)和2滴水。將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌1小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。用Na2S04過濾該反應(yīng)混合物并且用甲醇反復(fù)洗滌。在減壓下除去溶劑并且通過快速色譜法純化殘余物而得到產(chǎn)物，為白色固體。MSm/z=457.3(M+H)。NMR(400MHz,DMS0-:S10.20(s，1H)，8.17(d，J=8.54Hz，1H)，7.79(t，J=8.21Hz,1H)，7.60(d,J-8.87Hz,1H),7.56-7.51(m，2H)，7.45(d，J=8.54Hz，1H),6.44(d，J-7.90Hz，1H)，5.03-4.99(m,1H)，4.94(t，J=5.21Hz，1H)，3.94(s，2H),3.68-3.56(m,2H)，1.28(d，J=7.51Hz,3H)。方法AF1(化合物384)N-[6-環(huán)丙基-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基]-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺a.(R)-2-(6-環(huán)丙基-5-硝基-1-氣代異奮啉-2(1H)-基)丙基乙酸酯在圓底燒瓶中加入(R)-6-環(huán)丙基-2-(l-羥基丙-2-基)-5-硝基異壹啉-l(2H)-酮(30mg，0.0001mol)，乙酸酐(0.015mL,0.00016mol)，吡啶(0.015mL,0.00019mol)和二氯甲烷(4mL,0.06mol)并且將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌過夜。然后除去溶劑并且將產(chǎn)物不經(jīng)純化用于下一步。MSm/z=331.5(M+H)。b.(R)-2-(5-氨基-6-環(huán)丙基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯在圓底燒瓶中加入(R)-2-(6-環(huán)丙基-5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(28mg，0.000085mol)，乙醇(10mL，0.2mo1)和10%重量鈀/活性炭(1.0mg，0.0000085raol)并且抽出燒瓶中的任何空氣并且充兩次氫氣且在室溫下和氫氣(latm)環(huán)境中攪拌2小時(shí)。用C鹽過濾該反應(yīng)體系并且除去溶劑而得到產(chǎn)物。MSm/z=301.2(M+H)。c.(R)-2-(6-環(huán)丙基-5-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙基乙酸酯在反應(yīng)瓶酯加入(R)-2-(5-氨基-6-環(huán)丙基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙基乙酸酯(23.0mg，0.0000766mol)，2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(26mg，0.00011mol)，N，N，N',N'-四曱基-0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎮(zhèn)六氟磷酸鹽(73mg,0.00019mol)，N，N-二異丙基乙胺(33mL，0.00019mol)和二氯曱烷(2mL,0.03mol)并且將該反應(yīng)體系在40。C下攪拌過夜。除去溶劑并且通過快速色譜法純化殘余物(0-70%乙酸乙酯)而得到產(chǎn)物，為淡黃色固體。MSm/z=505.3(M+H)。d.(R)-N-(6-環(huán)丙基-2-(1-羥基丙-2-基)-l-氧代-l,2-二氫異喹啉-5-基)-2-(3-氟-4-(三氟曱基)苯基)乙酰胺在圓底燒瓶中加入00-2-(6-環(huán)丙基-5-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙基乙酸酯(23mg，0.000046mol)，碳酸鉀(9.4mg，0.000068mol)和甲醇(2mL，0.05mol)和2滴水并且將該反應(yīng)體系攪拌30分鐘。然后用C鹽過濾該反應(yīng)混合物并且在減壓下除去溶劑。然后通過制備型HPLC(反相)純化殘余物而得到產(chǎn)物，為粘性塊。MSm/z=463.5(M+H)。力腿(400MHz;丙酮-d)59.02(s，1H)，8.03(d，J=8.15Hz，1H),7.61(t，J=7.52Hz,1H)，7'42(d,J=5.01Hz，1H)，7.39(s，1H),7.24(d，J=7.52Hz，1H)，6.91(d，J=8.15Hz，1H)，6.36(d，J=8.15Hz，1H)，4.99-4.97(m，1H)，3.93(s，2H)，3.68-3.64(m，2H)，2.04-1.94(m，IH)，1.24(d，J=7.32Hz，3H),0.81-0.77(m,2H)，0.60-0.56(m，2H)。方法AF2(化合物393)N-[6-曱基-2-((R)-2-羥基-1-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基]-2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>a.(R)-2-(1-羥基丙-2-基)-6-甲基-5-硝基異喹啉-1(2H)-酮在圓底燒瓶中加入6-甲基-5-硝基-lH-異色烯-l-酮(260，00mg，0.0012673mol)，(2R)—2—氨基丙-l-醇(143mg，0.00190mol),三乙胺(1.6mL，0.011mol)和甲醇(5mL，0.1mol)并且將該反應(yīng)體系在80。C下加熱過夜。除去溶劑并且通過快速色語法純化殘余物而得到為淡黃色固體的產(chǎn)物和為黃色固體的環(huán)化乙縮醛。然后將環(huán)化乙縮醛溶于曱醇并且加入三乙胺(2mL)且在110C下的微波中加熱1小時(shí)而得到未環(huán)化產(chǎn)物。MSm/z=263.4(M+H)。b.乙酸(R)-2-(6-甲基-5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酯將(R)-2-(1-羥基丙-2-基)-6-甲基-5-硝基異會(huì)啉-l(2H)-酮(100.0mg，0.0003813mol)，吡梵(0.062mL，0.00076mol)，乙酐(0.0432mL，0.000458mol)和二氯甲烷(5mL，0.08mol)的混合物在室溫下攪拌過夜。該反應(yīng)進(jìn)行至完成并且在減壓下除去溶劑且在真空至干燥所得產(chǎn)物(黃色油狀物)并且不經(jīng)任何純化用于下一步反應(yīng)。MSm/z=305.4(M+H)。c.(R)-2-(5-氨基-6-曱基-1-氧代異會(huì)啉-2(1H)-基)丙基乙酸酯在圓底燒瓶中加入(R)-2-(6-甲基-5-硝基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙基乙酸酯(110.0mg，0.0003615mol)，乙醇(10mL，0.2mol)并且在85。C下加熱該反應(yīng)體系且加入在水(2fflL，Q.1mol)中的氯化銨(193.4mg,0.003615mol)，隨后分兩部分加入4失(80.7mg，0.00144mol)并且持續(xù)加熱30分鐘。反應(yīng)進(jìn)行至完成并且傾入DCM(50mL)且萃取。在減壓下除去溶劑而得到純的產(chǎn)物，為油狀物。MSm/z=275.4(M+H)。d.(R)-2-(5-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-6-曱基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙基乙酸酯在圓底燒瓶中加入00-2-(5-氨基-6-甲基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)丙基乙酸酯(175mg，0.000638mol)，2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(210mg,0.00096mol),N，N，『，N'-四曱基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鉻六氟磷酸鹽(610mg，0.0016mol)，N，N-二異丙基乙胺(O.28mL，0.0016mol)和N，N-二甲基曱酰胺(8mL，0.lmol)并且將該反應(yīng)體系在45C下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)未進(jìn)行完成。然后用水使反應(yīng)淬滅并且用乙酸乙酯萃取，用NaHC03，鹽水洗滌且干燥。在減壓下除去溶劑并且通過快速色傳法純化殘余物而得到產(chǎn)物，未淡黃色油狀物。MSm/z-479.3(M+H)e.(R)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-(1-羥基丙-2-基)-6-甲基-l-氧代-l，2-二氫異喹啉-5-基)乙酰胺在圓底燒瓶中加入(R)-2-(5-(2-(3-氟-4-(三氟曱基)苯基)乙酰氨基)-6-甲基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酯(300.00mg,6，2704E-4mol),碳酸鉀(260mg，0.0019mol)，甲醇(20mL，0.4mol)和2滴水。將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌20分鐘。除去溶劑并且用乙酸乙酯萃取該反應(yīng)混合物且除去溶劑而得到淡黃色固體。MSm/z=437.5(M+H)。^NMR(400MHz，DMSO-《)59.91(s，1H)，8.07(d，J-8.45Hz，1H)，7.79(t，J=7.85Hz，1H)，7.53(d，J=12.68Hz，1H),7.45(d，J-7.85Hz,2H)，7.37(d，J-8.45Hz,1H),6.44(d,J-7.66Hz,1H)，5.05-5.OO(m,1H)，4.93(t，J=5.66Hz，1H),3.92(s，2H)，3.67-3.51(m，2H)，2.22(s，3H)，1.28(d，J-7.51Hz，3H)。方法AG(化合物385)2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-羥基-乙基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-l-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基]-乙酰胺a.2-(2-(2-乙酰氧基乙基)-5-硝基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6_基氨基)乙基乙酸酯在圓底燒瓶中加入2-(2-羥乙基)-6-(2-羥乙基氨基)-5-硝基異會(huì)啉-1(2H)-酮(300.0mg，0.0010mol)，乙酸酐(0.24mL，0，0026mol)，吡啶(O.33mL，0.0041mol)和二氯甲烷(10mL，0.2mol)并且將該反應(yīng)體系在45。C下加熱過夜。反應(yīng)進(jìn)行至完成并且除去溶劑而得到產(chǎn)物，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步反應(yīng)。MSn1/z-378.2(M+H)。b.2-[6-(2-乙酰氧基-乙基氨基)-5-氨基-l-氧代-lH-異喹啉-2-基]-乙基乙酸酯在85。C下加入2-(2-(2-乙酰氧基乙基)-5-硝基-l-氧代-l，2-二氫異喹啉-6-基氨基)乙基乙酸酯(350mg，0.00093mol)，乙醇(20mL，0.3mol)，氯化銨(496.1mg，0.009275mol)和水(10mL,0.6mol)的混合物。間隔5分4中分兩部分加入4失(207mg，0.00371mol)并且將該反應(yīng)體系在該溫度下攪拌1小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物傾入二氯曱烷(100mL)并且分離各層且用鹽水洗滌有機(jī)層且用疏酸鈉千燥。在減壓下除去溶劑并且不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步反應(yīng)。MSm/z=348.5(M+H)。c.2-(2-(2-乙酰氧基乙基)-5-(2-(2-氟-3-(三氟曱基)苯基)乙酰氨基)-l-氧代-l，2-二氫異喹啉-6-基氨基)乙基乙酸酯在反應(yīng)瓶至加入2-[6-(2-乙酰氧基-乙基氨基)-5-氨基-l-氧代-1H-異唾啉-2-基]-乙基乙酸酯(100.00mg，0.00028788mol)，2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸(76.74mg，0.0003454mol)，N，N，N'，N'-四甲基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鎮(zhèn)六氟磷酸鹽(274mg，0.000720mol),N，N-二異丙基乙胺(0.125mL,0.000720mol)和二氯曱烷(3mL，0.05mol)并且將該反應(yīng)體系在40X:下加熱5h。除去溶劑并且通過快速色讒法純化殘余物而得到產(chǎn)物，為黃白色固體。MSm/z=552.3(M+H)。d.2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-(2-羥乙基)-6-(2-羥乙基氨基)-l-氧代-l,2-二氫異喹啉-5-基)乙酰胺在圓底燒瓶中加入2-(2-(2-乙酰氧基乙基)-5-(2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-l-氧代-l，2-二氫異喹啉-6-基氨基)乙酸乙酯(120mg，0.00022mol),碳酸鐘(45mg,0.00033mol)和甲醇(3mL，0.07mol)和2滴水并且將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌30分鐘且用硫酸鈉過濾并且除去溶劑且通過快速色譜法純化殘余物而得到產(chǎn)物，為白色固體。MSm/z=468.4(M+H)。'HNMR(400MHz)59.45(s，1H)，7.98(d，J-8.95Hz，1H)，7.79(t，J=7.45Hz,1H)，7.70(t，J-7.09Hz，IH)，7.40(t，J-7.83Hz，1H),7.22(d，J=7.83Hz，IH)，6.91(d，J=9.08Hz，1H)，6.16(d，J-7.73Hz，1H)，5.64(t,J-5.72Hz,1H),4.84(t，J=5.33Hz，1H)，4.76(t，J=5.48Hz，IH)，3.96(s，2H)，3.91(t，J-5.27Hz，2H)，3.62-3.53(m,4H)，3.27(q,J=6.15Hz，2H)。方法AH(化合物386)N-[6-氯-2-(2-羥基-乙基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基]-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>a.4-氯-2-曱基-3-硝基苯曱酸圓底燒瓶中加入4-氯-2-甲基苯甲酸(200mg，0.001mol)和硫酸(lmL，0.02mol)并且在-20。C下加入發(fā)煙硝酸(0.05mL,0.001mol)且在70°C下將該反應(yīng)體系攪拌1小時(shí)且傾入水冷水，其中沉淀出2-和4-硝基化合物的混合物。過濾沉淀并且溶于乙酸乙酯(30mL)且用飽和碳酸氫鈉水溶液，鹽水洗滌且用硫酸鈉干燥。減少溶劑74體積并且沉淀出不需要的異構(gòu)體。過濾沉淀且干燥濾液至得到異構(gòu)體的1:1混合物，為白色固體。MSm/z=214.5(M-H)。b.4-氯-2-曱基-3-硝基苯甲酸曱酯在圓底燒瓶中加入4-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸(11.OOg，O.05102mol)和甲醇(110mL，2.7mol)并且在(TC下加入亞硫酰氯(4.5mL，0.061mol)且將該反應(yīng)體系在75匸下加熱3小時(shí)。在減壓下除去溶劑并且將殘余物溶于乙酸乙酯(300mL)且用碳酸氫鈉水溶液，水和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取物并且除去溶劑而得到酯類。MSm/z=230.3(M+H)。c.6-氯-5-硝基-lH-異色烯-l-酮在壓力管內(nèi)加入在N，N-二甲基甲酰胺(IOmL，200mmol)中的4-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(13g，57mmol)中加入l，l-二曱氧基-N，N-二甲基曱胺(26.5mL，200mmol)并且將該反應(yīng)體系加熱至120。C下20h。除去溶劑并且將所得棕色殘余物再溶于乙酸乙酯(600mL，6000mmol)并且加入130-270目60A珪膠(500g，6000minol)JU吏用機(jī)械攪拌器將該反應(yīng)體系攪拌8h。過濾出硅膠，用乙酸乙酯(400mL)洗滌并且在真空至除去有機(jī)層通過快速色譜法純化殘余物(330g硅膠，2-50%乙酸乙酯/己烷)而得到兩種異構(gòu)體，產(chǎn)率為14%，各自的純度基本上為98%。MSm/z=226.2(M+H)。力NMR(400MHz;DMSO)58.35(d，J=8.63Hz，1H),7.95(d，J=8.63Hz，1H)，7.76(d，J=5.91Hz,1H)，6.61(d，J=6.04Hz,1H)。d.6-氯-2-(2-羥乙基)-5-硝基異喹啉-1(2H)-酮在微波小瓶中加入6-氯-5-硝基-lH-異色烯-l-酮(1.0g,0.00443mol),乙醇胺(O.401mL，0.00665mol)，三乙胺(1.24mL，0.00886mol)和曱醇(30mL，0.7mol)并且使該反應(yīng)體系接觸100匸下的微波l小時(shí)。反應(yīng)完成，其意味著所有原料耗盡，但形成的主要產(chǎn)物為胺取代氯。除去溶劑并且通過快速色鐠法純化殘余物而得到產(chǎn)物，為黃色固體。MSm/z=269.4(M+H)。卞NMR(400MHz;CDC13)58.41(d,J=8,56Hz，1H)，7.52(d，J=8.56Hz，1H)，7.33(d，J=8.4Hz，1H),6.31(d，J=8.56Hz，1H)，4.17(t，J=44.88Hz，2H)，3.99(t，J=5.11Hz，2H)，2.55(bs，1H)。e.2-(6-氯-5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)乙基乙酸酯在圓底燒瓶中加入6-氯-2-(2-羥乙基)-5-硝基異喹啉-l(2H)-酮(400.Omg，0.00149mol),乙酸酐(0.21mL，0.0022mol)，吡咬(O.18mL,0.0022mol)和二氯曱烷(20mL,0.2mol)并且將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌過夜。除去溶劑而得到產(chǎn)物，為黃色固體。MSm/z=311.3(M+H)。f.2-(5-氨基-6-氯-1-氧代異喹啉-2(1H)-基)乙基乙酸酯在85r下在圓底燒瓶中加入在水(10mL，0.6mol)中的2-(6-氯-5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)乙基乙酸酯(450.00mg,0.0014484mol)，乙醇(20mL,0.3mol)和氯化銨(774.8mg，0.01448mol)，隨后分兩部分加入鐵(324mg，0.00579mol)。將該反應(yīng)體系在該溫度下攪拌45分鐘且然后傾入二氯甲烷(200mL)并且萃取。除去溶劑而得到純的產(chǎn)物，為淡黃色固體。MSm/z=281.3(M+H)g.2-(6-氯-5-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)乙基乙酸酯在反應(yīng)瓶中加入2-(5-氨基-6-氯-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)乙基乙酸酯(60.0mg,0.000214mol),2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸(57.0mg，0.000256mol)，N，N，N'，『-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鎮(zhèn)六氟磷酸鹽(203mg，0.000534mol)，N，N-二異丙基乙胺(0.093mL，0.00053mol)和二氯甲烷(3mL,0.O5mol)并且將該反應(yīng)體系在45。C下攪拌4天。反應(yīng)未達(dá)到完成并且極性副產(chǎn)物開始增加黃色固體。MSm/z=485.2(M+H)h.N-(6-氯-2-(2-羥乙基)-l-氧代-1，2-二氫異喹啉-5-基)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺在圓底燒瓶中加入2-(6-氯-5-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)乙基乙酸酯(80.0mg，0.000165mol)，碳酸鉀(34.2mg，0.000248mol),甲醇和2滴水并且將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌20分鐘。然后用硫酸鈉和C鹽過濾該反應(yīng)體系并且用甲醇洗滌。除去溶劑通過制備型HPLC(反相)純化殘余物而得到產(chǎn)物，為淡黃色固體。MSm/z-443.3(M+HVHNMR(400MHz;DMSO-d6)510.18(s，1H)，8.15(d，J-8.81Hz，1H)，7.82(d，J=6.7Hz，1H)7.77—7.74(m，1H)，7.59(d，J=8.81Hz，1H),7.52(t，J=9.52HzIH)，7.46(d，J=7.40Hz，1H)，6.40(d，J-7.59Hz，1H)，4.88(tJ=5.0Hz,1H),4.OO(t，J=5.55Hz，2H)，3.89(s,2H)，3.65(q，J=5.55Hz，2H)。N-[2-(2-乙酰氨基-乙基)-l-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基]-2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙酰胺a.N-(2-(5-硝基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基)乙基)乙酰胺在圓底燒瓶中合并5-硝基-異色烯-1-酮(5.00g，0.0235mol),N-乙酰基乙二胺(7.21g,0.0706mol)和甲醇(150mL，3.7mol)。將該混合物在回流狀態(tài)下加熱1.5小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫并且攪拌過夜。LC-MS顯示原料完全消耗。除去揮發(fā)性物質(zhì)并且用甲醇二氯曱烷(0-10%)梯度純化所得油狀物。合并如通過TLC和LC-MS測(cè)定的包含所需產(chǎn)物的級(jí)分并且濃縮至產(chǎn)生黃色固體。b.N-(2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(1H)-基)乙基)乙酰胺在圓底燒瓶中合并N-(2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)乙基)乙酰胺(3.27g，0.0119mol),把/C(1.6g，0.015mol)和乙醇(250mL，4.2mol)。將該反應(yīng)混合物在氫氣環(huán)境中和室溫下攪拌過夜。用C鹽過濾該混合物，在真空中除去揮發(fā)性物質(zhì)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為黃色固體。將該化合物不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。c.N-(2-(2-乙酰氨基乙基)-l-氧代-l，2-二氫異喹啉-5-基)-2-(4-氯方法AJ(化合物388)-3-氟苯基)乙酰胺在20ml反應(yīng)瓶中合并N-(2-(5-氨基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)乙基)乙酰胺(20mg，0.00008mol)，2-(4-氯-3-氟苯基)乙酸(30.55mg，0.0001620mol)，N，N，『，N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鈸六氟磷酸鹽(72.66mg，0.0001911mol)N，N-二異丙基乙胺(61.6jaL,0.000353mol)和N，N-二甲基甲酰胺(lmL，0.02mol)。將該混合物在50。C下加熱2小時(shí)，冷卻并且傾入飽和碳酸氫鈉(200ml)。用二氯甲烷(3X100ml)萃取該混合物。用硫酸鈉干燥合并的萃取物并且在真空中減少。通過反相制備型HPLC，使用乙腈水梯度在pH10下純化該混合物。在真空中減少合并的純級(jí)分而得到標(biāo)題化合物，為黃白色固體。丄H-NMR(400MHz，DMSO-d6)510.06(s，1H)，8.07(d，1H，J=8.01Hz)，7.96(t，1H，J=5.89Hz)，7.83(dd，1H，J=7.84Hz)，7.56(t,1H，J=8.13Hz),7.47-7.41(m，2H)，7.36(d，1H，J=7.66Hz)，7.24(dd，1H,J=8.37Hz),6.36(d，1H，J=7.63Hz)，3.98(t，2H，J=5.93Hz),3.82(s，2H)，3.39-3.35(m，2H)，1.75(s，3H)。方法AK(化合物401)N-[6-甲基-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l，2，3，4-四氫-異會(huì)啉-5-基]-2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺a.(R)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-(l-羥基丙-2-基)-6-甲基-l-氧代-l，2，3,4-四氫異喹啉-5-基)乙酰胺在圓底燒瓶中加入(R)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-(l-羥基丙-2-基)-6-甲基-l-氧代-l，2-二氫異喹啉-5-基)乙酰胺(50.0mg，0.000114mol),乙醇(6mL，0.1mol)和10%重量鈀/活性炭(1.4mg，0.000011mol)并且將燒瓶抽真空且充氫氣。將抽真空和充氣重復(fù)兩次并且將該反應(yīng)體系在氫氣(氣嚢)環(huán)境中攪拌過夜。然后用C鹽過濾該反應(yīng)混合物并且在減壓下除去溶劑。然后通過快速色語法純化殘余物而得到產(chǎn)物，為白色固體。MSm/z=439.5(M+H)。lH腿(400MHz，簡0-d6):59.70(s，1H)，7.78(t，J-7.75Hz，1H)，7.71(d，J-8.00Hz，1H)，7.49(d，J=12.25Hz，1H)，7.41(d，J=8.50Hz,1H)，7.22(d，J=8.25Hz，IH)，4.73(t，J=5.73Hz，1H)，4.69-4.63(m，1H)，3.85(s，2H)，3.48—3.38(m，2H)，2.73-2.61(m，2H)，2.17(s，3H)，2.02-1.98(m，1H)，1.42-1.39(m，1H)，1.06(d,J=6.90Hz，3H)。實(shí)施例1P2X7受體在巨噬細(xì)胞-衍生細(xì)胞系，包括但不限于，J774(小鼠巨嗷細(xì)胞系，AmericanTypeCultureCollection(ATCC),Rockville，MD,ATCCTIB-67),P388(小鼠細(xì)胞系，ATCCCCL-46),P815(小鼠肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞瘤-衍生的品系，ATCCTIB-64),THP-l(人單核細(xì)胞-衍生的細(xì)胞系，ATCCTIB202)和U937(來源于組織細(xì)胞、淋巴瘤可誘導(dǎo)至單核細(xì)胞分化的人細(xì)胞系，ATCCCRL-1593.2)和在分離的巨噬細(xì)胞培養(yǎng)物中強(qiáng)力表達(dá)。使用如下所述的操作分離人或非-人的動(dòng)物巨噬細(xì)胞。P2Z/P2X7受體的特征在于確定通道開放，例如離子流和/或評(píng)價(jià)孔形成，包括監(jiān)測(cè)在天然表達(dá)該受體的細(xì)胞中染料吸收或細(xì)胞裂解。化合物，諸如ATP，2'和3'-(0)-(4-苯曱?；綍貂；?ATP(BzATP)影響這些細(xì)胞質(zhì)膜中的孔形成，特別是在低胞外二價(jià)離子濃度下的形成(Buisman等Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:7988(1988);Zambon等Cell.Immunol156:458(1994);Hickman等Blood84:2452(1994))?？梢杂^察到大分子大小的染料，包括普羅匹定染料YO-PRO-l在細(xì)胞記錄過程中進(jìn)入巨噬細(xì)胞-衍生的細(xì)胞系(Hickman等Blood84:2452(1994);Wiley等BrJPharmacol112:946(1994);Steinberg等JBiolChem262:8884(1987))。還可以監(jiān)測(cè)溴化乙錠(一種熒光DNA探針)，其中可以觀察到胞內(nèi)DNA-結(jié)合的溴化乙錠熒光增加。重組大鼠或人rP2X7在細(xì)胞，包括HEK293細(xì)胞和非洲爪蟾屬(Xenopus)卵母細(xì)胞中的表達(dá)才艮據(jù)完整細(xì)胞記錄和Y0-PR0-1熒光證實(shí)了流入和孑L形成(Suprenant等Science272:735(1996);Rassendren等JBiolChem272:5482(1997))。可以測(cè)試本發(fā)明化合物對(duì)P2X7受體的拮抗劑活性。進(jìn)行的測(cè)試包括并且選自(i)電生理實(shí)驗(yàn)；(ii)Y0-PR01熒光；(iii)溴化乙錠熒光；和(iv)IL-lp從刺激的巨噬細(xì)胞中釋放，包括如下所述的內(nèi)容。可以在體內(nèi)動(dòng)物模型中測(cè)試化合物，包括炎癥模型(辦如爪水腫模型，膠原蛋白-誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎，MS的EAE模型)。人巨噬細(xì)胞的分離如Blanchard等所述制備單核細(xì)胞-^f生的人或非-人的動(dòng)物巨噬細(xì)胞培養(yǎng)物(Blanchard等JCel1Biochem57:452(1995);Blanchard等JI隨unol147:2579(1991))。簡言之，從獲自健康志愿者的白細(xì)胞濃縮物中分離單核細(xì)胞。將白細(xì)胞懸浮于含20%血清(人的人體細(xì)胞)，2mM谷氨酰胺，5mMHEPES和lOO^g/ml鏈霉素的RPMI1460培養(yǎng)基(LifeTechologies，Inc.)。4吏細(xì)胞粘附培養(yǎng)瓶l-2h，此后洗滌掉非粘附性細(xì)胞。在該培養(yǎng)基+干擾素，(人的人體細(xì)胞)(1000個(gè)單位/ml)中將粘附細(xì)胞培養(yǎng)7-14d。通過移取冷磷酸緩沖鹽水從培養(yǎng)瓶中回收巨噬細(xì)胞并且在玻璃蓋玻片上鋪板以便隨后進(jìn)行l(wèi)2_24h的電生理或其它實(shí)驗(yàn)。實(shí)施例2電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)使用EPC9膜片鉗放大器和脈沖獲取程序進(jìn)行全細(xì)胞記錄(HEKA，Lambrecht，Germany)。全細(xì)胞記錄獲自細(xì)胞，辨*J774A.1細(xì)胞(AmericanTypeCultureCollection,Rockville，MD，ATCCTIB-67));用快速流動(dòng)的U形管遞送系統(tǒng)將激動(dòng)劑施用l-3s期限[E.M.Fenwick,A.Marty，E.Neher,J.Physiol，(London)331，577(1982)]。內(nèi)標(biāo)吸移溶液為140mM天冬氨酸銫或天冬氨酸鉀，20mMNaCl,10mMEGTA和5mMHepes;標(biāo)準(zhǔn)外部溶液為145mMNaCl,2mMKCl，2mMCaCl2，1mMMgCl2,10mMHepes和12mM葡萄糖。低二價(jià)外標(biāo)溶液為標(biāo)稱不含鎂的含0.3mMCaCl2。在低二價(jià)溶液中，通過記錄作為在8min間隔施用1s激動(dòng)劑響應(yīng)的電流構(gòu)建濃度-響應(yīng)曲線，其中在每次施用前提供標(biāo)準(zhǔn)外標(biāo)溶液6min。該方案對(duì)防止持續(xù)內(nèi)向電流發(fā)生是必不可少的。通過施用ATP(300pM)或BzATP(30jiM)(controls)或測(cè)試化合物獲得反轉(zhuǎn)電位(ErJ,同時(shí)使膜保持在不同電位或通過施加-120-30或50mV的變速電壓保持膜。由Er6V，通過首先計(jì)算內(nèi)(i)和外(o)標(biāo)濃度[NaL=20mM，[Na〗。=145mM的oc(=PNa/PK,其中P為滲透率)，來自a=([145/exp(Erev7;]-20)/140的[K]。=0mM和[K]丄=140mM(其中F為法拉第，R為氣體常數(shù)且T為絕對(duì)溫度)計(jì)算滲透比。在[X]。=145mM,[NaL-20mM,[K]i=140mM和[Na]。=[K]。=[X〗=0mM時(shí)，由Px/PNa=[(exp)lJ7(20+140cc))/145計(jì)算其它Px/PNa值。按大小次序，X為銫，甲胺，三(羥曱基)-氨基甲烷，四乙基銨和N-甲基-D-葡糖胺。內(nèi)標(biāo)溶液還包含10mMEGTA和5mMHepes。外標(biāo)溶液還包含10mM葡萄糖和標(biāo)準(zhǔn)或低濃度的二價(jià)陽離子；使用HCl將pH維持在7.3,如果需要加入組胺酸或Hepes并且所有溶液的重量克分子滲透濃度均為295-315。實(shí)施例3Y0-PR01熒光Planegg，Germany)。將蓋玻片放置在ZeissAxiovert100或相當(dāng)?shù)牡怪蔑@微鏡臺(tái)上并且使用40XFluor物鏡在油浸法中觀測(cè)。在3-6min電生理記錄過程中將Y0-PR0-1(10MolecularProbes，Eugene,OR)加入到表面灌流流體中，此后轉(zhuǎn)換成低二價(jià)溶液并且在轉(zhuǎn)回到標(biāo)準(zhǔn)二價(jià)溶液時(shí)洗滌掉，此后開啟熒光燈并且使用異硫氰酸熒光素濾器檢查細(xì)胞。使用491/509nm激發(fā)/發(fā)射波長測(cè)定Y0-PR01熒光。在使用Y0-PR01和不同濃度的對(duì)照品ATP,BzATP或測(cè)試化合物的連續(xù)表面灌流(2ml/min)過程中在5-20s間隔獲得影《象。對(duì)每次實(shí)驗(yàn)而言，對(duì)10-20個(gè)單個(gè)細(xì)胞獲得Y0-PR01焚光的時(shí)程且然后求平均值以便獲得平均熒光信號(hào)。將結(jié)果表示為在3min時(shí)rP2X7的平均信號(hào)并且在10min的信號(hào)用于P2X7和人巨噬細(xì)胞。所有實(shí)驗(yàn)均在室溫下進(jìn)行。實(shí)施例4溴化乙錠通過監(jiān)測(cè)孔形成時(shí)進(jìn)入表達(dá)P2X7受體的細(xì)胞的溴化乙錠測(cè)試本發(fā)明的化合物對(duì)P2X7受體的拮抗劑活性。本試驗(yàn)在96-孔平底微量滴定板中進(jìn)行，所述的孔填充了250Ml測(cè)試溶液，其包含200yl表達(dá)P2X7的細(xì)胞(辦如THP-1細(xì)胞，J774細(xì)胞等)(2.5xl()6個(gè)細(xì)胞/ml)的混懸液，該混懸液包含10—W溴化乙錠，25|i1含10—5MBzATP的高鉀緩沖溶液和25|u1含測(cè)試化合物的高鉀緩沖溶液。給平板覆蓋塑料布并且在37'C下孵育1小時(shí)。然后在Perkin-Elmer熒光平板讀出器中讀取平板，激發(fā)520nm，發(fā)射595nm,狹縫寬Ex15nm，EM20nm。為了比較目的，BzATP(P2X7受體激動(dòng)劑)和吡哆醛5-磷酸(P2X7受體激動(dòng)劑)單獨(dú)用于本試驗(yàn)中作為對(duì)照品。從獲得的讀數(shù)來看，計(jì)算各測(cè)試化合物的ICs。數(shù)值，該數(shù)值為將BzATP激動(dòng)劑活性降低50°/。所必需的測(cè)試化合物濃度的負(fù)對(duì)數(shù)。實(shí)施例5IL-lp釋放本實(shí)施例表示本發(fā)明化合物作為P2X7-介導(dǎo)的IL-lfi從人巨噬細(xì)胞中釋放的抑制劑功效的測(cè)試，所述的人巨噬細(xì)胞由阿爾茨海默P淀粉樣蛋白肽1-42活化。細(xì)胞分離如下從外周血單核細(xì)胞(PBMCs)中分離單核細(xì)胞。使全血在Histopak1077-1柱(SigmaBiochemicals)上直接分層并且以800xg離心15分鐘。將細(xì)胞PBMC帶取出放入新鮮的50ml培養(yǎng)管中并且用洗滌緩沖液(磷酸緩沖鹽水，pH7.4，其包含2mMEDTA和5mg/mlBSA)按照1:1稀釋，隨后以800xg離心5分鐘。然后通過依次將細(xì)胞沉淀重新懸浮于洗滌緩沖液中并且以600xg離心5分鐘洗滌細(xì)胞。重復(fù)洗滌過程，直到污染有血小板的上清液澄清(一般5-6次洗涂)。然后通過使用包含針對(duì)非-單核細(xì)胞的抗體的單核細(xì)胞分離試劑盒(MiltenyiBiotec，Inc.)進(jìn)^f亍負(fù)選擇，使細(xì)胞上磁性柱運(yùn)行以除去抗體-結(jié)合的細(xì)胞并且收集透過單核細(xì)胞體積的流量從PBMCs中純化單核細(xì)胞。用洗滌緩沖液將單核細(xì)胞洗滌一次并且在100pi不含血清的RPMI1640中以100，000個(gè)細(xì)胞/孔接種在96-孔平板中并且在37。C下和5%(]02/95°/。加濕組織培養(yǎng)箱中孵育1小時(shí)。1小時(shí)后，用100jul完全培養(yǎng)基(RPMI1640，10%人血清-AB型(熱滅活的)，25mMHEPES，2mM谷氨酰胺，青霉素和鏈霉素各50U/ml)替代上述培養(yǎng)基并且孵育過夜(16小時(shí))。給藥方案第2天，在不存在或存在人P淀粉樣蛋白l-"肽(5jliM)下用100|i1新鮮完全培養(yǎng)基取代該培養(yǎng)基并且在37。C下和5%0)2/95%加濕組織培養(yǎng)箱中孵育5小時(shí)。然后取出培養(yǎng)基并且棄去。用包含lmMCaCl2的Hanks緩沖鹽水(HBSS)將各孔洗滌一次，隨后添加80/a1本發(fā)明的HBSS/CaCl2抑制性化合物(10x在HBSS/CaCl2中的儲(chǔ)備溶液，終濃度為23nM和206nM)并且在加濕組織培養(yǎng)箱中孵育15分鐘，隨后添加10|11HBSS/CaCh或10|i1苯甲?；鵄TP(BzATP;3mM在HBSS/CaCl2中的儲(chǔ)備溶液，終濃度300MM)并且在加濕組織培養(yǎng)箱中再孵育30分鐘。然后取出培養(yǎng)基放入新的96-孔平板用于儲(chǔ)存在-70r下，直到通過ELISA(來自R&DSystems)定量IL-113含量。用HBSS/CaCl2將細(xì)胞洗滌一次，隨后使用100n1水冷裂解緩沖液(IOOmMTris，pH7.6，1%TritonX-100和來自RocheBiochemicals，Inc的1片/30ml完全TM蛋白酶抑制劑)裂解細(xì)胞。將細(xì)胞裂解物儲(chǔ)存在-701C下，直到通過ELISA定量IL-1J3。實(shí)施例6沐沖動(dòng)物模型A.本實(shí)施例例證了本發(fā)明化合物在治療多發(fā)性硬化中的功效。如本文所述，實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)模型用于證實(shí)這種功效。在該模型中使用如下操作。動(dòng)物8周齡的S幾〃雌性小鼠獲自JacksonLaboratories?？乖枨实鞍字鞍?PLP139-151)(HSLGKWLGHPDKF)(Cat#H-2478)獲自BAC隨，Bioscience,Inc.,3700HorizonDr.，KingofPrussia,Pa.19406，1-610-239-0300(電話)，1-610-239-0800(傳真)。弗氏完全佐劑H37Ra[1mg/ml結(jié)核分枝桿菌(MycobacteriumTuberculosis)H37Ra]獲自Difco1-800-521-0851(Cat#3114-60-5，6X10ml)。結(jié)核分枝桿菌還獲自Difco，1-800-521-0851(Cat#3114-33-8，6x100mg)。百曰咳毒素百日咳博德特菌(BordetellaPertussis)，(含PBS和乳糖的凍干粉)獲自ListBiologicalLaboratories,1-408-866-6363(Product#180,50pg)。EAE在小鼠中的誘導(dǎo)將PLP139-151肽溶于H20:PBS(1:l)溶液至濃度為7.5mg/10ml(就75ngPLP/組而言)并且用補(bǔ)充了40mg/10ml熱-滅活的結(jié)核分枝桿菌(mycobacteriumtuberculosis)H37Ra的等體積的CFA乳化。給小鼠經(jīng)s.c.在腹側(cè)注射0.2ml肽乳劑(每側(cè)0.1ml)。在同一天和72小時(shí)后，給小鼠經(jīng)i.v.分別注射100%35ng和50ng在鹽水中的百曰咳博德特菌。臨床評(píng)價(jià)0級(jí)正常0.5級(jí)部分跛4亍尾l級(jí)完全跛行尾2級(jí)翻正反射受損2.5級(jí)翻正反射延緩(并非弱至足以達(dá)到3級(jí))。3級(jí)部分后肢肢體麻痹3.5級(jí)一條腿完全麻痹，而一條腿部分麻痹4級(jí)后肢完全肢體麻痹4.5級(jí)腿完全麻痹和垂死5級(jí)因EAE致死EAE的臨床過程急性期首次臨床發(fā)作(10-18天)消退臨床發(fā)作后的臨床改善期；特征在于在急性期或疾病惡化峰值評(píng)分后至少2天的臨床評(píng)分減小(>=1級(jí))。惡化在獲得消退后至少2天的臨床評(píng)分至少為1級(jí)的增加。一般預(yù)計(jì)使用本發(fā)明化合物治療的動(dòng)物在臨床評(píng)分方面表現(xiàn)出改善。B.本實(shí)施例例證使用動(dòng)物模型測(cè)定本發(fā)明化合物治療中風(fēng)的功效。使體重為280-320g的雄性SpragueDawley大鼠(CharlesRiver)自由攝食和飲水并且在用于實(shí)驗(yàn)前進(jìn)行最少4天的環(huán)境適應(yīng)。在手術(shù)前的1天在3:00pm開始禁食用于研究的所有大鼠，但可自由飲水。在手術(shù)前，對(duì)每只大鼠稱重。最初用5。/。異氟烷(Aerrane,FortDodge)誘導(dǎo)大鼠，合并30%02，70%N20，持續(xù)2-5分鐘。然后將大鼠放在循環(huán)水-熱墊上并且使鼻錐體自主吸入麻醉劑氣體。使異氟烷減至2%。插入直腸探針并且將體溫維持在36.5-37.5X:。在所有手術(shù)部位修剪毛發(fā)且然后使用聚維酮碘擦拭這些區(qū)域。手術(shù)操作將顳肌探針放入右側(cè)顳肌并且監(jiān)測(cè)"腦"溫。在大鼠上胸腔實(shí)施頸部正中切口。對(duì)胸骨乳頭肌，二腹肌和胸骨舌骨肌謹(jǐn)慎進(jìn)行剝離，分離和收縮以暴露右頸總內(nèi)外動(dòng)脈。使用5-0號(hào)絲縫合線分離右頸總動(dòng)脈。在手術(shù)過程中釋放縫線以便每隔2-4分鐘進(jìn)行一次再灌注。還分離右頸外和上曱狀腺動(dòng)脈并且燒灼上曱狀腺動(dòng)脈，同時(shí)將頸外動(dòng)脈與在遠(yuǎn)端用5-O號(hào)絲縫線結(jié)扎。將另一5-0號(hào)絲縫線在頸外動(dòng)脈周圍松弛結(jié)扎。分離枕動(dòng)脈，結(jié)扎和切開。分離頸內(nèi)動(dòng)脈。由于頸總和頸內(nèi)動(dòng)脈固定，所以將動(dòng)脈瘤夾放置在頸內(nèi)動(dòng)脈上。在頸外動(dòng)脈遠(yuǎn)端做小切口。然后將涂敷了聚-L-賴氨酸的3-0尼龍縫線插入頸外動(dòng)脈并且向上插入頸總動(dòng)脈。現(xiàn)在將頸外動(dòng)脈周圍松弛結(jié)扎的5-O絲縫線圍繞絲逐步扎緊。然后切開頸外動(dòng)脈并且用絲線旋轉(zhuǎn)頸外動(dòng)脈剩余段，使得該絲線插入頸內(nèi)動(dòng)脈，其插入長度取決于重量和大鼠品種。在SpragueDawley大鼠中，將單絲插入18-19mm(體重〈300gm的大鼠18mm;體重>.300gm的大鼠19mm)有效阻斷了流至大腦中動(dòng)脈的血流。給頸外靜脈插PE50套管，以便I.V.給予化合物。將套管在預(yù)先修剪的頸背上外插并且在合適的位置縫合。用縫合線封閉傷口。給右股動(dòng)脈插導(dǎo)管以便在手術(shù)過程中進(jìn)行血液毒劑和葡萄糖測(cè)定。在插入單絲縫合線后2小時(shí)，用與最初使用相同的麻醉劑組合再麻醉大鼠并且將其放回到異氟烷濃度降至2%的鼻錐體中。重新開放頸部切口以暴露頸外動(dòng)脈。通過從頸動(dòng)脈中完全拉出管腔內(nèi)縫合線恢復(fù)血流。然后使用3-0絲線在中斷的縫線中封閉切口?；衔锝o藥對(duì)5組15只動(dòng)物實(shí)施上述方法。在MCAo后不同時(shí)間期限內(nèi)輸注不同劑量的化合物(I.V.)(劑量響應(yīng))。在MCAo后不同時(shí)間間隔開始的預(yù)定的時(shí)間期限內(nèi)輸注預(yù)定的濃度。媒介物-治療的對(duì)照組通常接受0.9ml/hr輸注。同時(shí)試驗(yàn)陽性對(duì)照化合物。神經(jīng)學(xué)試驗(yàn)在手術(shù)前，在局部缺血發(fā)作后2小時(shí)和局部缺血后24小時(shí)進(jìn)行一組神經(jīng)學(xué)試驗(yàn)。為檢驗(yàn)上體姿勢(shì)設(shè)計(jì)姿勢(shì)反射試驗(yàn)，此時(shí)將大鼠尾高于平面懸垂。正常大鼠伸展整體并且兩前肢與平面相對(duì)。具有梗死形成的大鼠始終彎曲對(duì)側(cè)肢體并且表現(xiàn)出身體旋轉(zhuǎn)的體征。大鼠對(duì)使用手指雙肩后緩慢側(cè)向推動(dòng)起反應(yīng)。正常大鼠可以抵抗這類推動(dòng)，而具有梗死形成的大鼠不會(huì)。伸出的前肢放置對(duì)視覺和觸覺刺激起反應(yīng)。動(dòng)物由身體支撐，使側(cè)或背側(cè)前爪表面與工作臺(tái)相對(duì)放置。重復(fù)本試驗(yàn)，但此時(shí)會(huì)阻礙大鼠視線。在每次實(shí)驗(yàn)完成時(shí)，使用異氟烷(5%)深度麻醉所有動(dòng)物，斷頭處死并且取出腦，用氯化四唑以組織學(xué)方式驗(yàn)證局部缺血損害的程度和位置。C.本實(shí)施例使用2,4-二硝基苯磺酸(DNBS)誘導(dǎo)的遠(yuǎn)端結(jié)腸炎模型(炎性腸病模型)例證了本發(fā)明化合物的抗炎活性。測(cè)試物質(zhì)和給藥模式將本發(fā)明的化合物溶于2%Tween80在蒸餾水中的媒介物，以便以50mg/kg的劑量進(jìn)行口服給藥，或溶于2%Tween80和0.9%NaCl的媒介物以便以30mg/kg的劑量進(jìn)行腹膜內(nèi)注射。將該劑量每日給予一次，連續(xù)7天。給藥體積為10ml/kg。在第2天給藥后2小時(shí)用DNBS攻擊。動(dòng)物在這些研究中，雄性Wistar，LongEvans大鼠由MDSPanlabsTaiwan,Ltd.的動(dòng)物育種中心提供并且可以使用由NationalLaboratoryAnimalsBreedingResearch中心(NALBRC，Taiwan)提供的Balb/cByJ來源的雄性小鼠(體重為20±2gms)。6只動(dòng)物的空間分配可以為45x23x15cm。使動(dòng)物寄居在APEC②籠(AllentownCaging,Allentown，N.J.08501，USA)中的正壓隔離器內(nèi)(NuAire、Mode:Nu-605，氣流速度50±5ft/min，HEPAFiIter)并且維持在受控溫度(22°024°0和濕度(60%-80%)環(huán)境中，持續(xù)至少1周，其中在使用前在MDSPanlabsTaiwan實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行12小時(shí)光照黑暗循環(huán)。允許大鼠自由使用標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室食物(Fw謂wIndustryCo.，Limited,Taiwan)和自來水。在此項(xiàng)工作的所有方面，包括寄居，實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物處置均可以按照BiomedicalResearchInvolvingAnimals的InternationalGuidingPrinciples進(jìn)行(C應(yīng)SPublicationNo.ISBN9290360194，1985)?；瘜W(xué)物質(zhì)酬S獲自TCI,Tokyo,Japan,乙醇來自Merck,Germany且柳氮磺胺吡夂購自Sigma,USA。儀器電子天平(Tanita,1140型，Japan),電子天平(Sartorius，R160P，Germany),玻璃注射器(2ml,Mitsuba,Japan),大鼠口腔用針頭，皮下針頭(25Gxl"TOPCorporation,Japan),不銹鋼剪刀(Klappenclear，Germany),不銹鋼鉗(Klappenclear，Germany)。方法1吏用體重為180土20gms的3只Wistar來源的雄性大鼠組。通過結(jié)腸內(nèi)滴注DNBS(2，4-二硝基苯磺酸，在0.5ml30%乙醇中30rag)誘發(fā)遠(yuǎn)端結(jié)腸炎，此后，通過插管緩慢注射2ml空氣以確保溶液保留在結(jié)腸中。通過口服(P0)給予50mg/kg劑量或通過腹膜內(nèi)(IP)給予30mg/kg劑量的測(cè)試物質(zhì)，每日一次，連續(xù)7天。在第2天給藥后2小時(shí)將DNBS滴注入每只動(dòng)物的遠(yuǎn)端結(jié)腸。使用單獨(dú)的媒介物治療對(duì)照組并且將柳氮磺吡啶(300mg/kg，P0)用作參比活性劑。使動(dòng)物禁食24小時(shí)，此后和最終治療后24小時(shí)進(jìn)行DNBS攻擊。此時(shí)處死它們并且取出各自結(jié)腸且稱重。在實(shí)驗(yàn)過程中，每日記錄存在的腹瀉。當(dāng)在取出結(jié)腸前打開腹腔時(shí)，注意到結(jié)腸與其它器官之間存在粘連。在稱重結(jié)腸后，觀察并且也關(guān)注結(jié)腸潰瘍的程度。然后對(duì)每只動(dòng)物按照公式計(jì)算結(jié)腸與體重之比結(jié)腸(g)/BWx100。/。。媒介物-對(duì)照品+DNBS組相對(duì)于媒介物-對(duì)照組的"凈"增加比例用作與測(cè)試物質(zhì)治療組比較的基礎(chǔ)值并且表示為炎癥減輕％。每一測(cè)試物質(zhì)治療組相對(duì)于"凈"媒介物+0仰3治療組的"凈"結(jié)腸-體重比下降為30%或30°/。以上(30°/。)被視為有意義。D.本實(shí)施例使用角叉菜膠誘導(dǎo)的爪水腫模型(炎癥模型，角叉菜膠)例證了本發(fā)明化合物的抗炎活性。測(cè)試物質(zhì)和給藥模式將本發(fā)明的化合物溶于2%Tween80/0.9%NaCl的媒介物并且在使用角叉菜膠(1°/。0.1ml/爪)攻擊前30分鐘通過腹膜內(nèi)以30mg/kg的劑量給藥。給藥體積為10ml/kg。動(dòng)物按照上述實(shí)施例中所述的操作賦予動(dòng)物條件?；瘜W(xué)物質(zhì)角叉菜膠獲自TCI，Japan;無熱原鹽水來自Astar，Taiwan;且阿司匹林購自ICNBioMedicals，USA。儀器玻璃注射器(lml和2mlMitsuba,Japan),皮下針頭24Gxl"(TopCorporation,Japan),器官充滿度測(cè)量器#7150(UG0Basile，Italy)和25mm直徑水池，#7157(UGOBasile，Italy)。方法在右側(cè)后爪注射角叉菜膠(O.1ml的1%混懸液，足底內(nèi))后30分鐘，通過IP對(duì)3只LongEvans來源的雄性過夜禁食的體重為"O土20gms的大鼠的組給予測(cè)試物質(zhì)(實(shí)施例)(30mg/kg)。在使用器官充滿度測(cè)量器(UgoBasileCat.#7150)與水池(25mm直徑，Cat.#7157)進(jìn)行角叉菜膠給藥后3小時(shí)記錄作為炎癥量度的后爪水腫。后爪水腫減少30%或30%以上(>30%)表示顯著的急性抗炎活性。E.本實(shí)施例使用發(fā)生單克隆抗體(mAb)II型膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的Balb/c小鼠模型例證了本發(fā)明化合物的抗炎活性。測(cè)試物質(zhì)和給藥才莫式將本發(fā)明的化合物以50或30的劑量溶于2%Tween80/0.9%NaCl的媒介物并且注射膠原蛋白的單克隆抗體后通過口服(50mg/kg)或腹膜內(nèi)以30mg/kg給藥，每日一次，連續(xù)3天。給藥體積為20ml/kg。動(dòng)物按照上述實(shí)施例中所述的操作給動(dòng)物施加條件?；瘜W(xué)物質(zhì)脂多糖獲自Sig歸，USA;吲哚美辛來自Sigma，USA;Arthrogen-CIA.TM。單克隆抗體D8，F(xiàn)10，DI-2G和A2獲自IBL，Japan;磷酸緩沖鹽水購自Sigma，USA;且Tween80來自Wako,Japan。儀器器官充滿度測(cè)量器(UgoBasile,Italy)和水池(UgoBasile,Italy)。方法5只6-8周齡的Balb/cByJ小鼠品種的組用于對(duì)II型膠原蛋白+脂多糖(LPS)起反應(yīng)的單克隆抗體(mAbs)誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎。通過靜脈內(nèi)給予動(dòng)物4種不同mabs的組合，在第0天時(shí)總計(jì)4mg/小鼠，隨后在72小時(shí)后(第3天)靜脈內(nèi)給予25pgLPS。從第3天開始，LPS給藥后1小時(shí)給予50mg/kg(P0)的ML-659或30mg/kg(IP)和媒介物(2%Tween80/0.9%NaCl，P0)以及陽性對(duì)照吲咪美辛3mg/kg(P0)，每日一次，連續(xù)3天。器官充滿度測(cè)量器(UgoBasileCat#7150)與水池(12mm直徑)用于測(cè)定在第0，5，7，10,14和17天時(shí)兩后爪體積的增加。通過下式計(jì)算體積增加的抑制百分比抑制00:[1-(Tn-To)/(Cn-Co)]xlOO其中Co(Cn):在媒介物對(duì)照組中的第0天的體積(第n天)To(Tn):在測(cè)試化合物治療組中的第0天的體積(第n天)兩后爪水腫減輕30%以上被視為有意義。實(shí)施例7神經(jīng)性疼痛模型本實(shí)施例使用單神經(jīng)性疼痛的坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型例證了本發(fā)明化合物的止痛活性。測(cè)試系統(tǒng)使用稱重為250-300gin的成年雄性SpragueDawley(SD)大鼠(CharlesRiverLaboratories,SanDiego,CA)。對(duì)動(dòng)物室進(jìn)行12-hr光照-黑暗循環(huán)(從7:00A.M.到7:00P.M)的人工光照，可自由飲水和取食。將動(dòng)物隨機(jī)分成組。模型誘導(dǎo)坐骨神經(jīng)結(jié)扎(SNL，Seltzer's模型)在使用戊巴比妥(50mg/kg，i.p.)和無菌技術(shù)麻醉下，通過按照Seltzer的方法(1990)緊密結(jié)扎共同的坐骨神經(jīng)的選擇部分產(chǎn)生選擇性神經(jīng)損傷。簡言之，在皮膚切開后暴露高位大腿水平的左側(cè)坐骨神經(jīng)，并且鈍性分離肌肉，其部位接近恰遠(yuǎn)離后二頭肌半腱神經(jīng)從總坐骨神經(jīng)分支的點(diǎn)的轉(zhuǎn)子。然后使用精細(xì)鑷，通過將神經(jīng)外膜夾在其背面，謹(jǐn)慎不要壓迫神經(jīng)下面的結(jié)構(gòu)而將該神經(jīng)固定在該位置上。將8-0號(hào)硅-處理的絲縫線插入具有7s彎曲的神經(jīng)，逆轉(zhuǎn)切開術(shù)用小型針頭并且緊密結(jié)扎，使得神經(jīng)的背側(cè)73-72被截留在結(jié)扎處。分層縫合肌肉并且用創(chuàng)傷夾封閉皮膚。然后將動(dòng)物放回到其寄居籠中。將表現(xiàn)出術(shù)后神經(jīng)缺陷或難以修飾的大鼠從實(shí)驗(yàn)中排除。儀器下列4義器用于本研究vonFrey絲纟且合(Touch-TestSensoryEvaluator，NorthCoastMedicalInc.,MorganHill,CA)。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法在每種實(shí)驗(yàn)中，分別使用平均值、平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤和未配對(duì)雙尾t-檢驗(yàn)功能，應(yīng)用MicrosoftExceW計(jì)算平均值(SEM)的標(biāo)準(zhǔn)誤和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。使用用于單因素或雙因素方差分析(AN0VA)功能的Prism(GraphPadSoftwareInc.,SanDiego，CA)測(cè)定各實(shí)驗(yàn)之間觀察到的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的作用。使用0.95的置信限和0.05的顯著性水平進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。實(shí)施例8孑L形成以200,000個(gè)細(xì)胞/孔的濃度將THP-1細(xì)胞(ATCCCat#285-IF-100)在96孔平板中鋪板并且使其在含10%FBS，100IU/mL青霉素，100ug/mL鏈霉素，100ng/mLLPS和100ng/mLIFN-y的RPMI-1640培養(yǎng)基(ATCCCat#30-2001)中分化16小時(shí)。在分化后，在含IOOIU/mL青霉素，100ug/mL鏈霉素的RPMI-1640培養(yǎng)基中用適當(dāng)濃度的所關(guān)注的化合物將細(xì)胞預(yù)處理30分鐘。然后用含5uMYo-Pro1(MolecularProbesCat#Y3603)和適當(dāng)濃度的所關(guān)注的化合物的測(cè)定緩沖液(20mMHEPES，10mMd-葡萄糖，118mMNMDG，5mMKC1,0.4mMCaCl2)替代預(yù)處理培養(yǎng)基并且將細(xì)胞再孵育IO分鐘。然后加入2'，3'-0-(4-苯甲?；郊柞；?-腺苷5'-三磷酸(SigmaAldrichCat#B6396)至終濃度為40uM并且寸吏用TecanSafire平板讀出器在491/509激發(fā)/發(fā)射每隔1分鐘測(cè)定一次熒光讀數(shù)，持續(xù)50分鐘。在次過程中將溫度維持在37X:。將藥物處理和未處理的細(xì)胞的背景調(diào)節(jié)的熒光水平用于計(jì)算抑制百分比。實(shí)施例9IL-113釋放測(cè)定將THP-1細(xì)胞(ATCCCat#285-IF-IOO)以200，000個(gè)細(xì)胞/孔的濃度放入96孔平板并且使其在含10%FBS，100IU/mL青霉素，100ug/mL鏈霉素，100ng/niLLPS和100ng/mLIFN-y的RPMI-1640培養(yǎng)基(ATCCCat#30-2001)中分化16小時(shí)。在分化后，在含100IU/mL青霉素，100ug/mL鏈霉素和100ng/mL新鮮LPS的RPMI-IMO培養(yǎng)基中再處理2小時(shí)細(xì)胞。然后用適當(dāng)濃度的所關(guān)注的化合物在含100IU/mL青霉素，100ug/mL鏈霉素的RPMI培養(yǎng)基中將細(xì)胞預(yù)處理30分鐘。在預(yù)處理后，加入2'，3'-0-(4-苯甲酰基苯甲?；?-腺苷5'-三磷酸(SigmaAldrichCat#B6396)至終濃度為250uM并且將細(xì)胞再孵育45分鐘。然后收集30uL細(xì)胞上清液并且通過ELISA(R&D系統(tǒng)Cat.#HSLB50)，按照制造商的說明，使用TecanSafire平板讀出器測(cè)定IL-lfi水平。將藥物處理和未處理的細(xì)胞的背景調(diào)節(jié)的IL-1B水平用于計(jì)算抑制百分比。提供本申請(qǐng)中所迷合成和生物實(shí)施例的目的是為了例證本發(fā)明，但不以任何方式來限定本發(fā)明的范圍。在實(shí)施例中，所有的溫度均為攝氏度(除非另作陳述)。在下表中提供了按照本發(fā)明制備的化合物與其生物活性數(shù)據(jù)。按照如上所述的方法進(jìn)行這些有代表性的化合物的合成。本發(fā)明的典型化合物已經(jīng)或可以按照上述合成方法制備如下化合物。為了下表1的目的，如下表示可以使用實(shí)施例9中所述IL-lfi測(cè)定方法測(cè)定的各化合物的活性"+"化合物在0.3MM濃度下表現(xiàn)出0-25%抑制"++，，化合物在0.3MM濃度下表現(xiàn)出26-50°/。抑制"+++"化合物在0.3MM濃度下表現(xiàn)出51-75°/。抑制"++++，，化合物在0.3MM濃度下表現(xiàn)出76%或76%以上抑制"*"化合物在0.1MM濃度下表現(xiàn)出0-25%抑制"**"化合物在0.1PM濃度下表現(xiàn)出26-50%抑制"***"化合物在0.1MM濃度下表現(xiàn)出51-75°/。抑制"****，，化合物在0.1MM濃度下表現(xiàn)出76%或76%以上抑制特別關(guān)注具有由"++++"或表示的抑制百分比的化合物。就如下提供的質(zhì)i瞽(MS)數(shù)據(jù)而言，"A"表示可能的Na離子加合物的觀察結(jié)果。表l:典型化合物的IL-lp抑制y。<table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage179</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage181</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage182</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage183</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage184</column></row><table>ICs。測(cè)定測(cè)試表l中所列的化合物在如本文所述的細(xì)胞模型中的活性。特別地，用不同量的化合物在試驗(yàn)條件下預(yù)處理細(xì)胞并且如上述實(shí)施例9中確定釋放的IL-ip。進(jìn)4亍測(cè)定并且通過使用GraphPadPrism軟件(GraphPadSoftware,Inc)使數(shù)據(jù)擬合4參數(shù)邏輯方程測(cè)定下表2中所列的ICs。值。用下式表示方程Y-基礎(chǔ)值十(峰值-基礎(chǔ)值)/(1+10A((LogEC50-X)*希爾斜率))其中X為濃度的對(duì)數(shù)，Y為響應(yīng)值且Y從下部開始并且以S字形達(dá)到峰值。<table>tableseeoriginaldocumentpage185</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage186</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage187</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage188</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage189</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage189</column></row><table>人肝微體(HLM)中的半衰期在37X:和96-深孔平板上孵育測(cè)試化合物(1MM)與在100mM磷酸鉀緩沖液(pH7.4)中的3.3mMMgCl2和0.78mg/mLHLM(HLIOI)。將該反應(yīng)混合物分成兩組，即非-P450和P450組。向P450組的反應(yīng)混合物中僅加入NADPH。在0,10，30和60min時(shí)間點(diǎn)采集P450組樣品的等分部分，其中Omin時(shí)間點(diǎn)表示將NADPH加入P450組反應(yīng)混合物的時(shí)間。在-10和65min時(shí)間點(diǎn)采集非-P450組樣品的等分部分。使用含內(nèi)標(biāo)的乙腈溶液提取所采集的等分部分。在離心機(jī)(2000rpm，15min)中旋降沉淀蛋白質(zhì)。通過LC/MS/MS系統(tǒng)測(cè)定上清液中的化合物濃度。通過繪制化合物/內(nèi)標(biāo)峰面積比的自然對(duì)數(shù)與時(shí)間關(guān)系的圖獲得半衰期值。通過點(diǎn)的最適線的斜率產(chǎn)生代謝速率(k)。使用下列等式將該值轉(zhuǎn)化成半衰期半衰期-ln2/k將測(cè)試結(jié)果和相應(yīng)的T^值列在下表3中。表3:以小時(shí)計(jì)的典型化合物的T-半衰期半衰期ID半衰期ID(hr)(hr)41.972500.981.412541.46620.372561.29651.032632.31810.722650.972327.372671.282360.972681.362381.592690.932472.112851.24ID半衰期ID半衰期(hr)(hr)2901.643620.972983.353643.153163.253690.553191.223751.633240.73760.93301.413771,013350.933821.343390.933833.653421.163861.083512,363931.453531.013940,703571.544003.733591.16化合物在大鼠靜脈內(nèi)和口服給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)在實(shí)驗(yàn)開始前使雄性Sprague-Dawley大鼠適應(yīng)至少24小時(shí)。在適應(yīng)期過程中，所有動(dòng)物可自由取食和飲水。然而，在實(shí)驗(yàn)開始前至少12小時(shí)從動(dòng)物籠中取出食物，但不取出水。在實(shí)驗(yàn)的前3小時(shí)過程中，動(dòng)物僅接受自由飲水。對(duì)至少3只動(dòng)物各自測(cè)試靜脈內(nèi)和口服劑量。就靜脈內(nèi)制劑而言，將化合物溶于(0.25-1mg/mL)3%二甲亞砜，40°/。PEG400和剩余百分比的40%Captisol在水(w/v)中的混合物。在給藥前稱重動(dòng)物。測(cè)定的體重用于計(jì)算每只動(dòng)物的給藥量(dosevolume)。給藥量0^/]^)=1mg/kg/制劑濃度(mg/mL)。在制劑濃度低于O.5mg/mL的情況中，給藥量約為2mL/kg。就口服制劑而言，將本發(fā)明的化合物懸浮(0.5-0.75mg/mL)于5%的10%Tween80在水(v/v)和95°/。的0.5%甲基纖維素在水(w/v)中的混合物中。一般通過口腔管飼法按照與IV相同的劑量體積配方對(duì)P0大鼠給藥，以便獲得1-5mg/kg的劑量水平。就IV給藥而言，在給藥后2，5，15，30，60,120，180，300,480和1440分鐘時(shí)通過頸靜脈導(dǎo)管采集血樣(使用預(yù)肝素化的注射器)。就P0給藥而言，在給藥后5，15，30，60，120，180，300，480和1440分鐘時(shí)通過頸靜脈導(dǎo)管釆集血樣。在每一時(shí)間點(diǎn)從動(dòng)物獲得約250uL血液。替代等體積的0.9%生理鹽水以防止脫水。將全血樣品保持在水上至離心為止。然后在4°C下以14,000rpm將血樣離心10分鐘并且將上部血漿層轉(zhuǎn)入清潔小瓶且儲(chǔ)存在-80。C下。然后通過液相色譜法-串聯(lián)質(zhì)鐠法分析所得血漿樣品。在測(cè)定血漿樣品和給藥溶液后，繪制血漿濃度-時(shí)間曲線。將血漿暴露量計(jì)算為外推至無窮大的濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUCiJ。求AUCinf的平均值并且將各動(dòng)物的口服生物利用度(°/。F)計(jì)算為AUCinf(PO)/AUCinf(IV)，以其相應(yīng)劑量水平校準(zhǔn)。將。/。F報(bào)道為口服給予特定水平的本發(fā)明化合物的所有動(dòng)物中的平均。/。F(參見下表4)。就表4的目的而言，將化合物的口服生物利用度各自表示如下"+，，0-25%F"++"26-50%F"+++，，51-75%F"++++，，>75%F表4:典型化合物的口服生物利用度<table>tableseeoriginaldocumentpage193</column></row><table>水溶性的測(cè)定可以通過將10mM測(cè)試化合物在DMS0中的溶液摻入到pH7.4和pH2的5-10mL緩沖液中測(cè)定化合物的溶解動(dòng)力學(xué)。將該混合物渦旋1小時(shí)并且在室溫下平衡過夜。將該混合物通過飽和濾膜過濾并且通過LC/MS/MS分析濾液。將試驗(yàn)結(jié)果和相應(yīng)的溶解度值列在下表5中。就表5的目的而言，將化合物的溶解度各自表示如下"+，，0-25pM在pH7.4下的溶解度"++"26-50^M在pH7.4下的溶解度"+++"51-75jiiM在pH7.4下的溶解度"++++">75pM在pH7.4下的溶解度表5:典型化合物的溶解度<table>tableseeoriginaldocumentpage195</column></row><table>本領(lǐng)域技術(shù)人員可以才艮據(jù)上述描述對(duì)本發(fā)明的組合物和方法進(jìn)行各種變型和改變。指定其中包括所有這類屬于待批權(quán)利要求范圍內(nèi)的變型。將本申請(qǐng)中引述的所有公開文獻(xiàn)，包括但不限于專利和專利申請(qǐng)引入本文作為參考，就如同將所述的每篇公開文獻(xiàn)各自特別和分別完整地引入本文作為參考相同。使用OpenEyeSoftware的Lexichem命名工具，SymyxRenaissanceSoftware的ReactionPlanner或MDL的ISISDrawAutonomSoftware工具生成本發(fā)明化合物的化學(xué)名，但未驗(yàn)證。權(quán)利要求1.具有下式的雙環(huán)雜芳基化合物其中B和Y獨(dú)立地選自CR2a和CR2aR2b；W，W′和Z獨(dú)立地選自CR4和N，條件是W，W′和Z所有三個(gè)不同時(shí)為N；L1為取代或未被取代的C1-C5亞烷基；n為0，1，2，3或4；R1選自取代或未被取代的5-13元芳基和雜芳基；R2a，R2b，R2′和R2”各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，取代或未被取代的C1-C6烷基；或任意的R2′和R2”彼此連接形成3-7個(gè)原子的環(huán)烷基或環(huán)雜烷基環(huán)；R3為氫鍵供體基團(tuán)；各個(gè)R4獨(dú)立地選自H，烷基，取代的烷基，?；?，取代的酰基，取代或未被取代的酰氨基，取代或未被取代的烷氨基，取代或未被取代的烷硫基，取代或未被取代的烷氧基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，取代或未被取代的烷基芳基氨基，芳基烷氧基，取代的芳基烷氧基，氨基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代或未被取代的亞砜，取代或未被取代的砜，取代或未被取代的硫烷基，取代或未被取代的氨基磺?；〈蛭幢蝗〈姆蓟酋；蛩?，硫酸酯，取代或未被取代的二羥基磷?；〈蛭幢蝗〈陌被u基磷?；?，疊氮基，羧基，取代或未被取代的氨基甲?；杌?，取代或未被取代的環(huán)烷基，取代或未被取代的環(huán)雜烷基，取代或未被取代的二烷氨基，鹵素，雜芳氧基，取代或未被取代的雜芳基，取代或未被取代的雜烷基，羥基，硝基和硫代；且所述虛線鍵為單鍵或雙鍵；或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或前體藥物；及其立體異構(gòu)體，同位素變體和互變異構(gòu)體。2.權(quán)利要求l的化合物，其中B和Y各自為CR2aR2b;且虛線鍵為單鍵。3.權(quán)利要求l的化合物，其中B和Y各自為CH2;且虛線鍵為單鍵。4.權(quán)利要求l的化合物，其中B和Y各自為CR2a;且虛線鍵為雙鍵。5.權(quán)利要求l的化合物，其中B和Y各自為CH;且虛線鍵為雙鍵。6.權(quán)利要求l的化合物，其中R"和112各自為H。7.權(quán)利要求1的化合物，其中R"和R"之一獨(dú)立為Me且另一個(gè)為H。8.權(quán)利要求l的化合物，其中R2'和R"各自為Me。9.權(quán)利要求l的化合物，其中n為O,l或2。10.權(quán)利要求1的化合物，其中n為1。11.權(quán)利要求1的化合物，其中W選自5-13元芳基和雜芳基，其未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自囟素，羥基，氨基，氰基，磺基，疏烷基，亞磺?；?，酰氨基，羧基，烷氧羰基，烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔基，取代的炔基和磺酰胺。12.權(quán)利要求l的化合物，其中Ri為取代或未被取代的芳基。13.權(quán)利要求l的化合物，其中R'為取代或未被取代的苯基。14.權(quán)利要求l的化合物，其中W為取代或未被取代的萘基。15.權(quán)利要求l的化合物，其中W為取代或未被取代的雜芳基。16.權(quán)利要求l的化合物，其中Ri為取代或未被取代的吡梵基，取代或未被取代的會(huì)啉，取代或未被取代的苯并間二氧雜環(huán)戊烯，取代或未被取代的苯并二噁烷，取代或未被取代的苯并呋喃，取代或未被取代的苯并噻吩，和取代或未被取代的苯并二氧雜環(huán)庚三烯。17.權(quán)利要求l的化合物，其中該化合物為式I，II，III或IV:或其中W為CR4;Z為CR4;L1，R1，R2'，R2"，R3和R4如權(quán)利要求1中所述；且^選自H,烷基，取代的烷基，?；?，取代的酰基，取代或未被取代的酰氨基，取代或未被取代的烷氨基，取代或未被取代的烷硫基，取代或未被取代的烷氧基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，取代或未被取代的烷基芳基氨基，芳基烷氧基，取代的芳基烷氧基，氨基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代或未被取代的亞砜，取代或未被取代的砜，取代或未被取代的硫烷基，取代或未被取代的氨基磺?；?，取代或未被取代的芳基磺酰基，硫酸，硫酸酯，取代或未被取代的二羥基磷酰基，取代或未被取代的氨基二羥基磷?；?，疊氮基，羧基，取代或未被取代的氨基甲?；杌?，取代或未被取代的環(huán)烷基，取代或未被取代的環(huán)雜烷基，取代或未被取代的二烷氨基，卣素，雜芳氧基，取代或未被取代的雜芳基，取代或未被取代的雜烷基，羥基，硝基和硫代；或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或前體藥物；及其立體異構(gòu)體，同位素變體和互變異構(gòu)體。18.權(quán)利要求17的化合物，其中各自R"和R2'為H。19.權(quán)利要求17的化合物，其中R"為C1或F;且R"為H。20.權(quán)利要求17的化合物，其中IT為Me;且為H。21.權(quán)利要求17的化合物，其中W選自取代或未被取代的苯基。22.權(quán)利要求17的化合物，其中Ri選自取代或未被取代的萘。23.權(quán)利要求l的化合物，其中該化合物為式V，VI或VII:其中W為CR4;Z為CR4;L1，R1R2',R2",113和114如權(quán)利要求1中所述；R5選自H，烷基，取代的烷基，?；?，取代的?；?，取代或未被取代的酰氨基，取代或未被取代的烷氨基，取代或未被取代的烷疏基，取代或未被取代的烷氧基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，取代或未被取代的烷基芳基氨基，芳基烷氧基，取代的芳基烷氧基，氨基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代或未被取代的亞砜，取代或未被取代的砜，取代或未被取代的疏烷基，取代或未被取代的氨基磺酰基，取代或未被取代的芳基磺?；蛩?，石克酸酯，取代或未被取代的二羥基磷?；?，取代或未被取代的氨基二羥基磷?；?，疊氮基，羧基，取代或未被取代的氨基曱?；?，氰基，取代或未被取代的環(huán)烷基，取代或未被取代的環(huán)雜烷基，取代或未被取代的二烷氨基，卣素，雜芳氧基，取代或未被取代的雜芳基，取代或未被取代的雜烷基，羥基，硝基和硫代；R"選自氫，烷基，取代的烷基，酰基，取代的?；〈蛭幢蝗〈孽０被?，取代或未被取代的烷氨基，取代或未被取代的烷硫基，取代或未被取代的烷氧基，芳氧基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，取代或未被取代的烷基芳基氨基，芳基烷氧基，取代的芳基烷氧基，氨基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代或未被取代的亞砜，取代或未被取代的砜，取代或未被取代的硫烷基，取代或未被取代的氨基磺酰基，取代或未被取代的芳基磺?；?，疏酸，硫酸酯，取代或未被取代的二羥基磷?；〈蛭幢蝗〈陌被u基磷?；B氮基，羧基，取代或未被取代的氨基甲?；?，氰基，取代或未被取代的環(huán)烷基，取代或未被取代的環(huán)雜烷基，取代或未被取代的二烷氨基，鹵素，雜芳氧基，取代或未被取代的雜芳基，取代或未被取代的雜烷基，羥基，硝基和硫代；且m選自0-5;或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或前體藥物；及其立體異構(gòu)體，同位素變體和互變異構(gòu)體。24.權(quán)利要求23的化合物，其中R2'和R"各自為H。25.權(quán)利要求23的化合物，其中R"為C1;且R"為H。26.權(quán)利要求23的化合物，其中R"為Me;且R2"為H。27.權(quán)利要求23的化合物，其中R"為F;且R2'為H。28.權(quán)利要求23的化合物，其中R"為Et;且R2"為H。29.權(quán)利要求l的化合物，其中該化合物為式VIII,IX或X或其中W為CR4;Z為CR4;L1，113和R4如權(quán)利要求1中所述;R2'為H或Me;W選自H，烷基，取代的烷基，?；?，取代的?；〈蛭幢蝗〈孽０被?，取代或未被取代的烷氨基，取代或未被取代的烷硫基，取代或未被取代的烷氧基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，取代或未被取代的烷基芳基氨基，芳基烷氧基，取代的芳基烷氧基，氨基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代或未被取代的亞砜，取代或未被取代的砜，取代或未被取代的硫烷基，取代或未被取代的氨基磺酰基，取代或未被取代的芳基磺?；蛩幔蛩狨?，取代或未被取代的二幾基磷酰基，取代或未被取代的氨基二羥基磷?；B氮基，羧基，取代或未被取代的氨基甲?；杌?，取代或未被取代的環(huán)烷基，取代或未被取代的環(huán)雜烷基，取代或未被取代的二烷氨基，卣素，雜芳氧基，取代或未被取代的雜芳基，取代或未被取代的雜烷基，羥基，硝基和硫代；R"選自氬，烷基，取代的烷基，?；〈孽；?，取代或未被取代的酰氨基，取代或未被取代的烷氨基，取代或未被取代的烷硫基，取代或未被取代的烷氧基，芳氧基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，取代或未被取代的烷基芳基氨基，芳基烷氧基，取代的芳基烷氧基，氨基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代或未被取代的亞砜，取代或未被取代的砜，取代或未被取代的硫烷基，取代或未被取代的氨基磺酰基，取代或未被取代的芳基磺?；?，硫酸，疏酸酯，取代或未被取代的二羥基磷?；?，取代或未被取代的氨基二羥基磷酰基，疊氮基，羧基，取代或未被取代的氨基甲?；杌?，取代或未被取代的環(huán)烷基，取代或未被取代的環(huán)雜烷基，取代或未被取代的二烷氨基，卣素，雜芳氧基，取代或未被取代的雜芳基，取代或未被取代的雜烷基，羥基，硝基和石充代；且m選自0-5;或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或前體藥物；及其立體異構(gòu)體，同位素變體和互變異構(gòu)體。30.權(quán)利要求23或29任一項(xiàng)的化合物，其中m為l,2或3。31.權(quán)利要求23或29任一項(xiàng)的化合物，其中m為l。32.權(quán)利要求23或29任一項(xiàng)的化合物，其中m為2。33.權(quán)利要求30-32中任意一項(xiàng)的化合物，其中各個(gè)R"獨(dú)立地選自Me，Et，Ph，Cl，F(xiàn)，Br，CN，0H，OMe，0Et，0Ph，C0Ph,CF3，CHF2，0CF3，i-Pr，i-Bu,t-Bu，SMe,CH-CH-C02H，S0Me,S02Me，S03H，S03Me和p比咬基。34.權(quán)利要求1-33中任意一項(xiàng)的化合物，其中^為未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自烷基，氧代，芳基，羥基和鞋基烷基的取代基取代的d-Cs亞烷基。35.權(quán)利要求1-33中任意一項(xiàng)的化合物，其中I/為被兩個(gè)烷基取代的C「Cs亞烷基，并且其中同一碳原子上的任意兩個(gè)烷基可以彼此連接形成3-7個(gè)原子的環(huán)烷基或環(huán)雜烷基環(huán)。36.權(quán)利要求1-35中任意一項(xiàng)的化合物，其中113為氫鍵供體基團(tuán)。37.權(quán)利要求1-35中任意一項(xiàng)的化合物，其中R'選自羥基，氨基，烷氨基或氨基甲?；?8.權(quán)利要求1-33中任意一項(xiàng)的化合物，其中基團(tuán)-L「R3選自39.權(quán)利要求1-33中任意一項(xiàng)的化合物，其中基團(tuán)-L廣f選自40.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>41.權(quán)利要求1-40中任意一項(xiàng)的化合物，其中R2'為Me。42.權(quán)利要求1-40中任意一項(xiàng)的化合物，其中R為H。43.權(quán)利要求l的化合物，其中該化合物為式XIa，XIb，XIcXId，XIe，XIf，XIg，XIh，XIi或XIj:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R"獨(dú)立地選自氬，烷基，取代的烷基，?；〈孽；?，取代或未被取代的酰氨基，取代或未被取代的烷氨基，取代或未^皮取代的烷硫基，取代或未被取代的烷氧基，芳氧基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，取代或未被取代的烷基芳基氨基，芳基烷氧基，取代的芳基烷氧基，氨基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代或未被取代的亞砜，取代或未被取代的砜，取代或未被取代的硫烷基，取代或未被取代的氨基磺?；〈蛭幢蝗〈姆蓟酋；?，硫酸，疏酸酯，取代或未被取代的二羥基磷?；?，取代或未被取代的氨基二羥基磷?；B氮基，羧基，取代或未被取代的氨基甲?；杌?，取代或未被取代的環(huán)烷基，取代或未被取代的環(huán)雜烷基，取代或未被取代的二烷氨基，卣素，雜芳氧基，取代或未被取代的雜芳基，取代或未被取代的雜烷基，羥基，硝基和硫代；且m選自0-5;且115選自H,烷基，環(huán)烷基或卣素。44.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物為式XIIa，XIIb或XIIc:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R"獨(dú)立地選自氬，烷基，取代的烷基，?；?，取代的酰基，取代或未被取代的酰氨基，取代或未被取代的烷氨基，取代或未被取^f戈的烷硫基，取代或未被取代的烷氧基，芳氧基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，取代或未被取代的烷基芳基氨基，芳基烷氧基，取代的芳基烷氧基，氨基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代或未被取代的亞砜，取代或未被取代的砜，取代或未被取代的硫烷基，取代或未被取代的氨基磺?；〈蛭幢蝗〈姆蓟酋；蛩?，硫酸酯，取代或未被取代的二羥基磷?；?，取代或未被取代的氨基二羥基磷?；?，疊氮基，羧基，取代或未被取代的氨基甲?；?，氰基，取代或未被取代的環(huán)烷基，取代或未被取代的環(huán)雜垸基，取代或未被取代的二烷氨基，卣素，雜芳氧基，取代或未被取代的雜芳基，取代或未被取代的雜烷基，羥基，硝基和疏代；且m選自0-5;R5選自H，烷基，環(huán)烷基或鹵素；且R2d選自氫，烷基，羥基烷基和取代或未被取代的苯基。45.權(quán)利要求44的化合物，其中R2d為甲基，i-Pr或鞋甲基。46.權(quán)利要求44的化合物，其中R2d為苯基。47.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物為式xnia,xnib，xnic或XIIId:Xlllc其中R"獨(dú)立地選自氬，烷基，取代的烷基，?；〈孽；?，取代或未被取代的酰氨基，取代或未被取代的烷氨基，取代或未被取代的烷硫基，取代或未被取代的烷氧基，芳氧基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，取代或未被取代的烷基芳基氨基，芳基烷氧基，取代的芳基烷氧基，氨基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代或未被取代的亞砜，取代或未被取代的砜，取代或未被取代的石克烷基，取代或未,皮取代的氨基磺?；〈蛭幢蝗〈姆蓟酋；?，硫酸，硫酸酯，取代或未被取代的二羥基磷?；〈蛭幢蝗〈陌被u基磷?；B氮基，羧基，取代或未被取代的氨基甲?；?，氰基，取代或未被取代的環(huán)烷基，取代或未被取代的環(huán)雜烷基，取代或未被取代的二烷氨基，卣素，雜芳氧基，取代或未被取代的雜芳基，取代或未^L取代的雜烷基，羥基，硝基和硫代；且m選自0-5;且115選自H，烷基，環(huán)烷基或卣素。48.權(quán)利要求43-47中任意一項(xiàng)的化合物，其中m為l，2或3。49.權(quán)利要求43-47中任意一項(xiàng)的化合物，其中m為l或2。50.權(quán)利要求43-47中任意一項(xiàng)的化合物，其中m為2。51.權(quán)利要求48-50中任意一項(xiàng)的化合物，其中各自R"獨(dú)立地選自Me，Et，Ph,Cl,F，Br，CN,OH，0Me，0Et，0Ph，C0Ph,CF3，CHF"0CF3，i-Pr，i-Bu，t-Bu，SMe,CH=CH-C02H，S0Me,S02Me，S03H，S03Me和p比咬基。52.權(quán)利要求23-47中任意一項(xiàng)的化合物，其中m為1且R"為CF3。53.權(quán)利要求23-47中任意一項(xiàng)的化合物，其中m為2且R"為F和CF3。54.權(quán)利要求23-47中任意一項(xiàng)的化合物，其中m為2且R"為F和Cl。55.權(quán)利要求1-16中任意一項(xiàng)的化合物，其中W為CR4。56.權(quán)利要求1-42中任意一項(xiàng)的化合物，其中W且Z各自獨(dú)立為CH。57.權(quán)利要求1-16中任意一項(xiàng)的化合物，其中W為N。58.權(quán)利要求1-16中任意一項(xiàng)的化合物，其中W為N且Z為CH。59.權(quán)利要求17-58中任意一項(xiàng)的化合物，其中W為H。60.權(quán)利要求17-58中任意一項(xiàng)的化合物，其中115為Me，環(huán)丙基，Cl，F(xiàn)或CF3。61.權(quán)利要求l的化合物，其中該化合物選自表1中所列的化合物。62.藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和藥物有效量的前述權(quán)利要求中任意項(xiàng)的化合物。63.權(quán)利要求62所述的藥物組合物，其中所述的載體為非腸道用載體。64.權(quán)利要求62所述的藥物組合物，其中所述的栽體為口服用載體。65.權(quán)利要求62所述的藥物組合物，其中所述的載體為局部用載體。66.預(yù)防、治療或改善哺乳動(dòng)物原因上涉及體內(nèi)P2X7受體異?；钚缘募膊』虿“Y的方法，包括對(duì)該哺乳動(dòng)物給予有效治療疾病或治療病癥用量的權(quán)利要求1-61中任意項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求62的藥物組合物。67.權(quán)利要求66所述的方法，其中所述的疾病或病癥為疼痛病癥。68.權(quán)利要求66所述的方法，其中所述的疾病或病癥為自身免疫疾病。69.權(quán)利要求66所述的方法，其中所述的疾病或病癥為炎性疾病或病癥。70.權(quán)利要求66所述的方法，其中所述的疾病或病癥為神經(jīng)性或神經(jīng)變性疾病或病癥。71.預(yù)防、治療或改善哺乳動(dòng)物疾病或病癥的方法，所述的疾病或病癥選自疼痛，包括急性，炎性和神經(jīng)性疼痛，慢性疼痛，牙痛和頭痛，包括偏頭痛，叢集性頭痛和緊張性頭痛，帕金森病，多發(fā)性硬化；由神經(jīng)炎癥、外傷性腦損傷和腦炎介導(dǎo)或?qū)е滤鼈兊募膊『筒“Y；中樞介導(dǎo)的神經(jīng)精神疾病和障礙，躁狂性抑郁，雙相性精神疾病，焦慮，精神分裂癥，進(jìn)食障礙，睡眠障礙和認(rèn)知障礙；癲癇和癲癇發(fā)作癥；前列腺、膀胱和腸功能障礙，尿失禁，排尿猶豫，直腸超敏反應(yīng)，大便失禁，良性前列腺肥大和炎性腸病；呼吸和氣道疾病和障礙，過敏性鼻炎，津喘和反應(yīng)性氣道病和慢性阻塞性肺疾?。挥裳装Y，關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎介導(dǎo)和導(dǎo)致它們的疾病和障礙，心肌梗死，各種自身免疫性疾病和障礙，眼色素層炎和動(dòng)脈粥樣硬化；癢/瘙癢，銀屑??；肥胖；脂代謝紊亂；癌癥；血壓；脊髓損傷；和腎病癥；該方法包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物給予有效治療疾病或治療病癥用量的權(quán)利要求1-61中任意項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求62的藥物組合物。72.權(quán)利要求71所述的方法，其中所述的疾病或病癥為帕金森病o73.權(quán)利要求71所述的方法，其中所述的疾病或病癥為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。74.權(quán)利要求71所述的方法，其中所述的疾病或病癥為外傷性腦損傷。75.權(quán)利要求71所述的方法，其中所述的疾病或病癥為骨關(guān)節(jié)炎。76.權(quán)利要求71所述的方法，其中所述的疾病或病癥為疼痛。77.權(quán)利要求71所述的方法，其中所述的疾病或病癥為神經(jīng)性疼痛。78.治療患有至少一種癥狀的哺乳動(dòng)物的方法，所述的癥狀選自接觸辣椒堿的癥狀，因接觸熱導(dǎo)致的灼傷或刺激癥狀，因接觸光導(dǎo)致的灼傷或刺激癥狀，灼傷癥狀，因接觸催淚性毒氣導(dǎo)致的支氣管收縮或刺激，以及因接觸酸導(dǎo)致的灼傷或刺激癥狀，該方法包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物給予有效治療疾病或治療病癥用量的權(quán)利要求1-61中任意項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求62的藥物組合物。79.權(quán)利要求77所述的方法，其中所述的疼痛與選自如下的病癥相關(guān)乳腺切除后疼痛綜合征，殘肢痛，幻肢痛，口腔神經(jīng)性疼痛，夏科痛，牙痛，毒蛇咬傷，蜘蛛咬傷，昆蟲螫傷，皰疹后神經(jīng)痛，糖尿病性神經(jīng)病，交感反射性營養(yǎng)不良，三叉神經(jīng)痛，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，纖維肌痛，格-巴綜合征，感覺異常性股痛，口腔灼熱綜合征，雙側(cè)周圍神經(jīng)病，灼痛，坐骨神經(jīng)炎，周圍神經(jīng)炎，多神經(jīng)炎，節(jié)段性神經(jīng)炎，貢博神經(jīng)炎，神經(jīng)元炎，頸臂神經(jīng)痛，顱神經(jīng)痛，膝狀節(jié)神經(jīng)痛(egniculateneuralgia)，舌咽神經(jīng)痛，偏頭痛性神經(jīng)痛，特發(fā)性神經(jīng)痛，肋間神經(jīng)痛，乳腺內(nèi)的神經(jīng)痛，下頜關(guān)節(jié)痛，摩頓神經(jīng)痛，鼻睫部神經(jīng)痛，枕神經(jīng)痛，紅斑性肢痛病，斯路德神經(jīng)痛，蝶腭神經(jīng)痛(splenopalatineneuralgia),眶上神經(jīng)痛，維杜斯神經(jīng)痛，竇性頭痛，緊張性頭痛，產(chǎn)程，分娩，腸氣，月經(jīng)，癌癥和創(chuàng)傷。80.權(quán)利要求1-61中任意一項(xiàng)的化合物，用作藥物。81.權(quán)利要求1-61中任意一項(xiàng)的化合物，用作治療或預(yù)防疾病或病癥的藥物，所述的疾病或病癥選自疼痛，包括急性、炎性和神經(jīng)性疼痛，慢性疼痛，牙痛和頭痛，包括偏頭痛，叢集性頭痛和緊張性頭痛，帕金森病，多發(fā)性硬化；由神經(jīng)炎癥，外傷性腦損傷，腦炎介導(dǎo)的疾病和病癥或?qū)е滤鼈兊募膊『筒“Y；中樞介導(dǎo)的神經(jīng)精神疾病和病癥，躁狂性抑郁，雙相性精神疾病，焦慮，精神分裂癥，進(jìn)食障礙，睡眠障礙和認(rèn)知障礙；癲癇和癲癇發(fā)作癥；前列腺、膀胱和腸功能障礙，尿失禁，排尿猶豫，直腸超敏反應(yīng)，大便失禁，良性前列腺肥大和炎性腸??；呼吸和氣道疾病和病癥，過敏性鼻炎，哞喘和反應(yīng)性氣道病和慢性阻塞性肺疾病；由炎癥、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎介導(dǎo)和導(dǎo)致它們的疾病和障礙，心肌梗死，各種自身免疫性疾病和障礙，眼色素層炎和動(dòng)脈粥樣硬化；癢/瘙癢，銀屑??；肥胖；脂代謝紊亂；癌癥；血壓；脊髓損傷；和腎病癥。82.權(quán)利要求1-61中任意項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用，所述的疾病或病癥選自疼痛，包括急性、炎性和神經(jīng)性疼痛，慢性疼痛，牙痛和頭痛，包括偏頭痛，叢集性頭痛和緊張性頭痛，帕金森病，和多發(fā)性硬化；由神經(jīng)炎癥、外傷性腦損傷和腦炎介導(dǎo)的疾病和病癥或?qū)е滤鼈兊募膊『驼系K；中樞介導(dǎo)的神經(jīng)精神疾病和病癥，躁狂性抑郁，雙相性精神疾病，焦慮，精神分裂癥，進(jìn)食障礙，睡眠障礙和認(rèn)知障礙；前列腺、膀胱和腸功能障礙，尿失禁，排尿猶豫，直腸超敏反應(yīng)，大便失禁，良性前列腺肥大和炎性腸病；呼吸和氣道疾病和病癥，過敏性鼻炎，哞喘和反應(yīng)性氣道病和慢性阻塞性肺疾?。挥裳装Y、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎介導(dǎo)和導(dǎo)致它們的疾病和障礙，心肌梗死，各種自身免疫性疾病和障礙，眼色素層炎和動(dòng)脈粥樣硬化；癢/瘙癢，銀屑??；肥胖；脂代謝紊亂；癌癥；血壓；因免疫功能障礙導(dǎo)致或與之相關(guān)的脊髓損傷病癥；和腎病癥。全文摘要公開了雙環(huán)雜芳基化合物，它們具有如右式(I)所示的式，可以將所述的化合物制備成藥物組合物并且可以用于預(yù)防和治療各種哺乳動(dòng)物、包括人的病癥，作為非限制性實(shí)例所述病癥包括疼痛、炎癥、創(chuàng)傷性損傷等。文檔編號(hào)A01N43/40GK101442909SQ200780017026公開日2009年5月27日申請(qǐng)日期2007年3月16日優(yōu)先權(quán)日2006年3月16日發(fā)明者C·考布,J·金凱德,M·G·凱利,S·高盧加里,Y·方,Y·曹,Z·王申請(qǐng)人:雷諾維思公司