專利名稱：：S-腺苷甲硫氨酸的延時釋放藥物制劑的制作方法s-腺苷甲硫氨酸的延時釋放藥物制劑相關(guān)申請的交叉參考和優(yōu)先權(quán)要求本申請要求2007年1月31日提交的美國臨時專利申請序列號60/887,565的優(yōu)先權(quán)，通過引用將該申請全文納入本文。S-腺芬-L-甲硫氨酸("SAMe")是遍布于身體各組織的天然產(chǎn)生的化合物。在分子水平，SAMe參與各種代謝途徑，包括轉(zhuǎn)曱基作用、轉(zhuǎn)硫作用和氨丙基化作用(例如在由腐胺產(chǎn)生多胺，如亞精胺和精胺的過程中)。因此，SAMe參與各種激素和神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成。雖然SAMe參與的代謝過程遍布于身體各處，但大部分SAMe在肝臟中產(chǎn)生。在體內(nèi)，SAMe由氨基酸即曱硫氨酸和三磷酸核香酸ATP合成。實際上，除水以外，SAMe被認(rèn)為是體內(nèi)第二常見的代謝分子-ATP是最常見的代謝分子。不幸的是，SAMe的生物合成似乎隨著年齡的增長而降低；并且SAMe產(chǎn)量降低與衰老、癡呆、肝臟疾病、酗酒和抑郁相關(guān)聯(lián)。事實上，已經(jīng)用SAMe進(jìn)行多種臨床實驗，用于治療各種疾病，包括關(guān)節(jié)炎、肝臟疾病和抑郁。起初認(rèn)為補充SAMe不可行，因為SAMe離子在制造、運輸和儲存過程中不穩(wěn)定。最終開發(fā)出了穩(wěn)定的SAMe鹽(例如SAMe的對曱苯磺酸硫酸鹽(SAMe
背景技術(shù)：
：S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAMe)disulfatetosylate)、SAMe的丁二石黃酸鹽、SAMe的二對曱苯磺酸辟b酸氫鹽(di-p-toluenesulfonatedisulfate)、SAMe的三-對甲^t酸鹽)。美國專利3,954,726和4,057,686中描述了穩(wěn)定的SAMe鹽，通過引用將其全文納入本文。許多臨床試-驗說明，SAMe適合于治療各種疾病，例如肝臟疾病、抑郁和關(guān)節(jié)炎。SAMe腸衣制劑已被開發(fā)成營養(yǎng)補充劑在美國和其他國家銷售，在歐洲，幾十年來SAMe也可作為處方藥獲得。然而，迄今為止尚未報道延時釋放SAMe的應(yīng)用，也未曾報道延時釋放SAMe在治療疾病中的應(yīng)用。發(fā)明概述本文中的一些實施方式提供了在患者中治療選自下組疾病的方法骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述方法包括給予所述患者延時釋放制劑(extendedreleasedosage)，該制劑包含治療有效量的SAMe,所述延時釋放制劑提供商Q=(([SAMe]T-[SAMe〗0)/Cmax)，其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0，而[SAMe]Max是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]。是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.4-0.95;T約為4小時時Q約為0.5-1.0;T約為6小時時Q約為0.5-1.0;T約為8小時時Q約為0.3-0.9;T約為12小時時Q約為0.15-0.6。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II(AxisII)障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙。在一些實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣(dysthymia)或抑郁NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氫可酮或其#>阿片制劑。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自邊緣型人格障礙的軸II障礙。在一些實施方式中，所述疾病是CNS疾病，如帕金森綜合征或阿爾茨海默病。在一些實施方式中，Tmax為給予延時釋放制劑后至少約6小時。在一些實施方式中，T匿為給予延時釋放制劑后至少約4-12小時。在一些實施方式中，劑量以1-4、l-5或l-6個分離的(discrete)劑量單位給予。在一些實施方式中，在給予SAMe之前，所述患者進(jìn)食。在一些實施方式中，該方法還包括給予所述患者一種或多種額外的活性化合物。在一些實施方式中，所述一種或多種額外的化合物包括維生素B12(B12)、葉酸(鹽)(葉酸或其生物學(xué)可接受的鹽)或二者。在一些實施方式中，至少一部分SAMe包含在延時釋放骨架、滲透性延時釋放芯(core)或脈沖(pulsatile)釋放制劑中。本文所述的一些實施方式提供延時釋放制劑(extendedreleasedosage),該制劑包含治療有效量的SAMe，所述延時釋放制劑提供商QK([SAMe]T-[SAMe]。)/C醒)，其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0，而[SAMe]M収是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]。是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.4-0.95;T約為4小時時Q約為0.5-1.0;T約為6小時時Q約為0.5-1.0;T約為8小時時Q約為0.3-0.9;T約為12小時時Q約為0.15-0.6。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙。在一些實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氫可酮或其他阿片制劑。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自邊緣型人格障礙的軸II障礙。在一些實施方式中，所述疾病是CNS疾病，如帕金森綜合征或阿爾茨海默病。本文所述的一些實施方式提供了在患者中治療選自下組疾病的藥盒骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述藥盒包括至少一種包含延時釋放制劑的劑型，該制劑包含治療有效量的SAMe，所述延時釋放制劑提供商Q=(([SAMe]T-[SAMe]0)/Cmax)，其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0,而[SAMe]M戰(zhàn)是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]o是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.4-0.95;T約為4小時時Q約為0.5-1.0;T約為6小時時Q約為0.5-1.0;T約為8小時時Q約為0.3-0.9;T約為12小時時Q約為0.15-0.6。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述^^青神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙。在一些實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。在一些實施方式中，所述^Tt神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氬可酮或其他阿片制劑。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自邊緣型人格障礙的軸II障礙。在一些實施方式中，所述疾病是CNS疾病，如帕金森綜合征或阿爾茨海默病。在一些實施方式中，所述藥盒還包括至少一種選自下組的劑型SAMe的立即釋放劑型和SAMe的腸衣立即釋放劑型。本文所述的一些實施方式提供了在患者中治療選自下組疾病的方法骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述方法包括給予所述患者i^時釋放制劑，該制劑包含治療有效量的SAMe，所述延時釋放制劑提供商Q=(([SAMe]T-[SAMe]0)/Cmax)，其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0，而[SAMe]阪是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]Q是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.6-0.95;T約為4小時時Q約為0.65-0.95;T約為6小時時Q約為0.9-1.0;T約為8小時時Q約為0.7-0.95;T約為12小時時Q約為0.3-0.65(特別是約0.5-0.6)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙。在一些實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、雍考酮、氫可酮或其他阿片制劑。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自邊緣型人格障礙的軸II障礙。在一些實施方式中，所述疾病是CNS疾病，如帕金森綜合征或阿爾茨海默病。在一些實施方式中，L狄為給予延時釋放制劑后至少約6小時。在一些實施方式中，Tm狀為給予延時釋放制劑后至少約4-12小時。在一些實施方式中，劑量以1-4、l-5或l-6個分離的劑量單位給予。在一些實施方式中，所述患者在給予SAMe之前進(jìn)食。在一些實施方式中，該方法還包括給予所述患者一種或多種額外的活性化合物。在一些實施方式中，所述一種或多種額外的化合物包括維生素B12(B12)、葉酸(鹽)(folate)(葉酸或其生物學(xué)可接受的鹽)或二者。在一些實施方式中，至少一部分SAMe包含在延時釋放骨架、滲透性延時釋放芯或脈沖釋放制劑中。本文所述的一些實施方式提供延時釋放制劑，該制劑包含治療有效量的SAMe，所述延時釋放制劑提供商Q=(([SAMe]T-[SAMe]0)/Cmax),其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0,而[SAMe]Max是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]。是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；說明書第6/68頁T約為2小時時Q約為0.6-0.95;T約為4小時時Q約為0.65-0.95;T約為6小時時Q約為0.9-1.0;T約為8小時時Q約為0.7-0.95;T約為12小時時Q約為0.3-0.65(特別是約0.5-0.6)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙。在一些實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氬可酮或其他阿片制劑。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自邊緣型人格障礙的軸II障礙。在一些實施方式中，所述疾病是CNS疾病，'如帕金森綜合征或阿爾茨海默病。本文所述的一些實施方式提供了在患者中治療選自下組疾病的藥盒骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述藥盒包括至少一種包含延時釋放制劑的劑型，該制劑包含治療有效量的SAMe，所述延時釋放制劑提供商Q=(([SAMe]T-[SAMe]0)/Cmax),其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0，而[SAMe]阪是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]o是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.6-0.95;T約為4小時時Q約為0.65-0.95;T約為6小時時Q約為0.9-1.0;T約為8小時時Q約為0.7-0.95;T約為12小時時Q約為0.3-0.65(特別是約0.5-0.6)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙。在一些實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是^^目型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氫可酮或其他阿片制劑。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自邊緣型人格障礙的軸II障礙。在一些實施方式中，所述疾病是CNS疾病，如帕金森綜合征或阿爾茨海默病。在一些實施方式中，所述藥盒還包括至少一種選自下組的劑型SAMe的立即釋放劑型和SAMe的腸衣立即釋放劑型。本文所述的一些實施方式提供了在患者中治療選自下組疾病的方法骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述方法包括給予所述患者延時釋》文制劑，該制劑包含治療有效量的SAMe,所述延時釋放制劑提供商Q=(([SAMe]T-[SAMe]0)/Cmax)，其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0,而[SAMe]M狀是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]o是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為4小時時Q約為0.9-1.0;T約為8小時時Q約為0.3-0.5;T約為12小時時Q約為0.2-0.4。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙。在一些實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氫可酮或其他阿片制劑。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自邊21緣型人格障礙的軸II障礙。在一些實施方式中，所述疾病是CNS疾病，如帕金森綜合征或阿爾茨海默病。在一些實施方式中，Tmax為給予延時釋放制劑后至少約6小時。在一些實施方式中，Tm議為給予延時釋放制劑后至少約4-12小時。在一些實施方式中，劑量以1-4、l-5或l-6個分離的劑量單位給予。在一些實施方式中，所述患者在給予SAMe之前進(jìn)食。在一些實施方式中，該方法還包括給予所述患者一種或多種額外的活性化合物。在一些實施方式中，所述一種或多種額外的化合物包括維生素B12(B12)、葉酸(鹽)(葉酸或其生物學(xué)可接受的鹽)或二者。在一些實施方式中，至少一部分SAMe包含在延時釋放骨架、滲透性延時釋放芯或脈沖釋放制劑中。本文所述的一些實施方式提供延時釋放制劑，該制劑包含治療有效量的SAMe，所述延時釋放制劑提供商Q=(([SAMe]T-[SAMe]0)/Cmax)，其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0，而[SAMe]Max是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]。是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為4小時時Q約為0.9-1.0;T約為8小時時Q約為0.3-0.5;T約為12小時時Q約為0.2-0.4。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙。在一些實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氫可酮或其他阿片制劑。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自邊緣型人格障礙的軸II障礙。在一些實施方式中，所述疾病是CNS疾病，如帕金森綜合征或阿爾茨海默病。本文所述的一些實施方式提供了在患者中治療選自下組疾病的藥盒骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述藥盒包括至少一種包含延時釋》文制劑的劑型，該制劑包含治療有效量的SAMe，所述延時釋放制劑提供商Q=(([SAMe]T-[SAMe]0)/Cmax),其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0，而[SAMe]M戰(zhàn)是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]o是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為4小時時Q約為0.9-1.0;T約為8小時時Q約為0.3-0.5;T約為12小時時Q約為0.2-0.4。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙。在一些實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氬可酮或其他阿片制劑。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自邊緣型人格障礙的軸II障礙。在一些實施方式中，所述疾病是CNS疾病，如帕金森綜合征或阿爾茨海默病。在一些實施方式中，所述藥盒還包括至少一種選自下組的劑型SAMe的立即釋放劑型和SAMe的腸衣立即釋放劑型。節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述方法包括給予所述患者延時釋》i:制劑，該制劑包含治療有效量的SAMe，所述延時釋放制劑提供商Q=(([SAMe]T-[SAMe]0)/Cmax)，其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0，而[SAMe]M狀是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]o是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.7-0.9;T約為4小時時Q約為0.7-0.9;T約為6小時時Q約為0.9-1.0;T約為8小時時Q約23為0.4-0.6;T約為12小時時Q約為0.25-0.45。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙。在一些實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氫可酮或其他阿片制劑。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自邊緣型人格障礙的軸II障礙。在一些實施方式中，所述疾病是CNS疾病，如帕金森綜合征或阿爾茨海默病。在一些實施方式中，Tmax為給予延時釋;^文制劑后至少約6小時。在一些實施方式中，Tm狀為給予延時釋放制劑后至少約4-12小時。在一些實施方式中，劑量以1-4、l-5或l-6個分離的劑量單位給予。在一些實施方式中，所述患者在給予SAMe之前進(jìn)食。在一些實施方式中，該方法還包括給予所述患者一種或多種額外的活性化合物。在一些實施方式中，所述一種或多種額外的化合物包括維生素B12(B12)、葉酸(鹽)(葉酸或其生物學(xué)可接受的鹽)或二者。在一些實施方式中，至少一部分SAMe包含在延時釋放骨架、滲透性延時釋放芯或脈沖釋放制劑中。本文所述的一些實施方式提供延時釋放制劑，該制劑包含治療有效量的SAMe,所述延時釋放制劑提供商Q=(([SAMe]T-[SAMe]。)/Cmax),其中C腿呵SAMe]M狄-[SAMe]o，而[SAMe]M旺是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]Q是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.7-0.9;T約為4小時時Q約為0.7-0.9;T約為6小時時Q約為0.9-1.0;T約為8小時時Q約為0.4-0.6;T約為12小時時Q約為0.25-0.45。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(ibd)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸ii障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙。在一些實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氫可酮或其他阿片制劑。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自邊緣型人;f各障礙的軸n障礙。在一些實施方式中，所述疾病是CNS疾病，如帕金森綜合征或阿爾茨海默病。本文所述的一些實施方式提供了在患者中治療選自下組疾病的藥盒骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述藥盒包括至少一種包含延時釋放制劑的劑型，該制劑包含治療有效量的SAMe，所述延時釋放制劑提供商Q=(([SAMe]T-[SAMe〗0)/Cmax)，其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0，而[SAMe]M狀是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]o是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后t時間點上的SAMe血漿濃度)；t約為2小時時q約為0.7-0.9;t約為4小時時Q約為0.7-0.9;T約為6小時時Q約為0.9-1.0;T約為8小時時Q約為0.4-0.6;T約為12小時時Q約為0.25-0.45。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(ibd)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸ii障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙。在一些實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴々欠暴食、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氫可酮或其他阿片制劑。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自邊緣型人;^各障礙的軸II障礙。在一些實施方式中，所述疾病是CNS疾病，如帕金森綜合征或阿爾茨海默病。在一些實施方式中，所述藥盒還包括至少一種選自下組的劑型SAMe的立即釋》文劑型和SAMe的腸衣立即釋力文劑型。本文所述的一些實施方式提供了在患者中治療選自下組疾病的方法骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述方法包括纟會予所述患者延時釋it制劑，該制劑包含治療有效量的SAMe，所述延時釋放制劑提供商Q=(([SAMe]T-[SAMe]0)/Cmax),其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0,而[SAMe]Max是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]o是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.4-0.6;T約為4小時時Q約為0.8-1.0;T約為6小時時Q約為0.4-0.8;T約為8小時時Q約為0.2-0.7;T約為12小時時Q約為0.2-0.7。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙。在一些實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。在一些實施方式中，所述^r神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氫可酮或其他阿片制劑。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自邊緣型人格障礙的軸II障礙。在一些實施方式中，所述疾病是CNS疾病，如帕金森綜合征或阿爾茨海默病。在一些實施方式中，Tm狄為給予延時釋放制劑后至少約6小時。在一些實施方式中，Tm狀為給予延時釋》文制劑后至少約4-12小時。在一些26實施方式中，劑量以1-4、l-5或l-6個分離的劑量單位給予。在一些實施方式中，所述患者在給予SAMe之前進(jìn)食。在一些實施方式中，該方法還包i舌給予所述患者一種或多種額外的活性化合物。在一些實施方式中，所述一種或多種額外的化合物包括維生素B12(B12)、葉酸(鹽)(葉酸或其生物學(xué)可接受的鹽)或二者。在一些實施方式中，至少一部分SAMe包含在延時釋放骨架、滲透性延時釋放芯或脈沖釋放制劑中。本文所述的一些實施方式提供延時釋放制劑，該制劑包含治療有效量的SAMe，所述延時釋放制劑提供商Q=(([SAMe]T-[SAMe]Q)/Cmax)，其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0，而[SAMe]M狀是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]o是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.4-0.6;T約為4小時時Q約為0.8-1.0;T約為6小時時Q約為0.4-0.8;T約為8小時時Q約為0.2-0.7;T約為12小時時Q約為0.2-0.7。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒并青性肝臟疾病、月旨肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙。在一些實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氫可酮或其他阿片制劑。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自邊緣型人格障礙的軸II障礙。在一些實施方式中，所述疾病是CNS疾病，如帕金森綜合征或阿爾茨海默病。本文所述的一些實施方式提供了在患者中治療選自下組疾病的藥盒骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述藥盒包括至少一種包含延時釋放制劑的劑型，該制劑包含治療有效量的SAMe,所述延時釋放制劑提供商Q=(([SAMe]T-[SAMe]0)/Cmax),其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0,而[SAMe]M肌是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]o是'險好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.4-0.6;T約為4小時時Q約為0.8-1.0;T約為6小時時Q約為0.4-0.8;T約為8小時時Q約為0.2-0.7;T約為12小時時Q約為0.2-0.7。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙。在一些實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。在一些實施方式中，所述并青神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氫可酮或其他阿片制劑。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自邊緣型人才各障礙的軸II障礙。在一些實施方式中，所述疾病是CNS疾病，如帕金森綜合征或阿爾茨海默病。在一些實施方式中，所述藥盒還包括至少一種選自下組的劑型SAMe的立即釋放劑型和SAMe的腸衣立即釋放劑型。本文所述的一些實施方式提供了在患者中治療選自下組疾病的方法骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述方法包括給予所述患者延時釋》文制劑，該制劑包含治療有效量的SAMe，所述延時釋放制劑提供商Q=(([SAMe]T-[SAMe〗0)/Cmax)，其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0,而[SAMe]廳是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]。是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.5-0.8;T約為4小時時Q約為0.8-1.0;T約為6小時時Q約為0.8-1.0;T約為8小時時Q約為0.3-0.7;T約為12小時時Q約為0.3-0.7。在一些實施方式中，約24小時時Q約為0.3-0.7。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸n障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙。在一些實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氬可酮或其他阿片制劑。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自邊緣型人格障礙的軸II障礙。在一些實施方式中，所述疾病是CNS疾病，如帕金森綜合征或阿爾茨海默病。在一些實施方式中，T咖x為給予延時釋放制劑后至少約6小時。在一些實施方式中，Tmax為給予延時釋放制劑后至少約4-12小時。在一些實施方式中，劑量以1-4、1-5或l-6個分離的劑量單位給予。在一些實施方式中，所述患者在給予SAMe之前進(jìn)食。在一些實施方式中，該方法還包括給予所述患者一種或多種額外的活性化合物。在一些實施方式中，所述一種或多種額外的化合物包括維生素B12(B12)、葉酸(鹽)(葉酸或其生物學(xué)可^^妄受的鹽)或二者。在一些實施方式中，至少一部分SAMe包含在延時釋放骨架、滲透性延時釋放芯或脈沖釋放制劑中。本文所述的一些實施方式提供延時釋放制劑，該制劑包含治療有效量的SAMe，所述延時釋放制劑提供商Q=(([SAMe]T-[SAMe]0)/Cmax)，其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0，而[SAMe]M狄是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]Q是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.5-0.8;T約為4小時時Q約為0.8-1.0;T約為6小時時Q約為0.8-1.0;T約為8小時時Q約為0.3-0.7;T約為12小時時Q約為0.3-0.7。在一些實施方式中，約24小時時Q約為0.3-0.7。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎29(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙。在一些實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙:神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氫可酮或其他阿片制劑。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自邊緣型人格障礙的軸II障礙。在一些實施方式中，所述疾病是CNS疾病，如帕金森綜合征或阿爾茨海默病。本文所述的一些實施方式提供了在患者中治療選自下組疾病的藥盒骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維月幾痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述藥盒包括至少一種包含延時釋放制劑的劑型，該制劑包含治療有效量的SAMe，所述延時釋放制劑提供商QK([SAMe]T-[SAMe]。)/C腿)，其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0,而[SAMe]M狀是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]o是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后t時間點上的SAMe血漿濃度)；t約為2小時時q約為0.5-0.8;t約為4小時時q約為0.8-1.0;t約為6小時時q約為0.8-1.0;t約為8小時時q約為0.3-0.7;T約為12小時時q約為0.3-0.7。在一些實施方式中，約24小時時q約為0.3-0.7。在一些實施方式中，所述藥盒還包^"至少一種選自下組的劑型SAMe的立即釋放劑型和SAMe的腸衣立即釋放劑型。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙。在一些實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氫可酮或其他阿片制劑。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自邊緣型人格障礙的軸II障礙。在一些實施方式中，所述疾病是CNS疾病，如帕金森綜合征或阿爾茨海默病。本文所述的一些實施方式提供了在患者中治療選自下組疾病的方法骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述方法包括給予所述患者延時釋放制劑，該制劑包含治療有效量的SAMe，所述延時釋放制劑提供商Q=(([SAMe]T-[SAMe]0)/Cmax)，其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe〗0，而[SAMe]M狄是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]o是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.4-0.6;T約為4小時時Q約為0.5-0.7;T約為6小時時Q約為0.6-0.8;T約為8小時時Q約為0.8-1.0;T約為12小時時Q約為0.5-0.7。在一些實施方式中，約24小時時Q約為0.5-0.7。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙。在一些實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氫可酮或其他阿片制劑。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自邊緣型人格障礙的軸II障礙。在一些實施方式中，所述疾病是CNS疾病，如帕金森綜合征或阿爾茨海默病。在一些實施方式中，Tmax為給予延時釋^L制劑后至少約6小時。在一些實施方式中，Tmax為給予延時釋放制劑后至少約4-12小時。在一些實施方式中，劑量以1-4、1-5或l-6個分離的劑量單位給予。在一些實施方式中，所述患者在給予SAMe之前進(jìn)食。在一些實施方式中，該方法還包括給予所述患者一種或多種額外的活性化合物。在一些實施方式中，所述一種或多種額外的化合物包括維生素B12(B12)、葉酸(鹽)(葉酸或其生物學(xué)可接受的鹽)或二者。在一些實施方式中，至少一部分SAMe包含在延時釋放骨架、滲透性延時釋放芯或脈沖釋放制劑中。本文所述的一些實施方式提供延時釋放制劑，該制劑包含治療有效量的SAMe,所述延時釋放制劑提供商Q=(([SAMe]T-[SAMe]0)/Cmax)，其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0,而[SAMe]M狄是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]o是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.4-0.6;T約為4小時時Q約為0.5-0.7;T約為6小時時Q約為0.6-0.8;T約為8小時時Q約為0.8-1.0;T約為12小時時Q約為0.5-0.7。在一些實施方式中，約24小時時Q約為0.5-0.7。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙。在一些實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氬可酮或其他阿片制劑。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自邊緣型人格障礙的軸II障礙。在一些實施方式中，所述疾病是CNS疾病，如帕金森綜合征或阿爾茨海默病。本文所述的一些實施方式提供了在患者中治療選自下組疾病的藥盒骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述藥盒包括至少一種包含延時釋放制劑的劑型，該制劑包含治療有效量的SAMe,所述延時釋放制劑提供商Q=(([SAMe]T-[SAMe]0)/Cmax),其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0，而[SAMe]M収是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]o是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.4-0.6;T約為4小時時Q約為0.5-0.7;T約為6小時時Q約為0.6-0.8;T約為8小時時Q約為0.8-1.0;T約為12小時時Q約為0.5-0.7。在一些實施方式中，約24小時時Q約為0.5-0.7。在一些實施方式中，所述藥盒還包括至少一種選自下組的劑型SAMe的立即釋放劑型和SAMe的腸衣立即釋放劑型。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙。在一些實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氫可酮或其他阿片制劑。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自邊緣型人才各障礙的軸II障礙。在一些實施方式中，所述疾病是CNS疾病，如帕金森綜合征或阿爾茨海默病。本文所述的一些實施方式提供一種在患者中治療選自下組的疾病的方法骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述方法包括給予所述患者包含S-腺苷曱硫氨酸(SAMe)或其藥學(xué)上可接受的鹽的延時釋放制劑，其中所述延時釋放制劑在患者群體中提供的SAMe的血漿濃度時間曲線如下約2小時時SAMe的血漿濃度為0-200腿ol/L，約4小時時SAMe的血漿濃度約為100-400nmol/L,Tmax為給予所述延時釋放制劑后至少約4小時時SAMeCmax為100-400nmol/L。33在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙。在一些實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氫可酮或其他阿片制劑。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自邊緣型人格障礙的軸II障礙。在一些實施方式中，所述疾病是CNS疾病，如帕金森綜合征或阿爾茨海默病。在一些實施方式中，Tn^為給予延時釋》文制劑后至少約6小時。在一些實施方式中，Tm戰(zhàn)為給予延時釋放制劑后至少約4-12小時。在一些實施方式中，劑量以1-4、l-5或l-6個分離的劑量單位給予。在一些實施方式中，所述患者在給予SAMe之前進(jìn)食。在一些實施方式中，該方法還包括給予所述患者一種或多種額外的活性化合物。在一些實施方式中，所述一種或多種額外的化合物包括維生素B12(B12)、葉酸(鹽)(葉酸或其生物學(xué)可"^妄受的鹽)或二者。在一些實施方式中，至少一部分SAMe包含在延時釋放骨架、滲透性延時釋放芯或脈沖釋放制劑中。本文所述的一些實施方式提供包含S-腺苷曱硫氨酸(SAMe)或其藥學(xué)上可接受的鹽的延時釋放制劑，其中所述延時釋放制劑在患者群體中提供的SAMe的血漿濃度時間曲線如下約2小時時SAMe的血漿濃度為0-200nmol/L,約4小時時SAMe的血漿濃度約為100-400nmol/L，Tmax為給予所述延時釋放制劑后至少約4小時時SAMeCmax為100-400nmol/L。本文所述的一些實施方式提供一種在患者中治療選自下組的疾病的藥盒骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述藥盒包括至少一種包含延時釋放制劑的劑型，所述延時釋放制劑包含S-腺苷曱硫氨酸(SAMe)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述延時釋放制劑在患者群體中提供的SAMe的血漿濃度時間曲線如下約2小時時SAMe的血漿濃度為0-200nmol/L,約4小時時SAMe的血漿濃度約為100-400nmol/L,Tmax為給予所述延時釋放制劑后至少約4小時時SAMeCm狀為100-400nmol/L。在一些實施方式中，所述藥盒還包括至少一種選自下組的劑型SAMe的立即釋放劑型和SAMe的腸衣立即釋放劑型。本文所述的一些實施方式提供一種在患者中治療選自下組的疾病的方法骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述方法包括給予所述患者包含治療有效量的SAMe的延時釋放制劑，其中所述延時釋放制劑提供給予延時釋放制劑后T時間點上血漿中的商Q=[SAMe]T/Cmax，如下所述時間T約為4小時時，Q為0-約1.0;時間T約為8小時時，Q約為0.5-1.0;時間T約為12小時時，Q約為0.5-0.8。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙。在一些實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氫可酮或其他阿片制劑。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自邊緣型人格障礙的軸II障礙。在一些實施方式中，所述疾病是CNS疾病，如帕金森綜合征或阿爾茨海默病。在一些實施方式中，Tm狄為給予延時釋放制劑后至少約6小時。在一些實施方式中，T咖x為給予延時釋放制劑后至少約4-12小時。在一些實施方式中，劑量以1-4、1-5或1-6個分離的劑量單位給予。在一些實施方式中，所述患者在給予SAMe之前進(jìn)食。在一些實施方式中，該方法還包括給予所述患者一種或多種額外的活性化合物。在一些實施方式中，所述一種或多種額外的化合物包括維生素B12(B12)、葉酸(鹽)(葉酸或其生物學(xué)可接受的鹽)或二者。在一些實施方式中，至少一部分SAMe包含在延時釋放骨架、滲透性延時釋放芯或脈沖釋放制劑中。本文所述的一些實施方式提供包含治療有效量的SAMe的延時釋i文制劑，其中延時釋放制劑提供給予延時釋放制劑后T時間點上血漿中的商Q=[SAMe]T/Cmax，如下所述時間T約為4小時時，Q為0-約1.0;時間T約為8小時時，Q約為0.5-1.0;時間T約為12小時時，Q約為0.5-0.8。本文所述的一些實施方式提供一種在患者中治療選自下組的疾病的藥盒骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述藥盒包括至少一種包含延時釋放制劑的劑型，所述延時釋放制劑包含治療有效量的SAMe,其中所述延時釋放制劑提供給予延時釋放制劑后T時間點上血漿中的商Q=[SAMe]T/Cmax，如下所述時間T約為4小時時，Q為0-約1.0;時間T約為8小時時，Q約為0.5-1.0;時間T約為12小時時，Q約為0.5-0.8。在一些實施方式中，所述藥盒還包括至少一種選自下組的劑型SAMe的立即釋放劑型和SAMe的腸衣立即釋放劑型。本文所述的一些實施方式提供一種在患者中治療選自下組的疾病的方法骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述方法包括給予所述患者包含治療有效量的SAMe的延時釋放制劑，其中在將該延時釋放制劑給予所述患者后約2小時、約4小時、約6小時和約8小時的時間點T上，所述延時釋放制劑提供的SAMe血漿濃度([SAMe]T,其中T是將SAMe給予患者群體后的時間)約為CMax的40-100%。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙。在一些實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。在一些實施方式中，所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些實施方式中，所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氫可酮或其他阿片制劑。在一些實施方式中，所述精神障礙是選自邊緣型人格障礙的軸n障礙。在一些實施方式中，所述疾病是CNS疾病，如帕金森綜合征或阿爾茨海默病。在一些實施方式中，Tn^為給予延時釋放制劑后至少約6小時。在一些實施方式中，T咖x為給予延時釋^1制劑后至少約4-12小時。在一些實施方式中，劑量以1-4、1-5或l-6個分離的劑量單位給予。在一些實施方式中，所述患者在給予SAMe之前進(jìn)食。在一些實施方式中，該方法還包括給予所述患者一種或多種額外的活性化合物。在一些實施方式中，所述一種或多種額外的化合物包括維生素B12(B12)、葉酸(鹽)(葉酸或其生物學(xué)可接受的鹽)或二者。在一些實施方式中，至少一部分SAMe包含在延時釋放骨架、滲透性延時釋放芯或脈沖釋放制劑中。本文所述的一些實施方式^是供包含治療有效量的SAMe的延時釋》丈制劑，其中將該延時釋放制劑給予所述患者后約2小時、約4小時、約6小時和約8小時的時間點T上，所述延時釋放制劑提供的SAMe血漿濃度([SAMe]t,其中T是將SAMe給予患者群體后的時間)約為CMax的40-100%。在一些實施方式中，所述制劑包括延時釋放單層芯(monolithicextendedreleasecore)。在一些實施方式中，所述制劑包括延時釋放單層芯和延時釋放包衣。在一些實施方式中，所述延時釋放包衣包含成孔劑。本文所述的一些實施方式提供一種在患者中治療選自下組的疾病的藥盒骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述藥盒包括至少一種包含延時釋放制劑的劑型，所述延時釋放制劑包含治療有效量的SAMe,其中在將該延時釋力文制劑給予所述患者后約2小時、約4小時、約6小時-8小時的時間點T上，所述延時釋放制劑提供的SAMe血漿濃度([SAMe]t，其中T是將SAMe給予患者群體后的時間)約為Cm狄的40-100%。在一些實施方式中，所述藥盒還包括至少一種選自下組的劑型SAMe的立即釋放劑型和SAMe的腸衣立即釋方文劑型。本文所述的一些實施方式提供一種將SAMe給予患者的延時釋放口服制劑，其包含治療有效量的SAMe，其中在USPII溶出設(shè)備中，在初始pH約為6.8的水相緩沖液中，該口服制劑溶出約2小時后釋;^文少于約70%的SAMe,約3小時后釋》丈少于約80%的SAMe,約4小時后釋放少于約100%的SAMe。本文所述的一些實施方式提供一種將SAMe給予患者的延時釋放口服制劑，其包含治療有效量的SAMe,其中該口服制劑未包腸衣，在USPII溶出設(shè)備中，在初始pH約為1的HC1水溶液中，該口服制劑溶出約2小時后釋放少于約70。/。的SAMe,約3小時后釋放少于約80%的SAMe，約4小時后釋放少于約100%的SAMe。本文所述的一些實施方式提供一種將SAMe給予患者的延時釋放口服制齊寸，其包含治療有效量的SAMe,其中在USPII溶出設(shè)備中，在初始pH約為6.8的水相緩沖液中，該口服制劑溶出約2小時后釋放少于約70%的SAMe，約3小時后釋放少于約80%的SAMe,約4小時后釋》文少于約100%的SAMe，并且約8小時后釋》文至少約50%。本文所述的一些實施方式提供一種將SAMe給予患者的延時釋放口服制齊J,其包含治療有效量的SAMe，其中該口服制劑未包腸衣，在USPII溶出設(shè)備中，在初始pH約為1的HC1水溶液中，該口服制劑溶出約2小時后釋放少于約70。/。的SAMe,約3小時后釋放少于約80%的SAMe,約4小時后釋放少于約100%的SAMe,并且約8小時后釋;^文至少約70%。本文所述的一些實施方式提供一種將SAMe給予患者的延時釋放口服制劑，其包含治療有效量的SAMe、液體石蠟、鋁硅酸鎂(magnesiumaluminometasilicate)和0-6%延時釋放包衣，該包衣任選包含成孔劑。本文所述的一些實施方式提供一種將SAMe給予患者的藥盒，其至少包括第一劑型和第二劑型；所述第一劑型是任選包含腸衣的立即釋放劑型，所述第二劑型是延時釋放劑型。在一些實施方式中，所述藥盒包括將SAMe給予患者的延時釋放口服制劑，該制劑包含治療有效量的SAMe，其中在USPII溶出設(shè)備中，在初始pH約為6.8的水相緩沖液中，該口服制劑溶出約2小時后釋放少于約70。/。的SAMe，約3小時后釋》文少于約80%的SAMe，約4小時后釋放少于約100%的SAMe。在一些實施方式中，所述藥盒包括將SAMe給予患者的延時釋放口服制劑，該制劑包含治療有效量的SAMe,其中該口服制劑未包腸衣，在USPII溶出設(shè)備中，在初始pH約為1的HC1水溶液中，該口服制劑溶出約2小時后釋放少于約70%的SAMe,約3小時后釋》丈少于約80%的SAMe,約4小時后釋放少于約100%的SAMe。在一些實施方式中，所述藥盒包括將SAMe給予患者的延時釋放口服制劑，該制劑包含治療有效量的SAMe，其中在USPII溶出設(shè)備中，在初始pH約為6.8的水相緩沖液中，該口服制劑溶出約2小時后釋放少于約70%的SAMe,約3小時后釋》丈少于約80%的SAMe,約4小時后釋力丈少于約100%的SAMe,并且約8小時后釋放至少約50%。在一些實施方式中，所述藥盒包括將SAMe給予患者的延時釋放口服制劑，該制劑包含治療有38效量的SAMe，其中該口服制劑未包腸衣，在USPII溶出設(shè)備中，在初始pH約為1的HC1水溶液中，該口服制劑溶出約2小時后釋放少于約70%的SAMe,約3小時后釋放少于約80%的SAMe,約4小時后釋放少于約100%的SAMe,并且約8小時后釋放至少約70%。在一些實施方式中，所述藥盒包括將SAMe給予患者的延時釋放口服制劑，該制劑包含治療有效量的SAMe、液體石蠟、鋁硅酸鎂和0-6%延時釋放包衣，任選包含成孔劑。鑒于SAMe具有令人企盼的治療前景，認(rèn)為SAMe的延時釋放制劑會提供有利的藥代動力學(xué)特性，以便將SAMe用于治療各種精神、神經(jīng)和其他醫(yī)學(xué)病癥、綜合征和疾病狀態(tài)。然而，如上所述，尚未報道過延時釋放SAMe。因此，需要SAMe延時釋放制劑以及將該延時釋放制劑用于治療一種或多種精神或神經(jīng)病癥如抑郁癥的治療方法。本發(fā)明實施方式滿足這種需要，并提供相關(guān)優(yōu)點。本發(fā)明實施方式解決了上述和其他目的，它們提供在患者中治療選自下組的疾病的方法骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述方法包括給予所述患者包含治療有效量的SAMe的延時釋放制劑。在一些實施方式中，所述延時釋放制劑提供SAMe的血漿濃度，如下所述從0至2小時為0至200nmol/L，從2至4小時為200至1000nmol/L，Tn^為給予所述延時釋放制劑后至少約4小時時Q^為300至2000nmol/L。在本發(fā)明的一些實施方式中，丁^為給予所述延時釋放制劑后至少約7小時。在一些實施方式中，Tm肌為給予延時釋放制劑后至少約5-12小時。在一些實施方式中，待治療的所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸n障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些具體實施方式中，待治療的所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些具體實施方式中，待治療的所述精神障礙是抑郁障礙。在一些更具體的實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或未明確載明的抑郁(抑郁NOS)。在其它實施方式中，待治療的所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食、肥胖或未明確載明的進(jìn)食障礙(進(jìn)食障礙NOS)。在一些實施方式中，待治療的所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些具體實施方式中，待治療的所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氫可酮或其他阿片制劑。在一些實施方式中，所述患者可以在給予治療有效量的延時釋放SAMe之前禁食。在一些實施方式中，所述患者可以在給予治療有效量的SAMe之前進(jìn)食。在一些實施方式中，本發(fā)明才是供一種在患者中治療選自下組的疾病的方法骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述方法包4舌給予所述患者包含治療有效量的SAMe的延時釋放制劑。在一些實施方式中，給予所述延時釋》文制劑后，所述延時釋放制劑在血漿中提供的比例[SAMe]/[SAMe]max如下給予所述延時釋放制劑后0-4小時該比例為0-0.95;4-8小時該比例為0.25-1.0，8-12小時該比例為0.25-1.0。在一些實施方式中，待治療的所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些具體實施方式中，待治療的所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些具體實施方式中，待治療的所述精神障礙是抑郁障礙。在一些更具體的實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。在其它實施方式中，待治療的所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。在一些實施方式中，待治療的所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些具體實施方式中，待治療的所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氫可酮或其他阿片制劑。在一些實施方式中，所述患者可以在給予治療有效量的延時釋放SAMe之前禁食。在一些實施方式中，所述患者可以在給予治療有效量的SAMe之前進(jìn)食。在一些實施方式中，本發(fā)明提供一種在患者中治療選自下組的疾病的方法骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述方法包括給予所述患者包含治療有效量的SAMe的延時釋放制劑。在一些實施方式中，所述制劑提供給藥后0-4小時約0-60%的治療有效量，給藥后4-8小時約20-80%的治療有效量，給藥后8-36(例如約8-12或8-24)小時約30-100%的治療有效量。在一些實施方式中，待治療的所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些具體實施方式中，待治療的所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些具體實施方式中，待治療的所述精神障礙是抑郁障礙。在一些更具體的實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。在其它實施方式中，待治療的所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。在一些實施方式中，待治療的所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些具體實施方式中，待治療的所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氫可酮或其他阿片制劑。在一些實施方式中，所述患者可以在給予治療有效量的延時釋放SAMe之前禁食。在一些實施方式中，所述患者可以在給予治療有效量的SAMe之前進(jìn)食。在一些實施方式中，本發(fā)明提供一種在患者中治療選自下組的疾病的方法骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述方法包括給予所述患者包含治療有效量的SAMe的延時釋放制劑。在一些實施方式中，待治療的所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些具體實施方式中，待治療的所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些具體實施方式中，待治療的所述精神障礙是抑郁障礙。在一些更具體的實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。在其它實施方式中，待治療的所述^青神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。在一些實施方式中，待治療的所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些具體實施方式中，待治療的所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氬可酮或其他阿片制劑。在一些實施方式中，所述患者可以在給予治療有效量的延時釋放SAMe之前禁食。在一些實施方式中，所述患者可以在給予治療有效量的SAMe之前進(jìn)食。在一些實施方式中，本發(fā)明提供一種在患者中治療選自下組的疾病的方法骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述方法包4舌給予所述患者包含治療有效量的SAMe的延時釋放制劑。在一些這類實施方式中，所述延時釋放制劑在給予患者后0-24小時期間提供的SAMe血漿濃度約為SAMe非延時釋放制劑的Qv!ax的15-85%。在一些這類實施方式中，所述延時釋放制劑提供的SAMe的CMax約為SAMe非延時釋放制劑的Cm狄的15-55%。在一些實施方式中，待治療的所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些具體實施方式中，待治療的所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些具體實施方式中，待治療的所述精神障礙是抑郁障礙。在一些更具體的實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。在其它實施方式中，待治療的所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴々大暴食、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。在一些實施方式中，待治療的所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些具體實施方式中，待治療的所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、輕考酮、氫可酮或其他阿片制劑。在一些實施方式中，所述患者可以在給予治療有效量的延時釋放SAMe之前禁食。在一些實施方式中，所述患者可以在給予治療有效量的SAMe之前進(jìn)食。在一些實施方式中，本發(fā)明提供一種在患者中治療選自下組的疾病的方法骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述方法包括給予所述患者治療有效量的SAMe。在一些這類實施方式中，所述方法在給藥后0-4小時提供約0-60%的SAMe治療有效量(AUC)，給藥后4-8小時提供約20-80%的SAMe治療有效量，給藥后8-36(例如約8-12或8-24)小時提供約25-100%的SAMe治療有效量。在42一些實施方式中，待治療的所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些具體實施方式中，待治療的所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些具體實施方式中，待治療的所述精神障礙是抑郁障礙。在一些更具體的實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。在其它實施方式中，待治療的所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。在一些實施方式中，待治療的所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些具體實施方式中，待治療的所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氫可酮或其他阿片制劑。在一些特定實施方式中，在將SAMe給予患者后至少約24小時的期間內(nèi)，在所述患者中產(chǎn)生抑郁改善作用。在一些實施方式中，本發(fā)明提供用于治療疾病的延時釋放制劑，該制劑包含治療有效量的SAMe，其中所述制劑在給予對象后0-4小時提供0-60%的治療有效量(AUC)，給予對象后4-8小時提供約20-80%的治療有效量，給予對象后8-36(例如約8-12或8-24)小時提供約25-100%的治療有效量。在一些實施方式中，待治療的所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些具體實施方式中，待治療的所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些具體實施方式中，待治療的所述精神障礙是抑郁障礙。在一些更具體的實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。在其它實施方式中，待治療的所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。在一些實施方式中，待治療的所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些具體實施方式中，待治療的所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氫可酮或其他阿片制劑。在一些實施方式中，所述患者可以在給予治療有效量的延時釋放SAMe之前禁食。在一些實施方式中，所述患者可以在給予治療有效量的SAMe之前進(jìn)食。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療疾病的延時釋放制劑，其包含治療有效量的SAMe,其中所述制劑在水溶液中提供的體外延時釋放概況如下將延時釋放制劑引入水溶液后0-4小時0-60%的治療有效量釋放到水溶液中，將延時釋放制劑引入水溶液后4-8小時約20-80%的治療有效量釋放到水溶液中，將延時釋放制劑引入水溶液后8-36(例如8-12或8-24)小時約25-100%的治療有效量釋;^丈到水溶液中。在一些實施方式中，待治療的所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是炎性疾病，例如炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。在一些具體實施方式中，待治療的所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些具體實施方式中，待治療的所述精神障礙是抑郁障礙。在一些更具體的實施方式中，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。在其它實施方式中，待治療的所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。在一些實施方式中，待治療的所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。在一些具體實施方式中，待治療的所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氫可酮或其他阿片制劑。在一些實施方式中，所述患者可以在給予治療有效量的延時釋放SAMe之前禁食。在一些實施方式中，所述患者可以在給予治療有效量的SAMe之前進(jìn)食。我們認(rèn)為，延時釋放的S-腺苦甲硫氨酸(與立即釋放的SAMe相比)的特征可能是起效更迅速，因此可通過提高SAMe治療反應(yīng)率而降低精神病患者中自殺行為、自殺企圖或成功自殺的風(fēng)險。此外，我們認(rèn)為用延時釋放SAMe進(jìn)行治療的特征可能是副作用特別是通常與高劑量SAMe相關(guān)聯(lián)的胃腸道副作用減少。因此，利用本發(fā)明延時釋放SAMe治療精神病可使痛苦減輕和功能改善更迅速。附圖簡要說明所附權(quán)利要求書中具體說明了本發(fā)明的新特征?？蓞⒖家韵略斒龈玫乩斫獗景l(fā)明的特征和優(yōu)點，這些詳述包括利用本發(fā)明原理的說明性實施方式和附圖圖1比較了用乙基纖維素/成孔劑包衣(聚合物:成孔劑比例為70:30和80:20)包被的SAMe單層芯的溶出概況。圖2比較了用以70:30和60:40的比例(聚合物:成孔劑)混合的乙基纖維素聚合物和成孔劑包衣的片劑的溶出概況。圖3比較了各種原型延時釋放SAMe片劑在pH6.8緩沖液和INHC1中的溶出積克況。圖4顯示用乙基纖維素60:40進(jìn)行2.0%、2.5%和4.0%包衣的單層(mono她ic)延時釋放片劑在0.1NHC1中的溶出概況。圖5顯示立即釋放的腸溶衣SAMe的血漿濃度時間曲線。給予各患者4x400mgSAMe片劑(共計1600mg)。圖6顯示延時釋放單層芯(0%包衣)以及2%、4%和6%包衣的單層芯的血漿濃度時間曲線，其中所述包衣是與成孔劑混合的乙基纖維素，乙基纖維素與成孔劑的比例為60:40。給予各患者4x400mgSAMe片劑(共計1600mg)。圖7顯示立即釋放的腸溶衣SAMe、延時釋放單層芯(0%包衣)以及2%、4%和6%包衣的單層芯的血漿濃度時間曲線，其中所述包衣是與成孔劑混合的乙基纖維素，乙基纖維素與成孔劑的比例為60:40。給予各患者4x400mgSAMe片劑(共計1600mg)。圖8比較了立即釋放的腸溶衣SAMe、延時釋放單層芯(0%包衣)以及2%、4%和6。/。包衣的單層芯的血漿濃度曲線下面積(AUC)計算值，其中所述包衣是與成孔劑混合的乙基纖維素，乙基纖維素與成孔劑的比例為60:40。通過引用納入本文。通過引用將本說明書中提到的所有發(fā)表物和專利申請納入本文，就好像將各篇單獨的發(fā)表物或?qū)＠暾執(zhí)貏e和單獨地通過引用納入本文那樣。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及SAMe延時釋放制劑和其使用方法，例如用于以每天一次(q.d.)的制劑治療抑郁癥。本文所用術(shù)語"SAMe"指S-腺苷-L-曱硫氨酸(或更簡單地稱為"S-腺苦甲硫氨酸")。從上述結(jié)構(gòu)式可以看出，SAMe似乎是帶電物質(zhì)，在生理溶液中具有兩個正電和一個負(fù)電中心。SAMe的固體形式總是以鹽形式存在。雖然SAMe的凈電荷提示它可能與帶有一個負(fù)電荷的物質(zhì)如氯形成鹽，但更常見的是SAM與(例如)單獨的對曱^黃酸(作為帶負(fù)電的抗衡離子)或再與一種或多種其它成鹽物質(zhì)(例如無機(jī)酸或有才幾酸和/或氨基酸)組合形成的穩(wěn)定鹽形式。(參見US3,893,999，通過引用全文納入本文)。其它穩(wěn)定的SAMe鹽可參見例如US5,128,249，該文獻(xiàn)教導(dǎo)了特定的穩(wěn)定的SAMe鹽。因此，本文所用的SAMe指體內(nèi)存在的SAMe的離子形式和穩(wěn)定的SAMe鹽。當(dāng)本文中用質(zhì)量、重量、濃度(如重量％)或其它質(zhì)量依賴性單位(即分子或分母中包括SAMe質(zhì)量的測量單位)表示SAMe時，除非另有說明，該單位涉及SAMe陽離子的質(zhì)量，不包括抗衡陰離子。如果想要說明SAMe鹽的質(zhì)量，會特別說明。在一些實施方式中，本發(fā)明提供一種在患者中治療選自下組的疾病的方法骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述方法包括給予所述患者包含治療有效量的SAMe的延時釋放制劑，其中所述延時釋放制劑提供的SAMe血漿濃度如下所述從0至2小時為0至200nmol/L，從2至4小時為200至1000nmol/L，T臓為給予所述延時釋放制劑后至少約4小時時C畫為300至2000nmol/L。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝或肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙(例如抑郁或心境惡劣)和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些特定實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙，如抑郁(如重度臨床抑郁)或心境惡劣。在一些實施方式中，Tm^為給予延時釋放制劑后至少約7小時。在一些實施方式中，Tn^為給予延時釋放制劑后至少約4-12小時。在一些實施方式中，本發(fā)明提供一種在患者中治療選自下組的疾病的方法骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述方法包括給予所述患者包含治療有效量的SAMe的延時釋放制劑，其中所述延時釋放制劑提供給予延時釋放制劑后血漿中的[SAMe]/[SAMe;Ux比例，如下所述給予所述延時釋放制劑后0-4小時該比例為0-0.95;4-8小時該比例為0.25-1.0，8-12小時該比例為0.25-1.0。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝或肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙(例如抑郁或心境惡劣)和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些特定實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙，如抑郁(如重度臨床抑郁)或心境惡劣。在一些實施方式中，本發(fā)明提供一種在患者中治療選自下組的疾病的方法骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述方法包括給予所述患者包含治療有效量的SAMe的延時釋放制劑，其中所述制劑提供給藥后0-4小時約0-60%的治療有效量，給藥后4-8小時約20-80%的治療有效量，給藥后8-36(例如約8-12或8-24)小時約30-100%的治療有效量。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝或肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙(例如抑郁或心境惡劣)和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些特定實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙，如抑郁(如重度臨床抑郁)或心境惡劣。在一些實施方式中，本發(fā)明提供一種在患者中治療選自下組的疾病的方法骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述方法包括給予所述患者包含治療有效量的SAMe的延時釋放制劑，其中給予患者該延時釋放制劑后0-24小時期間內(nèi)所述延時釋放制劑提供的SAMe血漿濃度約為SAMe非延時釋放制劑CMax的15-85%。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝或肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙(例如抑郁或心境惡劣)和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、諒恐癥和強迫癥。在一些特定實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙，如抑郁(如重度臨床抑郁)或心境惡劣。在一些實施方式中，本發(fā)明提供治療選自下組的疾病的方法骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，其中該延時釋放制劑提供的SAMe的CMax大約在SAMe非延時釋放制劑的Cm肌的15-55%范圍內(nèi)。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝或肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙(例如抑郁或心境惡劣)和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些特定實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙，如抑郁(如重度臨床抑郁)或心境惡劣。在一些實施方式中，本發(fā)明提供一種在患者中治療選自下組的疾病的方法骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述方法包括給予所述患者治療有效量的SAMe,即提供給藥后0-4小時約0-60%的SAMe治療有效量，給藥后4-8小時約20-80%的SAMe治療有效量，給藥后8-36(例如約8-12或8-24)小時約30-100%的SAMe治療有效量。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝或肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙(例如抑郁或心境惡劣)和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些特定實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙，如抑郁(如重度臨床抑郁)或心境惡劣。在一些實施方式中，本發(fā)明提供在患者中治療疾病的延時釋放制劑，該制劑包含治療有效量的SAMe，其中所述制劑在給予對象后0-4小時提供0-60%的治療有效量(AUC),給予對象后4-8小時提供約20-80%的治療有效量，給予對象后8-36(例如約8-12或8-24)小時提供約25-100%的治療有效量。延時釋放SAMe制劑可用于治療各種疾病，如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、疼痛疾病和肝病。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝或肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙(例如抑郁或心境惡劣)和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些特定實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙，如抑郁(如重度臨床抑郁)或心境惡劣。在一些實施方式中，本發(fā)明提供在患者中治療疾病的延時釋放制劑，其包含治療有效量的SAMe，其中所述制劑在水溶液中提供的體外延時釋放概況如下將延時釋放制劑引入水溶液后0-4小時0-60%的治療有效量釋放到水溶液中，將延時釋^L制劑引入水溶液后4-8小時約20-80%的治療有效量釋放到水溶液中，將延時釋放制劑引入水溶液后8-36(例如約8-12或8-24)小時約25-100%48的治療有效量釋放到水溶液中。在一些實施方式中，所述疾病選自纖維肌痛、精神障礙(如抑郁癥和焦慮性障礙)、疼痛疾病和肝病。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝或肝炎。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙(例如抑郁或心境惡劣)和焦慮性障礙。在一些實施方式中，所述疾病是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥。在一些特定實施方式中，所述精神障礙是抑郁障礙，如抑郁(如重度臨床抑郁)或心境惡劣。準(zhǔn)備用該延時釋放制劑治療的失調(diào)和疾病預(yù)計本發(fā)明SAMe延時釋放制劑能緩解各種生理失調(diào)和疾病狀態(tài)如纖維肌痛、精神障礙、疼痛疾病和肝病的一種或多種癥狀。在預(yù)計對SAMe延時釋放治療產(chǎn)生積極反應(yīng)的精神障礙中，可能包括抑郁(如臨床抑郁或心境惡劣)和焦慮性障礙。預(yù)計對SAMe延時釋放治療產(chǎn)生積極反應(yīng)的焦慮性障礙包括廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥或強迫癥。預(yù)計對SAMe延時釋放治療產(chǎn)生積才及反應(yīng)的肝病包括酒精性肝臟疾病、脂肪肝病(非酒精性)和肝炎(病毒和非病毒性)。本發(fā)明SAMe延時釋放制劑提供的優(yōu)點中，可能包括由于每天給藥一次導(dǎo)致的^_利性和伴隨的患者順應(yīng)性提高、副作用情況改善(如胃部刺激降4氐和在躁狂抑郁患者或躁狂發(fā)作風(fēng)險患者中誘導(dǎo)躁狂的傾向顯著P爭低)，以及與達(dá)到療效必需的高劑量SAMe(—般約為400-3200毫克/天，更一般約為800-1600毫克/天)相關(guān)或由其引起的其它副作用改善。本文所用術(shù)語"療效"和其語法變體(如"治療有效")包括改善患者，一般是人患者，更一般是成人患者(但是在一些實施方式中，也不排除兒科患者)的生理失調(diào)或疾病狀態(tài)的至少一種癥狀。下面詳細(xì)列出考慮^換照本發(fā)明治療的特定生理失調(diào)和疾病狀態(tài)的各種癥狀。然而，應(yīng)i人識到本領(lǐng)域才支術(shù)人員對各種疾病狀態(tài)的理解不是靜態(tài)的。因此，雖然以下說明書旨在說明可用本發(fā)明SAMe延時釋放制劑治療的各種失調(diào)、疾病狀態(tài)和癥狀，但預(yù)計本領(lǐng)域技術(shù)人員會將熟練臨床醫(yī)師通常了解的這些知識用于用本發(fā)明SAMe延時釋放制劑診斷和治療特定失調(diào)和疾病狀態(tài)。具體說，除非另有說明，本
發(fā)明內(nèi)容中不會僅因為沒有特別指出而排除本領(lǐng)域技術(shù)人員通常將其與列舉的失調(diào)和疾病狀態(tài)之一相關(guān)聯(lián)的癥狀。骨關(guān)節(jié)炎(OA)是低級炎癥導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛的病癥，它是由覆蓋關(guān)節(jié)并用作關(guān)節(jié)內(nèi)襯墊的軟骨磨損引起的。因為骨表面沒有被軟骨良好保護(hù)，所以患者在負(fù)重，包括行走和站立時感覺疼痛。由于疼痛造成的運動減少，局部肌肉可能萎縮，韌帶可能變得更+>弛。OA是最常見的關(guān)節(jié)炎的形式。雖然術(shù)語'骨關(guān)節(jié)炎，在字面上說明是相鄰骨形成的關(guān)節(jié)的炎癥，但OA的特征不一定是炎癥。OA的主要癥狀是慢性疼痛，引起靈活性下降，常常造成僵硬。OA-相關(guān)性疼痛通常被描述為劇痛，或是相關(guān)肌肉和肌腱中的燒灼感?；疾￡P(guān)節(jié)移動或接觸時，OA可引起噼拍聲(稱為"捨發(fā)音")；患者可能發(fā)生肌肉痙攣和肌腱收縮。有時，關(guān)節(jié)也可充滿液體。對許多患者而言，潮濕天氣(特別是寒冷的潮濕天氣)會加劇疼痛。OA通常影響手、腳、脊推和負(fù)載大重量的關(guān)節(jié)，如髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)，但在理論上，可影響體內(nèi)的任何關(guān)節(jié)。隨著OA的進(jìn)展，病患關(guān)節(jié)變大、變僵硬且感覺疼痛，通常在白天使用的越多，感覺越差，從而將其與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎區(qū)別開。在較小的關(guān)節(jié)，例如手指關(guān)節(jié)中，可形成硬骨增大，稱為赫伯登結(jié)節(jié)(發(fā)生于遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié))和/或布夏爾結(jié)節(jié)(發(fā)生于近端指間關(guān)節(jié))，雖然它們不一定疼痛，但它們會明顯限制指頭的運動。腳趾處的OA導(dǎo)致形成拇滑嚢腫，使其變得紅腫。.SAMe已經(jīng)作為治療骨關(guān)節(jié)炎的營養(yǎng)補充劑出售，已經(jīng)完成若千臨床試驗，其中已發(fā)現(xiàn)SAMe是治療OA的有效治療劑。因此，本發(fā)明考慮用本發(fā)明延時釋放SAMe制劑治療OA。由于已證明SAMe能誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞介導(dǎo)的新軟骨產(chǎn)生，所以考慮本發(fā)明延時釋放SAMe可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及影響關(guān)節(jié)的其它失調(diào)和疾病。阿司匹林和其它非甾體消炎藥(NSAID)傾向于抑制蛋白聚糖合成，從而抑制新軟骨和滑膜液的產(chǎn)生，但SAMe具有相反作用。而且，雖然NSAID在某些患者中產(chǎn)生不良的胃腸道作用，但已證明SAMe具有某些胃用于緩解阿司匹林、布洛芬或其它NSAID的不利影響，或預(yù)防這類不利影響。因此，在本發(fā)明一些實施方式中，延時釋放SAMe組合物可包括治療有效量的NSAID藥物，如阿司匹林或布洛芬，用于治療骨關(guān)節(jié)炎或其它關(guān)節(jié)病。在其它實施方式中，SAMe可與一個或多個劑量的NSAID共同給藥，以治療骨關(guān)節(jié)炎或其它關(guān)節(jié)病。已在臨床試驗中證明SAMe能有效治療骨關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)病。因此，預(yù)計本發(fā)明SAMe延時釋放制劑也能有效治療骨關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)病。以每天一次(或最多每天兩次)計算，考慮用于治療骨關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)病的SAMe延時釋放制劑劑量約為400-3200毫克/天精神障礙(抑郁障礙或焦慮性障礙)已鑒定到許多精神和心理病癥，考慮它們應(yīng)服從本發(fā)明SAMe延時釋放制劑的治療。其中，抑郁(depression)是當(dāng)前優(yōu)選的適應(yīng)癥；然而其它適應(yīng)癥，特別是心境惡劣、廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥也考慮為本發(fā)明SAMe延時釋放制劑的適應(yīng)癥。下面詳細(xì)討論這些疾病的癥狀和診斷。因此，預(yù)計本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠用本發(fā)明SAMe延時釋放制劑治療一種或多種精神障礙?？紤]到，以每天一次(至多每天兩次)計算，約400-3200毫克/天劑量的SAMe將對患有精神障礙，例如抑郁障礙(如臨床抑郁或心境惡劣)或焦慮性障礙(如廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和強迫癥)的患者產(chǎn)生治療益處。在一些目前優(yōu)選的實施方式中，以每天一次計算，延時釋放SAMe的劑量約為800-1600毫克/天。，豐擘礙抑郁障礙可包括臨床抑郁(如重度臨床抑郁)和心境惡劣。下文中更詳細(xì)地討論這些疾病?？紤]到，以每天一次(至多每天兩次)計算，約400-3200毫克/天劑量的SAMe將對患有抑郁癥障礙如臨床抑郁和心境惡劣的患者產(chǎn)生治療益處。在一些目前優(yōu)選的實施方式中，以每天一次計算，延時釋放SAMe的劑量約為800-1600毫克/天。抑郁(臨床抑郁；重度臨床抑郁)臨床抑郁是常見的精神障礙。通常，臨床抑郁是嚴(yán)重和/或持久到足以負(fù)面影響患者的社交功能的精神憂郁或悲傷。臨床抑郁的嚴(yán)重程度和持續(xù)時間可能不同。普通A^中，大部分人都聲稱在其一生中至少出現(xiàn)一次臨床抑郁的癥狀。根據(jù)精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第四版(DSM-IV-TR),在2周期間內(nèi)出現(xiàn)至少五種以下癥狀且代表早先功能改變；且其中至少一種癥狀是抑郁心境、缺乏興趣或缺乏快樂感(興趣缺失)時診斷為重度抑郁發(fā)作(l)幾乎每天的白天大部分時間抑郁心境；(2)幾乎每天的白天大部分時間都感到對所有或幾乎所有活動的興趣或快樂感顯著降低；(3)在并未節(jié)食的情況下體重顯著降低或體重增加(例如，體重在一個月內(nèi)變化5%以上)，或者幾乎每天都出現(xiàn)食欲降低或增加；(4)幾乎每天都失眠或嗜睡；(5)幾乎每天都出現(xiàn)心理運動性激越或阻滯；(6)幾乎每天都疲勞或缺乏精神；(7)幾乎每天都感覺到無價值或者過度或不適當(dāng)?shù)膬?nèi)疚感(可能是妄想性的)；(8)幾乎每天都出現(xiàn)思考或?qū)Ｗ⒌哪芰档停蛘擢q豫不決；(9)重復(fù)地考慮死亡(不只是恐懼死亡)、重復(fù)的自殺念頭但沒有具體計劃、或者自殺企圖或具體的自殺計劃。除上述癥狀外，對重度抑郁閥座的診斷需要出現(xiàn)的全部癥狀一定不滿足混合型發(fā)作(mixedepisode)的標(biāo)準(zhǔn)，并且必須引起臨床上顯著的苦惱或社交、職業(yè)或其他重要功能領(lǐng)域缺陷。另外，當(dāng)癥狀是由物質(zhì)(如濫用藥物、藥品)的直接生理作用、普通醫(yī)學(xué)狀況(如曱狀腺功能減退癥)或親人喪亡引起時，不診斷為重度抑郁發(fā)作。當(dāng)嚴(yán)重抑郁的心境持續(xù)兩周以上時，才診斷為重度臨床抑郁。本發(fā)明延時釋放SAMe可給予需要的患者，即目前正出現(xiàn)抑郁發(fā)作或被認(rèn)為處于出現(xiàn)抑郁發(fā)作的風(fēng)險中的患者，包括有抑郁病史或被認(rèn)為具有抑郁風(fēng)險的患者。給予患者的SAMe的藥學(xué)有效量范圍可以是約400毫克/天至4000毫克/天，常用劑量約為400、800、1200、1600、2000和3200毫克/天。SAMe的有效劑量將緩解一種或多種上述抑郁癥狀，從而部分或完全地減輕患者情緒；恢復(fù)患者感覺快樂感的能力；使患者體重增加或降低的傾向正常化；恢復(fù)患者的正常睡眠^t式；恢復(fù)患者的正常心理運動功能；緩解患者的疲勞感；恢復(fù)患者對自身價值的感覺；顯著提高患者專注和/或思考的能力；或減輕患者對死亡的強迫觀念。具體說，預(yù)計本發(fā)明延時釋放SAMe制劑能減輕患者情緒，恢復(fù)患者感覺到快樂感的能力和/或恢復(fù)患者的正常心理運動功能。在本發(fā)明的一些具體實施方式中，給予本發(fā)明延時釋放SAMe制劑在給藥的l-4周內(nèi)開始改善一種或多種抑郁癥狀一段時間?？紤]到，該延時釋放S-腺苦甲硫氨酸的特征可以是1.起效更迅速；2.由于給藥頻率降低引起順從性(adherence)較高；3.由于副作用減少引起順從性較高(見下)；4.由于1、2和3以及更穩(wěn)定和持續(xù)的血漿SAMe水平的獨立作用使得較高百分比的患者獲得有益療效；和5.由于4使得誘導(dǎo)躁狂或其它精神或神經(jīng)癥狀的頻率P爭低。因此，由于理由1、2、3、4和5考慮該延時釋放制劑可降低發(fā)病率，并且由于理由l、2、3、4和5可降低自殺行為、自殺企圖或成功自殺的風(fēng)險。與上述內(nèi)容相一致，考慮到延時釋放SAMe獲得的更穩(wěn)定血液水平的特征可能是副作用特別是于高劑量SAMe相關(guān)聯(lián)的副作用減少，如胃腸道副作用(例如惡心、腹瀉、脹氣、便秘、食欲缺乏(沒有食欲))以及頭痛、焦慮、失眠、痙攣、疲勞、輕躁狂和躁狂癥暴露減少。心裙'惡《心境惡劣或心境惡劣障礙是抑郁癥的一種形式，其特征是生活中缺少享受/快樂感的狀態(tài)持續(xù)至少兩年。心境惡劣障礙患者的癥狀并不像重度抑郁癥那樣嚴(yán)重；然而，這些癥狀的持續(xù)時間長得多。雖然患有心境惡劣的患者的癥狀沒有患有臨床抑郁癥的患者嚴(yán)重，但在患者一生中心境惡劣可能造成嚴(yán)重后果高自殺率、工作能力缺陷和社會隔離。在心境惡劣時發(fā)生重度抑郁發(fā)作的情況下，臨床醫(yī)生可將得到的病癥稱作雙重抑郁。美國精神病學(xué)協(xié)會出版的精神障礙的診斷和統(tǒng)計手冊(TheDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,DSM)將心境惡劣障礙表征為慢性抑郁癥，但嚴(yán)重性低于重度抑郁癥。其基本癥狀包括個體在至少兩年中幾乎每天都感覺抑郁，但沒有達(dá)到重度抑郁癥的標(biāo)準(zhǔn)。缺乏精神、睡眠或食欲紊亂以及缺乏自尊一般也構(gòu)成其臨床特征?；颊咴谠\斷之前常常經(jīng)歷了多年的心境惡劣。其周圍的人逐步相信該患者只是'一個情緒化的人，。以下診斷標(biāo)準(zhǔn)來自DSM-IV-TR,它是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的(l)在2年或更長時間的大部分時間中該患者報道抑郁心境或在大部分日子該患者在他人看來情緒低落；(2)抑郁時，該患者具有以下兩種或多種癥狀(a)食名爻減少或增加；(b)睡眠減少或增加；(c)疲勞或缺乏精神；(d)自身形象差；(e)專注度降低或猶豫不決；(f)感覺沒有希望；(3)在這兩年期間，上述癥狀從未連續(xù)消失超過兩個月；(4)在這種綜合征的前兩年中，該患者沒有發(fā)生重度抑郁發(fā)作；(5)該患者沒有發(fā)生躁狂、輕躁狂或混合型發(fā)作；(6)該患者從未達(dá)到循環(huán)情感性精神障礙的標(biāo)準(zhǔn)；(7)該疾病不單獨存在于慢性精神病(如精神分裂癥或妄想性障礙)中；(8)該癥狀不是由普通醫(yī)學(xué)病癥或使用物質(zhì)，包括處方藥而直接引起的；(9)該癥狀在臨床上引起重大苦惱或工作、社交或個人能力缺陷。如同其它抑郁癥形式那樣，對于心境惡劣也存在著多種治療。醫(yī)生常常使用心理治療，包括認(rèn)知療法，來幫助改變患病個體的沖t神狀態(tài)。此外，醫(yī)生可開出各種抗抑郁藥的處方，大部分心境惡劣個體對氟西汀和丙米嗪產(chǎn)生積極反應(yīng)。對于溫和或中等抑郁癥，美國精神病學(xué)協(xié)會在其2000年重度抑郁癥患者治療指南中建議單用心理治療或心理治療與合適的抗抑郁藥聯(lián)用。因為已證明SAMe能有效治療其它抑郁障礙，例如抑郁(如重度臨床抑郁)，所以預(yù)計本發(fā)明SAMe延時釋放制劑也能有效治療心境惡劣。以每天一次(或最多每天兩次)計算，考慮用于治療心境惡劣的SAMe延時釋放制劑劑量約為400-3200毫克/天?？紤]到本發(fā)明SAMe延時釋放制劑可用于治療精神障礙，如焦慮性障礙。在考慮適合用本發(fā)明SAMe延時釋放制劑治療的焦慮性障礙中，可涉及廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥或強迫癥。因為已證明SAMe能有效治療其它精神障礙，例如抑郁，所以預(yù)計本發(fā)明SAMe延時釋放制劑也能有效治療焦慮性障礙。以每天一次(或最多每天兩次)計算，考慮用于治療焦慮性障礙的SAMe延時釋放制劑劑量約為400-3200毫克/天。焦慮的頻率、強度和持續(xù)時間與焦慮的實際來源不相稱，這種焦慮常常干擾日?；顒印；加蠫AD的人常常出現(xiàn)各種癥狀，例如緊張、容易被驚嚇的傾向、煩躁、活動過度、擔(dān)心、恐懼和反復(fù)思考過度。按照DSM-UV,這些癥狀必須一致、至少每隔一天發(fā)生一次且持續(xù)至少6個月，才能構(gòu)成GAD。常常緊張、抑郁、不能容忍挫折且經(jīng)歷凈皮抑制感覺的患者更容易^皮診斷為GAD?；加蠫AD的人更容易與其他人產(chǎn)生沖突，對自己非?？量?，它們由于害怕焦慮也傾向于避免出現(xiàn)于公共位置。在青年時期，GAD常常導(dǎo)致社會支持水平過低、學(xué)習(xí)成績差、不充分就業(yè)、物質(zhì)使用和獲得其它精神障礙的概率高。GAD與其它焦慮性障礙的不同之處在于，沒有明顯的刺激來引發(fā)焦慮或成為焦慮的最直接原因。它也缺少恐怖癥的清楚避免(clearavoidance)和逃離行為，而且，不像與大部分疾病相關(guān)聯(lián)的驚恐發(fā)作那樣，與GAD相關(guān)的焦慮水平適中。按照診斷和統(tǒng)計手冊IV-文本修訂(DSM-IV-TR)，it斷為廣泛性焦慮癥的人必須滿足以下標(biāo)準(zhǔn)(l)在至少六個月中多半天數(shù)出現(xiàn)對若干事件或活動(如工作或?qū)W校表現(xiàn))的過度焦慮和擔(dān)心(擔(dān)心預(yù)期)。(2)該人發(fā)現(xiàn)難以控制擔(dān)心。(3)焦慮和擔(dān)心與以下六種癥狀中的三種(或更多種)相關(guān)聯(lián)(i)煩躁或感覺興奮或緊張不安；(ii)容易疲勞(難以專注或思想空白)；(iii)易激惹；(iv)肌肉緊張；(v)睡眠紊亂(難以入睡或難以保持睡眠狀態(tài)，或睡眠不滿意得不到休息)；(vi)出汗過多；(4)對焦慮和擔(dān)心的關(guān)注不限于焦慮I型障礙的特征，如焦慮或擔(dān)心不是關(guān)于出現(xiàn)驚恐發(fā)作(例如在驚恐癥中)、在公共場合窘迫(例如在社交恐懼癥中)、被污染(例如在強迫癥中)、離開家庭或親戚(例如在分離焦慮性障礙中)、體重增加(例如在神經(jīng)性厭食中)、出現(xiàn)多種身體抱怨(例如在軀體化失調(diào)中)或者患上嚴(yán)重疾病(例如在疑病癥中)，并且焦慮和擔(dān)心不僅在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙期間發(fā)生；(5)焦慮、擔(dān)心或身體癥狀引起臨床上顯著的苦惱或社交、職業(yè)或其它重要活動領(lǐng)域的障礙；(6)這種紊亂不是由于物質(zhì)的直接生理作用(如濫用藥物、藥品)或普通醫(yī)學(xué)狀況(如甲狀腺功能亢進(jìn))引起的，并且不僅發(fā)生在心境障礙、精神失?；蚓癫“l(fā)展失常期間。因為已證明SAMe能有效治療其它精神障礙，如抑郁，所以預(yù)計本發(fā)明SAMe延時釋;^文制劑能有效治療廣泛性焦慮癥。以每天一次(或者最多每天兩次)計算，考慮用于治療廣泛性焦慮癥的SAMe延時釋放制劑的劑量約為400至3200毫克/天。碟^",蔣礙(P卿創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)是接觸或遭遇個人描述為嚴(yán)重創(chuàng)傷的應(yīng)激經(jīng)歷的某些心理后果。該經(jīng)歷必須包括實際或威脅死亡、嚴(yán)重的身體損傷、或者對身體和/或心理完整性的威脅。它偶爾稱為創(chuàng)傷后應(yīng)激反應(yīng)，以強調(diào)它是創(chuàng)傷經(jīng)歷的通常結(jié)果，而不是患者已有精神軟弱的表現(xiàn)。PTSD的癥狀可包括.惡夢、幻覺重現(xiàn)、情感脫離或感覺麻木(情感禁欲或分離)、失眠、接觸提醒("引發(fā)劑")時避免提醒和極度苦惱、易激惹、警覺過度、記憶力喪失和吃驚反應(yīng)過度、臨床抑郁和焦慮、食欲喪失。目前精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊中發(fā)表的PTSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)可參見DSM-IV-TR,因此是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。其他癥狀可包括普通煩躁、失眠、攻擊性、抑郁、分離、情感脫離和惡夢。潛在癥狀是關(guān)于創(chuàng)傷事件某方面的記憶喪失。也可能放大其他潛在的精神病癥?；加蠵TSD的年幼兒童常常通過玩耍再次展現(xiàn)創(chuàng)傷的某些方面，并且可能常常做沒有任何可識別內(nèi)容的惡夢。有若干已知的癥狀與PTSD相關(guān)侵入、過度喚起、回避和分離(dissociation)。侵入由患者無法加工創(chuàng)傷帶來的極端情緒造成；他們受重復(fù)出現(xiàn)的惡夢和白天幻覺重現(xiàn)的折磨，在此期間他們^v圖片上(graphically)再次經(jīng)歷創(chuàng)傷。這些重復(fù)經(jīng)歷的特征是高焦慮水平，且構(gòu)成稱為侵入癥狀的PTSD癥狀集合的一部分。過度喚起指PTSD患者經(jīng)歷的緊張的特征性狀態(tài)，患者準(zhǔn)備著"戰(zhàn)斗或逃走"。典型的吃驚反應(yīng)過度是稱為過度喚起癥狀的PTSD癥狀集合的另一部分，特征是與高強聲音或快速移動有關(guān)的"跳躍"，也可能是不完全加工繼發(fā)性的。回避指P丁SD患者避免與任何事情和任何人接觸的傾向，即使是他們自身的想法，這可能喚起創(chuàng)傷事件的記憶，從而激起侵入和過度喚起狀態(tài)?；颊吖铝⒆约海兊迷诟星樯吓c有限范圍的情感反應(yīng)脫離，并可經(jīng)歷所謂的情感脫離("麻木")。這種回避行為是構(gòu)成PTSD標(biāo)準(zhǔn)的癥狀集合的第三部分。分離是另一類心理"防御"，包括各種癥狀，例如人才各解體和現(xiàn)實解體的感覺，記憶和情感之間失去聯(lián)系，以至于該人"在另一個世界"，在極端形式中可包括沒有任何記憶(失去時間概念)情況下的明顯的多重人格和行為。PTSD通常用心理治療(認(rèn)知-行為療法、群體療法和暴露療法較常見)和精神藥物治療(抗抑郁藥或非典型性抗精神病藥，如氟西汀、文拉法辛、舍曲林、米氮平、奧氮平或全硫平聯(lián)合治療。按照一些研究，最有效的PTSD心理治療是眼動脫敏和再加工(EMDR)。交談治療可能有用，但只是在個體患者前來敘述所經(jīng)歷的創(chuàng)傷時有用，能夠成功整合經(jīng)歷而不進(jìn)一步損傷心靈。通過圖像復(fù)述"重寫"惡夢內(nèi)容以便進(jìn)行分辨的技術(shù)不僅能減少惡夢，而且能減少其他癥狀。美國食品藥品管理局(FDA)最近批準(zhǔn)了一種將藥物MDMA("狂喜，，)與談話療法聯(lián)用的臨床方案。PTSD常常與其它精神障礙如抑郁和物質(zhì)濫用同時發(fā)病。目前正在審查的是DSM-IV-TR的2006版中是否包含復(fù)雜的創(chuàng)傷后應(yīng)激。這是PTSD的一種變型，其包括邊緣型人格特征的突破。因為已證明SAMe能有效治療其它精神障礙，例如抑郁，并且因為PTSD具有某些與抑郁相同的癥狀(常常同時發(fā)病)，所以預(yù)計本發(fā)明SAMe延時釋放制劑也能有效治療PTSD。因為已證明SAMe能有效治療其它精神障礙，例如抑郁，并且因為PTSD具有某些與抑郁相同的癥狀(常常同時發(fā)病)，所以預(yù)計本發(fā)明SAMe延時釋放制劑也能有效治療PTSD。'絲癥驚恐癥(PD;也稱為心臟神經(jīng)官能癥或心臟神經(jīng)癥)是引起患者產(chǎn)生偶發(fā)性驚恐發(fā)作的精神障礙。驚恐癥的特征是極度焦慮的一系列強烈發(fā)作，稱為驚恐發(fā)作。驚恐發(fā)作可能由壓力特別大的情況引發(fā)，或者可能不因任何特定原因而發(fā)生。這些事件通常持續(xù)數(shù)分鐘。一些個體會規(guī)律性地出現(xiàn)這些事件一-有時是每天或每周。由于一直害怕出現(xiàn)另一次驚恐發(fā)作，驚恐癥患者常常在社交活動中極其不安，可能同時發(fā)生廣場恐怖癥。DSM-IV為診斷驚恐癥提供以下標(biāo)準(zhǔn)(l)重復(fù)發(fā)生無法預(yù)料的驚恐發(fā)作；(2)至少一次發(fā)作后的一個月(或更長時間)又發(fā)生以下一種(或多種)事件(i)對再一次發(fā)作的持續(xù)關(guān)注；(ii)對發(fā)作征兆或其后果(例如失去控制、心臟病發(fā)作、"發(fā)瘋")的擔(dān)心；(m)與發(fā)作有關(guān)的行為顯著改變；(3)驚恐發(fā)作可能伴隨廣場恐怖癥；(4)驚恐發(fā)作不是由于物質(zhì)的直接生理作用(如，濫用藥物、藥品)或全身性醫(yī)學(xué)狀況(如甲狀腺功能亢進(jìn))；(5)不能被另一精神障礙更好解釋的驚恐發(fā)作，如社交恐怖癥(如接觸害怕的社交情況后發(fā)生)，特異性恐怖(如，接觸特定恐怖情況后)，強迫癥(如，對污染有強迫觀念的人接觸污垢時)，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(如，對于與嚴(yán)重應(yīng)激源相關(guān)的刺激的反應(yīng))，或分離焦慮性障礙(如，對于離開家或親戚的反應(yīng))。我們認(rèn)為，熟練的臨床醫(yī)師熟悉PD，將能夠適當(dāng)?shù)卦\斷PD。因為已證明SAMe能有效治療其它精神障礙例如抑郁，并且因為PD具有某些與抑郁相同的癥狀，所以預(yù)計本發(fā)明SAMe延時釋方史制劑也能有效治療PD。因為已證明SAMe能有效治療其它精神障礙，例如抑郁，并且因為PD具有某些與抑郁相同的癥狀(常常同時發(fā)病)，所以預(yù)計本發(fā)明SAMe延時釋放制劑也能有效治療PTSD。資^癥強迫癥(OCD)是焦慮性障礙，其特征是患者的強迫、沮喪、侵入性想法和嘗試中和強迫觀念的相關(guān)強迫行為(任務(wù)或儀式)。按照DSM-IV-TR,OCD的診斷需要強迫觀念和強迫行為中的一種或兩種癥狀。強迫觀念的定義為(l)在障礙期間的某個時刻被認(rèn)為是侵入或不合適的和引起顯著焦慮或沮喪的重復(fù)出現(xiàn)和持續(xù)的想法、沖動或影象；(2)不僅是對真實生活問題的過度擔(dān)心的想法、沖動或影象；(3)該人嘗試忽略或抑制這類想法、沖動或影〗象，或者用一些其它想法或^f亍為中和它們；(4)該人iU只到這些強迫的57想法、沖動或影像是他或她自己的想法造成的。強迫行為的定義為(l)該人感覺到被強迫觀念驅(qū)動、或按照必須嚴(yán)格遵守的規(guī)則去進(jìn)行的重復(fù)的行為或精神活動；(2)目標(biāo)是防止或減輕沮喪、或者防止一些可怕的事件或情況的行為或精神活動；然而，這些行為或精神活動實際上與它們設(shè)計中和或防止的內(nèi)容不相關(guān)或明顯過度；(3)除這些標(biāo)準(zhǔn)以外，在該障礙病程中的某點上，患者必須意識到他/她的強迫觀念或強迫^f亍為是不合理或過度的；(4)這些強迫觀念或強迫行為必須是耗時的(每天占一小時以上)，引起沮喪的或引起社交、職業(yè)或?qū)W?；顒邮軗p。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知DSM-IV-TR;認(rèn)為熟練的臨床醫(yī)生熟悉它或在診斷患者患有OCD之前會查閱它。在許多病例中，OCD產(chǎn)生的感覺類似于抑郁。典型的OCD患者執(zhí)行任務(wù)(或強迫行為)以獲得強迫觀念相關(guān)焦慮的緩解。對其他患者來說，這些任務(wù)可能是奇怪的和不必要的。但對患者而言，這種任累積。這些任務(wù)的例子是在離開前重復(fù)檢查停好的車是否鎖好；在離開房間之前將燈打開和關(guān)閉數(shù)次；每天以規(guī)則間隔重復(fù)洗手。強迫觀念是患者無法停止考慮的想法和念頭。普通OCD強迫觀念包括害怕患上疾病、受傷或?qū)δ橙酥潞?。強迫觀念一般是自發(fā)、頻繁、使人沮喪和難以控制或停止的。與普通乂d目比，因為傷害自己或他人而困擾的OCD患者實際上也不大會這樣做。強迫行為指人自愿執(zhí)行、常常重復(fù)執(zhí)行以驅(qū)散強迫觀念的行為。例如，對因細(xì)菌或污染而困擾的OCD患者而言，這些強迫行為常常包括重復(fù)清潔或小心翼翼地回避垃圾和臟東西。在大部分時間，這些行為變得十分規(guī)律，以至于都不構(gòu)成顯著的問題。常見的強迫行為包括過度洗滌和清潔；；險查；囤積；重復(fù)行為如觸摸、計數(shù)、安排和排序；和該人感覺會降低技法強迫觀念的概率的其它儀式行為。強迫行為是可觀察的一例如洗滌-^旦它們也可能是精神儀式，如重復(fù)詞語或短語，或者計數(shù)。他們不難解釋他們的行為合理的原因，一般不可能說服他們。患OCPD的人傾向于從他們的強迫觀念或強迫行為獲得快樂感，而患OCD的人不會感覺到快樂，而是為焦慮所累。OCD是自我矛盾的，這意味著該障礙與患者的自我概念不相容。因為自我矛盾的障礙背離個體對其自身的感知，所以它們傾向于引起更嚴(yán)重的沮喪。另一方面，OCPD是自我協(xié)調(diào)的一其特征是該個體的接受，即顯示為該障礙結(jié)果的特征與他/她的自我形象相容。可以理解的是，自我協(xié)調(diào)的障礙不會引起沮喪(K.Carter,PSYC210演講，2006年4月11日)。這是這些障礙之間的顯著差異。OCD與諸如賭博上癮和暴食等行為不同。患有這些障礙的人一般至少從他們的行為中獲得一些快樂感；而OCD患者不會主動想要執(zhí)行他們的強迫任務(wù)，從中不會感到任何快樂感。OCD位于精神障礙的焦慮癥分類中，但正如許多慢性應(yīng)激障礙那樣，隨時間推移它可能導(dǎo)致臨床抑郁。該病癥的持續(xù)應(yīng)激可引起患者發(fā)生精神衰弱(deadeningofspirit)、麻木挫折或感覺沒有希望。OCD對日常生活的影響一特別是其明顯消耗時間一可能產(chǎn)生工作、經(jīng)濟(jì)和人際關(guān)系的困難。OCD的嚴(yán)重程度因人而異。對OCD來說沒有已知的治愈方法，但可用抗抑郁藥治療。因為已證明SAMe能有效治療其它精神障礙例如抑郁，并且因為OCD具有某些與抑郁相同的癥狀并且可能導(dǎo)致抑郁，所以預(yù)計本發(fā)明SAMe延時釋放制劑也能有效治療OCD。因為已證明SAMe能有效治療其它精神障礙例如抑郁，并且因為OCD具有某些與抑郁相同的癥狀并且可能導(dǎo)致抑郁，所以預(yù)計本發(fā)明SAMe延時釋it制劑也能有效治療OCD。有多種各種病因的疼痛疾病(在許多情況下未解釋)，它們具有共同特征，即彌散性或持續(xù)性的疼痛。這類疼痛疾病包括慢性后背疼痛、慢性頭痛、纖維肌痛、帶狀皰滲、反射交感神經(jīng)性營養(yǎng)不良和多神經(jīng)病。慢性后背疼痛可能是機(jī)械、生化或心理因素引起的。無論是什么病因，慢性后背疼痛在某些情況下可用鎮(zhèn)痛劑進(jìn)行治療，例如阿司匹林、對乙酰氨基酚、氫可酮，或者聯(lián)用非NSAID藥物和阿片樣物質(zhì)，如氫可酮或羥考酮進(jìn)^f亍治療。纖維肌痛(FM或FMS)是以彌散性或特定的肌肉、關(guān)節(jié)或骨的疼痛、疲勞和各種其它癥狀為特征的慢性綜合征。纖維肌痛的主要癥狀是廣泛的、彌散性疼痛，常常包括皮膚敏感性升高(異常性疼痛)、皮膚麻剌感(常常是針刺感)、肌肉組織疼痛、長時間肌肉痙攣、四肢乏力和神經(jīng)痛。慢性睡眠障礙也是纖維肌痛的特征，一些研究提示，這些睡眠障礙是稱為阿爾法波中斷的睡眠模式的睡眠疾病(深度睡眠常常被腦活動的突發(fā)中斷，類似于覺醒)的結(jié)果.纖維肌痛擾亂的睡眠中，很少能達(dá)到REM睡眠。許多纖維肌痛患者發(fā)生"腦霧"，也稱為"纖維霧"，出現(xiàn)異常緩慢的腦波和認(rèn)知缺陷。許多專家懷疑，"腦霧，，與纖維肌痛患者經(jīng)歷的睡眠障礙直接相關(guān)。對患者而言，出現(xiàn)長時間(2小時或更長時間)的'睡眠慣性，并不罕見。常常歸因于纖維肌痛的其它癥狀(可能是由另一種同時發(fā)生的疾病引起)是慢性感覺異常、身體疲勞、腸易激綜合征、生殖泌尿系統(tǒng)癥狀如與慢性膀胱病癥間質(zhì)性膀胱炎有關(guān)的癥狀、皮膚病、頭痛、肌陣攣性顫搐和癥狀性低血糖。雖然纖維肌痛患者常常經(jīng)歷廣泛的疼痛，但纖維肌痛的疼痛也可局限于諸如肩膀、頸部、后背、臀部或其它區(qū)域。許多患者也經(jīng)歷不同程度的顳頜關(guān)節(jié)(TMJ)疾病。不是所有患者都出現(xiàn)所有癥狀。纖維肌痛可能因某些外傷(如交通事故)或較大的手術(shù)(通常是子宮切除術(shù))引起，但目前特定類型的誘發(fā)因素與隨后纖維肌痛的發(fā)生之間沒有強烈相關(guān)性。癥狀可緩慢開始，許多患者具有兒童時代開始的溫和癥狀，例如不斷增加的疼痛。癥狀常常因無關(guān)疾病或天氣改變而加重。日復(fù)一日、年復(fù)一年的循環(huán)中它們可被耐受的程度不斷變化；然而，許多纖維肌痛患者發(fā)現(xiàn)，至少在一些時間，該病癥妨礙他們從事正常活動，例如駕車或上樓。該綜合征不會引起類似于關(guān)節(jié)炎中的炎癥，但已知抗炎治療如布洛芬和離子電滲療法在一些人群中能暫時性;也減輕疼痛。已經(jīng)與患者不適增加相關(guān)聯(lián)的一些因素包括寒冷天氣(特別是潮濕時)；大氣壓改變(如冷鋒前端)；營養(yǎng)不良，饑餓或挨餓；身體活動；缺少深度(REM)睡眠；應(yīng)激增加。當(dāng)作出纖維肌痛的診斷時，技術(shù)人員要考慮患者的病史并排除其它病癥，例如內(nèi)分泌障礙、關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性多肌痛。美國風(fēng)濕病學(xué)院也建立了兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)超過3個月的廣泛疼痛和壓痛點的病史。指定了18個可能的壓痛點(雖然患有該綜合征的人可能在其它區(qū)域也感覺到疼痛)。在診斷期間，在這18個點上各自施加四千克力(40牛頓)；該患者一定要在其中11個或更多的點上感覺疼痛，才能考慮纖維肌痛。4千克力大概是使指曱變白或在前額上感覺到疼痛感的壓力。這種技術(shù)是美國風(fēng)濕病學(xué)院開發(fā)的，成為為進(jìn)行臨床研究驗證診斷的方式。它也在英國得到應(yīng)用。在附近區(qū)域施加壓力很少引發(fā)任何反應(yīng)。纖維肌痛患者體內(nèi)也發(fā)生物質(zhì)P水平升高，這^^高疼痛的水平和強度。因為已證明SAMe能有效治療其它疾病，例如抑郁，特別是其它疼痛疾病，例如骨關(guān)節(jié)炎，所以預(yù)計本發(fā)明SAMe延時釋放制劑也能有效治療纖維肌痛。以每天一次(或最多每天兩次)計算，考慮用于治療纖維肌痛的SAMe延時釋放制劑劑量約為400-3200毫克/天。帶狀皰滲是同名病毒即帶狀皰滲病毒引起的疼痛疾病，它引起水痘。該病毒在患者的水痘恢復(fù)后保持休眠，然后由于某些無法解釋的原因，在休眠若干年后重新出現(xiàn)，感染脊柱分出的神經(jīng)元并使其發(fā)炎。患者出現(xiàn)皮滲和極度的疼痛，在皮瘆解決后疼痛可持續(xù)數(shù)日、數(shù)周或數(shù)月。目前的治療包括注射皮質(zhì)類固醇。慢性頭痛，如偏頭痛和叢集性頭痛是普遍性的問題。目前的治療包括強效鎮(zhèn)痛劑、避免所謂的引發(fā)劑(例如亮光或閃光)和飲食調(diào)節(jié)。反射交感神經(jīng)性營養(yǎng)不良(RSD)的特征是散在的四肢痛。RSD的癥狀包括(l)疼痛-甚至是接觸通常不會引起疼痛的刺激物時；(2)虛弱；(3)超敏；(4)皮膚改變；(5)腫脹；(6)和冷感?；颊叱３⑻弁疵枋鲎仆椿蛩嵬矗涑潭葟妮p微不適到極痛苦且無法忍受的感覺。RSD通常又一些雷西的四肢外傷引起。一旦患者開始出現(xiàn)RSD,其癥狀傾向于在初始損傷后長時間持續(xù)。該癥狀常常波及最初未損傷的四肢區(qū)域。RSD可能使人變得非常虛弱。疼痛的多神經(jīng)病是相當(dāng)常見的綜合征，其特征是手腳的疼痛性麻木或灼痛。在更嚴(yán)重的情況下，疼痛隨時間傳播至手臂、腿或軀干，導(dǎo)致肌肉虛弱無力。它由外周神經(jīng)損傷引起。與身體損傷引起的傷害性疼痛相反，神經(jīng)性疼痛是神經(jīng)本身損傷的結(jié)果。神經(jīng)性疼痛在損傷神經(jīng)錯誤傳導(dǎo)時(信號傳導(dǎo)疼痛)，甚至是沒有通常引起疼痛的刺激時發(fā)生。此種類型的疼痛變?yōu)殚L期疼痛時，它稱為神經(jīng)性疼痛；當(dāng)它變得廣泛且長期時，稱為多神經(jīng)病。引起疼痛的多神經(jīng)病可能由多種病原體或事件引起，包括糖尿病、腎衰竭、酒精中毒、HIV感染/AIDS和化療。尚不了解這些病原體或事件如何引起神經(jīng)病。然而，相信神經(jīng)性疼痛的特征是神經(jīng)纖維和圍繞它的髓鞘的損傷。因為已證明SAMe能有效治療有關(guān)疼痛的其它疾病，如骨關(guān)節(jié)炎，并且因為疼痛疾病與骨關(guān)節(jié)炎共有某些癥狀，所以預(yù)計本發(fā)明SAMe延時釋放制劑能有效治療疼痛疾病。以每天一次(或最多每天兩次)計算，考慮用于治療疼痛疾病的SAMe延時釋放制劑劑量約為400-3200毫克/天。l病已鑒定到各種肝病，預(yù)計這些疾病對延時釋放SAMe有積極反應(yīng)，這些疾病包括酒精性肝臟疾病、脂肪肝(也稱為非酒精性脂肪肝)和肝炎。肝炎(肝臟炎癥)可由多種病因引起，包括病毒和化學(xué)毒劑。已經(jīng)廣泛測試了SAMe在治療肝臟疾病中的功效；預(yù)計本發(fā)明延時釋放SAMe制劑將緩解肝臟疾病的一種或多種癥狀。因為已證明SAMe能有效治療肝臟疾病，所以預(yù)計本發(fā)明SAMe延時釋放制劑也能有效治療肝臟疾病。以每天一次(或最多每天兩次)計算，考慮用于治療肝臟疾病的SAMe延時釋放制劑劑量約為400-3200毫克/天。潘;^遂^f處疾^酒精濫用是世界上發(fā)病和死亡的主要原因之一。估計在美國，多達(dá)10%的男性和3%的女性可能出現(xiàn)與使用酒精有關(guān)的持續(xù)性問題。美國精神病學(xué)協(xié)會公開的精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第四版(DSM-IV)將酒精使用分為"酒精依賴，，和"酒精濫用"。酒4青依賴的特征是戒酒的忍耐和/或癥狀，如停止々大酒后震顫性儋妄(DT)或戒酒抽搐(古怪痙攣)。酒精影響身體的許多器官系統(tǒng)，但可能最顯著的影響是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟。幾乎所有攝入的酒精都在肝臟中代謝，酒精使用過度可導(dǎo)致急性和慢性肝臟疾病。酒精濫用導(dǎo)致的肝硬化是美國前十位死因之一》從尸檢研究獲得的數(shù)據(jù)可以看出，10%-15%的酗酒者在死亡時有肝硬化。還不了解為什么一些酗酒者發(fā)生肝臟疾病而另一些酗酒者不發(fā)生。一種可能是一些酗酒者傾向于發(fā)生肝臟疾病是有遺傳因素的作用。一些數(shù)據(jù)也提示，輔助因素，例如長期感染丙肝病毒可能提高酗酒者發(fā)生肝硬化的風(fēng)險。通常，引用等量酒精的女性比男性發(fā)生肝臟疾病的風(fēng)險高，可能是由于女性在吸收前胃中酒精的代謝較低。62腐嚴(yán)#脂肪肝(或脂肪性肝機(jī)能病或肝臟脂肪變性)是肝細(xì)胞(肝臟細(xì)胞)中累積大脂肪泡的可逆病癥。它可能由各種疾病引起，例如長期酗酒和肥胖。肝臟細(xì)胞中累積甘油三酯(脂肪)可能引起肝臟增大。許多化學(xué)物質(zhì)，例如乙醇和藥物可能引起脂肪肝。脂肪肝也可能發(fā)生于糖尿病或懷孕期間(妊娠急性脂肪肝)。也可能在饑餓(特別是體重快速降低)和肥胖期間出現(xiàn)。此外，它也是較輕微的肝炎癥狀，可能表明肝硬化進(jìn)展。脂肪改變代表甘油三酯(中性脂肪)在胞質(zhì)內(nèi)的蓄積。一開始，肝細(xì)胞的核周圍出現(xiàn)小的脂肪泡(脂質(zhì)體)-微嚢泡脂肪改變。在晚期，該泡的大小逐漸將細(xì)胞核推到細(xì)胞邊緣-大嚢泡脂肪改變。這些嚢泡是良好勾勒的并且看上去是空的，因為脂肪在組織加工過程中溶解。大泡可結(jié)合在一起，產(chǎn)生脂肪包嚢-成為不可逆的損傷。嚴(yán)重的脂肪肝伴有炎癥，這種情況成為脂肪性肝炎。炎癥程度與其向更嚴(yán)重的肝病形式進(jìn)展，最終成為肝硬化有關(guān)。如果在沒有病毒性肝病的非酗酒患者中出現(xiàn)這種情況，則該病癥被稱為非酒精性脂肪性肝炎。因為已證明SAMe能有效治療肝臟疾病，所以預(yù)計本發(fā)明SAMe延時釋放制劑能有效治療肝臟疾病，例如脂肪肝。以每天一次(或最多每天兩次)計算，考慮用于治療脂肪肝的SAMe延時釋放制劑劑量約為400-3200毫克/天。賴肝炎是一種胃腸道疾病，特征為肝臟的炎癥。臨床指征、預(yù)后以及治療取決于病因。肝炎一種肝臟的炎癥，其特征為不適、關(guān)節(jié)痛、腹部疼痛，在最初5天里每天嘔吐2-3次，厭食、小便深色、發(fā)燒、肝臟腫大(肝臟變大)以及黃痘(黃疸，眼睛和皮膚變黃)。一些慢性肝炎形式很少表現(xiàn)出這些指征，僅在長時間炎癥引起結(jié)締組織取代肝細(xì)胞時出現(xiàn)；這種疾病過程稱為肝硬化。一些肝功能的測試也能預(yù)示肝炎。病毒性肝炎大多數(shù)急性肝炎由病毒感染引起曱型肝炎；乙型肝炎；肝炎；乙丁型肝炎(hepatitisBwithD);戊型肝炎；庚型肝炎。除了肝炎病毒，一些其他病毒也引起肝炎，包括巨細(xì)胞病毒、EB病毒、黃熱病毒等。甲型肝炎曱型肝炎或感染性黃疰是由口糞途徑傳播(最初被認(rèn)為是腸道病毒)，通過一些方法如污染食物傳播給人的肝病毒。它引起急性肝炎形式，且不具有慢性階段?；颊叩拿庖呦到y(tǒng)產(chǎn)生抗曱型肝炎的抗體，對將來的感染產(chǎn)生免疫力。建議甲肝病人靜養(yǎng)、保持身體水分并避免飲酒。可獲得終身防止感染曱型肝炎的疫苗。曱型肝炎可通過個人接觸、食用生的海鮮或引用污染的水傳播。這種情況主要在第三世界國家發(fā)生。嚴(yán)格的個人衛(wèi)生以及避免食用生的以及未去皮的食物有助于防止感染。在最初癥狀出現(xiàn)2周后，受感染人已隨糞便排出甲型肝炎病毒。感染和發(fā)病之間的時間為15-45天，并且約有15%的患者在初診后6個月到1年出現(xiàn)復(fù)發(fā)癥狀。乙型肝炎乙型肝炎可導(dǎo)致急性和慢性肝炎。最初感染后無法消除病毒的患者中15%發(fā)展為慢性肝炎。明確的傳播方法包括血液(輸血，現(xiàn)在很罕見)、紋身(業(yè)余和專業(yè)紋身均可引起)、性傳播(通過性交或通過血液或體液的接觸)或子宮內(nèi)傳播(從母親到未出生胎兒，因為病毒可穿過胎盤)。然而，在約一半的病例中無法確定傳染源。在共用靜脈給藥注射器、剃須附件如剃須刀片或接觸感染病人的傷口時可發(fā)生血液接觸。許多國家采用針頭交換項目作為預(yù)防的形式。在美國，95%的病人清除了感染并產(chǎn)生了抗乙型肝炎病毒的抗體。約5%的病人未清除感染并發(fā)展成為慢性感染；只有這些人群有長期乙肝并發(fā)癥的風(fēng)險。十曼性乙型肝炎患者有抗乙型肝炎抗體，^E這些抗體不足以清除患病肝細(xì)胞DNA中建立的感染。持續(xù)產(chǎn)生病毒和抗體是這些患者中所見的免疫復(fù)雜疾病的可能原因?？色@得終身防止感染乙型肝炎的疫苗。每年世界范圍內(nèi)乙型肝炎感染所造成的慢性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌并發(fā)癥導(dǎo)致500,000-1,200,000例死亡。在一些國家(主要是東南亞)乙型肝炎是地方病，使肝硬化和肝細(xì)胞癌成為殺手。有三種FDA批準(zhǔn)的應(yīng)用于慢性乙型肝炎感染人群的治療方案a-干擾素、阿德福韋和拉米夫定。在約45%治療人群中實現(xiàn)持續(xù)響應(yīng)。丙型肝炎丙型肝炎(最初稱為"非曱非乙型肝炎，，)可經(jīng)由血液接觸傳播(包括通過性接觸時雙方血液混和傳播)。丙型肝炎可導(dǎo)致慢性肝炎，最終發(fā)展為肝硬化。丙型肝炎可保持無癥狀10-20年。沒有丙型肝炎疫苗可用。丙型肝炎病人在接觸到甲型肝炎或乙型肝炎時傾向于;^為嚴(yán)重肝炎，因此未針對甲型肝一種極易致死的病毒并能引起肝硬化。若能早期檢測發(fā)現(xiàn)，可使用干擾素和抗病毒藥物利巴韋林進(jìn)行聯(lián)合治療。該病毒的基因型決定了對此治療方案的響應(yīng)率。戊型肝炎戊型肝炎產(chǎn)生癥狀與曱型肝炎相似，然而戊型肝炎可在某些病人尤其是孕婦中爆發(fā)；戊型肝炎在印度次大陸中較為流行。庚型肝炎已鑒別出另一種類型的肝炎，庚型肝炎，可通過血液和性接觸傳播。但是仍有關(guān)于它是否引起肝炎的疑問，或它僅伴隨肝炎發(fā)生，因為它似乎基本不在肝臟中復(fù)制。藥物誘導(dǎo)的肝炎大量藥物可引起肝炎。2000年抗糖尿病藥物曲格列酮因引起肝炎而撤市。然而，許多病人缺少一種或多種代謝化學(xué)品包括藥品所需的細(xì)胞色素P-450酶。當(dāng)一個貌似健康的病人接觸通常沒有肝臟毒性的藥劑時，由于該病人無法代謝這種藥劑，便在肝臟中蓄積肝臟毒性水平的藥物，因此產(chǎn)生藥物誘導(dǎo)的肝炎。因為已證實SAMe能有效治療肝病，因此期望本發(fā)明SAMe延時釋it制劑也能夠有效治療肝炎，尤其是甲型、乙型、丙型以及藥物誘導(dǎo)(化學(xué)毒性)的肝炎。以每天一次(或最多每天兩次)計算，考慮用于治療肝炎的SAMe延時釋》丈制劑劑量約為400-3200毫克/天。本發(fā)明提供了用于每天2次(b丄d)或在一些優(yōu)選實施方式中每天1次(q.d.)給藥的SAMe延時釋放組合物。使用多種方法制備不同藥物的延時釋放組合物；并且考慮到這些方法中至少一種可用于制備根據(jù)本發(fā)明的SAMe延時釋放組合物。例如，美國專利號6,759,395(全文納入本文作參考)l是供的明月交膠嚢能夠經(jīng)改造而提供延時釋放SAMe，例如通過將包被控釋包衣的SAMe顆粒包裹入明膠膠嚢，任意包含成孔劑如藻酸鈉和/或脂肪酸(如硬脂酸)，或其它水溶性成孔劑改造。本發(fā)明范圍內(nèi)關(guān)注的延時釋放SAMe組合物類型包括滲透劑型、延時釋放骨架、脈沖釋放制劑以及包被一種或多種腸衣的延時釋放制劑。在一些實施方式中，含SAMe的延時釋放骨架(單層芯(monol池iccore))可被延時釋放包衣包被，延時釋放包衣任選包含成孔劑(如藻酸鈉、硬脂酸或兩者兼有)。因此，本發(fā)明的SAMeER制劑可包括具有含SAMe的延時釋放組分作為該制劑重要部分的任何制劑，所述含SAMe的延時釋放組分是一種能夠在長于約2小時，具體為2-24、3-24或4-24小時的時間內(nèi)釋放SAMe的組分。因為SAMe對氧化敏感，在一些實施方式中，需要考慮用保護(hù)SAMe防止氧化的包衣包被SAMe?？蓪轮苯邮┘佑赟AMe顆粒(如通過噴霧將不透氧的包衣，可為腸衣、立即釋放包衣、延時釋放包衣或其組合，施加到流動床上的SAMe顆粒上)或可施加于片劑、膠嚢或其它劑型的外部，如通過噴涂或浸涂含SAMe的片劑或月交嚢芯。在一些實施方式中，該劑型是在骨架或滲透芯中含SAMe的片劑或嚢片(caplet)，通過向骨架或滲透芯的外部噴涂不透氧層或?qū)⒐羌芑驖B透芯浸入含不透氧層材料的溶液中施加不透氧層。在一些實施方式中，不透氧層為腸衣。在一些實施方式中，在通過向制劑噴涂腸衣或?qū)⑿窘氚虏牧隙谥苿┩獠渴┘幽c衣之前，施加不透氧層如立即釋^:層。考慮到導(dǎo)致SAMe和制劑外部之間插入不透氧層的包衣方法將產(chǎn)生合適的結(jié)果。SAMe制粒在一些實施方式中，SAMe在摻入制劑之前制粒。使用制粒形成適合進(jìn)一步處理的大小和稠度的顆粒，包括包被顆粒、將顆粒壓制成片、將顆粒與一種或多種賦形劑，包括骨架形成劑、稀釋劑、助流劑，潤滑劑，抗結(jié)塊材料等混合。在一些實施方式中，該制粒方法是濕法制粒。在一些實施方式中，例如，將SAMe的水溶性鹽溶解于合適溶劑如水中，并噴霧到干燥環(huán)境，例如加熱的干燥空氣流中。也可能采用其他實施方式。在一些實施方式中，可通過一種或多種干法制粒法對SAMe進(jìn)行制粒。在一些這類實施方式中，干法制粒法是沖擊(slugging)法。沖擊法是一種干法制粒法，其中SAMe任意與一種或多種賦形劑的組合首先壓縮形成小塊，然后碾碎形成適合進(jìn)一步加工的顆粒。在一些實施方式中，制粒法是輥壓法，通過以下方式獲得粉末尺寸的增大通過輥設(shè)備提供任選與一種或多種濕或干賦形劑(如粘合劑)組合的SAMe;隨后干燥(需要的話)、碾碎并對壓過的SAMe混合物進(jìn)行粒度篩分以形成所需大小的顆粒。在一些實施方式中，然后可以用包衣材料噴涂SAMe對顆?；腟AMe進(jìn)行包被，包衣材料如不透氧的包衣材料、腸衣材料、延緩從顆粒釋放SAMe的包衣，或其中兩種或多種的組合，然后摻入合適的劑型中。例如，首先用不透氧層然后用腸衣噴涂包祐:顆粒化的SAMe，裝入合適尺寸的明膠膠嚢或進(jìn)一步與一種或多種賦形劑(如一種或多種粘合劑、骨架形成劑、稀釋劑、抗結(jié)塊劑等)混合并壓成滲透延時釋放制劑的芯、片劑或嚢片。在另一實例中，首先用延時釋放層噴涂包被顆?；腟AMe,裝入合適尺寸的明膠膠嚢或進(jìn)一步與一種或多種賦形劑(如一種或多種粘合劑、骨架形成劑、稀釋劑、抗結(jié)塊劑等)混合并壓成滲透延時釋放制劑的芯、片劑或嚢片。在其它實施方式中，用不透氧層噴涂包邱皮顆?；腟AMe,然后摻入延時釋放骨架，在壓縮形成片劑或嚢片后可用腸衣、立即釋放包衣、緩慢釋放包衣或其兩種或多種的組合進(jìn)行包被。在其它實施方式中，顆?；腟AMe可摻入延時釋放骨架形成芯，然后用包衣，如同時作為不透氧層的立即釋放包衣進(jìn)行包被。然后用腸衣包被該已經(jīng)包被的芯，或在一些實施方式中，就照這樣使用。在其它實施方式中，可將顆?；腟AMe摻入延時釋放骨架中形成芯，然后可用同為不透氧的腸衣進(jìn)行包尋皮。在一些實施方式中，獲自濕法或干法壓縮法的SAMe顆?？煞譃閮扇海蝗航邮艿谝淮伟露诙簞t接受性質(zhì)不同于第一次包衣的第二次包衣。包衣的不同性質(zhì)由于化學(xué)性質(zhì)、物理性質(zhì)或兩者的性質(zhì)不同造成。在化學(xué)性質(zhì)方面，包衣可在組成方面(如一種包衣為具有第一種組成的延時釋放包衣，而第二種為具有不同組成的延時釋放包衣)、物理性質(zhì)方面(如一種包衣比另一種包衣厚)或兩個方面不同。在物理性質(zhì)方面，易于計算包衣相對于顆粒群體最終質(zhì)量的質(zhì)量("相對質(zhì)量")，并且當(dāng)兩群顆粒具有基本相同的粒度分布并具有基本相同的組成時，可推斷出兩群顆粒包衣厚度的差異。在一些實施方式中，在一些實施方式中，第一種和第二種包衣的厚度和/或相對重量不同。在一些實施方式中，第一種和第二種包衣具有相同的組成，但厚度和/或相對重量不同。在一些實施方式中，第一種和第二種包衣具有相同或相似的厚度和/或相對重量，但組成不同。在一些實施方式中，第一種和第二種包衣均為延遲釋放包衣(其任選也可為不透氧的)，但厚度和/或相對重量不同。在一些實施方式中，可將兩群顆粒裝入膠嚢(如凝膠膠嚢)或壓制為片劑或嚢片。在一些特定實施方式中，用第一種厚度的延時釋放或控釋包衣包被第一群顆粒，用第二種厚度的相同或不同延時釋放或控釋包衣包被第二群顆粒；然后將一種或多種賦形劑如粘合劑、稀釋劑、抗結(jié)塊劑等與兩群顆粒混合，然后壓制形成片劑、片芯或嚢片。可進(jìn)一步包被片芯，如4吏用腸衣、滲透包衣(還可含有成孔劑和/或激光鉆孔)、抗氧化劑包衣、保護(hù)性包衣或其它包衣?？烧{(diào)整單一劑型(片劑、芯、嚢片、膠嚢等)中第一群顆粒與第二群顆粒的比例以得到所需的釋放特征。在一些實施方式中，第一群顆粒與第二群顆粒的比例在1:20-20:1的范圍內(nèi)(SAMe重量)。在一些實施方式中，可將這兩群顆粒與第三群包衣或未包衣的顆粒混合。如果存在的話，第三群顆粒上的包衣將不同于所述第一群和第二群顆粒上的包衣。在一些這類實施方式中，第一群與第二群、第二群與第三群、第一群與第三群顆粒的比例分別為1:20至20:1、1:20至20:1和1:20至20:1(SAMe重量)。在一些實施方式中，將獲自濕法或干法壓縮法的SAMe顆粒分為兩群，在將這兩群顆粒合并于單一劑型之前，其中一群進(jìn)一步包衣而另一群不包衣。包衣群體接受包衣并合并入膠嚢(如凝膠膠嚢)中或壓縮成片劑、芯或嚢片。在形成片劑、芯或嚢片時，這兩群顆粒任選與一種或多種賦形劑合并，如粘合劑、稀釋劑、抗結(jié)塊劑等；然后將任選與賦形劑混和的顆粒壓制為片劑、芯或嚢片?？蛇M(jìn)一步包被芯，如使用腸衣、滲透包衣(還可含有成孔劑和/或激光鉆孔)、抗氧化劑包衣、保護(hù)性包衣和/或其它包衣?？烧{(diào)整單一劑型(片劑、芯、嚢片、膠嚢等)中第一群顆粒與第二群顆粒的比例得到所需的釋》丈特征。在一些實施方式中，第一群顆粒與第二群顆粒的比例在1:20-20:1的范圍內(nèi)(SAMe重量)。延時釋放骨架使用混有活性組分、填充劑、粘合劑和多種其它賦形劑的骨架片系統(tǒng)與多種活性藥學(xué)成分(API)以提供延時釋放制劑。例如，將羥丙基纖維素(HPMC)與其它骨架成分如乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等一起使用形成控釋遞送系統(tǒng)。(參見US4,601,894;US4,687，757;和US4,695,591,各自納入本文作參考)。也使用羥丙基纖維素和羧基乙烯基聚合物。(參見US4,680,323，納入本文作參考)。可用作控釋藥學(xué)賦形劑的含有自由流動直接壓縮的顆粒的親水性骨架是雜多糖以及能將雜多糖交聯(lián)的多糖材料。(參見US4,994,276，納入本文作參考)。實際上，使用一種或多種烷基纖維素衍生物，如甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等制備不同的延時釋放骨架。(參見US4,389,393;US4,525,345;US4,556,678;US4,692,337;US4,756,911;US5,073,380;US4,968,509;US5,462,747;US5'543，154;US5，439，687;US5,264,446，各自均全文納入本文作參考。)在一些實施方式中，將SAMe與骨架形成劑及任選的一種或多種疏水屏障形成劑和/或一種或多種抗結(jié)塊劑(如微粉化二氧化硅和/或硅酸鋁鎂(magnesiumaluminumsilicate))混合。在一些實施方式中，將SAMe與鋁硅酸鎂以及任選的輕質(zhì)液體石蠟和/或硬脂酸鎂中的一種或兩種混合，進(jìn)行制粒(如本文所述沖壓或輥壓)，與一種或多種賦形劑(如一種或多種抗結(jié)塊劑)混合，然后壓制成片劑或芯。在一些特定實施方式中，將SAMe與適量的鋁硅酸鎂、輕質(zhì)液體石蠟和硬脂酸鎂混合；然后將混合物沖壓并與另外的硬脂酸鎂混合；最后將混合物壓制成片劑或片芯。滲邊教浙滲透型延時釋放片劑在外觀上類似于普通片劑。然而，滲透制劑的內(nèi)部包括被半透膜包圍的滲透活性藥芯。該藥芯分為兩層含有藥物的"活性"層和含有藥理學(xué)惰性(但有滲透活性)組分的"推動，，層。圍繞該片劑的膜可滲透水，但不可滲透藥物或滲透性賦形劑。隨著胃腸道中的水吸入藥片，滲透層的壓力增加，并"推動"藥物層，導(dǎo)致藥物通過該片劑藥物一側(cè)膜上激光鉆出的小孔釋;^丈。只要滲透梯度保持恒定，藥物遞送(速率)就基本恒定，然后逐漸降低至零。該片劑的生物惰性組分在GI轉(zhuǎn)變期間保持完整，并且作為不可溶的外殼隨糞便清除。已經(jīng)使用包含兩層并用有孔延時釋放包衣包被的滲透制劑來提供零級釋放。通常，該制劑通過以下方法制備制備第一層滲透層，上面覆蓋第二層骨架層，該骨架層包含API和至少一種骨架組分。然后，用半透包衣包被這兩層。(半透包衣可滲透水，但不可滲透API)。第一層半透包衣可纟皮第二層半透包衣包被，在這種情況下內(nèi)部的半透包衣可摻入逐漸溶解的造孔性組分，從而允許水進(jìn)入速率隨時間增加。然后，通過可滲透水的一層包衣或多層包衣形成孔隙，從而在水通過可滲透水的一層包衣或多層包衣吸入時產(chǎn)生的滲透影響下允許API滲出。(參見例如US2005/0158382。)其它滲透釋放組合物通過以下方法形成混合API與不溶性溶脹劑，形成滲透芯，在其周圍施壓形成有孔半透包衣。(參見6,365,185，通過引用納入本文。)腸衣由于SAMe在胃液(pHl-4)中的相對不穩(wěn)定性，在一些實施方式中，可能需要用腸衣包被本發(fā)明SAMe延時釋放組合物。通常，腸衣可以是在胃中(pHl-4)不溶但在腸道的一般pH(pH6-8)下可溶的任何藥學(xué)上可接受的包衣。對其包衣的片劑部分而言，腸衣應(yīng)呈惰性。在這個方面，認(rèn)為可能用中間包衣，例如立即釋放包衣包被該延時釋放芯，然后再用腸衣包被該中間包衣。因此，在本發(fā)明的一些實施方式中，中間包衣(例如立即釋》文包衣)可在腸衣和延時釋放芯之間提供惰性屏障?？墒褂眠@種類型的結(jié)構(gòu)，無論延時釋放芯是骨架類型或是滲透芯類型。實際上，US2005/0158382記載了可以用不與延時釋放芯反應(yīng)的腸衣，或者用涂有腸衣的立即釋放包衣噴涂或浸涂的滲透和骨架型延時釋放芯。在一些實施方式中，本發(fā)明可包括含有SAMe的控釋藥物組合物，其能夠?qū)⒅委熈康腟AMe遞送至動物胃腸道的小腸近端、小腸遠(yuǎn)端或結(jié)腸區(qū)域。在一些實施方式中，本發(fā)明提供一種包含SAMe的控釋藥物組合物，其可含有各自均包括SAMe的以下組分(A)在給藥后約1小時內(nèi)釋放的SAMe的立即釋放(IR)組分；和(B)在給予體內(nèi)后約2-24小時、約3-24小時或約4-24小時釋放的含SAMe的延遲釋放(DR)組分。在一些實施方式中，本發(fā)明考慮包含第一組分和第二組分的多顆?？蒯尳M合物，所述第一組分含有第一群含SAMe的顆粒，所述第二組分含有第二群含SAMe的顆粒。第一組分可以是具有第一種釋放特征的立即釋放組分、控釋組分或延遲釋^:組分。第二組分的含活性成分顆粒可用控釋包衣包被，或者可在控釋骨架材料中提供。在第二組分的含SAMe顆粒用控釋包衣包被的實施方式中，施加于第二群顆粒的包衣引起由第一群顆粒釋放SAMe和由第二群顆粒釋放SAMe之間的延遲。相似地，第二群顆粒中存在控釋骨架材料引起由第一群顆粒釋放SAMe和由第二群顆粒釋放SAMe之間的延遲?？赏ㄟ^改變控釋包衣的組成和/或含量，和/或改變所用控釋骨架材料的組成和/或含量改變延遲時間。因此，可i殳計延遲的時間，以獲得所需的血漿曲線?？谠卖捱f送后，所用組合物能夠以脈沖方式遞送一種或多種活性成分。如以上更詳細(xì)的討論，多顆粒組合物可包含兩群或多群顆粒。第一群顆?？捎玫谝环N包衣包^皮，第二群顆?？捎玫诙N包衣包被，或者可不進(jìn)行包衣。在任何情況下，第一群和第二群在其各自包衣的物理、化學(xué)或物理化學(xué)性質(zhì)方面有所不同。在一些實施方式中，可通過用延遲釋》文或控釋釋i文包衣包被顆粒，使第一群顆粒的溶出延遲第一延遲時間，而可通過用較快溶解的包衣、較薄的包衣層包被或不包被第二群顆粒，使第二群顆粒的溶出延遲較短的延遲時間(包括無延遲)。在一些實施方式中，含有一群以上顆粒的制劑在pH6-8的溶出概況將顯示隨時間的多元溶出概況。在一些實施方式中，含有一群以上顆粒的制劑在pHl-4(例如pHl)的溶出概況將顯示隨時間的多元溶出概況。在一些實施方式中，給予包含一群以上顆粒的制劑后獲得的SAMe的血漿濃度曲線是隨時間的多元曲線。在一些實施方式中，給予包含一群以上顆粒的制劑后獲得的SAMe的血漿濃度曲線是基本平坦的-即它在至少約6、8、10或12小時時間上的變化小于約10%、15%、30%或40%(基線以上)。本發(fā)明的多顆?？蒯尳M合物還可包含一種或多種與SAMe相容的其他活性成分，如果是一種以上的其他活性成分，則要相互相容。在一些實施方式中，本發(fā)明的多顆粒控釋組合物可包含治療有效量的本發(fā)SAMe的控釋形式與B12、葉酸(鹽)或二者的組合。在一些示范性實施方式中，SAMe顆?？膳c含有B12和/或葉酸(鹽)的顆粒單獨包被，以防止SAMe和/或葉酸(鹽)之間的相互作用?？赏ㄟ^，例如用合適的立即釋放或控釋包衣包被含有B12和/或葉酸(鹽)的顆粒，將B12和/或葉酸摻入立即釋^:或控釋制劑中。因為給藥后本發(fā)明多顆?？蒯屩苿┊a(chǎn)生的血漿曲線基本上類似于依次給予兩種或多種立即釋放劑型產(chǎn)生的血漿曲線，所以本發(fā)明多顆?？蒯尳M合物特別適用于給予需要這種血漿曲線的活性成分?？紤]到該控釋組合物將支持q.d.給藥，但在一些實施方式中，也考慮b丄d.給藥。本發(fā)明也提供包含本發(fā)明組合物的SAMe的固體口服制劑。本發(fā)明的固體口服制劑還可包含B12、葉酸(鹽)或二者?？赏ㄟ^改變各組分的組成，包括改變?nèi)魏慰赡艽嬖诘馁x形劑或包衣，來改變由各組分釋放SAMe的時間釋》文特征。具體"i兌，如果存在包衣，可通過改變顆粒上控釋包衣的組成和/或含量控制SAMe的釋放。如果存在一種以上的控釋成分，則這些組分各自的控釋包衣可以相同或不同。相似地，通過包含控釋骨架材料幫助實現(xiàn)控制釋放時，可通過對所用控釋骨架材料的種類和含量的選擇控制SAMe的釋放。各組分中可能存在控釋包衣，對每種特定組分而言包衣含量足以獲得所需的延遲時間。各組分中可能存在控釋包衣，其含量應(yīng)足以獲得所需的組分間時間延遲。也可通過改變各組分的組成，包括改變可能存在的H武形劑或包衣，改變由各組分釋放SAMe的延遲時間。例如，第一種組分可以是立即釋》文組分，其進(jìn)入小腸后基本上立即釋放SAMe。第二種組分可以是，例如，延時釋放組分，其中SAMe以受控方式在延長的時間上釋放。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，上述所有因素的組合會影響血漿濃度曲線的準(zhǔn)確特性。具體說，各組分間SAMe遞送(從而開始起效)的延遲可通過改變各組分的組成和包衣(如果存在)來控制。因此，通過改變各組分的組成和改變延遲時間，可獲得多種釋;^支和血漿曲線。根據(jù)各組分釋放SAMe的延遲時間和各組分的釋放特性(即立即釋放、持續(xù)釋放等)，血漿曲線中的脈沖可以是良好地分離并清晰地確定的峰(例如延遲時間長時)，或脈沖可能在一定程度上重疊(當(dāng)延遲時間短時)。在另一實施方式中，本發(fā)明多顆?？蒯尳M合物含有立即釋放組分和至少一種控釋組分，所述立即釋放組分包含第一群含SAMe的顆粒，所述控釋組分包含第二和后續(xù)群的含SAMe的顆粒。第二和后續(xù)控釋組分可包含控釋包衣。此外或或者，第二和后續(xù)控釋組分可包含控釋骨架材料。在操作中，給予含有(例如)一種控釋組分的這種多顆?？蒯尳M合物導(dǎo)致SAMe血漿濃度水平呈特征性的脈沖式，其中該組合物的立即釋放組分在血漿曲線中產(chǎn)生第一個峰，所述控釋組分在血漿曲線中產(chǎn)生第二個峰。包含一種以上控釋組分的本發(fā)明實施方式在血漿曲線中產(chǎn)生更多峰。本發(fā)明多顆?？蒯尳M合物可加入有助于以"永沖方式釋放活性成分的任4可合適劑型中。例如，該劑型可以是含活性成分顆粒的不同群體的混合物，構(gòu)成立即釋放和控釋組分，將該混合物裝入合適的膠嚢，例如硬或軟明膠膠嚢中?；蛉缓蠖m當(dāng):匕例裝入膠嚢中。另一種合適的制劑是多層片劑，其中可將多:貞粒控釋組合物的第一種組分壓縮成一層，隨后將第二種組分作為多層片劑的第二層施力口。優(yōu)選地，在操作中，本發(fā)明組合物和含有該組合物的固體口服劑型釋放活性成分，以使第一種組分中所含的幾乎所有活性成分都在第二種組分釋放活性成分之前釋放。第一種組分可包含立即釋放組分，例如，優(yōu)選將第三種組分的活性成分釋放延遲到立即釋放組分中所有活性成分已經(jīng)基本釋放完畢后?？赏ㄟ^使用控釋包衣和/或修飾的釋放骨架材料延遲第二種組分的活性成分釋放，如上所述。在一些實施方式中，本發(fā)明提供在患者中治療選自下組的一種或多種疾病的方法骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述治療方法包括給予患者包含治療有效量的S-腺苷甲硫氨酸(SAMe)或其藥學(xué)上可接受的鹽的延時釋放制劑。在一些具體實施方式中，以每天一次的頻率給予治療有效劑量。在一些實施方式中，在單一劑量單位，例如單個藥片、膠嚢、嚢片等中給予每天一次的劑量。在其它實施方式中，該劑量可以作為多個藥片、膠嚢或嚢片給藥。在一些實施方式中，例如，每天400-3200mgSAMe的劑量可分成兩個、三個、四個或更多個藥片、膠嚢或嚢片給藥，每單位劑量含有100-1600mgSAMe。在一些優(yōu)選的實施方式中，每天的劑量是兩個、三個或四個藥片、膠嚢或嚢片，每劑含100-800mgSAMe?？商峒暗木唧w劑量方案是四個單位，每單位200、400或800mgSAMe;三個單位，每單位100、150、200、300、400、600、800或1,000mgSAMe;兩個單位，每單位200、400、800或1600mg。在每種情況下，劑量單位的形式可以^j交嚢、片劑、嚢片或其他合適的延時釋放制劑單位。在一些實施方式中，延時釋放SAMe可分成多個每日劑量。在一些具體實施方式中，延時釋放SAMe可分成兩個每日劑量。各劑量可作為單個劑量單位-例如單個藥片、膠嚢或嚢片給藥-或者可分成多個劑量單位。在一些實施方式中，每劑約100-1600mgSAMe的每天兩次劑量可分成每單位約100-800mgSAMe的l-4個劑量單位。在每種情況下，劑量單位的形式可以是膠嚢、片劑、嚢片或其他合適的延時釋放制劑單位。遽貪與禁斧發(fā)i^在本發(fā)明的一些實施方式中，保證患者進(jìn)食或禁食(例如過夜至少約6小時，尤其是約8小時)可能是有利的?？紤]到，在本發(fā)明SAMe延時釋放制劑給藥的同時、之前立即(即小于約30分鐘，特別是小于約15分鐘)或之后很快(例如小于約10分鐘)給予食品或碳酸飲料可提高胃排空速度，從而提高該延時釋放制劑的SAMe攝取速率。因此，在一些實施方式中，本發(fā)明考慮給予本發(fā)明SAMe延時釋放制劑和食品或碳酸飲料。在這種情況下，認(rèn)為SAMe起效更迅速，但不會明顯影響該SAMe延時釋》支制劑的長效特征。SJMe力^必承遂^為\辨炎刀在本發(fā)明的一些實施方式中，SAMe可與一種或多種活性成分，如葉酸(鹽)、B12、治療以下一種或多種病癥的化合物聯(lián)用骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病。因為葉酸(鹽)、B12或二者的水平降^^與SAMe產(chǎn)量降4氐相關(guān)寫關(guān)，所以認(rèn)為SAMe與葉酸(鹽)、B12或二者聯(lián)用可通過增強身體產(chǎn)生SAMe的天然能力、同時用外源性延時釋放SAMe補充SAMe而導(dǎo)致SAMe補充量增加。在一些實施方式中，SAMe可與另一種活性成分，例如葉酸(鹽)、B12或二者，或其他活性成分聯(lián)合用于單一劑型。在其它實施方式中，SAMe可與活性成分如葉酸(鹽)、B12或二者分別給予。在一些這類實施方式中，本發(fā)明SAMe延時釋放制劑可裝在一藥盒中，該藥盒包括含有另一活性成分的單獨制劑，所述活性成分如葉酸(鹽)、B12或二者、一種或多種治療以下一種或多種病癥的化合物骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病。在這種藥盒的一些實施方式中，該藥盒還包括共同給予SAMe和所述一種或多種其他成分的說明書。在本發(fā)明的一些實施方式中，SAMe可與葉酸(鹽)(維生素B1)聯(lián)合作為單一劑型。該單一劑型還可包含一種或多種其他活性成分，如B12，如下所述。葉酸(鹽)的參比每日攝入量(RDI)對健康男性而言是約400微克/天，對懷孕女性而言是約600微克/天，對哺乳期女性而言是約500微克/天。考慮到，補充至多1000微克/天的葉酸可與本發(fā)明延時釋放SAMe共同給予。在這個方面，注意到葉酸(鹽)可與本發(fā)明延時釋放SAMe混合，或者可包含在延時釋放SAMe劑型外的立即釋放包衣中，或者可包含在SAMe延時釋放制劑內(nèi)部的立即釋放芯中。在本發(fā)明的一些實施方式中，SAMe和葉酸(鹽)可在單獨的劑型中給藥。各單獨劑型可包含一種或多種其他活性成分，如B12,如下所述。我們認(rèn)為，葉酸劑型可包含約1-1000微克，具體是約200-1000微克，更具體是約400-600微克葉^/天。在一些這類實施方式中，SAMe延時釋放制劑和葉酸(鹽)劑型可包裝到共同給予這兩種劑型的藥盒中。在一些特定實施方式中，該藥盒也可包括關(guān)于共同給予這兩種劑型的說明書。這兩種劑型可以同時給予或在同一天的不同時間給予。在本發(fā)明的一些實施方式中，SAMe可與B12聯(lián)合用于單一劑型。該單一劑型還可包含一種或多種其他活性成分，如葉酸(鹽)，如下所述。B12的最小推薦每日需求量在歐洲約為l微克/天，在美國約為2.4微克/天，建議每天補充0.1-約10微克以彌補B12缺乏。B12在食物，例如肉類、禽類、蛋類和乳酪中很常見。每天非素食飲食可含有多達(dá)1-2毫克B12。雖然B12的耐受劑量的上限尚未缺點，但認(rèn)為每天適合將約1-2000嗎，具體是約2-1000ng，更具體是約4-100嗎B12與本發(fā)明延時釋放SAMe共同給藥。在這個方面，注意到B12可與本發(fā)明延時釋放SAMe混合，或者可包含在延時釋》文SAMe劑型外的立即釋i丈包衣中，或者可包含在SAMe延時釋》文制劑內(nèi)部的立即釋》文芯中。在本發(fā)明的一些實施方式中，SAMe和B12可在單獨的劑型中給藥。各單獨劑型可包含一種或多種其他活性成分，如葉酸，如上所述。我們認(rèn)為，B12劑型可包含約1-2000微克，具體是約2-1000微克，更具體是約4-100微克B12/天。在一些這類實施方式中，SAMe延時釋放制劑和B12劑型可包裝到共同給予這兩種劑型的藥盒中。在一些特定實施方式中，該藥盒也可包括關(guān)于共同給予這兩種劑型的說明書。在一些實施方式中，這兩種劑型可以同事給予或在同一天的不同時間給予。在一些實施方式中，SAMe可作為兩種或多種劑型給予。在一些實施方式中，所述劑型可以是立即釋放和延時釋;^丈形式。在一些實施方式中，立即釋放形式可以是包腸衣的。在一些實施方式中，所述劑型可以是兩種獨立的(separate)延時釋放形式。在一些實施方式中，所述劑型可以是兩種不同包衣或厚度(或相對于總劑量的相對重量)不同的同一種包衣包被的同一種單層芯或膠嚢中的兩種。在一些實施方式中，SAMe可作為第一組l、2、3、4或5個單位(如片劑或嚢片)的立即釋放或0%-4%(延時釋放或控釋包衣)包衣延時釋放芯和不同于第一組且3%-6%包有延時釋^:或控釋包衣的第二組1、2、3、4或5個單位(如片劑或嚢片)給予。這種延時釋放或控釋包衣也可含有約5-50%或約10-40%成孔劑。實施例實施例1:延時釋放單層骨架片劑(monolithicmatrixtablet)通過混合各成分并用半自動壓片機(jī)壓制，以制備含有SAMe、鋁硅酸鎂、輕質(zhì)液體石蠟和硬脂酸鎂的制劑。在整個制造過程中，濕度保持在30%以下，溫度保持在20-25。C。下表1-1列出各成分的比例。表l-l:含有液體石蠟的SAMe制劑賦形劑毫克/片l丄陣SAMe40072.7%鋁硅酸鎂(NeusilinUS2)10018.18輕質(zhì)液體石蠟305.45硬脂酸鎂NF203.63未包衣片劑的總重量(mg)500表1-1中的配方能夠制造賦形劑總含量低于30%的SAMe片劑。該制劑中75所用顆粒具有良好的流動性，在壓縮過程中沒有粘滯粘取(stickingpicking)現(xiàn)象。實施例2:沖擊(slugging)方法為了提高實施例1的SAMe制劑的可壓縮性，采用制粒步驟(沖擊)。將SAMe與液體石蠟和鋁硅酸鎂混合。將得到的粉末狀混合物加載到V混合器中，以50RPM混合10分鐘。將一半量的硬脂酸鎂(參見下表2-1)2.97g加入V混合器中，再混合10分鐘。使得到的粉末通過20#篩。將該混合物壓成400-500mg的硬度約為8-9kp的小塊。然后，研磨該小塊，通過30#篩，與剩下的硬脂酸鎂(2.97g)混合。然后，將得到的混合物壓至硬度12-15kp。表2-l:制造含液體石蠟的SAMe芯的配方<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>由第三方廠家(克羅克(Colorcon),阿卡龍(Aqualon))進(jìn)行乙基纖維素包衣。具體的以及纖維素包衣和其包被水平(包衣后的重量增加百分?jǐn)?shù))見下表2-2。利用USPII溶出裝置和方案在pH6.8PBS介質(zhì)中進(jìn)行溶出度研究。表2-2:基于乙基纖維素的包衣<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>沖擊過程的《I入提高了粉末的密度且改進(jìn)了流動性。兩個包衣試驗均獲成功，在包衣過程中沒有報道片劑侵蝕、分層或易碎。實施例3:包衣試驗用含有不同量成孔劑(Nutrateric⑧成孔劑，海藻酸鈉和純化硬脂酸的組合)的乙基纖維素包衣包被上述實施例2所述的骨架芯SAMe片劑。該包衣的乙基纖維素部分是純化水、Ethyocel20cP標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)質(zhì)乙基纖維素和28%氫氧化銨的組合。以100:0(乙基纖維素:成孔劑)、80:20和70:30的重量比測試該包衣。藥片或者不包衣，或者用2.5%70:30或80:20乙基纖維素組合物包衣。在pH6.8PBS緩沖液中測試溶出度。結(jié)果總結(jié)在表3-l中。表3-l:未包衣和包衣片劑在pH6.8下的溶出度結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>*乙基纖維素與成孔劑的比例；**每片的包衣重量增加％該研究的結(jié)果的圖示見圖1。實施例4:第二個包衣試驗以60:40的聚合物:成孔劑比值和不同包衣水平，用乙基纖維素包衣包被實施例2所述的芯。通過重量增加測得的包衣水平是重量增加2.0、2.5、3.0、3.5和4.0%。在pH6.8(初始pH)PBS和0.1NHC1中，用USPII溶出裝置進(jìn)行溶出度研究。該研究的結(jié)果總結(jié)在表4-l和圖2、3和4中。在表4-l中，聚合物(乙基纖維素)與成孔劑的比值表示為比例(如60:40、70:30),包衣比例表示為相對于未包衣的芯的重量增加％(如2.0%、2.5%、4%)。表4-l:包衣片劑的溶出度結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>在pH6.8緩沖液中，2.0%60:40聚合物:成孔劑組合物包衣的片劑釋》大70-75%SAMe?？紤]到SAMe在pH6.8溶液中的降解可能導(dǎo)致該藥物在研究期間降解，從而降低研究過程中pH6.8下SAMe的濃度。為了檢驗這種假設(shè)，在pH1(0.1NHC1)溶液中進(jìn)行平行研究。60:40、4%和70:30、2.5。/o包衣在pHl溶液中提供的溶出特性均能滿足延時釋放標(biāo)準(zhǔn)。認(rèn)為這類組合物適合進(jìn)行人或動物模型的體內(nèi)研究。實施例5:人f體內(nèi))給予延時釋放包被的骨架芯為了理解包衣和未包衣單層SAMe片劑的體內(nèi)釋;^丈特性，具有實施例2所示組成的SAMe芯用0%、2%、4%或6%乙基纖維素(聚合物與成孔劑的比值為60:40)包被，并給予人類志愿者進(jìn)行非盲法藥代動力學(xué)研究。比較用單層芯獲得的結(jié)果與用市售SAMe腸衣制劑(MoodPlus,4x400mg包腸衣的立即釋放SAMeNatureMade⑧)獲得的結(jié)果。剛好在給予SAMe之前收集血液樣品(以建立基線值)，并以下表5-l至5-7所示間隔收集血液樣品。該研究的結(jié)果的圖示見圖5、6和7。表5-l:SAMe單層芯，0%包衣640mgSAMe離子<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>C=[SAME]T-[SAME]0Cmax=[SAME]max-[SAME]u如圖5-7所示，按照實施例2的單層芯提供了SAMe的血漿濃度在基線以上的長時間的(extended)增加，而腸衣制劑快速提高SAMe的血漿濃度，隨后迅速下降。表5-1至5-4所列的血液濃度概況非常平坦，說明在第24小時、4-6小時、6-8小時和8-12小時之間變化很小，而SAMe腸衣制劑在第2畫4小時之間的變化接近300%，在第4-6小時之間的變化接近200%。為了更均勻地隨時間釋放SAMe，認(rèn)為需要表5-1至5-4獲得的平坦的血漿濃度曲線。使用上述數(shù)據(jù)，計算立即釋放(NatureMade)、延時釋放(單層)芯和60:40包衣的延時釋放芯(2%、4%和6。/。)的血漿濃度曲線下面積(AUC)。其數(shù)值見下表5-7。表5-7:立即釋放和0%、2%、4%和6%包衣單層芯的AUC數(shù)值<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>上述數(shù)據(jù)的圖示見圖8。雖然本文介紹和描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可明顯看出，這些實施方式僅以實例的方式提出。本領(lǐng)域技術(shù)人員在不背離本發(fā)明的情況下可以作出多種改變、變化和取代。應(yīng)理解，本文所述的本發(fā)明實施方式的各種替代形式可用于實施本發(fā)明。所附權(quán)利要求書確定本發(fā)明范圍，這些權(quán)利要求范圍內(nèi)的方法和結(jié)構(gòu)以及其等同形式均為本發(fā)明所覆蓋。權(quán)利要求1.一種在患者中治療選自下組的疾病的方法骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述方法包括給予所述患者延時釋放制劑，該制劑包含治療有效量的SAMe，所述延時釋放制劑提供商Q＝(([SAMe]T-[SAMe]0)/Cmax)，其中Cmax＝[SAMe]Max-[SAMe]0，[SAMe]Max是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]0是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.4-0.95；T約為4小時時Q約為0.5-1.0；T約為6小時時Q約為0.5-1.0；T約為8小時時Q約為0.3-0.9；T約為12小時時Q約為0.15-0.6。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐性障礙和強迫性障礙。5.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述精神障礙是抑郁障礙。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。7.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食障礙、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。8.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氫可酮或其他阿片制劑。10.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述精神障礙是選自邊緣型人格障礙的軸n障礙。11.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，Tm戰(zhàn)為給予延時釋放制劑后至少約6小時。12.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，T腿為給予延時釋放制劑后約4-12小時。13.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述制劑以1-4、1-5或1-6個分離的劑量單位給予。14.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述患者進(jìn)食。15.如權(quán)利要求1所述的方法，還包括給予所述患者一種或多種額外的活性化合物。16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述一種或多種額外的化合物包括維生素B12(B12)、葉酸(鹽)(葉酸或其生物學(xué)可接受的鹽)或二者。17.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，至少一部分SAMe包含在延時釋放骨架、滲透性延時釋放芯或脈沖釋放制劑中。18.—種延時釋放制劑，其包含治療有效量的SAMe,所述延時釋放制劑提供商Q=(([SAMe]T-[SAMe]0)/Cmax)，其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0，[SAMe]Max是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]o是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.4-0.95;T約為4小時時Q約為0.5-1.0;T約為6小時時Q約為0.5-1.0;T約為8小時時Q約為0.3-0.9;T約為12小時時Q約為0.15-0.6。19.一種在患者中治療選自下組的疾病的藥盒骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述藥盒包括至少一種包含延時釋放制劑的劑型，該制劑包含治療有效量的SAMe，所述延時釋放制劑提供商Q-(([SAMe]T-[SAMe]o)/C臓)，其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0，而[SAMe]M肚是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]o是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.4-0.95;T約為4小時時Q約為0.5-1.0;T約為6小時時Q約為0.5-1.0;T約為8小時時Q約為0.3-0.9;T約為12小時時Q約為0.15-0.6。20.如權(quán)利要求19所述的藥盒，其特征在于，所述藥盒還包括至少一種選自下組的劑型SAMe的立即釋》文劑型和SAMe的腸衣立即釋放劑型。21.—種在患者中治療選自下組的疾病的方法骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述方法包括給予所述患者延時釋放制劑，該制劑包含治療有效量的SAMe，所述延時釋放制劑提供商Q-(([SAMe]T-[SAMe]0)/Cmax),其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0,而[SAMe]Max是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]o是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.5-0.95;T約為2小時時Q約為0.6-0.95;T約為4小時時Q約為0.65-0.95;T約為6小時時Q約為0.9-1.0;T約為8小時時Q約為0.7-0.95;T約為12小時時Q約為0,3-0.65(特別是約為0.5-0.6)。22.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。23.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。24.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐性障礙和強迫性障礙。25.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述精神障礙是抑郁障礙。26.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。27.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食障礙、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。28.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。29.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氫可酮或其他阿片制劑。30.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述精神障礙是選自邊緣型人格障礙的軸n障礙。31.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，Tmax為給予延時釋放制劑后至少約6小時。32.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，Tn^為給予延時釋放制劑后約4-12小時。33.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述制劑以l-4、1-5或1-6個分離的劑量單位給予。34.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述患者進(jìn)食。35.如權(quán)利要求21所述的方法，還包括給予所述患者一種或多種額外的活性化合物。36.如權(quán)利要求35所述的方法，其特征在于，所述一種或多種額外的化合物包括維生素B12(B12)、葉酸(鹽)(葉酸或其生物學(xué)可接受的鹽)或二者。37.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，至少一部分SAMe包含在延時釋放骨架、滲透性延時釋放芯或脈沖釋放制劑中。38.—種延時釋放制劑，該制劑包含治療有效量的SAMe,所述延時釋放制劑提供商Q=(([SAMe]T-[SAMe]0)/Cmax)，其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0，[SAMe]M狀是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]o是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]丁是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.6-0.95;T約為4小時時Q約為0.65-0.95;T約為6小時時Q約為0.9-1.0;T約為8小時時Q約為0.7-0.95;T約為12小時時Q約為0.3-0.65(特別是約為0.5-0.6)。39.—種在患者中治療選自下組的疾病的藥盒骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述藥盒包括至少一種包含延時釋放制劑的劑型，該制劑包含治療有效量的SAMe，所述延時釋放制劑提供商(^(([SAMe]r[SAMe]o)/Qnax)，其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0,[SAMe]M祖是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]。是'fHf在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.6-0.95;T約為4小時時Q約為0.65-0.95;T約為6小時時Q約為0.9-1.0;T約為8小時時Q約為0.7-0.95;T約為12小時時Q約為0.3-0.65(特別是約0.5-0,6)。40.如權(quán)利要求39所述的藥盒，其特征在于，所述藥盒還包括至少一種選自下組的劑型SAMe的立即釋放劑型和SAMe的腸衣立即釋放劑型。41.一種在患者中治療選自下組的疾病的方法骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述方法包括給予所述患者延時釋放制劑，該制劑包含治療有效量的SAMe，所述延時釋放制劑提供商Q=(([SAMe]T-[SAMe]o)/Cmax),其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0，[SAMe]M狀是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]o是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.7-0.9;T約為4小時時Q約為0.7-0.9;T約為6小時時Q約為0.9-1.0;T約為8小時時Q約為0.4-0.6;T約為12小時時Q約為0.25-0.45。42.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。43.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。44.如權(quán)利要求43所述的方法，其特征在于，所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐性障礙和強迫性障礙。45.如權(quán)利要求43所述的方法，其特征在于，所述精神障礙是抑郁障礙。46.如權(quán)利要求45所述的方法，其特征在于，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。47.如權(quán)利要求43所述的方法，其特征在于，所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食障礙、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。48.如權(quán)利要求43所述的方法，其特征在于，所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。49.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氫可酮或其他阿片制劑。50.如權(quán)利要求43所述的方法，其特征在于，所述精神障礙是選自邊緣型人格障礙的軸II障礙。51.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于，Tn^為給予延時釋放制劑后至少約6小時。52.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于，Tm狀為給予延時釋放制劑后約4-12小時。53.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于，所述制劑以l-4、1-5或1-6個分離的劑量單位給予。54.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于，所述患者進(jìn)食。55.如權(quán)利要求41所述的方法，還包括給予所述患者一種或多種額外的活性化合物。56.如權(quán)利要求45所述的方法，其特征在于，所述一種或多種額外的化合物包括維生素B12(B12)、葉酸(鹽)(葉酸或其生物學(xué)可接受的鹽)或二者。57.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于，至少一部分SAMe包含在延時釋放骨架、滲透性延時釋放芯或脈沖釋放制劑中。58.—種延時釋放制劑，其包含治療有效量的SAMe,所述延時釋^L制劑提供商Q=(([SAMe]T-[SAMe]0)/Cmax)，其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0,而[SAMe]M狄是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]。是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.7-0.9;T約為4小時時Q約為0.7-0.9;T約為6小時時Q約為0.9-1.0;T約為8小時時Q約為0.4-0.6;T約為12小時時Q約為0.25-0.45。59.—種在患者中治療選自下組的疾病的藥盒骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述藥盒包括至少一種包含延時釋放制劑的劑型，該制劑包含治療有效量的SAMe,所述延時釋放制劑提供商Q—([SAMe]T-[SAMe]。)/C薩)，其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0,[SAMe]M狄是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]o是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.7-0.9;T約為4小時時Q約為0.7-0.9;T約為6小時時Q約為0.9-1.0;T約為8小時時Q約為0.4-0.6;T約為12小時時Q約為0.25-0.45。60.如權(quán)利要求59所述的藥盒，其特征在于，所述藥盒還包括至少一種選自下組的劑型SAMe的立即釋力丈劑型和SAMe的腸衣立即釋力文劑型。61.—種在患者中治療選自下組的疾病的方法骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述方法包括給予所述患者延時釋放制劑，該制劑包含治療有效量的SAMe,所述延時釋放制劑提供商Q=(([SAMe]T-[SAMe]0)/Cmax),其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0,[SAMe]Max是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]o是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.4-0.6;T約為4小時時Q約為0.8-1.0;T約為6小時時Q約為0.4-0.8;T約為8小時時Q約為0.2-0.7;T約為12小時時Q約為0.2-0.7。62.如權(quán)利要求61所述的方法，其特征在于，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。63.如權(quán)利要求61所述的方法，其特征在于，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。64.如權(quán)利要求63所述的方法，其特征在于，所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐性障礙和強迫性障礙。65.如權(quán)利要求63所述的方法，其特征在于，所述精神障礙是抑郁障礙。66.如權(quán)利要求65所述的方法，其特征在于，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。67.如權(quán)利要求63所述的方法，其特征在于，所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食障礙、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。68.如權(quán)利要求63所述的方法，其特征在于，所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。69.如權(quán)利要求68所述的方法，其特征在于，所述精神障礙包括濫用或依賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、氫可酮或其他阿片制劑。70.如權(quán)利要求63所述的方法，其特征在于，所述精神障礙是選自邊緣型人格障礙的軸II障礙。71.如權(quán)利要求61所述的方法，其特征在于，1\^為給予延時釋放制劑后至少約6小時。72.如權(quán)利要求61所述的方法，其特征在于，Tmax為給予延時釋放制劑后約4-12小時。73.如權(quán)利要求61所述的方法，其特征在于，所述制劑以1-4、l-5或1-6個分離的劑量單位給予。74.如權(quán)利要求61所述的方法，其特征在于，所述患者進(jìn)食。75.如權(quán)利要求61所述的方法，還包括給予所述患者一種或多種額外的活性化合物。76.如權(quán)利要求65所述的方法，其特征在于，所述一種或多種額外的化合物包括維生素B12(B12)、葉酸(鹽)(葉酸或其生物學(xué)可接受的鹽)或二者。77.如權(quán)利要求61所述的方法，其特征在于，至少一部分SAMe包含在延時釋放骨架、滲透性延時釋放芯或脈沖釋放制劑中。78.—種延時釋放制劑，其包含治療有效量的SAMe,所述延時釋放制劑提供商Q=(([SAMe]T-[SAMe]0)/Cmax),其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0,[SAMe]Max是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]o是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.4-0.6;T約為4小時時Q約為0.8-1.0;T約為6小時時Q約為0.4-0.8;T約為8小時時Q約為0.2-0.7;T約為12小時時Q約為0.2-0.7。79.—種在患者中治療選自下組的疾病的藥盒骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維月幾痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述藥盒包括至少一種包含延時釋放制劑的劑型，該制劑包含治療有效量的SAMe,所述延時釋放制劑提供商(^(([SAMe]r[SAMe]o)/C皿)，其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0，[SAMe]Max是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]。是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.4-0.6;T約為4小時時Q約為0.8-1.0;T約為6小時時Q約為0.4-0.8;T約為8小時時Q約為0.2-0.7;T約為12小時時Q約為0.2-0.7。80.如權(quán)利要求79所述的藥盒，其特征在于，所述藥盒還包括至少一種選自下組的劑型SAMe的立即釋放劑型和SAMe的腸衣立即釋力丈劑型。81.—種在患者中治療選自下組的疾病的方法骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維M^痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述方法包括給予所述患者延時釋放制劑，該制劑包含治療有效量的SAMe,所述延時釋放制劑提供商Q=(([SAMe]T-[SAMe]o)/Cmax)，其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0，而[SAMe]M狀是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]。是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.5-0.8;T約為4小時時Q約為0.8-1.0;T約為6小時時Q約為0.8-1.0;T約為8小時時Q約為0.3-0.7;T約為12小時時Q約為0.3-0.7。82.如權(quán)利要求81所述的方法，其特征在于，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒精性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。83.如權(quán)利要求81所述的方法，其特征在于，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。84.如權(quán)利要求83所述的方法，其特征在于，所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐性障礙和強迫性障礙。85.如權(quán)利要求83所述的方法，其特征在于，所述精神障礙是抑郁障礙。86.如權(quán)利要求85所述的方法，其特征在于，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。87.如權(quán)利要求83所述的方法，其特征在于，所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴々大暴食障礙、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。88.如權(quán)利要求83所述的方法，其特征在于，所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。89.如權(quán)利要求88所述的方法，其特征在于，所述精神障礙包括濫用或依氳可酮或其他阿片制劑。其特征在于，所述精神障礙是選自邊緣型賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、90.如權(quán)利要求83所述的方法人格障礙的軸n障礙。91.如權(quán)利要求81所述的方法至少約6小時。92.如權(quán)利要求81所述的方法約4-12小時。93.如權(quán)利要求81所述的方法個分離的劑量單位給予。94.如權(quán)利要求81所述的方法95.如權(quán)利要求81所述的方法性化合物。96.如權(quán)利要求85所述的方法:其特征在于，Tmax為給予延時釋放制劑后其特征在于，T加x為給予延時釋放制劑后其特征在于，所述制劑以l-4、1-5或1-6其特征在于，所述患者進(jìn)食。還包括給予所述患者一種或多種額外的活其特征在于，所述一種或多種額外的化合物包括維生素B12(B12)、葉酸(鹽)(葉酸或其生物學(xué)可接受的鹽)或二者'97.如權(quán)利要求81所述的方法，其特征在于，至少一部分SAMe包含在延時釋放骨架、滲透性延時釋放芯或脈沖釋放制劑中。98.—種延時釋放制劑，其包含治療有效量的SAMe，所述延時釋》i:制劑提供商Q=(([SAMe]T-[SAMe]0)/Cmax)，其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0,[SAMe〗Max是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]o是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.5-0.8;T約為4小時時Q約為0.8-1.0;T約為6小時時Q約為0.8-1.0;T約為8小時時Q約為0.3-0.7;T約為12小時時Q約為0.3-0.7。99.一種在患者中治療選自下組的疾病的藥盒骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述藥盒包括至少一種包含延時釋放制劑的劑型，該制劑包含治療有效量的SAMe,所述延時釋放制劑提供商Q-(([SAMe]r[SAMe]o)/Cmax),其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0，[SAMe]M狀是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]o是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.5-0.8;T約為4小時時Q約為0.8-1.0;T約為6小時時Q約為0.8-1.0;T約為8小時時Q約為0.3-0.7;T約為12小時時Q約為0.3-0.7。100.如權(quán)利要求99所述的藥盒，其特征在于，所述藥盒還包括至少一種選自下組的劑型SAMe的立即釋》文劑型和SAMe的腸衣立即釋放劑型。101.—種在患者中治療選自下組的疾病的方法骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述方法包括給予所述患者延時釋放制劑，該制劑包含治療有效量的SAMe,所述延時釋放制劑提供商Q=(([SAMe]T-[SAMe]o)/Cmax)，其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0，[SAMe]M収是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]。是'^f在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.4-0.6;T約為4小時時Q約為0.5-0.7;T約為6小時時Q約為0.6-0.8;T約為8小時時Q約為0.8-1.0;T約為12小時時Q約為0.5-0.7。102.如權(quán)利要求81所述的方法，其特征在于，所述疾病是選自下組的肝臟疾病酒^"性肝臟疾病、脂肪肝病和肝炎。103.如權(quán)利要求81所述的方法，其特征在于，所述疾病是選自下組的精神障礙抑郁障礙、進(jìn)食障礙、雙相型障礙、濫用障礙、依賴性障礙、軸II障礙、精神病和焦慮性障礙。104.如權(quán)利要求83所述的方法，其特征在于，所述精神障礙是選自下組的焦慮性障礙廣泛性焦慮障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐性障礙和強迫性障礙。105.如權(quán)利要求83所述的方法，其特征在于，所述精神障礙是抑郁障礙。106.如權(quán)利要求85所述的方法，其特征在于，所述抑郁障礙是重度抑郁障礙、輕度抑郁、短暫復(fù)發(fā)性抑郁、心境惡劣或抑郁NOS。107.如權(quán)利要求83所述的方法，其特征在于，所述精神障礙是選自下組的進(jìn)食障礙神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、暴飲暴食障礙、肥胖或進(jìn)食障礙NOS。108.如權(quán)利要求83所述的方法，其特征在于，所述精神障礙是雙相型障礙、濫用障礙或依賴性障礙。109.如權(quán)利要求88所述的方法賴酒精、可卡因、可待因、羥考酮、110.如權(quán)利要求83所述的方法，人格障礙的軸n障礙。111.如權(quán)利要求81所述的方法，至少約6小時。112.如權(quán)利要求81所述的方法，約4-12小時。113.如^L利要求81所述的方法，個分離的劑量單位給予。114.如權(quán)利要求81所述的方法，115.如權(quán)利要求81所述的方法，性化合物。116.如權(quán)利要求85所述的方法，其特征在于，所述一種或多種額外的化合物包括維生素B12(B12)、葉酸(鹽)(葉酸或其生物學(xué)可接受的鹽)或二者。117.如權(quán)利要求81所述的方法，其特征在于，至少一部分SAMe包含在延時釋放骨架、滲透性延時釋放芯或脈沖釋放制劑中。118.—種延時釋放制劑，其包含治療有效量的SAMe，所述延時釋放制劑提供商Q=(([SAMe]T-[SAMe〗0)/Cmax),其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0，[SAMe]Max其特征在于，所述精神障礙包括濫用或依氫可酮或其他阿片制劑。其特征在于，所述精神障礙是選自邊緣型其特征在于，Tm狀為給予延時釋放制劑后其特征在于，T應(yīng)為給予延時釋放制劑后其特征在于，所述制劑以l-4、1-5或1-6其特征在于，所述患者進(jìn)食。還包括給予所述患者一種或多種額外的活是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]o是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.4-0.6;T約為4小時時Q約為0.5-0.7;T約為6小時時Q約為0.6-0.8;T約為8小時時Q約為0.8-1.0;T約為12小時時Q約為0.5-0.7。119.一種在患者中治療選自下組的疾病的藥盒骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、精神障礙、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、疼痛疾病和肝臟疾病，所述藥盒包括至少一種包含延時釋放制劑的劑型，該制劑包含治療有效量的SAMe，所述延時釋放制劑提供商Q-(([SAMe]r[SAMe]o)/C應(yīng))，其中Cmax=[SAMe]Max-[SAMe]0,[SAMe]M収是SAMe給予患者群體后SAMe在患者群體中的最大血漿濃度，[SAMe]o是恰好在SAMe給予患者群體前測定的SAMe血漿濃度；[SAMe]T是SAMe給予患者群體后T時間點上的SAMe血漿濃度)；T約為2小時時Q約為0.4-0.6;T約為4小時時Q約為0.5-0.7;T約為6小時時Q約為0.6-0.8;T約為8小時時Q約為0.8-1.0;T約為12小時時Q約為0.5-0.7。120.如權(quán)利要求99所述的藥盒，其特征在于，所述藥盒還包括至少一種選自下組的劑型SAMe的立即釋;^文劑型和SAMe的腸衣立即釋力文劑型。121.—種將SAMe給予患者的延時釋放口服制劑，其包含治療有效量的SAMe，其中在USPII溶出設(shè)備中，在初始pH約為6.8的水相緩沖液中，該口服制劑溶出約2小時后釋放少于約70%的SAMe，約3小時后釋放少于約80%的SAMe,約4小時后釋放少于約100%的SAMe。122.—種將SAMe給予患者的延時釋放口服制劑，其包含治療有效量的SAMe,其中該口服制劑未包腸衣，在USPII溶出設(shè)備中，在初始pH約為1的HC1水溶液中，該口服制劑溶出約2小時后釋放少于約70%的SAMe，約3小時后釋放少于約80%的SAMe，約4小時后釋放少于約100%的SAMe。123.—種將SAMe給予患者的延時釋放口服制劑，其包含治療有效量的SAMe，其中在USPII溶出設(shè)備中，在初始pH約為6.8的水相緩沖液中，該口服制劑溶出約2小時后釋方丈少于約70%的SAMe,約3小時后釋放少于約80%的SAMe,約4小時后釋》丈少于約100%的SAMe，并且約8小時后釋方文至少約50%。124.—種將SAMe給予患者的延時釋放口服制劑，其包含治療有效量的SAMe,其中該口服制劑未包腸衣，在USPII溶出設(shè)備中，在初始pH約為1的HC1水溶液中，該口服制劑溶出約2小時后釋放少于約70%的SAMe,約3小時后釋放少于約80%的SAMe,約4小時后釋放少于約100%的SAMe，并且約8小時后釋放至少約70%。125.—種將SAMe給予患者的延時釋放口服制劑，其包含治療有效量的SAMe、液體石蠟、鋁硅酸鎂和0-6%延時釋放包衣，所述包衣任選包含成孔劑。126.—種將SAMe給予患者的藥盒，其至少包括第一劑型和第二劑型；所述第一劑型是任選包含腸衣的立即釋放劑型，所述第二劑型是延時釋》丈劑型。127.如權(quán)利要求126所述的藥盒，其特征在于，所述藥盒包含將SAMe給予患者的延時釋放口服制劑，該制劑包含治療有效量的SAMe，其中在USPII溶出設(shè)備中，在初始pH約為6.8的7jc相緩沖液中，該口服制劑溶出約2小時后釋放少于約70%的SAMe，約3小時后釋放少于約80%的SAMe，約4小時后釋放少于約100%的SAMe。128.如權(quán)利要求126所述的藥盒，其特征在于，所述藥盒包含將SAMe給予患者的延時釋放口服制劑，該制劑包含治療有效量的SAMe，其中該口服制劑未包腸衣，在USPII溶出設(shè)備中，在初始pH約為1的HC1水溶液中，該口服制劑溶出約2小時后釋放少于約70%的SAMe，約3小時后釋放少于約80%的SAMe,約4小時后釋》文少于約100%的SAMe。129.如權(quán)利要求126所述的藥盒，其特征在于，所述藥盒包含將SAMe給予患者的延時釋放口服制劑，該制劑包含治療有效量的SAMe，其中在USPII溶出設(shè)備中，在初始pH約為6.8的水相緩沖液中，該口服制劑溶出約2小時后釋放少于約70%的SAMe，約3小時后釋放少于約80%的SAMe，約4小時后釋;^文少于約100%的SAMe,并且約8小時后釋^:至少約50%。130.如權(quán)利要求126所述的藥盒，其特征在于，所述藥盒包含將SAMe給予患者的延時釋放口服制劑，該制劑包含治療有效量的SAMe，其中該口服制劑未包腸衣，在USPII溶出設(shè)備中，在初始pH約為1的HC1水溶液中，該口服制劑溶出約2小時后釋放少于約70%的SAMe,約3小時后釋放少于約80%的SAMe，約4小時后釋;^丈少于約100%的SAMe，并且約8小時后釋》丈至少約70%。131.如權(quán)利要求126所述的藥盒，其特征在于，所述藥盒包含將SAMe給予患者的延時釋放口服制劑，該制劑包含治療有效量的SAMe、液體石蠟、鋁硅酸鎂和0-6%延時釋放包衣，所述包衣任選包含成孔劑。全文摘要本發(fā)明提供S-甲基腺苷甲硫氨酸(SAMe)的延時釋放制劑，以及用SAMe延時釋放制劑治療各種疾病的方法。該延時釋放制劑可用于治療各種疾病，包括肝病、精神障礙和關(guān)節(jié)病。因此，SAMe延時釋放制劑可用于治療酒精性肝臟疾病、脂肪肝病、肝炎、廣泛性焦慮癥、強迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐癥和抑郁障礙例如抑郁癥(如重度臨床抑郁)和心境惡劣。文檔編號A01N43/04GK101677543SQ200880010138公開日2010年3月24日申請日期2008年1月31日優(yōu)先權(quán)日2007年1月31日發(fā)明者M(jìn)·弗里德曼申請人:甲基化物科學(xué)國際有限公司