專利名稱：：取代的紅霉素類似物的制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本公開內(nèi)容涉及式1的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥、其化學(xué)合成及此類化合物用于治療和/或控制由各種需氧的和厭氧的革蘭氏陽性的和革蘭氏陰性的微生物及各種分枝桿菌引起的感染的醫(yī)學(xué)用途。此申請要求保護(hù)2006年6月5日提交的美國臨時專利申請第60/810,934號和2007年1月18日提交的美國臨時專利申請第60/885,545號的權(quán)益，其兩者皆通過引用以其全部內(nèi)容^皮合并于本文。
背景技術(shù)：
：克拉霉素(Biaxh^)是被認(rèn)為通過結(jié)合于敏感微生物的50S核糖體亞單位抑制蛋白質(zhì)合成的治療劑。因此，克拉霉素屬于包括母體化合物紅霉素(紅霉素A，￡17^0)及阿奇霉素(2^11101^乂@)和酮內(nèi)酯如泰利霉素(&6161^)的抗生素的一大類別。各種藥劑在部分基于化學(xué)穩(wěn)定性、代謝穩(wěn)定性、分布模式和敏感微生物譜的藥理學(xué)上不同。交叉引用15克拉霉素(Biaxin)紅霉素(紅霉素A，Erythro)N、、阿奇霉素(Zithromax)泰利霉素(Ketek)克拉霉素(Biaxi^)和紅霉素在體內(nèi)通過氧化降解和水解降解轉(zhuǎn)化為多種代謝物。這可被追溯為代謝相關(guān)的現(xiàn)象。例如，此類別大環(huán)內(nèi)酯藥物通過包括CYP2C8和CYP2C9m的細(xì)胞色素P45。多態(tài)表達(dá)的同功酶代謝。因此，它們在多重用藥中的應(yīng)用必然是復(fù)雜的且已經(jīng)證明有不良反應(yīng)的可能。CYP參與許多藥劑的代謝。因為克拉霉素和相似藥物易于代謝為無活性產(chǎn)物，所以它們的抗菌活性被縮短且每天需要高劑量和多劑量以實現(xiàn)期望的功效。因此，對于許多患者，克拉霉素不提供足夠的抗菌活性。另夕卜，因為大多數(shù)清除由CYP3A家族介導(dǎo)，所以如果共同給藥，許多已知可抑制或上調(diào)這些P45o同種型的藥物可影響大環(huán)內(nèi)酯的藥物水平。這可以用藥過量或用藥不足的形式導(dǎo)致患者間差異性，分別產(chǎn)生副作用或治療失敗。因此，存在可對有需要的患者提供足夠的抗菌活性的大環(huán)內(nèi)酯抗生素的需要。
發(fā)明內(nèi)容本文描述了氘化的大環(huán)內(nèi)酯抗生素。在一個實施方案中，氘富集在大環(huán)內(nèi)酯的特定位置上發(fā)生。在另一個實施方案中，氘富集不小于約1%。在進(jìn)一步的實施方案中，氘富集不小于約10%。在更進(jìn)一步的實施方案中，氘富集不小于約20%。在一個實施方案中，氛富集不小于約50%。在進(jìn)一步的實施方案中，氘富集不小于約70%。在進(jìn)一步的實施方案中，氖富集不小于約80%。在更進(jìn)一步的實施方案中，氛富集不小于約90%。在進(jìn)一步的實施方案中，氘富集不小于約95°/。。在一個實施方案中，氘化大環(huán)內(nèi)酯具有比相應(yīng)的y氣化抗生素更慢的代謝速率。本文進(jìn)一步描述了克拉霉素、紅霉素和阿奇霉素的氖化類似物，對于每種前述化合物，所述化合物包括其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、約90重量％或更多的(-)-對映體和約10重量°/。或更少的(+)-對映體的混合物、約卯重量。/?；蚋嗟?+)-對映體和約10重量％或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映體、或非對應(yīng)體的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，氘富集在大環(huán)內(nèi)酯的特定位置上發(fā)生。在另一個實施方案中，氘富集不小于約1%。在進(jìn)一步的實施方案中，氘富集不小于約10。/。。在更進(jìn)一步的實施方案中，氘富集不小于約20%。在另一個實施方案中，氘富集不小于約50%。在又一個實施方案中，氘富集不小于約70%。在進(jìn)一步的實施方案中，氘富集不小于約80%。在更進(jìn)一步的實施方案中，氛富集不小于約90%。在進(jìn)一步的實施方案中，氘富集不小于約95%。在一個實施方案中，氘化化合物具有比相應(yīng)的氕化大環(huán)內(nèi)酯更慢的代謝速率。本文公開了式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥式l其中Ri選自由氫、-CH3、-CDH2、-CD2H和-CD3組成的組;17R2和R3獨立地選自由-CH3、-CDH2、-CD2H和-CD3組成的組；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>X選自由^"、i和^^,B組成的組，其中A和B是碳原子并且是與X的連接點，且R4選自由-CH3、-CDH2、-CD2H和-CD3組成的組；條件為式1化合物含有至少一個氘原子且在式1化合物中的氘富集為至少約1%;且附帶條件為式1化合物不可為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>在一方面為治療罹患涉及調(diào)節(jié)50S核糖體亞單位的疾病或病況的個體的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的式1化合物，以便與非同位素富集化合物相比，實現(xiàn)所述化合物或其代謝物的血漿水平的個體間差異的減少。在一個實施方案中，疾病或病況產(chǎn)生自有才幾體的感染，所述有機(jī)體選自以下組中幽門螺桿菌(//e//co6acfer;^/oW)、金黃色葡萄球菌(5"鄉(xiāng)/^/ococcws<3wre—、肺炎鏈球菌(We/^ococciw_p"wewow/ae)、化腺性鏈J求菌(5^e//ococcMS_pyoge"as)、流感嗜血桿菌(//ewqp/w'/i^/"^ZweMzae)、畐'J^充感p4血才干菌(/fe附op/n7ws/arflz'wy7we"Z(3e)、卡寸也莫4立菌(Aforoxe//acato/r/z"http://"、肺炎支原體(A^coZflCm',;"wewo"z'ae)、月申炎衣原體(Chlamydiapnuemoniae」、鳥分斗支才干菌(Afyco6acfen'wmavz'wm)和月包內(nèi)分才支才干在一方面為治療罹患涉及調(diào)節(jié)50S核糖體亞單位的疾病或病況的個體的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的式1化合物，以侵_與非同位素富集化合物相比，實現(xiàn)其每劑量單位所述化合物的平均血漿水平的升高。在另一方面為治療罹患涉及調(diào)節(jié)50S核糖體亞單位的疾病或病況的個體的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的式1化合物，以便與非同位素富集化合物相比，實現(xiàn)其每劑量單位所述化合物的至少一種代謝物的平均血漿水平的降低。在一方面為治療罹患涉及50S核糖體亞單位調(diào)節(jié)的疾病或病況的個體的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的式l化合物，以便與非同位素富集化合物相比，實現(xiàn)其每劑量單位經(jīng)由哺乳動物個體中的至少一種多態(tài)表達(dá)的細(xì)胞色素P450同種型代謝的減少。在一個實施方案中，細(xì)胞色素P450同種型選自以下組中CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46和CYP51。在另一個實施方案中，細(xì)胞色素P450同種型選自以下組中CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。在另一方面為治療罹患涉及調(diào)節(jié)50S核糖體亞單位的疾病或病況的個體的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的式1化合物，以便與非同位素富集化合物相比，實現(xiàn)其每劑量單位在哺乳動物個體中的至少一種細(xì)胞色素P45Q同種型的抑制的減少。在一方面為治療罹患涉及調(diào)節(jié)50S核糖體亞單位的疾病或病況的個體的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的式1化合物，以便與非同位素富集化合物相比，引發(fā)其每劑量單位在所述哺乳動物的治療期間的改善的臨床效果。本文也公開了藥物組合物，其包括4艮據(jù)式1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。在一個實施方案中，該組合物適于口服、胃腸外或靜脈內(nèi)輸注施用。在一個實施方案中，口服施用包括施用片劑或膠嚢。在進(jìn)一步的實施方案中，式1化合物以每日約0.1毫克到約2,000毫克的總劑量施用。在一方面為治療罹患涉及調(diào)節(jié)50S核糖體亞單位的疾病或病況的個體的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>式l其中Ri選自由氳、-CH3、-CDH2、《0214和—CD3組成的組；R2和R3獨立地選自由-CH3、-CDH2、-CD2H和-CD3組成的組；X選自由^"^B和^,B組成的組，其中A和B是碳原子并且是與X的連接點，且R4選自由-CH3、-CDH2、-CD2H和-CD3組成的組；條件為所述式l化合物含有至少一個氘原子；且條件為在所述式1化合物中的氘富集為至少約1%。在一方面為治療罹患涉及胃潰瘍或十二指腸潰瘍的疾病或病況的個體的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用與治療有效量的式l化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥組合的治療有效量的質(zhì)子泵抑制劑其中R,選自由氫、-CH3、-CDH2、《0211和一€03組成的組；R2和R3獨立地選自由-CH3、-CDH2、-CD2H和-CD3組成的組；OR4人,.N、X選自由》^B和^1組成的組，其中A和B是碳原子并且是與X的連接點，且R4選自由-CH3、-CDH2、-CD2H和-CD3組成的組；條件為所述式1化合物含有至少一個氛原子；且條件為在所述式1化合物中的氛富集為至少約1%。在一個實施方案中，所述質(zhì)子泵抑制劑選自以下組中奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、來明拉唑、艾普拉唑、奈帕拉唑、沙維拉唑和泰妥拉唑。在另一個實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括施用治療有效量的阿莫西林。另外，本文公開了調(diào)節(jié)敏感微生物的50S核糖體亞單位的方法。另外，本文公開了治療患有、被疑患有或易患有疾病或病況的哺乳動物個體的方法，所述疾病或病況包括由各種需氧的和厭氧的革蘭氏陽性的和革蘭氏陰性的微生物及各種分枝桿菌引起的感染。通過引用并入本說明書中提及的所有出版物和專利申請通過引用并入本文，達(dá)到如同每一個獨立的出版物或?qū)＠暾埫鞔_且獨立地通過引用并入的程度。具體實施方式為了能容易地理解在此所述的本發(fā)明，下面定義許多術(shù)語。本文所用的單數(shù)形式"一(a)"、"一(an)"和"該(the)"可以是指復(fù)數(shù)項目，除非另有明確說明。一般來說，本文所使用的命名法和本文所述的有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)和藥理學(xué)的實驗室方法是本領(lǐng)域眾所周知的且通常使用的。除非另有定義，本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語通常具有如本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解的相同含義。當(dāng)對本文術(shù)語有多個定義時，則以本部分的定義為準(zhǔn)，除非另有"i兌明。術(shù)語"個體，，是指動物，包括但不限于靈長類(例如人)、母牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠或小鼠。例如，就哺乳動物個體如人個體而言，術(shù)語"個體"和"患者"在本文可交換使用。術(shù)語"治療(treat)"、"治療(treating)"和"治療(treatment)"表示包:括減輕或消除病癥、疾病或病況；一種或多種與所述病癥、疾病或病況相關(guān)的癥狀；或減輕或消除病癥、疾病或病況本身的原因。術(shù)i吾"預(yù)防(prevent)"、"預(yù)防(preventing)"和"預(yù)防(prevention)"是指延緩或阻礙病癥、疾病或病況的發(fā)生；和/或伴隨的癥狀，以防個體患病或減少個體獲纟尋病癥、疾病或病況的危險的方法。術(shù)語"治療有效量"是指當(dāng)化合物施用時足以預(yù)防待治療的病癥、疾病或病況的一種或多種癥狀的發(fā)生或在某種程度上減輕所述癥狀的量。術(shù)語"治療有效量"也指足以誘發(fā)研究員、獸醫(yī)、醫(yī)生或臨床醫(yī)師所尋求的細(xì)胞、組織、系統(tǒng)、動物或人的生理學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的化合物的量。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的載體"、"藥學(xué)上可接受的賦形劑"、"生理學(xué)上可接受的量"、或"生理學(xué)上可接受的賦形劑"是指藥學(xué)上可接受的材料、組合物或運載體(vehicle),如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。每種組分必須是"藥學(xué)上可接受的"，其含義是與藥物制劑的其他成分是相容的。它還必須適用于與人和動物的組織或器官接觸，而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應(yīng)、免疫原性或其他問題或并發(fā)癥，與合理的利益/風(fēng)險比相稱。參見，iem/"gto".'77^Sc/e"ceawc/o/泡rmac;;，第21版；LippincottWilliams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005;//aw必ooA:o/_P/z<arwace"http://ca/五x")/e船,第5版；Rowe等編,ThePharmaceuticalPressandtheAmericanPharmaceuticalAssociation:2005;和i/"w必ooAo/尸/^7-m(3ce幼'ca/j必"/vas，第3版；Ash和Ash編，GowerPublishingGompany:2007;P/zan^acewf/ca/iVeybrmw/a/z.ow尸orww/af/o"，Gibson編，CRCPressLLC:BocaRaton,FL,2004)。術(shù)語"藥物組合物"是指本文所公開的化合物與其他化學(xué)組分如稀釋劑或載體的混合物。藥物組合物促進(jìn)化合物施用至生物體。本領(lǐng)域存在施用化合物的多種技術(shù)，包括但不限于口服、注射、氣溶膠、胃腸外和局部施用。藥物組合物還可通過使化合物與無才幾或有機(jī)酸如鹽酸、溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及類似物反應(yīng)而獲得。術(shù)語"載體"定義促進(jìn)化合物結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞或組織的化學(xué)化合物。例如，二曱基亞砜(DMSO)是常用的載體，因為它促進(jìn)很多有機(jī)化合物攝取進(jìn)入生物體的細(xì)胞或組織。術(shù)語"氘富集"是指氘在分子中指定的位置取代氫的結(jié)合百分比。例如，在指定的位置約1%的氘富集是指指定樣品的約1%分子在特定位置包含氘。因為天然存在的氘分布約為0.0156%，所以在使用非富集原材料合成的化合物的任何位置的氖富集約為0.0156%。氘富集可使用對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)分析方法來確定，包括質(zhì)鐠法和核磁共振光譜法。術(shù)語"同位素富集"是指元素不常見的同位素在分子中指定的位置取代元素更常見的同位素的結(jié)合百分比。術(shù)語"非同位素富集的"是指各種同位素的百分比與天然存在的百分比基本上相同的分子?；旧贤|(zhì)的"表示足夠同質(zhì)以使不含易檢析方法包括但不限于薄層色譜法(TLC)、凝膠電泳法、高效液相色鐠法(HPLC)、核磁共振(NMR)和質(zhì)譜法(MS);或足夠純以致進(jìn)一步的純化檢測不改變物質(zhì)的物理和化學(xué)性質(zhì)或生物和藥理學(xué)性質(zhì)如酶活性和生物活性。在一些實施方案中，"基本上純的"或"基本上同質(zhì)的"是指分子的集合(collection),其中分子的至少約50%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%或至少約99.5%為單一化合物，包括通過標(biāo)準(zhǔn)分析方法所確定的其外消旋混合物或單一立體異構(gòu)體。術(shù)語"約"或"大約(approximately)"表示如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所確定的具體值的可接受誤差，這部分取決于怎樣測量或確定所述值。在其它實施方案中，"約"可意味著具有1個或更多個的標(biāo)準(zhǔn)偏差。術(shù)語"活性成分"和"活性物質(zhì)，，是指對個體單獨或與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑組合施用以便治療、預(yù)防或改善病癥或疾病的一種或多種癥狀的化合物。術(shù)語"藥物"、"治療劑"和"化學(xué)治療劑"是指對個體施用以便治療、預(yù)防或改善病癥或疾病的一種或多種癥狀的化合物或其藥物組合物。術(shù)語"釋放控制賦形劑"是指主功能是與常規(guī)即時釋放劑型比較調(diào)整活性物質(zhì)從劑型中釋放的持續(xù)時間或位置的賦形劑。術(shù)語"非釋放控制賦形劑"是指主功能不包括與常規(guī)即時釋放劑型比較調(diào)整活性物質(zhì)從劑型中釋放的持續(xù)時間或位置的賦形劑。術(shù)語"保護(hù)基"或"可除去的保護(hù)基"是指在與官能團(tuán)結(jié)合時，如羥基或羰基的氧原子，或者氨基的氮原子，則可阻止在這些官能團(tuán)處發(fā)生反應(yīng)的基團(tuán)，而且該基團(tuán)能夠通過常規(guī)的化學(xué)或酶學(xué)步驟除去以重新呈現(xiàn)所述官能團(tuán)(GreeneandWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdEd,,JohnWiley&Sons,NewYork,NY,1999)。術(shù)語"鹵素"、"鹵化物"或"鹵代"包括氟、氯、溴和碘。24術(shù)語"烷基"和"取代的烷基，，可互換，并且包括具有特定數(shù)目的碳原子的取代的、任選取代的和未取代的d-do直鏈飽和脂肪族烴基，取代的、任選取代的和未取代的C2-do直鏈不飽和脂肪族烴基，取代的、任選取代的和未取代的Crdo支鏈飽和脂肪族烴基，取代的和未取代的CrQo支鏈不飽和脂肪族烴基，取代的、任選取代的和未取代的C3-C8環(huán)狀飽和脂肪族烴基，取代的、任選取代的和未取代的C5-C8環(huán)狀不飽和脂肪族烴基。例如，"烷基"的定義將包括但不限于曱基(Me)、三氘曱基(-CD3)、乙基(Et)、丙基(Pr)、丁基(Bu)、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、異丙基(i-Pr)、異丁基(i-Bu)、叔丁基(t-Bu)、仲丁基(s-Bu)、異戊基、新戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、曱基環(huán)丙基、乙基環(huán)己歸基、丁烯基環(huán)戊基、金剛烷基、降水片基(norbomyl)及類似基團(tuán)。烷基取代基獨立地選自以下組中氫、氘、囟素、-OH、-SH、-NH2、-CN、-N02、=0、=CH2、三鹵曱基、氨基曱?；⒎蓟鵆(Mo烷基、雜芳基C(M。烷基、C,.,。烷氧基、芳基C(M。烷氧基、d.K)烷硫基、芳基C輔烷硫基、Cwo烷氨基、芳基C(Mo烷氨基、N-芳基-N-C(Mo烷氨基、Cwo烷羰基、芳基C,烷羰基、Cwo烷羧基、芳基C(M。烷羧基、Cw。烷羰基氨基、芳基C。-H)烷羰基氨基、四氫呋喃基、嗎啉基、哌"秦基、羥基吡喃酮基(hydroxypyronyl)、-(:0—10烷基0)0113()和-0).10烷基CONR31R32，其中R30、1131和R32獨立選自氫、氘、烷基、芳基，或者1132和1133與它們所連接的氮連在一起形成飽和環(huán)狀或不飽和環(huán)狀系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含3至8個碳原子和至少一個如上定義的取代基。術(shù)語"芳基"表示在任何能形成穩(wěn)定的共價鍵的環(huán)位置共價連接的取代的或未取代的單環(huán)、多環(huán)、二芳基芳族基，某些優(yōu)選的連接點對本領(lǐng)域技術(shù)人員很顯然(例如3-苯基、4-萘基及類似基團(tuán))。所述芳基取代基獨立選自以下組中氫、氖、卣素、-OH、-SH、-CN、-N02、三卣曱基、羥基吡喃酮基、C副烷基、芳基C(M。烷基、C(MQ烷氧基C().H)烷基、芳基C,坑氧基Co-io坑基、Co-io坑石?；鵆o-io坑基、芳基Co-io坑疏基Co-io坑基、C。-i。烷氨基C(MO烷基、芳基C(MO烷氨基C(M()烷基、N-芳基-N-C(M0烷氨基C(M0坑基、Ci-i?？优鸦鵆o-io坑基、芳基Co-io坑^炭基Go-io坑基、Ci-io坑歡基Co-io烷基、芳基C(mq烷羧基C(m()烷基、CwQ烷羰基氨基C().h)烷基、芳基C(mo烷羰基氨基C(mo烷基、-Co-k)烷基COOR3o和-C(mo烷基CONR31R32,其中R30、Rw和R32獨立選自氫、氘、烷基、芳基，或者R3i和R32與它們所連接的氮連在一起形成飽和環(huán)狀或不飽和環(huán)狀系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含3至8個碳原子和至少一個如上定義的取代基。"芳基"的定義包括但不限于苯基、五氘苯基、聯(lián)苯基、萘基、二氬萘基、四氫萘基、茚基、茚滿基、奧基、蒽基、菲基、芴基、芘基及類似基團(tuán)。術(shù)語"前藥"是指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成母體藥物的物質(zhì)。前藥通常是有用的，因為在某些情況下，它們可能比母體藥物更容易施用。根據(jù)本發(fā)明所述的目的，對通常包含C-H鍵的"烷基"和"芳基"或任何基團(tuán)的所有提及可包括如實現(xiàn)本文所述的改善所需的部分或全部氖化的形式。氖動力學(xué)同位素效應(yīng)在試圖從其循環(huán)系統(tǒng)清除外源性物質(zhì)如治療劑時，動物機(jī)體表達(dá)各種酶如細(xì)胞色素P450酶或CYP、酯酶、蛋白酶、還原酶、脫氫酶和單胺氧化體或代謝物，用于腎臟排泄。藥物化合物的一些最常用的代謝反應(yīng)涉及將碳-氫(C-H)鍵氧化成碳-氧(C-O)鍵或碳-碳(C-C)Ti鍵。所生成的代謝物在生理條件下可以是穩(wěn)定或不穩(wěn)定的，并且可具有較母體化合物實質(zhì)上不同的藥物動力學(xué)和藥效學(xué)以及急毒性和長期毒性特征。對于大多數(shù)藥物，這種氧化作用通?？焖?，且最終導(dǎo)致多次或高日劑量的施用?；罨芘c反應(yīng)速率之間的關(guān)系可由Arrhenius方程k=Ae^⑩t來定量，其中E活化是活化能，T是溫度，R是摩爾氣體常數(shù)，k是反應(yīng)速率常數(shù)且A(頻率因子)是對每種反應(yīng)特定的常數(shù)，取決于分子以正確方向碰撞的可能性。Arrhenius方程表示具有足以克服能障的能量的分子即具有與活26化能至少相等的能量的分子的分?jǐn)?shù)指數(shù)取決于活化能與熱能(RT)(在一定溫度下分子具有的熱能的平均量)的比率。反應(yīng)的過渡態(tài)是沿反應(yīng)途徑的短命態(tài)(shortlivedstate)(約為10"4秒)，在此期間原始鍵將拉伸至它們的極限。根據(jù)定義，反應(yīng)的活化能E狄是達(dá)到所述反應(yīng)的過渡態(tài)所需的能量。包括多個步驟的反應(yīng)必然具有多個過渡態(tài)，且在這些情況下，反應(yīng)活化能等于反應(yīng)物與最不穩(wěn)定過渡態(tài)之間的能量差。一旦達(dá)到過渡態(tài)，則分子可復(fù)原(revert)因而重新形成原反應(yīng)物，或新4建形成而生成產(chǎn)物。該二分法(dichotomy)是可能的，因為向前和向后這兩條途徑都導(dǎo)致能量的釋放。催化劑通過降低形成過渡態(tài)的活化能而促進(jìn)反應(yīng)過程。酶是生物催化劑的實例，它減少實現(xiàn)具體過渡態(tài)所需的能量。碳-氫鍵本質(zhì)上是共價化學(xué)鍵。當(dāng)負(fù)電性相似的兩個原子共用它們的若干個價電子因而產(chǎn)生使原子結(jié)合在一起的力時這種鍵形成。這種力或鍵強(qiáng)度可定量，且以能量的單位表示，因此各種原子之間的共價鍵可根據(jù)為了使所述4建斷裂或?qū)蓚€原子分離必須用到4定上的能量的多少來分類。鍵強(qiáng)度直接與鍵的基態(tài)振動能的絕對值成比例。這種振動能也稱為零點振動能，取決于形成鍵的原子的質(zhì)量。零點振動能的絕對值隨生成鍵的一個或兩個原子的質(zhì)量增加而增加。由于氖(D)是氫(H)質(zhì)量的兩倍，因而斷定C-D鍵的強(qiáng)度比相應(yīng)的C-H鍵大。具有C-D鍵的化合物在H20中經(jīng)常不一定穩(wěn)定，且廣泛用于同位素研究。如果C-H鍵在化學(xué)反應(yīng)的限速步驟(即具有最高過渡態(tài)能量的步驟)時斷裂，那么氛取代氫則引起反應(yīng)速率的下降，且該過程將減速。這種現(xiàn)象稱為氘動力學(xué)同位素效應(yīng)(DKIE)，且其范圍可約為l(無同位素效應(yīng))至非常大的數(shù)字，如50或更多，這意味著當(dāng)氖取代氬時反應(yīng)可慢50倍或更多倍。高DKIE值可部分歸因于稱為隧穿(tunneling)的現(xiàn)象，這是測不準(zhǔn)原理的結(jié)果。隧穿歸因于氫原子的小尺寸，氘更大，并在統(tǒng)計學(xué)上經(jīng)歷這種現(xiàn)象的概率低得多。氚取代氫則形成強(qiáng)度比氘更大的鍵，且產(chǎn)生數(shù)字上更大的同位素效應(yīng)。氖(D)由Urey在1932年發(fā)現(xiàn)，它是穩(wěn)定的非放射性氫同位素。這是從其元素中以純態(tài)分離的第一個同位素，它質(zhì)量是氫的兩倍，且在地球上組成氫總質(zhì)量(這種用法表示所有氫同位素)的約0.02%。當(dāng)兩個氘原子與一個氧原子結(jié)合時，則形成氧化氘(020或"重水")。D20外表和味道都像H20，但具有不同的物理性質(zhì)。它在101.41。C沸騰，且在3.79。C冷凍。它的熱容量、熔解熱、蒸發(fā)熱和熵都高于1120。它更粘稠，且具有與H20不同的增溶特性。當(dāng)將純D20給予嚙齒類動物時，它容易吸收且達(dá)到通常為被動物消耗的濃度的約80%的平衡濃度。誘發(fā)毒性所需的氖的量極其高。當(dāng)0%至多達(dá)15%的機(jī)體水分被020代替時，動物是健康的但是不能像對照(未治療)組一樣盡快增加體重。當(dāng)約15%至約20%的機(jī)體水分被020代替時，動物變得容易興奮。當(dāng)約20%至約25%的機(jī)體水分被020代替時，動物如此容易興奮以使它們受激時進(jìn)入頻繁的驚厥(convulsion)。出現(xiàn)皮膚損害、爪和鼻口(muzzle)的潰瘍以及尾巴的壞死。動物也變得非常有攻擊性；雄性變得幾乎難以控制。當(dāng)約30%的機(jī)體水分被020代替時，動物不再進(jìn)食且昏迷。它們的體重急劇下降，并且它們的代謝速率降至遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于正常，而當(dāng)約30%至約35°/。的機(jī)體水分被020代替時出現(xiàn)死亡。這種作用是可逆轉(zhuǎn)的，除非超過30。/。的原先體重由于D20而喪失。研究還顯示使用D20可延緩癌癥細(xì)胞的生長且增強(qiáng)某些抗腫瘤劑的細(xì)胞毒性。氚(T)是氫的放射性同位素，用于研究、聚變反應(yīng)堆、中子發(fā)生器和放射性藥物。將氚與磷混合提供連續(xù)的光源，這種技術(shù)常用于手表、指南針、步才倉瞄準(zhǔn)器(riflesight)和出口標(biāo)記。氖是由Rutherford、Oliphant和Harteck于1934年發(fā)現(xiàn)的，當(dāng)宇宙射線與H2分子反應(yīng)時它在高層大氣中自然產(chǎn)生。氚是在原子核中具有2個中子的氫原子，且其原子量接近于3。它在環(huán)境中以極低的濃度天然存在，以丁20存在最為常見，無色和無味的液體。氚衰變緩慢(半衰期=12.3年)，且發(fā)射不能穿透人皮膚外層的低能量P粒子。體內(nèi)照射(Internalexposure)是與這種同位素相關(guān)的主要危險，然而它必須大量攝入才形成重大的健康危險。之前已用若干類藥物證明了藥物的氘化作用可改善藥動學(xué)(PK)、藥效學(xué)(PD)和毒性特征。例如，DKIE通過推測限制活性物質(zhì)如三氟乙酰氯的產(chǎn)生而用于減少氟烷的肝毒性。但是，這種方法不適用于所有藥物種類。例如，氘結(jié)合可導(dǎo)致代謝轉(zhuǎn)換，這甚至可以以更快的斷開速率(off-rate)從活化I相酶(例如細(xì)胞色素P45()3A4)產(chǎn)生氧化中間體。代謝轉(zhuǎn)換的概念聲明當(dāng)被I相酶隔離時異源物可短暫結(jié)合，且在化學(xué)反應(yīng)(例如氧化)前以多種構(gòu)象重新結(jié)合。這種假設(shè)得到很多I相酶中的相對巨大尺寸的結(jié)合袋(bindingpocket)和很多代謝反應(yīng)的混亂本性的支持。代謝轉(zhuǎn)換可能形成已知代謝物和全部新代謝物的不同比例。這種新的代謝特性可產(chǎn)生或多或少的毒性。迄今為止，這種缺陷對于任何藥物種類還未能進(jìn)行充分的先前預(yù)測。氘化大環(huán)內(nèi)酯衍生物本文提供某些大環(huán)內(nèi)酯衍生物如克拉霉素?？死顾氐奶?氬鍵含有天然存在分布的氫同位素，即]H或艮(約99.9844%)、2H或氘(約0.0156%)和3H或氚(其范圍在每1018氕原子，約0.5到67個之間的氚原子)。與含有天然存在水平的氘的化合物相比，氘結(jié)合水平的升高產(chǎn)生可檢測的可影響此類抗菌劑的藥代動力學(xué)、藥理學(xué)和/或毒理學(xué)參數(shù)的動力學(xué)同位素效應(yīng)(K正)。本發(fā)明多方面描述通過抗生素和/或用于合成這些抗生素的化學(xué)前體的碳-氫鍵的化學(xué)修飾和衍生來設(shè)計及合成這些大環(huán)內(nèi)酯抗生素的新的類4以物的方法。克才立霉素、紅霉素和其它大環(huán)內(nèi)酯類藥物含有已知為細(xì)胞色素P柳代謝部位的基團(tuán)如N-曱基。克拉霉素在體內(nèi)通過氧化降解和水解降解被轉(zhuǎn)化為多種代謝物，其中至少12個有文獻(xiàn)證明。主要代謝物包括產(chǎn)生活性的14-OH衍生物和多種無活性的N-脫曱基化和N，N-二脫曱基化的產(chǎn)物的經(jīng)由CYP3A家族酶的相I代謝。然而，這些所得代謝物的毒性和藥理學(xué)是未知的。另外，因為多態(tài)表達(dá)的CYP氧化這些大環(huán)內(nèi)酯，所以此類相互作用的預(yù)防減少患者間差異性、降低藥物-藥物相互作用、增加丁1/2、降低必需C隨及改善若干其它ADMET參數(shù)。各種氘化模式可用于a)減少或清除不想要的代謝物，b)增加母體藥物的半衰期，c)減少為達(dá)到期望效應(yīng)所需的服藥次凄t,d)減少為達(dá)到期望效果所需的劑量的量，e)如果形成任何活29性代謝物的話，增加活性代謝物的形成，和/或f)減少有害代謝物在特定組織中的產(chǎn)生和/或制造用于多重用藥的更有效的藥物和/或更安全的藥物，無論多重用藥是否有意的。本文提供具有結(jié)構(gòu)式1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>式其中Ri選自由氫、-CH3、-CDH2、-CD2H和-CD3組成的組；R2和R3獨立地選自由-CH3、-CDH2、-CD2H和-CDs組成的組；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>X選自由》和>組成的組，其中A和B是碳原子并且是與X的連接點，且R4選自-CH3、-CDH2、《0必和-003;條件為式1化合物含有至少一個氘原子且條件為在式1化合物中的氘富集為至少約1%;且附帶條件為式1化合物不可為忠Q、在一個實施方案中，氖富集在大環(huán)內(nèi)酯的特定位置上發(fā)生。在另一個實施方案中，氘富集不小于約1%。在進(jìn)一步的實施方案中，氘富集不小于約10%。在更進(jìn)一步的實施方案中，氘富集不小于約20%。在另一個實施方案中，氘富集不小于約50%。在又一個實施方案中，氘富集不小于約70%。在進(jìn)一步的實施方案中，氖富集不小于約80%。在更進(jìn)一步的實施方案中，氘富集不小于約卯％。在進(jìn)一步的實施方案中，氖富集不小于約95%。在一個實施方案中，氖化化合物比相應(yīng)的^/f匕大環(huán)內(nèi)酯具有更慢的代謝速率。在一些實施方案中，R,為氫。在其它實施方案中，R非氫。在一些實施方案中，R！非氘。在其它實施方案中，R,為-CH3。在一些實施方案中，R為-CDH2。在其它實施方案中，R,為-CD2H。在一些實施方案中，R！為-CD3。在其它實施方案中，R！#-CH3。在一些實施方案中，R！非-CDH2。在其它實施方案中，R！非-C。2H。在一些實施方案中，R！非-CD3。在其它實施方案中，R2為-CH3。在其它實施方案中，Rs為-CH3。在一些實施方案中，R2為-CDH2。在其它實施方案中，R3為-CDH2。31在其它實施方案中在一些實施方案中在其它實施方案中在一些實施方案中在其它實施方案中在一些實施方案中在其它實施方案中，X為A在一些實施方案中在其它實施方案中在一些實施方案中在其它實施方案中在一些實施方案中在其它實施方案中在一些實施方案中在其它實施方案中在一些實施方案中R2為-CD2H。在其它實施方案中，113為-CD2H。R2為-CDs。在其它實施方案中，R3為-CD3。R2非-CH3。在其它實施方案中，R3非-CH3。R2非-CDH2。在其它實施方案中，113非-CDH2。R2非-CD2H。在其它實施方案中，R3非-CD2H。R2非-CD3。在其它實施方案中，113非-CD3。OJ人^.NX為A、Rt為-CH3。R4為-CDH2。R4為-CD2H。R4為一CD3。B在其它實施方案中，X非AO5人4在一些實施方案中，X非ABR4非-CH3。R4非-CDH2。R4非-CD2H。R4非—CD3。32在一些實施方案中，提供包括與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體組合的式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥的藥物組合物。在其它實施方案中，提供包括與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體組合的式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥的藥物組合物，用于腸、靜脈內(nèi)輸注、胃腸外、局部或眼施用。還在其它實施方案中，提供包括與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體組合的式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥的藥物組合物，用于治療其中有益于調(diào)節(jié)50S核糖體亞單位的病況，其包括諸如細(xì)菌感染的感染。在一些實施方案中，提供如下所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>式i的氖化化合物還可包含其他元素的不常見的同位素，包括但不限于碳的13C或14C，硫的33S、34S或36S,氮的15N和氧的170或180。在一些實施方案中，不受任何理i侖限制，本文所提供的化合物可將患者暴露(expose)至約0.000005%020或約0.00001%DHO的最大值，假設(shè)式1的化合物的所有C-D鍵以D20或DHO被代謝并釋放。這種量是循環(huán)中D20或DHO的天然存在的基底水平(backgroundlevel)的小部分。在一些實施方案中，顯示引起動物中的毒性的020水平甚至遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于由于氘富集的式1的化合物引起的暴露的最大限值。因此，在其它實施方案中，本文所提供的氘富集的化合物應(yīng)不會引起任何由于使用氘而附加的毒性。在一個實施方案中，本文所提供的氘化化合物保持對應(yīng)的非同位素富集的分子的有益方面，同時顯著增加最大耐受劑量、減少毒性、增加半衰期(丁1/2)、降低最小有效劑量(MED)的最大血漿濃度(C隨)、降低有效劑量，因而減少非機(jī)制相關(guān)的毒性、和/或降低藥物-藥物相互作用的可能性?？蓪⑼凰貧浣Y(jié)合至本文所提供的式1的化合物。氚或氘通過已知同位素含量的氚化或氘化試劑直接且明確地插入的合成技術(shù)可獲得高氚或氘豐度(abundance)，但是可受所需的化學(xué)限制。此外，標(biāo)記的分子可隨所用的合成反應(yīng)的嚴(yán)重性而變化。在另一方面，交換技術(shù)可獲得較低的氚或氛結(jié)合，且同位素經(jīng)常分布在分子的很多部位上，但是具有優(yōu)勢它們不需要單獨的合成步驟且不太可能破壞所標(biāo)記的分子的結(jié)構(gòu)。本文所提供的式1的化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或與本例如，式1的化合物可如方案1中所示來制備。35<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>方案1用曱基碘和去質(zhì)子試劑如氫氧化鉀處理N-氧化物2以提供醚3,在氬存在下，使用還原劑如載于碳上的鈀將醚3還原為叔胺4。用N-碘琥珀酰亞胺處理化合物4,提供仲胺5,用曱醇鈉和碘的甲醇溶液處理仲胺5以產(chǎn)生伯胺6。在微波照射下，用曱醛和曱酸的二曱亞s風(fēng)溶液處理化合物6以產(chǎn)生式l化合物。根據(jù)在方案1中所示合成步驟，通過使用適合的氖化中間體，可合成地將氘結(jié)合到不同位置。為了在R,處引入氘，可使用含有相應(yīng)氖取代的甲基碘。為了在R2和R3的一種或多種位置引入氖，可使用含有相應(yīng)氛取代的曱醛和曱酸。這些氘化中間體是市場可獲得的，或可通過本領(lǐng)域技術(shù)人其常規(guī)變更來制備。經(jīng)由質(zhì)子-氘平衡交換，也可將氛結(jié)合到具有可交換質(zhì)子的各種位置。通過本領(lǐng)域已知的質(zhì)子-氖交換方法，此類質(zhì)子可選4奪性或非-選擇性地被氘替代。應(yīng)理解，本文所提供的化合物可包含一個或更多個手性中心、手性軸和/或手性平面，如在"StereochemistryofCarbonCompounds(碳4b合物的立體化學(xué))，，Eliel和Wilen，JohnWiley&Sons,NewYork,1994,pp.1119-1190中所述。這些手性中心、手性軸和手性平面可屬于(R)或(S)構(gòu)型，或可以是其混合物。另一個表征含有至少一個手性中心的化合物的組合物的方法是通過該組合物對偏振光束的影響。當(dāng)平面偏振光束穿過手性化合物的溶液時，形成的光的偏振平面相對于原平面旋轉(zhuǎn)。這種現(xiàn)象已知為旋光性，且使偏振光的平面旋轉(zhuǎn)的化合物被稱為是旋光性的。化合物的一個對映體使偏振光束朝一個方向旋轉(zhuǎn)，且另一個對映體使偏振光束朝相反的方向旋轉(zhuǎn)。使偏振光朝順時針方向旋轉(zhuǎn)的對映體是(+)-對映體，而使偏振光朝逆時針方向旋轉(zhuǎn)的對映體是(-)-對映體。含有0至100%的式1化合物的(+)和/或(-)-對映體的組合物包含在本文所述的組合物的范圍內(nèi)。當(dāng)式l的化合物包含鏈烯基或亞鏈烯基時，該化合物可以以幾何順式/反式(或Z/E)異構(gòu)體的一個或混合物存在。當(dāng)結(jié)構(gòu)異構(gòu)體經(jīng)由低能障可互變時，該式1的化合物可以以單一互變異構(gòu)體(tautomer)或互變異構(gòu)體的混合物存在。這可在例如含有亞胺基、酮基或肟基的式1的化合物中采用質(zhì)子互變異構(gòu)的形式；或在含有芳族部分的化合物中采用所謂的價鍵互變異構(gòu)。因此斷定，單一化合物可顯示超過一種類型的異構(gòu)現(xiàn)象。本文所提供的化合物可以是對映體純的，例如單一對映體或單一非對映體；或立體異構(gòu)的混合物，例如對映體的混合物、外消旋混合物或非對映體混合物。像這樣，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，對于在體內(nèi)經(jīng)受差向異構(gòu)化的化合物來說，化合物以(R)形式的施用與該化合物以(S)形式的施用是等同的。用于制備/分離個體對映體的常規(guī)技術(shù)包括從適合的光學(xué)純前體手性合成，或者使用例如手性色譜法、重結(jié)晶法、拆分法、非對映體鹽形成或衍生成非對映體加合物隨后分離來拆分外消旋化合物。當(dāng)式1的化合物包含酸性或石威性部分時，它還可以以藥學(xué)上可接受的鹽提供(參見Berge等，/5W.1977，66,1-19;和"HandbookofPharmaceuticalSalts,Properties,andUse(藥物鹽、性質(zhì)和用途的手冊)"Stah和Wermuth編；Wiley-VCHandVHCA，Zurich,2002)?？山邮艿柠}的適合酸包括但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、?；被?、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯曱酸、4-乙酰胺基苯曱酸、硼酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(lS)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)拉酸(cyclamicacid)、環(huán)己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-l，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、曱酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、a-氧-戊二酸、羥乙酸、馬尿酸、氬溴酸、鹽酸、氬碘酸、(+)-L-乳酸、(士)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(士)-DL-扁桃酸、曱磺酸、萘-2-磺酸、萘-l,5-二磺酸、l-羥基-2-萘?xí)跛?、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、樸酸、高氯酸、磷酸、L-吡咯谷氨酸、葡萄糖二酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、石克氰酸、對曱苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸。用于制備藥學(xué)上可接受的鹽的適合堿包括但不限于無機(jī)堿，例如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋅或氫氧化鈉；和有機(jī)堿，例如伯胺、仲胺、叔胺和季胺、脂肪族胺和芳族胺，包括L-精氨酸、千明青霉素、千星青霉素、膽堿、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、二曱胺、二丙胺、二異丙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、異丙胺、N-曱基-葡糖胺、海巴青霉素、1H-咪唑、L-賴氨酸、嗎啉、4-(2-羥乙基)-嗎啉、曱胺、哌啶、哌。秦、丙胺、吡咯烷、l-(2-羥乙基)-吡咯烷、吡啶、奎寧環(huán)、喹啉、異喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羥甲基)-l,3-丙二醇和氨基丁三醇。式1的化合物還可以以前藥(其是式1的化合物的官能衍生物)提供，并且在體內(nèi)易于轉(zhuǎn)化成母體化合物。前藥經(jīng)常是有用的，因為在某些情況下，它們比母體化合物更易于施用。例如，它們經(jīng)由口服施用可能是生物可利用的，而該母體化合物是生物不可利用的。前藥比起母體藥物還可增加藥物組合物的溶解度。前藥可通過各種機(jī)理(包括酶法和代謝水解)轉(zhuǎn)化成母體藥物。參見Harper，尸ragmwZ)rag及e"arc/1962,《221-294;Morozowich等,"DesignofBiopharmaceuticalPropertiesthroughProdrugs38andAnalogs(通過前藥和類似物設(shè)計生物藥物性質(zhì)),"Roche編，^尸/MJcadjP/zorm.5*",.1977;"BioreversibleCarriersinDruginDrugDesign,TheoryandApplication(藥物中生物可逆性載體的藥物設(shè)計、理論和應(yīng)用),"Roche編，爿尸/L4^cad尸/2orw.Sc/.1987;"DesignofProdrugs(前藥的設(shè)計),"Bundgaard,￡/>sev/er，1985;Wang等，CWr.尸/z^tw,DeWg"1999,5,265-287;Pauletti等，Jc/v.2>wg.De//veo^ev.1997,27,235-256;Mizen等，所ofec/z.1998,"，345-365;Gaignault等，尸ra".MedC/zem.1996,671-696;Asghamejad，"TransportProcessesinPharmaceuticalSystems(藥物系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運過程)，"Amidon等編，MarcellDekker，185-218，2000;Balant等，￡w/Z>wgMeto6.尸/2"/"層coA:/"e/.1990,/5，143-53;Balimane和Sinko，爿(iuDe/zVe^yiev.1999,W，183-209;C7/".iVewrap/MT附aco/.1997,20,1-12;Bundgaard,Ac/z.尸/z"rw.CTzew.1979，紙1-39;Bundgaard,Cow的〃edZ>wg￡>e/z》er>>1987，77,179-96;Bundgaard,爿afv.Drag_De/zVeo;Aev.1992,S,1-38;Fleisher等,Z>"g￡>e//v"iev.1996,/P,115-130;Fleisher等，她決O(iy1985，772，360-381;Farquhar等，5W.1983,72,324-325;Freeman等，J!C%ew.Soc.,C7em.Cbmmww.1991，875-877;Friis和Bundgaard,/■PAarm.5b/.1996,4,49-59;Gangwar等,Z)es._S/op/zorm./Vcp./VoJrwg^顛/ogs，1977,409-421;Nathwani和Wood,Drags1993,化866-94;Sinhababu和Thakker，爿dv.DragDe/Zve^;iev.1996,"，241-273;Stella等，Drags1985,"，455-73;Tan等，A/v.ZVwgDe/z'veo^ev.1999,117-151;Taylor,Z>wg1996,79,131-148;Valentino和Borchardt，Z>wgD&cov"7bcb_y1997，2，148-155;Wiebe和Knaus,Jdv.Z>wgDe/zVe/jiev.1999，W，63-80;Waller等，C7/".尸/zwmac.1989，497-507。藥物組合物本文提供藥物組合物，其包括在藥學(xué)上可接受的運載體、載體、稀釋劑或賦形劑或其混合物中的作為活性成分的式1化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，所述式l化合物包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。本文提供調(diào)釋(modifiedrelease)劑型的藥物組合物，其包括式1化合物和一種或多種本文所述的釋放控制賦形劑，所述式1化合物包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。適合的調(diào)釋劑量運載體包括，但不限于親水或疏水基質(zhì)裝置、可溶于水的隔離層包衣、腸溶衣、滲透裝置、多顆粒裝置及其組合。藥物組合物也可包括非釋放控制賦形劑。本文進(jìn)一步提供腸溶包衣劑型的藥物組合物，其包括式1化合物和用在腸溶包衣劑型中的一種或多種釋放控制賦形劑，所述式1化合物包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。藥物組合物也可包括非釋放控制賦形劑。本文進(jìn)一步提供泡騰劑劑型的藥物組合物，其包括式1化合物和用在腸溶包衣劑型中的一種或多種釋放控制賦形劑，所述式1化合物包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。藥物組合物也可包括非釋放控制賦形劑。另外提供具有即時釋放組分和至少一種延緩釋放組分并能夠以被從0.1小時至24小時的時間段隔開的至少兩個連續(xù)脈沖形式給出不連續(xù)釋放的化合物的劑型的藥物組合物。藥物組合物包括式1化合物和一種或多種釋放控制和非-釋放控制的賦形劑如適于可斷裂的半透膜且作為可膨脹的物質(zhì)的那些賦形劑，所述式l化合物包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。本文也提供用于向個體口服施用的劑型的藥物組合物，其包括式1化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，所述式1化合物包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，所述賦形劑或載體包封在包括被堿部分中和的抗胃液聚合物多層物質(zhì)且具有陽離子交換能力的中間活性層和抗胃液的外層中。本文提供藥物組合物，其包括約0.1mg到約1000mg、約1mg到約500mg、約2mg到約250mg、約1mg、約10mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg的以用于口服施用的薄膜包衣立即釋放片劑形式的一種或多種式I化合物。藥物組合物進(jìn)一步包括羥丙40基曱基纖維素、羥丙基纖維素、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、硬脂酸鎂、微晶纖維素、聚維酮、預(yù)糊化的淀粉、丙二醇、二氧化硅、山梨酸、失水山梨醇單油酸酯、硬脂酸、滑石、二氧化鈦和香草醛。本文提供藥物組合物，其包括約0.1mg到約1000mg、約1mg到約500mg、約2mg到約250mg、約1mg、約10mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg的以用于口服施用的薄膜包衣立即釋放片劑形式中的一種或多種式I化合物。藥物組合物進(jìn)一步包括羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、膠體二氧化硅、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、硬脂酸鎂、微晶纖維素、聚維酮、丙二醇、山梨酸、失水山梨醇單油酸酯、二氧化鈦和香草醛。本文提供藥物組合物，其包括約0.1mg到約1000mg、約1mg到約500mg、約2mg到約250mg、約1mg、約10mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg的以用于口服施用的薄膜包衣的延長釋放片劑形式的一種或多種式I化合物。藥物組合物進(jìn)一步包括纖維素聚合物、乳糖一水合物、硬脂酸一溪、丙二醇、山梨酸、失水山梨醇單油酸酯、滑石、二氧化鈦和香草醛。本文提供藥物組合物，其包括約0.1mg到約1000mg、約1mg到約500mg、約2mg到約250mg、約1mg、約10mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg的以用于口服懸浮液的顆粒劑形式的一種或多種式I化合物。藥物組合物進(jìn)一步包括卡波姆、荒麻油、檸檬酸、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、麥芽糊精、山梨酸鉀、聚維酮、二氧化硅、蔗糖、黃原膠、二氧化鈦和水果噴趣酒香料(fruitpunchflavor)。本文所提供的藥物組合物可以以單位劑量形式和多重劑量形式(multiple-dosageform)提供。本文所用的單位劑量形式是指適于對人和動物個體施用且如本領(lǐng)域已知的單獨包裝的物理上分離的單位。每個單位劑量都包含與所需藥物載體或賦形劑組合的足以產(chǎn)生所需治療效應(yīng)的預(yù)定量的活性成分。單位劑量形式的實例包括安瓿、注射器和單獨包裝的片劑和膠嚢。單位劑量形式可以以其部分或多個施用。多重劑量形式是包裝在單一容器中以隔離(segregate)的單位劑量形式施用的多個相同的單位劑量形式。多重劑量形式的實例包括小瓶、片劑或月交嚢的瓶、或者品脫或加侖的瓶。本文所提供的式1的化合物可單獨或與一種或多種本文所提供的其他化合物、一種或多種其他活性成分組合施用。包含本文所提供的化合物的藥物組合物可以以用于口服、胃腸外和局部施用的各種劑型配制。該藥物組合物還可配制成調(diào)釋劑型，包括延緩釋放、延長釋放、拖延釋放、持續(xù)釋放、脈沖式釋放、控制釋放、加速釋放和快速釋放、靶向釋放、程序釋放和胃滯留劑型。這些劑型可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法和技術(shù)來制備(參見iewz'"g/o":77ze5We"ce尸mc"'ceo/尸/zorw"cX雷明登藥學(xué)的科學(xué)和實踐)，見上；Modified-ReleaseDrugDeliverTechnology(調(diào)釋藥物遞送技術(shù)),Rathbone等編,DrugsandthePharmaceuticalScience(藥物和醫(yī)藥學(xué))，MarcelDekker，Inc.:NewYork,NY,2002;Vol.126)。本文所^是供的藥物組合物可單次或以時間間隔多次施用。應(yīng)理解，精確的劑量和治療的持續(xù)時間可以隨著待治療的患者的年齡、重量和病況而變化，且可根據(jù)經(jīng)驗使用已知的測試方法或者通過體內(nèi)或體外試驗或診斷數(shù)據(jù)的外推法來確定。進(jìn)一步應(yīng)理解，至于任何具體個體，根據(jù)個體需要以及管理或監(jiān)督制劑施用的人的職業(yè)判斷，隨時間調(diào)整特定的給藥方案。在患者的狀態(tài)沒有改善的情況下，根據(jù)醫(yī)生的判斷，化合物的施用可以是長期的，即持續(xù)延長的時段，包括貫穿患者壽命的持續(xù)時間以便減輕、或者控制或限制所述患者的疾病或病況的癥狀。在患者的狀態(tài)確實得到改善的情況下，根據(jù)醫(yī)生的判斷，化合物的施用可以是連續(xù)的或暫時停止一段時間(即"休藥期")。一旦患者的病況有所改善，則如需要，施用維持劑量。隨后，施用劑量或施用頻率或兩者作為癥狀的函數(shù)可減少至維持改善的疾病、病癥或病況的水平。但是，患者對任何癥狀的復(fù)發(fā)需要長期的間歇治療。本文所提供的藥物組合物可以以口服施用的固體、半固體或液體劑型提供。本文所用的口服施用也包括口腔、舌和舌下施用。適合的口服劑型包括但不限于片劑、膠嚢、丸劑、錠劑(troch)、糖錠(lozenge)、軟錠劑(pastille)、扁嚢劑、小丸劑(pellet)、含藥口香糖、顆粒劑、整裝粉劑(bulkpowder)、泡騰或非泡騰粉劑或顆粒劑、溶液劑、乳劑、懸浮劑、溶液劑、干膠片(wafer)、噴灑劑(sprinkle)、酏劑和糖漿劑。除活性成分之外，藥物組合物可包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，包括但不限于粘合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑、著色劑、染料遷移抑制劑(dye-migrationinhibitor)、增甜劑和芳香劑。粘合劑或成粒劑(granulator)使片劑具有粘結(jié)性以確保片劑壓縮后保持完整。適合的粘合劑或成粒劑包括但不限于淀粉，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和預(yù)糊化淀粉(例如STARCH1500);明膠；糖，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成膠，如阿拉伯膠、海藻酸、海藻酸鹽、角叉菜提取物、Panwar膠、印度樹膠、依莎貝果(isabgol)殼的膠漿(mucilage)、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、Veegum(硅酸鎂鋁)、落葉松阿拉伯半乳聚糖(larcharabogalactan)、西黃蓍膠粉和瓜爾膠；纖維素，如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧曱基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基曱基纖維素(HPMC);微晶纖維素，如AVICEL-PH-lOl、AVICEL-PH-103、AVICELRC-581、AVICEL-PH-105(FMCCorp.,MarcusHook，PA);及其混合物。適合的填充劑包括但不限于滑石、碳酸鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡萄糖結(jié)合劑、高冷土(kaolin)、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預(yù)糊化淀粉及其混合物。粘合劑或填充劑可以以本文所提供的藥物組合物的約50至約99%重量存在。適合的稀釋劑包括但不限于磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨醇、蔗糖、MJ享、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、干淀粉和糖粉。當(dāng)以足夠量存在時，某些稀釋劑如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇可賦予某些壓縮片允許通過咀嚼在口中崩解的性質(zhì)。這種壓縮片可用作咀嚼片。43適合的崩解劑包括但不限于瓊脂；膨潤土；纖維素，如甲基纖維素和羧曱基纖維素；木制品；天然海綿；陽離子交換樹脂；海藻酸；膠，如瓜爾膠和VeegumHV;柑橘渣(citruspulp);交聯(lián)纖維素，如交聯(lián)羧曱基纖維素；交聯(lián)聚合物，如交聯(lián)聚維酮；交聯(lián)淀粉；碳酸鉀；微晶纖維素，如幾基乙酸淀粉鈉；波拉克林鉀(polacrilinpotassium);淀4分，如玉米淀4分、馬鈴薯淀粉、木薯淀粉和預(yù)糊化淀粉；粘土；藻膠(aligns);及其混合物。在本文所提供的藥物組合物中崩解劑的量隨制劑的類型而變化，且對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是容易辨別的。本文所提供的藥物組合物可包含約0.5至約15%或約1至約5%重量的崩解劑。適合的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物油；輕礦物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇類，如山崳酸甘油酯和聚乙二醇(PEG);硬脂酸；月桂基硫酸鈉；滑石；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；硬脂S吏鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；'瓊脂；淀粉；石松子(lycopodium);硅石(silica)或硅膠，如AEROSIL200(W.R.GraceCo.,Baltimore,MD)和CAB-O-SIL(Boston的CabotCo"MA);及其混合物。本文所提供的藥物組合物可包含約0.1至約5%重量的潤滑劑。適合的助流劑包括膠體二氧化硅、CAB-O-SIL(Boston的CabotCo.，MA)和不含石棉的滑石。著色劑包括任何經(jīng)批準(zhǔn)的、經(jīng)4全驗的、水溶性FD&C染料和懸浮在水化氧化鋁上的水不溶性FD&C染料、和色淀及其混合物。色淀是通過將水溶性染料吸附至重金屬的水化氧化物從而形成染料的不溶形式的組合。芳香劑包括從植物如水果中提取的天然香料、和產(chǎn)生愉快的味覺的化合物如薄荷和水楊酸曱酯的合成摻合物(blend)。增甜劑包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖漿劑、甘油和人造增甜劑，如糖精和阿斯巴甜。適合的乳化劑包括明膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠、膨潤土和表面活性劑，如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(TWEEN20)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯80(TWEEN80)和三乙醇胺油酸酯。懸浮和分散劑包括羧曱基纖維素鈉、果膠(pectin)、西黃蓍膠、Veegum、阿拉伯膠、羧曱基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。防腐劑包括甘油、對羥基苯甲酸曱酯44和對羥基苯甲酸丙酯、苯曱酸、苯曱酸鈉和醇。潤濕劑包括丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯和聚氧乙烯十二烷基醚。溶劑包括甘油、山梨醇、乙醇和糖漿。用于乳劑的非水液體的實例包括礦物油和棉籽油。有機(jī)酸包括檸檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氬鈉和碳酸鈉。應(yīng)理解，很多載體和賦形劑可具有幾種功能，甚至在同一種制劑中。本文所提供的藥物組合物可以以壓縮片、模印片(tablettriturate)、咀嚼錠劑、快速溶解片、多重壓縮片或腸溶包衣片、糖衣或薄膜衣片提供。腸溶包衣片是用耐胃酸作用但在腸內(nèi)溶解或崩解因而保護(hù)活性成分免遭胃的酸性環(huán)境破壞的物質(zhì)包衣的壓縮片。腸溶包衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、蟲膠、氨化蟲膠和醋酸鄰苯二曱酸纖維素。糖衣片是被糖衣包圍的壓縮片，所述糖衣對包裹令人不愉快的味道或氣味以及保護(hù)片劑以免氧化是有益的。薄膜衣片是用水溶性材料的薄層或薄膜覆蓋的壓縮片。薄膜衣包括但不限于羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和醋酸鄰苯二曱酸纖維素。薄膜衣產(chǎn)生傳4唐衣一樣的一般特性。多重壓縮片是通過超過一次壓縮循環(huán)而制備的壓縮片，包括多層片和壓制包衣片或干包衣片(dry-coatedtablet)。片劑可由以粉狀、結(jié)晶狀或顆粒狀形式的活性成分單獨或與一種或多種本文所提供的載體或賦形劑(包括粘合劑、崩解劑、控制釋放聚合物、潤滑劑、稀釋劑和/或著色劑)組合制備。芳香劑和增甜劑特別用于咀嚼片和錠劑的形成。本文所提供的藥物組合物可以以軟膠嚢或硬膠嚢4是供，所述軟膠嚢或膠嚢可由明膠、曱基纖維素、淀粉或海藻酸鈣制備。硬明膠膠嚢也稱為干填充膠嚢(DFC)，由兩個部分(section)組成，其中一個部分在另一個上滑行，因而完全封裝活性成分。軟彈性膠嚢(SEC)是軟的球狀殼如明膠殼，所述殼通過添加甘油、山梨醇或類似多元醇而增塑。這種軟明膠殼可包含防止微生物生長的防腐劑。適合的防腐劑是如本文所述的那些，包括對羥基苯曱酸甲酯與對羥基苯甲酸丙酯、和山梨酸。本文所提供的液體、半固體和固體劑型可包封在膠嚢中。適合的液體和半固體劑型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和懸浮液。包含這種溶液的膠嚢可如在美國專利號4,328,245;4,409,239;和4，410，545中所述而制備。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，還可對膠嚢進(jìn)行包衣以便調(diào)整或維持活性成分的溶出度。本文所提供的藥物組合物可以以液體和半固體劑型提供，所述劑型包括乳劑、溶液劑、懸浮劑、酏劑和糖漿劑。乳劑是兩相系統(tǒng)，其中一種液體以小液滴(globule)的形式分散在整個另一種液體中，它可以是水包油型或油包水型。乳劑可包括藥學(xué)上可接受的非水液體或溶劑、乳化劑和防腐劑。懸浮劑可包括藥學(xué)上可接受的懸浮劑和防腐劑。含水醇溶液可包括藥學(xué)上可接受的縮醛(acetal)，如低級烷基醛的二(低級烷基)縮醛(術(shù)語"低級"表示舍有1至6個碳原子的烷基)，例如乙醛二乙縮醛；和含有一種或多種羥基的水混溶性溶劑，如丙二醇和乙醇。酏劑是澄清的增甜的水醇溶液。糖漿劑是糖如蔗糖的濃縮含水溶液，并且還可包含防腐劑。對于液體劑型，例如聚乙二醇中的溶液可用足夠量的藥學(xué)上可"^矣受的液態(tài)載體如水稀釋以方便測量用于施用。其他有用的液體和半固體劑型包括但不限于包含如下成分的那些本文所提供的活性成分，和二烷基化單-或聚-亞烷基二醇，包括1,2-二曱氧基曱烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二曱醚、四甘醇二曱醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二曱醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量。這些制劑可進(jìn)一步包含一種或多種抗氧化劑，如丁羥曱苯(BHT)、丁羥茴醚(BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、重亞硫酸鹽、焦亞碌u酸鈉、硫代二丙酸及其酯、和二硫代氨基曱酸鹽。用于口服施用的本文所提供的藥物組合物還可以以脂質(zhì)體、膠束、微球或納米系統(tǒng)的形式提供。膠束劑型如在美國專利號6,350,458中所述而制備。本文所提供的藥物組合物可以以非泡騰或泡騰的顆粒劑和粉劑提供，它們可重建成液體劑型。用于非泡騰顆粒劑或粉劑的藥學(xué)上可接受的載體和H武形劑可包括稀釋劑、增甜劑和潤濕劑。用于泡騰顆粒劑或粉劑的藥學(xué)46上可接受的載體和賦形劑可包含有機(jī)酸和二氧化碳源。著色劑和芳香劑可用于所有的上述劑型。本文所提供的藥物組合物可配制成即時釋;^或調(diào)釋劑型，包括延緩釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、耙向釋放和程序釋放形式。本文提供的藥物組合物可與不削弱期望治療作用的其它活性成分，或與補(bǔ)充期望作用的物質(zhì)如其它抗生素共同配制。B.胃腸外施用本文所提供的藥物組合物可經(jīng)由注射、輸注或植入進(jìn)行胃腸外施用.，可用于局部或全身施用。本文所用的胃腸外施用包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、盧貞內(nèi)、肌內(nèi)、滑膜內(nèi)和皮下施用。本文所提供的藥物組合物可配制成任何適于胃腸外施用的劑型，包括溶液劑、懸浮劑、乳劑、膠束、脂質(zhì)體、微球、納米系統(tǒng)；和注射之前適用于液體的溶液或懸浮液的固體形式。這種劑型可根據(jù)藥學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法來制備(參見7e附z'wgtow:77ze5We"ce朋d尸rac"ceo/P/zamacj，見上)。用于胃腸外施用的藥物組合物可包括一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑，包括但不限于水性運載體、水混溶性運載體、非水性運載體、抑制微生物生長的抗微生物劑或防腐劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮和分散劑、潤濕或乳化劑、絡(luò)合劑、掩蔽或螯合劑、冷凍保護(hù)劑、凍干保護(hù)劑、增稠劑、pH調(diào)節(jié)劑和惰性氣體。適合的水性運載體包括但不限于水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林^^注射液、等J^葡萄糖注射液、無菌水注射液、葡萄糖和乳酸鹽林格注射液。非水性運載體包括但不限于植物來源的非揮發(fā)油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷、紅花油、芝麻油、大豆油、氬化植物油、氬化大豆油、和椰子油的中鏈甘油三酯、和棕櫚種子油。水混溶性運載體包括但不限于乙醇、1，3-丁二醇、液態(tài)聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、W-曱基-2-吡咯烷酮、二曱基乙酰胺和二曱基亞砜。適合的抗微生物劑或防腐劑包括但不限于苯酚、曱酚、汞制劑、苯曱醇、三氯叔丁醇、對羥基苯曱酸曱酯和對羥基苯曱酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯銨、爺索氯銨、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、和山梨酸。適合的等滲劑包括但不限于氯化鈉、甘油和葡萄糖。適合的緩沖劑包括但不限于磷酸鹽和檸檬酸鹽。適合的抗氧化劑是如本文所述的那些，包括重亞硫酸鹽和焦亞硫酸鈉。適合的局部麻醉劑包括但不限于鹽酸普魯卡因。適合的懸浮和分散劑是如本文所述的那些，包括羧曱基纖維素鈉、羥丙基曱基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。適合的乳化劑包括如本文所述的那些，包括聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯80和三乙醇胺油酸酯。適合的掩蔽或螯合劑包括但不限于EDTA。適合的pH調(diào)節(jié)劑包括但不限于氬氧化鈉、鹽酸、檸檬酸和乳酸。適合的絡(luò)合劑包括但不限于環(huán)糊精，包括a-環(huán)糊精、P-環(huán)糊精、羥丙基-(3-環(huán)糊精、磺丁基醚-(3-環(huán)糊精和磺丁基醚-7-P-環(huán)糊精(CAPTISOL⑧、CyDex、Lenexa、KS)。本文所提供的藥物組合物可配制用于單劑量或多劑量施用。單劑量制劑在安瓿、小瓶或注射器中包裝。多劑量胃腸外制劑必須包含以抑菌或抑真菌濃度的抗;微生物劑。如本領(lǐng)域已知并付之實施，所有胃腸外制劑必須是無菌的。在一個實施方案中，藥物組合物以即用型(ready-to-use)無菌溶液提供。在另一個實施方案中，藥物組合物以-使用之前用運載體重建的無菌干可溶性產(chǎn)品提供，所述產(chǎn)品包括凍干粉劑和皮下注射片(hypodermictablet)。在又一個實施方案中，藥物組合物以即用型無菌懸浮液提供。在又一個實施方案中，藥物組合物以使用之前用運載體重建的無菌干不可溶性產(chǎn)品提供。在還有另一個實施方案中，藥物組合物以即用型無菌乳劑提供。本文所提供的藥物組合物可配制成即時釋放或調(diào)釋劑型，包括延緩釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放和程序釋放形式。藥物組合物可配制成以植入式貯庫(implanteddepot)施用的懸浮液、固體、半固體或觸變性液體。在一個實施方案中，本文所提供的藥物組合物在固體內(nèi)部基質(zhì)(irmermatrix)中分散，所述基質(zhì)被在體液中不溶但允許藥物組合物中的活性成分?jǐn)U散通過的外層高分子膜所包圍。48適合的內(nèi)部基質(zhì)包括聚曱基丙烯酸甲酯、聚曱基丙烯酸丁酯、增塑或非增塑聚氯乙烯、增塑尼龍、增塑聚對苯二甲酸乙二醇酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅氧橡月交、聚二曱基硅氧烷、碳酸聚硅氧烷酯共聚物(siliconecarbonatecopolymer),親水性聚合物如丙烯酸和曱基丙烯酸酯類的水凝膠、膠原、交聯(lián)聚乙烯醇和交聯(lián)部分水解的聚醋酸乙烯酯。適合的外部高分子膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、硅氧橡膠、聚二曱基硅氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、與醋酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的氯乙烯共聚物、離聚物聚對苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三聚物、和乙烯/乙烯氧乙醇共聚物。C.局部施用本文所提供的藥物組合物可局部施用至皮膚、孑L(orifice)或粘膜。本文所用的局部施用包括皮膚(內(nèi))、結(jié)膜(conjuctival)、角膜內(nèi)、目艮內(nèi)、眼、耳、透皮、鼻、陰道、尿道、呼吸和直腸施用。本文所提供的藥物組合物可配制成適用于引起局部或全身效應(yīng)的局部施用的任何劑型，包括乳劑、溶液劑、懸浮劑、乳膏劑、凝膠劑、水凝膠劑、軟膏劑、樸粉(dustingpowder)、敷料、酏劑、洗劑、懸浮劑、酊劑、糊劑、泡沫劑(foam)、膜劑(film)、氣溶膠、灌洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶、皮膚貼片。本文所提供的藥物組合物的局部制劑還可包含脂質(zhì)體、膠束、微球、納米系統(tǒng)及其混合物。適于在本文所提供的局部制劑中使用的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑包括但不限于水性運載體、水混溶性運載體、非水性運載體、抑制微生物生長的抗微生物劑或防腐劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮和分散劑、潤濕或乳化劑、絡(luò)合劑、掩蔽或螯合劑、滲透促進(jìn)劑、冷凍保護(hù)劑、凍干保護(hù)劑、增稠劑和惰性氣體。藥物組合物還可通過電穿孔術(shù)、離子電滲療法、超聲透入療法(phonophoresis)、超聲促滲(sonophoresis)和顯微針注射或無針注射而局部施用，如POWDERJECT(ChironCorp.,Emeryville,CA)和BIOJECTTM(BiojectMedicalTechnologiesInc.,Tualatin,OR)。本文所提供的藥物組合物可以以軟膏劑、乳膏和凝膠的形式提供。適合的軟膏運載體包括油質(zhì)或烴運載體，包括如豬油、安息香化豬油、橄欖油、棉籽油和其他油，白凡士林(whitepetrolatum);可乳化或吸收運栽體，如親水礦脂(hydrophilicpetrolatum)、硫酸羥基甘油三硬脂酸酯(hydroxystearinsulfate)和無水羊毛脂；除水運載體，如親水性軟膏；水溶性軟膏運載體，包括不同分子量的聚乙二醇；乳劑運載體，油包水(W/0)型乳劑或水包油(0/W)型乳劑，包括十六醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂和石更月旨酸(參見iew/"gtow.'7Te5WewceiVa"/ce尸/7flrw"cj^，見上)。這些運載體具有軟化作用，但通常需要加入抗氧化劑和防腐劑。適合的乳膏基質(zhì)可以是水包油型或油包水型。乳膏運載體可以是可水洗的，并且包含油相、乳化劑和水相。油相也稱為"內(nèi)"相，其通常由凡士林和脂肪醇如十六醇或硬脂醇組成。水相的體積通常、盡管不是必然地超過油相，并且通常包含濕潤劑。乳膏制劑中的乳化劑可以是非離子型、陰離子型、陽離子型或兩性表面活性劑。凝膠劑是半固體、懸浮液型系統(tǒng)。單相凝膠包含基本上均勻分布在整個液態(tài)載體中的有機(jī)大分子。適合的膠凝劑包括交聯(lián)丙烯酸聚合物如卡波姆、羧基聚烯烴、Carbopol;親水性聚合物，如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙稀共聚物和聚乙烯醇；纖維素聚合物，如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯和曱基纖維素；樹膠，如西黃蓍膠和黃原膠；海藻酸鈉；和明膠。為了制備均勻凝膠，可加入分散劑如醇或甘油，或者膠凝劑可通過研磨法、機(jī)械混合和/或攪拌來分散。本文所提供的藥物組合物可以以栓劑、陰道栓劑、栓劑(bougies)、糊藥(poultice)或泥敷劑(cataplasm)、糊劑、粉劑、敷料、乳膏劑、硬膏劑、避孕藥、軟膏劑、溶液劑、乳劑、懸浮劑、止血塞(tampon)、凝膠劑、泡沫劑、噴霧劑或灌腸劑(enema)的形式直腸、尿道、陰道或陰道周圍施用。50這些劑型可^f吏用^口在上述7e/m>2gto"..77ze5We"cea"J/V"cf/ceo/P/zarwacy中所述的常規(guī)方法來制造。直腸、尿道和陰道栓劑是用于插入機(jī)體孔的固體，它們在室溫下為固態(tài)，在體溫下熔化或庫欠化以使活性成分在孔內(nèi)釋放。用于直腸和陰道栓劑的藥學(xué)上可接受的載體包括基質(zhì)或運載體如硬化劑，它當(dāng)與本文所提供的藥物組合物配制時產(chǎn)生接近體溫的熔點；和本文所述的抗氧化劑，包括重亞硫酸鹽和焦亞硫酸鈉。適合的運載體包括但不限于可可脂(可可豆油)、甘油-明膠、碳蠟(聚氧乙烯二醇)、鯨蠟、石蠟、白蠟和黃蠟、和適當(dāng)?shù)闹舅岣视蛦熙ァ⒍ズ腿サ幕旌衔?、水凝膠如聚乙烯醇、羥乙基曱基丙烯酸、聚丙烯酸；甘油化明膠。可使用各種運載體的組合。直腸和陰道栓劑可通過壓縮法或膜壓法(molding)來制備。直腸和陰道栓劑的典型重量為約2至約3g。本文所提供的藥物組合物可以以溶液劑、懸浮劑、軟膏劑、乳劑、膠凝溶液、用于溶液的粉劑、凝膠劑、眼用嵌入劑和埋植劑的形式經(jīng)眼施用。本文所提供的藥物組合物可經(jīng)鼻內(nèi)或通過吸入至呼吸道來施用。藥物組合物可以以氣溶膠或溶液的形式提供，所述形式通過單獨或與適合的推進(jìn)劑如1，1,1，2-四氟乙烷或U,l,2，3,3，3-七氟丙烷組合使用增壓容器、泵、噴霧器(spray)、霧化器(atomizer)如使用電流體動力學(xué)產(chǎn)生細(xì)霧的霧化器、或噴灑器(nebulizer)來遞送。藥物組合物還可以以干粉和滴鼻劑提供，所述干粉可單獨或與惰性載體如乳糖或磷脂類組合用于p欠入。對于鼻內(nèi)使用，所述粉末可包含生物粘附劑，包括殼聚糖或環(huán)糊精。在增壓容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器中使用的溶液或懸浮液可配制成包含乙醇、含水乙醇或適合的用于本文所提供的活性成分的分散、增溶或延遲釋放的替代劑、推進(jìn)劑作為溶劑；和/或表面活性劑如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。本文所提供的藥物組合物可微?；蛇m于經(jīng)吸入遞送的大小，如約50.微米或更小，或約10微米或更小。這種大小的微?？墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的粉碎方法來制備，如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、形成納米孩t粒的超臨界流體技術(shù)、高壓勻質(zhì)法或噴霧干燥。51用于吸入器或吹入器的嚢、氣泡(blister)和筒(cartridge)可配制成包含本文所提供的藥物組合物的粉末混合物；適合的粉末基質(zhì)，如乳糖或淀粉；和性能調(diào)節(jié)劑(？6遷01*1加1^61110^打61")如/-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂。乳糖可以是無水的或以單水合物的形式。其他適合的賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。用于吸入/鼻內(nèi)施用的本文所提供的藥物組合物可進(jìn)一步包含適合的香料如薄荷醇和左薄荷腦，或增甜劑如糖精或糖精鈉。用于局部施用的本文所^是供的藥物組合物可配制成即時釋^:或調(diào)釋，包括延緩釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放和程序釋放。D.調(diào)釋本文所提供的藥物組合物可配制成調(diào)釋劑型。本文所用的術(shù)語"調(diào)釋"是指當(dāng)經(jīng)相同途徑施用時活性成分釋放的速率或位置不同于即時劑型的釋放速率或位置的劑型。調(diào)釋劑型包括延緩釋放、延遲釋放、延長釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、加速釋放和快速釋放、靶向釋放、程序釋放和胃滯留劑型。調(diào)釋劑型的藥物組合物可使用各種本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的調(diào)釋裝置和方法來制備，包括但不限于基質(zhì)控制釋放裝置、滲透控制釋放裝置、多顆粒控制釋放裝置、離子交換樹脂、腸溶衣、多層包衣、微球、脂質(zhì)體及其組合?；钚猿煞值尼尫潘俾蔬€可通過改變活性成分的顆粒大小和多晶現(xiàn)象來調(diào)節(jié)。調(diào)釋的實例包括但不限于在下列美國專利號中所描述的那些3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123;4,008,719;5,674,533;5,059,595;5,591,767;5,120,548;5,073,543;5,639,476;5,354,556;5,639,480;5,733,566;5,739,108;5,891,474;5,922,356;5，972，891;5,980,945;5,993,855;6,045,830;6,087,324;6，U3，943;6,197,350;6,248,363;6,264,970;6,267,981;6,376,461;6,419,961;6,589,548;6,613,358;和6,699,500。1.基質(zhì)控制釋放裝置調(diào)釋劑型的本文所提供的藥物組合物可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的基質(zhì)控制釋放裝置來制備(參見Takada等，"EncyclopediaofControlledDrugDelivery(控制藥物遞送的百科全書),"第2巻，Mathiowitzed.，Wiley,1999)。在一個實施方案中，調(diào)釋劑型的本文所提供的藥物組合物使用溶蝕性基質(zhì)裝置來配制，所述溶蝕性基質(zhì)裝置是可水膨脹的、可溶蝕或可溶的聚合物，包括合成聚合物、天然存在的聚合物和衍生物如多糖和蛋白質(zhì)。用于形成溶蝕性基質(zhì)的材料包括但不限于曱殼質(zhì)(chitin)、殼聚糖、葡聚糖和普魯蘭多糖(pullulan);膠狀瓊脂、阿拉伯膠、刺梧桐膠、槐樹豆膠、西黃蓍膠、卡拉膠、印度膠、瓜爾膠、黃原膠和硬葡聚糖；淀粉，如糊精和麥芽糊精；親水膠體，如果膠；磷脂，如印磷脂；海藻酸鹽；海藻酸丙二醇酯；明膠;膠原；和纖維素，如乙基纖維素(EC)、曱基乙基纖維素(MEC)、羧曱基纖維素(CMC)、CMEC、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、醋酸纖維素(CA)、丙酸纖維素(CP)、丁酸纖維素(CB)、醋酸丁酸纖維素(CAB)、CAP、CAT、羥丙基曱基纖維素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、醋酸偏苯三酸羥丙基曱基纖維素(HPMCAT)和乙基羥乙基纖維素(EHEC);聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚醋酸乙烯酯；脂肪酸甘油酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或曱基丙烯酸的共聚物(EUDRAGIT氣RohmAmerica,Inc.,Piscataway,NJ);聚(2-羥乙基-曱基丙烯酸酯)；聚乳酸；L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯的共聚物；可降解的乳酸-羥基乙酸共聚物；聚-D-(-)-3-羥丁酸；和其他丙烯酸衍生物，如曱基丙烯酸丁酯、曱基丙烯酸曱酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、曱基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酉旨和甲基丙烯酸(三甲基氨基乙基)酯氯化物的均聚物和共聚物。在進(jìn)一步的實施方案中，藥物組合物用非溶蝕性基質(zhì)裝置配制。活性成分在情性基質(zhì)中溶解或分散，并且一旦施用，則它主要經(jīng)由擴(kuò)散通過惰性基質(zhì)而釋放。適于用作非溶蝕性基質(zhì)裝置的材料包括但不限于不溶性塑料，如聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、泉甲基丙烯酸曱酯、聚曱基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸曱酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、與醋酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的氯乙烯共聚物、離聚物聚對苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三聚物、和乙烯/乙烯氧乙醇共聚物、聚氯乙烯、53增塑尼龍、增塑聚對苯二曱酸乙二醇酯、天然橡膠、硅氧橡膠、聚二曱基硅氧烷、碳酸聚硅氧烷酯共聚物；和親水性聚合物，如乙基纖維素、醋酸纖維素、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)部分水解的聚醋酸乙烯酯；和脂肪化合物，如巴西棕櫚蠟、微晶蠟和甘油三酯。在基質(zhì)控制釋放系統(tǒng)中，例如可通過所用的聚合物類型、聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的顆粒大小、活性成分與聚合物的比例以及組合物中的其他賦形劑來控制想要的釋放動力學(xué)。調(diào)釋劑型的本文所提供的藥物組合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備，所述方法包括直接壓片法、干法造?；驖穹ㄔ炝：髩浩?、熔體造4立(melt-granulation)后壓片法。2.滲透控制釋放裝置調(diào)釋劑型的本文所提供的藥物組合物可使用滲透控制釋放裝置來制備，所述滲透控制釋放裝置包括單室系統(tǒng)、兩室系統(tǒng)、非對稱膜技術(shù)(AMT)和擠壓芯系統(tǒng)(extrudingcoresystem)(ECS)。通常而言，這種裝置含有兩個組件(a)包含活性成分的芯；和(b)包封芯的具有至少一個遞送口(deliveryport)的半滲透膜。所述半滲透膜控制水從使用的含水環(huán)境中流入芯以便通過擠壓穿過遞送口引起藥物釋》文。除活性成分之外，滲透裝置的芯任選包括滲透劑，其產(chǎn)生將水從使用環(huán)境中輸送至該裝置的芯的推動力。一類滲透劑吸水膨脹親水性聚合物，它也稱為"滲透聚合物(osmopolymer)"和"水凝膠"，包括但不限于親水性乙烯和丙烯聚合物、多糖如海藻酸鈣、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(曱基丙烯酸2-羥乙酯)、聚(丙烯)酸、聚(曱基丙烯)酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交聯(lián)PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、與疏水性單體如曱基丙烯酸曱酯和醋酸乙烯酯的PVA/PVP共聚物、含有大PEO嵌段的親水性聚氨酯、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、角叉膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基曱基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)和羧乙基纖維素(CEC)、海藻酸鈉、聚卡波菲、明膠、黃原膠和羥基乙酸淀粉鈉。另一類滲透劑是酶原(osmogen),它能吸取水以實現(xiàn)跨過周圍包衣的屏障的滲透壓梯度。適合的酶原包括但不限于無機(jī)鹽，如硫酸鎂、氯化鎂、氯化銅、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀和硫酸鈉；糖，如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有機(jī)酸，如抗壞血酸、苯曱酸、富馬酸、檸檬酸、馬來酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、對甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；脲；及其混合物?？墒褂貌煌艹龆鹊臐B透劑以影響活性成分開始從劑型遞送的速度。例如，無定形糖如MannogemeEZ(SPIPharma,Lewes,DE)可用于在剛開始幾個小時內(nèi)提供更快速的遞送以迅速產(chǎn)生所需治療效果，并且逐漸和持續(xù)地釋放剩余的量以便在延長的時段內(nèi)維持治療或預(yù)防效果的所需水平。在這種情況下，活性成分以這種速率釋放以替代所代謝和排泄的活性成分的量。芯還可包括多種其他本文所述的賦形劑和載體，以增強(qiáng)劑型的性能或促進(jìn)穩(wěn)定性或加工。用于形成半透膜的材料包括各種等級的丙烯酸樹脂、乙烯樹脂、醚、聚酰胺、聚酯和纖維素衍生物，它們在生理上相關(guān)的pH時是水可滲透的和水不可溶的，或者通過化學(xué)變更(如交聯(lián)作用)易于變成水不可溶的。用于形成包衣的適合聚合物的實例包括增塑、未增塑和強(qiáng)化的(CA)、雙醋酸纖維素、三醋酸纖維素、丙酸CA、硝酸纖維素、醋酸丁酸纖維素(CAB)、乙基氨基甲酸CA(CAethylcarbamate),CAP、甲基氨基甲酸CA、琥珀酸CA、醋酸偏苯三酸纖維素(CAT)、二曱氨基乙酸CA、乙基碳酸CA、氯乙酸CA、乙基草酸CA、甲基磺酸CA、丁基磺酸CA、對曱苯磺酸CA、醋酸瓊脂、三醋酸直鏈淀粉、醋酸葡聚糖、三醋酸葡聚糖、二甲基醋酸乙醛酉旨(acetaldehydedimethylacetate)、槐樹豆膠三醋酸酯、羥基化乙烯-醋酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯)酸和酯和聚-(甲基丙烯)酸和酯及其共聚物、淀粉、葡聚糖、糊精、殼聚糖、膠原、明膠、聚鏈烯烴、聚醚類、聚砜類、聚醚砜類、聚苯乙烯、聚鹵代乙烯、聚乙烯酯和醚、55天然蠟和合成蠟。半透膜還可以是疏水性微孔膜，其中所述孔基本上用氣體填充并且不被水性介質(zhì)所潤濕，但是對水蒸氣是可滲透的，這些如在美國專利號5,798,119中所公開。這種具有疏水性但水蒸氣可滲透的膜通常由疏水聚合物組成，所述疏水聚合物如聚鏈烯烴、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚類、聚^5風(fēng)類、聚醚石風(fēng)類、聚苯乙烯、聚卣代乙烯、聚偏氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蠟和合成蠟。半透膜上的遞送口可通過機(jī)械或激光鉆孔在包衣后形成。遞送口還可通過水溶性材料塞(plug)的溶蝕或者通過在芯中的壓痕(indentation)上的膜最薄部分的破裂而原位形成。此外，遞送口可在包衣過程中形成，如美國專利號5,612,059和5，698，220中所公開的非對稱膜包衣類型的情況。所釋放的活性成分的總量及釋放速率可基本上經(jīng)由半透膜的厚度和孔隙率、芯的組成以及遞送口的數(shù)目、大小和位置來調(diào)節(jié)。滲透控制釋放劑型的藥物組合物可進(jìn)一步包含如本文所述的附加的常規(guī)賦形劑，以促進(jìn)制劑的性能或加工。滲透控制釋放劑型可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法和技術(shù)來制備(參見,iem/wgtow..77ze5We"ceawdiVacf/ceo/_P/2armac_y,見上；Santus和Baker,JCow/ra〃edie/ease1995，35，1-21;Verma等,Z>wgDeve/o戸ew/awd/wc^s/r/a/2000,2(5，695-708;Verma等，J!Co"/ro//e(i及e/eose2002,7義7-27)。在一些實施方案中，本文提供的藥物組合物被配制為AMT控制釋放劑型，所述AMT控制釋放劑型包括包裹含有活性成分和其它藥學(xué)上可接受的賦形劑的芯的非對稱滲透膜。參見，美國專利第5,612,059和WO2002/17918號?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法和技術(shù)來制備AMT控制釋放劑型，所述方法和技術(shù)包括直接壓片、干法造粒、濕法造粒和浸漬涂布法(dip-coating)。56在其它實施方案中，本文提供的藥物組合物被配制為ESC控制釋放劑型，所述ESC控制釋放劑型包括包裹含有活性成分、羥乙基纖維素和其它藥學(xué)上可接受的賦形劑的芯的滲透膜。3.多顆?？刂漆尫叛b置調(diào)釋劑型的本文所提供的藥物組合物可制備成多顆?？刂漆尫叛b置，所述控制釋放裝置包含直徑范圍為約10pm至約3mm、約50jxm至約2.5mm、或約lOOiam至約1mm的大量顆粒、細(xì)?；蛐⊥琛＿@種多顆?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備，所述方法包括濕法造粒和干法造粒法、才齊壓/滾圓法、碾壓法(roller-compaction)、炫化-冷凝法(melt-congealing)和通過噴霧涂布種子芯(spray-coatingseedcore)。參見,例長口Mw/Zz》<ar"cw/a/eCVa/Drug_De//ver_y;MarcelDekker:1994;和尸/zanwacewf/ca/戶e〃e"za"ow7fec/zwo/0^MarcelDekker:1989。本文所述的其他賦形劑可與藥物組合物混合以有助于加工和形成多顆粒。所得的顆粒本身可構(gòu)成多顆粒裝置或者可通過各種成膜材料如腸溶聚合物、水膨脹性和水溶性聚合物來涂布。這種多顆?？蛇M(jìn)一步加工成膠嚢或片。4.把向遞送本文所提供的藥物組合物還可配置為靶向待治療的個體機(jī)體的特定組織、受體或其他區(qū)域，包括基于脂質(zhì)體、重新包封紅細(xì)胞和抗體的遞送系統(tǒng)。實例包括但不限于美國專利號6,316,652;6,274,552;6,271,359;6,253,872;6,139,865;6,131,570;6,120,751;6,071,495;6,060,082;6,048,736;6，039，975;6,004,534;5,985,307;5,972,366;5,900,252;5，840，674;5,759,542;和5,709,874。使用方法提供了治療罹患涉及調(diào)節(jié)50S核糖體亞單位的疾病或病況的個體的方法，該方法包括向患有或疑患有此類病的個體施用治療有效量的式1化合物，所迷式l化合物包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。染的疾病或病況的方法。革蘭氏陰性細(xì)菌包括，但不限于，大腸桿菌(Escherichiacoli)、沙門氏菌(5W/mowe〃a)、布支單胞菌(/^eMcfo/wowas)、摩拉克氏菌(A/braxe〃a)、螺桿菌(7/e/z,co6a"er)、窄食單胞菌(5Vewo&o;/2omowas)、蛭弧菌(^^//0^^'0)、醋酸菌、軍團(tuán)菌(/^/0"6//力、綠色減/璜細(xì)菌、綠色非硫磺細(xì)菌、藍(lán)細(xì)菌、螺旋菌；革蘭氏陰性球菌，僅作為例子，如淋病奈瑟氏菌(JVez'MeWagowo/r/zoeae)、月^月莫炎奈瑟氏菌(7Ve&seA"/amew'"g"/^s」和卡他莫拉菌(Moraxe〃acato/r/za/^);革蘭氏陰性桿菌，4又作為例子，如流感嗜血桿菌、肺炎克雷白桿菌(i:/eZwW/apwewwom'ae)、嗜肺軍團(tuán)菌(丄eg,o"e〃a/7"ew/Mojf/n7a)、綠膿4叚單胞菌(尸5^wcfo附o"asagrwg/"osfl)、奇異變形桿菌(E"fero6a"erc/o。cae)、陰溝腸桿菌(五"&ro6ac^"c/oacae)、粘質(zhì)沙雷氏菌(5"e7r加.(3膨rcesce—、幽門螺桿菌、腸炎沙門氏菌0Sa/mowe〃ae"&n力W&)和傷寒沙門氏菌(Sa/mowe〃aOp/n');和醫(yī)院的革蘭氏陰性細(xì)菌，<義4乍為例子,3口纟包曼不動4干菌(ac/"e/o6acter6at/waw7)。革蘭氏陽性細(xì)菌包括，但不限于厚壁菌門(phylumfirmicute),僅作為例子，如芽胞桿菌(5ac/〃w)、利斯特菌(ZiWen'a)、葡萄球菌(S鄉(xiāng)/^7ococc—、鏈球菌(5^取OCOCCM"、腸球菌(五"^OCOCCMS)和梭狀芽胞桿菌(C7cw化誠wm);柔膜細(xì)菌(Mollicutes),僅作為例子，如支原體(Myco//asma);放線菌(actinobacteria)、厚壁菌和異常球菌-棲熱菌(deinococcus醒thermusbacteria)。在一些實施方案中為涉及治療產(chǎn)生自選自由幽門螺桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、鳥分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌組成的組的細(xì)菌的感染的疾病或病況的方法。進(jìn)一步提供治療對調(diào)節(jié)50S核糖體亞單位產(chǎn)生應(yīng)答的疾病的一種或多種癥狀的方法，該方法包括向患有或疑患有此類病的個體施用治療有效量的式1化合物，所述式l化合物包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。另外，本文提供調(diào)節(jié)50S核糖體亞單位的方法，該方法包括使亞單位接觸至少一種式l化合物，所述式l化合物包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，核酶被細(xì)胞表達(dá)。在一方面為用于治療罹患涉及調(diào)節(jié)50S核糖體亞單位的疾病或病況的個體的方法，該方法包括向個體施用治療有效量的式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥式l其中R!選自由氳、—CH3、-CDH2、《0211和-€03組成的組；R2和R3獨立地選自由-CH3、-CDH2、-。02[和-CD3組成的組；人/N^\X選自由^和>,B組成的組，其中A和B是碳原子并且是與X的連接點，且R4選自由"CH3、-CDH2、^0211和"€03組成的組；條件為式1化合物含有至少一個氖原子且條件為在式1化合物中的氖富集為至少約1%;且附帶條件為式1化合物不可為59在一個實施方案中為用于治療罹患涉及調(diào)節(jié)50S核糖體亞單位的疾病或病況的個體的方法，該方法包括向個體施用治療有效量的選自以下組中的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥在另一方面，提供治療患有、疑患有或易患有涉及調(diào)節(jié)50S核糖體亞單位的疾病或病況的個體的方法，該方法包括向有相應(yīng)需要的哺乳動物個體施用治療有效量的式1化合物，所述式1化合物包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一些實施方案中，在上述方法中的施用步驟包括以，僅作為例子，單一片劑、丸劑、膠嚢、用于靜脈內(nèi)注射的單一溶液劑、單一可飲用溶液劑、單一糖錠制劑或貼片及類似物的形式施用本文提供的化合物，其中施用量為總計約0.1毫克到約2,000毫克的日劑量。在另一方面，提供了用于治療患有、疑患有或易患有涉及其中有益于調(diào)節(jié)50S核糖體亞單位的疾病或病況的個體的方法，該方法包括向有相應(yīng)需要的哺乳動物個體施用治療有效量的式l化合物中的至少一種，以^便與非同位素富集化合物相比，實現(xiàn)在治療上述疾病期間，所述化合物或其代謝物的血漿水平的個體間差異的減少，所述式1化合物包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一些實施方案中，與非同位素富集化合物相比，本^Hf化合物或其代謝物的血漿水平的個體間差異減少了約5%多。在其它實施方案中，與非同位素富集化合物相比，本公開化合物或其代謝物的血漿水平的個體間差異減少了約10%多。在其它實施方案中，與非同位素富集化合物相比，本公開化合物或其代謝物的血漿水平的個體間差異減少了約20%多。在其它實施方案中，與非同位素富集化合物相比，本公開化合物或其代謝物的血漿水平的個體間差異減少了約30%多。在其它實施方案中，與非同位素富集化合物相比，本公開化合物或其代謝物的血漿水平的個體間差異減少了約40%多。在其它實施方案中，與非同位素富集化合物相比，本公開化合物或其代謝物的血漿水平的個體間差異減少了約50%多。在另一方面，提供用于治療患有J是患有或易患有其中有益于調(diào)節(jié)50S核糖體亞單位的疾病或病況的個體的方法，該方法包括向有相應(yīng)需要的哺乳動物個體施用治療有效量的式1化合物中的至少一種，以便與非同位素富集化合物相比，實現(xiàn)每劑量單位所述化合物的平均血漿水平的升高或每劑量單位所述化合物的至少一種代謝物的平均血漿水平的降低，所述式1化合物包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一些實施方案中，與相應(yīng)的非同位素富集化合物相比，式l化合物的平均血漿水平升高了約5%多、約100/0多、約20%多、約30%多、約40%多或約50%多。在其它實施方案中，與相應(yīng)的非同位素富集化合物相比，式l化合物的代謝物的平均血漿水平降低了約5%多、約10%多、約20%多、約30%多、約40%多或約50%多。式1的化合物或其代謝物的血漿水平使用由Li等所述的方法來測定(ia/Z(iCo/wwMw/ca"o/M5^ec^omef^72005，79,1943-1950)。在另一方面，提供用于治療患有、疑患有或易患有涉及其中有益于調(diào)節(jié)50S核糖體亞單位的疾病或病況的個體的方法，該方法包括向有相應(yīng)需要的哺乳動物個體施用治療有效量的式1化合物中的至少一種，以便與非同位素富集化合物相比，實現(xiàn)在治療上述疾病期間，在哺乳動物個體中的至少一種細(xì)胞色素P45()同種型的抑制的減少和/或經(jīng)由哺乳動物個體中的至少一種細(xì)胞色素P45Q同種型代謝的減少，所述式1化合物包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在哺乳動物個體中的細(xì)胞色素P45o同種型的例子包括CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51及類似物。在一些實施方案中，與相應(yīng)的非同位素富集化合物相比，經(jīng)由式l化合物，細(xì)胞色素P45o同種型的抑制降低了約5%多、約10%多、約20%多、約30%多、約40%多或約50%多。細(xì)胞色素P45。同種型的抑制通過Ko等的方法來測量(5n&;^cwm"/0/C/z'w'ca/戶/zarmaco/ogy,2000,49,343-351)。在另一方面，提供用于治療患有、疑患有或易患有在其中有益于調(diào)節(jié)50S核糖體亞單位的疾病或病況的個體的方法，該方法包括向有相應(yīng)需要的哺乳動物個體施用治療有效量的式1化合物中的至少一種，以便與非同位素富集化合物相比，實現(xiàn)在治療上述疾病期間，經(jīng)由哺乳動物個體中的63至少一種多態(tài)表達(dá)的細(xì)胞色素P450同種型代謝的減少，所述式1化合物包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。哺乳動物個體中的多態(tài)表達(dá)的細(xì)胞色素P45。同種型的實例包括CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。在一些實施方案中，與非同位素富集化合物相比，本公開的化合物被細(xì)胞色素P450同種型的代謝降低了約5°/。多。在其它實施方案中，與非同位素富集化合物相比，本公開的化合物被細(xì)胞色素P450同種型的代謝降低了約10%多。在其它實施方案中，與非同位素富集化合物相比，本公開的化合物被細(xì)胞色素P45()同種型的代謝降低了約20%多。在其它實施方案中，與非同位素富集化合物相比，本公開的化合物被細(xì)胞色素P45()同種型的代謝降低了約30%多。在其它實施方案中，與非同位素富集化合物相比，本公開的化合物被細(xì)胞色素P45()同種型的代謝降低了約40%多。在其它實施方案中，與非同位素富集化合物相比，本公開的化合物被細(xì)胞色素P450同種型的代謝降低了約50%多。通過在下文實施例16中所描述的方法測量細(xì)胞色素P450同種型的代謝活性。在另一個實施方案中，提供用于治療患有、疑患有或易患有在其中有益于調(diào)節(jié)50S核糖體亞單位的疾病或病況的個體的方法，該方法包括向有相應(yīng)需要的哺乳動物個體施用治療有效量的至少一種式1化合物，以便與非同位素富集化合物相比，實現(xiàn)細(xì)菌或分枝桿菌的水平的統(tǒng)計學(xué)上顯著的降低，所述式l化合物包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在另一方面，提供用于治療患有、疑患有或易患有其中有益于50S核糖體亞單位的調(diào)節(jié)的疾病或病況的個體的方法，該方法包括向有相應(yīng)需要的哺乳動物個體施用治療有效量的式1化合物中的至少一種，以便與非同位素富集化合物相比，實現(xiàn)改善的臨床效果如消除可檢測的感染的時間的統(tǒng)計學(xué)上顯著的減少，所述式l化合物包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一些實施方案中，對本公開藥劑敏感的微生物選自由幽門螺桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、鳥分枝桿菌和胞內(nèi)分枝斥干菌組成的組。在一些實施方案中，提供用于治療患有、疑患有或易患有涉及胃潰瘍或十二指腸潰瘍的疾病或病況的個體的方法，該方法包括向有相應(yīng)需要的哺乳動物個體施用治療有效量的式l化合物中的至少一種；以便與非同位素富集化合物相比，實現(xiàn)改善的臨床效果如消除可檢測的感染的時間的統(tǒng)計學(xué)上顯著的減少，所述式l化合物包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一些實施方案中，提供用于治療患有、疑患有或易患有涉及胃潰瘍或十二指腸潰瘍的疾病或病況的個體的方法，該方法包^"向有相應(yīng)需要的哺乳動物個體施用與治療有效量的質(zhì)子泵抑制劑組合的治療有效量的式1化合物中的至少一種；以便與非同位素富集化合物相比，實現(xiàn)改善的臨床效果如消除可檢測的感染的時間的統(tǒng)計學(xué)上顯著的減少，所述式1化合物包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。#4居;降治療的疾病和個體的病況，本文所提供的式1的化合物可經(jīng)口、胃腸夕卜(例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)注射或輸注、皮下注射或植入)、吸入、鼻、陰道、直腸、舌下或局部(例如透皮或局部)施用途徑來施用，且可單獨或與適用于每種施用途徑的藥學(xué)上可接受的載體、佐劑和運載體共同配制成適合的劑量單位。劑量可以每天在適合的時間間隔施用的一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個亞劑量的形式。劑量或亞劑量可以每劑量單位含有從約0.1毫克到約1000毫克、從約0.1毫克到約500毫克或從約0.5毫克到約250毫克活性成分的劑量單位形式施用，且如果患者的病況需要，作為替代，劑量可以連續(xù)輸注施用。在其它實施方案中，適合的劑量水平為約0.01到約100mg每kg患者體重每天(mg/kg每天)、約0.01mg/kg每天到約50mg/kg每天、約0.01mg/kg每天到約25mg/kg每天或者約0.05mg/kg每天到約10mg/kg每天，其可65以單劑量或多劑量施用。適合的劑量水平為約0.01mg/kg每天到約100mg/kg每天、約0.05mg/kg每天到約50mg/kg每天或約0.1mg/kg每天到約10mg/kg每天。在此范圍內(nèi)，劑量可為約0,01到約0.1、約0.1到約1.0、約1.0到約10或約10到約50mg/kg每天。組合治療本文提供的化合物也可以與其它藥劑組合或組合使用，所述其它藥劑在治療、預(yù)防或改善本文提供的化合物對其有用的疾病或病況的一種或多種癥狀中有用，所述疾病或病況包括由50S核糖體亞單位介導(dǎo)的任何病況，且可用作麻醉劑、鎮(zhèn)痛劑、迷幻劑、木僵癥治療劑和神經(jīng)保護(hù)劑?；蛘撸瑑H作為例子，本文描述的化合物中的一種的治療效果可通過施用佐劑(即，佐劑自身可僅具有最小治療受益，但與另一種治療劑組合，對患者的整體治療益處增強(qiáng))來增強(qiáng)。這類其他活性劑、佐劑或藥物可經(jīng)由一定途徑和以其通常^f吏用的量同時或連續(xù)與式1的化合物施用。當(dāng)本文所提供的式1化合物同時與一種或多種其他藥物使用時，除本文所提供的化合物之外包含這類其他藥物的藥物組合物可以利用，但并不是必需的。因此，本文所提供的藥物組合物包括除本文所提供的化合物之外還含有一種或多種其他活性成分或治療劑的那些。在一個實施方案中，式1化合物可以與質(zhì)子泵抑制劑組合或組合使用，所述式1化合物包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，質(zhì)子泵抑制劑選自由奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉哇、雷貝拉哇、來明拉哇、艾普拉唑、奈帕拉唑、沙維拉峻和泰妥4立哇《且成的組。在另一個實施方案中，用于治療患有、疑患有或易患有涉及胃潰瘍或十二指腸潰瘍的疾病或病況的個體的方法進(jìn)一步包括施用治療有效量的阿莫西林。6在一些實施方案中，本文提供的化合物可與本領(lǐng)域已知的一種或多種天然的、半合成的或全合成的類阿片組合，所述類阿片包括，但不限于嗎啡、二甲基嗎啡、蒂巴因、二乙酰嗎啡、羥考酮、氫可酮、二氫嗎啡酮、幾嗎啡酮、尼可嗎啡、芬太尼、a-曱基芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼(remifentanyl)、卡芬太尼(carfentanyl)、羥曱芬太尼、哌替啶、凱托米酮、丙氧芬、右丙氧芬、美沙酮、洛哌丁胺、噴他佐辛、丁丙諾啡、埃托啡、布托啡諾、納布啡、左啡諾、納洛酮、納曲酮和曲馬多。在其它實施方案中，本文提供的化合物可以與本領(lǐng)域已知的一種或多種局部和/或全身麻醉劑和鎮(zhèn)靜劑組合，所述麻醉劑和鎮(zhèn)靜劑包括，但不限于異丙酚、普魯卡因、利多卡因、丙胺卡因、布比卡因、左旋布比卡因、一氧化二氮、氟烷、恩氟烷、異氟烷、七氟烷、地氟烷、硫噴妥、美索比妥、依托咪酯、地西泮、咪達(dá)唑侖、勞4i西泮、琥珀酰膽堿、維庫溴銨、羅庫溴銨、哌庫溴銨、雷帕庫溴銨(rapacuronium)、管箭毒堿和加拉明。本文所提供的化合物還可與其他類別的化合物組合施用，所述其他類別的化合物包括但不限于，內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶(ECE)抑制劑，如磷酸阿米酮；凝血烷受體拮抗劑，如伊非曲班；鉀通道開放劑；凝血酶抑制劑，如水蛭素；生長因子抑制劑，如PDGF活性調(diào)節(jié)劑；血小板活化因子(PAF)拮抗劑；抗血小板劑，如GPIIb/IIIa阻斷劑(例如阿昔單抗(abdximab)、伊替巴肽和替羅非班)、P2Y(AC)拮抗劑(例如氯吡格雷、噻氯匹定和CS-747)和阿司匹林；抗凝血劑，如華法林；低分子量肝素，如依諾肝素；因子VIIa抑制劑和因子Xa抑制劑；腎素抑制劑；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑；血管肽酶抑制劑(雙重NEP-ACE抑制劑)，如奧馬曲拉和吉米沙星(gemopatrilat);HMGCoA還原酶抑制劑，如普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104(又稱伊伐他汀、尼伐他汀或nisbastatin)和ZD-4522(又稱羅蘇伐他汀或atavastatin或visastatin);角篁烯合成酶抑制劑；貝特類(fibrate);膽汁酸螯合劑，如消膽胺；煙酸；抗動脈粥樣石更化劑，如ACAT抑制劑；MTP抑制劑；鈣通道阻斷劑，如苯^t酸氨氯地平；鉀通道激活劑；a-腎上腺素能藥物；(3-腎上腺素能藥物，卡維地洛和美托洛爾；抗心律失常藥，；利尿劑，如氯p塞溱(chlorothlazide)、雙氫氯噻嗪(hydrochiorothiazide)、氟甲噻67嗪、氫氟甲漆漆、節(jié)氟漆。秦、甲基氯p塞。秦、三氯p塞溱(trichioromethiazide)、泊利謹(jǐn):噪、苯并遂嗓(benzothlazide)、依地尼酸、tricrynafen、氯瘞酮、fbrosenilde、musolimine、布美他尼、氨苯喋啶、阿米洛利和螺內(nèi)酯；血才全溶解劑，如組織型纖維酶原激活劑(tPA)、重組tPA、鏈激酶、尿激酶、尿激酶原和茴香?；w溶酶原鏈激酶激活劑復(fù)合物(APSAC);抗糖尿病藥，如雙胍類(例如二曱雙胍)、葡萄糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖)、胰島素，氯茴苯酸類(例如瑞格列奈)，磺酰脲類(例如格列美脲、格列本脲和格列吡。秦)、噻唑烷酮類(例如曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮)和PPAR-Y激動劑；鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，如螺內(nèi)酯和依普利酮；生長激素促泌素；aP2抑制劑；磷酸二酯酶抑制劑，如PDEIII抑制劑(例如西洛他唑)和PDEV抑制劑(例如西地那非、他達(dá)那非、伐地那非)；蛋白酪氨酸激酶抑制劑；抗炎藥；抗增殖劑，如氨曱喋呤、FK506(他克莫司、Prograf)、嗎替麥考酚酸；化學(xué)治療劑；免疫抑制劑；抗癌劑和細(xì)胞毒類藥物(例如烷化劑，如氮芥，烷基磺酸酯類、亞硝脲類、氯丙啶和三氮烯類)；抗代謝劑，如葉酸拮抗劑、嘌^^類似物和吡啶類似物；抗生素，如蒽環(huán)類、博來霉素、絲裂霉素、更生霉素和普卡霉素；酶，如L-天冬酰胺酶；法呢基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑；激素類藥物，如糖皮質(zhì)激素(例如可的松)、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕酮和促黃體生成激素-釋放激素拮抗劑，和醋酸奧曲肽；微管破壞劑，如海鞘素(ecteinascidins);微管穩(wěn)定劑，如紫杉醇、多西紫杉醇和埃博霉素A-F;植物源產(chǎn)物，如長春花生物堿、鬼臼乙叉苷和紫杉烷類；和拓樸異構(gòu)酶抑制劑；異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑；和環(huán)孢菌素；類固醇，如潑尼松和地塞米松；細(xì)胞毒類藥物，如疏唑噤呤和環(huán)》舞酰胺；TNF-a抑制劑，如替尼達(dá)普；抗TNF抗體或可溶性TNF受體，如依那西普、雷帕霉素和來氟米特；和環(huán)氧合酶-2(COX-2)選擇性抑制劑，如塞來考昔和羅非考昔；和混雜活性劑，如羥脲、丙卡巴肼、米托坦、六曱蜜胺、金化合物、4白酉己位纟^物，如順拍、沙鉑和卡柏。藥盒/制品為了在本文所述的治療應(yīng)用中使用，本文也描述藥盒和制品。這種藥盒可包含載體、包裝(package)和容器(container),它們可凈皮分隔以容納一個或多個容器如小瓶、管及類似容器，每個所述容器包含一種用于本文所述方法的單獨的成分。適合的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和試管。該容器可由多種材料如玻璃或塑料形成。例如，該容器可包含任選在組合物中或與另一種本文所述的活性劑組合的一種或多種本文所述的化合物。該容器任選具有無菌入口(例如該容器可以是靜脈內(nèi)溶液袋或含有可被皮下注射針刺穿的塞的小瓶)。這種藥盒任選包含化合物及其在本文所述的方法中使用相關(guān)的識別il明或標(biāo)簽或說明書。藥盒通常包含一個或多個附加的容器，每個含有一種或多種不同的材料(例如任逸以濃縮的形式的試劑和/或裝置)，所述材料4艮據(jù)商業(yè)和^吏用者立場是使用本文所述的化合物所需要的。這種材料的非限制性實例包括但不限于緩沖劑、稀釋劑、過濾器、針、注射器；載體、包裝、容器、列出內(nèi)含物(content)和/或使用說明的小瓶和/或管標(biāo)簽以及含有使用說明的包裝插頁(packageinsert)。通常還包括一組說明書。標(biāo)簽可在該容器上或與容器結(jié)合。當(dāng)形成該標(biāo)簽的字母、數(shù)字或其他字符(character)附著、模壓或蝕刻至容器本身上時，則標(biāo)簽可在容器上；當(dāng)標(biāo)簽例如以包裝說明書存在于也容納該容器的貯器(rec印tacle)或載體中時，則標(biāo)簽可與容器結(jié)合。標(biāo)簽可用于指示適于特定治療應(yīng)用的內(nèi)含物。該標(biāo)簽還可指示如在本文所述的方法中使用內(nèi)含物的說明。例如，可以以在Physicians'DeskReference(醫(yī)生案頭參考)(PDR)中所示或以其他方式通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所測定的量，使用這些其他治療劑。實施例對于所有下列實施例，可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)的制備(work-up)和純化方法。在方案1中所示例的合成方法學(xué)意欲通過使用特定實施例來例證可適用的化學(xué)，而不是表示本文要求保護(hù)的范圍。方案1實施例1d^-3，-N-氧化物-6-甲基-紅霉素A按照先前在WO0177135中所描述，執(zhí)行方法。將3，-N-氧化物紅霉素A(6.7mmol)溶解在四氫呋喃-二曱亞砜(50mL,無水，1:l)中并保持在O。C下。添加氫氧化鉀(10mmo1)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘并隨后添加(13-曱基碘(16.7mmo1)。使反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌，持續(xù)2小時，以乙酸乙酯(50mL)稀釋并以水和鹽水洗滌。有機(jī)相以疏酸鎂千燥并濃縮。產(chǎn)物，d3-3，-N-氧化物-6-甲基-紅霉素A,不經(jīng)進(jìn)一步純化用在下一步驟中。實施例2dy6-曱基-紅霉素A將dr3，-N-氧化物-6-甲基-紅霉素A(2.4mmol)溶解在曱醇(20mL)中。添加10%載于碳上的鈀(200mg，0.1當(dāng)量)并在環(huán)境溫度下在氫氣氛下攪拌反應(yīng)混合物，持續(xù)1小時。從反應(yīng)混合物過濾掉催化劑并通過在減壓下濃縮提供粗產(chǎn)物。從甲醇中將殘余物重結(jié)晶以產(chǎn)生期望的產(chǎn)物dr6-曱基-紅霉素A。實施例3d,-3，-N-脫甲基-6-曱基-紅露素A在50mL甲醇-水中的dr6-曱基-紅霉素A(5g)和三水醋酸鈉(5當(dāng)量)溶液浮皮加熱到47。C;在1個小時內(nèi)添加碘(1.747g,1當(dāng)量)，同時通過連續(xù)添加lN氫氧化鈉將反應(yīng)的pH保持在8和9之間。2小時后，將無色混合物倒入250mL水和5mL氬氧化銨的溶液中。用氯仿(4x50mL)萃取產(chǎn)物，且合并的水萃取物以水-氫氧化銨(70mL:5mL)洗滌、以無水硫酸鈉干燥。在咸壓下除去溶劑以產(chǎn)生4.744g粗產(chǎn)物，其以丙酮(12mL)和濃的氫氧化銨(0.7mL)重結(jié)晶以產(chǎn)生3.35g期望產(chǎn)物；4-3，-^脫甲基-6-曱基-紅霉素A。實施例4屯-3，-N,N-二脫曱基-6-曱基-紅霉素AOHOH將dr3，-N-脫曱基-6-曱基-紅霉素A(4.00g)添加到0'C到5。C的在甲醇中的曱醇鈉溶液(由無水曱醇(300mL)和金屬鈉(0.648g)制備)中。隨后添加碘(7.08g)并在氮氣下將溶液維持在0。C到5'C,持續(xù)4小時。隨后將溶液倒入1500ml水中，向其中添加硫代硫酸鈉(12g)和氫氧化銨(10mL,濃的)。隨后用氯仿(2x100ml和2x50ml)萃取反應(yīng)混合物。合并的氯仿萃取物以水(100ml)和氬氧化銨(5mL，濃的)的混合物洗滌，以硫酸鈉干燥并在真空下，在65。C下濃縮。使用HPLC色譜純化粗產(chǎn)物d3-3，-N，N-二脫甲基-6-曱基-紅霉素A。實施例5dg-6-甲基-紅霉素A(dq-克拉霉素)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>d3-3，-N，N-二脫甲基-6-曱基-紅霉素A(0.08mmol)、^-曱醛(0.16mmol,氧化氖中的37%溶液)、dr甲酸(0.16mmol)和de-二甲亞砜(0.2mL)的溶液被合并在5mLPyrex玻璃管中。管經(jīng)歷120W的微波照射，持續(xù)1分鐘。隨后將反應(yīng)混合物溶解在氯仿(2mL)中。氯仿溶液以NaOH(6mL，10%水溶液)洗滌，以硫酸鈉千燥，過濾并濃縮以提供期望產(chǎn)物，39-6-甲基-紅霉素A(d9-克拉霉素)。實施例6紅霉素AN-氧化物.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>紅霉素A(8.8g,12mmol)和30%過氧化氫水溶液(4.0mL,36mmol)的混合物在環(huán)境溫度下，在甲醇(70mL)和水(50mL)中攪拌，持續(xù)19小時。在真空下，將反應(yīng)的體積減少到約一半并用氯仿萃取剩余物。合并的有機(jī)層以鹽水洗涂，以硫酸鎂干燥并濃縮。產(chǎn)生的殘余物隨后置于丙酮(40mL)中并在環(huán)境溫度下攪拌，持續(xù)1小時。通過真空過濾，收集白色粉末形式的期望產(chǎn)物紅霉素AN-氧化物(8.10g，90%收率)。iH-NMR數(shù)據(jù)與在文獻(xiàn)中報導(dǎo)的那些數(shù)據(jù)一致。實施例7c^-3，-N-氧化物-6-0-甲基-紅霉素A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>將dr曱基碘(1.2mL，18.98mmol)和氫氧化鐘粉末(1.06g,18.98mmol)順序添加到0-5。C4覺4半的1:1無水二甲亞石風(fēng)-四氫呋喃(120mL)中的紅霉素N-氧化物(10.95g,14.60mmol)溶液中。混合物在此溫度下攪拌30分鐘并在環(huán)境溫度下攪拌另一小時。用冷水(60mL)將反應(yīng)猝滅并用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有機(jī)層以鹽水洗滌，以硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下濃縮。產(chǎn)生的殘余物被置于丙酮(80mL)中并在室溫下攪拌，持續(xù)5小時。過濾混合物并濃縮濾液以得到淡黃色泡沫狀殘余物，其被置于乙酸乙酯(45mL)中并在室溫下攪拌過夜。通過真空過濾收集固體(6.0g)并以冷乙酸乙酯洗滌。通過從氯仿重結(jié)晶而進(jìn)一步純化，提供白色固體形式的期望化合物，cb-3，-N-氡化物-6-0-曱基-紅霉素A。產(chǎn)率1.52g(14%)。'H-NMR(CDC13)S:0.84(t,3H,J=7.5Hz),U0-1.40(m,27H),1.40-2.05(m,8H),2,32(brd,1H),2.57(m，1H)，2.86(m,1H)，3.02(m,1H),3.22(s,3H)，3.29(s,3H),3.36(s，3H),3.51(m,1H)，3.61-4.02(m,6H),4.57(d，1H，J=6.9Hz)，4.92(d,1H，J-3.9Hz),5.03(dd，1H，J=11.4，1.8Hz)。MS:m/z767.4[M+H]+。實施例8d，-6-0-甲基-紅露素A(dU-克拉霉素)在環(huán)境溫度下，在氫氣氛下，將d3-3，-N-氧化物-6-0-甲基-紅霉素A(0.22g,0.287mmol)和10%載于碳上的鈀(10mg)的混合物在甲醇(5mL)中攪拌，持續(xù)2小時。將催化劑過濾掉并濃縮濾液以產(chǎn)生粗殘余物，其通過硅膠色譜(氯仿-甲醇-氫氧化銨)被純化以提供白色固體形式的期望產(chǎn)物4-克拉霉素。產(chǎn)率0.17g(79%)。，H-NMR(CDCIj)S:0.85(t，3H，J-7.5Hz)，1.09(d,3H,J=7.8Hz)，1.22(s，3H),1.10-1.30(m,18H),1.40(s,3H),1.41-2.05(m,8H),2.10-2.40(m,2H),2.41(brs，6H)，2.59(m，2H)，2.88(m，1H),3.02(m，2H)，3.19(brs，1H)，3.26(m，1H),3.32(s,3H),3.47(d,1H,J=6.9Hz),3.48(m，2H),3.75(m，2H)，3.97(m，2H)，4.47(d，1H,J=8.4Hz),4.92(d,1H，J=4.2Hz),5.03(brd,1H，J=9.6Hz)。MS:m/z751.3(M++1)。實施例9山-3，-N-脫曱基-6-0-甲基-紅霉素A在5分鐘內(nèi)，將N-碘琥珀酰亞胺(0.40g,1.76mmol)小批量地添加到0-5。C的攪拌的無水乙腈(60mL)中的dr克拉霉素(UOg,1.46mmol)溶液中。使混合物升溫到環(huán)境溫度并繼續(xù)攪拌16小時。溶液以乙酸乙酯稀釋并繼而以5%亞硫酸氬鈉水溶液、5%碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層浮皮干燥并濃縮以提供粗殘余物，其通過快速色i瞽(氯仿-甲醇-氫氧化銨)純化以提供白色固體形式的期望產(chǎn)物dr3，-N-脫甲基-6-O-甲基-紅霉素A。產(chǎn)率0,608g(57%)。^-NMR(CDCb)S:0.85(t,3H,J=7.5Hz)，1.03(d,3H,J=7.8Hz)，U4(s,3H),1.10-1.30(m，18H)，1.39(s,3H)，1.41-2.05(m,8H),2.33(m，2H),2.59(m，1H)，2.73(s，3H),2.88(m，1H),2.98(m，1H),3.21(m,1H),3.32(s,3H)，3.58(m,1H)，3.66(m,1H)，3.74(brs，1H),3.75(m，1H),3.99(m,2H),4.44(d，1H，J=7.5Hz)，4.92(d,1H，J=4.8Hz)，5.07(dd，1H，J=8.4,2.4Hz)。實施例10N-脫甲基-6-0-甲基-紅霉素A按照在實施例9中所描述，通過用克拉霉素取代(13-克拉霉素制備標(biāo)題化合物。收率51%。白色固體。'H-NMR(CDQ3)S:0.85(t，3H，J=7.5Hz),1.03(d，3H，J=7.8Hz)，1.14(s，3H)，U0-1.30(m，18H),1.39(s,3H)，1.41-2.05(m,8H),2.34(m,2H)，2.49(s,3H)，2.59(m，2H)，2.86(m，1H)，2.99(m,1H)，3.03(s,3H),3.23(m，1H)，3.32(s，3H),3.58(m，1H),3.66(m,1H),3.74(brs，1H)，3.75(m，1H)，3.99(m，2H),4.42(d，1H，J=7.2Hz),4.92(d,1H，J=4.8Hz),5.07(brd，1H，J=9.3Hz)。實施例11d6-6-0-曱基-紅霉素A(Ur克拉霉素)在(Lr甲醇(2mL)中的d3-3，-N-脫甲基-6-0-曱基-紅霉素A(0.147g,0.20mmo1)、(12-曱酸(150.40mmol)和(12-曱醛(氧化氘中的20重量％,0.40mL，1.24mmol)混合物在回流下被力。熱3小時。產(chǎn)生的溶液在減壓下濃縮，以水稀釋，以氫氧化銨水溶液堿化到pH10并用氯仿萃取。合并的有機(jī)萃取物以鹽水洗滌，干燥并濃縮以提供白色固體形式的期望產(chǎn)物d6-克拉霉素。產(chǎn)率0,148g(98%)。^-NMR(CDQ3)S:0.84(t,3H，J=7.5Hz),1.08(d，3H，J=7.8Hz),U2(s,3H)，U0-1.30(m，卿，1.40(s，3H),1.41-2.05(m,2.87(m,1H),3.32(s，3H),3.98(m，2H),1H，J=10.8，18.06,18.74,39.32,40.31,72.72,74.21，220.66。MS:8H)，2.23(m，IH),2.33(m,IH),2.40(s,3H)，2.59(m,2H)，2.99(m,IH),3.02(m,2H),3.19(s，IH),3.25(m，IH),3陽49(m，IH),3.66(m，1H)，3.75(brs,IH),3.76(m,IH)，4.45(d,IH,J=7.5Hz)，4.91(d，1H，J-7.5Hz)，5.07(dd,1.8Hz)。13C-NMR(CDClj)5:9.25,10.67,12，37，16.04(2)，19.82，21.08，21.43，21.53,29.48,34.95,37.26,39.11，45.05，45.23，49.48,65.53,65.83，68.48,69.04,70.93，76.60,77.83，78.21,78.38,80.93,96.01，102.51，175.57，m/z754.6[M+H]+。實施例12七-6-0-甲基-紅霉素A(cU-克拉霉素)按照在實施例11中所描述，通過用3'-N-脫甲基-6-0-曱基-紅霉素A取代d3-3，-N-脫曱基-6-0-曱基-紅霉素A，制備標(biāo)題化合物。收率99%。白色固體。、H-雨R(CDCl3)S:0.84(t,3H，J=7.2Hz),1.09(d，3H,J=7.8Hz)，l.ll(s,3H),U0誦1.30(m，18H)，L40(s,3H),1.41-1.95(m，8H)，2.23(m，IH)，2.33(m，IH)，2.37(s,3H)，2.59(m，2H),2.87(m,IH),2.99(m，IH),3.03(s，3H),3.18-3.28(m，2H)，3.32(s,3H)，3.49(m,IH),3.66(m,IH),3.76(m,2H)，3.98(m,2H)，4.45(d，IH,J=7.5Hz),4.91(d,IH,J=4.5Hz)，5.04(dd，1H，J=ll.l，2.1Hz)。13C-NMR(CDC13)5:9.22,10.66，12，36，16.03(2)，18.05，18.74，19.80,21.07,21.43,21.52,29.38，34.94,37.25，39.12,39.31，40.29，40.04,45.22,49.47,50.60,65.51,65.81,68.49,69.03,70,92，72.70，74.21,76.57,77.82,78.29，78.37,80.87,96.00，102.51,175.57,220.63。MS:m/z751.6[M+H]+。CI:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>實施例13d,-3，-N-脫甲基-6-0-甲基-紅霉素Ar=ch3,cd3按照在實施例9中所描述，制備標(biāo)題化合物。終產(chǎn)物含有約70%drN-脫曱基-6-0-曱基-紅霉素A(R-CD3)和30%N-脫甲基-6-0-甲基-紅霉素A(R=CH3)。收率49%。'H-NMR(CDClj)S:0.83(t，3H，J=7.2Hz),1.04(d，3H,J=7.2Hz)，l.ll(s，3H)，U0-1.30(m,15H),1.24(s,3H),L40(s，3H),1.41-1.95(m，8H),2.31(m,1H),2.33(m,IH)，2.56(m，2H),2.85(m,IH)，2.99(m,1H),3.02(s，3H)，3.14-3.28(m，2H),3.30(s，3H),3.51(m,1H),3.64(m，IH)，3.74(m，2H),3.98(m，2H),4.40(d，1H，J=7.5Hz)，4.91(d，1H，J=4.2Hz),5.04(dd，1H,J=ll.l，1.8Hz)。MS:m/z737.6[M+H]+。實施例14d6-6-0-曱基-紅霉素A(dg-克拉霉素)r=ch3，cd3r=ch3，cdj按照實施例ll,制備標(biāo)題化合物。終產(chǎn)物含有約70%(16-6-0-甲基-紅霉素A(RK:D3，(16-克拉霉素)和30%(13-6-0-曱基-紅霉素A(R=CH3，(13-克拉霉素)。收率88%。!H畫畫R(CDCb)5:0.85(t,3H，J=7.2Hz)，1.08(d，3H，J=7.2Hz)，1,13(s，3H)，1.10-1.30(m,18H),1.40(s,3H)，1.41-1.95(m，8H)，2.31(m，1H)，2.37(m,1H)，2.58(m，2H),2.88(m，1H)，2.99(m,1H)，3.04(s，3H)，3.16-3.28(m，2H),3.33(s，3H),3.54(m,1H),3.67(m,1H)，3.76(m，2H),3,98(m,2H)，4.48(d，1H，J=6.9Hz)，4.91(d，1H，J=4.5Hz)，5.04(dd,1H,J=ll.l,2.1Hz)。MS:m/z754.6[M+H]+。實施例15體外肝微粒體穩(wěn)定性檢驗以在2。/。NaHC03中的具有NADPH-生成系統(tǒng)(2.2mMNADPH、25.6mM葡萄糖6-磷酸鹽、6單位每mL葡萄糖6-磷酸鹽脫氫酶及3.3mMMgCl2)的1mg每mL肝微粒體蛋白中進(jìn)行肝微粒體穩(wěn)定性才全驗。試驗化合物被制備為在20%乙腈-水中的溶液并添加到檢驗混合物(最終檢驗濃度為5微克每mL)中并在37。C下培養(yǎng)。在才企驗中的乙腈的終濃度應(yīng)該<1%。'在第0、15、30、45和60分鐘時間點取出等分試樣(50^L)并以冰冷乙腈(200pL)稀釋以終止反應(yīng)。樣品在12000RPM下被離心，持續(xù)IO分鐘以使蛋白沉淀。將上清液轉(zhuǎn)移到微離心管中并儲存用于試驗化合物降解半衰期的LC/MS/MS分析。因此已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)在本檢驗中測試的根據(jù)本公開的式1化合物與非同位素富集藥物相比，顯示降解半衰期增加10%或更多。例如，與非同位素富集克拉霉素相比，dr克拉霉素(實施例8)、d6-克拉霉素(實施例11)、dr克拉霉素(實施例12)、(16-克拉霉素(實施例14)的降解半衰期增加了10-400%。實施例16使用人類細(xì)胞色素P^n酶的體外代謝使用杵狀病毒表達(dá)系統(tǒng)(BDBiosciences)從對應(yīng)的人cDNA表達(dá)細(xì)胞色素P45o酶。在37匸將含有0.8毫克每毫升蛋白、1.3毫摩爾NADP+、3.3毫摩爾葡萄糖-6-磷酸鹽、0.4U/mL葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酶、3.3毫摩爾氯化鎂和0.2毫摩爾式1的化合物的0.25毫升反應(yīng)混合物、在100毫摩爾磷酸鉀(pH7.4)中的對應(yīng)的非同位素富集的化合物或標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ辗跤?0分鐘。孵育后，通過加入適當(dāng)?shù)娜軇?例如乙腈、20%三氯乙酸、94%乙腈/6%水醋酸、70%高氯酸、94%乙腈/6%冰醋酸)終止反應(yīng)，并且離心(10，000g)3分鐘。上清液通過HPLC/MS/MS分析。<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>藥理學(xué)實施例17體外樣i生物試驗才艮據(jù)Modugno等人,ylwri7m'cro6/a/^4gew^a"JC/7emo//zera;_y1994，35(10)，2362-23(其因此通過引用以其全部內(nèi)容并入)的方法，檢驗試驗藥劑對比多種^f鼓生物培養(yǎng)物的MIC。權(quán)利要求1.一種式1化合物式1或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中R1選自由氫、-CH3、-CDH2、-CD2H和-CD3組成的組；R2和R3獨立地選自由-CH3、-CDH2、-CD2H和-CD3組成的組；X選自由和組成的組，其中A和B是碳原子并且是與X的連接點，且R4選自由-CH3、-CDH2、-CD2H和-CD3組成的組；條件為式1化合物含有至少一個氘原子且在式1化合物中的氘富集為至少約1％；且附帶條件為所述式1化合物不可為2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物含有約90重量％或更多的所述化合物的(-)-對映體及約10重量％或更少的所述化合物的(+)-對映體。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自以下組中:4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物含有約90重量％或更多的所述化合物的(+)-對映體及約10重量％或更少的所述化合物的(-)-對映體。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中氘富集不小于約10%。.6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中所述氘富集不小于約20%。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中所述氘富集不小于約50%。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述氘富集不小于約70%。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中所述氘富集不小于約80%。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述氘富集不小于約卯％。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中所述氘富集不小于約95%。12.—種治療罹患涉及50S核糖體亞單位調(diào)節(jié)的疾病或病況的個體的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的式l化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，以便與非同位素富集的化合物相比，實現(xiàn)所迷化合物或其代謝物的血漿水平的個體間差異的減少，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式l其中R,選自由氫、-CH3、-CDH2、-CD2H和-CD3組成的組；R2和R3獨立地選自由-CH3、-CDH2、-CD2H和-CD3組成的組；人/N、X選自由》^B和^",B組成的組，其中A和B是碳原子并且是與X的連接點，且R4選自由-CH3、-CDH2、-CD2H和-CD3組成的組；條件為所述式l化合物含有至少一個氘原子；且條件為在所述式1化合物中的氘富集為至少約1%。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述疾病或病況產(chǎn)生自有機(jī)體感染，所述有機(jī)體選自以下組中幽門螺桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、鳥分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌。14.一種治療罹患涉及調(diào)節(jié)50S核糖體亞單位的疾病或病況的個體的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，以便與非同位素富集的化合物相比，實現(xiàn)其每劑量單位的所述化合物的平均血漿水平的升高，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Ro選自由氫、-CH3、-CDH2、-CD2H和一CD3組成的組；R2和R3獨立地選自由-CH3、-CDH2、-CD2H和-CD3組成的組；OR4人X選自由<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>組成的組，其中A和B是碳原子并且是與X的連接點，且R4選自由-CH3、-CDH2、-CD2H和-CD3組成的組；條件為所述式1化合物含有至少一個氘原子；且條件為在所述式1化合物中的氖富集為至少約1%。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述疾病或病況產(chǎn)生自有機(jī)體感染，所述有機(jī)體選自以下組中幽門螺桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、鳥分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌。16.—種治療罹患涉及調(diào)節(jié)50S核糖體亞單位的疾病或病況的個體的方法，所述方法包括施用治療有效量的式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，以便與非同位素富集的化合物相比，實現(xiàn)其每劑量單位的所述化合物的至少一種代謝物的平均血漿水平的降低，其中R!選自由氫、-CH3、-CDH2、-00211和-CD3組成的組；R2和R3獨立地選自由-CH3、-CDH2、-CD2H和-CD3組成的組；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>X選自由》^B和^"^已組成的組，其中A和B是碳原子并且是與X的連接點，且R4選自由-CH3、-CDH2、-。0必和-€03組成的組；條件為所述式1化合物含有至少一個氖原子；且條件為在所述式1化合物中的氘富集為至少約1%。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述疾病或病況產(chǎn)生自有機(jī)體感染，所述有機(jī)體選自以下組中幽門螺桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、鳥分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌。18.—種治療罹患涉及50S核糖體亞單位調(diào)節(jié)的疾病或病況的個體的方法，所述方法包括施用治療有效量的式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，以便與非同位素富集的化合物相比，實現(xiàn)其每劑量單位經(jīng)由哺乳動物個體中的至少一種多態(tài)表達(dá)的細(xì)胞色素P45()同種型代謝的減少，其中R!選自由氫、-CH3、-CDH2、-。0211和—CD3組成的組；R2和R3獨立地選自由-CH3、-CDH2、-CD2H和—CD3組成的組；OR4人/N~NX選自由》^B和^,B組成的組，其中A和B是碳原子并且是與X的連接點，且R4選自由-CH3、-CDH2、《0211和"€03組成的組；條件為所述式1化合物含有至少一個氘原子；且條件為在所述式l化合物中的氘富集為至少約1%。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述疾病或病況產(chǎn)生自有機(jī)體感染，所述有機(jī)體選自以下組中幽門螺桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、鳥分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌。20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述細(xì)胞色素P45o同種型選自由CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6組成的組。21.—種治療罹患涉及調(diào)節(jié)50S核糖體亞單位的疾病或病況的個體的方法，所述方法包括施用治療有效量的式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，以便與非同位素富集的化合物相比，實現(xiàn)其每劑量單位在哺乳動物個體中的至少一種細(xì)胞色素P450同種型的抑制的減少，Ri選自由氫、-CH3、-CDH2、-CD2H和一CD3組成的組；R2和R3獨立地選自由-CH3、-CDH2、-CD2E^p-CD3組成的組;X選自由Afc和卩B組成的組，其中A和B是碳原子并且是與X的連接點，且R4選自由-CH3、-CDH2、-CD2H和-CD3組成的組；其中:權(quán)利要求書第9/13頁條件為所述式l化合物含有至少一個氖原子；且條件為在所述式1化合物中的氖富集為至少約1%。22.#4居權(quán)利要求21所述的方法，其中所述疾病或病況產(chǎn)生自有機(jī)體感染，所述有機(jī)體選自以下組中幽門螺桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、鳥分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌。23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述細(xì)胞色素P45o同種型選自以下組中CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46和CYP51。24.—種治療罹患涉及調(diào)節(jié)50S核糖體亞單位的疾病或病況的個體的方法，所述方法包括施用治療有效量的式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽溶劑化物或前藥，以便與非同位素富集的化合物相比，實現(xiàn)其每劑量單位在對所述哺乳動物的治療期間臨床效果的改善，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式l其中R,選自由氫、-CH3、-CDH2、-CD2H和-CDs組成的組；R2和R3獨立地選自由-CH3、-CDH2、《0^和-€03組成的組；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>X選自由》和>,B組成的組，其中A和B是碳原子并且是與X的連接點，且R4選自由-CH3、-CDH2、《0211和-€03組成的組；條件為所述式1化合物含有至少一個氖原子；且條件為在所述式1化合物中的氘富集為至少約1%。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述疾病或病況產(chǎn)生自有機(jī)體感染，所述有機(jī)體選自以下組中幽門螺桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、鳥分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌。26.—種藥物組合物，其包括治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其中所述組合物適于口服、胃腸外或靜脈內(nèi)輸注施用。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其中所述口服施用包括施用片劑或膠嚢。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其中權(quán)利要求1所述的化合物以每日約0.1毫克到約2,000毫克的總劑量施用。30.—種治療罹患涉及調(diào)節(jié)50S核糖體亞單位的疾病或病況的個體的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中:Ri選自由氫、-CH3、-CDH2、-CD2H和-CDs組成的組;R2和R3獨立地選自由—CH3、-CDH2、-CD2H和-CD3組成的組；義》~XX選自由^B和A、組成的組，其中A和B是碳原子并且是與X的連接點，且R4選自由-CH3、-CDH2、《0211和-€03組成的組；條件為所述式1化合物含有至少一個氘原子；且條件為在所述式l化合物中的氘富集為至少約1%。31.—種治療罹患涉及胃潰瘍或十二指腸潰瘍的疾病或病況的個體的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用與治療有效量的式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥組合的治療有效量的質(zhì)子泵抑制劑其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>式lRj選自由氫、—CH3、-CDH2、R2和R3獨立地選自由-CH3、-CD2H和-CD3組成的組；-CDH2、《0211和-003組成的組;B組成的組，其中A和B是碳原子并且是與X的連接點，且R4選自由-CH3、-CDH2、<^211和-CD3組成的組；條件為所述式1化合物含有至少一個氖原子；且條件為在所述式1化合物中的氘富集為至少約1%。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述質(zhì)子泵抑制劑選自以下組中奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉哇、來明拉唑、艾普4立唑、奈帕4i峻、沙維4立哇和泰妥4立哇。33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其進(jìn)一步包括施用治療有效量的阿莫西林。34.根據(jù)權(quán)利要求12、14、16、18、21、24、30或31所述的方法，其中所述的化合物不可為全文摘要本公開內(nèi)容涉及新的式(I)的大環(huán)內(nèi)酯抗生素及其藥學(xué)上可接受的鹽及前藥；及這些新的大環(huán)內(nèi)酯抗生素的化學(xué)合成以及用于治療和/或控制由各種需氧的和厭氧的革蘭氏陽性的和革蘭氏陰性的微生物及各種分枝桿菌引起的感染的醫(yī)學(xué)用途。文檔編號A01N43/04GK101522027SQ200780029159公開日2009年9月2日申請日期2007年5月31日優(yōu)先權(quán)日2006年6月5日發(fā)明者S·薩沙,T·G·甘特申請人:奧斯拜客斯制藥有限公司