專利名稱:核受體結(jié)合劑的制作方法
專利說明核受體結(jié)合劑 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及新一類核受體結(jié)合劑(NRBAs)。所述NRBA適用于預(yù)防和/或治療多種疾病和病癥,包括特別是預(yù)防和治療激素相關(guān)疾病包括前列腺疾病、癌癥、泌尿生殖疾病、胃腸疾病、炎癥、骨質(zhì)疏松、外周血管疾病、神經(jīng)學(xué)和情緒障礙、氧化性損傷相關(guān)疾病如帕金森氏病和中風(fēng)、眼疾患、神經(jīng)保護(hù)、關(guān)節(jié)炎、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、熱潮紅、乳腺癌、抗血管生成性疾病、膀胱癌、心血管疾病和肥胖癥。
背景技術(shù):
配體活化的轉(zhuǎn)錄因子的細(xì)胞核激素受體超家族在多種組織中存在,并且是這些組織中的大量效應(yīng)的原因。
目前的核受體(NR)超家族包括約48種不同的蛋白質(zhì),其中大多數(shù)被認(rèn)為作為配體活化的轉(zhuǎn)錄因子起作用,通過調(diào)節(jié)基因表達(dá)來產(chǎn)生廣泛不同的生物反應(yīng)。該家族的成員包括內(nèi)源性小的親脂分子的受體,如類固醇激素、類視黃質(zhì)、維生素D和甲狀腺激素。
核受體(NR)超家族包括類固醇核受體亞家族,包括鹽皮質(zhì)激素受體(MR)(或醛固酮受體)、雌激素受體(ER)、ERα和ERβ、雄激素受體(AR)、孕酮受體(PR)、糖皮質(zhì)激素受體(GR)及其他。在結(jié)構(gòu)上密切相關(guān)的還有雌激素相關(guān)受體(ERRs)ERR-α、ERR-β和ERR-γ。所述類固醇核受體在機(jī)體中完成重要功能,其中一些與電解質(zhì)和水平衡的轉(zhuǎn)錄穩(wěn)態(tài)、生長、發(fā)育和傷口愈合、生育、應(yīng)激反應(yīng)、免疫功能和認(rèn)知功能有關(guān)。這些效應(yīng)可能由細(xì)胞溶質(zhì)、線粒體或核事件進(jìn)行調(diào)節(jié)。因此,調(diào)節(jié)(即拮抗、激動(dòng)、部分拮抗、部分激動(dòng))類固醇核受體活性的化合物是重要的藥劑,其不但在多種方法中具有特別的實(shí)用性,而且在用于治療和預(yù)防受類固醇核受體活性調(diào)節(jié)的大量疾病和疾患中也具有特別的實(shí)用性。例如,在其他組織中,ER-β存在于腦、骨、免疫系統(tǒng)、胃腸道、肺、卵巢、子宮內(nèi)膜、前列腺、脈管系統(tǒng)、泌尿生殖道、唾液腺等。通過在ERβ基因敲除小鼠中觀察的表型確認(rèn)了ERβ在這些組織中的作用。這些組織中的病狀可通過ER-β選擇性配體的給藥進(jìn)行治療。在一些情況中,ER-β通過與ER-α的雜二聚化起ER-α的拮抗劑的作用。例如,ER-β的激動(dòng)劑可以阻滯ER-α在如前列腺和乳腺組織中的增生性影響,在這些組織中,已知ER-α促進(jìn)瘤形成。ER-β除了抗ER-α介導(dǎo)的生長抑制外,它還自主地抑制增殖和促進(jìn)前列腺癌與其他癌癥的分化。ER-β還被認(rèn)為拮抗前列腺組織中AR的增殖效應(yīng)。前列腺肥大和增生/發(fā)育異??赡芷鹨蛴谛奂に卮碳ぴ錾?或ER-β受局部合成的雌激素激活失敗。該肥大或增生/發(fā)育異常常引起多種前列腺病,如BPH、前列腺炎癥性萎縮(瘤形成的前體)、PIN和CaP。可期待外源性ER-β激動(dòng)劑的給藥提供前列腺的抗增殖作用,從而有益于這些前列腺疾病的預(yù)防或治療。此外,與治療許多此類疾病的同工型非選擇性配體相比,可期待ER-β選擇劑副作用下降。
作為內(nèi)源性雌激素給予絕經(jīng)前婦女的心臟保護(hù)作用的證據(jù),雌激素對(duì)脈管系統(tǒng)的非脂質(zhì)水平依賴性效應(yīng)是眾所周知的。雌激素對(duì)種類繁多的血管組織產(chǎn)生直接的血管舒張(即降低的血管收縮性或血管緊張度),其降低系統(tǒng)血管阻力并改善微血管循環(huán)。雌激素還降低血管細(xì)胞的增生和遷移、降低血管反應(yīng)性和肥厚重塑(hypertrophic remodeling)、以及降低血管纖維化。盡管ER-α和ER-β都被認(rèn)為在脈管系統(tǒng)中起作用,然而在基因敲除小鼠中ER-β的缺失產(chǎn)生血壓升高和中度心臟肥大,其暗示ER-β在維持血管緊張度和增殖方面起作用。這不斷暗示ER-β激動(dòng)劑可能具有對(duì)高血壓和其他多種心血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化和充血性心力衰竭的治療實(shí)用性。雌激素的一些快速效應(yīng),特別是在脈管系統(tǒng)中的,被認(rèn)為獨(dú)立于蛋白質(zhì)表達(dá)(即非基因組的)。
所述類固醇核受體亞家族的成員顯示顯著的彼此同源性,并具有緊密聯(lián)系的DNA和配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域。由于所述類固醇核受體的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域中密切類似,許多天然存在和合成的分子具有調(diào)節(jié)超過一種類固醇核受體活性的能力并不令人驚奇。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中,所述NRBAs可能也具有抗氧化活性。體內(nèi)出現(xiàn)的許多過程如氧化磷酸化,導(dǎo)致產(chǎn)生多種活性氧物質(zhì)(ROS),其為自由基和/或如超氧化物(O2-)和過氧化氫(H2O2)的不穩(wěn)定分子。這些ROS與多種內(nèi)源性的大分子如DNA、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)反應(yīng),將它們氧化并降低它們的功能。經(jīng)過一段時(shí)間,該氧化性損傷蓄積,使年齡相關(guān)病狀產(chǎn)生或惡化。非限制性的示例包括如阿爾茨海默病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、多發(fā)性硬化、肌萎縮側(cè)索硬化的神經(jīng)變性疾病、包括前列腺癌和結(jié)腸癌的多種類型癌癥、如中風(fēng)的心血管疾病和各種年齡相關(guān)的癡呆,以及動(dòng)脈粥樣硬化,這只是說出幾個(gè)氧化應(yīng)激相關(guān)病狀的名稱。分子如抗壞血酸(維生素C)、如源自葡萄酒的多酚,以及植物雌激素如染料木黃酮和源自大豆產(chǎn)物的香豆雌酚具有可被ROS氧化的官能團(tuán)。該化學(xué)反應(yīng)將ROS回復(fù)為無害物質(zhì)如氧氣(O2)和水,限制細(xì)胞氛圍(cellular mileau)所受的病理損傷。此外,已通過誘導(dǎo)酶(如使ROS失活的超氧化物歧化酶(SOD)和過氧化氫酶)的表達(dá)觀察到ER-介導(dǎo)的抗氧化效應(yīng)。因此,當(dāng)定期給予時(shí),抗氧化劑被認(rèn)為產(chǎn)生抗老化影響。本發(fā)明的NRBAs的抗氧化、抗炎和抗增殖/促分化(pro-differentiation)活性的組合可能使它們成為對(duì)于多種年齡相關(guān)的疾病特別有效的化學(xué)預(yù)防劑。
發(fā)明概述 在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供核受體結(jié)合劑(NRBA)或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合,其由式I的結(jié)構(gòu)表示
其中 A是
且X是O或S;或者 A不存在,N與環(huán)碳形成雙鍵,且X是OH或OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元飽和或不飽和的、取代或未取代的雜環(huán); R1、R2、R3獨(dú)立地為氫、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羥烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、鹵代烷基、芳基、苯基、芐基、被保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元飽和或不飽和的、取代或未取代的雜環(huán); R是烷基、氫、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、芐基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、鹵素、烯基、CN、NO2或OH; R′是氫、Alk或-COR; R″是氫、Alk或-COR; R4和R5獨(dú)立地為氫、苯基、芐基、1至6個(gè)碳原子的烷基、3至7元環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基; Z是O、NH、CH2或
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR; n是1-3的整數(shù); m是1-2的整數(shù); p是1-4的整數(shù);且 Alk是1至7個(gè)碳的直鏈烷基、1至7個(gè)碳的支鏈烷基或3至8個(gè)碳的環(huán)烷基。
在式I的化合物的一個(gè)實(shí)施方案中,A不存在,N與環(huán)碳形成雙鍵,且X是OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元雜環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中,當(dāng)X是OCH2CH2-雜環(huán)時(shí),所述雜環(huán)是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R1、R2、R3獨(dú)立地為Z-Alk-雜環(huán)或在另一實(shí)施方案中為OCH2CH2-雜環(huán)時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R4和R5獨(dú)立地為3至7元雜環(huán)烷基時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,術(shù)語“雜環(huán)”被理解為指任意雜環(huán),其可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基包括鹵素、氰基、硝基、COOH、COOR、NHCOR、羥基、胺、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烯基、炔基、烷酰基、烷硫基、烷基氨基、N,N-二烷基氨基、氨基烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、烷氧基或鹵代烷氧基,其中R如式I所定義。
在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供NRBA或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合,其由式II的結(jié)構(gòu)表示
其中 A是
且X是O或S;或者 A不存在,N與環(huán)碳形成雙鍵,且X是OH或OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元飽和或不飽和的、取代或未取代的雜環(huán); R1、R2和R3獨(dú)立地為氫、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羥烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、鹵代烷基、芳基、苯基、芐基、被保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元飽和或不飽和的、取代或未取代的雜環(huán); R是烷基、氫、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、芐基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、鹵素、烯基、CN、NO2或OH; R′是氫、Alk或-COR; R″是氫、Alk或-COR; R4和R5獨(dú)立地為氫、苯基、芐基、1至6個(gè)碳原子的烷基、3至7元環(huán)烷基、3至7元環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基; Z是O、NH、CH2或
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR; n是1-3的整數(shù); m是1-2的整數(shù); p是1-4的整數(shù);且 Alk是1至7個(gè)碳的直鏈烷基、1至7個(gè)碳的支鏈烷基或3至8個(gè)碳的環(huán)烷基。
在式II的化合物的一個(gè)實(shí)施方案中,A不存在,N與環(huán)碳形成雙鍵,且X是OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元雜環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中,當(dāng)X是OCH2CH2-雜環(huán)時(shí),所述雜環(huán)是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R1、R2、R3獨(dú)立地為Z-Alk-雜環(huán)或在另一實(shí)施方案中為OCH2CH2-雜環(huán)時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R4和R5獨(dú)立地為3至7元雜環(huán)烷基時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,任意雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基包括鹵素、氰基、硝基、COOH、COOR、NHCOR、羥基、胺、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烯基、炔基、烷?;?、烷硫基、烷基氨基、N,N-二烷基氨基、氨基烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、烷氧基或鹵代烷氧基,其中R如式II所定義。
在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供NRBA、其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合,其由式III的結(jié)構(gòu)表示
其中 A是
且X是O或S;或者 A不存在且N與環(huán)碳形成雙鍵,且X是OH或OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元飽和或不飽和的、取代或未取代的雜環(huán); R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11獨(dú)立地選自氫、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羥烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、鹵代烷基、芳基、苯基、芐基、被保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元飽和或不飽和的、取代或未取代的雜環(huán); R是烷基、氫、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、芐基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、鹵素、烯基、CN、NO2或OH; R′是氫、Alk或-COR; R″是氫、Alk或-COR; R4和R5獨(dú)立地為氫、苯基、芐基、1至6個(gè)碳原子的烷基、3至7元環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基; Z是O、NH、CH2或
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR;且 Alk是1至7個(gè)碳的直鏈烷基、1至7個(gè)碳的支鏈烷基或3至8個(gè)碳的環(huán)烷基; 其中如果A是
X是氧代基團(tuán)且R10是苯環(huán),那么R9不是COOR,如果R是酯殘基或CONR4R5。
在式III的化合物的一個(gè)實(shí)施方案中,A不存在,N與環(huán)碳形成雙鍵,且X是OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元雜環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中,當(dāng)X是OCH2CH2-雜環(huán)時(shí),所述雜環(huán)是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11獨(dú)立地為Z-Alk-雜環(huán)或在另一實(shí)施方案中為OCH2CH2-雜環(huán)時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R4和R5獨(dú)立地為3至7元雜環(huán)烷基時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,任意雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基包括鹵素、氰基、硝基、COOH、COOR、NHCOR、羥基、胺、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烯基、炔基、烷酰基、烷硫基、烷基氨基、N,N-二烷基氨基、氨基烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、烷氧基或鹵代烷氧基,其中R如式III所定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供NRBA、其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合,其由式X的結(jié)構(gòu)表示
其中 A是
且X是O或S;或者 A不存在,N與環(huán)碳形成雙鍵,且X是OH或OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元飽和或不飽和的、取代或未取代的雜環(huán); R1、R2、R3獨(dú)立地為氫、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羥烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、鹵代烷基、芳基、苯基、芐基、被保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元飽和或不飽和的、取代或未取代的雜環(huán); R是烷基、氫、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、芐基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、鹵素、烯基、CN、NO2或OH; R′是氫、Alk或-COR; R″是氫、Alk或-COR; R4和R5獨(dú)立地為氫、苯基、1至6個(gè)碳原子的烷基、3至7元環(huán)烷基、3至7元環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基; Z是O、NH、CH2或
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR; h是0-3的整數(shù); i是0-4的整數(shù); n是1-4的整數(shù); m是1-2的整數(shù); p是1-5的整數(shù);且 Alk是1至7個(gè)碳的直鏈烷基、1至7個(gè)碳的支鏈烷基或3至8個(gè)碳的環(huán)烷基。
在式X的化合物的一個(gè)實(shí)施方案中,A不存在,N與環(huán)碳形成雙鍵,且X是OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元雜環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中,當(dāng)X是OCH2CH2-雜環(huán)時(shí),所述雜環(huán)是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R1、R2和R3獨(dú)立地為Z-Alk-雜環(huán)或在另一實(shí)施方案中為OCH2CH2-雜環(huán)時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R4和R5獨(dú)立地為3至7元雜環(huán)烷基時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,任意雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基包括鹵素、氰基、硝基、COOH、COOR、NHCOR、羥基、胺、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烯基、炔基、烷?;?、烷硫基、烷基氨基、N,N-二烷基氨基、氨基烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、烷氧基或鹵代烷氧基,其中R如式X所定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供改善個(gè)體中脂譜(lipid profile)的方法,所述方法包括向所述個(gè)體給藥本發(fā)明的NRBA或其組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中,改善個(gè)體中的脂譜包括降低循環(huán)甘油三酯水平、低密度脂蛋白(LDL)膽固醇水平或它們的組合。在另一實(shí)施方案中,改善個(gè)體中的脂譜包括提高個(gè)體中的循環(huán)高密度脂蛋白(HDL)膽固醇水平。在另一實(shí)施方案中,改善個(gè)體中的脂譜包括降低個(gè)體中LDL水平對(duì)HDL水平的比例。在一些實(shí)施方案中,這樣的個(gè)體還可能患有動(dòng)脈粥樣硬化及其相關(guān)疾病、過早老化、阿爾茨海默病、中風(fēng)、中毒性肝炎、病毒性肝炎、外周血管功能不全、腎臟病、高血糖癥或它們的任意組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供治療個(gè)體中動(dòng)脈粥樣硬化、心血管疾患、腦血管疾患或外周血管疾患的方法,其包括向所述個(gè)體給藥NRBA或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、N-氧化物或它們的任意組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供治療個(gè)體中組織缺血的方法,其包括向所述個(gè)體給藥NRBA或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、N-氧化物或它們的任意組合。
在又一實(shí)施方法中,通過使用本發(fā)明的NRBAs,本發(fā)明提供(i)對(duì)個(gè)體中的骨質(zhì)疏松、骨折和骨礦物質(zhì)密度(BMD)損失進(jìn)行治療、延遲它們的發(fā)作、降低它們的發(fā)病率或降低它們的嚴(yán)重性的方法;(ii)對(duì)個(gè)體中的心血管疾病進(jìn)行治療、延遲其發(fā)作、降低其發(fā)病率或降低其嚴(yán)重性的方法;(iii)緩解雌性個(gè)體中與絕經(jīng)相關(guān)的癥狀和/或臨床并發(fā)癥的方法;(iv)治療包括阿爾茨海默病和帕金森氏病的神經(jīng)變性疾病、延遲它們的發(fā)作、降低它們的發(fā)病率或降低它們的嚴(yán)重性的方法;(v)對(duì)個(gè)體中的熱潮紅、乳房脹痛和/或脫發(fā)進(jìn)行治療、延遲它們的發(fā)作、降低它們的發(fā)病率或降低它們的嚴(yán)重性的方法;(vi)對(duì)個(gè)體中的前列腺癌進(jìn)行治療、延遲其發(fā)作、降低其發(fā)病率、減少或延遲其復(fù)發(fā)或降低其嚴(yán)重性的方法,以及預(yù)防前列腺癌轉(zhuǎn)移的方法;(vii)對(duì)前列腺癌的癌變前體(precancerous precursor)損傷進(jìn)行治療、延遲其發(fā)作、降低其發(fā)病率或減少其數(shù)目的方法;(viii)對(duì)個(gè)體中的乳腺癌進(jìn)行治療、延遲其發(fā)作、降低其發(fā)病率、減少或延遲其復(fù)發(fā)或者降低其嚴(yán)重性的方法;(ix)對(duì)個(gè)體中的結(jié)腸癌的治療、延遲其發(fā)作、降低其發(fā)病率、減少或延遲其復(fù)發(fā)或者降低其嚴(yán)重性的方法;(x)對(duì)個(gè)體中的白血病或淋巴瘤進(jìn)行治療、延遲其發(fā)作、降低其發(fā)病率、減少或延遲其復(fù)發(fā)或者降低其嚴(yán)重性的方法;(xi)對(duì)個(gè)體中的膀胱癌進(jìn)行治療、延遲其發(fā)作、降低其發(fā)病率、減少或延遲其復(fù)發(fā)或者降低其嚴(yán)重性的方法;(xii)對(duì)個(gè)體中的炎癥進(jìn)行治療、延遲其發(fā)作、降低其發(fā)病率或降低其嚴(yán)重性的方法;(xiii)對(duì)個(gè)體中的神經(jīng)學(xué)疾患進(jìn)行治療、延遲其發(fā)作、降低其發(fā)病率或降低其嚴(yán)重性的方法;(xiv)對(duì)個(gè)體中的眼疾患進(jìn)行治療、延遲其發(fā)作、降低其發(fā)病率或降低其嚴(yán)重性的方法;(xv)對(duì)個(gè)體中的動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)行治療、阻斷、抑制或降低危險(xiǎn)的方法;(xvi)對(duì)個(gè)體中的缺血進(jìn)行治療、延遲其發(fā)作、降低其發(fā)病率、或降低其嚴(yán)重性的方法;(xvii)對(duì)個(gè)體中的氧化性損傷進(jìn)行治療、延遲其發(fā)作、降低其發(fā)病率或降低其嚴(yán)重性的方法; 在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供對(duì)個(gè)體中的活性氧物質(zhì)介導(dǎo)的損傷進(jìn)行治療、緩解或預(yù)防其生成的方法,其包括向所述個(gè)體給藥本發(fā)明的NRBA的步驟。根據(jù)該方面,以及在一個(gè)實(shí)施方案中,被治療、緩解或預(yù)防的損傷是作為生成活性氧中間體的結(jié)果,并且所述NRBA的給藥促進(jìn)或增強(qiáng)了細(xì)胞超氧化物歧化酶或其他抗氧化酶的活性。
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的方法可通過給藥包含本發(fā)明的NRBAs的組合物來實(shí)施。
圖1描述了12b和12u對(duì)LNCaP(前列腺癌)細(xì)胞增殖的影響。
圖2描述了12b和12u對(duì)C-26(結(jié)腸癌)細(xì)胞增殖的影響。
圖3描述了在10、14和21天后,12b和12u對(duì)LNCaP-間質(zhì)細(xì)胞異種移植腫瘤生長的影響。
圖4描述了12y(圖4A)和12u(圖4B)對(duì)粘附在內(nèi)皮細(xì)胞上的巨噬細(xì)胞的影響。
圖5描述了12b(A)、12f(B)、12h(C)、12p(D)、12s(E)、12u(F)、12y(G)、12z(H)和雌二醇(最后一幅圖)與ER-α(虛線)和ER-β(實(shí)心)的結(jié)合常數(shù)。
圖6描述了ER-α和ER-β在0.1、1、10、100和1000nM劑量下,受12l激活。
圖7描述了12b化合物對(duì)由角叉菜膠誘導(dǎo)的鼠爪水腫體積的影響(即角叉藻聚糖誘導(dǎo)的鼠爪水腫作為急性炎癥模型)。
圖8描述了本發(fā)明的NRBA對(duì)測(cè)量快速(非基因組的)動(dòng)脈環(huán)舒張的處理方案。
圖9描述了如在圖8中14m、12u和12y生成的濃度-響應(yīng)曲線。
圖10描述了測(cè)量去氧腎上腺素(PE)誘導(dǎo)的動(dòng)脈環(huán)收縮減弱的響應(yīng)處理方案。
圖11描述了如在圖10中12y、12z和14l生成的濃度-響應(yīng)曲線。
圖12描述了本發(fā)明的NRBAs對(duì)主動(dòng)脈環(huán)長期溫育的影響進(jìn)行測(cè)量的方案,以及14l的示例圖。
圖13ER-β配體14l對(duì)RASMC增殖的抑制。細(xì)胞增殖使用WST-1量熱測(cè)定儀進(jìn)行估算。檢測(cè)450nm處的吸光度并表達(dá)為在0天(G0)只含有細(xì)胞的對(duì)照孔的吸收百分?jǐn)?shù)。
圖14細(xì)胞內(nèi)ROS的熒光檢測(cè)。如方法部分所描述,在暴露于tBH的氧化應(yīng)激前,ARPE-19細(xì)胞的亞鋪滿(subconfluent)單層經(jīng)各自藥物與ICI,或不與ICI預(yù)處理。從原始熒光數(shù)據(jù)中減去只用染料處理的細(xì)胞的值。報(bào)告在只在氧化劑存在下包含染料的細(xì)胞的熒光量。各藥物處理重復(fù)三次并以+/-s.e.m標(biāo)繪。
發(fā)明詳述 本發(fā)明提供新的NRBAs和包含其的組合物。
本發(fā)明提供NRBAs。在一個(gè)實(shí)施方案中,NRBA指影響雌激素受體活性的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中,NRBA顯示作為雌激素受體激動(dòng)劑的活性,在一個(gè)實(shí)施方案中,NRBA顯示作為雌激素受體拮抗劑的活性,或在另一實(shí)施方案中,作為雌激素受體部分激動(dòng)劑,或在另一實(shí)施方案中,作為雌激素受體部分拮抗劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述NRBA以組織依賴性方式施加其對(duì)雌激素受體(如ERα、ERβ或ERRs)的影響。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA可作為在一些組織(如骨、腦和/或心臟)中的雌激素受體激動(dòng)劑,并作為在其他組織類型如乳腺和/或子宮內(nèi)膜(uterine lining)中的拮抗劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA具有使用本領(lǐng)域已知的ERα和/或ERβ反式激活測(cè)定法(或者在其他實(shí)施方案中,使用本文描述的測(cè)定法)所測(cè)定的關(guān)于ERα和/或ERβ的上至約10μM的IC50或EC50。在一些實(shí)施方案中,NRBA顯示的EC50或IC50值(作為激動(dòng)劑或拮抗劑)約為5μM,或低于約5μM。本發(fā)明代表性的化合物已被發(fā)現(xiàn)顯示出對(duì)于雌激素受體的激動(dòng)或拮抗活性。在一些實(shí)施方案中,如在ERα和/或ERβ反式激活測(cè)定法所測(cè)定,本發(fā)明的化合物顯示關(guān)于ERα和/或ERβ的拮抗劑或激動(dòng)劑IC50或EC50約為5μM或低于約5μM,或在一些實(shí)施方案中,上至約500nM,或在其他實(shí)施方案中,上至約1nM。在一些實(shí)施方案中,術(shù)語“IC50”指將目標(biāo)(如ERα或ERβ)的活性降低至最高水平的一半的NRBA濃度。在一些實(shí)施方案中,術(shù)語“EC50”指產(chǎn)生最大效應(yīng)的一半的NRBA濃度。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的化合物是雙酚試劑。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的化合物是單酚試劑或非酚試劑。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的化合物是被取代的異喹啉類。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的化合物是被取代的異喹諾酮。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中,所述NRBAs具有對(duì)ER-β的選擇性。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中,所述NRBAs是ER-β的激動(dòng)劑。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中,所述NRBAs是ER-β的部分激動(dòng)劑。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中,所述NRBAs是ER-β的拮抗劑。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中,所述NRBAs具有抗氧化活性。在一些實(shí)施方案中,所述抗氧化劑活性獨(dú)立于核受體結(jié)合活性。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBAs顯示細(xì)胞中的非基因組信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBAs顯示線粒體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供NRBA或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合,其由式I的結(jié)構(gòu)表示
其中 A是5至14元飽和或不飽和的、取代或未取代的碳環(huán)或雜環(huán)(所述碳環(huán)或雜環(huán)任選地是稠環(huán)系統(tǒng))或它們的組合;其中所述飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)任選地被1至5個(gè)獨(dú)立地選自R3或OR”的取代基取代;且X是O或S;或 A不存在,N與環(huán)碳形成雙鍵,且X是OH或OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元飽和或不飽和的、取代或未取代的雜環(huán); R1、R2和R3獨(dú)立地為氫、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羥烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、鹵代烷基、芳基、苯基、芐基、被保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元飽和或不飽和的、取代或未取代的雜環(huán); R是烷基、氫、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、雜芳基、苯基、芐基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、鹵素、烯基、CN、NO2或OH; R′是氫、Alk或-COR; R″是氫、Alk或-COR; R4和R5獨(dú)立地為氫、苯基、芐基、1至6個(gè)碳原子的烷基、3至7元環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基; Z是O、NH、CH2或
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR; n是1-3的整數(shù); m是1-2的整數(shù);且 Alk是1至7個(gè)碳的直鏈烷基、1至7個(gè)碳的支鏈烷基或3至8個(gè)碳的環(huán)烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述NRBA由式I的結(jié)構(gòu)表示
其中A、X、R1、R2、R′、n和m如上所述,其中如果X是氧代,且A是苯基,則A不被下述基團(tuán)取代 -未被進(jìn)一步取代的NHCOR和鹵素,或 -未被進(jìn)一步取代的NHCOR和烷基。根據(jù)這一方面,本文中這樣的NRBA被稱為“式1的化合物”。
在一個(gè)實(shí)施方案中,A是
p是1-4的整數(shù);R″是氫、Alk或-COR;R3是氫、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、-CH=CH2、羥烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、鹵代烷基、芳基、苯基、芐基、被保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元飽和或不飽和的、取代或未取代的雜環(huán)。
在式I的化合物的一個(gè)實(shí)施方案中,A不存在,N與環(huán)碳形成雙鍵,且X是OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元雜環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中,當(dāng)X是OCH2CH2-雜環(huán)時(shí),所述雜環(huán)是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R1、R2、R3獨(dú)立地為Z-Alk-雜環(huán)或在另一實(shí)施方案中為OCH2CH2-雜環(huán)時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R4和R5獨(dú)立地為3至7元雜環(huán)烷基時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,任意雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基包括鹵素、氰基、硝基、COOH、COOR、NHCOR、羥基、胺、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烯基、炔基、烷?;?、烷硫基、烷基氨基、N,N-二烷基氨基、氨基烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、烷氧基或鹵代烷氧基,其中R如式I所定義。
在式I的化合物的另一實(shí)施方案中,R2是鹵素。在另一實(shí)施方案中,R2是溴。在另一實(shí)施方案中,R2是氯。在另一實(shí)施方案中,R2是氟。在另一實(shí)施方案中,R2是碘。在另一實(shí)施方案中,R2是氫。在另一實(shí)施方案中,R2是氰基。在另一實(shí)施方案中,R2是苯基。在另一實(shí)施方案中,R2是-CH=CH。在另一實(shí)施方案中,R2是-CH=CH-CH3。在另一實(shí)施方案中,R2是-CH=CH-COOEt。在另一實(shí)施方案中,R1是羥基。在另一實(shí)施方案中,R1是O-(CO)-Ph-CF3。在另一實(shí)施方案中,R1是COOH。在另一實(shí)施方案中,R1是COOMe。在另一實(shí)施方案中,R1是氫。在另一實(shí)施方案中,R1是羥基且n是1。在另一實(shí)施方案中,R1是在8位的異喹啉基團(tuán)。在另一實(shí)施方案中,R3是鹵素。在另一實(shí)施方案中,R3是氫。在另一實(shí)施方案中,R′是氫。在另一實(shí)施方案中,R′是甲基。在另一實(shí)施方案中,R′是COMe基團(tuán)。在另一實(shí)施方案中,R″是H。在另一實(shí)施方案中,R″是甲基。在另一實(shí)施方案中,R″是COMe基團(tuán)。
在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供NRBA或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合,其由式II的結(jié)構(gòu)表示
其中 A是5至14元飽和或不飽和的、取代或未取代的碳環(huán)或雜環(huán)(所述碳環(huán)或雜環(huán)任選地是稠環(huán)系統(tǒng))或它們的組合;其中所述飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)任選地被1至5個(gè)獨(dú)立地選自R3或OR”的取代基取代;且X是O或S;或 A不存在,N與環(huán)碳形成雙鍵,且X是OH或OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元飽和或不飽和的、取代或未取代的雜環(huán); R1、R2和R3獨(dú)立地為氫、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羥烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、鹵代烷基、芳基、苯基、芐基、被保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元飽和或不飽和的、取代或未取代的雜環(huán); R是烷基、氫、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、芐基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、鹵素、烯基、CN、NO2或OH; R′是氫、Alk或-COR; R″是氫、Alk或-COR; R4和R5獨(dú)立地為氫、苯基、芐基、1至6個(gè)碳原子的烷基、3至7元環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基; Z是O、NH、CH2或
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR; n是1-3的整數(shù); m是1-2的整數(shù); p是1-4的整數(shù);且 Alk是1至7個(gè)碳的直鏈烷基、1至7個(gè)碳的支鏈烷基或3至8個(gè)碳的環(huán)烷基。
在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供NRBA或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合,其由式II的結(jié)構(gòu)表示
A、X、R1、R2、R′、n和m如上所述,其中 如果X是氧代且A是苯基,則A不被以下基團(tuán)取代 -未被進(jìn)一步取代的NHCOR和鹵素,或 -未被進(jìn)一步取代的NHCOR和烷基。根據(jù)這一方面,本文中這樣的NRBA被稱為“式2的化合物”。
在一個(gè)實(shí)施方案中,A是
p是1-4的整數(shù);R″是氫、Alk或COR;R3是氫、醛、COOH、C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、-CH=CH2、羥烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、鹵代烷基、芳基、苯基、芐基、被保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元飽和或不飽和的、取代或未取代的雜環(huán); 在式II的化合物的一個(gè)實(shí)施方案中,A不存在,N與環(huán)碳形成雙鍵,且X是OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元雜環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中,當(dāng)X是OCH2CH2-雜環(huán)時(shí),所述雜環(huán)是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R1、R2、R3獨(dú)立地為Z-Alk-雜環(huán)或在另一實(shí)施方案中為OCH2CH2-雜環(huán)時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R4和R5獨(dú)立地為3至7元雜環(huán)烷基時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,任意雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基包括鹵素、氰基、硝基、COOH、COOR、NHCOR、羥基、胺、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烯基、炔基、烷?;⑼榱蚧?、烷基氨基、N,N-二烷基氨基、氨基烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、烷氧基或鹵代烷氧基,其中R如式II所定義。
在式II化合物的另一實(shí)施方案中,R2是鹵素。在另一實(shí)施方案中,R2是溴。在另一實(shí)施方案中,R2是氯。在另一實(shí)施方案中,R2是氟。在另一實(shí)施方案中,R2是碘。在另一實(shí)施方案中,R2是氫。在另一實(shí)施方案中,R2是氰基。在另一實(shí)施方案中,R2是苯基。在另一實(shí)施方案中,R2是-CH=CH-CH3。在另一實(shí)施方案中,R2是-CH=CH。在另一實(shí)施方案中,R2是-CH=CH-COOEt。在另一實(shí)施方案中,R1是羥基。在另一實(shí)施方案中,R1是O-(CO)-Ph-CF3。在另一實(shí)施方案中,R1是COOH。在另一實(shí)施方案中,R1是COOMe。在另一實(shí)施方案中,R1是羥基。在另一實(shí)施方案中,R1是氫。在另一實(shí)施方案中,R1是在8位的異喹啉基團(tuán)。在另一實(shí)施方案中,R3是鹵素。在另一實(shí)施方案中,R3是氫。在另一實(shí)施方案中,R′是H。在另一實(shí)施方案中,R′是甲基。在另一實(shí)施方案中,R′是COMe基團(tuán)。在另一實(shí)施方案中,R″是H。在另一實(shí)施方案中,R″是甲基。在另一實(shí)施方案中,R″是COMe基團(tuán)。
在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供NRBA或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合,其由式III的結(jié)構(gòu)表示
其中 A是5至14元飽和或不飽和的、取代或未取代的碳環(huán)或雜環(huán)(所述碳環(huán)或雜環(huán)任選地是稠環(huán)系統(tǒng))或它們的組合;其中所述飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)任選地被1至5個(gè)獨(dú)立地選自R3或OR”的取代基取代;且X是O或S;或 A不存在且N與環(huán)碳形成雙鍵,且X是OH或OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元飽和或不飽和的、取代或未取代的雜環(huán); R1、R2、R3、R9、R10、R11獨(dú)立地選自氫、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羥烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、鹵代烷基、芳基、苯基、芐基、被保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元飽和或不飽和的、取代或未取代的雜環(huán); R是烷基、氫、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、芐基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、鹵素、烯基、CN、NO2或OH; R′是氫、Alk或COR; R″是氫、Alk或COR; R4和R5獨(dú)立地為氫、苯基、芐基、1至6個(gè)碳原子的烷基、3至7元環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基; Z是O、NH、CH2或
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR;且 Alk是1至7個(gè)碳的直鏈烷基、1至7個(gè)碳的支鏈烷基或3至8個(gè)碳的環(huán)烷基; 其中如果A是苯基,X是氧代基團(tuán)且R10是苯環(huán),那么 R9不是COOR,如果R是氫或酯;或者 R9不是CONR4R5,如果R4和R5如上所述。
在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供NRBA或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合,其由式III的結(jié)構(gòu)表示
A、X、R1、R2、R9、R10、R11和R′如上所述,其中如果X是氧代,且A是苯基,則A不被以下基團(tuán)取代 -未被進(jìn)一步取代的NHCOR和鹵素;或 -未被進(jìn)一步取代的NHCOR和烷基。根據(jù)這一方面,本文中這樣的NRBA被稱為“式3的化合物”。
在一個(gè)實(shí)施方案中,A是
R3、R6、R7、R8獨(dú)立地選自氫、醛、COOH、-C(=NH)-OH CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R-CH=CH2、羥烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、鹵代烷基、芳基、苯基、芐基、被保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元飽和或不飽和的、取代或未取代的雜環(huán); R″是氫、Alk或COR; 其中如果A是
X是氧代且R10是苯環(huán),那么R9不是COOR,如果R是酯殘基或CONR4R5,在式III的化合物的一個(gè)實(shí)施方案中, A不存在,N與環(huán)碳形成雙鍵,且X是OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元雜環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中,當(dāng)X是OCH2CH2-雜環(huán)時(shí),所述雜環(huán)是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R1、R2、R3獨(dú)立地為Z-Alk-雜環(huán)或在另一實(shí)施方案中為OCH2CH2-雜環(huán)時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R4和R5獨(dú)立地為3至7元雜環(huán)烷基時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,任意雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基包括鹵素、氰基、硝基、COOH、COOR、NHCOR、羥基、胺、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烯基、炔基、烷酰基、烷硫基、烷基氨基、N,N-二烷基氨基、氨基烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、烷氧基或鹵代烷氧基,其中R如式III所定義。
在式III的化合物的另一實(shí)施方案中,R10是鹵素。在另一實(shí)施方案中,R10是溴。在另一實(shí)施方案中,R10是氯。在另一實(shí)施方案中,R2是氟。在另一實(shí)施方案中,R10是碘。在另一實(shí)施方案中,R10是氫。在另一實(shí)施方案中,R10是氰基。在另一實(shí)施方案中,R10是苯基。在另一實(shí)施方案中,R10是-CH=CH-CH3。在另一實(shí)施方案中,R10是-CH=CH。在另一實(shí)施方案中,R10是-CH=CH-COOEt。在另一實(shí)施方案中,R2是羥基。在另一實(shí)施方案中,R2是氫。在另一實(shí)施方案中,R2是O-(CO)-Ph-CF3。在另一實(shí)施方案中,R2是COOH。在另一實(shí)施方案中,R2是COOMe。在另一實(shí)施方案中,R7是鹵素。在另一實(shí)施方案中,R3、R6、R7和R8是氫。在另一實(shí)施方案中,R′是H。在另一實(shí)施方案中,R′是甲基。在另一實(shí)施方案中,R′是COMe基團(tuán)。在另一實(shí)施方案中,R″是H。在另一實(shí)施方案中,R″是甲基。在另一實(shí)施方案中,R″是COMe基團(tuán)。在另一實(shí)施方案中,R1、R3、R6、R7、R8、R9和R11是氫。
在另一實(shí)施方案中,式I的化合物可由式IV的結(jié)構(gòu)表示
其中 R1、R2、R3獨(dú)立地為氫、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羥烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、鹵代烷基、芳基、苯基、芐基、被保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元飽和或不飽和的、取代或未取代的雜環(huán); R是烷基、氫、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、芐基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、鹵素、烯基、CN、NO2或OH; R′是氫、Alk或-COR; R″是氫、Alk或-COR; R4和R5獨(dú)立地為氫、苯基、芐基、1至6個(gè)碳原子的烷基、3至7元環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基; Z是O、NH、CH2或
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR; n是1-3的整數(shù); m是1-2的整數(shù); p是1-4的整數(shù);且 Alk是1至7個(gè)碳的直鏈烷基、1至7個(gè)碳的支鏈烷基或3至8個(gè)碳的環(huán)烷基。
在式IV的化合物的另一實(shí)施方案中,R2是鹵素。在另一實(shí)施方案中,R2是溴。在另一實(shí)施方案中,R2是氯。在另一實(shí)施方案中,R2是氟。在另一實(shí)施方案中,R2是碘。在另一實(shí)施方案中,R2是氫。在另一實(shí)施方案中,R2是氰基。在另一實(shí)施方案中,R2是苯基。在另一實(shí)施方案中,R2是-CH=CH-CH3。在另一實(shí)施方案中,R2是-CH=CH2。在另一實(shí)施方案中,R2是-CH=CH-COOEt。在另一實(shí)施方案中,R1是O-(CO)-Ph-CF3。在另一實(shí)施方案中,R1是COOH。在另一實(shí)施方案中,R1是COOMe。在另一實(shí)施方案中,R1是羥基。在另一實(shí)施方案中,R1是氫。在另一實(shí)施方案中,R3是鹵素。在另一實(shí)施方案中,R3是氫。在另一實(shí)施方案中,R′是H。在另一實(shí)施方案中,R′是甲基。在另一實(shí)施方案中,R′是COMe。在另一實(shí)施方案中,R″是H。在另一實(shí)施方案中,R″是甲基。在另一實(shí)施方案中,R″是COMe。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R1、R2、R3獨(dú)立地為Z-Alk-雜環(huán)或在另一實(shí)施方案中為OCH2CH2-雜環(huán)時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R4和R5獨(dú)立地為3至7元雜環(huán)烷基時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,所述雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基包括鹵素、氰基、硝基、COOH、COOR、NHCOR、羥基、胺、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烯基、炔基、烷?;?、烷硫基、烷基氨基、N,N-二烷基氨基、氨基烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、烷氧基或鹵代烷氧基,其中R如式IV所定義。
在另一實(shí)施方案中,式II的化合物可由式V的結(jié)構(gòu)表示
其中 R1、R2、R3獨(dú)立地為氫、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羥烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、鹵代烷基、芳基、苯基、芐基、被保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元飽和或不飽和的、取代或未取代的雜環(huán)。
R是烷基、氫、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、芐基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、鹵素、烯基、CN、NO2或OH; R′是氫、Alk或COR; R″是氫、Alk或COR; R4和R5獨(dú)立地為氫、苯基、芐基、1至6個(gè)碳原子的烷基、3至7元環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基; Z是O、NH、CH2或
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR; n是1-3的整數(shù); m是1-2的整數(shù); p是1-4的整數(shù);且 Alk是1至7個(gè)碳的直鏈烷基、1至7個(gè)碳的支鏈烷基或3至8個(gè)碳的環(huán)烷基。
在式V的化合物的另一實(shí)施方案中,R2是鹵素。在另一實(shí)施方案中,R2是溴。在另一實(shí)施方案中,R2是氯。在另一實(shí)施方案中,R2是氟。在另一實(shí)施方案中,R2是碘。在另一實(shí)施方案中,R2是氫。在另一實(shí)施方案中,R2是氰基。在另一實(shí)施方案中,R2是苯基。在另一實(shí)施方案中,R2是-CH=CH-CH3。在另一實(shí)施方案中,R2是-CH=CH2。在另一實(shí)施方案中,R2是-CH=CH-COOEt。在另一實(shí)施方案中,R1是O-(CO)-Ph-CF3。在另一實(shí)施方案中,R1是COOH。在另一實(shí)施方案中,R1是COOMe。在另一實(shí)施方案中,R1是羥基。在另一實(shí)施方案中,R1是氫。在另一實(shí)施方案中,R3是鹵素。在另一實(shí)施方案中,R3是氫。在另一實(shí)施方案中,R′是H。在另一實(shí)施方案中,R′是甲基。在另一實(shí)施方案中,R′是COMe基團(tuán)。在另一實(shí)施方案中,R″是H。在另一實(shí)施方案中,R″是甲基。在另一實(shí)施方案中,R″是COMe。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R1、R2、R3獨(dú)立地為Z-Alk-雜環(huán)或在另一實(shí)施方案中為OCH2CH2-雜環(huán)時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R4和R5獨(dú)立地為3至7元雜環(huán)烷基時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,任意雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基包括鹵素、氰基、硝基、COOH、COOR、NHCOR、羥基、胺、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烯基、炔基、烷酰基、烷硫基、烷基氨基、N,N-二烷基氨基、氨基烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、烷氧基或鹵代烷氧基;且R如式V所定義。
在另一實(shí)施方案中,式III的化合物可由式VI的結(jié)構(gòu)表示
其中 R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11獨(dú)立地選自氫、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羥烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、鹵代烷基、芳基、苯基、芐基、被保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元飽和或不飽和的、取代或未取代的雜環(huán); R′是氫、Alk或COR; R″是氫、Alk或COR; R4和R5獨(dú)立地為氫、苯基、芐基、1至6個(gè)碳原子的烷基、3至7元環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基; Z是O、NH、CH2或
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR; R是烷基、氫、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、芐基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、鹵素、烯基、CN、NO2或OH; 且Alk是1至7個(gè)碳的直鏈烷基、1至7個(gè)碳的支鏈烷基或3至8個(gè)碳的環(huán)烷基; 其中,如果R10是苯環(huán),那么 如果R是氫或酯殘基,則R9不是COOR;或 如果R4和R5如上文所定義,則R9不是CONR4R5。
在式VI的化合物的另一實(shí)施方案中,R10是鹵素。在另一實(shí)施方案中,R2是溴。在另一實(shí)施方案中,R10是氯。在另一實(shí)施方案中,R2是氟。在另一實(shí)施方案中,R10是碘。在另一實(shí)施方案中,R10是氫。在另一實(shí)施方案中,R10是氰基。在另一實(shí)施方案中,R10是苯基。在另一實(shí)施方案中,R10是-CH=CH-CH3。在另一實(shí)施方案中,R10是-CH=CH2。在另一實(shí)施方案中,R10是-CH=CH-COOEt。在另一實(shí)施方案中,R2是羥基。在另一實(shí)施方案中,R2是氫。在另一實(shí)施方案中,R2是O-(CO)-Ph-CF3。在另一實(shí)施方案中,R2是COOH。在另一實(shí)施方案中,R2是COOMe。在另一實(shí)施方案中,R7是鹵素。在另一實(shí)施方案中,R3、R6、R7和R8是氫。在另一實(shí)施方案中,R′是H。在另一實(shí)施方案中,R′是甲基。在另一實(shí)施方案中,R′是COMe。在另一實(shí)施方案中,R″是H。在另一實(shí)施方案中,R″是甲基。在另一實(shí)施方案中,R″是COMe。在另一實(shí)施方案中,R1、R3、R6、R7、R8、R9和R11是氫。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11獨(dú)立地為Z-Alk-雜環(huán)或在另一實(shí)施方案中為OCH2CH2-雜環(huán)時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R4和R5獨(dú)立地為3至7元雜環(huán)烷基時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,任意雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基包括鹵素、氰基、硝基、COOH、COOR、NHCOR、羥基、胺、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烯基、炔基、烷?;?、烷硫基、烷基氨基、N,N-二烷基氨基、氨基烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、烷氧基或鹵代烷氧基,其中R如式VI所定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中,式I的化合物可由式VII的結(jié)構(gòu)表示
其中 R1、R2、R3獨(dú)立地為氫、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羥烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、鹵代烷基、芳基、苯基、芐基、被保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元飽和或不飽和的、取代或未取代的雜環(huán); R′是氫、Alk或COR; R″是氫、Alk或COR; R4和R5獨(dú)立地為氫、苯基、芐基、1至6個(gè)碳原子的烷基、3至7元環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基; Z是O、NH、CH2或
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR; R是烷基、氫、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、芐基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、鹵素、烯基、CN、NO2或OH; n是1-3的整數(shù); m是1-2的整數(shù); p是1-4的整數(shù);且 Alk是1至7個(gè)碳的直鏈烷基、1至7個(gè)碳的支鏈烷基或3至8個(gè)碳的環(huán)烷基。
在式VII的化合物的另一實(shí)施方案中,R2是鹵素。在另一實(shí)施方案中,R2是溴。在另一實(shí)施方案中,R2是氯。在另一實(shí)施方案中,R2是氟。在另一實(shí)施方案中,R2是碘。在另一實(shí)施方案中,R2是氫。在另一實(shí)施方案中,R2是氰基。在另一實(shí)施方案中,R2是苯基。在另一實(shí)施方案中,R2是-CH=CH-CH3。在另一實(shí)施方案中,R2是-CH=CH2。在另一實(shí)施方案中,R2是-CH=CH-COOEt。在另一實(shí)施方案中,R1是O-(CO)-Ph-CF3。在另一實(shí)施方案中,R1是COOH。在另一實(shí)施方案中,R1是COOMe。在另一實(shí)施方案中,R1是羥基。在另一實(shí)施方案中,R1是氫。在另一實(shí)施方案中,R3是鹵素。在另一實(shí)施方案中,R3是氫。在另一實(shí)施方案中,R′是H。在另一實(shí)施方案中,R′是甲基。在另一實(shí)施方案中,R′是COMe。在另一實(shí)施方案中,R″是H。在另一實(shí)施方案中,R″是甲基。在另一實(shí)施方案中,R″是COMe。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R1、R2、R3獨(dú)立地為Z-Alk-雜環(huán)或在另一實(shí)施方案中為OCH2CH2-雜環(huán)時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R4和R5獨(dú)立地為3至7元雜環(huán)烷基時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,任意雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基包括鹵素、氰基、硝基、COOH、COOR、NHCOR、羥基、胺、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烯基、炔基、烷?;?、烷硫基、烷基氨基、N,N-二烷基氨基、氨基烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、烷氧基或鹵代烷氧基,其中R如式VII所定義。
在另一實(shí)施方案中,式II的化合物可由式VIII的結(jié)構(gòu)表示
其中 R1、R2、R3獨(dú)立地為氫、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羥烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、鹵代烷基、芳基、苯基、芐基、被保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元飽和或不飽和的、取代或未取代的雜環(huán); R′是氫、Alk或-COR; R″是氫、Alk或-COR; R4和R5獨(dú)立地為氫、苯基、芐基、1至6個(gè)碳原子的烷基、3至7元環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基; Z是O、NH、CH2或
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR; R是烷基、氫、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、芐基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、鹵素、烯基、CN、NO2或OH; n是1-3的整數(shù); m是1-2的整數(shù); p是1-4的整數(shù);且 Alk是1至7個(gè)碳的直鏈烷基、1至7個(gè)碳的支鏈烷基或3至8個(gè)碳的環(huán)烷基。
在式VIII的化合物的另一實(shí)施方案中,R2是鹵素。在另一實(shí)施方案中,R2是溴。在另一實(shí)施方案中,R2是氯。在另一實(shí)施方案中,R2是氟。在另一實(shí)施方案中,R2是碘。在另一實(shí)施方案中,R2是氫。在另一實(shí)施方案中,R2是氰基。在另一實(shí)施方案中,R2是苯基。在另一實(shí)施方案中,R2是-CH=CH-CH3。在另一實(shí)施方案中,R2是-CH=CH2。在另一實(shí)施方案中,R2是-CH=CH-COOEt。在另一實(shí)施方案中,R1是O-(CO)-Ph-CF3。在另一實(shí)施方案中,R1是COOH。在另一實(shí)施方案中,R1是COOMe。在另一實(shí)施方案中,R1是羥基。在另一實(shí)施方案中,R1是氫。在另一實(shí)施方案中,R3是氫。在另一實(shí)施方案中,R3是鹵素。在另一實(shí)施方案中,R′是H。在另一實(shí)施方案中,R′是甲基。在另一實(shí)施方案中,R′是COMe。在另一實(shí)施方案中,R″是H。在另一實(shí)施方案中,R″是甲基。在另一實(shí)施方案中,R″是COMe基團(tuán)。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R1、R2、R3獨(dú)立地為Z-Alk-雜環(huán)或在另一實(shí)施方案中為OCH2CH2-雜環(huán)時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R4和R5獨(dú)立地為3至7元雜環(huán)烷基時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,任意雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基包括鹵素、氰基、硝基、COOH、COOR、NHCOR、羥基、胺、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烯基、炔基、烷酰基、烷硫基、烷基氨基、N,N-二烷基氨基、氨基烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、烷氧基或鹵代烷氧基,且R如式VIII所定義。
在另一實(shí)施方案中,式III的化合物可由式IX的結(jié)構(gòu)表示
其中 R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11獨(dú)立地選自氫、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羥烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、鹵代烷基、芳基、苯基、芐基、被保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元飽和或不飽和的、取代或未取代的雜環(huán); R′是氫、Alk或COR; R″是氫、Alk或COR; R4和R5獨(dú)立地為氫、苯基、芐基、1至6個(gè)碳原子的烷基、3至7元環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基; Z是O、NH、CH2或
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR; R是烷基、氫、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、芐基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、鹵素、烯基、CN、NO2或OH;且 Alk是1至7個(gè)碳的直鏈烷基、1至7個(gè)碳的支鏈烷基或3至8個(gè)碳的環(huán)烷基。
在式IX的化合物的另一實(shí)施方案中,R10是鹵素。在另一實(shí)施方案中,R10是溴。在另一實(shí)施方案中,R10是氯。在另一實(shí)施方案中,R10是氟。在另一實(shí)施方案中,R10是碘。在另一實(shí)施方案中,R10是氫。在另一實(shí)施方案中,R10是氰基。在另一實(shí)施方案中,R10是苯基。在另一實(shí)施方案中,R10是-CH=CH-CH3。在另一實(shí)施方案中,R10是-CH=CH2。在另一實(shí)施方案中,R10是-CH=CH-COOEt。在另一實(shí)施方案中,R2是羥基。在另一實(shí)施方案中,R2是O-(CO)-Ph-CF3。在另一實(shí)施方案中,R2是COOH。在另一實(shí)施方案中,R2是COOMe。在另一實(shí)施方案中,R7是鹵素。在另一實(shí)施方案中,R3、R6、R7和R8是氫。在另一實(shí)施方案中,R′是H。在另一實(shí)施方案中,R′是甲基。在另一實(shí)施方案中,R′是COMe。在另一實(shí)施方案中,R″是H。在另一實(shí)施方案中,R″是甲基。在另一實(shí)施方案中,R″是COMe。在另一實(shí)施方案中,R1、R3、R6、R7、R8、R9和R11是氫。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11獨(dú)立地為Z-Alk-雜環(huán)或在另一實(shí)施方案中為OCH2CH2-雜環(huán)時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R4和R5獨(dú)立地為3至7元雜環(huán)烷基時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,任意雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基包括鹵素、氰基、硝基、COOH、COOR、NHCOR、羥基、胺、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烯基、炔基、烷酰基、烷硫基、烷基氨基、N,N-二烷基氨基、氨基烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、烷氧基或鹵代烷氧基,且R如式IX所定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供NRBA或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合,其由式X的結(jié)構(gòu)表示
其中 A是5至14元飽和或不飽和的、取代或未取代的碳環(huán)或雜環(huán)(所述碳環(huán)或雜環(huán)任選地是稠環(huán)系統(tǒng))或它們的組合;其中所述飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)任選地被1至5個(gè)獨(dú)立地選自R3或OR”的取代基取代;且X是O或S;或 A不存在,N與環(huán)碳形成雙鍵,且X是OH或OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元飽和或不飽和的、取代或未取代的雜環(huán); R1、R2、R3獨(dú)立地為氫、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羥烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、鹵代烷基、芳基、苯基、芐基、被保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元飽和或不飽和的、取代或未取代的雜環(huán); R′是氫、Alk或COR; R″是氫、Alk或COR; R4和R5獨(dú)立地為氫、苯基、芐基、1至6個(gè)碳原子的烷基、3至7元環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基; Z是O、NH、CH2或
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR; R是烷基、氫、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、芐基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、鹵素、烯基、CN、NO2或OH; h是0-3的整數(shù); n是1-4的整數(shù); m是1-2的整數(shù);且 Alk是1至7個(gè)碳的直鏈烷基、1至7個(gè)碳的支鏈烷基或3至8個(gè)碳的環(huán)烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供NRBA或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合,其由式X的結(jié)構(gòu)表示
其中A、X、R1、R2、R′、n、m和h如上所述,但是如果X是氧代,且A是苯基,則A不被以下基團(tuán)取代 -未被進(jìn)一步取代的NHCOR和鹵素,或 -未被進(jìn)一步取代的NHCOR和烷基。根據(jù)這一方面,本文中這樣的NRBA被稱為“式4的化合物”。
在一個(gè)實(shí)施方案中,A是
p是1-5的整數(shù);i是0-4的整數(shù);R″是氫、Alk或-COR;且R3是氫、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、-CH=CH2、羥烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、鹵代烷基、芳基、苯基、芐基、被保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元飽和或不飽和的、取代或未取代的雜環(huán)。
在式X的化合物的一個(gè)實(shí)施方案中,A不存在,N與環(huán)碳形成雙鍵,且X是OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元雜環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中,當(dāng)X是OCH2CH2-雜環(huán)時(shí),所述雜環(huán)是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R1、R2和R3獨(dú)立地為Z-Alk-雜環(huán)或在另一實(shí)施方案中為OCH2CH2-雜環(huán)時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R4和R5獨(dú)立地為3至7元雜環(huán)烷基時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,任意雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基包括鹵素、氰基、硝基、COOH、COOR、NHCOR、羥基、胺、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烯基、炔基、烷?;?、烷硫基、烷基氨基、N,N-二烷基氨基、氨基烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、烷氧基或鹵代烷氧基,且R如式X所定義。
在式X的化合物的另一實(shí)施方案中,R2是鹵素。在另一實(shí)施方案中,R2是溴。在另一實(shí)施方案中,R2是氯。在另一實(shí)施方案中,R2是氟。在另一實(shí)施方案中,R2是碘。在另一實(shí)施方案中,R2是氫。在另一實(shí)施方案中,R2是氰基。在另一實(shí)施方案中,R2是苯基。在另一實(shí)施方案中,R2是-CH=CH-CH3。在另一實(shí)施方案中,R2是-CH=CH。在另一實(shí)施方案中,R2是-CH=CH-COOEt。在另一實(shí)施方案中,R1是O-(CO)-Ph-CF3。在另一實(shí)施方案中,R1是COOH。在另一實(shí)施方案中,R1是COOMe。在另一實(shí)施方案中,R1是羥基。在另一實(shí)施方案中,R1是氫。在另一實(shí)施方案中,R3是鹵素。在另一實(shí)施方案中,R3是氫。在另一實(shí)施方案中,R′是氫。在另一實(shí)施方案中,R′是甲基。在另一實(shí)施方案中,R′是COMe基團(tuán)。在另一實(shí)施方案中,R″是H。在另一實(shí)施方案中,R″是甲基。在另一實(shí)施方案中,R″是COMe基團(tuán)。
在另一實(shí)施方案中,式X的化合物可由式XI的結(jié)構(gòu)表示
其中 R1、R2、R3獨(dú)立地為氫、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羥烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、鹵代烷基、芳基、苯基、芐基、被保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元飽和或不飽和的、取代或未取代的雜環(huán); R是烷基、氫、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、芐基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、鹵素、烯基、CN、NO2或OH; R′是氫、Alk或-COR; R″是氫、Alk或-COR; R4和R5獨(dú)立地為氫、苯基、芐基、1至6個(gè)碳原子的烷基、3至7元環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基; Z是O、NH、CH2或
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR; h是0-3的整數(shù); i是0-4的整數(shù); n是1-4的整數(shù); m是1-2的整數(shù); p是1-5的整數(shù);且 Alk是1至7個(gè)碳的直鏈烷基、1至7個(gè)碳的支鏈烷基或3至8個(gè)碳的環(huán)烷基。
在式XI的化合物的另一實(shí)施方案中,R2是鹵素。在另一實(shí)施方案中,R2是溴。在另一實(shí)施方案中,R2是氯。在另一實(shí)施方案中,R2是氟。在另一實(shí)施方案中,R2是碘。在另一實(shí)施方案中,R2是氫。在另一實(shí)施方案中,R2是氰基。在另一實(shí)施方案中,R2是苯基。在另一實(shí)施方案中,R2是-CH=CH-CH3。在另一實(shí)施方案中,R2是-CH=CH2。在另一實(shí)施方案中,R2是-CH=CH-COOEt。在另一實(shí)施方案中,R1是O-(CO)-Ph-CF3。在另一實(shí)施方案中,R1是COOH。在另一實(shí)施方案中,R1是COOMe。在另一實(shí)施方案中,R1是羥基。在另一實(shí)施方案中,R1是氫。在另一實(shí)施方案中,R3是氫。在另一實(shí)施方案中,R3是鹵素。在另一實(shí)施方案中,R′是H。在另一實(shí)施方案中,R′是甲基。在另一實(shí)施方案中,R′是COMe。在另一實(shí)施方案中,R″是H。在另一實(shí)施方案中,R″是甲基。在另一實(shí)施方案中,R″是COMe。在一個(gè)實(shí)施方案中,h是1。在另一實(shí)施方案中,h是2。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R1、R2、R3獨(dú)立地為Z-Alk-雜環(huán)或在另一實(shí)施方案中為OCH2CH2-雜環(huán)時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R4和R5獨(dú)立地為3至7元雜環(huán)烷基時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,任意雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基包括鹵素、氰基、硝基、COOH、COOR、NHCOR、羥基、胺、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烯基、炔基、烷?;?、烷硫基、烷基氨基、N,N-二烷基氨基、氨基烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、烷氧基或鹵代烷氧基,且R如式XI所定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供NRBA或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合,其由下述結(jié)構(gòu)表示
其中 R1、R2和R3獨(dú)立地為氫、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羥烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、鹵代烷基、芳基、苯基、芐基、被保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán),其中所述雜環(huán)是3至7元飽和或不飽和的、取代或未取代的雜環(huán); R′是氫、Alk或COR; R″是氫、Alk或COR; R4和R5獨(dú)立地為氫、苯基、芐基、1至6個(gè)碳原子的烷基、3至7元環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基; Z是O、NH、CH2或
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR; R是烷基、氫、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、鹵素、烯基、CN、NO2或OH; n是1-3的整數(shù); p是1-4的整數(shù);且 Alk是1至7個(gè)碳的直鏈烷基、1至7個(gè)碳的支鏈烷基或3至8個(gè)碳的環(huán)烷基。
在式XII的化合物的另一實(shí)施方案中,R2是鹵素。在另一實(shí)施方案中,R2是溴。在另一實(shí)施方案中,R2是氯。在另一實(shí)施方案中,R2是氟。在另一實(shí)施方案中,R2是碘。在另一實(shí)施方案中,R2是氫。在另一實(shí)施方案中,R2是氰基。在另一實(shí)施方案中,R2是苯基。在另一實(shí)施方案中,R2是-CH=CH-CH3。在另一實(shí)施方案中,R2是-CH=CH2。在另一實(shí)施方案中,R2是-CH=CH-COOEt。在另一實(shí)施方案中,R1是O-(CO)-Ph-CF3。在另一實(shí)施方案中,R1是COOH。在另一實(shí)施方案中,R1是COOMe。在另一實(shí)施方案中,R1是羥基。在另一實(shí)施方案中,R1是氫。在另一實(shí)施方案中,R3是鹵素。在另一實(shí)施方案中,R3是氫。在另一實(shí)施方案中,p是1。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R1、R2、R3獨(dú)立地為Z-Alk-雜環(huán)或在另一實(shí)施方案中為OCH2CH2-雜環(huán)時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,當(dāng)R4和R5獨(dú)立地為3至7元雜環(huán)烷基時(shí),任一雜環(huán)可為取代或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。在另一實(shí)施方案中,任意雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基包括鹵素、氰基、硝基、COOH、COOR、NHCOR、羥基、胺、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烯基、炔基、烷?;?、烷硫基、烷基氨基、N,N-二烷基氨基、氨基烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、烷氧基或鹵代烷氧基,且R如式XII所定義。
在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是1-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)異喹啉-6-醇。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是6-羥基-2-(4-羥基苯基)異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是4-溴-6-羥基-2-(4-羥基苯基)異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是4-溴-2-(4-羥基苯基)-6-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是4-溴-2-(3-氟-4-羥基苯基)-6-羥基異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是4-溴-2-(4-氟苯基)-6-羥基異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是4-氯-6-羥基-2-(4-羥基苯基)異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是4-氯-2-(3-氟-4-羥基苯基)-6-羥基異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是6-羥基-2-(4-羥基苯基)-4-碘異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是4-溴-6-羥基-2-(3-羥基苯基)異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是8-羥基-2-(4-羥基苯基)-6-甲氧基-異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是5-溴-8-羥基-2-(4-羥基苯基)-6-甲氧基-異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是6,8-二羥基-2-(4-羥基苯基)-異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是5-溴-6,8-二羥基-2-(4-羥基苯基)異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是2-(3-氟-4-羥基苯基)-6-羥基-4-碘異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是4-溴-6-羥基-2-(4-羥基-3-甲苯基)異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是2-(4-羥基苯基)-6,8-二羥基-異喹啉-1(2H)-硫酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是8-羥基-2-(4-羥基苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-5-腈。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是4-溴-6-羥基-2-(4-羥基苯基)異喹啉-1(2H)-硫酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是2-(3-氟-4-羥基苯基)-6,8-二羥基異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是2-(3-氟-4-羥基苯基)-8-羥基-6-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是4-溴-6,8-二羥基-2-(4-羥基苯基)異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是4-溴-8-羥基-2-(4-羥基苯基)-6-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是4-氯-6,8-二羥基-2-(4-羥基苯基)異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是4-溴-6,8-二羥基-2-(3-氟-4-羥基苯基)異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是4,5-二溴-2-(3,5-二溴-4-羥基苯基)-6-羥基異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是6,8-二羥基-2-(4-羥基苯基)-5-(三氟甲基磺?;?異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是4-(1,2-二溴乙基)-6-羥基-2-(4-羥基苯基)異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-8-基三氟甲磺酸酯。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是4,5-二溴-6,8-二羥基-2-(4-羥基苯基)異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是6-羥基-2-(4-羥基苯基)-4-乙烯基異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-4-腈。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是6-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-4-腈。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-8-腈。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是4-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-8-腈。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是4-溴-6-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-8-腈。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是6,8-二羥基-2-(4-羥基苯基)-4-乙烯基異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是6,8-二羥基-2-(4-羥基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-4-腈。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是6-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-8-腈。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是6-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-氧代-4-乙烯基-1,2-二氫異喹啉-8-腈。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是4-氯-6-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-8-腈。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是4-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是8-羥基-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是4-氯-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-8-基三氟甲磺酸酯。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是4-氯-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-8-腈。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是異喹啉-1,6-二醇。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是4-溴-6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是4-(6-乙酰氧基-4-溴-1-氧代異喹啉-2(1H)-基)苯基乙酸酯。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是4-(4-溴-6-甲氧基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基)苯基乙酸酯。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是4-溴-6-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-8-碳酰亞胺酸。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是甲基4-溴-6-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-8-羧酸酯。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是4-溴-6-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-8-羧酸。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是6-羥基-2-(4-羥基苯基)-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是6-羥基-2-(4-羥基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是2-(3-氟-4-羥基苯基)-6,8-二羥基-4-乙烯基異喹啉-1(2H)--酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是2-(3-氟-4-羥基苯基)-6,8-二羥基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-4-腈。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是6-羥基-2-(4-羥基苯基)-8-乙烯基異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是4-溴-6-羥基-2-(4-羥基苯基)-8-乙烯基異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是6,8-二羥基-2-(4-羥基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是6,8-二羥基-2-(4-羥基苯基)-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是(E)-6,8-二羥基-2-(4-羥基苯基)-4-(丙-1-烯基)異喹啉-1(2H)-酮。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是(E)-乙基3-(8-羥基-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-4-基)丙烯酸酯。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是(E)-3-(6-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-4-基)丙烯酸。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是(E)-3-(6,8-二羥基-2-(4-羥基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-4-基)丙烯酸。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是4-氯-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-8-基4-(三氟甲基)苯甲酸酯,1-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)異喹啉-6-醇或它們的任意組合。
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA、本發(fā)明的組合物或它們的應(yīng)用可能包括本文描述的NRBA的任意組合。
術(shù)語“烷基”,在一個(gè)實(shí)施方案中指飽和的脂族烴,包括直鏈的、支鏈的和環(huán)狀的烷基基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述烷基基團(tuán)具有1至12個(gè)碳。在另一實(shí)施方案中,所述烷基基團(tuán)具有1至7個(gè)碳。在另一實(shí)施方案中,所述烷基基團(tuán)具有1至6個(gè)碳。在另一實(shí)施方案中,所述烷基基團(tuán)具有1至4個(gè)碳。在另一實(shí)施方案中,所述環(huán)烷基基團(tuán)具有3至8個(gè)碳。在另一實(shí)施方案中,所述環(huán)烷基基團(tuán)具有3至12個(gè)碳。在另一實(shí)施方案中,所述支鏈烷基是被1至5個(gè)碳的烷基支鏈取代的烷基。在另一實(shí)施方案中,所述支鏈烷基是被1至5個(gè)碳的鹵代烷基支鏈取代的烷基。所述烷基基團(tuán)可未被取代或被鹵素、鹵代烷基、羥基、氰基、烷氧羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和/或硫代烷基取代。
“烯基”基團(tuán)在另一實(shí)施方案中指不飽和的烴,包括具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的直鏈、支鏈和環(huán)狀基團(tuán)。所述烯基基團(tuán)可能具有一個(gè)雙鍵、兩個(gè)雙鍵、三個(gè)雙鍵等。在另一實(shí)施方案中,所述烯基基團(tuán)具有2-12個(gè)碳。在另一實(shí)施方案中,所述烯基基團(tuán)具有2-6個(gè)碳。在另一實(shí)施方案中,所述烯基基團(tuán)具有2-4個(gè)碳。在另一實(shí)施方案中,所述烯基基團(tuán)是乙烯基(-CH=CH2)。乙烯基的實(shí)例有乙烯基、丙烯基、丁烯基、環(huán)己烯基等。所述烯基基團(tuán)可未被取代,或被鹵素、羥基、氰基、烷氧羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和/或硫代烷基取代。
“鹵代烷基”基團(tuán)在另一實(shí)施方案中指被一個(gè)或多個(gè)如F、Cl、Br或I的鹵素原子取代的如上文所定義的烷基基團(tuán)。
“芳基”基團(tuán)在另一實(shí)施方案中指具有至少一個(gè)碳環(huán)芳族基團(tuán)或雜環(huán)芳族基團(tuán)的芳族基團(tuán),其可未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或硫代或硫代烷基的基團(tuán)取代。芳環(huán)的非限制性實(shí)例為苯基、萘基、吡喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、咪唑基、異噁唑基等。
“羥基”基團(tuán)在另一實(shí)施方案中指OH基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中,當(dāng)本發(fā)明的化合物的R1、R2或R3是OR時(shí),則R不是OH。
在一個(gè)實(shí)施方案中,術(shù)語“鹵代”指鹵素,如F、Cl、Br或I。
在另一實(shí)施方案中,短語“酚”指苯的醇(OH)衍生物。
在一個(gè)實(shí)施方案中,“雜環(huán)”基團(tuán)指作為所述環(huán)的部分的除碳原子之外,還包括硫、氧、氮或它們的任意組合的環(huán)結(jié)構(gòu)。在另一實(shí)施方案中,所述雜環(huán)是3至12元環(huán)。在另一實(shí)施方案中,所述雜環(huán)是6元環(huán)。在另一實(shí)施方案中,所述雜環(huán)是5至7元環(huán)。在另一實(shí)施方案中,所述雜環(huán)是4至8元環(huán)。在另一實(shí)施方案中,所述雜環(huán)可未被取代或被鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、氰基、硝基、CO2H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和/或硫代烷基取代。在另一實(shí)施方案中,所述雜環(huán)可與另一飽和或不飽和的環(huán)烷基或3-8元雜環(huán)稠合。在另一實(shí)施方案中,所述雜環(huán)是飽和環(huán)。在另一實(shí)施方案中,所述雜環(huán)是不飽和環(huán)。雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例為吡啶、哌啶、嗎啉、哌嗪、噻吩、吡咯或吲哚。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述5-14元飽和或不飽和的、取代或?yàn)槿〈奶辑h(huán)或雜環(huán)包括苯基、萘基、蒽基、吡啶、哌啶、噻吩、嗎啉、哌嗪、嘧啶、環(huán)己基、環(huán)庚基、吡咯、吡唑、呋喃、噁唑、喹啉、吡嗪或吲哚基團(tuán)。
在一個(gè)實(shí)施方案中,不飽和環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)指包含至少一個(gè)雙鍵的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。在另一實(shí)施方案中,不飽和環(huán)烷基或雜環(huán)烷基指芳基或雜芳基基團(tuán)。
在一些實(shí)施方案中,被保護(hù)的羥基包括引入與連接至苯環(huán)的氧原子成鍵的取代基,其中所述取代基可容易地被除去。在一些實(shí)施方案中,酚保護(hù)基團(tuán)可包括甲醚、甲氧基甲(MOM)醚、苯甲酸基甲(BOM)醚、甲氧基乙氧基甲(MEM)醚、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲(SEM)醚、甲基硫代甲基(MTM)醚、苯基硫代甲基(PTM)醚、疊氮基甲醚、氰基甲醚、2,2-二氯-1,1-二氟乙醚、2-氯乙醚、2-溴乙醚、四氫吡喃(THP)醚、1-乙氧基乙(EE)醚、苯甲酰甲醚、4-溴苯甲酰甲醚、環(huán)丙基甲醚、烯丙基醚、炔丙基醚、異丙基醚、環(huán)己基醚、叔丁基醚、二苯醚、2,6-二甲基芐基醚、4-甲氧基芐基醚、鄰硝基芐基醚、2,6-二氯芐基醚、3,4-二氯芐基醚、4-(二甲基氨基)羰基芐基醚、4-甲基亞硫?;S基醚、4-蒽基甲醚、4-吡啶甲醚、七氟對(duì)甲苯基、四氟-4-吡啶醚、三甲基甲硅基(TMS)醚、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)醚、叔丁基苯基甲硅烷基(TBDPS)醚、三異丙基甲硅烷基(TIPS)醚、芳基甲酸酯、芳基乙酸酯、芳基乙酰丙酸酯、芳基新戊酸酯、芳基苯甲酸酯、芳基9-芴羧酸酯、芳基甲基碳酸酯、1-金剛烷基碳酸酯、叔丁基碳酸酯、4-甲基亞硫酰基芐基碳酸酯、2,4-二甲基戊-3-基碳酸酯、芳基2,2,2-三氯乙基碳酸酯、芳基芐基碳酸酯、芳基氨基甲酸酯、二甲基氧膦基酯(Dmp-OAr)、二甲基膦基亞硫酰酯(Mpt-OAr)、二苯基膦基亞硫酰酯(Dpt-OAr)、芳基甲磺酸酯、芳基甲苯磺酸酯或芳基2-甲酰基苯磺酸酯。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供NRBA和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、前藥、酯、多晶型物、雜質(zhì)或晶體或它們的任意組合。在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供NRBA的類似物。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供NRBA的衍生物。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供NRBA的異構(gòu)體。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供NRBA的代謝物。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供NRBA的藥學(xué)可接受的鹽。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供NRBA的藥學(xué)產(chǎn)物。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供NRBA的水合物。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供NRBA的N-氧化物。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供NRBA的前藥。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供NRBA的酯。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供NRBA的多晶型物。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供NRBA的晶體。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供NRBA的雜質(zhì)。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供包含如本文所述的NRBA的組合物,或在另一實(shí)施方案中,提供本發(fā)明的NRBA的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、前藥、酯、多晶型物、雜質(zhì)或晶體的組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中,術(shù)語“異構(gòu)體”包括,但不限于光學(xué)異構(gòu)體和類似物、結(jié)構(gòu)異構(gòu)體和類似物、構(gòu)型異構(gòu)體和類似物等。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述NRBAs是純的(E)-異構(gòu)體。在另一實(shí)施方案中,所述NRBAs是純的(Z)-異構(gòu)體。在另一實(shí)施方案中,所述NRBAs是所述(E)和所述(Z)異構(gòu)體的混合物。在另一實(shí)施方案中,所述NRBAs是純的(R)-異構(gòu)體。在另一實(shí)施方案中,所述NRBAs是純的(R)-異構(gòu)體。在另一實(shí)施方案中,所述NRBAs是純的(S)-異構(gòu)體。在另一實(shí)施方案中,所述NRBAs是所述(R)和所述(S)異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明包含本發(fā)明化合物的“藥學(xué)可接受的鹽”,其可通過將本發(fā)明的化合物與酸或堿反應(yīng)生成。
式I至XII的胺的適合的藥學(xué)可接受的鹽可通過由無機(jī)酸或由有機(jī)酸進(jìn)行制備。在一個(gè)實(shí)施方案中,胺的無機(jī)鹽的實(shí)例為硫酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、氯化物、半硫酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)、碘酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、硝酸鹽、過硫酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氨基磺酸鹽、磺胺酸鹽、磺酸類(烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、鹵素取代的烷基磺酸鹽、鹵素取代的芳基磺酸鹽)、磺酸鹽和硫氰酸鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中,胺的有機(jī)鹽的實(shí)例可選自脂族的、環(huán)脂族的、芳族的、芳代脂肪族的、雜環(huán)的、羧酸或磺酸類的有機(jī)酸的有機(jī)酸,其實(shí)例為乙酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、氨基苯甲酸鹽、藻酸鹽(algenates)、烷烴羧酸鹽、被取代的烷烴羧酸鹽、藻酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、碳酸氫鈉、酒石酸氫鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、乙二胺四乙酸鈣、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、克拉維酸鹽、桂皮酸鹽、二羧酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基磺酸鹽、二鹽酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽(enanthuates)、乙磺酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、甲酸鹽、氟化物、半乳糖醛酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸鹽、葡萄糖酸鹽(glucorate)、葡庚酸鹽(glucoheptanoates)、甘油磷酸鹽、葡庚糖酸鹽、對(duì)羥乙醇酸基氨基苯胂酸鹽(glycollylarsanilates)、戊二酸、谷氨酸鹽、庚酸鹽(heptanoates)、己酸鹽、羥基馬來酸鹽、羥基羧酸鹽、己基間苯二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、氫氟酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、亞甲基雙(β-氧基萘甲酸鹽)、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、溴甲烷、硝酸甲酯、磺酸甲酯、馬來酸一鉀、粘酸鹽、單羧酸鹽、硝酸鹽(mitrates)、萘磺酸鹽(naphthalenesulfonates)、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、萘磺酸鹽(napsylates)、N-甲葡糖胺、草酸鹽、辛酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、苯乙酸鹽、苦味酸鹽、苯基苯甲酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯乙酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、苯基丙酸鹽、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、聚半乳糖醛酸苷酶(polygalacturates)、丙酮酸鹽、奎尼酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硬酯酸鹽、磺胺酸鹽、堿式乙酸鹽、酒石酸鹽、茶堿乙酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)、三氟乙酸鹽、對(duì)苯二酸鹽、鞣酸鹽、8-氯茶堿鹽(teoclate)、三鹵代乙酸鹽、三乙基碘(triethiodide)、三羧酸鹽、十一酸鹽和戊酸鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中,羧酸或酚的無機(jī)鹽的實(shí)例可選自銨;包括鋰、鈉、鉀、銫的堿金屬;包括鈣、鎂、鋁的堿土金屬;鋅、鋇、膽堿、季銨。
在另一實(shí)施方案中,羧酸或酚的有機(jī)鹽的實(shí)例可選自精氨酸、有機(jī)胺包括脂族有機(jī)胺、脂環(huán)族有機(jī)胺、芳族有機(jī)胺、芐星(benzathines)、叔丁基胺、苯乙芐胺(N-芐基苯乙胺)、二環(huán)己胺、二甲胺、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、哈胺(hydrabamines)、咪唑、賴氨酸、甲胺、葡甲胺(meglamines)、N-甲基-D-葡糖胺、N,N’-二芐基乙二胺、煙酰胺、有機(jī)胺、鳥氨酸、吡啶、甲基吡啶、哌嗪、普魯卡因、三羥甲基甲胺、三乙胺、三乙醇胺、三甲胺、氨丁三醇和脲。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述鹽可通過常規(guī)方法形成,如通過將產(chǎn)物的游離堿或游離酸形式與一個(gè)或多個(gè)適合的酸或堿的等效形式反應(yīng),所述反應(yīng)在所述鹽不溶的溶劑或介質(zhì)中進(jìn)行,或在溶劑如水中進(jìn)行,其在真空中或通過冷凍干燥去除,或通過將已有鹽的離子與另一離子或適合的離子交換樹脂進(jìn)行交換形成。
在一個(gè)實(shí)施方案中,包含哌啶環(huán)的NRBA的藥學(xué)可接受的鹽是本文所述的HCl鹽或胺鹽。在另一實(shí)施方案中,包含吡咯烷環(huán)的NRBA的藥學(xué)可接受的鹽是本文所述的HCl鹽或胺鹽。在另一實(shí)施方案中,包含嗎啉環(huán)的NRBA的藥學(xué)可接受的鹽是本文所述的HCl鹽或胺鹽。在另一實(shí)施方案中,包含哌嗪環(huán)的NRBA的藥學(xué)可接受的鹽是本文所述的HCl鹽或胺鹽,或其他會(huì)被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的。
在其他實(shí)施方案中,藥學(xué)可接受的鹽可從酚化合物進(jìn)行制備,通過與如氫氧化鈉的無機(jī)堿進(jìn)行反應(yīng)。在又一實(shí)施方案中,所述酚化合物的酯如乙酸酯和苯甲酸酯可與脂族羧酸和芳族羧酸進(jìn)行制備。
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供所述NRBAs的衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案中,術(shù)語“衍生物”指醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物或其他本領(lǐng)域已知的衍生物。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明還包含NRBAs的水合物。在一個(gè)實(shí)施方案中,術(shù)語“水合物”指半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其他本領(lǐng)域已知的水合物。
在其他的實(shí)施方案中,本發(fā)明提供NRBAs的代謝物。在一個(gè)實(shí)施方案中,術(shù)語“代謝物”指通過代謝或代謝過程從另一物質(zhì)產(chǎn)生的任意物質(zhì)。
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA會(huì)包括表1中列舉的化合物。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBAs會(huì)對(duì)特定的核激素受體具有選擇性親和性,而對(duì)其他核受體改變親和性。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBAs會(huì)改變它們的活性,如一些NRBAs對(duì)刺激骨生長具有更好的活性,而一些NRBAs表現(xiàn)出更好的拮抗活性等。要理解所有這樣的NRBAs應(yīng)被認(rèn)為是本發(fā)明的部分。
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBAs會(huì)表現(xiàn)對(duì)核受體的非選擇性親和性或結(jié)合至核受體,其在一些實(shí)施方案中是雌激素受體α和/或雌激素受體β分子。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBAs可表現(xiàn)出對(duì)如ER-β的核受體的選擇性親和性。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBAs可表現(xiàn)出對(duì)不易位至細(xì)胞核的受體的選擇性親和性。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBAs可表現(xiàn)出激動(dòng)劑活性。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBAs可表現(xiàn)出拮抗劑活性。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBAs可表現(xiàn)出抗增殖性的活性。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBAs可表現(xiàn)出抗炎活性。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBAs可表現(xiàn)出抗氧化活性。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBAs可表現(xiàn)出舒血管活性。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBAs可表現(xiàn)出促分化的活性。對(duì)于代表性的NRBAs的ER-α和ER-β結(jié)合以及激動(dòng)劑和拮抗劑活性、抗增殖和抗炎活性例示于下文中,其中這樣的活性被描述于應(yīng)用特定試驗(yàn)條件的上下文中,僅代表本發(fā)明的一些實(shí)施方案,且并不以任何方式限制本發(fā)明。要理解,指示的化合物在應(yīng)用某些實(shí)驗(yàn)條件下可表現(xiàn)出特定的活性,在一些實(shí)施方案中作為使用的特定細(xì)胞的功能等,這樣的化合物在不同的實(shí)驗(yàn)設(shè)置下可具有替換的、改變的或部分的活性。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBAs可表現(xiàn)出對(duì)特定受體的激動(dòng)劑活性,并對(duì)于不同受體表現(xiàn)拮抗劑活性,或反之亦然,或在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBAs在一定實(shí)驗(yàn)條件下可表現(xiàn)出對(duì)特定受體的激動(dòng)劑活性,而在不同的實(shí)驗(yàn)條件下對(duì)同一受體表現(xiàn)出拮抗劑活性,或反之亦然,或在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBAs可對(duì)特定組織中的特定受體表現(xiàn)出激動(dòng)劑活性,而對(duì)不同組織中的同一受體表現(xiàn)出拮抗劑活性,或反之亦然等。要理解,所描述的本發(fā)明NRBA的單一活性不認(rèn)為是將所述化合物排他地限制于這樣的活性/條件/組織,而是代表對(duì)指示的NRBA的一種這樣的活性的實(shí)施方案。
已知類固醇核激素受體具有快速、組織特異性效應(yīng),所述效應(yīng)通過已知為非基因組效應(yīng)的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用或激酶磷酸化由細(xì)胞表面和細(xì)胞溶質(zhì)受體介導(dǎo)。例如,已知NRBAs在可受特殊受體介導(dǎo)的心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有特殊的快速效應(yīng)。這些非基因組效應(yīng)的公認(rèn)受體包括多種G-蛋白連接受體(GPCRs)如GPR130,以及細(xì)胞膜相關(guān)的核受體或細(xì)胞溶質(zhì)的核受體。本發(fā)明的NRBAs也可結(jié)合至涉及這些對(duì)基因組的、非基因組的和組織選擇性的類固醇受體活性的不同藥理學(xué)開發(fā)的非基因組影響的受體。諸如此類的NRBAs可具有廣泛的特定和定向的類固醇反應(yīng),拓寬它們具有有益的醫(yī)用性質(zhì)的可能。
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是非基因組的激動(dòng)劑,或在一些實(shí)施方案中,是非基因組的拮抗劑。在一些實(shí)施方案中,是非基因組的核受體部分激動(dòng)劑。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA是組織選擇性的、非基因組的核受體,比如例如雌激素或雄激素受體激動(dòng)劑,或在一些實(shí)施方案中,是組織選擇性的非基因組核受體拮抗劑,或在一些實(shí)施方案中,是組織選擇性的非基因組核受體部分激動(dòng)劑。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBAs是非選擇性的非基因組核受體激動(dòng)劑,比如例如雌激素或雄激素受體激動(dòng)劑,或在一些實(shí)施方案中,是非選擇性的非基因組核受體拮抗劑,或在一些實(shí)施方案中,是非選擇性的非基因組核受體部分激動(dòng)劑。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBAs是非選擇性基因組的核受體激動(dòng)劑,比如例如雌激素或雄激素受體激動(dòng)劑,或在一些實(shí)施方案中,是拮抗劑,或在一些實(shí)施方案中,是部分激動(dòng)劑。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBAs是組織選擇性的基因組核受體調(diào)節(jié)劑,比如例如雌激素或雄激素受體激動(dòng)劑,或在一些實(shí)施方案中,是拮抗劑,或在一些實(shí)施方案中,是部分激動(dòng)劑。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBAs是選擇性的反式激活核受體-調(diào)節(jié)基因的基因組試劑。在一些實(shí)施方案中,選擇性的反式激活是以組織選擇性的方式。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBAs是選擇性的反式阻抑核受體調(diào)節(jié)基因的基因組試劑。在一些實(shí)施方案中,選擇性的反式阻抑是以組織選擇性的方式。在一些實(shí)施方案中,NRBAs影響非基因組過程而不影響基因組過程的能力是分開的,或反之亦然。在一些實(shí)施方案中,NRBA影響反式激活而不影響反式阻抑的能力是分開的,或反之亦然。
在其他實(shí)施方案中,本發(fā)明提供所述NRBAs的藥學(xué)產(chǎn)物。在其他實(shí)施方案中,術(shù)語“藥學(xué)產(chǎn)物”指適合藥學(xué)應(yīng)用的組合物(藥物組合物),例如本文描述的。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供本發(fā)明的任意NRBA與雌激素受體或雌激素相關(guān)受體結(jié)合的方法,其包括將雌激素受體與所述NRBA接觸的步驟。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供本發(fā)明任意NRBA與核激素受體或其相關(guān)受體結(jié)合的方法。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供異喹啉酮和異喹啉-6-醇的實(shí)施方案的一般和特定的合成路線。
一些NRBAs的合成步驟的實(shí)施方案如下文所提供
中間體化合物4可通過三種不同的路線進(jìn)行制備,通過步驟a開始自2-(2-羧基-乙烯基)苯甲酸(化合物1);或開始自3-苯基-丙烯酸(化合物2)與疊氮化鈉(步驟b)反應(yīng),以得到化合物3的?;苌?,隨后在230℃,在二苯基醚和三丁胺的存在下,經(jīng)Curtius重排和環(huán)化步驟(步驟c)得到化合物4;或通過Sonogashira反應(yīng)(步驟i),開始自2-碘芐腈(化合物10)隨后經(jīng)甲醇分解(步驟j)得到化合物4。
化合物4隨后與式A的碘代化合物反應(yīng)(步驟d),得到化合物5,化合物5可被進(jìn)一步溴化、氯化或碘化(分別使用NBS、NCS或NIS),隨后進(jìn)一步被取代以得到預(yù)期的R2基團(tuán)(步驟f)的化合物8或化合物8’,或使用P2S5試劑得到砜化合物9(步驟h)?;衔?或9可任選地與BBr3脫甲基化以得到酚產(chǎn)物,但是如果進(jìn)行步驟h,則所述酚必須被保護(hù)。
可選地,化合物4可被溴化、氯化或碘化(分別使用NBS、NCS、或NIS)并進(jìn)一步被取代(步驟e)以獲得預(yù)期的化合物6或6’的R2基團(tuán)?;衔?或6’可隨后與式A的碘代化合物偶聯(lián)(步驟d),得到化合物8或8’,或化合物6或6’的OH基團(tuán)進(jìn)一步地被取代(步驟g)以獲得化合物7或化合物7’預(yù)期的X基團(tuán)。
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供4-鹵代異喹啉酮實(shí)施方案的合成路線。例如,如下的本發(fā)明的化合物4-溴-6-羥基-2-(4-羥基苯基)異喹啉-1(2H)-酮(12b)合成步驟的實(shí)施方案
6-甲氧基異喹啉甲氧基異喹啉-1-醇的合成 將17.82g(0.10mol)的反式-3-甲氧基肉桂酸和亞硫酰氯(14.28g,0.12mol)的混合物置于250mL配有攪拌棒和回流冷凝器的單頸圓底燒瓶中。在燒瓶中加入80mL干燥的二氯甲烷。所得混合物加熱回流3小時(shí)隨后減壓除去溶劑。殘留的油在真空下干燥過夜。
將該淺黃色固體酰氯溶解于20mL 1,4-二氧雜環(huán)己烷,并在0℃攪拌下逐滴加入溶于80mL 1,4-二氧雜環(huán)己烷/水(1∶1混合物)中的19.50g(0.30mol)疊氮化鈉懸浮液。在加入過程中,溫度維持在0℃。在完成加入酰氯后,混合物在0℃下再攪拌1小時(shí),然后用75mL水進(jìn)行稀釋。混合物經(jīng)二氯甲烷萃取(2×40mL)。合并的萃取物經(jīng)無水硫酸鎂干燥,過濾并濃縮至約100mL。所得溶液用20mL苯基醚稀釋,再進(jìn)一步濃縮以去除殘余的二氯甲烷。在配有氬氣進(jìn)口、回流冷凝器、額外的漏斗和內(nèi)部溫度計(jì)的500ml三頸圓底燒瓶中加入29mL三丁胺和80mL苯基醚。所得溶液在230℃下經(jīng)加熱,經(jīng)3小時(shí)攪拌下從額外的漏斗中逐滴加入溶于20mL苯基醚的酰疊氮。在加入過程中,回流溫度逐步下降至200℃。在完成加入后,蒸餾物收集于額外的漏斗中(15mL 1∶1三丁胺/苯基醚混合物)直到溫度達(dá)到230℃。再于230℃加熱1小時(shí)后,將混合物冷卻至室溫?;旌衔镫S后在攪拌下合并于500mL己烷中。所得固體經(jīng)過濾并用己烷洗滌(2×100mL)。所得的淺黃色固體經(jīng)乙酸乙酯/甲醇(9/1v/v)重結(jié)晶后得到純的淺黃色晶體物質(zhì)15.28g,收率87.2%。MS198.1[M+Na]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.06(s,1H),8.08(d,1H,J=8.5Hz),7.14-7.14(m,1H),7.10(d,1H,J=2.5Hz),7.05-7.03(m,1H),7.04(dd,1H,J1=9.0Hz,J2=2.5Hz),6.47(d,1H,J=7.0Hz),3.86(s,3H)。
6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)異喹啉-1(2H)-酮的合成 將6-甲氧基異喹啉-1-醇(2.00g,11.42mmol)、4-碘苯甲醚(4.01g,17.13mmol)、碘化亞銅(I)(0.44g,2.28mmol)、L-脯氨酸(0.53g,4.57mmol)和無水碳酸鉀(3.16g,22.84mmol)置于干燥的配有攪拌棒和回流冷凝器的250mL三頸圓底燒瓶中。將反應(yīng)燒瓶抽真空并再充入干燥氬氣。將50mL無水二甲亞砜通過注射器加入。該反應(yīng)混合物經(jīng)攪拌并在130℃加熱20小時(shí)。加入50mL水終止反應(yīng),黃色固體沉淀析出。該淺黃色固體經(jīng)過濾、水洗滌(2×20mL)和空氣干燥。該淺黃色固體經(jīng)快速柱色譜純化(硅膠,乙酸乙酯)得到淺黃色固體產(chǎn)物2.90g,收率90.3%。MS282.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.14(d,1H,J=8.7Hz),7.39-7.34(m,3H),7.19(d,1H,J=2.4Hz),7.13-7.03(m,3H),6.62(dd,1H,J=7.5Hz),3.89(s,3H),3.81(s,3H)。
4-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)異喹啉-1(2H)-酮(14q)的合成 將6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)異喹啉-1(2H)-酮(0.50g,1.78mmol)置于干燥的250mL配有攪拌棒和隔墊的單頸圓底燒瓶。在室溫下,在氬氣氛中經(jīng)注射器加入乙腈(10mL)。室溫下將N-溴代琥珀酰亞胺或NBS(0.33g,1.87mmol)在氬氣氛下分批加入。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。隨后加入20mL飽和碳酸氫鈉溶液。該混合物經(jīng)乙酸乙酯萃取(3×10mL)。有機(jī)層經(jīng)分離,無水硫酸鎂干燥和真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜純化(硅膠,己烷/EtOAc=2/3v/v)得到白色固體產(chǎn)物0.55g,收率85.9%。MS360.4[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.14(d,1H,J=8.7Hz),7.39-7.34(m,3H),7.19(d,1H,J=2.4Hz),7.13-7.03(m,3H),6.62(dd,1H,J=7.5Hz),3.89(s,3H),3.81(s,3H)。
4-溴-6-羥基-2-(4-羥基苯基)異喹啉-1(2H)-酮(12b)的合成 將4-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)異喹啉-1(2H)-酮(0.22g,.61mmol)置于干燥的150mL配有攪拌棒和隔墊的單頸燒瓶中。將二氯甲烷(30mL)通過注射器加入。將三溴化硼(1.83mL 1.0M二氯甲烷溶液)在攪拌下,于室溫氬氣氛中逐滴加入。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。然后加入20mL水終止反應(yīng)?;旌衔锝?jīng)50mL乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)分離,無水硫酸鎂干燥和真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜(硅膠,CH2Cl2/MeOH=9/1v/v)得到白色產(chǎn)物,0.10g,收率49.4%。MS334.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.58(s,1H),9.83(s,1H),8.12(d,1H,J=8.7Hz),7.71s,1H),7.22(d,2H,J=8.7Hz),7.09(d,1H,J=21.Hz),7.04(dd,1H,J1=8.7Hz,J2=2.4Hz),6.84(d,2H,J=8.7Hz)。
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供6,8-二羥基-異喹啉酮的實(shí)施方案的合成路線。本發(fā)明的這些實(shí)施方案的實(shí)例提供4-溴-6,8-二羥基-2-(4-羥基苯基)異喹啉-1(2H)-酮合成線路
6,8-二甲氧基異喹啉-1-醇的合成 將反式3,5-二甲氧基肉桂酸(15.30g,73.48mmol)和亞硫酰氯(13.11g,0.11mol)混合物置于250mL配有磁攪拌棒和回流冷凝器的單頸圓底燒瓶中。在上述混合物中加入干燥的二氯甲烷(80.0mL)。將所得溶液加熱回流3小時(shí)。然后將溶劑減壓去除。殘余物經(jīng)真空干燥過夜得到反式3,5-二甲氧基肉桂酰氯。
將該淺黃色固體酰氯溶于20mL 1,4-二氧雜環(huán)己烷,并在0℃攪拌下逐滴加入溶于80mL 1,4-二氧雜環(huán)己烷/水(1∶1v/v)中的14.33g(0.22mol)疊氮化鈉。在加入過程中,在冰浴中溫度維持在0℃。在完成加入酰氯后,混合物在0℃下再攪拌1小時(shí),然后用75mL水進(jìn)行稀釋?;旌衔锝?jīng)二氯甲烷萃取(3×40mL);合并的萃取物經(jīng)無水硫酸鎂干燥,過濾并濃縮至約100mL。所得溶液用20mL苯基醚稀釋,再進(jìn)一步濃縮以去除殘余的二氯甲烷(反式-3,5-二甲氧基肉桂?;B氮化物)。
在配有氮?dú)膺M(jìn)口、回流冷凝器、額外的漏斗和內(nèi)部溫度計(jì)的500mL三頸圓底燒瓶中加入29mL三丁胺和80mL苯基醚。所得溶液在230℃下加熱,從額外的漏斗中逐滴加入溶于40mL苯基醚的酰疊氮3小時(shí)。在加入過程中,回流溫度逐步下降到約200℃。此后,在完成加入后,溫度升至230℃。再于230℃加熱1小時(shí)后,將混合物冷卻至室溫?;旌衔镫S后在攪拌下倒入500mL己烷中。所得固體經(jīng)過濾和己烷洗滌(2×100mL)。干燥所得淺黃色固體并經(jīng)乙酸乙酯/甲醇混合物重結(jié)晶以得到純的淺黃色晶體物質(zhì)10.58g,收率70.2%。MSm/z 228.2[M+Na]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.71(s,1H),7.02(d,1H,J=6.9Hz),6.63(d,1H,J=2.4Hz),6.47(d,1H,J=2.4Hz),6.31(d,1H,J=6.9Hz),3.83(s,3H),3.79(s,3H)。
6,8-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)異喹啉-1(2H)-酮的合成 將6,8-二甲氧基異喹啉-1-醇((1.59g,7.75mmol)、4-碘苯甲醚(2.72g,11.62mmol)、碘化亞銅(I)(0.30g,1.55mmol)、L-脯氨酸(0.36g,3.10mmol)和無水碳酸鉀(2.14g,15.50mmol)置于干燥的配有攪拌棒和回流冷凝器的250mL三頸圓底燒瓶中。將該系統(tǒng)抽真空并再充入干燥氬氣。接著,在氬氣氛下將無水二甲亞砜(50mL)通過注射器加入。該反應(yīng)混合物經(jīng)攪拌并加熱至120℃持續(xù)20小時(shí)。加入20mL水以終止反應(yīng)。將混合物經(jīng)乙酸乙酯萃取(5×20mL)。萃取物經(jīng)合并、鹽水洗滌(3×10mL)和無水MgSO4干燥后經(jīng)過濾和濃縮以得到黃色殘余物。該黃色殘余物經(jīng)快速柱色譜純化(硅膠,EtOAc)以得到淺黃色固體產(chǎn)物2.12g,收率88.0%。MSm/z 312.9[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.31-7.26(m,3H),7.02(d,2H,J=8.7Hz),6.71(d,1H,J=2.4Hz),6.54(d,1H,J=2.4Hz),6.45(d,1H,J=7.8Hz),3.87(s,3H),3.81(s,3H),3.79(s,3H)。
8-羥基-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)異喹啉-1(2H)-酮的合成 將6,8-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)異喹啉-1(2H)-酮(2.25g,7.23mmol)和LiCl(6.12g,144.54mmol)置于干燥、經(jīng)氬氣沖洗的、配有攪拌棒和回流冷凝器的150mL三頸燒瓶中。無水DMF(30mL)通過注射器加入。反應(yīng)混合物在140℃真空下加熱20h。然后加入30mL 2N HCl溶液終止反應(yīng)。溶液經(jīng)EtOAc萃取(3×30mL)。萃取物經(jīng)合并和無水MgSO4干燥。溶劑在減壓下去除。殘余物經(jīng)快速柱色譜純化(硅膠,EtOAc)得到白色固體產(chǎn)物,1.80g,收率83.7%。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.98(s,1H),7.42-7.35(m,3H),7.06(d,2H,J=9.0Hz),6.70-6.67(m,2H),6.45(d,1H,J=2.1Hz),3.85(s,3H),3.82(s,3H)。
6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-8-基-4-(三氟甲基)苯甲酸酯的合成 將8-羥基-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)異喹啉-1(2H)-酮(0.60g,2.02mmol)置于干燥的250mL配有攪拌棒和用隔墊密封的三頸燒瓶中。將無水DMF(15mL)在氬氣氛下通過注射器加入。溶液在冰浴下冷卻至0℃。將NaH(0.12g,3.03mmol,60%分散于礦物油)加入。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘。然后,暖至室溫30分鐘。將該混合物再次于冰浴中冷卻至0℃。將4-三氟甲基苯甲酰氯在0℃攪拌下通過注射器加入。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘并在室溫下再攪拌30分鐘。加入20mL飽和NH4Cl溶液使反應(yīng)終止。溶液經(jīng)20mL水稀釋并在室溫下攪拌1小時(shí)。溶液經(jīng)乙酸乙酯萃取(3×20mL)。萃取物經(jīng)鹽水洗滌(20mL)、無水MgSO4干燥。減壓去除溶劑。殘余物經(jīng)快速柱色譜(硅膠,己烷/EtOAc=1/1v/v)得到白色固體產(chǎn)物,0.93g,收率98.1%。MSm/z 492.1[M+Na]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.25(d,2H,J=8.7Hz),7.93(d,2H,J=8.4Hz),7.40(d,1H,J=7.5Hz),7.23(d,2H,J=8.7Hz),7.21(d,1H,J=2.4Hz),7.01(d,1H,J=2.4Hz),6.98(d,2H,J=8.7Hz),6.67(d,1H,J=7.5Hz),3.93(s,3H),3.76(s,3H)。
4-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-8-基-4-(三氟甲基)苯甲酸酯的合成 將6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-8-基-4-(三氟甲基)苯甲酸酯(0.51g,1.09mmol)和N-溴代琥珀酰亞胺(0.23g,1.30mmol)置于干燥的、經(jīng)氬氣沖洗的、配有攪拌棒和隔墊密封的150mL單頸燒瓶中。在室溫氬氣氛中,通過注射器加入乙腈(15mL)?;旌衔镌谑覝叵聰嚢?h后,減壓去除溶劑。殘余物經(jīng)快速柱色譜純化(硅膠,己烷/EtOAc=1/1v/v)得到白色固體產(chǎn)物0.54g,收率90.0%。MSm/z 572.1[M+Na]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.26(d,2H,J=8.1Hz),7.93(d,2H,J=8.4Hz),7.28(d,2H,J=8.7Hz),7.21(d,1H,J=2.1Hz),7.20(d,1H,J=2.4Hz),6.97(d,2H,J=9.0Hz),3.98(s,3H),3.76(s,3H)。
4-溴-6,8-二羥基-2-(4-羥基苯基)異喹啉-1(2H)-酮的合成 將4-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-8-基-4-(三氟甲基)苯甲酸酯(0.47g,0.86mmol)置于干燥的配有攪拌棒和隔墊密封的250mL單頸圓底燒瓶中。在室溫下通過注射器加入無水二氯甲烷(20mL)。在室溫下逐滴加入BBr3(8.60mL 1.0M CH2Cl2溶液,8.60mmol)。所得溶液加熱回流20小時(shí),然后在室溫下攪拌3天。加入20mL水終止反應(yīng)。將CH2Cl2層分離并將水層經(jīng)EtOAc萃取(3×20mL)。有機(jī)層經(jīng)合并和MgSO4干燥。減壓去除溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化(硅膠,CH2Cl2/MeOH=9/1v/v)得到白色固體產(chǎn)物0.05g,收率16.7%。MSm/e 347.8[M-H]-。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ13.12(s,1H),10.78(s,1H),9.81(s,1H),7.75(s,1H),7.28(d,2H,J=8.7Hz),6.85(d,2H,J=8.7Hz),6.61(d,1H,J=2.1Hz),6.37(d,1H,J=2.1Hz)。
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供4-烯基異喹啉酮實(shí)施方案的合成路線。本發(fā)明的這些實(shí)施方案的實(shí)例提供6-羥基-2-(4-羥基苯基)-4-乙烯基異喹啉-1(2H)-酮(14f)化合物的合成線路。
6-羥基-2-(4-羥基苯基)-4-乙烯基異喹啉-1(2H)-酮(14f)的合成 將4-溴-6-羥基-2-(4-羥基苯基)-異喹啉-1(2H)-酮(0.60g,1.81mmol),四(三苯基膦)合鈀(42mg,0.036mmol)、碳酸鉀(0.25g,1.81mmol)和乙烯基硼酸酐吡啶復(fù)合物(0.22g,0.91mmol)置于干燥的、經(jīng)氬氣沖洗的、配有攪拌棒和回流冷凝器的150mL三頸圓底燒瓶中。無水1,2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(3mL)在氬氣氛下通過注射器加入。將反應(yīng)溶液攪拌并回流加入4小時(shí)。在室溫下加入20mL水終止反應(yīng)?;旌衔锝?jīng)乙酸乙酯/甲醇(9/1v/v)萃取(2×20mL)。萃取物經(jīng)合并,鹽水洗滌(2×10mL)和無水MgSO4干燥,后經(jīng)過濾和濃縮后得到黃色殘余物。該黃色殘余物經(jīng)快速柱色譜(硅膠,CH2Cl2/MeOH=19/1v/v)純化得到白色固體產(chǎn)物0.44g,收率87.0%。M.p.℃(分解)。MSm/z 280.0[M+H]+。H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.43(s,1H),9.71(s,1H),8.13(d,1H,J=8.7Hz),7.41(s,1H),7.24(d,2H,J=8.7Hz),7.10(d,1H,J=2.1Hz),7.01(dd,1H,J1=8.7Hz,J2=2.1Hz),6.88(dd,1H,J1=17.4Hz,J2=10.8Hz),6.85(d,2H,J=8.7Hz),5.64(dd,1H,J1=17.4Hz,J2=1.2Hz),5.26(dd,1H,J1=10.8Hz,J2=1.2Hz)。
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供1-氧代-1,2-二氫異喹啉的4-腈衍生物的實(shí)施方案的合成路線。例如,本發(fā)明提供6-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-4-腈(14h)的合成線路。
6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-4-腈(14g)的合成 將4-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-異喹啉-1(2H)-酮(0.80g,2.22mmol)、Zn(CN)2(0.40g,3.42mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0.20g,0.22mmol)和1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.49g,0.89mmol)置于干燥的、經(jīng)氬氣沖洗的、配有攪拌棒和回流冷凝器的150mL三頸圓底燒瓶中。然后,在氬氣氛下通過注射器加入無水二甲基甲酰胺(30mL)。將反應(yīng)溶液攪拌并在100℃下加熱5小時(shí)。加入水(30mL)終止反應(yīng)?;旌衔锝?jīng)乙酸乙酯萃取(2×20mL)。萃取物經(jīng)合并、鹽水洗滌(3×10mL)和無水MgSO4干燥,后經(jīng)過濾和濃縮后得到黃色殘余物。該黃色殘余物經(jīng)快速柱色譜(硅膠,EtOAc/己烷=1/1v/v)純化得到淺黃色固體產(chǎn)物,0.63g,收率92.6%。M.p.℃(分解)。MSm/z 307.0[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.48(s,1H),8.22(d,1H,J=9.0Hz),7.43(d,2H,J=8.7Hz),7.27(dd,1H,J1=8.7Hz,J2=2.4Hz),7.08(d,1H,J=2.4Hz),7.06(d,2H,J=8.7Hz),3.97(s,3H),3.82(s,3H)。
6-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-4-腈(14h)的合成 將6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-異喹啉-4-腈(0.45g,1.47mmol)置于干燥的、經(jīng)氬氣沖洗的、配有攪拌棒和氬氣進(jìn)口的150mL單頸圓底燒瓶中。在室溫下通過注射器攪拌加入BBr3(9.0mL 1.0M CH2Cl2溶液,9.0mmol)。在室溫下攪拌24小時(shí)后,加入20mL水將反應(yīng)終止。所得溶液在室溫下攪拌1小時(shí),并經(jīng)EtOAc萃取3×20mL)。有機(jī)層經(jīng)分離、合并和無水MgSO4干燥。減壓除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜(硅膠,CH2Cl2/MeOH=9/1v/v)純化得到白色固體0.28g,收率68.5%。M.p.℃(分解)。MSm/z 279.0[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.86(s,1H),9.8(s,1H),8.38(s,1H),8.13(d,1H,J=8.7Hz),7.25(d,2H,J=8.7Hz),7.09(dd,1H,J1=8.7Hz,J2=2.4Hz),7.04(d,1H,J=2.4Hz),6.85(d,2H,J=8.7Hz)。
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供1-氧代-1,2-二氫異喹啉的8-腈衍生物的實(shí)施方案的合成路線。例如,本發(fā)明提供4-溴-6-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-8-腈(14k)的合成
6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-8-基三氟甲磺酸酯(14d)的合成 在250mL配有磁攪拌棒、氬氣進(jìn)口和橡皮塞密封的三頸圓底燒瓶中,將8-羥基-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)異喹啉-1(2H)-酮(2.10g,7.06mmol)溶于30mL無水二甲基甲酰胺。所得溶液在冰浴下冷卻至0℃。將氫化鈉(0.37g,礦物油中60%wt.,9.18mmol)在氬氣氛中分四次加入。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘,然后在室溫下攪拌30分鐘。溶液再次冷卻至0℃后,在氬氣保護(hù)下,分批加入N-苯基-雙(三氟甲磺酰胺)(2.65g,7.41mmol)。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘,再在室溫下攪拌1小時(shí)。加入50mL飽和氯化銨溶液終止反應(yīng),并經(jīng)50mL水稀釋。溶液經(jīng)乙酸乙酯萃取(3×50mL)。有機(jī)層經(jīng)分離、合并、鹽水洗滌、無水MgSO4干燥,過濾和減壓濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜(硅膠,己烷/EtOAc=1/1v/v)純化得到白色固體產(chǎn)物2.85g,收率94.1%。M.p.℃(分解)。MSm/z 452.1[M+Na]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.52(d,1H,J=7.2Hz),7.38(d,1H,J=2.4Hz),7.34(d,2H,J=9.0Hz),7.07(d,2H,J=9.0Hz),7.02(d,1H,J=1.8Hz),6.72(d,1H,J=7.5Hz),3.94(s,3H),3.82(s,3H)。
6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-8-腈(14i)的合成 將6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-8-基三氟甲磺酸酯(0.43g,1.00mmol)、Zn(CN)2(0.14g,1.20mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(92mg,0。1mmol)和1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.22g,0.40mmol)置于干燥的、經(jīng)氬氣沖洗的、配有攪拌棒和回流冷凝器的150mL三頸圓底燒瓶中。然后將無水二甲基甲酰胺(20mL)在氬氣氛下通過注射器加入。將反應(yīng)溶液攪拌并在100℃加熱4小時(shí)。加入水(20mL)終止反應(yīng)?;旌衔锝?jīng)乙酸乙酯萃取(4×30mL)。萃取物經(jīng)合并、鹽水洗滌(3×10mL)和無水MgSO4干燥,后經(jīng)過濾和濃縮后得到黃色殘余物。該黃色殘余物經(jīng)快速柱色譜(硅膠,EtOAc/己烷=3/2v/v)純化得到白色固體產(chǎn)物0.23g,收率75.2%。M.p.℃(分解)。MSm/z 307.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.63(d,1H,J=2.1Hz),7.54(d,1H,J=2.1Hz),7.51(d,1H,J=7.5Hz),7.38(d,2H,J=8.7Hz),7.06(d,2H,J=8.7Hz),6.71(d,1H,J=7.5Hz),3.95(s,3H),3.82(s,3H)。
4-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-8-腈(14j)的合成 將化合物6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-8-腈(0.22g,0.72mmol)和N-溴代琥珀酰亞胺(0.15g,0.86mmol)置于干燥的、經(jīng)氬氣沖洗的、配有攪拌棒和橡皮塞密封的150mL單頸燒瓶中。將乙腈(10mL)在室溫氬氣氛下通過注射器加入。混合物在室溫下攪拌4小時(shí)后,減壓除去溶劑。殘余物經(jīng)快速柱色譜(硅膠,己烷/EtOAc=2/3v/v)純化得到白色固體產(chǎn)物0.23g,收率83.3%。M.p.℃(分解)。MSm/z 387。1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.01(s,1H),7.81(d,1H,J=2.4Hz),7.43(d,1H,J=2.4Hz),7.42(d,2H,J=8.7Hz),7.07(d,2H,J=8.7Hz),4.02(s,3H),3.82(s,3H)。
4-溴-6-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-8-腈(14k)的合成 將4-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-8-腈(0.15g,0.39mmol)置于干燥的、經(jīng)氬氣沖洗的、配有攪拌棒、回流冷凝器和氬氣進(jìn)口的100mL單頸圓底燒瓶中。將無水氯苯(10mL)在室溫下通過注射器加入。將BBr3(0.59,2.33mmol)通過注射器在室溫?cái)嚢柘录尤?。所得溶液?20℃加熱4小時(shí)。加入10mL水終止反應(yīng)。在室溫下攪拌1小時(shí)后,溶液經(jīng)EtOAc萃取(5×20mL)。有機(jī)層經(jīng)合并和無水MgSO4干燥。減壓除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜(硅膠,CH2Cl2/MeOH=9/1v/v)純化得到白色固體產(chǎn)物0.05g,收率36.0%。M.p.℃(分解)。MSm/z 357.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.40(s,1H),9.79(s,1H),7.91(s,1H),7.48(d,1H,J=2.1Hz),7.38(d,1H,J=2.1Hz),7.26(d,2H,J=8.7Hz),6.86(d,2H,J=8.7Hz)。
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供14o化合物的合成路線
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供14p化合物的合成路線
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供14xME、14xME AC和14xAC化合物的合成路線
4-溴-6-羥基-2-(4-羥基苯基)異喹啉-1(2H)-酮(12b)的合成 4-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)異喹啉-1(2H)-酮(14q)的制備如上所述。將14q置于干燥的配有攪拌棒和隔墊的150mL單頸燒瓶中。通過注射器加入氯苯(30mL)。在室溫氬氣氛下,隨攪拌逐滴加入三溴化硼(6當(dāng)量,純的)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。然后加入20mL水終止反應(yīng)?;旌衔锝?jīng)50mL乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)分離、無水硫酸鎂干燥和真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜(硅膠,CH2Cl2/MeOH=9/1v/v)得到白色固體產(chǎn)物0.10g,收率49.4%。MS334.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.58(s,1H),9.83(s,1H),8.12(d,1H,J=8.7Hz),7.71(s,1H),7.22(d,2H,J=8.7Hz),7.09(d,1H,J=21.Hz),7.04(dd,1H,J1=8.7Hz,J2=2.4Hz),6.84(d,2H,J=8.7Hz)。
4-溴-2-(4-羥基苯基)-6-甲氧基-異喹啉-1(2H)-酮(12c)的合成 4-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)異喹啉-1(2H)-酮(14q)的制備如上所述。將14q置于干燥的配有攪拌棒和隔墊的150mL單頸燒瓶中。通過注射器加入氯苯(30mL)。在室溫氬氣氛下,隨攪拌逐滴加入三溴化硼(3當(dāng)量,純的)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。然后加入20mL水終止反應(yīng)?;旌衔锝?jīng)50mL乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)分離、無水硫酸鎂干燥和真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜(硅膠,CH2Cl2/MeOH=9/1v/v)得到白色固體產(chǎn)物0.10g,收率49.4%。MS334.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.58(s,1H),9.83(s,1H),8.12(d,1H,J=8.7Hz),7.71(s,1H),7.22(d,2H,J=8.7Hz),7.09(d,1H,J=21.Hz),7.04(dd,1H,J1=8.7Hz,J2=2.4Hz),6.84(d,2H,J=8.7Hz)。
4-(6-乙酰氧基-4-溴-1-氧代異喹啉-2(1H)-基)苯乙酸酯(14xAC)和4-(4-溴-6-甲氧基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基)苯乙酸酯(14xME AC)的合成 在溶于10mL干燥的二氯甲烷中的12b或12c(0.3mmol)溶液中加入無水乙酰氯(0.9mmol),然后將三乙基胺(0.9mmol)在0℃氬氣氛中逐滴加入。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入水(30mL)終止反應(yīng)。有機(jī)層經(jīng)飽和NH4Cl溶液和鹽水洗滌,無水MgSO4干燥和減壓濃縮,并經(jīng)過EtOAc/己烷(1/3,v/v)作為洗脫劑的快速柱色譜得到預(yù)期的產(chǎn)物。
4-溴-6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)異喹啉-1(2H)-酮(14xME)的合成 6-甲氧基異喹啉-1-醇的制備如上所述,隨后使用氯苯和三溴化硼(6當(dāng)量,純的)在室溫氬氣氛下逐滴加入使甲氧基基團(tuán)脫保護(hù),以得到異喹啉-1,6-二醇(14v)。將化合物14v(11.5mmol)與4-碘苯甲醚(4.01g,17.13mmol)、碘化亞銅(I)(0.44g,2.28mmol)進(jìn)行反應(yīng)。將L-脯氨酸(0.53g,4.57mmol)和無水碳酸鈉(3.16g,22.84mmol)置于干燥的配有攪拌棒和回流冷凝器的250mL三頸圓底燒瓶中。將反應(yīng)燒瓶抽真空并重新充入干燥的氬氣。通過注射器加入50mL無水二甲亞砜。將反應(yīng)混合物攪拌并在130℃加熱20小時(shí)。將50mL水加入以終止反應(yīng),固體隨之沉淀析出。將固體經(jīng)過濾、水洗滌(2×20mL)和空氣干燥。該固體經(jīng)快速柱色譜(硅膠,乙酸乙酯)純化得到6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)異喹啉-1(2H)-酮(14w)棕色固體產(chǎn)物。將化合物14w(1.8mmol)置于干燥的配有攪拌棒和隔墊的250mL單頸圓底燒瓶中。在室溫氬氣氛下,通過注射器將乙腈(10mL)加入。在室溫氬氣氛下,分批加入N-溴代琥珀酰亞胺或NBS(0.33g,1.87mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。隨后將20mL飽和碳酸氫鈉溶液加入。混合物經(jīng)乙酸乙酯萃取(3×10mL)。有機(jī)層經(jīng)分離、無水硫酸鎂干燥和真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜(硅膠,己烷/EtOAc=2/3v/v)得到4-溴-6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)異喹啉-1(2H)-酮(14xME)白色固體。
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供4-溴-6-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-8-碳酰亞胺酸(14yAM)、4-溴-6-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-8-羧酸甲酯(14yME)和4-溴-6-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-8-羧酸(14z)化合物的合成路線。
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供6-羥基-2-(4-羥基苯基)-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮(15a)的合成路線。
6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮的合成 將4-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-異喹啉-1(2H)-酮(0.52g,1.44mmol)、四(三苯基膦)合鈀(83mg,0.07mmol)、碳酸鉀(0.22g,1.00mmol)和乙烯基硼酸酐吡啶復(fù)合物(0.21g,0.73mmol)置于干燥的、經(jīng)氬氣沖洗的、配有攪拌棒和回流冷凝器的150mL三頸圓底燒瓶中。通過注射器,在氬氣氛下,加入1,2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(3mL)。將反應(yīng)溶液攪拌并加熱回流20小時(shí)。在室溫下加入30mL水終止反應(yīng)?;旌衔锝?jīng)乙酸乙酯萃取(3×20mL)。萃取物經(jīng)合并、鹽水洗滌(2×10mL)、無水MgSO4和2g 3-(二亞乙基三胺基)丙基官能化的硅膠干燥,后經(jīng)過濾和濃縮后得到黃色殘余物。該黃色殘余物經(jīng)快速柱色譜(硅膠,己烷/乙酸乙酯=2/3v/v)得到白色固體產(chǎn)物0.50g,收率98.0%。MSm/z 358.3[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.30(d,2H,J=9.0Hz),7.55-7.40(m,8H),7.29(s,1H),7.21(dd,1H,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz),7.05(d,2H,J=9.0Hz),6.94(d,1H,J=2.4Hz),3.81(s,3H),3.78(s,3H)。
6-羥基-2-(4-羥基苯基)-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮(15a)的合成 將6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮(0.36g,1.01mmol)置于干燥的配有攪拌棒和隔墊的150mL單頸燒瓶中。通過注射器加入二氯甲烷(30mL)。在室溫氬氣氛下,隨攪拌逐滴加入三溴化硼(5.0mL1.0M于二氯甲烷溶液)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。然后,加入20mL水終止反應(yīng)。混合物經(jīng)乙酸乙酯萃取(3×20mL)。有機(jī)層經(jīng)分離、無水硫酸鎂干燥和真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜(硅膠,CH2Cl2/MeOH=9/1v/v)得到白色固體產(chǎn)物0.29g,收率87.9%。MS330.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.31(s,1H),9.69(s,1H),8.19(d,1H,J=8.7Hz),7.52-7.39(m,5H),7.28(d,2H,J=8.7Hz),7.18(s.1H),7.00(dd,1H,J1=8.7Hz,J2=2.4Hz),6.87-6.82(m,3H)。
在一些實(shí)施方案中,一下的化合物通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行合成,如對(duì)化合物15a的描述。
化合物1-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)異喹啉-6-醇(13a)的合成
6-甲氧基異喹啉-1-醇的合成 將17.82g(0.10mol)反式3-甲氧基肉桂酸和亞硫酰氯(14.28g,0.12mol)的混合物置于配有攪拌棒和回流冷凝器的250mL單頸圓底燒瓶中。在燒瓶中加入80mL干燥的二氯甲烷。將得到的混合物加熱回流3小時(shí)。然后減壓除去溶劑。殘余的油狀物真空干燥過夜。將淺黃色固體酰氯溶于1,4-二氧雜環(huán)己烷,并在0℃隨攪拌逐滴加入溶于80mL 1,4-二氧雜環(huán)己烷/水(1∶1混合物)中的19.50g(0.30mol)疊氮化鈉懸浮液。在加入過程中,溫度維持在0℃。在完成加入酰氯后,混合物在0℃繼續(xù)攪拌1小時(shí),然后經(jīng)75mL水稀釋。混合物經(jīng)二氯甲烷萃取(2×40mL)。合并后的萃取物經(jīng)無水硫酸鎂干燥、過濾和濃縮至約100mL。將溶液溶解于20mL苯基醚,并進(jìn)一步濃縮以除去剩余的二氯甲烷。
在500mL配有氬氣進(jìn)口、回流冷凝器、額外的漏斗和內(nèi)部溫度計(jì)的三頸圓底燒瓶中加入29mL三丁胺和80mL苯基醚。將溶液加熱至230℃,從額外的漏斗中在攪拌下經(jīng)3小時(shí)逐滴加入溶于20mL苯基醚的酰疊氮。在加入過程中,回流溫度逐漸地下降至200℃。在完成加入后,蒸餾物被收集于額外的漏斗中(15mL 1∶1三丁胺/苯基醚混合物)直到溫度達(dá)到230℃。在230℃繼續(xù)加熱1小時(shí)后,將混合物冷卻至室溫。混合物隨后在攪拌下倒入500mL己烷中。所得固體經(jīng)過濾和己烷洗滌(2×100mL)。所得淺黃色固體經(jīng)乙酸乙酯/甲醇(9/1v/v)重結(jié)晶得到純的淺黃色晶體物質(zhì)15.28g,收率87.2%。MS198.1[M+Na]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.06(s,1H),8.08(d,1H,J=8.5Hz),7.14-7.14(m,1H),7.10(d,1H,J=2.5Hz),7.05-7.03(m,1H),7.04(dd,1H,J1=9.0Hz,J2=2.5Hz),6.47(d,1H,J=7.0Hz),3.86(s,3H)。
6-甲氧基-1-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)異喹啉的合成 在溶于丙酮的6-甲氧基異喹啉-1-醇(1.00g,5.71mmol)溶液中加入K2CO3(4.73g,34.26mmol)和N-氯乙基-哌啶鹽酸鹽(1.37g,7.42mmol)。將溶液加熱回流6小時(shí)。將溶液蒸發(fā)至干。加入水將殘余物水解,然后經(jīng)乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)分離和無水MgSO4干燥。減壓除去溶劑。殘余物經(jīng)快速色譜(硅膠;二氯甲烷/methanol=9/1v/v)得到黃色油狀產(chǎn)物1.50g,收率92.0%。MS287.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.11(d,1H,J=9.0Hz),7.39(d,1H,J=7.5Hz),7.10-7.13(m,2H),6.51(d,1H,J=7.5Hz),4.02(t,2H,J=6.6Hz),3.86(s,3H),2.55(t,2H,J=6.5Hz),2.41(br,4H),1.52-1.44(m,4H),1.37-114(m,2H)。
1-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)異喹啉-6-醇(13a)的合成 在室溫下,將6-甲氧基-1-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)異喹啉(0.60g,2.10mmol)溶于30mL干燥的CH2Cl2。在室溫下將BBr3(10.50mmol,10.50mL1.0M于CH2Cl2溶液)通過注射器在攪拌下逐滴加入。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過夜。混合物在冰浴中冷卻至0℃并加入水進(jìn)行水解。將EtOAc加入以使溶液分配。有機(jī)層經(jīng)分離;水層經(jīng)EtOAc萃取兩次。有機(jī)層并合并,鹽水洗滌和無水MgSO4干燥。真空除去溶劑。殘余物經(jīng)使用硅膠和CH3OH/CH2Cl2(1/9v/v)的快速柱色譜純化得到白色固體產(chǎn)物40g,收率70.2%。MS273.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.29(s,1H),8.05(d,1H,J=8.7Hz),7.32(d,1H,J=7.2Hz),6.93(d,1H,J=8.4Hz),6.87(s,1H),6.43(d,1H,J=7.2Hz),4.03(s,br,2H),2.62(s,br,2H),2.50(s,br,2H),1.49-1.39(m,6H)。
藥物組合物 在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供使用方法,其包括給藥包含所述化合物的組合物。如本文所使用,“藥物組合物”意指“治療有效量”的活性組分(即本發(fā)明的化合物,以及藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑)。本文使用的“治療有效量”指在一定條件和給藥方案下提供治療效果的量。
如本文所使用,術(shù)語“給藥”指使個(gè)體接觸本發(fā)明的化合物。如本文所使用,給藥可在體外實(shí)現(xiàn),即在試管中,或體內(nèi)實(shí)現(xiàn),即在如人類的活有機(jī)體的細(xì)胞或組織中。在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明包括將本發(fā)明的化合物向個(gè)體給藥。
包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法向個(gè)體進(jìn)行給藥,如口服地、腸胃外地、血管內(nèi)地、癌旁地(paracancerally)、經(jīng)粘膜地、經(jīng)皮地、肌內(nèi)地、鼻內(nèi)的、靜脈內(nèi)地、皮內(nèi)地、皮下地、舌下地、腹膜內(nèi)地、心室內(nèi)地、顱內(nèi)地、陰道內(nèi)地、經(jīng)吸入、經(jīng)直腸地、瘤內(nèi)地、或通過任何方法將重組病毒/組合物傳遞至組織(如針或?qū)Ч???蛇x地,可能期望局部給藥施用至粘膜細(xì)胞、皮膚或眼。給藥的另一方法是經(jīng)吸入或氣霧劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述藥物組合物是通過口服給藥的,并因此制成適合口服給藥形式的制劑,即作為固體或液體制劑。適合的固體口服制劑包括片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、小丸劑、散劑等。合適的液體口服制劑包括溶液劑、混懸劑、分散液、乳劑、油劑等。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,所述NRBA化合物被制成膠囊劑。根據(jù)該實(shí)施方案,本發(fā)明的組合物除了包含本發(fā)明的化合物和惰性載體或稀釋劑外,還包括硬明膠膠囊。
在一個(gè)實(shí)施方案中,微粉化的膠囊包含含有本發(fā)明的化合物的顆粒,其中本文使用的術(shù)語“微粉化的”指具有顆粒尺寸小于200微米的顆粒,或在另一實(shí)施方案中小于100微米,或在另一實(shí)施方案中,小于60微米,或在另一實(shí)施方案中,小于36微米,和在另一實(shí)施方案中,小于16微米,或在另一實(shí)施方案中,小于10微米,或在另一實(shí)施方案中,小于6微米。
此外,在另一實(shí)施方案中,所述藥物組合物是通過液體制劑的靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)或肌內(nèi)注射進(jìn)行給藥。適合的液體制劑包括溶液劑、混懸劑、分散劑、乳劑、油劑等。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述藥物組合物通過靜脈內(nèi)進(jìn)行給藥,并因此配制成適合靜脈內(nèi)給藥的形式。在另一實(shí)施方案中,所述藥物組合物是通過動(dòng)脈內(nèi)進(jìn)行給藥,并因此配制成適合動(dòng)脈內(nèi)給藥的形式。在另一實(shí)施方案中,所述藥物組合物是通過肌肉內(nèi)進(jìn)行給藥,并因此配制成適合肌肉內(nèi)給藥的形式。
此外,在另一實(shí)施方案中,所述藥物組合物是通過局部向機(jī)體表面進(jìn)行給藥,并因此配制成適合局部給藥的形式。適合的局部制劑包括凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑、洗劑、滴劑等。對(duì)于局部給藥,本發(fā)明的化合物或它們的生理學(xué)耐受的衍生物如鹽、酯、N-氧化物等以在生理學(xué)可接受的稀釋劑(有或沒有藥物載體)的溶液劑、混懸劑、分散劑或乳劑進(jìn)行制備和施用。
此外,在另一實(shí)施方案中,所述藥物組合物是作為栓劑進(jìn)行給藥,例如直腸栓劑或尿道栓劑。此外,在另一實(shí)施方案中,所述藥物組合物是通過小丸劑的皮下埋植進(jìn)行給藥。在另一實(shí)施方案中,所述小丸劑提供在一段時(shí)間內(nèi)可控制地釋放本文描述的化合物。在另一實(shí)施方案中,所述藥物組合物是通過陰道內(nèi)進(jìn)行給藥。
在另一實(shí)施方案中,活性化合物可通過囊泡特別是脂質(zhì)體釋放(見Langer,Science 2491627-1633(1990);Treat等人,in Liposomes in theTherapy of Infectious Disease and Cancer,Lopez-Berestein and Fidler(eds.),Liss,紐約,pp.363-366(1989);Lopez-Berestein,如上,pp.317-327;總體如上)。
本文所使用的“藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑”是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。所述載體或稀釋劑可為固體制劑的載體或稀釋劑,或是液體制劑的載體或稀釋劑,或它們的混合物。
固體載體/稀釋劑包括,但不限于樹膠、淀粉(如玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉)、糖(如乳糖、甘露糖、蔗糖、葡萄糖)、纖維素質(zhì)材料(如微晶纖維素)、丙烯酸酯(如聚甲基丙烯酸酯)、碳酸鈣、氧化鎂、滑石或它們的混合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明的組合物可能包含本發(fā)明化合物或其任意組合,以及一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑。
要理解,本發(fā)明包括本文描述的化合物的任意實(shí)施方案,其在一些實(shí)施方案中被稱為“本發(fā)明的化合物”。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案,適合的賦形劑和載體可能是固體或液體,并且其種類的選擇通常基于所應(yīng)用的給藥類型。脂質(zhì)體也可能被用于遞送所述組合物。合適的固體載體的實(shí)例包括乳糖、蔗糖、明膠和瓊脂。口服劑型可能包含適合的粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、引流劑(flow-inducing agents)和熔化劑。液體劑型可能包含如適合的溶劑、防腐劑、乳化劑、助懸劑、稀釋劑、甜味劑、增稠劑和熔化劑。腸胃外的和靜脈內(nèi)的形式還應(yīng)包括礦物和其他使它們匹配注射類型或選擇的遞送系統(tǒng)的物質(zhì)。當(dāng)然,其他的賦形劑也可使用。
對(duì)于液體制劑,藥學(xué)可接受的載體可能是水性的或非水性的溶液劑、混懸劑、乳劑或油劑。非水性溶劑的實(shí)例為丙二醇、聚乙二醇和可注射的有機(jī)酯,如油酸乙酯。水性載體包括水、醇溶液/水溶液、環(huán)糊精、乳劑或混懸劑,包括鹽水和緩沖介質(zhì)。油劑的實(shí)例是石油、動(dòng)物、植物和合成來源的油劑,如花生油、大豆油、礦物油、橄欖油、葵花油和魚肝油。
腸胃外的載體(對(duì)于皮下、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)或肌內(nèi)注射)包括氯化鈉溶液、Ringer氏葡萄糖,葡萄糖和氯化鈉、乳酸化的Ringer氏葡萄糖和不揮發(fā)油。靜脈內(nèi)的載體包括流體和營養(yǎng)補(bǔ)充劑、電解質(zhì)補(bǔ)充劑如那些基于Ringer氏葡萄糖的等。實(shí)例為無菌溶液,如添加或不添加表面活性劑和其他藥學(xué)可接受的助劑的水和油劑。大體上,水、鹽水、含水葡萄糖和相關(guān)的糖溶液,以及二醇如丙二醇或聚乙二醇是優(yōu)選的液體載體,特別用于可注射的溶液劑。油劑的實(shí)例是石油、動(dòng)物、植物和合成來源的油劑,如花生油、大豆油、礦物油、橄欖油、葵花油和魚肝油。
此外,所述組合物可能還包括粘合劑(如阿拉伯膠、玉米淀粉、明膠、卡波姆、乙基纖維素、瓜爾膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮)、崩解劑(如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸、二氧化硅、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聚維酮、瓜爾膠、羥基乙酸淀粉鈉)、多種pH值和離子強(qiáng)度的緩沖劑(如Tris-HCl、乙酸鹽、磷酸鹽)、防止表面吸附的添加劑如白蛋白或明膠、洗滌劑(如Tween 20、Tween 80、Pluronic F68、膽汁酸鹽)、蛋白酶抑制劑、表面活性劑(如十二烷基硫酸鈉)、促滲劑、增溶劑(如克列莫佛、甘油、聚乙二醇、氯化苯甲烴銨、苯甲酸芐基酯、環(huán)糊精,脫水山梨糖酯(sobitan esters),硬脂酸)、抗氧化劑(如抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、丁基羥基苯甲醚)、穩(wěn)定劑(如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)、增粘劑(如卡波姆、二氧化硅膠體、乙基纖維素、瓜爾膠)、甜味劑(如阿司帕坦,檸檬酸)、防腐劑(如硫柳汞、苯甲醇,對(duì)羥基苯甲酸)、著色劑、潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉)、助流劑(如二氧化硅膠體)、增塑劑(如酞酸二乙酯、檸檬酸三乙酯)、乳化劑(如卡波姆、羥丙基纖維素、十二烷基硫酸鈉)、聚合物涂層(如泊洛沙姆或泊洛沙胺(poloxamine))、涂層和成膜劑(如乙基纖維素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或助劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本文提供的所述藥物組合物是控釋組合物,即在給藥后,組合物中本發(fā)明的化合物在一段時(shí)間內(nèi)釋放??煽鼗虺掷m(xù)釋放的組合物包括親脂性長效藥劑中的制劑(如脂肪酸、蠟、油)。在另一實(shí)施方案中,所述組合物是立即釋放的組合物,即在組合物中的所有化合物在給藥后被立即釋放。
在又一實(shí)施方案中,所述藥物組合物可在控釋系統(tǒng)中進(jìn)行遞送。例如,所述藥劑可通過靜脈輸注、可植入的滲透泵、透皮貼劑、脂質(zhì)體或其他給藥方式進(jìn)行給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,可使用泵(見Langer,supra;Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987);Buchwald等人,Surgery 88607(1980);Saudek等人,N.Engl.J.Med.321674(1989))。在另一實(shí)施方案中,可使用聚合物材料。在又一實(shí)施方案中,控釋系統(tǒng)可放置于接近治療目標(biāo),即大腦,因此只需要部分全身劑量(如見Goodson,in MedicalApplications of Controlled Release,supra,vol.2,pp.116-138(1984)。其他控釋系統(tǒng)由Langer(Science 2491627-1633(1990))在綜述中進(jìn)行了討論。
所述組合物可包括在聚合化合物的顆粒制劑中或其上加入活性材料,所述聚合化合物如聚乳酸、聚羥基乙酸、水凝膠等,或在脂質(zhì)體、微乳液、微膠粒、單層或多層囊泡、紅細(xì)胞血影或原生質(zhì)球上。這樣的組合物會(huì)影響物理狀態(tài)、溶解性、穩(wěn)定性、體內(nèi)釋放速率和體內(nèi)清除速率。
本發(fā)明還包括由聚合物(如泊洛沙姆或泊洛沙胺)包衣的顆粒組合物,并且該偶聯(lián)至抗體的化合物直接對(duì)抗組織特異性受體、配體或抗原,或者該化合物偶聯(lián)至組織特異性受體的配體。
本發(fā)明還包括由水溶性聚合物共價(jià)連接修飾的化合物,所述水溶性聚合物如聚乙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸。經(jīng)修飾的化合物與相應(yīng)的未修飾的化合物相比,已知可表現(xiàn)出在隨血液的血管內(nèi)注射中大幅增長的半衰期(Abuchowski等人,1981;Newmark等人,1982;和Katre等人,1987)。這樣的修飾也可提高化合物在水性溶液中的溶解性、消除聚集、增強(qiáng)所述化合物的物理和化學(xué)穩(wěn)定性,并大大地降低所述化合物的免疫原性和反應(yīng)性。因此,預(yù)期的體內(nèi)生物活性可通過將該聚合物-化合物的外展物(abduct),以比未修飾的化合物更少的頻率或更小的劑量進(jìn)行給藥而達(dá)到。
包含活性組分的藥物組合物的制備在本領(lǐng)域已熟知,如通過混合、粒化或片劑形成過程。活性治療組分常與藥學(xué)可接受的,并與所述活性組分匹配的賦形劑混合。對(duì)于口服給藥,本發(fā)明的化合物或它們的生理耐受衍生物、如鹽、酯、N-氧化物等與通常為此目的的添加劑,如載體、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑進(jìn)行混合,并通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為適合的給藥形式,如片劑、包衣片劑、硬或軟明膠膠囊劑、水性、醇性或油性溶液劑。對(duì)于腸胃外給藥,如果希望與常規(guī)的和適合此目的的物質(zhì),如穩(wěn)定劑或其他一起給藥,本發(fā)明的化合物或它們的生理耐受衍生物、如鹽、酯、N-氧化物等被轉(zhuǎn)化為溶液、懸浮液或乳液。
活性組分可作為中性的藥學(xué)可接受的鹽的形成被制為組合物中的制劑。藥學(xué)可接受的鹽包括酸加成鹽(與多肽或抗體分子的游離氨基形成),其可與無機(jī)酸形成,比如例如鹽酸或磷酸,或有機(jī)酸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成。自游離羧基形成的鹽也可衍生自無機(jī)堿,如氫氧化鈉、氫氧化鉀、銨、氫氧化鈣、氫氧化鐵,以及有機(jī)堿如異丙基胺、三甲基胺、2-乙氨基乙醇、組氨酸、普魯卡因等。
對(duì)于醫(yī)學(xué)用途,所述化合物的鹽會(huì)是藥學(xué)可接受的鹽。但是,根據(jù)本發(fā)明的化合物或它們的藥學(xué)可接受的鹽的制劑,其他的鹽也可使用。本發(fā)明化合物適合的藥學(xué)可接受的鹽包括酸加成鹽,其可通過如將根據(jù)本發(fā)明的化合物溶液與如鹽酸、硫酸、甲磺酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的藥學(xué)可接受酸溶液混合形成。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中,這樣的組合物對(duì)口服睪酮替代療法有用。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明也提供包含兩種或兩種以上本發(fā)明化合物或其多晶型物、異構(gòu)體、水合物、鹽、N-氧化物等的組合物。本發(fā)明也涉及只包含本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物,以及孕激素或雌激素的組合物或藥物組合物,或在另一實(shí)施方案中,化學(xué)療法的化合物、骨源性或肌源性化合物,或其他本文描述的合適應(yīng)用的藥劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物的組合物會(huì)包含適合的載體、稀釋劑或鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明的方法可包括本發(fā)明化合物以多種劑量進(jìn)行給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物的給藥劑量是每天0.1-200mg。在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物的給藥劑量是每天0.1-10mg,或在另一實(shí)施方案中,0.1-26mg,或在另一實(shí)施方案中,0.1-60mg,或在另一實(shí)施方案中,0.3-16mg,或在另一實(shí)施方案中,0.3-30mg,或在另一實(shí)施方案中,0.6-26mg,或在另一實(shí)施方案中,0.6-60mg,或在另一實(shí)施方案中,0.76-16mg,或在另一實(shí)施方案中,0.76-60mg,或在另一實(shí)施方案中,1-6mg,或在另一實(shí)施方案中,1-20mg,或在另一實(shí)施方案中,3-16mg,或在另一實(shí)施方案中,30-60mg,或在另一實(shí)施方案中,30-76mg,或在另一實(shí)施方案中,100-2000mg. 在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明的方法可包括本發(fā)明化合物以多種劑量進(jìn)行給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物的給藥劑量是每天1mg。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物的給藥劑量是每天6mg、10mg、16mg、20mg、26mg、30mg、36mg、40mg、46mg、50mg、56mg、60mg、66mg、70mg、76mg、80mg、86mg、90mg、96mg或100mg。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供包括藥物組合物給藥的使用方法,所述的藥物組合物包含a)本文描述的化合物的任意實(shí)施方案;和b)藥學(xué)可接受載體或稀釋劑;所述藥物組合物要被理解為包括類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、N-氧化物、水合物或本文描述的化合物的任意組合。
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供包括藥物組合物給藥的使用方法,所述藥物組合物包括a)本文描述的化合物,包括其類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、N-氧化物、水合物或它們的任意組合的任意實(shí)施方案;b)藥學(xué)可接受載體或稀釋劑;c)助流劑;和d)潤滑劑。
在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供包括藥物組合物給藥的使用方法,所述藥物組合物包括a)本文描述的化合物,包括其類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、N-氧化物、水合物或它們的任意組合的任意實(shí)施方案;b)乳糖一水合物;c)微晶纖維素;d)硬脂酸鎂;和e)二氧化硅膠體。
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的方法利用包含本發(fā)明化合物的組合物,所述化合物提供的優(yōu)勢(shì)是雌激素受體的非類固醇配體,并表現(xiàn)出體內(nèi)的雌激素活性。根據(jù)此方面,該化合物不具有嚴(yán)重的副作用,提供便利的給藥模式,提供更低的產(chǎn)品成本,且具有口服生物利用、和其他非預(yù)期的類固醇受體不產(chǎn)生顯著的交叉反應(yīng),并可具有長時(shí)間的生物半衰期。
對(duì)于哺乳動(dòng)物的給藥,特別是人類,醫(yī)師會(huì)決定對(duì)于個(gè)體的最適合的實(shí)際劑量和治療持續(xù)時(shí)間,并能在特定個(gè)體的年齡、體重和反應(yīng)中進(jìn)行改變。
在一個(gè)實(shí)施方案中,進(jìn)行給藥的組合物可能是無菌溶液,或在其他實(shí)施方案中,水性或非水性的,懸浮液或乳液。在一個(gè)實(shí)施方案中,組合物可包括丙二醇、聚乙二醇、可注射的有機(jī)酯,如油酸乙酯或環(huán)糊精。在另一實(shí)施方案中,組合物可包括潤濕、乳化和/或分散劑。在另一實(shí)施方案中,所述組合物可包括無菌水或任意其他無菌可注射介質(zhì)。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供化合物和組合物,包括本文描述的任何實(shí)施方案,它們應(yīng)用于本文描述的本發(fā)明的任意的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物或包含該化合物的組合物的使用會(huì)具有抑制、阻斷、增強(qiáng)或刺激個(gè)體中預(yù)期的反應(yīng),如本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解的。在另一實(shí)施方案中,所述組合物可進(jìn)一步包含其他的活性成分,其活性對(duì)于以本發(fā)明的化合物進(jìn)行給藥的特定應(yīng)用有用。
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的方法利用包含本發(fā)明化合物的組合物,所述化合物提供的優(yōu)勢(shì)是雌激素受體的非類固醇配體,并表現(xiàn)出體內(nèi)的雌激素活性。根據(jù)此方面,該化合物不具有嚴(yán)重的副作用,提供便利的給藥模式,提供更低的產(chǎn)品成本,且具有口服生物利用、和其他非預(yù)期的類固醇受體不產(chǎn)生顯著的交叉反應(yīng),并可具有長時(shí)間的生物半衰期。
對(duì)于哺乳動(dòng)物的給藥,特別是人類,醫(yī)師會(huì)決定對(duì)于個(gè)體的最適合的實(shí)際劑量和治療持續(xù)時(shí)間,并能在特定個(gè)體的年齡、體重和反應(yīng)中進(jìn)行改變。
在一個(gè)實(shí)施方案中,進(jìn)行給藥的組合物可能是無菌溶液,或在其他實(shí)施方案中,水性或非水性的,懸浮液或乳液。在一個(gè)實(shí)施方案中,組合物可包括丙二醇、聚乙二醇、可注射的有機(jī)酯,如油酸乙酯或環(huán)糊精。在另一實(shí)施方案中,組合物可包括潤濕、乳化和/或分散劑。在另一實(shí)施方案中,所述組合物可包括無菌水或任意其他無菌可注射介質(zhì)。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供化合物和組合物,包括本文描述的任何實(shí)施方案,它們應(yīng)用于本文描述的本發(fā)明的任意的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物或包含該化合物的組合物的使用會(huì)具有抑制、阻斷、增強(qiáng)或刺激個(gè)體中預(yù)期的反應(yīng),如本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解的。在另一實(shí)施方案中,所述組合物可進(jìn)一步包含其他的活性成分,其活性對(duì)于以本發(fā)明的化合物進(jìn)行給藥的特定應(yīng)用有用。
在一些實(shí)施方案中,所述的組合物將進(jìn)一步包括5α-還原酶抑制劑(5ARI)、SARM或SARMs、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM),芳香酶抑制劑,例如但不限于阿那曲唑、依西美坦或來曲唑;促性腺激素釋放激素(GnRH)激動(dòng)劑或拮抗劑、類固醇或非類固醇GR配體、類固醇或非類固醇PR配體、類固醇或非類固醇AR拮抗劑、17-醛酮還原酶抑制劑或17-β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑。在一些實(shí)施方案中,這樣的組合物可被用于治療激素依賴性病癥,比如例如不孕癥、激素敏感性癌(hormone-responsivecancer)的瘤形成,如性腺癌,或泌尿生殖癌。
在一些實(shí)施方案中,所述組合物將包括本文描述的化合物,也包括另一治療化合物,特別包括5ARI,如非那雄胺、度他雄胺,艾宗特來;其他的SARMs,如RU-58642、RU-56279、WS9761A和B、RU-59063、RU-58841、貝氯特來、LG-2293、L-245976、LG-121071、LG-121091、LG-121104、LGD-2226、LGD-2941、LGD-3303、YM-92088、YM-175735、LGD-1331、BMS-357597、BMS-391197、S-40503、BMS-482404、EM-4283、EM-4977、BMS-564929、BMS-391197、BMS-434588、BMS-487745、BMS-501949、SA-766、YM-92088、YM-580、LG-123303、LG-123129、PMCol、YM-175735、BMS-591305、BMS-591309、BMS-665139、BMS-665539、CE-590、116BG33、154BG31、arcarine、ACP-105;SERM,如他莫昔芬、4-羥基他莫昔芬、艾多昔芬、托瑞昔芬、奧培米芬、屈洛昔芬、雷洛昔芬、阿佐昔芬、巴多昔芬、PPT(1,3,5-三(4-羥基苯基)-4-丙基-1H-吡唑)、DPN、拉索昔芬、哌噴昔芬、EM-800、EM-652、萘氧啶、秦哚昔芬、替米利芬、磷酸米潑昔芬、RU 58,688、EM 139、ICI 164,384、ICI 182,780、氯米芬、MER-25、二乙基己烯雌酚、香豆雌酚、染料木黃酮、GW5638、LY353581、珠氯米酚、恩氯米芬、地馬孕酮醋酸酯、DPPE、(N,N-二乙基-2-{4-(苯基甲基)-苯氧基}乙胺)、TSE-424、WAY-070、WAY-292、WAY-818、cyclocommunol、普林貝瑞、ERB-041、WAY-397、WAY-244、ERB-196、WAY-169122、MF-101、ERb-002、ERB-037、ERB-017、BE-1060、BE-380、BE-381、WAY-358、[18F]FEDNP、LSN-500307、AA-102、半枝蓮、CT-101、CT-102、VG-101;GnRH激動(dòng)劑或拮抗劑,如亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、阿法前列醇、組氨瑞林、地肽瑞里、加尼瑞克、安肽、伊妥瑞克、西曲瑞克、雷莫瑞克、加尼瑞克、安雷利克斯、替維瑞克、阿巴瑞克、ozarelix、sufugolix、普拉瑞克、地加瑞克、NBI-56418、TAK-810、acyline;FSH激動(dòng)劑/拮抗劑、LH激動(dòng)劑/拮抗劑、芳香酶抑制劑,比如來曲唑、阿那曲唑、阿他美坦、法倔唑、米那美坦、依西美坦、普洛美坦、利阿唑、NKS-01、伏氯唑、YM-511、芬羅唑、4-羥基雄烯二酮、氨魯米特(aminogluethimide)、羅谷亞胺;類固醇非類固醇糖皮質(zhì)激素受體的配體,如ZK-216348、ZK-243149、ZK-243185、LGD-5552、米非司酮、RPR-106541、ORG-34517、GW-215864X、Sesquicillin、CP-472555、CP-394531、A-222977、AL-438、A-216054、A-276575、CP-394531、CP-409069、UGR-07;類固醇非類固醇孕酮受體的配體;類固醇非類固醇AR拮抗劑如氟他胺、羥基氟他胺、比卡魯胺、尼魯米特、羥基類固醇脫氫酶抑制劑,PPARα配體如苯扎貝特、非諾貝特、吉非羅齊;PPARγ配體如達(dá)格列酮、匹格列酮、羅格列酮、isaglitazone、利格列酮、萘格列酮;雙重作用PPAR配體,如naveglitazar、法格立他扎、替格列扎、拉格列扎、奧格列扎、PN-2034、PPARδ;17-酮還原酶抑制劑、3β-DHΔ4,6-異構(gòu)酶抑制劑、3β-DHΔ4,5-異構(gòu)酶抑制劑、17,20碳鏈(裂解)酶抑制劑、p450c17抑制劑、p450ssc抑制劑、17,20-裂解酶抑制劑、或它們的組合。
在一些實(shí)施方案中,所述組合物還將包括生長激素釋放肽(Ghrelin,葛瑞林)受體配體或生長激素類似物和促泌素、IGF-1、IGF-1類似物和促泌素、胰島素、筒箭毒堿類似物、蛋白酶體抑制劑、雄激素/合成代謝類固醇、依那西普(Enbrel)、黑皮質(zhì)素4受體激動(dòng)劑、胰島素或它們的組合。
在一些實(shí)施方案中,所述組合物會(huì)包含本文描述的化合物,以及另一治療化合物,特別包括生長激素釋放肽受體配體或生長激素類似物和促泌素,如普拉莫瑞林、艾沙瑞林、他莫瑞林、卡普瑞林(capimorelin)、卡普瑞林(capromorelin)、伊帕瑞林、EP-01572、EP-1572、JMV-1843、雄激素/合成代謝類固醇如睪酮/氧雄龍;黑皮質(zhì)素4受體激動(dòng)劑,如布美諾肽(bremelanotide)、生長激素釋放肽或其類似物、如人類生長激素釋放肽、CYT-009-GhrQb、L-692429、GHRP-6、SK&F-110679、U-75799E)、瘦素(美曲普汀、聚乙二醇化的瘦素(pegylated leptin);瘦素受體激動(dòng)劑,如LEP(116-130)、OB3、[D-Leu4]-OB3、rAAV-瘦素、AAV-hOB、rAAVhOB;胰島素(短效、中效和長效制劑;皮質(zhì)醇或皮質(zhì)類固醇,或它們的組合。
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明意欲給藥包含單獨(dú)藥劑的組合物,分別給藥和通過類似的或可選的途徑給藥,根據(jù)給藥途徑制成適合的制劑。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明考慮到包括個(gè)體制劑的組合物給藥,所述個(gè)體制劑在同一制劑中進(jìn)行給藥。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明意欲對(duì)在一段時(shí)間內(nèi)多種制劑的給藥進(jìn)行交叉給藥和同時(shí)給藥,但是它們的效果在個(gè)體中是協(xié)同作用的。
要理解,以上任意的兩個(gè)或兩個(gè)以上的藥劑給藥的方法、時(shí)機(jī)、路線或它們的組合被認(rèn)為是包括于如本文所述的“以組合進(jìn)行給藥”。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物的給藥是與抗癌制劑的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述的抗癌制劑是單克隆抗體。在一些實(shí)施方案中,所述單克隆抗體被用于診斷、監(jiān)測(cè)或治療癌癥。在一個(gè)實(shí)施方案中,單克隆抗體與癌細(xì)胞上的特異抗原反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述單克隆抗體作為癌細(xì)胞的受體拮抗劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,單克隆抗體增強(qiáng)患者的免疫反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方案中,單克隆抗體對(duì)細(xì)胞生長因子起對(duì)抗作用,因此阻止癌細(xì)胞生長。在一個(gè)實(shí)施方案中,抗癌單克隆抗體是共軛的或連接于抗癌藥物、放射同位素、其他生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、其他毒素或它們的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中,抗癌單克隆抗體是共軛的或連于如上所述的本發(fā)明化合物。
在另一實(shí)施方案中,在本發(fā)明包含的化合物和組合物中,本發(fā)明的化合物是結(jié)合于或共價(jià)連接于目標(biāo)試劑,如單克隆抗體(如鼠的或人化的單克隆抗體)。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述結(jié)合于目標(biāo)試劑的試劑是細(xì)胞毒素劑。應(yīng)注意到后者的組合可使細(xì)胞毒素制劑被高特異性地引入至如癌細(xì)胞中。因此,細(xì)胞毒素的活性形式(即游離形式)會(huì)只在被抗體定向的細(xì)胞中出現(xiàn)。當(dāng)然,本發(fā)明的化合物還可與對(duì)癌癥具有治療活性的單克隆抗體組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物與選擇性的酪氨酸激酶抑制劑組合給藥。在一些實(shí)施方案中,所述選擇性的酪氨酸激酶抑制劑對(duì)促癌受體的催化位點(diǎn)進(jìn)行抑制,從而抑制腫瘤生長。在一個(gè)實(shí)施方案中,選擇性的酪氨酸激酶抑制劑調(diào)節(jié)生長因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在一些實(shí)施方案中,所述選擇性的酪氨酸激酶抑制劑對(duì)EGFR(ERB B/HER)家族成員進(jìn)行定向。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述選擇性的酪氨酸激酶抑制劑是BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述選擇性的酪氨酸激酶抑制劑是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述選擇性的酪氨酸激酶抑制劑是血管內(nèi)皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述選擇性的酪氨酸激酶抑制劑是血小板源性生長因子(PDGF)抑制劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物與癌癥疫苗組合給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述癌癥疫苗是治療性的疫苗,從而治療已存在的癌癥。在一些實(shí)施方案中,所述癌癥疫苗是預(yù)防性的疫苗,從而預(yù)防癌癥的發(fā)育。在一個(gè)實(shí)施方案中,兩種類型的疫苗對(duì)降低癌癥的負(fù)擔(dān)都有潛力。在一個(gè)實(shí)施方案中,治療或治療性的疫苗向癌癥患者給藥,并設(shè)計(jì)強(qiáng)化機(jī)體的對(duì)已經(jīng)發(fā)育的癌癥的天然抵御力。在一個(gè)實(shí)施方案中,治療性的疫苗可預(yù)防已存在的癌癥的進(jìn)一步生長,預(yù)防已受治療的癌癥的復(fù)發(fā)或消除在先前的治療中未被殺滅的癌細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中,預(yù)防或預(yù)防性疫苗向健康個(gè)體給藥,并意在靶向出現(xiàn)高患病危險(xiǎn)的個(gè)體內(nèi)的癌癥。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述癌癥疫苗是抗原/佐劑疫苗。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述癌癥疫苗是全部細(xì)胞瘤的疫苗。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述癌癥疫苗是樹突細(xì)胞疫苗。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述癌癥疫苗包括病毒載體和/或DNA疫苗。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述癌癥疫苗是獨(dú)特型疫苗。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物是與抗癌化學(xué)治療劑組合進(jìn)行給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗癌化學(xué)治療劑是烷化劑,例如但不限于環(huán)磷酰胺。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗癌化學(xué)治療劑是細(xì)胞毒性抗菌藥,例如但不限于多柔比星。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗癌化學(xué)治療劑是抗代謝物,例如但不限于氨甲蝶呤。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗癌化學(xué)治療劑是長春花生物堿,例如但不限于長春地辛。在一些實(shí)施方案中,所述抗癌化學(xué)治療劑包括鉑化合物,例如但不限于卡鉑和紫杉烷如多西他賽。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗癌化學(xué)治療劑芳香酶抑制劑,例如但不限于阿拉曲唑,依西美坦或來曲唑。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物是與Bax活性調(diào)節(jié)劑如乙酸澤瀉酯B組合進(jìn)行給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物是與血管緊張素II受體阻斷劑如氯沙坦組合進(jìn)行給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物是與硒、綠茶cachecins、鋸葉棕、番茄紅素、維生素D、食用大豆、染料木黃酮或異黃酮組合進(jìn)行給藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物是與抗腫瘤制劑,如烷化劑、抗菌藥、激素抗腫瘤劑和抗代謝物組合進(jìn)行給藥。有用的烷化劑的實(shí)例包括烷基磺酸鹽如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡;氮丙啶類,如benzodizepa、卡波醌,美妥替哌和烏瑞替派;乙烯亞胺和甲基三聚氰胺如六甲密胺、曲他胺、三亞乙基磷酰胺、三亞乙基硫代磷酰胺和三羥甲蜜胺;氮芥類如苯丁酸氮芥、chlomaphazine、環(huán)磷酰胺、雌氮芥、異環(huán)磷酰胺、氮芥、氧化氮芥氫氯化物、美法侖、新氮芥、苯乙酰膽固醇氮芥、潑尼氮芥、曲磷胺和尿嘧啶氮芥;亞硝基脲、如亞硝脲氮芥、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、達(dá)卡巴嗪、甘露莫斯汀、二溴甘露醇,二溴衛(wèi)矛醇和哌泊溴烷。更多這樣的試劑會(huì)對(duì)在藥物化學(xué)和腫瘤學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是熟知的。
在一些實(shí)施方案中,與本發(fā)明化合物適合組合的其他制劑包括蛋白合成抑制劑如相思豆毒蛋白、金精三羧酸、氯霉素、大腸桿菌素E3、環(huán)己酰亞胺、白喉毒素、伊短菌素A、依米丁、紅霉素、乙硫氨基酪酸、氟化物、5-氟色氨酸、夫西地酸、尿苷?;鶃喖谆姿狨ズ网B苷酰亞胺二磷酸、卡那霉素、春日霉素、黃色霉素和O-甲基蘇氨酸、蒴蓮根毒素、新霉素、正纈氨酸、密旋霉素、巴龍霉素、嘌呤霉素、篦麻蛋白、α-八疊球菌、志賀毒素、焦土霉素、司帕霉素、大觀霉素、鏈霉素、四環(huán)素,硫鏈絲菌肽和甲氧芐啶。DNA合成的抑制劑包括烷化劑,如硫酸二甲酯、絲裂霉素C、氮芥和硫芥、MNNG和NMS;嵌入劑如吖啶染料、放線菌素、多柔比星、蒽類、苯并芘、溴乙啶、二碘化丙啶纏繞劑,和試劑如偏端霉素和紡錘菌素,也可與本發(fā)明化合物組合于藥物組合物中。DNA堿類似物、如阿昔洛韋、腺嘌呤、β-1-D-阿糖胞苷、氨甲蝶呤、氨基蝶呤、2-氨基嘌呤、阿非科林、8-氮雜鳥嘌呤、偶氮絲氨酸、6-氮尿嘧啶、2′-疊氮-2′-脫氧核苷、5-溴脫氧胞苷、胞嘧啶、β-1-D-阿糖胞苷、重氮氧基正亮氨酸(diazooxynorleucine)、二脫氧核苷、5-氟脫氧胞啶、5-氟脫氧脲苷、5-氟尿嘧啶、羥基脲和6-巰基嘌呤也可被用于與本發(fā)明化合物組合進(jìn)行治療。拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑,如香豆霉素、萘啶酸、新生霉素和噁喹酸、細(xì)胞分裂抑制劑,包括秋水仙胺、秋水仙堿、長春堿和長春新堿;和RNA合成抑制劑,包括放線菌素D、α-鵝膏葷堿和其他真菌毒傘肽、蛹蟲草菌素(3′-脫氧腺苷)、二氯呋核亞硝脲苯并咪唑、甲哌力復(fù)霉素、曲張鏈菌素和利迪霉素也可與本發(fā)明的化合物組合提供藥物組合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物與前列腺癌疫苗、澤瀉萜醇B乙酸酯、血管緊張素II受體阻斷劑或其他本領(lǐng)域已知的進(jìn)行組合給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物與降低前列腺(良性或惡性的)肥大的制劑,比如例如硒、綠茶腫瘤cachecins、鋸葉棕、番茄紅素、維生素D、食用大豆、染料木黃酮或異黃酮食物產(chǎn)品或其他的組合進(jìn)行給藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物與免疫調(diào)節(jié)劑組合進(jìn)行給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述免疫調(diào)節(jié)劑是免疫抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述免疫抑制劑包括皮質(zhì)類固醇、環(huán)孢霉素、硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、環(huán)磷酰胺、他克莫司-FK-506、抗胸腺細(xì)胞球蛋白、mycobenzoate moeftil或它們的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述皮質(zhì)類固醇是糖皮質(zhì)激素。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述免疫調(diào)節(jié)劑是免疫刺激劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述免疫調(diào)節(jié)劑是特異性免疫刺激劑,由此提供在免疫應(yīng)答過程中的抗原特異性,如疫苗或任何抗原。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述免疫刺激劑是非特異性的免疫刺激劑,由此無關(guān)抗原特異性地增強(qiáng)其他抗原的免疫反應(yīng)和非抗原特異性地刺激免疫系統(tǒng)組分。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述非特異性免疫刺激劑是弗氏完全佐劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述非特異性免疫刺激劑是弗氏不完全佐劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述非特異性免疫刺激劑是montanide ISA佐劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述非特異性免疫刺激劑是Ribi佐劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述非特異性免疫刺激劑Hunter′s TiterMax。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述非特異性免疫刺激劑是鋁鹽佐劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述非特異性免疫刺激劑是硝酸纖維素-吸附蛋白。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述非特異性免疫刺激劑是Gerbu佐劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中所述化合物與治療骨疾病、疾患或病癥,如骨質(zhì)疏松、骨折等的試劑組合進(jìn)行給藥,并且本發(fā)明包括通過本文描述的化合物單獨(dú)地或與其他制劑組合地給藥,治療相同疾病的方法。
在一個(gè)實(shí)施方案中,已證明骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)是臨床科學(xué)家用于監(jiān)測(cè)骨活動(dòng)的有效的,經(jīng)證實(shí)的工具。在另一實(shí)施方案中,尿羥脯氨酸、血清堿性磷酸酶、抗酒石酸酸性磷酸酶和骨鈣素水平,以及尿鈣-肌酐比值被用作骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)。在另一實(shí)施方案中,骨鈣素水平被用作骨形成指標(biāo)。在另一實(shí)施方案中,c-端肽被用作骨吸收指標(biāo)。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供治療、預(yù)防、阻斷或抑制、或者降低骨骼相關(guān)事件(SRE),如骨折、骨外科手術(shù)、骨放射、脊髓壓迫癥、新骨轉(zhuǎn)移、骨丟失或它們的組合在患有癌癥的個(gè)體中發(fā)生的危險(xiǎn),包括向所述個(gè)體以式1-4、IV-IX或XI-XII的化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、水合物、N-氧化物或它們的任意組合進(jìn)行給藥。本發(fā)明特別涉及用本發(fā)明化合物治療患有前列腺癌、正進(jìn)行或已進(jìn)行雄激素剝奪治療(ADT)個(gè)體中的SRE。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述使用本文提供的方法和/或利用本文提供的組合物進(jìn)行治療的骨相關(guān)事件是骨折,其在一個(gè)實(shí)施方案中,是病理學(xué)骨折、非外傷性骨折、脊柱骨折、非脊柱骨折、形態(tài)測(cè)定的骨折或它們的組合。
在另一實(shí)施方案中,本文提供的方法和/或組合物在治療、防止、阻斷、抑制或降低如病理性骨折、脊髓壓迫癥、高鈣血癥、骨相關(guān)痛或它們的組合。
在另一實(shí)施方案中,希望通過使用本文提供的方法和/或利用本文提供的組合物進(jìn)行治療的骨相關(guān)事件包括,需要進(jìn)行骨外科和/或骨放射治療的必要。其在一些實(shí)施方案中是對(duì)疼痛的治療,在一個(gè)實(shí)施方案中,疼痛來自骨損傷,或神經(jīng)壓迫。在另一實(shí)施方案中,希望通過使用本文提供的方法和/或利用本文提供的組合物進(jìn)行治療的骨相關(guān)事件包括脊髓壓迫癥或在腫瘤治療中改變的必要,包括在個(gè)體中激素治療的改變。在一些實(shí)施方案中,希望通過使用本文提供的方法和/或利用本文提供的組合物進(jìn)行治療的骨相關(guān)事件包括對(duì)骨轉(zhuǎn)移癌或骨丟失的治療、防止、阻斷、抑制或降低它們的發(fā)病率或延遲進(jìn)展或嚴(yán)重性。在一個(gè)實(shí)施方案中,骨丟失可包括骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)減少或它們的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中,骨相關(guān)事件可包括本文列舉的實(shí)施方案的任意組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本文提供的方法和/或利用本文提供的組合物對(duì)于向骨的轉(zhuǎn)移,如根據(jù)病灶(foci)的數(shù)量、病灶的大小或它們的組合的降低是有效的。在另一實(shí)施方案中,所述組合物包括式1-4、IV-IX或XI-XII的化合物。根據(jù)本發(fā)明的該方面和一個(gè)實(shí)施方案,本文提供的是防止或抑制在個(gè)體中向骨的癌癥轉(zhuǎn)移的方法,其包括向個(gè)體以包括托瑞米芬、雷洛昔芬、他莫昔芬或它們的類似物、功能化衍生物、代謝物或它們的組合、或其藥學(xué)可接受的鹽進(jìn)行給藥的步驟。在一個(gè)實(shí)施方案中這樣的代謝物可包括歐司哌米芬、非培米芬或它們的組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述癌癥是前列腺癌。
在本領(lǐng)域技術(shù)人員將輕易地辨別出,根據(jù)本文提供的、利用本文提供組合物的方法在抗腫瘤治療中的變化,特別是對(duì)于基礎(chǔ)疾病的嚴(yán)重性、基礎(chǔ)疾病的來源、患者疼痛的程度和疾病的階段,可作為其功能或調(diào)整或改變?yōu)槠涔δ?。所述的治療變化可包括在一些?shí)施方案中,給藥途徑的變化(如腔內(nèi)給藥、動(dòng)脈內(nèi)(intraartiarly)、瘤內(nèi)給藥等)、給藥的組合物形式的變化(如片劑、酏劑、混懸劑等)、劑量的變化等。這些變化中的每一個(gè)在本領(lǐng)域都是熟知的并被包括于本文提供的實(shí)施方案中。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述的骨相關(guān)事件是癌癥治療的結(jié)果。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述的骨相關(guān)事件是激素剝奪治療的結(jié)果,而在另一實(shí)施方案中,它們是ADT的產(chǎn)物。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明的化合物在預(yù)防或逆轉(zhuǎn)ADT誘發(fā)的副作用如降低肌肉質(zhì)量、降低肌肉強(qiáng)度、虛弱、性腺功能減退、骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)減少、降低的BMD和/或降低的骨量。在另一實(shí)施方案中,所述化合物包括式1-4、IV-IX或XI-XII的化合物。
在雄性中,盡管在成熟時(shí)性激素的自然降低(雄激素的直接降低和衍生于雄激素的周圍芳構(gòu)化的低水平雌激素)與骨脆弱相關(guān)聯(lián),但該作用在已進(jìn)行雄激素剝奪治療的雄性中更為顯著。
如本文描述的,這樣的組合用試劑可包括雙磷酸鹽,如阿屈膦酸鹽、替魯膦酸(tiludroate)、骨膦、氨羥二磷酸二鈉、依替膦酸、阿屈膦酸鹽、注射用唑來膦酸(zolendronate)、英卡磷酸鈉、奈立磷酸鈉、米諾膦酸、伊班膦酸鹽、利塞膦酸鹽、homoresidronate;降鈣素,如鮭魚降鈣素、依降鈣素、SUN-8577、TJN-135;維生素D或衍生物(ZK-156979);維生素D受體的配體或其類似物、如骨化三醇、鈣三醇(topitriol)、ZK-150123、TEI-9647、BXL-628、Ro-26-9228、BAL-2299、Ro-65-2299、DP-035;雌激素、雌激素衍生物或結(jié)合雌激素;抗雌激素、孕酮、合成雌激素/孕酮;RANK配體mAb,如denosumab或AMG162(阿目金);αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑;破骨細(xì)胞空泡的ATP酶抑制劑;VEGF結(jié)合于破骨細(xì)胞受體的拮抗劑;鈣受體拮抗劑;PTh(甲狀旁腺素)或其類似物、PTHrP類似物(甲狀旁腺素相關(guān)肽)、組織蛋白酶K抑制劑(AAE581);雷尼酸鍶;替勃龍;HCT-1026、PSK3471;gallium maltolate;液體人生長激素(Nutropin AQ);前列腺素、p38蛋白激酶抑制劑;骨形態(tài)生成蛋白;BMP拮抗劑的抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、維生素K或衍生物、抗吸收劑、依普黃酮、氟化物鹽、膳食鈣補(bǔ)充劑、骨保護(hù)素或它們的任意組合。在一個(gè)實(shí)施方案中,本文描述的SARM、骨保護(hù)素和甲狀旁腺素的組合給藥意欲治療骨的任意疾病、疾患或病癥。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述免疫調(diào)節(jié)劑是抗炎劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗炎劑是非類固醇的抗炎劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述非類固醇的抗炎劑是cox-1抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述非類固醇的抗炎劑是cox-2抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述非類固醇的抗炎劑是cox-1和cox-2抑制劑。在一些實(shí)施方案中,非類固醇的抗炎劑包括但不限于阿司匹林、雙水楊酯、二氟尼柳、布洛芬、非諾洛芬、氟比洛芬、芬那酯、酮洛芬、萘丁美酮、吡羅昔康、萘普生、雙氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、依托度酸、酮咯酸、奧沙普秦或塞來昔布。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗炎劑是類固醇的抗炎劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述類固醇的抗炎劑是皮質(zhì)類固醇。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述免疫調(diào)節(jié)劑是抗風(fēng)濕劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗風(fēng)濕劑是非類固醇的抗炎劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗風(fēng)濕劑是皮質(zhì)類固醇。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述皮質(zhì)類固醇是強(qiáng)的松或地塞米松。在一個(gè)實(shí)施方案中所述抗風(fēng)濕劑是疾病修飾的抗風(fēng)濕藥物。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述疾病修飾的抗風(fēng)濕藥物是慢作用的抗風(fēng)濕藥物。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述疾病修飾的抗風(fēng)濕藥物是抗瘧劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,疾病修飾的抗風(fēng)濕藥物包括但不限于氯喹、羥基氯喹、氨甲蝶呤、柳氮磺吡啶、環(huán)孢霉素、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶、青霉胺、金硫葡糖、硫代蘋果酸金鈉或金諾芬。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗風(fēng)濕劑是免疫抑制的細(xì)胞毒素藥物。在一個(gè)實(shí)施方案中,免疫抑制的細(xì)胞毒素藥物包括但不限于氨甲蝶呤、氮芥、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥或硫唑嘌呤。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物是與抗糖尿病劑組合給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗糖尿病劑是磺酰脲。在一個(gè)實(shí)施方案中,磺酰脲包括包括但不限于甲苯磺丁脲、醋磺己脲、甲磺吖庚脲、氯磺丙脲、格列甲嗪、格列本脲、格列美脲或格列齊特。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗糖尿病劑是氯茴苯酸。在一個(gè)實(shí)施方案中,氯茴苯酸包括但不限于瑞格列奈(prandin)或那格列奈。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗糖尿病劑是縮二胍。在一個(gè)實(shí)施方案中,縮二胍包括但不限于甲福明。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗糖尿病劑是噻唑烷二酮。在一個(gè)實(shí)施方案中,噻唑烷二酮包括但不限于羅格列酮、匹格列酮或曲格列酮。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗糖尿病劑是α-葡萄糖苷酶抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,α-葡萄糖苷酶抑制劑包括但不限于米格列醇或阿卡波糖。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗糖尿病劑是PPARα/γ配體、二肽酰肽酶4(DPP-4)抑制劑、SGLT(鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1)抑制劑或FBP酶(果糖1,6-二磷酸酶)抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗糖尿病劑是胰島素。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述胰島素是快速作用胰島素。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述胰島素是短效作用胰島素。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述胰島素是中效作用胰島素。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述胰島素是中效作用和短效作用胰島素混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述胰島素是長效作用胰島素。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗糖尿病劑是脂肪酸結(jié)合蛋白(aP2)的抑制劑,如提交于2000年3月6日的U.S.Ser.No.09/519,079中公開的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1),以及二肽酰肽酶IV(DPP4)抑制劑如在WO 0168603的參考文獻(xiàn)中公開的。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物與治療神經(jīng)系統(tǒng)的藥劑組合給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療神經(jīng)系統(tǒng)的藥劑是治療自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,治療自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥劑是擬腎上腺素藥物。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述的擬腎上腺素藥物是β-腎上腺素受體激動(dòng)劑,α-腎上腺素受體激動(dòng)劑或它們的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述擬腎上腺素藥物是兒茶酚胺。在一個(gè)實(shí)施方案中,擬腎上腺素藥物包括但不限于異丙腎上腺素、去甲腎上腺素、腎上腺素、安非他明、麻黃堿或多巴胺。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述擬腎上腺素藥物是直接作用的擬腎上腺素藥物。在一些實(shí)施方案中,直接作用的擬腎上腺素藥物包括但不限于去氧腎上腺素、間羥氨或甲氧明。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥劑是腎上腺素受體拮抗劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述腎上腺素受體拮抗劑是鹵代烷胺、咪唑啉或喹唑啉。在一個(gè)實(shí)施方案中,鹵代烷胺包括但不限于苯氧芐胺。在一個(gè)實(shí)施方案中,咪唑啉包括但不限于酚妥拉明或妥拉蘇林。在一個(gè)實(shí)施方案中,喹唑啉包括但不限于哌唑嗪、特拉唑嗪、喹唑嗪或三甲氧唑啉。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述的腎上腺素受體拮抗劑具有組合的α和β阻斷活性。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述組合的α和β阻斷活性藥劑是柳胺芐心定、芐腈吲心安、卡維地洛或美沙洛爾。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥劑是擬膽堿藥劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述擬膽堿藥劑是直接作用的擬副交感神經(jīng)藥物。在一個(gè)實(shí)施方案中,直接作用的擬副交感神經(jīng)藥物包括但不限于乙酰甲膽堿、匹魯卡品、卡巴膽堿或?yàn)趵憠A。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥劑是膽堿脂酶抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述膽堿脂酶抑制劑是季銨藥劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,季銨藥劑包括但不限于依酚氯銨或阿伯農(nóng)。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述的膽堿脂酶抑制劑是氨基甲酸鹽,如毒扁豆堿、吡啶斯的明、吡啶斯的明或酒石酸卡巴拉汀。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述的膽堿脂酶抑制劑有機(jī)磷藥劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述的抑制劑指向在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的乙酰膽堿如他克林、多奈哌齊或加蘭他敏。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥劑是毒蕈堿阻斷劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述毒蕈堿阻斷劑是顛茄堿,如阿托品或東莨菪堿。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥劑是神經(jīng)節(jié)阻斷藥劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,神經(jīng)節(jié)阻斷藥劑包括但不限于煙堿、曲美芬或美卡拉明。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療神經(jīng)系統(tǒng)的藥劑是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥劑是局部麻醉劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,局部麻醉劑包括但不限于苯佐卡因、氯普魯卡因、可卡因、普魯卡因、布比卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因或羅哌卡因。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥劑是全身麻醉劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,通用的麻醉劑包括但不限于地氟醚、七氟醚、異氟烷、三氟溴氯乙烷、安氟醚、甲氧氟烷、氙氣、異丙酚、依托咪酯、美索比妥、咪唑安定、diazepamor、氯胺酮、硫噴妥鈉、戊硫代巴比妥或利多卡因/丙胺卡因。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥劑是鎮(zhèn)痛劑。在一些實(shí)施方案中,鎮(zhèn)痛劑包括但不限于對(duì)乙酰氨基酚或非類固醇的抗炎劑。在一些實(shí)施方案中,鎮(zhèn)痛劑包括鴉片或擬嗎啡樣藥劑(morphinomimetics)如嗎啡、杜冷丁、氧可酮、氫可酮、海洛因、曲馬朵或丁丙諾啡。在一些實(shí)施方案中,預(yù)期地使用兩種或兩種以上鎮(zhèn)痛劑的組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥劑是肌肉松弛劑或血管收縮劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,肌肉松弛劑包括但不限于美索巴莫、巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、環(huán)苯扎林、丹曲林、美他沙酮(metax alone)、鄰甲苯海拉明、亞硝酸戊酯、巴夫龍、替扎尼定、可樂定或加巴噴定。在一個(gè)實(shí)施方案中,血管收縮劑包括但不限于抗組胺劑、腎上腺素二甲基精氨酸、咖啡因、大麻、兒茶酚胺、解充血?jiǎng)温辄S堿(pseudoephedrinse)、去甲腎上腺素、四氫唑啉或血栓烷。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥劑是止吐藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述止吐藥是5-HT3受體拮抗劑,如多拉司瓊、格雷西隆、奧坦西隆或托吡西隆。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述止吐藥是多巴胺拮抗劑如多潘立酮、氟哌利多、氟哌丁苯、氯丙嗪、異丙嗪或滅吐靈。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述止吐藥是抗組胺劑,如苯甲嗪、苯海拉明、茶苯海明或美克洛嗪。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述止吐藥是大麻類如大麻或屈大麻酚。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥劑是鎮(zhèn)靜劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述鎮(zhèn)靜劑是抗抑郁藥如米氮平或曲唑酮。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述鎮(zhèn)靜劑是巴比妥酸鹽,如司可巴比妥、戊巴比妥或異戊巴比妥。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述鎮(zhèn)靜劑是苯二氮雜
類,如安定、氯硝西泮、阿普唑侖、羥基安定、氯氮卓、氟硝安定、勞拉西泮或氯
酸鉀。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述鎮(zhèn)靜劑是咪唑并吡啶,如唑吡坦或阿吡坦。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述鎮(zhèn)靜劑是吡唑并吡啶,如扎來普隆。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述鎮(zhèn)靜劑是抗組胺劑,如苯海拉明、茶苯海明或多西拉敏。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述鎮(zhèn)靜劑是抗精神病劑,如齊拉西酮、利培酮、喹硫平、氯氮平、普魯氯嗪、羥哌氯丙嗪、洛沙平、三氟啦嗪、氨砜噻噸、氟哌丁苯或氟奮乃靜。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述鎮(zhèn)靜劑是植物鎮(zhèn)靜劑如纈草類植物曼德拉草或卡瓦根。在一些實(shí)施方案中,所述鎮(zhèn)靜劑是右旋佐匹克隆、雷美替胺、安眠酮、乙氯維諾、水合氯醛、甲丙氨酯、格魯米特、甲乙哌酮、γ-羥丁酸、乙醇、三氯甲烷、佐匹克隆或二乙醚。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥劑是神經(jīng)變性疾病治療藥物。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述神經(jīng)變性疾病治療藥物是乙酰膽堿酯酶抑制劑,如他克林、多奈哌齊、加蘭他敏或利伐斯的明。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述神經(jīng)變性疾病治療藥物是N-甲基-D-天冬氨酸鹽(NMDA)拮抗劑,如二甲金剛胺。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述神經(jīng)變性疾病治療藥物降低對(duì)活動(dòng)神經(jīng)元的損傷,如利魯唑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述神經(jīng)變性疾病治療藥物靜止了引起疾病進(jìn)展的基因。在一個(gè)實(shí)施方案中,治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥劑是抗癲癇藥(AED)。在一些實(shí)施方案中,抗癲癇藥包括鈉通道阻斷劑、GABA受體激動(dòng)劑、GABA重吸收抑制劑、GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑,帶有潛在的GABA作用機(jī)理的AEDs、谷氨酸鹽阻斷劑,或帶有其他作用機(jī)理的AEDs。在一些實(shí)施方案中,抗癲癇藥物包括但不限于苯妥英、酰胺咪嗪、磷苯妥英、奧卡西平、拉莫三嗪、唑尼沙胺、氯巴占、氯硝西泮、苯巴比妥、撲米酮、硫加賓、氨己烯酸、加巴噴丁、丙戊酸、非氨酯、托吡酯、左乙拉西坦或普加巴林。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥劑是抗成癮藥物。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗成癮藥物是戒酒藥(anti-alcoholism drug),如雙硫侖。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗成癮藥物是血清素?cái)z取抑制劑、多巴胺能激動(dòng)劑或鴉片類拮抗劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥劑是治療阿爾茨海默病的藥劑。在一些實(shí)施方案中,治療阿爾茨海默病的藥劑包括但不限于膽堿酯酶抑制劑、γ分泌酶抑制劑或降低Aβ的藥物(A beta lowering drug)。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥劑是治療輕度認(rèn)知損傷的藥劑。在一些實(shí)施方案中,治療輕度認(rèn)知損傷的藥劑包括但不限于AMPA調(diào)節(jié)劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥劑是治療帕金森氏病的藥劑。在一些實(shí)施方案中,治療帕金森氏病的藥劑包括但不限于多巴胺能藥物、金剛烷胺、苯扎托品、比哌立登、溴隱亭、恩他卡朋、卡比多巴/左旋多巴、司來吉蘭/塞利吉林、苯海拉明、培高利特、普環(huán)啶、司來吉蘭或苯海索。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物與治療阿爾茨海默病的藥劑共同給藥,該試劑如膽堿酯酶抑制劑、γ分泌酶抑制劑或降低Aβ的藥物;或該試劑是治療輕度認(rèn)知損傷(MCI)的藥劑,如AMPA調(diào)節(jié)劑,或該試劑是治療帕金森氏病的藥劑,如多巴胺能藥物,或該試劑是治療重性抑郁,如SSRI′s,SNRI′s,例如度洛西汀,或該試劑是治療性功能障礙的藥劑,如PDE5抑制劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物與治療心血管系統(tǒng)疾病的藥劑組合給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療心血管系統(tǒng)疾病的藥劑是治療充血性心力衰竭的藥劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療充血性心力衰竭的藥劑是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑,如貝那普利、卡托普利、西拉普利、恩納普利、福辛普利、賴諾普利、莫西普利、哌道普利、喹那普利、雷米普利、群多普利或依那普利拉。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療充血性心力衰竭的藥劑是β-阻斷劑,如醋丁洛爾、氨酰心安、鹽酸倍他洛爾、富馬酸比索洛爾、鹽酸卡替洛爾、卡維地洛、鹽酸塞利洛爾、鹽酸艾司洛爾、鹽酸拉貝洛爾、左布諾洛爾、酒石酸美托洛爾、美替洛爾、納多洛爾、奈比洛爾、鹽酸心得平、吲哚洛爾、鹽酸普萘洛爾、鹽酸索他洛爾或馬來酸噻嗎洛爾。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療充血性心力衰竭的藥劑是地高辛。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療充血性心力衰竭的藥劑是利尿劑,如噻嗪類利尿劑、袢利尿劑、保鉀利尿劑或它們的組合。在一些實(shí)施方案中,噻嗪類利尿劑包括但不限于芐氟嗪、芐氟噻嗪、苯噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、環(huán)戊噻嗪、
HCTZ、氫氯噻嗪、
氫氟噻嗪、
吲達(dá)胺、
甲氯噻嗪、甲苯喹唑酮、
聚噻嗪、喹乙宗、
三氯甲噻嗪、希帕胺或
在一些實(shí)施方案中,袢利尿劑包括但不限于利尿磺胺、布美他尼或托塞米。在一些實(shí)施方案中,保鉀利尿劑包括但不限于阿米洛利、三氨蝶呤、醛固酮拮抗劑,或螺內(nèi)酯。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療心血管系統(tǒng)疾病的藥劑是抗心律失常劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗心律失常劑是鈉通道阻斷劑、β-腎上腺素能阻斷劑,鈣通道阻斷劑或延長復(fù)極化的藥劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,鈉通道阻斷劑包括但不限于奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺、利多卡因、妥卡尼、美西律、恩卡胺或氟卡尼。在一個(gè)實(shí)施方案中,β-腎上腺素阻斷劑包括但不限于普萘洛爾、醋丁洛爾、艾司洛爾或索他洛爾。在一個(gè)實(shí)施方案中,延長復(fù)極化的藥劑包括但不限于索他洛爾或胺碘酮。在一個(gè)實(shí)施方案中,鈣通道阻斷劑包括但不限于維拉帕米、地爾硫卓、硝苯地平或米貝拉地爾(mebefradil)。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗心律失常劑是腺苷或地高辛。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療心血管系統(tǒng)疾病的藥劑是抗心絞痛藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述的抗心絞痛藥是抗血小板劑、腎上腺素受體拮抗劑、鈣通道阻斷劑或血管擴(kuò)張劑。在一些實(shí)施方案中,所述腎上腺素受體拮抗劑和鈣通道阻斷劑包括如上所述的藥劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗血小板劑是環(huán)氧化酶抑制劑、ADP抑制劑、磷酸二酯酶(I)抑制劑、糖蛋白IIb/IIIa抑制劑或腺苷重吸收抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,環(huán)加氧酶抑制劑包括但不限于乙酰水楊酸或乙酰水楊酸與潘生丁(dipyridimole)的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中,ADP抑制劑包括但不限于氯吡格雷、CS-747或噻氯匹定。在一個(gè)實(shí)施方案中,磷酸二酯酶III抑制劑包括但不限于西洛他唑。在一個(gè)實(shí)施方案中,糖蛋白IIb/IIIa抑制劑包括但不限于阿昔單抗、阿昔單抗(rheopro)、依非巴特、依替巴肽(integrilin)、替羅非班或替羅非班(aggrastat)。在一個(gè)實(shí)施方案中,腺苷重吸收抑制劑包括但不限于潘生丁。在一個(gè)實(shí)施方案中,血管擴(kuò)張劑包括但不限于硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨醇或硝化甘油。在一個(gè)實(shí)施方案中,強(qiáng)心苷類如洋地黃或哇巴因可被用于與SARM化合物進(jìn)行組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療心血管系統(tǒng)疾病的藥劑是血管活性劑或正性肌力藥(inotrope)。在一個(gè)實(shí)施方案中,血管活性劑或正性肌力藥包括但不限于地高辛、多巴胺、多巴酚丁胺、肼苯噠嗪、哌唑嗪、卡維地洛、硝普鈉、硝化甘油、卡托普利、賴諾普利、硝苯吡啶、地爾硫卓、雙氫氯噻嗪、利尿磺胺、螺內(nèi)酯、AT-1受體拮抗劑(如氯沙坦、依貝沙坦、纈沙坦)、ET受體拮抗劑(如阿曲生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)和在美國專利5,612,359和6,043,265中披露的化合物)、雙ET/AII拮抗劑(如在WO 00/01389中披露的化合物)、中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑、血管肽酶抑制劑(雙重NEP-ACE抑制劑)(如奧馬曲拉和格莫曲拉)或硝酸鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療心血管系統(tǒng)疾病的藥劑是抗凝血?jiǎng)T谝粋€(gè)實(shí)施方案中,所述的抗凝血?jiǎng)┦窍愣顾匮苌锘蛭捶旨?jí)的肝素。在一個(gè)實(shí)施方案中,香豆素衍生物包括但不限于華法令。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療心血管系統(tǒng)疾病的藥劑是溶纖維蛋白劑如鏈激酶、尿激酶、阿替普酶、阿尼普酶、尿激酶原、瑞替普酶、替奈替普酶、拉諾替普酶、葡萄球菌激酶、vampire或alfimeprase(蛇毒纖溶酶)。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療心血管系統(tǒng)疾病的藥劑是高膽固醇血癥劑,如煙酸-洛伐他汀(niacin-lovastatin)、鹽酸考來替泊、氟伐他汀鈉、阿托伐他汀鈣、辛伐他汀、吉非貝齊、洛伐他汀、普伐他丁鈉、消膽胺、考來烯胺(cholestyramine light)、非諾貝特、鹽酸考來維侖或依替米貝。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物與治療代謝疾病、疾患或病癥的藥劑組合給藥,其中,在一些實(shí)施方案中涉及代謝綜合征。在一些實(shí)施方案中,特別是如包括胰脂肪酶抑制劑如奧利斯特、西替利司他、血清素和去甲腎上腺素重吸收抑制劑如西布曲明、胰島素增敏劑如雙胍(二甲雙胍)或PPAR激動(dòng)劑、雙重作用PPAR激動(dòng)劑(莫格列他、替格列扎、naveglitazar)、PPAR-δ激動(dòng)劑(GW-501516)、DPP-IV抑制劑(維格列汀、西他列汀)、α葡萄糖苷酶抑制劑(阿卡糖)、抗糖尿病組合物(ActoPlusMet、AvandaMet、二甲雙胍/匹格列酮、二甲雙胍/羅格列酮、Glucovance等)、胰高血糖素樣肽-1類似物(依澤那肽、利拉糖肽)、糊精類似物(普蘭林肽)、他汀類藥物(阿伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他丁、氟伐他汀、洛伐他丁、匹伐他汀)、膽固醇吸收抑制劑(依折麥布)、煙酸衍生物(直接釋放或受控釋放的煙酸(niacins)、niaslo等)、抗異常脂質(zhì)血癥固定組合藥物(辛伐他汀/依替米貝、洛伐他丁/煙酸、阿伐他汀/氨氯地平、阿伐他汀/torcetrapib、辛伐他汀/煙酸(ER)、ACE抑制劑(雷米普利、卡托普利、賴諾普利)、AT-II受體拮抗劑(纈沙坦、替米沙坦)、大麻素受體拮抗劑(利莫那班),膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白或CETP抑制劑(JTT-705、CETi-1)、β3腎上腺素激動(dòng)劑,PPARα配體或它們的組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物是與治療皮膚疾患的藥劑組合給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療皮膚疾患的藥劑是皮質(zhì)類固醇或糖皮質(zhì)激素如倍他米松二丙酸酯、氯倍他索、二氟拉松、安西奈德、去羥米松、醋酸氟輕松、阿氯米松(aclometasone)、地索奈德、曲安奈德、氟地松、鹵倍他索、莫米松或氫化可的松。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療皮膚疾患的藥劑是視黃醇,如異維A酸、阿維a、維甲酸、阿達(dá)帕林、他扎羅汀、貝沙羅汀、阿利維A酸或β-胡蘿卜素。
在一個(gè)實(shí)施方案中,治療皮膚疾患的藥劑是光化學(xué)治療劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述光化學(xué)治療劑是PUVA或補(bǔ)骨脂素,如甲氧補(bǔ)骨脂素。在一個(gè)實(shí)施方案中,治療皮膚疾患的藥劑是光動(dòng)力藥劑如卟啉。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療皮膚疾患的藥劑是氨苯砜、沙利度胺、抗瘧劑、抗微生物劑或抗真菌劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗瘧劑是氯喹或羥氯喹。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療皮膚疾患的藥劑是抗菌藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗菌藥是系統(tǒng)性抗菌藥,如灰黃霉素、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、特比萘芬或碘化鉀。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗菌藥是局部抗真菌劑。在一些實(shí)施方案中,局部抗菌劑包括但不限于環(huán)吡酮胺、克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、萘替芬、奧昔康唑、特比萘芬或托萘酯。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療皮膚疾患的藥劑是抗病毒劑如干擾素α。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療皮膚疾患的藥劑是抗疥瘡劑如除蟲菊酯或擬除蟲菊酯。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療皮膚疾患的藥劑是免疫抑制劑如嗎替麥考酚酯(mycophenolate motefil)或6-巰基鳥嘌呤。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療皮膚疾患的藥劑是局部免疫抑制劑如他克莫司、匹美莫司、咪喹莫特、5-氟脲嘧啶或氮芥。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療皮膚疾患的藥劑是抗組胺劑如多塞平。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療皮膚疾患的藥劑是治療色素沉著如對(duì)苯二酚或莫諾苯宗。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療皮膚疾患的藥劑是蛋白質(zhì)或重組蛋白如貝卡普勒明、依那西普、地尼白介素2或肉毒桿菌毒素。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療皮膚疾患的藥劑是辣椒堿、地蒽酚、過氧化苯?;蚩ú慈?。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療皮膚疾患的藥劑是角質(zhì)軟化劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療皮膚疾患的藥劑是二硫化硒。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療或預(yù)防皮膚疾患的藥劑是防曬霜。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述防曬霜吸收UVB、UVA或它們的組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療皮膚疾患的藥劑是可能是生長因子如表皮生長因子(EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-α(TGF-α)、血小板源性生長因子(PDGF)、纖維細(xì)胞生長因子(FGFs),包括酸性成纖維細(xì)胞生長因子(α-FGF)和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(β-FGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)和胰島素樣生長因子(IGF-1和IGF-2)或它們的任意組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物與抗感染劑組合給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗感染劑是抗菌藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗菌藥是β-內(nèi)酰胺類抗菌藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,β-內(nèi)酰胺類抗菌藥包括但不限于青霉素、芐星青霉素、阿莫西林、芐基青霉素、普魯卡因青霉素、雙氯西林、阿莫西林、氟氯西林、氨芐西林、甲氧西林、阿洛西林、卡比西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、苯氧甲基青霉素、復(fù)方阿莫西林克拉維酸(co-amoxiclav)、頭孢菌素、頭孢氨芐、先鋒霉素、頭孢唑啉、頭孢克羅、頭孢呋辛、頭孢羥唑、頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢三嗪、頭孢噻肟、頭孢他定、頭孢吡肟、頭孢匹羅、亞胺培南、美羅培南、厄他培南、法羅培南、單環(huán)β-內(nèi)酰胺、氨曲南或碳青霉烯。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗菌藥是四環(huán)素抗菌藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,四環(huán)素抗菌藥包括但不限于四環(huán)素、氯四環(huán)素、地美環(huán)素、多西環(huán)素、賴甲環(huán)素、米諾環(huán)素或土霉素。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗菌藥是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。在一個(gè)實(shí)施方案中,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素包括但不限于紅霉素、阿奇霉素、羅紅霉素(oxithromycin)、地紅霉素、克拉霉素、交沙霉素、竹桃霉素、吉他霉素、螺旋霉素、泰樂菌素(tylosin/tylocine)、醋竹桃霉素、卡波霉素、塞紅霉素或泰利霉素。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗菌藥是氨基糖甙抗生素。在一個(gè)實(shí)施方案中,氨基糖甙抗生素包括但不限于慶大霉素、托普霉素、法羅培南、亞胺培南、卡那霉素、新霉素、厄他培南、安普霉素、硫酸巴龍霉素、鏈霉素或阿米卡星。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗菌藥是喹諾酮抗菌藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,喹諾酮抗菌藥包括但不限于環(huán)丙沙星、諾氟沙星、洛美沙星、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、曲伐沙星或阿拉曲沙星。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗菌藥是環(huán)肽抗生素。在一個(gè)實(shí)施方案中,環(huán)肽抗菌藥包括但不限于萬古霉素、鏈陽菌素、小菌素J25、細(xì)菌素AS-48、RTD-1或多粘菌素。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗菌藥是林可酰胺抗菌藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,林可酰胺抗菌藥包括但不限于克林霉素。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗菌藥是噁唑烷酮抗菌藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,噁唑烷酮抗菌藥包括但不限于利奈唑胺、U-100592、DA-7867、AZD2563或U-100766。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗菌藥是磺胺抗菌藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,磺胺抗菌藥包括但不限于磺胺異噁唑。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗菌藥是防腐劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,防腐劑包括但不限于醇類、氯己定、氯、六氯酚、碘附、氯二甲酚(PCMX)、季銨化合物或三氯生。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗菌藥是抗結(jié)核劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,抗結(jié)核劑包括但不限于乙胺丁醇、利福布汀、異煙肼、利福平、吡嗪酰胺或利福平。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗菌藥是抗真菌劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,抗真菌劑包括但不限于特比萘芬、氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈、v-棘球白素(v-echinocandin)、兩性霉素B、兩性霉素B脂配合物(ABLC)、兩性霉素B膠束分散體(ABCD)、脂質(zhì)體兩性霉素B(l-Amb)、脂質(zhì)體制霉菌素或灰黃霉素。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗菌藥是抗原蟲劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗原蟲劑是抗瘧劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,抗瘧劑包括但不限于氯喹、甲氟喹、氯胍、乙胺嘧啶和氨苯砜、乙胺嘧啶和磺胺多辛、奎寧或伯氨喹。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗原蟲劑是抗阿米巴劑(amoebicide)。在一個(gè)實(shí)施方案中,抗阿米巴劑包括但不限于甲硝唑、替硝唑或二氯尼特。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗原蟲劑是抗賈第蟲劑(antigiadial agent)。在一個(gè)實(shí)施方案中,抗賈第蟲劑包括但不限于甲硝唑、替硝唑或米帕林。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗原蟲劑是殺利什曼原蟲劑(leishmanicide)。在一個(gè)實(shí)施方案中,殺利什曼原蟲劑包括但不限于葡萄糖酸銻鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗菌藥是nticanthelmintic劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗菌藥是抗病毒劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,抗病毒劑包括但不限于阿巴卡韋、阿昔洛韋、金剛烷胺、雙脫氧胸苷、恩曲他濱、恩夫韋地、恩替卡韋、拉米夫定、奈維拉平、達(dá)菲、唑核苷、金剛乙胺、司他夫定、伐昔洛韋、阿糖腺苷、扎西他賓或齊多夫定。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗病毒劑是核苷酸類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,核苷酸類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑包括但不限于totenofovir或阿德福韋。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗病毒劑是蛋白酶抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,蛋白酶抑制劑包括但不限于沙奎那維、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、洛匹那韋、呋山那韋或替拉那韋。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述抗病毒劑是融合抑制劑如恩夫韋地。在一個(gè)實(shí)施方案中,預(yù)期組合使用抗病毒劑或抗風(fēng)濕藥物。在一個(gè)實(shí)施方案中,預(yù)期組合使用抗病毒劑或抗風(fēng)濕藥物,還包括羥基脲、白藜蘆醇、葡萄柚、利托那韋、來氟米特或它們的組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物與治療肝病的藥劑組合給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物與他汀類藥物組合給藥。在一些實(shí)施方案中,他汀類包括但不限于阿托伐他、氟伐他汀、洛伐他丁、普伐他丁、辛伐他汀或羅伐他汀。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物與膽汁酸螯合劑組合給藥。在一些實(shí)施方案中,膽酸螯合劑包括但不限于考來烯胺、考來替泊或考來維侖。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物與膽固醇吸收抑制劑組合給藥。在一些實(shí)施方案中,膽固醇吸收抑制劑抑制劑包括但不限于依替米貝。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物與煙酸劑組合給藥。在一些實(shí)施方案中,煙酸劑包括但不限于煙酸(niacin、niacor或slo-niacin)。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物與貝特類藥物組合給藥。在一些實(shí)施方案中,貝特類藥物包括但不限于吉非羅齊或非諾貝特。
在一個(gè)實(shí)施方案中,治療肝病的藥劑是可的松、皮質(zhì)醇或皮質(zhì)酮。在一些實(shí)施方案中,治療肝病的藥劑是秋水仙堿、甲氨喋呤、熊去氧膽酸或青霉胺。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物與治療代謝疾病的藥劑組合給藥。在一些實(shí)施方案中,治療代謝疾病的藥劑包括但不限于維生素、輔酶Q10、α-葡萄糖苷酶、碳酸氫鈉、雙磷酸鹽、生物素、別嘌醇、左旋多巴、地西潘、苯巴比妥、氟哌啶醇、葉酸、抗氧化劑、陽離子蛋白激活劑結(jié)合珠蛋白、或肉堿。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述的治療代謝疾病的藥劑是胰脂肪酶抑制劑如奧利司他或西替利司他、5-羥色胺或去甲腎上腺素重吸收抑制劑如西布曲明、胰島素增敏劑胰島素增敏劑如雙胍(二甲雙胍)或PPAR激動(dòng)劑、雙重作用PPAR激動(dòng)劑如莫格列他、替格列扎、naveglitazar。PPAR-δ激動(dòng)劑如GW-501516、DPP-IV抑制劑如維格列汀、西他列汀、α葡萄糖苷酶抑制劑如阿卡糖、抗糖尿病組合物如ActoPlusMet、復(fù)方馬來酸羅格列酮片(AvandaMet)、二甲雙胍/匹格列酮、二甲雙胍/羅格列酮、或Glucovance、胰高血糖素樣肽-1類似物如依澤那肽、利拉糖肽、糊精類似物如普蘭林肽、斯達(dá)汀如阿伐他汀、辛伐他汀、羅伐他汀、帕伐他丁、氟伐他汀、洛伐他丁和匹伐他汀、膽固醇吸收抑制劑如依替米貝、煙酸衍生物如煙酸(niacins或niaslo)、抗異常脂質(zhì)血癥固定組合藥物如辛伐他汀/依澤替米貝、洛伐他丁/煙酸、阿伐他汀/氨氯地平、阿伐他汀/torcetrapib、辛伐他汀/煙酸、ACE抑制劑如雷米普利、卡托普利或賴諾普利、AT-II受體拮抗劑如纈沙坦、替米沙坦、大麻素受體拮抗劑如利莫那班、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白或CETP抑制劑如JTT-705、CETi-1、β3腎上腺素激動(dòng)劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物與治療內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥劑組合給藥。在一些實(shí)施方案中,治療內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥劑包括但不限于抗甲狀腺劑、甲狀腺激素補(bǔ)充劑、生長激素、卡麥角林、溴麥亭、甲狀腺素、促性腺素、糖皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素類似物、促皮質(zhì)激素、甲吡酮、氨魯米特、米托坦、酮康唑、米非司酮、地塞米松生長抑素類似物、促性腺激素釋放激素類似物、亮丙瑞林、戈舍瑞林、抗利尿激素、抗利尿激素類似物、催產(chǎn)素、鈣補(bǔ)充劑、維生素D或它們的組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥劑是-α-還原酶抑制劑。在一些實(shí)施方案中,5-α-還原酶抑制劑包括但不限于非那雄胺、度他雄胺或伊唑雄胺。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥劑是SARM化合物。在一些實(shí)施方案中,SARM包括但不限于RU-58642、RU-56279、WS9761A和B、RU-59063、RU-58841、貝氯特來、LG-2293、L-245976、LG-121071、LG-121091、LG-121104、LGD-2226、LGD-2941、LGD-3303、YM-92088、YM-175735、LGD-1331、BMS-357597、BMS-391197、S-40503、BMS-482404、EM-4283、EM-4977、BMS-564929、BMS-391197、BMS-434588、BMS-487745、BMS-501949、SA-766、YM-92088、YM-580、LG-123303、LG-123129、PMCol、YM-175735、BMS-591305、BMS-591309、BMS-665139、BMS-665539、CE-590、116BG33、154BG31、arcarine或ACP-105。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥劑包括但不限于他莫昔芬、4-羥基他莫昔芬、艾多昔芬、托瑞昔芬、奧培米芬、屈洛昔芬、雷洛昔芬、阿佐昔芬、巴多昔芬、PPT(1,3,5-三(4-羥基苯基)-4-丙基-1H-吡唑)、DPN、拉索昔芬、哌噴昔芬、EM-800、EM-652、萘氧啶、秦哚昔芬、替米利芬、磷酸米潑昔芬、RU 58、688、EM 139、ICI 164、384、ICI 182、780、氯米芬、MER-25、二乙基己烯雌酚、擬雌內(nèi)酯、染料木黃酮、GW5638、LY353581、珠氯米芬、恩氯米芬、地馬孕酮醋酸酯、DPPE、(N、N-二乙基-2-{4-(苯基甲基)-苯氧基}乙胺)、TSE-424、WAY-070、WAY-292、WAY-818、cyclocommunol、普林貝瑞、ERB-041、WAY-397、WAY-244、ERB-196、WAY-169122、MF-101、ERb-002、ERB-037、ERB-017、BE-1060、BE-380、BE-381、WAY-358、[18F]FEDNP、LSN-500307、AA-102、半枝蓮、CT-101、CT-102、VG-101。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥劑是促性腺素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑。在一些實(shí)施方案中,促性腺素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑包括但不限于亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、阿法前列醇、組氨瑞林、地肽瑞里、加尼瑞克、安肽、西曲瑞克、雷莫瑞克、加尼瑞克、安雷利克斯、替維瑞克、阿巴瑞克、ozarelix、sufugolix、普拉瑞克、地加瑞克、NBI-56418、TAK-810或acyline; 在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥劑是類固醇或非類固醇的糖皮質(zhì)激素受體配體。在一些實(shí)施方案中,非類固醇的糖皮質(zhì)激素受體配體包括但不限于ZK-216348、ZK-243149、ZK-243185、LGD-5552、米非司酮、RPR-106541、ORG-34517、GW-215864X、Sesquicillin、CP-472555、CP-394531、A-222977、AL-438、A-216054、A-276575、CP-394531、CP-409069或UGR-07。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥劑是類固醇或非類固醇孕激素受體配體。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥劑是類固醇或非類固醇的雄激素受體拮抗劑。在一些實(shí)施方案中,類固醇或非類固醇的雄激素受體拮抗劑包括但不限于氟他胺、羥基氟他胺、比卡魯胺、尼魯米特或羥基固醇脫氫酶抑制劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥劑是過氧化物酶體增殖物激活受體的配體。在一些實(shí)施方案中,過氧化物酶體增殖物激活受體的配體包括但不限于苯扎貝特、非諾貝特、吉非羅齊、達(dá)格列酮、匹格列酮、羅格列酮、isaglitazone、利格列酮、萘格列酮、naveglitazar、法格立他扎、替格列扎、拉格列扎、奧格列扎、PN-2034。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥劑是人類生長激素。在一些實(shí)施方案中,人類生長激素包括但不限于生長激素或類似物。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥劑是生長激素釋放肽。在一些實(shí)施方案中,生長激素釋放肽(ghrelin)包括但不限于人類生長激素釋放肽、CYT-009-GhrQb、L-692429、GHRP-6、SK&F-110679或U-75799E。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物與治療骨質(zhì)疏松的藥劑組合給藥。在一些實(shí)施方案中,骨質(zhì)疏松是由酒精和/或吸煙誘發(fā)的。在一些實(shí)施方案中,治療骨質(zhì)疏松的藥劑包括但不限于降鈣素、維生素D、維生素D衍生物、維生素D受體配體、維生素D受體配體類似物、雌激素、雌激素衍生物、結(jié)合雌激素、抗雌激素、孕酮、合成雌激素、合成孕酮、RANK配體單克隆抗體、整合素受體拮抗劑、破骨細(xì)胞空泡型ATP酶抑制劑;VEGF結(jié)合于破骨細(xì)胞受體的拮抗劑;鈣受體拮抗劑;甲狀旁腺素或其類似物、甲狀旁腺素相關(guān)肽、組織蛋白酶K抑制劑、雷尼酸鍶、替勃龍、HCT-1026、PSK3471、gallium maltolate、液體人生長激素、前列腺素、p38蛋白激酶抑制劑、骨形態(tài)生成蛋白(BMP)、BMP拮抗的抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、維生素K、維生素K衍生物、異丙氧黃酮、氟化物鹽、食用鈣補(bǔ)充劑或骨保護(hù)素。
在一個(gè)實(shí)施方案中,治療骨質(zhì)疏松的藥劑是降鈣素。在一些實(shí)施方案中,降鈣素包括但不限于鮭魚降鈣素、依降鈣素、SUN-8577或TJN-135。
在一個(gè)實(shí)施方案中,治療骨質(zhì)疏松的藥劑是維生素D受體配體或類似物。在一些實(shí)施方案中,維生素D受體配體或類似物包括但不限于骨化三醇、鈣三醇、ZK-150123、TEI-9647、BXL-628、Ro-26-9228、BAL-2299、Ro-65-2299或DP-035。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物與治療藥物治療誘發(fā)的性腺功能減退和/或骨質(zhì)減少和/或肌肉減少狀態(tài)的藥劑一起給藥。在一些實(shí)施方案中,治療藥物治療誘發(fā)的性腺功能減退和/或骨質(zhì)減少和/或肌肉減少狀態(tài)的藥劑包括但不限于鴉片、麻醉劑、阿片、阿片肽、美沙酮、硫酸嗎啡緩釋膠囊劑(kadian)、D2多巴胺受體拮抗劑、佐替平、氟哌啶醇、阿米舒必利、利培酮、抗癲癇藥物、丙戊酸、卡馬西平、奧卡西平、化學(xué)治療劑、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、阿霉素、多柔比星、糖皮質(zhì)激素、環(huán)胞霉素、左旋甲狀腺素、SERM、芳香化酶抑制劑(AI)、氟維司群、促性腺激素釋放激素劑、雄激素剝奪劑、泌乳素引發(fā)劑、5-羥色胺抗抑郁劑、血清素重吸收抑制劑、單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)抗抑郁劑、抗高血壓藥、甲基多巴、利血平、可樂定、維拉帕米、抗多巴胺劑、鎮(zhèn)吐劑、甲氧氯普胺、H2受體拮抗劑、西咪替丁、雷尼替丁、雌激素或安非他明。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物與維生素給藥。在一些實(shí)施方案中,維生素包括但不限于維生素D、維生素E、維生素K、維生素B、維生素C或它們的組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物與行為調(diào)節(jié)劑給藥。在一些實(shí)施方案中,行為調(diào)節(jié)劑包括但不限于抗焦慮劑、抗精神病劑、抗抑郁劑、β-阻斷劑、β-2激動(dòng)劑、抗膽堿支氣管擴(kuò)張劑、茶堿、氨茶堿、奈多羅米納、色甘酸鈉、白細(xì)胞三烯受體拮抗劑、皮質(zhì)類固醇、祛痰劑、粘液溶解劑、抗組胺劑、偽麻黃堿、哌甲酯、安非他明、丁螺環(huán)酮、苯二氮雜
右旋苯丙胺、三環(huán)抗抑郁劑、血清素重吸收抑制劑、吩噻嗪、苯扎托品、安非他酮、普奈洛爾、鋰、文拉法辛、氟哌啶醇、丁螺環(huán)酮或神經(jīng)氨酸酶抑制劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述行為調(diào)節(jié)劑是苯二氮雜
在一個(gè)實(shí)施方案中,苯二氮雜
包括阿普唑侖、氯氮卓、安定、氟西泮、勞拉西泮、奧沙西泮、替馬西泮或三唑侖。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述行為調(diào)節(jié)劑是吩噻嗪。在一個(gè)實(shí)施方案中,吩噻嗪包括氟奮乃靜、氯吩嗪、硫利達(dá)嗪或三氟拉嗪。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述行為調(diào)節(jié)劑是三環(huán)抗抑郁劑或血清素重吸收抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,三環(huán)抗抑郁劑或血清素重吸收抑制劑包括吩噻嗪、普羅替林、氟西汀、帕羅西汀或舍曲林。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物與包括但不限于抗瘧劑,細(xì)胞毒素劑、類固醇、皮質(zhì)類固醇、狼瘡治療劑、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、抗風(fēng)濕劑、皮質(zhì)類固醇、硝苯吡啶、阿司匹林、秋水仙素、甲巰丙脯酸、青霉胺、硫唑嘌呤、甲氨碟呤、環(huán)磷酰胺、潑尼松、尼卡地平或非甾體抗炎藥一起給藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物與治療眼疾病的藥劑一起給藥。在一些實(shí)施方案中,治療眼疾病的藥劑包括但不限于貝他根、噻嗎洛爾眼用溶液(Betimol)、噻嗎洛爾、貝特舒、1%鹽酸卡替洛爾眼液(Ocupress)、美替洛爾、適利達(dá)、阿法根、派立明、多唑酰胺、Cospot(噻嗎洛爾+多佐胺)、鹽酸毛果蕓香堿眼液、硝酸毛果蕓香堿眼液、普羅品、咽泰、安賀拉、立復(fù)汀、阿樂邁、依美斯汀、帕坦洛、0.2%氯替潑諾混懸液(Alrex)、帕利百、普雷得-G眼膏、Dexacidin、紅霉素、Maxitrol、典必殊、磺胺醋酰鈉和醋酸潑尼松龍眼液(Blephamide)、FML歐可芬、扶他林片、1%舒洛芬眼液(Profenal)、百力特、Econpred Plus、氟米龍醋酸酯、拂炎、Inflamase Fore聚維酮碘、短桿菌肽、潑尼松龍、倍他洛爾、地美溴銨、丙美卡因、貝特舒、hylartin、強(qiáng)的松龍磷酸鈉(inflamase mild)、氯替潑諾、氟比洛芬、氯霉素、醋甲唑胺、噻嗎洛爾、鹽酸環(huán)丙沙星溶液、土霉素、環(huán)丙沙星、邁斯特、曲安縮松、咪康唑、妥布霉素、毒扁豆堿、慶大霉素、匹魯卡品、桿菌肽、羥丙甲纖維素、多粘菌素、氧四環(huán)素、三氟哩啶、利美索龍、舒洛芬、瀟萊威、硫酸多粘菌素B和甲氧芐啶滴眼液(polytrim)、紅霉素、鹽酸環(huán)丙沙星溶液、氧氟沙星、布林佐胺、先鋒唑啉、妥布霉素、拉坦前列素、indocycanine、曲氟尿苷、去氧腎上腺素、地美卡林、新霉素、托吡卡胺、地塞米松、甲醋唑胺、地匹福林、氧氟沙星眼液、阿糖腺苷、多佐胺、氧氟沙星、腎上腺素、伐昔洛韋、碳酸酐酶抑制劑、抗組胺劑、維生素A、維生素C、維生素E、鋅、銅、阿托品或慶大霉素。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物與基因治療藥劑組合給藥。在一些實(shí)施方案中,基因治療藥劑包括但不限于反義藥物或替代基因。
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的任意組合物將包含本文描述的任意形式或?qū)嵤┓桨傅谋景l(fā)明化合物。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的任意組合物將包括本文描述的任意形式或?qū)嵤┓桨傅谋景l(fā)明的式1-4、IV-IX或XI-XII的化合物。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的任意組合物由本文描述的任意形式或?qū)嵤┓桨傅谋景l(fā)明化合物組成。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的任意組合物將由本文描述的任意形式或?qū)嵤┓桨傅谋景l(fā)明中式1-4、IV-IX或XI-XII的化合物組成。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的組合物將主要由本文描述的任意形式或?qū)嵤┓桨傅谋景l(fā)明化合物組成。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的組合物將主要由本文描述的任意形式或?qū)嵤┓桨傅谋景l(fā)明中式1-4、IV-IX或XI-XII的化合物組成。在一些實(shí)施方案中,術(shù)語“包含”指包含所指的活性藥劑,如本發(fā)明化合物,還包含其他制藥工業(yè)中已知的活性藥劑和藥學(xué)可接受的載體、賦形劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑等。在一些實(shí)施方案中,術(shù)語“主要由......組成”指只有活性成分是指出的活性成分的組合物,但是也可包括其他對(duì)制劑起穩(wěn)定、保護(hù)等作用的化合物,但其他化合物不直接與所指的活性成分的治療效果有關(guān)。在一些實(shí)施方案中,術(shù)語“主要由......組成”可指促進(jìn)活性成分釋放的組分。在一些實(shí)施方案中,術(shù)語“由......組成”指包含活性成分和藥學(xué)可接受載體或賦形劑的組合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供組合制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,術(shù)語“組合制劑”特別地定義“試劑盒(kit of parts)”,其指如上所定義的藥劑組合部分可獨(dú)立地給藥,或通過使用具有不同量的所述組合部分的不同固定組合給藥,即同時(shí)地、同步地、分別地或有序地給藥。在一些實(shí)施方案中,所述試劑盒的部分,如對(duì)于試劑盒中的部分,在不同的時(shí)間點(diǎn)、在相同或不同的時(shí)間間隔下,任意地同步或按時(shí)交錯(cuò)地給藥。在一些實(shí)施方案中,組合藥劑部分在總量中的比例,可在組合制劑中進(jìn)行給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述的組合制劑可進(jìn)行的改變,如為了解決將受治療的亞個(gè)體群的需要,或?qū)τ趩我粋€(gè)體的需求,根據(jù)疾病的特殊性、嚴(yán)重程度、年齡、性別或體重不同的需要,可由本領(lǐng)域技術(shù)人員輕易地完成。
NRBA化合物的生物活性 應(yīng)被理解的是,本發(fā)明涉及本文所述的、對(duì)于任意的疾病、疾患或病癥的組合物和組合治療,若適合,將受本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的。作為本發(fā)明的實(shí)施方案,某些這樣的組合物和組合治療對(duì)于特定的疾病、疾患和病癥的應(yīng)用如上已進(jìn)行了描述,并且,通過將本文描述的化合物或式1-4、IV-IX或XI-XII,或式X的化合物,單獨(dú)或作為組合治療的部分或使用本發(fā)明的組合物進(jìn)行給藥,治療個(gè)體中的這些疾病、疾患和病癥的治療方法代表本發(fā)明其他的實(shí)施方案。
在一個(gè)實(shí)施方案中,合適地被取代的化合物可用于a)抑郁癥、性腺功能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、骨質(zhì)減少、良性前列腺增生、以及性情和認(rèn)知的改變;b)子宮內(nèi)膜異位的治療、乳腺癌、子宮癌和卵巢癌的治療;c)糖尿病腎病的治療;d)糖尿病神經(jīng)病變的治療;e)糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療;和/或其他臨床和/或診斷領(lǐng)域的治療,包括本文描述的術(shù)語“治療”所包括的任意的實(shí)施方案。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供a)個(gè)體中骨相關(guān)疾患的治療方法;b)個(gè)體中骨量增加的方法;c)改善個(gè)體中體內(nèi)脂譜的方法;d)動(dòng)脈粥樣硬化及其相關(guān)疾病的治療方法;e)改善患者靈巧性和運(yùn)動(dòng)能力的方法;f)包括向個(gè)體以本發(fā)明化合物和/或所述化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、前藥、多晶型物、雜質(zhì)或晶體或它們的任意組合進(jìn)行給藥的步驟治療痛經(jīng)個(gè)體的治療方法。
在一些實(shí)施方案中,本文所述化合物和/或包含該化合物的組合物可被用于疾病的治療應(yīng)用,其中預(yù)期可改善認(rèn)知、降低或治療抑郁,或具有其他神經(jīng)保護(hù)作用。
在一個(gè)實(shí)施方案中,“認(rèn)知”指認(rèn)識(shí)知曉的過程,特別是察覺、認(rèn)識(shí)、思考、學(xué)習(xí)和判斷的過程。認(rèn)知涉及心理學(xué)、語言學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、神經(jīng)學(xué)、數(shù)學(xué)、相關(guān)領(lǐng)域、行為學(xué)和哲學(xué)。在一個(gè)實(shí)施方案中,“情緒”指脾氣或心理狀態(tài)。如本文考量的,變化的含義是在認(rèn)知和/或情緒上任意正向或反向的變化。
在一個(gè)實(shí)施方案中,“抑郁”指包括機(jī)體、情緒和思維的疾病,該疾病影響一個(gè)人飲食、睡眠的方法和它對(duì)自己的感覺,以及對(duì)事物的想法。抑郁癥的信號(hào)和癥狀包括對(duì)活動(dòng)失去興趣、失去食欲或過度飽食、失去情緒表達(dá)、空虛、無望感、悲觀、內(nèi)疚或無助感、不合群、疲勞、睡眠障礙、專注困難、記憶困難或做決定困難、躁動(dòng)、易敏、頭痛、消化失調(diào)或慢性疼痛。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明的方法對(duì)于人類個(gè)體有用。在另一實(shí)施方案中,所述個(gè)體是哺乳動(dòng)物。在另一實(shí)施方案中,所述個(gè)體是動(dòng)物。在另一實(shí)施方案中,所述個(gè)體是無脊椎動(dòng)物。在另一實(shí)施方案中,所述個(gè)體是脊椎動(dòng)物。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述個(gè)體是雄性。在另一實(shí)施方案中,所述個(gè)體是雌性。在一些實(shí)施方案中,盡管本文描述的方法可被用于治療雄性或雌性,但對(duì)于本文描述和示例的某些方法,雌性可能更有利地響應(yīng)某些化合物的給藥。
在一些實(shí)施方案中,盡管本文描述的方法可被用于治療雄性或雌性,但對(duì)于本文描述和示例的某些方法,雄性可能更有利地響應(yīng)某些化合物的給藥。
在一些實(shí)施方案中,本文描述的化合物和/或包含該化合物的組合物可被用于與個(gè)體的性欲問題或勃起功能障礙相關(guān)的或患者疾病和/或病癥的應(yīng)用和/或治療。在另一實(shí)施方案中,所述個(gè)體是雄性或雌性。在一個(gè)實(shí)施方案中,“性欲”可能指性欲望。
在一個(gè)實(shí)施方案中,術(shù)語“勃起”指勃起或直立的能力。勃起的組織是能夠大程度擴(kuò)展的,并隨著大量該組織中的血管的擴(kuò)張而堅(jiān)硬的組織。在一些實(shí)施方案中,所述本發(fā)明的NRBA舒張陰蒂或陰莖海綿組織的平滑肌。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中,提供患者體內(nèi)的激素治療(即患有雄激素依賴性病癥的患者)的方法,其中包括將患者的核激素受體,以將化合物結(jié)合受體的有效量和改變雄激素依賴性病癥的有效量,接觸本發(fā)明的化合物和/或非類固醇激動(dòng)劑和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、水合物、N-氧化物或它們的任意組合的方法。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明對(duì)患者提供激素替代治療的方法,其包括將本文所述化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、水合物、N-氧化物或它們的任意組合,向個(gè)體中,以改變?cè)趥€(gè)體中的雄激素依賴性病癥的足夠量進(jìn)行給藥。
可被本文描述的化合物和/或組合物包括本發(fā)明的方法治療的雄激素依賴性病癥包括那些與衰老、性腺功能減退、下降的紅細(xì)胞生成、骨質(zhì)疏松和其他任意的取決于低雌激素水平病癥相關(guān)聯(lián)的病癥。
可被本文描述的化合物和/或組合物包括本發(fā)明的方法治療的雄激素依賴性病癥可能包括特征在于上升的雌激素水平的病癥,包括多毛癥、不育癥、多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、雄性型禿發(fā)、前列腺癌、睪丸癌和其他本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉的病癥。對(duì)于這些病癥,所述個(gè)體可根據(jù)本文描述的化合物,正如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的,單獨(dú)或與另一治療藥劑組合進(jìn)行給藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供治療個(gè)體中的癌癥、降低個(gè)體中的癌癥的發(fā)病率或嚴(yán)重性或發(fā)病機(jī)理、延遲個(gè)體中的癌癥的進(jìn)展、延長其緩解或延遲其發(fā)作的方法,其包括將本文描述的化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、水合物、N-氧化物或它們的任意組合向個(gè)體中給藥的步驟。在另一實(shí)施方案中,所述使用的化合物是式1-4、IV-IX或XI-XII的化合物。在一些實(shí)施方案中,所述的癌癥是與在雄性或雌性生殖組織相關(guān)聯(lián)的激素依賴性或雄激素受體依賴性腫瘤(惡性或良性的),如前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、睪丸癌或其他癌癥。
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA抑制癌癥患者中的血管再生。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的NRBA抑制血管再生,從而治療與之相關(guān)的疾病,包括在一些實(shí)施方案中的黃斑變性和其他相關(guān)病癥,如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的。
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供對(duì)個(gè)體中的癌變前體或損傷進(jìn)行治療、降低個(gè)體中的癌變前體或損傷的發(fā)病率的方法,其包括將本文描述的化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、水合物、N-氧化物或它們的任意組合向個(gè)體進(jìn)行給藥的步驟。在一些實(shí)施方案中,這樣的癌變前體是在激素響應(yīng)組織中被發(fā)現(xiàn)的雄激素受體依賴性腫瘤,或癌變前體涉及雄性或雌性的生殖細(xì)胞如在前列腺、卵巢、乳腺、子宮、睪丸或其他。在一些實(shí)施方案中,該癌變前體包括任意的局部上皮內(nèi)瘤形成,如前列腺、子宮頸等的局部上皮內(nèi)瘤形成。在一些實(shí)施方案中,該方法對(duì)如雄性或雌性生殖組織內(nèi)的腫瘤形成或腫瘤形成前期、發(fā)育異?;虬l(fā)育過度的治療是有用的。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供治療良性前列腺增生(BPH)的化合物、組合物和/或其使用的方法?!癇PH(良性前列腺增生)”是非惡性的前列腺腺體的增大,并且是在任意的內(nèi)部器官和成年雄性主要的發(fā)病原因最常見的非惡性的。BPH在75%以上的50歲以上的男性中出現(xiàn),到90歲時(shí)達(dá)到88%的流行率。BPH頻繁地導(dǎo)致部分穿過前列腺的尿道(前列腺尿道)逐步地受擠壓。這導(dǎo)致患者因?yàn)椴煌耆趴盏陌螂缀团拍虻募逼榷馐茴l繁的尿急。尿流的阻塞也可導(dǎo)致排尿控制的喪失,包括當(dāng)希望開始排尿時(shí)的困難,也包括防止尿流的困難,由于不能從膀胱排空尿液,已知的溢流型尿失禁的病癥可導(dǎo)致尿阻塞和排尿失敗。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供抑制雄性或雌性LH產(chǎn)生的化合物、組合物和/或其使用方法。在一些實(shí)施方案中,這樣的抑制減少雄性體內(nèi)流通的睪丸激素和前列腺體積,或在一些實(shí)施方案中,這樣的抑制導(dǎo)致雄性和雌性不育癥的治療。
在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供患有前列腺癌的患者體內(nèi)的前列腺癌的治療、延遲它們的發(fā)作、減少發(fā)病率或降低它們的嚴(yán)重性,包括將式1-4、IV-IX或XI-XII的化合物向所述個(gè)體進(jìn)行給藥。
在一些實(shí)施方案中,ER-β激動(dòng)劑被用于患者體內(nèi)的前列腺癌的治療、延遲它們的發(fā)作、減少發(fā)病率或降低它們的嚴(yán)重性。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明中的ER-β激動(dòng)劑是化合物表1中的12b。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明中的ER-β激動(dòng)劑是化合物表1中的12f。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明中的ER-β激動(dòng)劑是化合物表1中的12h。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明中的ER-β激動(dòng)劑是化合物表1中的12p。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明中的ER-β激動(dòng)劑是化合物表1中的12s。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明中的ER-β激動(dòng)劑是化合物表1中的12u。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明中的ER-β激動(dòng)劑是化合物表1中的12z,或其任意組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述方法包括將式(I)-(XII)的化合物的前藥、酯、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶形物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、水合物或它們的組合物向個(gè)體進(jìn)行給藥。在另一實(shí)施方案中,所述化合物是式1-4、IV-IX或XI-XII。在另一實(shí)施方案中,所述化合物是12b、12f、12h、12p、12s、12u、12y或12z。
在一些實(shí)施方案中,所述方法包括將包含式(I)-(XII)化合物的組合物或它的前藥、酯、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、水合物或它們的任意組合向個(gè)體進(jìn)行給藥。在另一實(shí)施方案中,所述化合物是式1-4、IV-IX或XI-XII。在另一實(shí)施方案中,所述化合物是12b、12f、12h、12p、12s、12u、12y或12z。
在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供在哺乳類個(gè)體中減少前列腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)的方法,其包括將包括式(I)-(XII)化合物的組合物或它的前藥、酯、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、水合物或它們的任意組合向個(gè)體進(jìn)行給藥。在另一實(shí)施方案中,所述化合物是式1-4、IV-IX或XI-XII的化合物。在一些實(shí)施方案中,ER-β激動(dòng)劑在減少哺乳動(dòng)物個(gè)體中的前列腺癌發(fā)生危險(xiǎn)中有用。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12b。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12f。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12h。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12p。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12s。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12u。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12z或其任意組合。
在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供對(duì)哺乳動(dòng)物個(gè)體中的前列腺癌的癌變前體損傷進(jìn)行治療、延遲其發(fā)作、降低其發(fā)病率或減少其數(shù)目的方法,其包括將式(I)-(XII)的化合物或它的前藥、酯、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、水合物或它們的任意組合向個(gè)體進(jìn)行給藥。在另一實(shí)施方案中,所述化合物是式1-4、IV-IX或XI-XII的化合物。在另一實(shí)施方案中,所述前列腺癌的癌變前體是前列腺上皮內(nèi)瘤形成(PIN)。在一些實(shí)施方案中,ER-β激動(dòng)劑在哺乳動(dòng)物個(gè)體中的前列腺癌的癌變前體損傷的治療、延遲其發(fā)作、降低其發(fā)病率或減少其數(shù)目中有用。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12b。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12f。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12h。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12p。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12s。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12u。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12z或其任意組合。
在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供對(duì)哺乳動(dòng)物個(gè)體中睪丸癌進(jìn)行治療、防止、阻斷、抑制或降低其發(fā)病率的方法,其包括將式(I)-(XII)的化合物或它的前藥、酯、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、水合物或它們的任意組合向個(gè)體進(jìn)行給藥。在另一實(shí)施方案中,所述化合物是式1-4、IV-IX或XI-XII的化合物。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供對(duì)哺乳動(dòng)物個(gè)體中泌尿生殖疾患、疾病或病癥進(jìn)行治療、防止、阻斷、抑制或降低其發(fā)病率的方法,其包括將式(I)-(XII)的化合物或它的前藥、酯、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、水合物或它們的任意組合向個(gè)體進(jìn)行給藥。在一些實(shí)施方案中,ER-β激動(dòng)劑對(duì)哺乳動(dòng)物個(gè)體中的睪丸癌的治療、預(yù)防、阻斷、抑制、或降低其發(fā)病率是有用的。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12b。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12f。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12h。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12p。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12s。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12u。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12z或其任意組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中,根據(jù)本發(fā)明的這些方面,所述方法適合于對(duì)潛伏的前列腺癌進(jìn)行治療、阻斷、抑制、降低其發(fā)生危險(xiǎn)。在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供對(duì)個(gè)體中的前列腺疾病、疾患或病癥進(jìn)行治療、延遲它們的發(fā)作、降低它們的發(fā)病率、減少它們的復(fù)發(fā)或降低它們的嚴(yán)重性的方法,所述方法包括向所述個(gè)體將本發(fā)明的NRBA化合物進(jìn)行給藥。在另一實(shí)施方案中,所述化合物是式1-4、IV-IX或XI-XII的化合物。在另一實(shí)施方案中,所述的前列腺的疾病、疾患或病癥是前列腺發(fā)育異常、前列腺增生或前列腺炎。
要理解,任意所述方法可通過包括所指的一個(gè)化合物或一個(gè)以上的化合物的組合物的給藥而受影響,并通過本發(fā)明的實(shí)施方案表達(dá)。
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供化合物、組合物和它們?cè)诎┗蚱浒┳兦绑w或增生的治療中的使用方法。在一些實(shí)施方案中,這樣的腫瘤形成、腫瘤形成前或增生可能是任意的細(xì)胞類型的,如上皮細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中,這樣的可能受本發(fā)明的NRBA或組合物正向影響的癌、癌前病變或增生性病變可能包括甲狀腺、肝、膀胱、腎、頭部和頸部組織、胰腺、泌尿生殖道、GI道、神經(jīng)和支持組織、或它們的組合。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的化合物和組合物在早期腫瘤發(fā)生前的階段的給藥具有良好的效果。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的化合物和組合物在疾病的后一階段,如從原發(fā)病灶的腫瘤轉(zhuǎn)移的預(yù)防時(shí)的給藥具有良好的效果。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的化合物和組合物在個(gè)體中任意一個(gè)或多個(gè)階段、或癌前階段、或它們的組合時(shí)的給藥具有良好的效果。在另一實(shí)施方案中,所述化合物是式1-4、IV-IX或XI-XII的化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供對(duì)個(gè)體中的癌癥進(jìn)行治療、預(yù)防其復(fù)發(fā)、進(jìn)行抑制、降低其發(fā)病率、延遲其發(fā)作、減少其復(fù)發(fā)或降低其嚴(yán)重性的方法,其包括將式(I)-(XII)的化合物或它的前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合向個(gè)體進(jìn)行給藥。在另一實(shí)施方案中,所述化合物是式1-4、IV-IX或XI-XII的化合物。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中,在個(gè)體中治療良性前列腺增生(BPH)的方法包括將本文描述的化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、水合物、N-氧化物或它們的任意組合以治療個(gè)體中的BPH的有效量向個(gè)體進(jìn)行給藥的步驟。在另一實(shí)施方案中,所述化合物是式1-4、IV-IX或XI-XII的化合物。
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供本文描述的化合物或它的前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、水合物或它們的任意組合用于對(duì)個(gè)體中的惡病質(zhì)和與癌癥相關(guān)的惡病質(zhì)進(jìn)行治療、降低它們的嚴(yán)重性、降低它們的發(fā)病率或降低它們的發(fā)病機(jī)理的用途。在另一實(shí)施方案中,所述的癌癥包括腎上腺皮質(zhì)癌、肛門癌、膀胱癌、腦腫瘤、腦干膠質(zhì)瘤、腦腫瘤、小腦星形細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、室管膜(細(xì)胞)瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、幕上原始神經(jīng)外胚葉腫瘤、松果體區(qū)腫瘤、下丘腦膠質(zhì)瘤、乳腺癌、類癌瘤、癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、肝外膽管癌、尤因家族腫瘤(ewings familyof tumors,Pnet)、顱外生殖細(xì)胞瘤、眼癌、眼內(nèi)黑素瘤、膽囊癌、胃癌、生殖細(xì)胞腫瘤、性腺外的妊娠性滋養(yǎng)層細(xì)胞瘤、頭頸癌、下咽癌、胰島細(xì)胞癌、喉癌、白血病、急性淋巴性白血病、口腔癌、肝癌、肺癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、淋巴瘤、AIDS相關(guān)淋巴瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏病、惡性間皮瘤、黑素瘤、Merkel細(xì)胞癌、皮膚鱗細(xì)胞癌、多發(fā)性骨髓瘤、漿細(xì)胞瘤、蕈樣霉菌病、骨髓增生異常綜合征、骨髓增生性疾病、鼻咽癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、口咽癌、骨肉瘤、卵巢上皮性癌、卵巢生殖細(xì)胞腫瘤、低惡性潛質(zhì)瘤、胰腺癌、外分泌胰腺癌、胰島細(xì)胞癌、鼻竇癌和鼻腔癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、腦垂體癌、漿細(xì)胞瘤、前列腺癌、橫紋肌肉瘤、直腸癌、直腸細(xì)胞癌、唾液腺癌、Sezary綜合征、皮膚癌、皮膚T淋巴細(xì)胞瘤、皮膚癌、卡波西肉瘤、皮膚癌、黑素瘤、十二指腸癌、軟組織肉瘤、軟組織肉瘤、睪丸癌、胸腺瘤、惡性甲狀腺癌(malignant,thyroid cancer)、尿道癌、子宮癌、肉瘤、兒童罕見癌癥、陰道癌、外陰癌、腎母細(xì)胞瘤或它們的任意組合。
在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供本文描述的化合物或它的前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、水合物或它們的任意組合用于對(duì)肺癌進(jìn)行治療、降低其嚴(yán)重性、降低其發(fā)病率或延遲其發(fā)作的用途。在另一實(shí)施方案中,所述化合物是式1-4、IV-IX或XI-XII的化合物。
在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供本文描述的化合物或它的前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、水合物或它們的任意組合用于對(duì)非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行治療、降低其嚴(yán)重性、降低其發(fā)病率或延遲其發(fā)作的用途。
在美國,結(jié)腸癌是被診斷頻率第二高的惡性腫瘤,并且是因癌死亡的第二大常見原因。富膽固醇飲食與結(jié)腸癌之間有著顯著的流行病學(xué)相關(guān)性。相應(yīng)地,會(huì)受到調(diào)節(jié)核激素結(jié)合劑的化合物,具體地,特別本文描述的調(diào)節(jié)生成類固醇途徑的受體結(jié)合組分的化合物的給藥的影響。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供對(duì)個(gè)體中結(jié)腸癌進(jìn)行治療、防止其復(fù)發(fā)、進(jìn)行抑制、降低其發(fā)病率、延遲其發(fā)作、減少其復(fù)發(fā)或降低其嚴(yán)重性的方法,其包括將式(I)-(XII)的化合物向個(gè)體進(jìn)行給藥,所述化合物在一些實(shí)施方案中是或它的前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合。在另一實(shí)施方案中,所述化合物是式式1-4、IV-IX或XI-XII的化合物。在一些實(shí)施方案中,ER-β激動(dòng)劑在個(gè)體中的結(jié)腸癌的治療、防止其復(fù)發(fā)、抑制、降低其發(fā)病率、延遲其發(fā)作、減少其復(fù)發(fā)或降低其嚴(yán)重性中是有用的。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12b。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12f。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12h。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12p。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12s。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12u。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12z或其任意組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供對(duì)個(gè)體中的頭頸癌進(jìn)行治療、防止其復(fù)發(fā)、進(jìn)行抑制、降低其發(fā)病率、延遲其發(fā)作、減少其復(fù)發(fā)或降低其嚴(yán)重性的方法,其包括將式(I)-(XII)的化合物向個(gè)體進(jìn)行給藥,所述化合物在一些實(shí)施方案中是或是它的前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合。在另一實(shí)施方案中,所述化合物是式1-4、IV-IX或XI-XII的化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供對(duì)個(gè)體中肝癌進(jìn)行治療、防止其復(fù)發(fā)、進(jìn)行抑制、降低其發(fā)病率、延遲其發(fā)作、減少其復(fù)發(fā)或降低其嚴(yán)重性的方法,其包括將式(I)-(XII)的化合物或它的前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合向個(gè)體進(jìn)行給藥。在另一實(shí)施方案中,所述化合物是式1-4、IV-IX或XI-XII的化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供對(duì)個(gè)體中的甲狀腺癌進(jìn)行治療、防止其復(fù)發(fā)、進(jìn)行抑制、降低其發(fā)病率、延遲其發(fā)作、減少其復(fù)發(fā)或降低其嚴(yán)重性的方法,其包括將式(I)-(XII)的化合物或它的前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合向個(gè)體進(jìn)行給藥。在另一實(shí)施方案中,所述化合物是式1-4、IV-IX或XI-XII的化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供對(duì)個(gè)體中的腎癌進(jìn)行治療、防止其復(fù)發(fā)、進(jìn)行抑制、降低其發(fā)病率、延遲其發(fā)作、減少其復(fù)發(fā)或降低其嚴(yán)重性的方法,其包括將式(I)-(XII)的化合物或它的前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合向個(gè)體進(jìn)行給藥。在另一實(shí)施方案中,所述化合物是式1-4、IV-IX或XI-XII的化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供對(duì)個(gè)體中的胰腺癌進(jìn)行治療、防止其復(fù)發(fā)、進(jìn)行抑制、降低其發(fā)病率、延遲其發(fā)作、減少其復(fù)發(fā)或降低其嚴(yán)重性的方法,其包括將式(I)-(XII)的化合物或它的前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合向個(gè)體進(jìn)行給藥。在另一實(shí)施方案中,所述化合物是式1-4、IV-IX或XI-XII的化合物。
黑素瘤是源自黑色素細(xì)胞或黑色素相關(guān)痣細(xì)胞的侵襲性頻發(fā)的轉(zhuǎn)移性腫瘤(“Cellular and Molecular Immunology”(1991)(Eds)Abbas A.K.,Lechtman,A.H.,Pober,J.S.;W.B.Saunders Company,Philadelphia第340-341頁)。黑素瘤約占所有皮膚癌的百分之三,并在全世界范圍內(nèi),除女性肺癌外,黑素瘤的增長超過其他任何腫瘤(“Cellular and MolecularImmunology”(1991)(Eds)Abbas,A.K.,Lechtiman,A.H.,Pober,J.S.;W.B.Saunders Company Philadelphia第340-342頁;Kirkwood和Agarwala(1993)Principles and Practice of Oncology 71-16)。即使當(dāng)黑素瘤明顯地定位于皮膚,超過30%的患者將會(huì)發(fā)生系統(tǒng)性轉(zhuǎn)移,并且大多數(shù)患者將死去(Kirkwood和Agarwala(1993)Principles and Practice of Oncology 71-16)。經(jīng)典的治療黑素瘤的方法包括外科治療、放射治療和化學(xué)治療。在過去的十年中,免疫治療和基因治療的出現(xiàn)成為新的有希望的黑素瘤的治療方法。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供對(duì)個(gè)體中黑素瘤進(jìn)行治療、防止其復(fù)發(fā)、進(jìn)行抑制、降低其發(fā)病率、延遲其發(fā)作、減少其復(fù)發(fā)或降低其嚴(yán)重性的方法,其包括將式(I)-(XII)的化合物或它的前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合向個(gè)體進(jìn)行給藥。在另一實(shí)施方案中,所述化合物是式1-4、IV-IX或XI-XII的化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供對(duì)個(gè)體中的皮膚疾患、疾病和病癥進(jìn)行治療、防止其復(fù)發(fā)、進(jìn)行抑制、降低其發(fā)病率、延遲其發(fā)作、減少其復(fù)發(fā)或降低其嚴(yán)重性的方法,其包括將式(I)-(XII)的化合物或它的前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合向個(gè)體進(jìn)行給藥。在另一實(shí)施方案中,所述化合物是式1-4、IV-IX或XI-XII的化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中,皮膚疾患、疾病和病癥可包括皮炎、黑素瘤、瘙癢、銀屑病和皮膚萎縮。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供1)改善個(gè)體中的脂譜;2)降低個(gè)體中循環(huán)脂水平;3)增加個(gè)體中的高密度脂蛋白(HDL)膽固醇水平;4)改變個(gè)體中的低密度脂蛋白膽固醇水平與高密度脂蛋白膽固醇水平的比例的方法;其中所述個(gè)體患有前列腺癌,并正在接受或已經(jīng)接受ADT,其中所述方法包括將式(I)-(XII)的化合物或它的前藥、酯、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、水合物或它們的組合向所述個(gè)體進(jìn)行給藥。在另一實(shí)施方案中,所述方法包括給藥包含本發(fā)明化合物的組合物。
在另一實(shí)施方案中,所述個(gè)體正在經(jīng)歷或已經(jīng)經(jīng)歷ADT。術(shù)語“已經(jīng)歷”、“正在經(jīng)歷”等,在一個(gè)實(shí)施方案中,指最近(最近六個(gè)月內(nèi))已接受或當(dāng)前正接受任意本領(lǐng)域已知的總體降低雄激素水平或特別降低睪酮水平治療或醫(yī)治的個(gè)體。在另一實(shí)施方案中,所述術(shù)語指先前接受這樣的治療或醫(yī)治6個(gè)月以上的個(gè)體。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述治療或醫(yī)治是外科的。在另一實(shí)施方案中,所述的治療或醫(yī)治是內(nèi)科的。在另一實(shí)施方案中,所述治療或醫(yī)治完全消除雄激素或睪酮,或低于可檢測(cè)的水平。在另一實(shí)施方案中,所述ADT是非意在降低雄激素或睪酮水平的治療或醫(yī)治的副作用。這些可能性中每種代表本發(fā)明的獨(dú)立的實(shí)施方案。
在另一實(shí)施方案中,ADT被用于治療前列腺癌,延遲前列腺癌的進(jìn)展,防止和/或治療前列腺癌的復(fù)發(fā),其包括給藥LHRH類似物、可逆轉(zhuǎn)的抗雄激素(如比卡魯胺或氟他胺)、抗雌激素、抗癌藥物、5-α還原酶抑制劑、芳香抑制劑、孕酮、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARMS)或通過其他核激素受體作用的藥劑。在另一實(shí)施方案中,ADT是每月給藥,或每3、4、6或12個(gè)月給藥。在另一實(shí)施方案中,ADT在第一個(gè)月中每兩周進(jìn)行給藥,之后每四周進(jìn)行給藥。
在一些實(shí)施方案中,根據(jù)這方面,這樣的方法包括向患有前列腺癌的、正在經(jīng)歷或已經(jīng)歷ADT的個(gè)體給藥本發(fā)明的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物可在所述的ADT之前給藥。在另一實(shí)施方案中,所述化合物可與ADT同時(shí)給藥。在另一實(shí)施方案中,所述化合物在ADT之后給藥。
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的方法包括在ADT之前或在ADT之后作為本發(fā)明中所有疾病的預(yù)防劑,將ADT與本發(fā)明化合物的進(jìn)行組合給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述NRBA的給藥在ADT前的1至2周。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述NRBA的給藥在ADT前的2至4周。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述NRBA的給藥在ADT前的1至2個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述NRBA的給藥在ADT前的2至4個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述NRBA的給藥在ADT前的4至6個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述NRBA的給藥在ADT后的1至2周。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述NRBA的給藥在ADT后的2至4周。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述NRBA的給藥在ADT后的1至2個(gè)月。所述NRBA的給藥在ADT后的2至4個(gè)月。所述NRBA的給藥在ADT后的4至6個(gè)月。
在其他實(shí)施方案中,本發(fā)明提供與ADT相關(guān)的任何疾病、疾患或病癥的治療方法。在其他實(shí)施方案中,本發(fā)明提供與睪酮?jiǎng)儕Z相關(guān)的任意疾病、疾患或病癥的治療方法。每種疾病、疾患或病癥代表本發(fā)明獨(dú)立的實(shí)施方案。
乳頭狀瘤病毒是無包膜的DNA病毒,其誘導(dǎo)上皮細(xì)胞的過度增生性損傷。所述乳頭狀瘤病毒在自然中廣泛存在,并已在高等脊椎動(dòng)物中被識(shí)別出。在人類、牛、兔、馬和狗中,已表征了該病毒。人類乳頭狀瘤病毒已被分類為超過80種類型(Epidemiology and Biology of Cervical Cancer.Seminars in Surgical Oncology 199916203-211)。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供在個(gè)體中對(duì)乳頭狀瘤進(jìn)行治療、防止其復(fù)發(fā)、進(jìn)行抑制、降低其發(fā)病率、延遲其發(fā)作、減少其復(fù)發(fā)或降低其嚴(yán)重性的方法,其包括將式(I)-(XII)或它的前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、酯、水合物或它們的組合向個(gè)體進(jìn)行給藥。
已證明在內(nèi)分泌干擾的化合物間出現(xiàn)交互作用,并通過雌激素受體的細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)暗示其他核激素結(jié)合劑在免疫系統(tǒng)和/或其疾病調(diào)節(jié)中的作用。
例如,他莫昔芬、氯米芬和萘氧啶引起雌激素受體無效型T-成淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞系CCRF/CEM的生存活性的降低,這暗示了在白血病的臨床治療中抗雌激素的作用。
白血病是骨髓和血液的惡性癌癥,包括急性或慢性的骨髓性的、或急性或慢性淋巴細(xì)胞型的疾病。
對(duì)于白血病的標(biāo)準(zhǔn)治療通常包括化療和/或骨髓移植和/或放射治療?;熗ǔ0▋煞N或兩種以上抗癌藥物的組合,常用的組合包括阿糖胞苷與在多柔比星或柔紅霉素或米托蒽醌或硫鳥嘌呤中的一種藥物、巰嘌呤與氨甲蝶呤、米托蒽醌(mitroxantrone)與依托泊苷、門冬酰胺酶與長春新堿、柔紅霉素和潑尼松、環(huán)磷酰胺與長春新堿、阿糖胞苷和潑尼松、環(huán)磷酰胺與長春新堿和潑尼松、柔紅霉素與阿糖胞苷和硫鳥嘌呤、以及柔紅霉素與長春新堿和潑尼松。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供對(duì)個(gè)體中的白血病進(jìn)行治療、防止其復(fù)發(fā)、進(jìn)行抑制、降低其發(fā)病率、延遲其發(fā)作、減少其復(fù)發(fā)或降低其嚴(yán)重性的方法,其包括將式(I)-(XII)或它的前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合向個(gè)體進(jìn)行給藥。
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供本文描述的化合物或它的前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、水合物或它們的任意組合用于對(duì)癌癥進(jìn)行治療、降低其嚴(yán)重性、降低其發(fā)病率或降低其發(fā)病機(jī)理的用途。在另一實(shí)施方案中,所述癌癥包括雄激素AR依賴性腫瘤(惡性或良性的),如前列腺癌、乳腺癌(男性或女性,可手術(shù)治療的或不可手術(shù)治療的)。在另一實(shí)施方案中,所述化合物附屬于ADT,用于治療前列腺癌、膀胱癌、腦癌、骨腫瘤、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、肝癌、肺癌、淋巴癌、腎癌、骨肉瘤癌(osteosarcomacancer)、卵巢癌、胰腺癌、陰莖癌、皮膚癌、甲狀腺癌和/或激素依賴性癌癥。
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供對(duì)個(gè)體中膀胱癌進(jìn)行治療、阻斷、降低其發(fā)病率或嚴(yán)重性、或延長癥狀緩解的方法,所述方法包括將式(I)-(XII)的NRBA或它的前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、酯、水合物或它們的組合向個(gè)體進(jìn)行給藥。在另一實(shí)施方案中,所述NRBA是式1-4、IV-IX或XI-XII的化合物。
膀胱癌的現(xiàn)有療法可與本文提供的療法相組合,包括膀胱切除術(shù),伴隨或不伴隨氨甲蝶呤、長春堿、多柔比星或順鉑(M-VAC),或其他本領(lǐng)域已知的藥物的給藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供本文描述的化合物或它的前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、水合物或它們的任意組合用于a)治療骨相關(guān)疾患;b)預(yù)防骨相關(guān)疾患;c)阻斷骨相關(guān)疾患;d)抑制骨相關(guān)疾患;e)提高個(gè)體中的骨強(qiáng)度;f)提高個(gè)體中的骨量;g)用于抑制破骨細(xì)胞生成的用途。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供本文描述的化合物或它的前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、水合物或它們的任意組合用于a)加速骨修復(fù);b)治療骨疾患;c)治療骨密度丟失;d)治療低骨礦物質(zhì)密度(BMD);e)治療骨量減少;f)治療代謝性骨疾病;g)促進(jìn)骨生長或再生長;h)促進(jìn)骨恢復(fù);i)促進(jìn)骨折修復(fù);j)促進(jìn)骨再建;k)治療包括臉部、髖部或關(guān)節(jié)整形外科手術(shù)后的骨損傷;l)增強(qiáng)骨強(qiáng)度和功能;m)提高骨皮質(zhì)質(zhì)量;n)提高骨小梁連續(xù)性的用途。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供對(duì)個(gè)體中的骨相關(guān)疾病或疾患進(jìn)行治療、預(yù)防、降低它們的嚴(yán)重性、延遲它們的發(fā)作、減少它們的復(fù)發(fā)的方法,其包括將本發(fā)明的NRBA向個(gè)體進(jìn)行給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述個(gè)體被給藥NRBA或包含其的組合物,其中所述NRBA是式(I)-(XII)或它的前藥、酯、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、水合物或它們的任意組合。在另一實(shí)施方案中,所述NRBA是式1-4、IV-IX或XI-XII的化合物。在一些實(shí)施方案中,ER-β激動(dòng)劑在個(gè)體中的骨相關(guān)疾病或疾患的治療、預(yù)防、減少嚴(yán)重性、延遲它們的發(fā)作、減少復(fù)發(fā)中有用。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12b。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12f。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12h。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12p。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12s。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12u。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12z,或它們的任意組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述骨相關(guān)疾患是遺傳病,或在另一實(shí)施方案中,是特定疾病的治療方案所誘發(fā)的結(jié)果。例如,在一個(gè)實(shí)施方案中,本文描述的化合物在治療由癌轉(zhuǎn)移至骨引發(fā)的骨相關(guān)疾患中有用,或在另一實(shí)施方案中,是雄激素剝奪治療的結(jié)果,所述雄激素剝奪治療例如針對(duì)個(gè)體中的前列腺癌發(fā)生而給予。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述骨相關(guān)疾患是骨質(zhì)疏松。在另一實(shí)施方案中,所述骨相關(guān)疾患是骨質(zhì)減少。在另一實(shí)施方案中,所述骨相關(guān)疾患是骨吸收的增加。在另一實(shí)施方案中,所述骨相關(guān)疾患是骨折。在另一實(shí)施方案中,所述骨相關(guān)疾患是骨脆弱。
在另一實(shí)施方案中,所述骨相關(guān)疾患是骨礦物質(zhì)密度(BMD)損失。在另一實(shí)施方案中,所述骨相關(guān)疾患是骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)減少、骨吸收的增加、骨折、骨脆弱和BMD減少的任意組合。每種疾患代表本發(fā)明獨(dú)立的實(shí)施方案。
“骨質(zhì)疏松”,在一個(gè)實(shí)施方案中,指由于鈣質(zhì)和骨蛋白的消耗,骨變薄伴隨骨量下降。在另一實(shí)施方案中,骨質(zhì)疏松是系統(tǒng)性的骨骼疾病,其特征在于低骨量和骨組織的退化,伴隨著骨脆性和易骨折性的相應(yīng)增加。在骨質(zhì)疏松患者中,骨強(qiáng)度是異常的,在一個(gè)實(shí)施方案中,伴隨著骨折危險(xiǎn)的相應(yīng)提高。在另一實(shí)施方案中,骨質(zhì)疏松消耗骨中常見的鈣質(zhì)和膠原蛋白,在一個(gè)實(shí)施方案中,導(dǎo)致骨質(zhì)異常或骨密度降低。在另一實(shí)施方案中,受骨質(zhì)疏松影響的骨輕微的跌倒或受傷下骨折,而這在正常情況下不會(huì)引起骨折。所述骨折,在一個(gè)實(shí)施方案中,是以裂化的形式(如在髖骨折中)或斷裂(如在脊柱的受壓骨折中)。脊柱、髖部和腕部是常見的骨質(zhì)疏松引發(fā)骨折的區(qū)域,盡管骨折也可發(fā)生于其他骨骼區(qū)域。未經(jīng)檢查的骨質(zhì)疏松,在另一實(shí)施方案中,可導(dǎo)致體態(tài)改變、身體畸形和靈活性下降。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述骨質(zhì)疏松源自雄激素的剝奪。在另一實(shí)施方案中,所述骨質(zhì)疏松隨雄激素剝奪而來。在另一實(shí)施方案中,所述骨質(zhì)疏松是原發(fā)性骨質(zhì)疏松。在另一實(shí)施方案中,所述骨質(zhì)疏松是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。在另一實(shí)施方案中,所述骨質(zhì)疏松是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。在另一實(shí)施方案中,所述骨質(zhì)疏松是青少年骨質(zhì)疏松。在另一實(shí)施方案中,所述骨質(zhì)疏松是特發(fā)性骨質(zhì)疏松。在另一實(shí)施方案中,所述骨質(zhì)疏松是老年性骨質(zhì)疏松。
在另一實(shí)施方案中,所述原發(fā)性骨質(zhì)疏松是I型原發(fā)性骨質(zhì)疏松。在另一實(shí)施方案中,所述原發(fā)性骨質(zhì)疏松是II型原發(fā)性骨質(zhì)疏松。每種類型的骨質(zhì)疏松代表本發(fā)明獨(dú)立的實(shí)施方案。
根據(jù)本發(fā)明的這方面和在一個(gè)實(shí)施方案中,所述骨相關(guān)疾患用本文描述的化合物或它們的組合進(jìn)行治療。在另一實(shí)施方案中,其他骨刺激化合物可在本文描述的一個(gè)化合物或一個(gè)以上化合物之前、同時(shí)或之后向個(gè)體給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,這樣的骨刺激化合物可包括天然和合成的材料。
在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供降低個(gè)體中的骨質(zhì)疏松、骨折和/或骨礦物質(zhì)密度(BMD)損失的發(fā)病率、對(duì)它們進(jìn)行抑制、阻斷和治療的方法,其包括將式(I)-(XII)的NRBA,或它的前藥、酯、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、水合物或它們的任意組合,或包含其在內(nèi)的組合物進(jìn)行給藥,由此降低個(gè)體中的骨質(zhì)疏松、骨折和/或骨礦物質(zhì)密度(BMD)損失的發(fā)病率、對(duì)它們進(jìn)行抑制、阻斷和治療。在另一實(shí)施方案中,所述NRBA是式1-4、IV-IX或XI-XII的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中,ER-β激動(dòng)劑對(duì)于降低個(gè)體中的骨質(zhì)疏松、骨折和/或骨礦物質(zhì)密度(BMD)損失的發(fā)病率、對(duì)它們進(jìn)行抑制、阻斷和治療有用。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12b。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12f。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12h。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12p。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12s。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12u。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的ER-β激動(dòng)劑是表1中的化合物12z,或它們的任意組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中,所述骨刺激化合物可包括骨形態(tài)生成蛋白(BMP);生長因子如表皮生長因子(EGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)、胰島素生長因子(IGF)、血小板源性生長因子(PDGF);hedgehog蛋白如sonic、indian和desert hedgehog;激素如促卵泡激素、甲狀旁腺素、甲狀旁腺素相關(guān)肽、活化素、抑制素、卵泡抑素;frizzled、frzb或frazzled蛋白;BMP結(jié)合蛋白如chordin和胎球蛋白;細(xì)胞因子如IL-3、IL-7、GM-CSF;趨化因子如嗜酸細(xì)胞活化趨化因子;膠原;鮭魚降鈣素注射劑;骨連接素及其他,如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的。
在另一實(shí)施方案中,所述用于治療本發(fā)明的骨疾患的組合物可包括本文描述的一種或多種化合物,一種或多種另外的骨刺激化合物和骨原細(xì)胞。在一個(gè)實(shí)施方案中,骨原細(xì)胞可能是干細(xì)胞或祖細(xì)胞,可被誘導(dǎo)分化為成骨細(xì)胞。在另一實(shí)施方案中,所述細(xì)胞可能是成骨細(xì)胞。在另一實(shí)施方案中,對(duì)骨刺激化合物編碼的核酸可向個(gè)體進(jìn)行給藥,這被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明的方法包括給藥化合物用于治療骨質(zhì)疏松。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的方法包括給藥化合物和SERM的組合用于治療骨質(zhì)疏松。在另一實(shí)施方案中,所述SERM是他莫昔芬、4-羥基他莫昔芬、艾多昔芬、托瑞昔芬、奧培米芬、屈洛昔芬、雷洛昔芬、阿佐昔芬、巴多昔芬、PPT(1,3,5-三(4-羥基苯基)-4-丙基-1H-吡唑)、DPN、拉索昔芬、哌噴昔芬、EM-800、EM-652、萘氧啶、秦哚昔芬、替米利芬、磷酸米潑昔芬、RU 58,688、EM 139、ICI 164,384、ICI 182,780、氯米芬、MER-25、二乙基己烯雌酚、擬雌內(nèi)酯、染料木黃酮、GW5638、LY353581、珠氯米芬、恩氯米芬、地馬孕酮醋酸酯、DPPE、(N,N-二乙基-2-{4-(苯基甲基)-苯氧基}乙胺)、TSE-424、WAY-070、WAY-292、WAY-818、cyclocommunol、普林貝瑞、ERB-041、WAY-397、WAY-244、ERB-196、WAY-169122、MF-101、ERb-002、ERB-037、ERB-017、BE-1060、BE-380、BE-381、WAY-358、[18F]FEDNP、LSN-500307、AA-102、半枝蓮、CT-101、CT-102、VG-101。
在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的方法包括本發(fā)明化合物與二膦酸鹽,如阿倫膦酸鹽、替魯膦酸、骨膦酸鹽(clodroniate)、氨羥二磷酸二鈉、依替磷酸鈉、阿倫膦酸鹽、注射用唑來膦酸、英卡磷酸鈉、奈立磷酸鈉、米諾膦酸、伊班膦酸鹽、利塞磷酸鹽或homoresidronate的組合進(jìn)行給藥用于治療骨質(zhì)疏松。
在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的方法包括所述化合物與降鈣素,如鮭魚降鈣素、依降鈣素、SUN-8577或TJN-135的組合給藥用于治療骨質(zhì)疏松。
在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明治療骨質(zhì)疏松的方法包括本發(fā)明化合物與a)維生素D或衍生物如ZK-156979;b)維生素D受體配體和類似物如骨化三醇、鈣三醇、ZK-150123、TEI-9647、BXL-628、Ro-26-9228、BAL-2299、Ro-65-2299或DP-035;c)雌激素、雌激素衍生物或結(jié)合雌激素;d)抗雌激素、孕酮或合成雌激素/孕酮;e)RANK配體mAb如denosumab formerlyAMG162(阿木金);f)αvβ3整合素受體拮抗劑;g)破骨細(xì)胞空泡型ATP酶抑制劑;h)VEGF結(jié)合于破骨細(xì)胞受體的拮抗劑;i)鈣受體拮抗劑;j)PTh(甲狀旁腺素)和類似物、PTHrP類似物(甲狀旁腺素相關(guān)肽);k)組織蛋白酶K抑制劑(AAE581等);l)雷尼酸鍶;m)替勃龍;n)HCT-1026、PSK3471;o)gallium maltolate;p)液體人生長激素;q)前列腺素(用于骨的);r)p38蛋白激酶抑制劑;s)骨形態(tài)生成蛋白;t)BMP拮抗的抑制劑;u)HMG-CoA還原酶抑制劑;v)維生素K或衍生物;w)異丙氧黃酮;x)氟化物鹽;y)食用鈣補(bǔ)充劑;和z)骨保護(hù)素的組合給藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明的方法對(duì)與激素紊亂、破壞或失衡,或與其相關(guān)的疾病或疾患的治療有用。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述激素紊亂、破壞或失衡包括激素的過量。在另一實(shí)施方案中,所述激素紊亂、破壞或失衡包括激素的缺乏。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述激素是類固醇激素。在另一實(shí)施方案中,所述激素是雌激素。在另一實(shí)施方案中,所述激素是雄激素。在另一實(shí)施方案中,所述激素是糖皮質(zhì)激素。在另一實(shí)施方案中,所述激素是皮質(zhì)類固醇。在另一實(shí)施方案中,所述激素是促黃體生成激素(LH)。在另一實(shí)施方案中,所述激素是卵泡促進(jìn)激素(FSH)。在另一實(shí)施方案中,所述激素是其他任意的在本領(lǐng)域已知的激素。在另一實(shí)施方案中,所述激素性的疾患、混亂或失衡是與絕經(jīng)相關(guān)聯(lián)的。在另一實(shí)施方案中,所述激素性的疾患、混亂或失衡與男性更年期、男性更年期血管舒縮綜合征、男性乳腺發(fā)育、肌肉強(qiáng)度和/或功能、骨強(qiáng)度和/或功能以及激怒有關(guān)。在另一實(shí)施方案中,激素缺乏是特定處理的結(jié)果,如在所述個(gè)體中治療疾病或疾患的副作用。例如,所述激素缺乏可能是個(gè)體中雄激素剝奪的結(jié)果,該雄激素剝奪作為對(duì)所述個(gè)體中前列腺癌的治療。每種可能性代表本發(fā)明獨(dú)立的實(shí)施方案。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的傷害或損傷也與肌肉萎縮和其他的萎縮疾患相關(guān)。CNS的傷害或損傷可能是由如疾病、創(chuàng)傷或化學(xué)物造成的。實(shí)例是中樞神經(jīng)的傷害或損傷、外周神經(jīng)的傷害或損傷、以及脊髓的傷害或損傷。在一個(gè)實(shí)施方案中,CNS損傷或傷害包括阿爾茨海默病(AD);易怒(情緒);厭食、神經(jīng)性厭食、與老年化和/或獨(dú)斷(情緒)相關(guān)的厭食。
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供對(duì)個(gè)體中與感染相關(guān)的癥狀進(jìn)行治療、降低它們的發(fā)病率、延遲它們的發(fā)作或進(jìn)展、或降低和/或消除的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述方法包括將包含化合物和免疫調(diào)節(jié)劑、抗感染劑、基因治療劑或它們的組合的組合物向個(gè)體進(jìn)行給藥。在一些實(shí)施方案中,感染包括放線菌病、邊蟲病、炭疽病、曲霉菌感染、菌血癥、細(xì)菌性霉菌病、巴爾通體感染、肉毒桿菌中毒、布氏桿菌感染、伯霍爾德氏桿菌感染、彎曲菌感染、念珠菌感染、貓抓病、衣原體感染、霍亂感染、梭狀芽孢桿菌感染、球孢子菌病、交叉感染、隱球菌病、皮膚真菌感染、白喉、埃立克體病、大腸桿菌感染、壞死性筋膜炎(fasciitis,necrotizing)、梭菌感染、氣性壞疽、革蘭氏陰性菌感染、革蘭氏陽性菌感染、組織胞漿菌病、膿皰病、克雷伯氏菌感染、軍團(tuán)桿菌病、麻風(fēng)病、鉤端螺旋體病、李斯特桿菌感染、萊姆病、足分支菌病、類鼻疽、分枝桿菌感染、支原體感染、真菌病、諾卡氏菌感染、甲真菌病、瘟疫、肺炎球菌感染、假單胞菌感染、鸚鵡熱、Q熱、鼠咬熱、回歸熱、風(fēng)濕熱、立克次氏感染、洛磯山斑點(diǎn)熱、沙門氏菌感染、猩紅熱、恙蟲病、膿毒癥、性傳播疾病、葡萄球菌感染、鏈球菌感染、破傷風(fēng)感染、蜱傳病感染、結(jié)核感染、兔熱病、傷寒癥、斑疹傷寒癥、虱傳播的感染(louse-borne)、弧菌感染、雅司病、耶爾森氏菌感染、人獸共患病、接合菌病、艾滋病、腺病毒感染、α病毒感染、蟲媒病毒感染、博爾納病、布尼亞病毒感染、杯狀病毒感染、水痘、冠狀病毒感染、柯薩奇病毒感染、巨細(xì)胞病毒感染、登革熱、DNA病毒感染、傳染性臁瘡(Ecthyma,contagious)、腦炎、蟲媒病毒感染、Epstein-barr病毒感染、傳染性紅斑、漢坦病毒感染、出血熱、病毒性肝炎、病毒性人類單純皰疹病毒感染、帶狀皰疹、耳帶狀皰疹、皰疹病毒感染、傳染性單核細(xì)胞增多、人類拉沙熱、麻疹、傳染性軟疣(molluscum,contagiosum)、流行性腮腺炎、副粘病毒感染、白蛉熱、多瘤病毒感染、狂犬病、呼吸道合胞病毒、裂谷熱、RNA病毒感染、風(fēng)疹、慢病毒病、天花、亞急性硬化性全腦炎、瘤病毒感染、疣、西尼羅熱、病毒疾病、黃熱病、阿米巴病、異尖線蟲病、蛔蟲病、巴貝蟲病、人芽囊原蟲感染、蟲咬感染、絳蟲感染、查加斯病、隱孢子蟲病、圓孢子蟲病、囊蟲病、鞭毛蟲感染、裂頭絳蟲病、麥地那龍線蟲病、包蟲病、體外寄生蟲傳染、絲蟲病、賈第蟲病、蠕蟲病、鉤蟲病感染、幼蟲移行癥、利什曼病、虱感染、羅阿絲蟲病、瘧疾、螨感染、蠅蛆病、盤尾絲蟲病、原蟲感染、疥瘡、血吸蟲病、皮膚疾病、寄生性感染c、類圓線蟲病、絳蟲病、弓蛔蟲病、弓形蟲感染、旋毛蟲病、滴蟲感染、非洲錐蟲病(trypanosomiasis,african)或鞭蟲感染。
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供對(duì)個(gè)體中的呼吸道疾病進(jìn)行治療、降低它們的發(fā)病率、延遲它們的發(fā)作或進(jìn)展、或降低和/或消除與它們相關(guān)的癥狀的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述方法包括將包含本發(fā)明化合物和抗癌劑、免疫調(diào)節(jié)劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療劑、心血管系統(tǒng)治療劑、抗感染劑、消耗性疾病治療劑、基因治療劑、內(nèi)分泌系統(tǒng)治療劑、維生素或它們的組合的組合物向個(gè)體進(jìn)行給藥。在一些實(shí)施方案中,呼吸道疾病包括氣道阻塞、呼吸暫停、石棉沉滯癥、哮喘、哮喘誘發(fā)的肌肉無力或骨軟弱、肺不張、鈹中毒、支氣管疾病、支氣管擴(kuò)張、細(xì)支氣管炎、支氣管炎機(jī)化性肺炎、支氣管炎、支氣管肺發(fā)育異常、慢性阻塞性肺病(COPD)、感冒、咳嗽、膿胸、胸膜的(pleural)、會(huì)厭炎、糖皮質(zhì)激素(GC)誘導(dǎo)的肌病或骨質(zhì)減少性咳血、肺動(dòng)脈高血壓(hypertension,pulmonary)、通氣過度、kartagener綜合征、肺膿腫、肺疾病、胎糞吸入綜合征、胸腔積液、胸膜炎、肺炎、氣胸、肺泡蛋白沉著癥、慢性阻塞性肺病(pulmonary disease,chronicobstructive)、肺水腫、肺栓塞、肺氣腫、肺纖維癥、呼吸窘迫綜合征、新生兒呼吸過敏癥、呼吸道感染、鼻硬結(jié)病、彎刀綜合征、嚴(yán)重急性呼吸綜合征、硅肺病、睡眠窒息、中樞性喘鳴、氣管狹窄、因哮喘的肌肉質(zhì)量或骨量下降、慢性阻塞性肺病(COPD)萎縮、韋格納肉芽腫病或百日咳。
肺疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化病和間質(zhì)性肺病。這些疾病的常見特征是交換氧氣和二氧化碳的肺容量下降。這造成患者呼吸加快以獲得充足的氧氣,使患者必須消耗更多的能量。多種呼吸綜合征干擾肺充分地與大氣交換氧氣的能力。這些呼吸問題是死亡率和發(fā)病率的主要原因。
在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供對(duì)個(gè)體中的肺疾病、疾患或病癥進(jìn)行治療、預(yù)防、抑制、降低它們的發(fā)病率的方法,其包括給藥包含式(I)-(XII)的化合物或它的前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合的藥物組合物,由此對(duì)個(gè)體中的炎性病癥進(jìn)行治療、防止、抑制、降低它們的發(fā)病率。在另一實(shí)施方案中,所述NRBA是式1-4、IV-IX或XI-XII的化合物。
在一些實(shí)施方案中,所述肺疾病、疾患或病癥可包括哮喘、慢性阻塞型肺病(COPD)、囊性纖維化病、失血性休克、肺癌或胸膜炎。
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供對(duì)個(gè)體中的神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)行治療、降低其發(fā)病率、延遲其發(fā)作或進(jìn)展、或降低和/或消除與其相關(guān)的癥狀的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述方法包括將包含本發(fā)明化合物和抗癌劑、免疫調(diào)節(jié)劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療劑、心血管系統(tǒng)治療劑、抗感染劑、代謝疾病治療劑、消耗性疾病治療劑、基因治療劑、內(nèi)分泌系統(tǒng)治療劑、維生素或它們的組合的組合物向個(gè)體進(jìn)行給藥。在一些實(shí)施方案中,神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括自主神經(jīng)系統(tǒng)疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、顱神經(jīng)疾病、脫髓鞘病、神經(jīng)系統(tǒng)畸形、神經(jīng)病學(xué)表現(xiàn)或神經(jīng)肌肉性疾病。
在一些實(shí)施方案中,自主神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括灼痛或交感反射性營養(yǎng)不良。
在一些實(shí)施方案中,中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括阿爾茨海默病、蛛網(wǎng)膜炎、腦膿腫、腦缺血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、腦癱、腦血管疾病、皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBGD)、克雅綜合征、丹迪-沃克綜合征、癡呆、腦炎、腦脊髓炎、癲癇、癲癇誘導(dǎo)的性腺功能減退和/或代謝亢進(jìn)狀態(tài)、特發(fā)性震顫、弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)、格-施-沙病、哈-斯二氏綜合征、亨廷頓病、腦積水、組織缺氧、失眠、腦缺血發(fā)作、庫魯病、Landau-Kleffner綜合征、Lewy體病、馬-約病、邁熱綜合征、腦膜炎、細(xì)菌性腦膜炎、病毒性腦膜炎、偏頭痛、運(yùn)動(dòng)障礙、多系統(tǒng)萎縮、脊髓炎、橄欖體腦橋小腦萎縮、帕金森氏病、帕金森神經(jīng)功能障礙(parkinsonian disorders)、脊髓灰質(zhì)炎、脊髓灰質(zhì)炎后綜合征、朊病毒病、腦假瘤、夏-德綜合征、嬰兒痙攣(spasms,infantile)、脊髓病、核上性麻痹、脊髓空洞癥、丘腦疾病、抽動(dòng)障礙、圖雷特多綜合征或葡萄膜腦膜腦炎綜合征。在一些實(shí)施方案中,所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是囊性纖維化病引發(fā)的性腺功能減退。
在一些實(shí)施方案中,顱神經(jīng)疾病包括貝爾麻痹、顱神經(jīng)疾病、面部偏側(cè)萎縮、面神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)疾病、莫比烏斯綜合征或三叉神經(jīng)痛。
在一些實(shí)施方案中,所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傷害或損傷。在一些實(shí)施方案中,所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傷害或損傷可能與肌肉消耗性疾病相關(guān)。所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傷害或損傷可能由例如疾病、損傷或化合物造成引起。實(shí)例是中樞神經(jīng)的傷害或損傷、外周神經(jīng)的傷害或損傷、以及脊髓的傷害或損傷。
對(duì)受脊髓損傷(SCI)患者的研究表明,中樞神經(jīng)遞質(zhì)在SCI后可能被改變,造成下丘腦-腦垂體-腎上腺軸的機(jī)能失調(diào),該失調(diào)導(dǎo)致睪酮和其他激素水平顯著下降。SCI或其他急性疾病或損傷特征性地包括升高的異化分解伴隨下降的合成代謝活動(dòng),使瘦體組織易損失,這也經(jīng)常伴隨著受干擾的營養(yǎng)利用。瘦體重?fù)p失的后果包括傷口的發(fā)展和受損的愈合機(jī)理,進(jìn)一步使問題復(fù)雜。由于營養(yǎng)和蛋白的不足,加之無法活動(dòng),褥瘡對(duì)于脊髓損傷的患者具有高危險(xiǎn)。
在一個(gè)實(shí)施方案中,種類繁多的CNS損傷可由本發(fā)明的方法進(jìn)行治療。CNS損傷,在一個(gè)實(shí)施方案中,指神經(jīng)細(xì)胞膜的破損,或在另一實(shí)施方案中,指神經(jīng)失去產(chǎn)生和擴(kuò)散神經(jīng)沖動(dòng)的能力,或在另一實(shí)施方案中,指細(xì)胞死亡。損傷包括直接或非直接影響CNS正常功能的傷害。所述損傷可能是結(jié)構(gòu)、物理或機(jī)械的損傷,并可能由機(jī)械撞擊引起,如壓碎、擠壓或牽引神經(jīng)纖維??蛇x地,所述細(xì)胞膜可被疾病、化學(xué)失衡或如缺氧(如中風(fēng))、動(dòng)脈瘤或再灌注的生理功能障礙破壞或退化。CNS損傷包括,例如但不限于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷、外傷性腦損傷、中風(fēng)相關(guān)損傷、大腦動(dòng)脈瘤相關(guān)損傷、包括單癱、雙側(cè)癱瘓、截癱、偏癱和四肢癱瘓的脊髓損傷、神經(jīng)增生性疾病或神經(jīng)性疼痛綜合征。
在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供對(duì)哺乳動(dòng)物個(gè)體中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾患、疾病或病癥進(jìn)行治療、預(yù)防、阻斷、抑制、或降低它們的發(fā)病率的方法,其包括將式(I)-(XII)的化合物或它的前藥、酯、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)產(chǎn)物、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、水合物或它們的任意組合向所述個(gè)體的給藥。在另一實(shí)施方案中,本文使用的化合物是式1-4、IV-IX或XI-XII的化合物。
隨著哺乳動(dòng)物脊髓的損傷,脊髓中神經(jīng)的連接被打斷。這樣的損傷阻斷了受所述損傷影響的神經(jīng)束的神經(jīng)沖動(dòng)流,隨之對(duì)感覺和運(yùn)動(dòng)能力都造成損傷。脊髓的損傷可從對(duì)脊髓的加壓或其他挫傷、擠壓或隔斷而產(chǎn)生。對(duì)脊髓的切斷,本文也稱為“橫斷”,可能是對(duì)脊髓的完全切斷或可能是不完全切斷。
在一些實(shí)施方案中,所述方法治療患有CNS損傷的個(gè)體,或在其他實(shí)施方案中,治療患有脊髓損傷的個(gè)體的方法可伴隨對(duì)所述個(gè)體損傷位點(diǎn)的電刺激治療,以及給藥嘌呤核苷或其類似物,如在美國專利申請(qǐng)(
發(fā)明者J·T·多爾頓, D·D·米勒, M·L·莫勒, Z·吳, S-S·洪, D·斯里瓦斯塔瓦 申請(qǐng)人:Gtx公司