專利名稱：：具有抗病毒和抗微生物性質(zhì)的取代的核苷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明一般地涉及顯示出對(duì)抗HIV和其它性傳播病原體的活性的脂肪酸或脂肪醇取代的核苷衍生物和在多價(jià)支架(例如，聚合物、肽、聚羧酸取代的化合物、含有聚環(huán)Saligenyl基團(tuán)的化合物)上取代的核苷和核苷衍生物。這些物質(zhì)可以作為治療劑或預(yù)防劑全身使用，或者作為用來(lái)治療、預(yù)防或減少傳染性疾病特別是HIV/AIDS的性傳播的局部殺微生物劑。
背景技術(shù)：
：性傳播疾病(STD)越來(lái)越流行是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題，影響到發(fā)展中的資源有限的國(guó)家。對(duì)于后者，獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)傳染病對(duì)人民生命造成了慘重的損失。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，到2006年底大約有4千萬(wàn)人患HIV，這一年有430萬(wàn)人新感染AIDS相關(guān)疾病，而有290萬(wàn)人死于這類疾病。大多數(shù)新感染發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家，其中婦女最容易受到影響。例如，在撒哈拉以南非洲，HIV患者中的57%是婦女，15至24歲之間的年輕婦女為HIV陽(yáng)性的可能性至少為年輕男性的3倍?，F(xiàn)在還沒有生產(chǎn)出能夠誘導(dǎo)消除性免疫和對(duì)抗HIV感染的候選疫苗。因此，迫切需要開發(fā)另外的安全、有效的預(yù)防策略。已知一種這樣的策略是殺微生物劑，它們是預(yù)防或減少傳染性疾病特別是HIV/AIDS傳播的局部施用的藥物(Lederman，Μ.M和Offord，R.Ε,Hartley,0.NatRevImmunol.2006.6:371_382)。根據(jù)它們的作用機(jī)制，殺微生物劑包括殺病毒劑(即，直接滅活或破壞病毒的化合物)、進(jìn)入抑制劑、復(fù)制抑制劑和整合和整合后抑制劑(DonCel，G.和Mauck，C.CurrHIV/AIDSRep.2004.125-32)。只有極少數(shù)為復(fù)制或逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(RTI)，即，UC-781(硫代甲酰苯胺(Thiocarboxanilide))、TMC-120(Dapivirine)和MIV-150(N-(5-氰基-2-吡啶基)-N'-[lS，2S)-2-[6-氟-2-羥基-3-(l-氧代丙基)苯基]環(huán)丙基]脲)，它們都是非核苷RTI，以及一種核苷酸類似物PMPA(替諾福韋)。盡管它們是開發(fā)中的最有效的殺微生物劑，但是這些藥物，特別是非核苷類，具有較差的水溶性和較高的誘導(dǎo)抗藥性病毒的可能性。這部分是由于它們通過(guò)非常特異而單一的作用機(jī)制起作用這一事實(shí)。它們對(duì)細(xì)胞伴隨病毒的效果也較差。使對(duì)抗流行病的問(wèn)題復(fù)雜化的另一個(gè)因素是耐藥性病毒的不斷發(fā)展。由于現(xiàn)有療法難以對(duì)抗新發(fā)展的耐藥性病毒，因此不斷需要新的、更強(qiáng)的抗HIV藥物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及新型核苷衍生物和核苷偶聯(lián)物。本發(fā)明的化合物和組合物可以作為治療劑或預(yù)防劑全身使用，或者作為顯示出強(qiáng)抗HIV活性、包括對(duì)抗多藥抗藥性病毒和細(xì)胞伴隨病毒的活性以及針對(duì)某些STD病原體的抗微生物活性的殺微生物劑局部使用。除了顯示抗病毒協(xié)同效應(yīng)以外，本發(fā)明的化合物和組合物提供了對(duì)抗性的高遺傳屏障、降低了毒性并且易于配制用于局部殺微生物應(yīng)用。核苷的12-疊氮基十二烷?；苌锖?2-乙硫基十二烷酰基衍生物是抗HIV和殺微生物劑的例子。這些脂肪酸可以以不同的方式連接到3'-氟-2'，3'-脫氧胸苷(FLT)、2'，3'-雙脫氧_3'-硫代胞苷(拉米夫定，3TC)、2',3'-雙脫氫-2',3'-雙脫氧胸苷(司他夫定，d4T)、2',3'-雙脫氧-5-氟-3'-硫代胞苷(恩曲他濱，F(xiàn)TC)、2'，3'-雙脫氧胞苷(扎西他濱，ddC)、3'-疊氮基-3'脫氧胸苷(齊多夫定，AZT)和替諾福韋上(圖2)。除了直接酯衍生物以外，脂肪酸或脂肪醇也可以通過(guò)其它連接體和/或支架與核苷連接，所述連接體和/或支架包括氨基磷酸酯、磷酸三酯、磷酸二酯、磷酸單酯、甘油三酯、線性肽骨架、環(huán)肽骨架、羥苯基二羧酸衍生物和含有多個(gè)環(huán)Saligenyl基的化合物。線性肽和環(huán)肽可以具有用于連接核苷的谷氨酸或天冬氨酸和用于連接脂肪酸的絲氨酸或蘇氨酸。氨基酸的數(shù)目可以為希望的長(zhǎng)度，優(yōu)選為1-25個(gè)。氨基酸可以是L或D氨基酸。用作核苷偶聯(lián)支架的聚羧酸衍生物包括三苯三乙酸、羥苯二羧酸、[(羥苯)二氧基]二乙酸、三(羧甲氧基)苯、(三嗪三氧基)三乙酸((triazinetriyltroxy)triaceticacid)、三嗪-三羧酸衍生物，如(三嗪三氧基)三乙酸和1，3，5-三嗪-2，4，6-三羧酸。含有一個(gè)到三個(gè)2-羥基苯甲醇的支架通過(guò)磷酸三酯(環(huán)Saligenyl磷酸三酯)與核苷和/或脂肪醇連接。示例性的脂肪酸衍生物通過(guò)酯鍵直接連接到FTC、3TC、d4T、ddC、AZT和FLT上作為殺微生物劑。通過(guò)連接體連接到脂肪酸或脂肪醇上的FTC、3TC、d4T、ddC、AZT和FLT衍生物，如12-疊氮基十二烷酰衍生物和12-硫代十二烷酰衍生物，是預(yù)期的抗HIV和殺微生物齊U。一方面，本發(fā)明涉及多價(jià)核苷偶聯(lián)物的開發(fā)，如核苷的新型聚陰離子衍生物、核苷的肽衍生物、含有與核苷偶聯(lián)的聚羧酸的小化學(xué)支架和2-羥苯甲醇-核苷磷酸二酯偶聯(lián)物(環(huán)Saligenyl-核苷偶聯(lián)物)。本發(fā)明涉及這些和其它重要的方面。根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提供了被一個(gè)或多個(gè)核苷、核苷酸或核苷(酸)衍生物取代的化合物，其中其取代之一可以是長(zhǎng)鏈脂肪酸或脂肪醇，其可以直接連接或通過(guò)連接體或支架間接連接到如式I-VIII所示的核苷/核苷酸上(圖3a-3c)。在示例性的方面，式I-VIII中的核苷類似物可以是基于3'-脫氧胸苷、3'-脫氧尿苷、3'-脫氧胞苷、3-硫代胞苷的結(jié)構(gòu)的嘧啶衍生物、它們的立體異構(gòu)體、它們?cè)谔妓衔锊糠值奈恢?、6處具有取代和在位置1'、2'、3'、4'和5'處具有取代的修飾形式，基于3'-脫氧鳥苷、3'-脫氧腺苷結(jié)構(gòu)的嘌呤核苷，它們?cè)趬A基部分的位置2、4、6、8和/或N4處具有取代、在碳水化合物部分的位置2'、3'和5'處具有取代和/或在碳水化合物部分的C3'和C4'之間具有雙鍵的修飾形式，或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的核苷衍生物。另一方面，式I-VIII中的核苷衍生物可以是3'-疊氮基-3'脫氧胸苷(AZT)、3'-氟-3'-脫氧胸苷(FLT)、2'，3'-雙脫氧-3'-硫代胞苷(3TC)、2‘，3'-雙脫氧-雙脫氫-2',3'-脫氧胸苷(d4T)、2',3'-雙脫氧胞苷(ddC)或(-)-β-2'，3-雙脫氧-5-氟_3‘-硫代胞苷(FTC)。另一方面，式I-VIII中的核苷酸衍生物可以是基于3'-脫氧胸苷、3'_脫氧尿苷、3'-脫氧胞苷、3-硫代胞苷的結(jié)構(gòu)的嘧啶衍生物、它們的立體異構(gòu)體、它們?cè)谔妓衔锊糠值奈恢?、6處具有取代和在位置1'、2'、3'、4'和5'處具有取代的修飾形式，基于3'-脫氧鳥苷、3'-脫氧腺苷結(jié)構(gòu)的嘌呤核苷，它們?cè)趬A基部分的位置2、4、6、8和/或N4處具有取代、在碳水化合物部分的位置2'、3'和5'處具有取代和/或在碳水化合物部分的C3'和C4'之間具有雙鍵的修飾形式，或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的核苷衍生物，它們連接到磷酸酯基團(tuán)上作為磷酸單酯、磷酸二酯、磷酸三酯、環(huán)磷酸三酯、環(huán)亞磷酸三酯或氨基磷酸三酯。另一方面，式I-VIII中的脂肪酸可以是通式X(CH2)nY(CH2)nC00H或CH3(CH2)nCH(Br)C00H,脂肪醇是X(CH2)nY(CH2)nCH2OH或CH3(CH2)nCH(Br)CH2OH,其中η=0-18；X=CH3>Ν3、烷基-S、烷基-0、芳基-0、芳基-S、烷基-ΝΗ、芳基-ΝΗ、Br、Cl、F、I、OH、NH2,C00H、CH0、CH3S、芳基、雜芳基、苯基、烯、炔、或取代的苯基；且Y=012、0、5、朋或1，2，3-三唑。支架被定義為多個(gè)官能團(tuán)和部分可以連接在其上的結(jié)構(gòu)的骨架、核心或模板。支架可以具有多個(gè)多價(jià)連接位置。支架的非限制性的例子可以是含有幾個(gè)用于連接其它化合物的官能團(tuán)(例如，羥基、氨基或羧酸基團(tuán))的聚合物或小分子。支架可以直接地或通過(guò)連接體間接地連接到偶聯(lián)物的活性成分，如核苷或核苷衍生物。支架優(yōu)選地能夠直接地或通過(guò)連接體或間隔基間接地連接兩個(gè)以上的分子。連接體或間隔基是柔性的或剛性的部分，它們可以用來(lái)將支架與偶聯(lián)物的官能團(tuán)和取代基如核苷或核苷衍生物連接，或者直接連接兩個(gè)或多個(gè)活性成分，如幾個(gè)核苷或核苷衍生物。另一方面，式I-VIII中的連接體可以是具有不同長(zhǎng)度的烷基和/或芳基鏈、磷酸甘油酸酯、氨基磷酸酯、磷酸單酯、磷酸二酯、磷酸三酯、環(huán)磷酸三酯、環(huán)亞磷酸三酯、2-羥基苯甲醇、環(huán)Saligenyl基、乙酸酯、二羧酸酯(-OOC-(CH2)n-COO-,η=0_14，如琥珀酸酯或辛二酸酯)、L或D-氨基?；?-NH-(CHR)n-CO-,R=H或氨基酸的側(cè)鏈，η=1-25,如形成線性肽或環(huán)肽的Y-氨基丁酸、谷氨酸、天冬氨酸、絲氨酸、蘇氨酸)、聚醚(例如，乙二醇醚(-OCH2CH2O)η-,η=1-14)、羧酸酯醚(-OOC-(CH2)n-CH2O-,η=0-14)、聚酰胺或所述連接體的任何組合。另一方面，式I-VIII中的支架可以是含有1-3個(gè)2-羥基苯甲醇的衍生物(例如，4,4'-二羥基_3，3'-二-(羥甲基)二苯基甲烷、4，6_二羥基-1，3-苯二甲醇、4，4'，4"-甲烷三基三(2-(羥甲基)苯酚))、聚羧酸(例如三苯三乙酸、羥基苯二羧酸、[(羥基亞苯基)二氧基]二乙酸、三(羧甲氧基)苯和三嗪-三羧酸衍生物，如(三嗪三氧基)三乙酸和1，3，5_三嗪-2，4，6-三羧酸)，和陰離子聚合物(硫酸纖維素、硫酸乙酸纖維素、硫酸葡聚糖、萘磺酸衍生物、聚苯乙烯磺酸、角叉菜膠、聚羧酸或聚乙烯吡咯烷酮，并且其中其它聚陰離子化合物是聚磷酸化聚合物、蘇拉明、硫酸環(huán)糊精或多硫酸化和多磷酸化肽和烷基鏈)。另一方面，式I-VIII的化合物顯示抗病毒和/或抗微生物活性。另一方面，式I-VIII的化合物顯示抗HIV活性。一方面，式I-VIII的化合物可以是包含載體、添加劑或賦形劑的組合物的形式。另一方面，式I-VIII的化合物可以是可用于治療或預(yù)防HIV/AIDS感染、傳播或獲得的組合物的形式。另一方面，式I-VIII的化合物可以是經(jīng)陰道、肛門、直腸和在陰莖和其它體表上給藥以預(yù)防病原體特別是HIV性傳播的組合物的形式。另一方面，式I-VIII的化合物可以是可作為殺微生物劑用于預(yù)防或減少病原體的性傳播的組合物的形式，所述病原體如HIV、單純皰疹病毒(HSV)、人乳頭瘤病毒(HPV)、沙眼衣原體(Chlamydiatrachomatis)(CT)、淋病奈瑟球菌(Neisseriagonorrhoeae)(NG)、杜氏嗜血菌(Haemophilusducreyi)(HD)等。另一方面，式I-VIII的化合物可以是可用作避孕藥、特別是用于陰道應(yīng)用的組合物的形式。另一方面，式I-VIII的化合物可以是在預(yù)防或減少病原體性傳播的方法中可以使用的組合物的形式，所述方法是通過(guò)遞送固體或半固體形式的式I-viii物質(zhì)的組合物，如片劑、凝膠、乳膏、軟膏、陰道栓劑，或利用子宮頸/陰道裝置如環(huán)、帽、隔膜等。另一方面，式I-VIII的化合物或其母體核苷可以直接或通過(guò)連接體化學(xué)連接到另一個(gè)化合物上，其中該另一個(gè)化合物是另外一種核苷、聚合物或聚陰離子分子，其中該化合物是硫酸纖維素、硫酸纖維素乙酸酯、硫酸葡聚糖、萘磺酸酯衍生物、聚苯乙烯磺酸酯、角叉菜膠、聚羧酸、聚乙烯吡咯烷酮或硫酸環(huán)糊精，并且其中其它聚陰離子化合物是聚磷酸化聚合物、蘇拉明或多硫酸化和多磷酸化肽和烷基鏈。另一方面，可以利用多價(jià)支架連接式I-VIII的化合物或其母體核苷中的一個(gè)或多個(gè)，其中該支架可以是含有一個(gè)到三個(gè)2-羥基苯甲醇的衍生物(例如，4，4'-二羥基_3，3'-二-(羥甲基)二苯基甲烷、4，6_二羥基-1，3-苯二甲醇、4，4'，4〃-甲烷三基三(2-(羥甲基)苯酚))、聚羧酸(例如，三苯三乙酸、羥基苯二羧酸、[(羥基亞苯基)二氧基]二乙酸、三(羧甲氧基)苯和三嗪-三羧酸衍生物，如(三嗪三氧基)三乙酸和1，3，5-三嗪-2，4，6-三羧酸)，和陰離子聚合物(硫酸纖維素、硫酸乙酸纖維素、硫酸葡聚糖、萘磺酸衍生物、聚苯乙烯磺酸、角叉菜膠、聚羧酸或聚乙烯吡咯烷酮，并且其中其它聚陰離子化合物是聚磷酸化聚合物、蘇拉明、硫酸環(huán)糊精或多硫酸化和多磷酸化肽和烷基鏈)。另一方面，式I-VIII的化合物或其母體核苷可以化學(xué)連接到另一個(gè)化合物上，其中該另一個(gè)化合物顯示抗HIV性質(zhì)，其中該抗HIV劑是硫酸纖維素、硫酸乙酸纖維素、乙酸纖維素、蘇拉明、樹狀聚合物、環(huán)糊精或另外一種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(RTI)。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，RTI可以是核苷(例如，AZT、FLT、3TC、4dT、FTC、ddC)、核苷酸(例如，替諾福韋)、非核苷(例如，依法韋侖、奈韋拉平、地拉韋定、dapivirine、UC-781、MIV-150)或其類似物之一。另一方面，式I-VIII的化合物或一種或多種核苷或核苷酸類似物可以在存在或不存在脂肪酸或脂肪醇的條件下直接或通過(guò)連接體連接到支架上。另一方面，式I-VIII的化合物或它們的母體核苷可以化學(xué)連接到另一個(gè)化合物上，以提供物質(zhì)組合物，并且可以含有載體或賦形劑。另一方面，該物質(zhì)組合物可以用來(lái)治療或預(yù)防HIV/AIDS的感染或傳播，并且可以經(jīng)陰道、肛門、直腸和在陰莖和其它體表上給藥，以預(yù)防病原體特別是HIV的性傳播。另一方面，該物質(zhì)組合物可以作為殺微生物劑使用，用來(lái)預(yù)防或減少病原體如HIV、HSV、HPV、CT、NG、HD等的性傳播。另一方面，該物質(zhì)組合物可以用作避孕藥，特別是用于陰道應(yīng)用。另一方面，式I-VIII的化合物或它們的母體核苷可以化學(xué)連接到另一個(gè)化合物上，以提供物質(zhì)組合物，并且可以含有載體或賦形劑，并且可以在治療、預(yù)防或減少病原體性傳播的方法中使用，該方法是通過(guò)遞送固體或半固體形式的所述物質(zhì)組合物，如片劑、薄膜、凝膠、乳膏、軟膏、陰道栓劑，或利用子宮頸/陰道裝置如環(huán)、帽、隔膜等。另一方面，式I-VIII的化合物或它們的母體核苷可以化學(xué)連接到另一個(gè)化合物上，以提供物質(zhì)組合物，并且可以含有載體或賦形劑，并且可以在防止妊娠和懷孕的方法中使用，該方法是通過(guò)陰道內(nèi)遞送固體或半固體形式的以上公開的物質(zhì)組合物，或利用如環(huán)、帽、隔膜等裝置。另一方面，式I-VIII的化合物或它們的母體核苷可以化學(xué)連接到另一個(gè)化合物上，以提供物質(zhì)組合物，并且可以含有載體或賦形劑，并且可以作為聯(lián)合產(chǎn)品的一部分在預(yù)防或治療HIV感染的方法中使用，其中該產(chǎn)品的其它成分是其它核苷、核苷酸和非核苷RTI或蛋白酶抑制劑或整合酶抑制劑或進(jìn)入/融合抑制劑或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它HIV抑制劑。圖1顯示核苷、連接體、脂肪酸或脂肪醇和支架之間偶聯(lián)的一般形式。圖2顯示一些核苷_脂肪酸、核苷_脂肪醇、多價(jià)支架_核苷偶聯(lián)物的一般化學(xué)結(jié)構(gòu)。圖3a顯示請(qǐng)求保護(hù)的化合物(式I-VI)的一般化學(xué)結(jié)構(gòu)。圖3b顯示請(qǐng)求保護(hù)的化合物(式VII)的一般化學(xué)結(jié)構(gòu)。圖3c顯示請(qǐng)求保護(hù)的化合物(式VIII)的一般化學(xué)結(jié)構(gòu)。圖4顯示合成核苷_脂肪酸偶聯(lián)物和核苷-聚陰離子類似物偶聯(lián)物的一般策略。圖5顯示拉米夫定衍生物的合成。圖6顯示AZT-琥珀酸酯_纖維素硫酸鈉偶聯(lián)物的合成。圖7顯示FLT-琥珀酸酯-纖維素硫酸鈉偶聯(lián)物的合成。圖8顯示AZT-蘇拉明偶聯(lián)物的合成。圖9顯示用于合成核苷_聚陰離子衍生物偶聯(lián)物的柔性或剛性連接體。圖10顯示FLT的脂肪酸衍生物的陰道細(xì)胞毒性。圖11顯示與FLT的脂肪酸衍生物一起孵育的人陰道細(xì)胞的IL-1a產(chǎn)生。圖12顯示FLT和AZT的十四醇醚衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。圖13顯示通過(guò)不同連接體的FLT的5'-羧基熒光素衍生物的合成。圖14顯示對(duì)于FLT的5(6)-羧基熒光素衍生物以及作為對(duì)照的FAM和DMS0在不同時(shí)間間隔下的細(xì)胞攝取研究。圖15證明對(duì)于FLT的5(6)-羧基熒光素衍生物以及作為對(duì)照的FAM和DMS0在不同濃度時(shí)的細(xì)胞攝取研究。圖16顯示對(duì)于FLT的5(6)-羧基熒光素衍生物以及作為對(duì)照的FAM和DMS0在胰蛋白酶處理后的細(xì)胞攝取研究。圖17顯示活CCRF-CEM細(xì)胞系的實(shí)時(shí)熒光顯微鏡檢查。C=對(duì)照，F(xiàn)AM=5(6)-羧基熒光素。圖18顯示具有兩個(gè)或三個(gè)核苷和具有或不具有肉豆蔻酸的一些肽_核苷偶聯(lián)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。圖19顯示含有肉豆蔻酸和一個(gè)核苷的肽_核苷偶聯(lián)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。圖20顯示含有肉豆蔻酸和一個(gè)核苷的肽_核苷偶聯(lián)物的合成。圖21顯示FLT(肉豆蔻酰谷氨酰)_肉豆蔻酰賴氨酸(KPH-92)的合成。圖22-24顯示具有兩個(gè)或三個(gè)核苷(具有或不具有肉豆蔻酸)的一些肽-核苷偶聯(lián)物的合成。圖25顯示使用琥珀酸酯連接體合成非對(duì)稱核苷_核苷偶聯(lián)物。圖26顯示使用琥珀酸酯和辛二酸酯連接體合成對(duì)稱核苷_核苷偶聯(lián)物。圖27-28顯示含有兩個(gè)核苷酸的環(huán)Saligenyl衍生物的合成。圖29顯示含有三個(gè)核苷酸的環(huán)Saligenyl衍生物的合成。圖30顯示核苷的三羧酸酯衍生物和核苷的脂肪酸_二羧酸酯偶聯(lián)物的合成。發(fā)明詳述為了有利于理解本發(fā)明的原理，現(xiàn)在參考優(yōu)選實(shí)施方案，并且將使用特定語(yǔ)言描述這些實(shí)施方案。然而應(yīng)當(dāng)理解，并非意在限制本發(fā)明的范圍，預(yù)期本發(fā)明的這些改變和進(jìn)一步的變化，以及此處闡述的本發(fā)明原理的進(jìn)一步應(yīng)用，將是本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常能夠想到的。此處使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指含有1-18個(gè)碳原子的非支鏈或支鏈烴殘基。此處使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指任選取代的含有碳和氫原子的單環(huán)或多環(huán)芳香基團(tuán)。合適的芳基的例子包括但不限于苯基和萘基(例如1-萘基或2-萘基)。此處使用的術(shù)語(yǔ)“氨基酸”是指天然存在的a氨基羧酸，及其光學(xué)異構(gòu)體(對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)、合成類似物和衍生物。此處使用的術(shù)語(yǔ)“保護(hù)基”是指(a)防止反應(yīng)基團(tuán)參與不希望的化學(xué)反應(yīng)；并且(b)在不再需要保護(hù)反應(yīng)基團(tuán)時(shí)能夠容易地去除的化學(xué)基團(tuán)?！昂塑铡焙羞B接到核糖或脫氧核糖上的雜環(huán)含氮堿基，即腺嘌呤(A)、鳥嘌呤(G)、胞嘧啶(C)或尿嘧啶(U)。此處使用的“核苷”包括天然存在的或合成的核苷、核苷類似物或核苷衍生物。此處使用的“核苷類似物”包括核糖核苷和脫氧核糖核苷的類似物及其三磷酸酯。例如，任選地將結(jié)構(gòu)基團(tuán)添加到核苷的糖或堿基上，如糖上第2'-0位的甲基或烯丙基，或取代2'-0基團(tuán)的氟基團(tuán)，或核苷堿基上的溴基團(tuán)。此處使用的“核苷衍生物”包括連接到磷酸酯基團(tuán)上的核苷或核苷類似物，作為磷酸單酯、磷酸二酯、磷酸三酯、環(huán)磷酸三酯、環(huán)亞磷酸三酯或氨基磷酸三酯?！皬?fù)合物”是指在結(jié)構(gòu)上由兩個(gè)或多個(gè)化合物或離子構(gòu)成的化合物，S卩，通過(guò)本身能夠獨(dú)立存在的物質(zhì)組合形成的化合物。在一個(gè)方面，“復(fù)合物”描述了由此處公開的取代基中的兩個(gè)或多個(gè)相互作用生成的化學(xué)部分。支架被定義為多個(gè)官能團(tuán)和部分可以連接在其上的結(jié)構(gòu)的骨架、核心或模板。支架可以具有多個(gè)多價(jià)連接位置。支架可以是含有幾個(gè)用于連接其它化合物的官能團(tuán)(例如，羥基、氨基或羧酸基團(tuán))的聚合物或小分子。支架可以直接地或通過(guò)連接體間接地連接到偶聯(lián)物的活性成分，如核苷或核苷衍生物。支架能夠直接地或通過(guò)連接體或間隔基間接地連接兩個(gè)以上的分子。連接體或間隔基是柔性的或剛性的部分，用來(lái)將支架與偶聯(lián)物的活性成分如核苷或核苷衍生物連接，或者直接連接兩個(gè)或多個(gè)活性成分，如幾個(gè)核苷或核苷衍生物。本發(fā)明提供顯示強(qiáng)抗HIV活性的新型脂肪酸或脂肪醇取代的核苷衍生物和核苷多價(jià)支架(例如，聚陰離子聚合物、肽、聚羧酸、聚環(huán)Saligeny基團(tuán))偶聯(lián)物。這些物質(zhì)可以全身使用，用于治療或預(yù)防HIV/AIDS。它們也可以作為局部殺微生物劑使用，用于預(yù)防通過(guò)皮膚和粘膜獲得HIV感染。本發(fā)明提供了作為預(yù)防獲得性傳播疾病的這種應(yīng)用的理想候選物的化合物。本發(fā)明提供了新發(fā)現(xiàn)的取代的核苷和核苷_多價(jià)支架偶聯(lián)物的合成方法、物質(zhì)組合物和應(yīng)用。核苷類似物的脂肪酸、脂肪醇、肽、聚羧酸、磷酸二酯和聚陰離子偶聯(lián)物基于通式I-VIII(圖3a_c)，其中一個(gè)或多個(gè)3’-脫氧核苷直接或通過(guò)連接體間接連接到長(zhǎng)鏈脂肪酸、長(zhǎng)鏈脂肪醇、肽、聚羧酸、聚陰離子分子(例如，聚硫酸化碳水化合物)上，在碳水化合物部分的5'-位和/或核苷類似物的堿基部分的N4位連接。核苷類似物基于通式I-VIII，其中核苷類似物是基于3'-脫氧胸苷、3'-脫氧尿苷、3'-脫氧胞苷、3'-硫代胞苷的結(jié)構(gòu)的嘧啶衍生物、它們的立體異構(gòu)體、它們?cè)谔妓衔锊糠值奈恢?、6處具有取代和在位置1'、2'、3'、4'和5'處具有取代的修飾形式，基于3'-脫氧鳥苷、3'-脫氧腺苷結(jié)構(gòu)的嘌呤核苷，它們?cè)趬A基部分的位置2、4、6、8和/或N4處具有取代、在碳水化合物部分的位置1'、2'、3'、4'和5'處具有取代和/或在碳水化合物部分的C3'和C4'之間具有雙鍵的修飾形式(圖3)。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了利用使用適當(dāng)偶聯(lián)試劑和連接體的偶聯(lián)策略合成上述類似物的方法(Agarwal等人，1990；Parang等人，1998；Torrence等人，1993；Palomino等人，1989；Chu等人，1990；Seki等人，1990；Gao等人，1999；Vlieghe等人，2002)。這些方法包括在4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)的存在下用脂肪酰氯將適當(dāng)保護(hù)的核苷?；?。在另一種策略中，合適的雙官能連接體首先與適當(dāng)保護(hù)的核苷偶聯(lián)，然后與脂肪酸類似物或聚陰離子化合物進(jìn)行第二偶聯(lián)反應(yīng)。在另一種策略中，合適的雙官能連接體首先與脂肪酸或聚陰離子化合物偶聯(lián)，然后與適當(dāng)保護(hù)的核苷進(jìn)行第二偶聯(lián)反應(yīng)(圖4)。當(dāng)需要時(shí)，核苷用合適的保護(hù)基保護(hù)，如用于保護(hù)氨基的DMTr，或用于保護(hù)羥基的叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)。例如，為了合成脂肪酰取代的拉米夫定類似物，首先在無(wú)水DMF中在叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMS-C1)、咪唑的存在下用TBDMS保護(hù)5'-羥基，生成5'-叔丁基二甲基甲硅烷基拉米夫定。N4取代的類似物如下合成在無(wú)水苯中在脂肪酰氯和DMAP的存在下?；缓笥檬宥』@(TBAF)將TBDMS基團(tuán)脫保護(hù)。為了合成拉米夫定的5'-0-脂肪酰衍生物，在開始時(shí)用TBDMS保護(hù)拉米夫定的5'-0H后，在無(wú)水吡啶中的DMTr_Cl的存在下對(duì)5'-保護(hù)的拉米夫定的N4-氨基進(jìn)行保護(hù)，生成N-DMTr-5’-叔丁基二甲基甲硅烷基拉米夫定。TBDMS在TBAF存在下脫保護(hù)，然后5'-羥基在脂肪酸、HBTU和N-甲基嗎啉(NMM)存在下酯化，生成拉米夫定的5‘-0-脂肪酰-N-4-DMTr衍生物。用乙酸進(jìn)行DMTr的最終脫保護(hù)，生成拉米夫定的5'-0-脂肪酰衍生物。拉米夫定的二取代的衍生物通過(guò)在DMAP的存在下拉米夫定與脂肪酰氯在無(wú)水苯中反應(yīng)而合成(圖5)。類似的策略用于合成恩曲他濱的'-取代的類似物。司他夫定、AZT和FLT的5'-取代的類似物通過(guò)在DMAP的存在下核苷與制備的脂肪酰氯在無(wú)水苯中反應(yīng)而合成。另一方面，這些類似物是3'_疊氮基-3'-脫氧胸苷(齊多夫定，AZT)、3'-氟-3'-脫氧胸苷、2'，3'-雙脫氧-3'-硫代胞苷(拉米夫定，3TC)、2'，3'-雙脫氫-2'3'-雙脫氧胸苷(司他夫定，4dT)、2'，3'-雙脫氧胞苷(扎西他濱，ddC)和(-)-0-2‘，3-雙脫氧-5-氟-3‘-硫代胞苷(恩曲他濱，F(xiàn)TC)的脂肪酸衍生物、脂肪醇衍生物或聚陰離子衍生物。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，這些脂肪酸類似物可以由與這些脂肪酸或聚陰離子類似物偶聯(lián)的任何合適的核苷衍生而來(lái)。本發(fā)明的另一個(gè)目的是描述化學(xué)偶聯(lián)或直接或間接連接到其它化合物如硫酸纖維素和蘇拉明上的核苷的聚陰離子衍生物的合成和該核苷衍生物的生物活性(圖6-8)。在一個(gè)策略中，合適的雙官能連接體首先與適當(dāng)保護(hù)的核苷偶聯(lián)，然后與聚陰離子化合物進(jìn)行第二偶聯(lián)反應(yīng)。例如，AZT-琥珀酸偶聯(lián)物與纖維素硫酸鈉在PPh3和DIAD的存在下反應(yīng)，生成AZT-琥珀酸-纖維素硫酸鈉偶聯(lián)物(圖6)。類似地，F(xiàn)LT-琥珀酸與纖維素硫酸鈉在DIC、DMAP和DIPEA的存在下反應(yīng)(圖7)。蘇拉明直接與AZT和FLT在DMF中的P205的存在下反應(yīng)，分別生成蘇拉明-AZT和蘇拉明-FLT偶聯(lián)物(圖8)。在另外一種策略中，合適的雙官能連接體首先與聚陰離子化合物偶聯(lián)，然后與適當(dāng)保護(hù)的核苷進(jìn)行第二偶聯(lián)反應(yīng)。連接體是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。柔性或剛性連接體可以是不同長(zhǎng)度的烷基和/或芳基鏈、磷酸甘油酸酯、氨基磷酸酯、磷酸單酯、磷酸二酯、磷酸三酯、甘油三酯、環(huán)磷酸三酯、環(huán)亞磷酸三酯、2-羥基苯甲醇、環(huán)Saligenyl基、乙酸酯、二羧酸酯(-00C-(CH2)n_C00_，n=0-14，如琥珀酸酯)、L或D-氨基?；?_NH-(CHR)n-C0-，R=H或氨基酸側(cè)鏈，n=1-25,如形成線性或環(huán)肽的氨基丁酸、谷氨酸、天冬氨酸、絲氨酸、蘇氨酸)、聚醚(例如，乙二醇醚(_0CH2CH20)n_、n=1-14)、羧酸酯醚(-00C-(CH2)n_CH20-，n=0_14)、聚酰胺，或所述連接體的任何組合(例如，-00C(CH2)nC0NH(CH2CH20)nNHC0(CH2)nC00_)。連接體的例子在圖9中示出。支架是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。支架可以是含有1-3個(gè)2-羥基苯甲醇的衍生物(例如，4，4'-二羥基_3，3'-二_(羥甲基)二苯基甲烷、4，6_二羥基-1，3-苯二甲醇、4,4'，4〃-甲烷三基三(2-(羥甲基)苯酚))、聚羧酸(例如三苯三乙酸、羥基苯二羧酸、[(羥基亞苯基)二氧基]二乙酸、三(羧甲氧基)苯和三嗪-三羧酸衍生物，如(三嗪三氧基)三乙酸和1，3，5_三嗪_2，4，6_三羧酸)，和陰離子聚合物(硫酸纖維素、硫酸乙酸纖維素、硫酸葡聚糖、萘磺酸衍生物、聚苯乙烯磺酸、角叉菜膠、聚羧酸、聚乙烯吡咯烷酮或硫酸環(huán)糊精，并且其中其它聚陰離子化合物是聚磷酸化聚合物、蘇拉明或多硫酸化和多磷酸化肽和烷基鏈)。支架的例子在圖9中示出。與細(xì)胞接觸后，連接體被切割，兩個(gè)成分分離。對(duì)于大的陰離子聚合物如硫酸纖維素，該化合物保持在細(xì)胞以外，抑制HIV進(jìn)入細(xì)胞，而核苷衍生物被快速吸收，抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶和復(fù)制。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了某些脂肪酸類似物對(duì)抗無(wú)細(xì)胞或細(xì)胞伴隨HIV-1X4和R5變體的抗病毒活性的例子(表1)。某些發(fā)現(xiàn)的類似物比它們的母體核苷顯示出更高的抗病毒活性。大多數(shù)衍生物比AZT更有效。2',3'-雙脫氧_5_氟_3'-硫代胞苷衍生物是最有效的化合物，它們的活性顯著高于相應(yīng)化合物的物理混合物。此外，3'-氟-2',3'-雙脫氧胸苷衍生物也很有效，對(duì)Hela細(xì)胞、外周血單核細(xì)胞和人陰道細(xì)胞沒有顯示細(xì)胞毒性的跡象(圖10和11)。與AZT不同，它們對(duì)多藥抗藥性病毒的效力沒有降低(表2)，并且對(duì)細(xì)胞伴隨病毒有高活性。通常，F(xiàn)LT的脂肪酯偶聯(lián)物對(duì)抗細(xì)胞伴隨HIV的表現(xiàn)好于相應(yīng)的物理混合物。被5‘-十四醇取代的FLT和AZT的醚衍生物(圖12)的有效性明顯低于相應(yīng)的酯衍生物(表1)。這些數(shù)據(jù)證明酯鍵在抗HIV活性方面是重要的。酯需要水解以使該化合物的母體核苷和脂肪酸表現(xiàn)出抗病毒活性。在醚衍生物中，水解是不可能的，因?yàn)槊焰I對(duì)酯酶的切割作用不敏感。意外的是，發(fā)現(xiàn)FLT衍生物抑制杜氏嗜血菌的生長(zhǎng)和增殖，杜氏嗜血菌是一種已知會(huì)引起軟下疳的細(xì)菌，并且是獲得HIV感染的危險(xiǎn)因素(表3)。某些脂肪酸取代的核苷衍生物對(duì)HIV以外的性傳播病原體顯示抗微生物活性。另一方面，本發(fā)明提供了核苷的5(6)-羧基熒光素(FAM)衍生物的合成和評(píng)價(jià)。例如，使用0-丙氨酸和12-氨基十二烷酸作為連接體將FLT連接到5(6)-羧基熒光素上。首先，F(xiàn)LT與相應(yīng)的Fmoc-氨基酸在HBTU和DIPEA的存在下反應(yīng)。然后，在哌啶的存在下實(shí)現(xiàn)N-Fmoc脫保護(hù)為游離氨基。最后，在HBTU和DIPEA的存在下FAM連接到游離氨基上，產(chǎn)生FLT的5(6)-羧基熒光素衍生物KPH-1.5和KPH-1.6(圖13)。類似地，合成3TC的FAM衍生物。這些化合物用于細(xì)胞攝取研究，以確定FLT、3TC和其它核苷的脂肪?；パ苌锏募?xì)胞攝取譜。通過(guò)0_丙氨酸連接到FAM上的FLT(KPH-1.5)用作對(duì)照FLT類似物。通過(guò)12-氨基十二烷酸連接到FAM上的FLT(KPH-1.6)用作3'-氟_2'，3'-雙脫氧-5'-0-(12-疊氮基十二烷酰)胸苷的類似物(KP-1)和FLT的其它脂肪酸酯類似物。3'-氟-2'，3'-雙脫氧-5'-0-(12-氨基十二烷酰)胸苷顯示與FLT的其它脂肪?；苌锵喈?dāng)?shù)目笻IV活性。與未取代的12-氨基十二烷酰衍生物相比，KPH-1.6(3'-氟-2'，3'_雙脫氧-5'-0-(12-(N-5(6)羧基熒光素氨基十二烷酰)胸苷)顯示略低的抗HIV活性(表1)。人T類淋巴母細(xì)胞系CCRF-CEM(ATCCno.CCL-119)用于該研究，并且在培養(yǎng)基中生長(zhǎng)至70%匯合。細(xì)胞與熒光素-取代的偶聯(lián)物(KPH-1.5和KPH-1.6)在不同時(shí)間期限、濃度和在存在或不存在胰蛋白酶的條件下孵育，DMS0和FAM用作研究的對(duì)照。使用FITC通道和CellQuest軟件通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)(FACSCalibur:BectonDickinson)分析細(xì)胞。呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)是基于采集的10000個(gè)細(xì)胞的平均熒光信號(hào)。所有測(cè)定都一式三份進(jìn)行。細(xì)胞與101^化合物孵育不同的時(shí)間(0.511、111、211、411和811，圖14)。KPH-1.6顯示比單獨(dú)的KPH-1.5和FAM高10-15倍的細(xì)胞攝取。結(jié)果清楚地表明長(zhǎng)鏈的存在通過(guò)提高親脂性提高了FLT的細(xì)胞攝取。細(xì)胞與化合物連續(xù)孵育最多8小時(shí)沒有顯示細(xì)胞攝取的顯著差異，提示大多數(shù)脂肪酰酯衍生物在前30分鐘內(nèi)被吸收到細(xì)胞中，細(xì)胞攝取不是時(shí)間依賴性的。細(xì)胞也與不同濃度(5、10、20、40和100uM)的FLT的羧基熒光素衍生物KPH-1.5和KPH-1.6孵育1小時(shí)(圖15)，數(shù)據(jù)提示細(xì)胞攝取是濃度依賴性的。為了證實(shí)FLT的5(6)-羧基熒光素衍生物KPH-1.6的攝取提高不是由于吸附到細(xì)胞膜表面上，細(xì)胞與10yMDMSO、FAM、KPH-1.5和KPH-1.6孵育1小時(shí)，然后最終用胰蛋白酶處理5分鐘，以從細(xì)胞膜上洗下吸附的分子(如果有的話)。胰蛋白酶處理后的細(xì)胞攝取研究顯示KPH-1.6的細(xì)胞攝取仍然大大高于對(duì)照化合物FAM和KPH-1.5(圖16)，提示KPH-1.6的較高的細(xì)胞攝取不是由于向細(xì)胞膜上的吸附。細(xì)胞與10μMDMS0、FAM、KPH-1.5和KPH-1.6孵育1小時(shí)，然后使用配備有微分干涉相差法的透射光顯微鏡和Achroplan40X物鏡的光學(xué)顯微鏡(ZEISSAxioplan2)成像。細(xì)胞與DMSO、FAM和KPH-1.5孵育時(shí)顯示沒有明顯的熒光(圖17)。另一方面，與KPH-1.6孵育的細(xì)胞顯示熒光。該結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了與單獨(dú)的KPH-1.5和FAM相比，KPH-1.6(FLT的一種脂肪酰衍生物)有較高的細(xì)胞攝取。使用3TC的熒光素-取代的衍生物也觀察到類似的結(jié)果。這些結(jié)果表明核苷的脂肪酰衍生物比它們的母體核苷具有更好的細(xì)胞攝取。聚陰離子偶聯(lián)物顯示多種作用機(jī)制，導(dǎo)致協(xié)同的或累加的活性。例如，CS-AZT偶聯(lián)物(乙酸酯連接體；1.73%負(fù)載)比CS更有效，特別是對(duì)于R5HIV-1實(shí)驗(yàn)室適應(yīng)的BaL株。纖維素硫酸鈉-乙酸酯比纖維素硫酸鈉顯示明顯更高的對(duì)抗無(wú)細(xì)胞病毒的效力。與AZT(1.73%)偶聯(lián)的纖維素硫酸鈉-乙酸酯和纖維素硫酸鈉_乙酸酯與AZT(1.73%)的物理混合物比纖維素硫酸鈉、纖維素硫酸鈉_琥珀酸酯_AZT(17.2%)和纖維素硫酸鈉與AZT(1.73%)的物理混合物顯示更高的對(duì)抗無(wú)細(xì)胞病毒的抗HIV活性。類似地，纖維素硫酸鈉-乙酸酯-FLT和纖維素硫酸鈉-乙酸酯與FLT的物理混合物比纖維素硫酸鈉和纖維素硫酸鈉與FLT的混合物顯示更好的抗HIV譜(表4)。纖維素硫酸鈉上存在乙酸酯連接體提高了抑制，這可能是由于在纖維素硫酸鈉_乙酸酯-AZT或纖維素硫酸鈉-乙酸酯-FLT水解后產(chǎn)生了新的負(fù)電荷(表4)。這些偶聯(lián)物特別適合局部殺微生物應(yīng)用。硫酸纖維素和其它聚陰離子如角叉菜膠、卡波姆(carbopol)和萘聚合物目前正在進(jìn)行或者最近已經(jīng)完成了預(yù)防HIV性傳播的臨床效果試驗(yàn)。但是，這些化合物中的大多數(shù)對(duì)R5HIV-1病毒顯示(較)弱的活性(Dezutti等人，2004；Moulard等人，2000)。CS-AZT偶聯(lián)物也比AZT對(duì)X4和R5HIV-1病毒更有效。此外，上述偶聯(lián)物具有不顯示較弱的抗HIV活性的優(yōu)點(diǎn)(表5)。盡管在重量上該偶聯(lián)物和AZT對(duì)無(wú)細(xì)胞病毒具有相似的有效性，但是在摩爾上(基于CS2XIO6道爾頓)，該偶聯(lián)物的有效性高5個(gè)數(shù)量級(jí)(從μM到亞納摩爾)。此外，不同于ΑΖΤ，該偶聯(lián)物一致地具有抗細(xì)胞伴隨HIV的活性。用AZT或FLT取代蘇拉明使蘇拉明的抗HIV活性提高了2-2.5倍。此外，蘇拉明與FLT或AZT的物理混合物抗HIV-1IIIB的有效性至少比單獨(dú)的蘇拉明高55倍，提示陽(yáng)性組合效應(yīng)(表6)。本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或減少性傳播病原體傳播的方法。性傳播病原體的非限制性的例子包括人免疫缺陷病毒(HIV)、單純皰疹病毒(HSV)、人乳頭瘤病毒(HPV)、沙眼衣原體(CT)、淋病奈瑟球菌(NG)和杜氏嗜血菌(HD)。本發(fā)明的方法包括給需要者施用治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的化合物可以配制在多種給藥劑型和載體中。局部給藥可以經(jīng)陰道、肛門、直腸、在陰莖上或其它體表上應(yīng)用?？诜梢詾槠瑒?、包衣片劑、糖衣丸、硬或軟明膠膠囊、溶液、乳劑、糖漿或懸浮劑的形式。當(dāng)通過(guò)其它給藥途徑施用時(shí)，本發(fā)明的化合物是有效的，在這些給藥途徑中尤其包括連續(xù)(靜脈滴注)、腸胃外、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、透皮(可包括滲透增強(qiáng)劑)、口腔、經(jīng)鼻、吸入和栓劑給藥。另一方面，本發(fā)明提供上述衍生物和偶聯(lián)物的物質(zhì)組合物和應(yīng)用，其作為局部殺微生物劑用于治療或預(yù)防疾病尤其是HIV/AIDS、軟下疳、淋病和衣原體、皰疹和乳頭瘤病毒感染的性傳播。本發(fā)明的化合物以及它們的可藥用鹽與一種或多種常規(guī)賦形劑、載體或稀釋劑一起可以組成藥物組合物和單位劑量的形式。該藥物組合物和單位劑量形式可以包含常規(guī)比例的常規(guī)成分，含有或不含額外的活性化合物或成分，單位劑量形式可以含有任何合適的對(duì)應(yīng)于將要應(yīng)用的每日劑量范圍的有效量的活性成分。藥物組合物可以作為固體使用，例如片劑、薄膜或填充膠囊，作為半固體、粉末、緩釋制劑，或作為液體，如溶液、懸浮劑、乳劑、酏劑或填充膠囊，用于口服；或者為栓劑的形式，用于直腸或陰道給藥；或者為無(wú)菌注射溶液的形式，用于腸胃外應(yīng)用。一種典型的制劑含有大約0.01%至大約99%的一種或多種活性化合物(w/w)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，制劑含有大約0.至大約10%的一種或多種活性化合物(W/w)。術(shù)語(yǔ)“制劑”或“劑型”意圖包括活性化合物的不同制劑，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解活性成分可以存在于不同的制劑中，這取決于目標(biāo)器官或組織并且取決于希望的劑量和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。固體形式的制劑包括粉末、片劑、薄膜、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和散粒劑。固體載體可以是一種或多種也可以作為稀釋劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料的物質(zhì)。在粉末中，載體通常是磨碎的固體，它是與磨碎的活性成分的混合物。在片劑中，活性成分通常與具有必要的粘合能力的載體以適當(dāng)?shù)谋壤旌希⑶覊褐茷橄Ｍ男螤詈痛笮?。合適的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。固體形式制劑除了活性成分以外還可以含有著色劑、香料、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。也適合口服的液體制劑包括液體制劑，包括乳劑、糖漿、酏劑、水溶液和水懸浮液。這些包括意圖在使用前不久轉(zhuǎn)化為液體形式制劑的固體形式制劑。乳劑可以在溶液中制備，例如，在丙二醇水溶液中制備，或者可以含有乳化劑，如卵磷脂、失水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯樹膠。水溶液可以通過(guò)將活性成分溶解在水中并且添加合適的著色劑、香料、穩(wěn)定劑和增稠劑制備。水懸浮液可以通過(guò)將磨碎的活性成分與粘稠材料如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它眾所周知的懸浮劑分散在水中制備。本發(fā)明的化合物可以配制用于作為栓劑給藥。首先熔化低熔點(diǎn)蠟，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，并且例如通過(guò)攪拌均勻分散活性成分。然后將熔化的均勻混合物傾倒到適當(dāng)大小的模具中，使其冷卻，并且固化。本發(fā)明的化合物也可以配制用于陰道給藥。除活性成分以外還含有這些載體的陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧劑是本領(lǐng)域已知的。當(dāng)需要時(shí)，制劑可以用適合活性成分持續(xù)或控制釋放給藥的腸溶衣制備。合適的制劑以及藥物載體、稀釋劑和賦形劑在E.W.Martin編著的RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy1995,MackPublishingCompany,19thedition,Easton,Pa.中有描述。制藥領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可以在說(shuō)明書的教導(dǎo)內(nèi)改變配方，以提供許多用于特定給藥途徑的制劑，而不使本發(fā)明的組合物不穩(wěn)定或削弱其治療活性。所有這些制劑含有防止微生物生長(zhǎng)所需的量的防腐劑，如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯甲酸或抗壞血酸。此處使用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指減少個(gè)體的疾病癥狀或預(yù)防原發(fā)HIV感染所需的量。在每個(gè)特定情況中，可以按個(gè)體需要調(diào)節(jié)劑量。劑量可以在寬限度內(nèi)變化，取決于許多因素，如所治療的疾病的嚴(yán)重程度、患者的年齡和一般健康狀況、治療患者的其它藥物、給藥途徑和形式和經(jīng)治醫(yī)生的偏好和經(jīng)驗(yàn)。治療此處所述疾病的普通技術(shù)人員將能夠確定用于特定疾病和患者的有效量的治療本發(fā)明化合物，而不需要過(guò)多的實(shí)驗(yàn)和依賴個(gè)人的知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)和本申請(qǐng)的公開內(nèi)容。但是為了預(yù)防目的，劑量可以是固定的。在一個(gè)方面，核苷類似物和偶聯(lián)物可以溶解或分散在多種載體中。例如，它可以配制用于“獨(dú)立”應(yīng)用，其形式包括但不限于凝膠、泡沫、栓齊、乳膏、洗劑、片齊、薄膜、陰道栓劑等。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知許多合適的載體，并且可以在本發(fā)明的實(shí)施中使用。所有這些載體的使用都包括在本發(fā)明中。制劑可進(jìn)一步包含其它本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的成分，包括但不限于穩(wěn)定劑、著色齊U、防腐劑、香料、膠凝劑、抗氧化劑、其它活性成分等。本發(fā)明的物質(zhì)組合物可以含有一種或多種上述核苷類似物。另一方面，核苷類似物和偶聯(lián)物可以通過(guò)遞送系統(tǒng)施用，例如環(huán)、桿、隔膜和其它子宮頸陰道和直腸裝置。它們的釋放可以用構(gòu)成這些裝置的材料如硅酮彈性體、乙烯乙烯基乙酸酯和聚氨酯聚合物來(lái)控制。本發(fā)明的物質(zhì)組合物也可以與其它避孕裝置一起使用。例子包括但不限于使用避孕套或子宮帽以提高它們的活性或者浸滲可以作為精子的機(jī)械和化學(xué)屏障和殺微生物劑的子宮頸陰道海綿。物質(zhì)組合物可以通過(guò)子宮頸/陰道裝置遞送。另一方面，本發(fā)明還提供了雌性哺乳動(dòng)物的避孕方法，包括將避孕有效量的殺精子類似物或偶聯(lián)物置于雌性哺乳動(dòng)物的陰道腔內(nèi)(表7)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，已知多種手段可以用來(lái)經(jīng)陰道內(nèi)遞送化合物，例如，柱塞型涂藥器、子宮帽、片劑、噴霧劑、擠壓管、子宮頸環(huán)、薄膜等。本發(fā)明包括所有這些用于陰道內(nèi)遞送的手段。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，這些偶聯(lián)物含有硫酸纖維素、聚羧酸或蘇拉明。另一方面，本發(fā)明提供了含有1至3個(gè)核苷、含或不含肉豆蔻酸類似物的肽衍生物的合成和可能的應(yīng)用的方法(圖18和19)。此處提供了一些化合物的合成的例子。含有一個(gè)核苷和肉豆蔻酸的肽-核苷偶聯(lián)物通過(guò)固相合成法合成。為了合成ΚΡΗ-94和ΚΡΗ-95，首先合成作為結(jié)構(gòu)單元的Fmoc-Glu(核苷)-OH。Fmoc-Glu(OH)-tBu與核苷在HBTU和DIPEA的存在下反應(yīng)，然后用TFA使tBu基脫保護(hù)，產(chǎn)生相應(yīng)的Fmoc-Glu(核苷)-OH0Fmoc-Ser(OMys)0H,一種脂肪酸結(jié)構(gòu)單元，通過(guò)Fmoc-Ser(OH)-OH與肉豆蔻酰氯在DIPEA的存在下反應(yīng)而合成。結(jié)構(gòu)單元在Fmoc-Gly-Wang樹脂上進(jìn)行固相反應(yīng)，然后切割，產(chǎn)生肉豆蔻酰絲氨酸_核苷(谷氨酰)甘氨酸衍生物(KPH-94和KPH-95)(圖20)。Fmoc-固相肽方案用于使用Fmoc-Lys_4_甲基三苯甲基(Mtt)-Wang樹脂、適當(dāng)?shù)腇moc-βAla-OH、Fmoc-Glu(OFLT)、乙酸酐和肉豆蔻酸酐合成KPH-92和KPH93(圖21)。含有兩個(gè)核苷和肉豆蔻酸酯(KPH-97、KPH-99、KPH-910)或乙酸酯(KPH-96、KPH-98、KPH-911)的肽的合成如下完成適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)單元如Fmoc-Glu(FLT)-OH或Fmoc-Glu(AZT)-OH與3TC_DMTr或AZT在DIPEA的存在下反應(yīng)，然后用哌啶和1_辛硫醇對(duì)Fmoc基團(tuán)脫保護(hù)，與肉豆蔻酸酐或乙酸酐在DIPEA的存在下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，并且用乙酸對(duì)DMTr基團(tuán)脫保護(hù)(圖22-24)。為了合成含有三核苷和肉豆蔻酸酯的肽，NH2-Glu(AZT)-3TC-DMTr首先與FLT-琥珀酸酯在DIPEA的存在下反應(yīng)，然后乙酸切割，產(chǎn)生KPH-914(圖24)。與只被核苷取代的肽相比，與脂肪酸和核苷偶聯(lián)的肽顯示較高的抗HIV活性。將肽鏈上抗HIV核苷的數(shù)目提高到2或3個(gè)增強(qiáng)了抗HIV能力。偶聯(lián)中使用的核苷與氨基酸和脂肪酸的物理混合物也顯示顯著更高的能力。偶聯(lián)物或物理混合物中存在一個(gè)肉豆蔻酸提高了抗HIV活性，但是向偶聯(lián)物上添加兩個(gè)肉豆蔻酸不是有利的(表8)。另一方面，兩個(gè)抗HIV核苷通過(guò)不同的連接體如琥珀酸酯和辛二酸酯連接在一起。核苷單琥珀酸酯由核苷(例如，AZT、FLT、3TC)與琥珀酸酐在吡啶存在下的反應(yīng)而合成。DMF中的核苷琥珀酸酯在HBTU和DIPEA的存在下與第二核苷反應(yīng)，生成非對(duì)稱核苷-核苷琥珀酸酯衍生物(圖25)。此外，核苷與琥珀酰氯在DMAP存在下或與辛二酸在HBTU和DIPEA存在下的反應(yīng)生成對(duì)稱核苷-核苷衍生物(圖26)。另一方面，兩個(gè)或三個(gè)抗HIV核苷通過(guò)兩個(gè)或三個(gè)在多價(jià)配體上取代的環(huán)Saligenyl基團(tuán)連接在一起。例如，4，4'-二羥基_3，3'-二_(羥甲基)二苯基甲烷與三氯化磷在2，6-盧剔啶的存在下反應(yīng)。中間產(chǎn)物分別與第一核苷、二異丙氨基二氯化磷和第二核苷反應(yīng)。氧化反應(yīng)生成二核苷二環(huán)Saligenyl核苷酸(圖27)。類似策略使用其它多價(jià)配體，4，6-二羥基-1，3-苯二甲醇(圖28)和4，4'，4〃-甲烷三基三(2-(羥甲基)苯酚)(圖29)。另一方面，兩個(gè)或三個(gè)抗HIV核苷通過(guò)聚羧酸(例如三苯三乙酸、羥苯二羧酸、[(羥基亞苯基)二氧基]二乙酸、三(羧甲氧基)苯和三嗪-三羧酸衍生物如(三嗪三氧基)三乙酸和1，3，5-三嗪-2，4，6-三羧酸)連接在一起。例如，三羧酸衍生物在堿(例如，DMAP)和草酰氯的存在下分別與三種核苷反應(yīng)，生成被三個(gè)核苷取代的三羧酸衍生物(圖30)。類似地，羥基二羧酸衍生物被第一脂肪酸類似物取代，然后被兩個(gè)核苷取代，或者首先被兩個(gè)核苷取代，然后被脂肪酸類似物取代，生成脂肪酸-二核苷偶聯(lián)物(圖30)。用于保護(hù)苯酚或羧酸基團(tuán)的合適的保護(hù)基以這種順序使用。本發(fā)明還提供了中和病毒感染的方法，包括使靶細(xì)胞接觸或在上皮上覆蓋足以中和該感染的量的上述化合物。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述病毒是HIV。本發(fā)明還提供了抑制微生物生長(zhǎng)的方法，包括使微生物接觸足以抑制該微生物生長(zhǎng)的量的上述化合物。生長(zhǎng)可以被本發(fā)明的方法抑制的微生物的例子包括但不限于病毒、細(xì)菌、原生動(dòng)物、真菌和寄生蟲。盡管本發(fā)明已經(jīng)在附圖和上述說(shuō)明中描述，但是這些被認(rèn)為是說(shuō)明性的，而不是限制，應(yīng)當(dāng)理解，只顯示和描述了優(yōu)選實(shí)施方案，而希望保護(hù)在本發(fā)明的范圍內(nèi)的所有改變和修改。另外，此處引用的所有參考文獻(xiàn)和專利都表示了本領(lǐng)域的技術(shù)水平，因此全文引入作為參考。表1.脂肪酸取代的核苷衍生物的抗HIV-I活性無(wú)細(xì)胞病毒細(xì)胞伴隨病毒化合物名稱IIIBBaLSupTl(IIIB)3'-疊氮基-2·,3'-雙脫氧胸苷(AZT)9.20.8>1003'-疊氮基-2’，3'-雙脫氧-5'-0-(9-硫雜十四酰)胸苷3.78.1(42.03'-疊氮基-2’，3'-雙脫氧-5’-0-(11-乙硫基-1一醜)胸苷3.82,644.93’-疊氮基-2’,3’-雙脫氧-5’-0-(12-溴十二酰)胸苷5.62.6>1003'-疊氮基-2’，3'-雙脫氧胸苷(AZT)+12-溴十二烷酸194.8>10031-疊氮基-2’,3'-雙脫氧-5'-9-(十四酰)胸苷1.52.4>1003’-疊氮基-2',3·-雙脫氧-5’-<9-(十四坑基)胸苷(酸衍生物)57.812.8>1003’-疊氮基-2’,3·-雙脫氧胸苷(AZT)+十四烷酸)0.722.9>1003’-疊氮基-2’，3'-雙脫氧十五酰)胸苷8.82.2·>1003’-氟-2’，3'-脫氧胸苷(FLT)0.20.1>1003’-氟-2’,3'-雙脫氧-5’-0-(12-溴十二酰)胸苷0.9<0.1>1003'-氟-2'，3’-雙脫氧-5’-0-(9-破雜十四酰)胸苷5.42.1>1003'-氟-2’,3’-雙脫氧-5’-0-(2-曱氧基十四醜)胸苷0.50.1>1003’-氟-2’,3'-雙脫氧-5’-0-(12-疊氮基十二酰)胸苷0.40.25.931-氟-2’，3·-雙脫氧-5’-0-(十四酰)胸苷0.30.52.93·-氟-2’,3’-雙脫氧-5’-0-(十四烷基)胸苷(醚衍生物)79.177.3>1003'-氟-2'，3·-雙脫氧胸苷(AZT)+十四烷酸)0.10.415.631-氟-2’，3’-雙脫氧-5’-0-(13-硫雜十五醜)胸苷0.5<0.11.13’-氟-2’，3’-雙脫氧-5'-0-(12-氨基十二醜)胸苷0.673'-氟-2’,3_-雙脫氧-5'-0-(12-(Ν-5(6)欲基熒光素氛基十二酰)胸苷4.32’，3i-雙脫氧-31-琬代胞苷(拉米夫定,3TC)7.52.618.4Ν4,二肉豆蔻酰-2’，3'-雙脫氧-3’-碗代胞苷>10087.8>100N4，5'-0-二(12-疊氮基十二酰)-2’，3’-雙脫氣-3’-破代胞苷>10049.1>100Ν4-十四酰-2’,3'-雙脫氧-3'-破代胞苷4.80.30:3Ν4-(12-疊氮基十二酰)-2',3'-雙脫氧-3'-硫代胞苷13.31.76.6Ν4-(13-硫雜十五酰)-2’,3'-雙脫氧-3’-疏代胞苷2.50.2>1005'-0-十四酰-2’，3'-雙脫氧-3’-硫代胞苷0.30.08227.35'-<9-(12-疊氮基十二醜)-2'，3’-雙脫氧-3'-硫代胞苷0.880.08>1005’-0-(13-硫雜十五醜)-2’,3’-雙脫氧-3'-疏代胞苷1.1<0.1>1002’,3’-雙脫鼠-之1，〕1-雙脫氧胸苷(d4T)6.06.330.55’-0肉豆蔻酰-2’,3’-雙脫氫-2’，3’-雙脫氧胸苷345.4>1005'-0-(12-疊氮基十二醜)-2’，3’-雙脫氫-2’,3’-雙脫氧胸苷3.01.410.05'-0-(12-乙疏基疊氮基十二酰)-2’,3’-雙脫氫-2’，3·-雙脫氧胸苷6.72.721.712-溴十二酰-2',3'-雙脫氫-2’,3’-雙脫氧胸苷7.21.1>1002’,3'-雙脫氧-5-氟-3'-疏代胞苷(恩曲他濱,FTC)0.480.1821.95'-C>-(12-疊氮基十二耽)-2',3’-雙脫氧-5-氟-3'-硫代胞苷0.390.114.3十四酰-2’，3'-雙脫氧-5-氟-3'-硫代胞苷0.0560.0331.75'-σ-(13-硫雜十五酰)-2',3'-雙脫氣-5-氟-3’-硫代胞苷0.0240.022.42’,3’-雙脫氧-5-氟-3’-硫代胞苷(恩曲他濱,FTC)+肉豆蔻酸0.60.19.92',3’-雙脫氧-5-氟-31-硫代胞苷(恩曲他濱,FTC)+12-乙碗基十二烷酸(13-石丸雜十五烷酸)0.10.29.8數(shù)據(jù)表示IC5tl(50%抑制濃度)，單位為μg/mL。單輪感染測(cè)定，其中化合物、病毒和細(xì)胞孵育2小時(shí)。然后洗滌細(xì)胞，再培養(yǎng)48小時(shí)。通過(guò)HIV-LTR驅(qū)動(dòng)的半乳糖苷酶表達(dá)檢測(cè)感染。表2.抗多藥抗藥性HIV的抗病毒活性<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>IC50=抑制HIV-誘導(dǎo)的致細(xì)胞病變效應(yīng)達(dá)50%的最低藥物濃度，利用半對(duì)數(shù)曲線擬合的回歸分析程序計(jì)算。測(cè)定終點(diǎn)=RT活性HIV-I臨床分離株R5=92TH014；MDR=多藥抗藥性病毒7324-1。測(cè)定終點(diǎn)=RT水平。化合物-病毒-細(xì)胞孵育=6h。除去上清液后，細(xì)胞再孵育6天。表3.抗杜氏嗜血菌的抗細(xì)菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>數(shù)據(jù)表示MIC(最低抑制濃度)，單位為yg/mL表4.硫酸纖維素-3'_疊氮基_2'，3'-雙脫氧胸苷和硫酸纖維素-3'-氟-2'，3'-雙脫氧胸苷偶聯(lián)物的抗HIV活性<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>測(cè)定終點(diǎn)=p24水平(ELISA)?；衔?病毒-細(xì)胞孵育=6h。除去上清液后，細(xì)胞進(jìn)一步孵育6天。IC50=使用半對(duì)數(shù)曲線擬合的回歸分析程序計(jì)算的抑制HIV-誘導(dǎo)的致細(xì)胞病變效應(yīng)達(dá)50%的最低藥物濃度HIV-I臨床分離株R5=92TH014；MDR=多藥抗藥性病毒7324-1表6.蘇拉明-3'-疊氮基-2'，3'-雙脫氧胸苷和蘇拉明_3‘-氟_2‘，3'-雙脫氧胸苷偶聯(lián)物的抗HIV活性<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>數(shù)據(jù)表示ECsci(50%有效濃度)，單位為μg/mL表7.3'-疊氮基-2'，3'-雙脫氧胸苷-硫酸纖維素偶聯(lián)物的避孕功效<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>雌性兔子用含有l(wèi)mg/mL測(cè)試化合物或培養(yǎng)基對(duì)照(TALP)的混合兔精液授精。表8.具有或不具有脂肪酸取代的核苷的肽偶聯(lián)物的抗HIV活性<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>數(shù)據(jù)表示EC5tl(50%有效濃度)。單輪感染測(cè)定，其中化合物、病毒和細(xì)胞孵育2小時(shí)。然后洗滌細(xì)胞，再培養(yǎng)48小時(shí)。通過(guò)HIV-LTR驅(qū)動(dòng)的半乳糖苷酶表達(dá)檢測(cè)感染。權(quán)利要求包含至少一個(gè)選自式I-VI的取代的核苷的化合物其中R1＝Z-CO-，與可切割的連接體復(fù)合的陰離子聚合物、脂肪酸類似物或脂肪醇類似物，或線性肽或環(huán)肽的羧酸酯側(cè)鏈、芳族化合物或雜芳族化合物的聚羧酸酯衍生物如三羧酸衍生物、卡波姆和磷酸二酯衍生物；其中Z＝X(CH2)nY(CH2)n-、CH3(CH2)nCH(Br)-、蘇拉明、乙酸纖維素或陰離子聚合物；X＝CH3、N3、烷基-S、烷基-O、芳基-O、芳基-S、烷基-NH、芳基NH、Br、Cl、F、I、OH、NH2、COOH、CHO、CH3S、芳基、雜芳基、苯基、取代的苯基、炔、烯、蘇拉明、乙酸纖維素或陰離子聚合物；Y＝CH2、O、S、NH、1，2，3-三唑；n＝0-18；R2＝H、N3、F、CN、Cl、Br、I、OH、NH2、SH；R3＝H、Br、I、F、Cl、烷基、烯、炔、芳基、O-烷基、O-芳基；R4＝H、Br、I、F、Cl、烷基、烯、炔、芳基、O-烷基、O-芳基；且R5＝H或R1。FPA00001017989700011.tif2權(quán)利要求1的化合物，其中所述核苷是嘧啶或嘌呤衍生物。3.權(quán)利要求1的化合物，其中所述核苷選自3'-氟-2'，3'-脫氧胸苷(FLT)、3'-疊氮基-3'脫氧胸苷(齊多夫定，AZT)、2'，3'-雙脫氧-3'-硫代胞苷(3TC)、2‘，3'-雙脫氧-雙脫氫-2',3'-脫氧胸苷(d4T)、2’，3’_雙脫氧胞苷(ddC)或，3'_雙脫氧-5-氟-3'-硫代胞苷(FTC)。4.權(quán)利要求1的化合物，其中所述聚硫酸化碳水化合物選自硫酸葡聚糖和纖維素硫酸鈉。5.包含至少一個(gè)選自下組的取代基的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，X=o、s;Y=0、NH;Z=CH、N;R=H或長(zhǎng)烷基鏈(取代的或未取代的)；R'、R"=長(zhǎng)烷基鏈(取代的或未取代的)；n=1-8；且R6、R7、R8=核苷類似物或脂肪醇。6.權(quán)利要求5的化合物，其中所述核苷類似物是嘧啶或嘌呤衍生物。7.權(quán)利要求5的化合物，其中所述核苷類似物選自AZT、ddC、FLT、3TC、d4T、FTC或替諾福韋。8.包含至少一個(gè)選自下組的取代的核苷的化合物其中，R6、R7、R8=核苷類似物；R'=長(zhǎng)烷基鏈(取代的或未取代的)；L或D氨基酸=谷氨酸、天冬氨酸、絲氨酸、蘇氨酸；n=0-25；且環(huán)肽中的氨基酸數(shù)=3-10。9.權(quán)利要求8的化合物，其中所述核苷類似物是嘧啶或嘌呤衍生物。10.權(quán)利要求8的化合物，其中所述核苷類似物選自AZT、ddC、FLT、3TC、d4T、FTC或替諾福韋O11.包含至少一個(gè)取代的核苷的化合物，其中所述核苷連接到長(zhǎng)鏈脂肪酸或長(zhǎng)鏈脂肪醇上。12.權(quán)利要求11的化合物，其中所述脂肪酸選自X(CH2)nY(CH2)nC00H和CH3(CH2)nCH(Br)C00H，脂肪醇選自X(CH2)nY(CH2)nCH20H和CH3(CH2)nCH(Br)CH20H，其中n=0-18；X=CH3、N3、烷基-S、烷基-0、芳基-0、芳基-S、烷基-NH、芳基-NH、Br、CI、F、I、OH、NH2、C00H、CH0、CH3S、芳基、雜芳基、苯基、取代的苯基、烯或炔；且Y=012、0、5、朋或1，2，3-三唑。13.權(quán)利要求11的化合物，其中所述核苷是嘧啶或嘌呤衍生物。14.權(quán)利要求11的化合物，其中所述核苷選自AZT、ddC、FLT、3TC、d4T、FTC或替諾福韋。15.權(quán)利要求11的化合物，其中所述脂肪酸或脂肪醇直接連接到所述核苷上。16.權(quán)利要求11的化合物，其中所述脂肪酸或脂肪醇通過(guò)連接體連接到所述核苷上。17.權(quán)利要求16的化合物，其中所述連接體是選自下組的磷酸酯連接體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中，X=o、s;Y=0、NH;R、R'、R"=H或長(zhǎng)烷基鏈；n=1-8；且R6、R7、R8=核苷類似物或脂肪醇。18.權(quán)利要求16的化合物，其中所述連接體選自烷基鏈、芳基鏈、磷酸甘油酸酯、氨基磷酸酯、磷酸單酯、磷酸二酯、磷酸三酯、甘油三酯、環(huán)Saligenyl基、環(huán)磷酸三酯、環(huán)亞磷酸三酯、乙酸酯、二羧酸酯、L或D-氨基酰基、聚醚、羧酸酯醚、聚酰胺或它們的任意組合。19.權(quán)利要求11的化合物，其中所述脂肪酸或脂肪醇通過(guò)間隔基連接到核苷上。20.權(quán)利要求19的化合物，其中所述間隔基是柔性間隔基，選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>和其中，X=C00H、OH、NH2、SH、CH2Br；Y=C00H、OH、NH2、SH、CH2Br；且n=1-14。21.權(quán)利要求19的化合物，其中所述間隔基是剛性間隔基，選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>22.權(quán)利要求19的化合物，其中所述間隔基選自烷基鏈、芳基鏈、磷酸甘油酸酯、氨基磷酸酯、磷酸單酯、磷酸二酯、磷酸三酯、甘油三酯、2-羥基苯甲醇、2-羥基苯甲醇、環(huán)Saligenyl基、環(huán)磷酸三酯、環(huán)亞磷酸三酯、乙酸酯、二羧酸酯、L或D_氨基?；⒕勖?、羧酸酯醚、聚酰胺或它們的任意組合。23.權(quán)利要求11的化合物，其中所述脂肪酸或脂肪醇通過(guò)支架連接到核苷上。24.權(quán)利要求23的化合物，其中所述支架選自陰離子聚合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>25.權(quán)利要求23的化合物，其中所述支架選自含有1-3個(gè)2-羥基苯甲醇的衍生物(例如，4，4'-二羥基_3，3'-二_(羥甲基)二苯基甲烷、4，6_二羥基-1，3-苯二甲醇、4,4'，4〃-甲烷三基三(2-(羥甲基)苯酚))、聚羧酸(例如三苯三乙酸、羥基苯二羧酸、[(羥基亞苯基)二氧基]二乙酸、三(羧甲氧基)苯和三嗪-三羧酸衍生物，如(三嗪三氧基)三乙酸和1，3，5_三嗪_2，4，6_三羧酸)，和陰離子聚合物(硫酸纖維素、硫酸乙酸纖維素、硫酸葡聚糖、萘磺酸衍生物、聚苯乙烯磺酸、角叉菜膠、聚羧酸、聚乙烯吡咯烷酮或硫酸環(huán)糊精，并且其中其它聚陰離子化合物是聚磷酸化聚合物、蘇拉明或多硫酸化和多磷酸化肽和烷基鏈)和它們的任意組合。26.權(quán)利要求24的化合物，其中所述陰離子聚合物選自硫酸纖維素、硫酸乙酸纖維素、硫酸葡聚糖、萘磺酸衍生物、聚苯乙烯磺酸、角叉菜膠、聚羧酸或聚乙烯吡咯烷酮，并且其中其它聚陰離子化合物是聚磷酸化聚合物、蘇拉明、硫酸環(huán)糊精或多硫酸化和多磷酸化肽和烷基鏈。27.權(quán)利要求3、7、10和14中任一項(xiàng)的化合物，其中所述取代的核苷顯示殺微生物劑活性，以治療感染或預(yù)防或減少性傳播病原體傳播。28.權(quán)利要求27的化合物，其中所述性傳播病原體是選自人免疫缺陷病毒(HIV)、單純皰疹病毒(HSV)、人乳頭瘤病毒(HPV)、沙眼衣原體(CT)、淋病奈瑟球菌(NG)和杜氏嗜血菌(HD)中的至少一種。29.一種藥物組合物，其包含有效量的至少一種權(quán)利要求1、4、5、8和11中任一項(xiàng)的化合物與藥學(xué)可接受的載體、添加劑或賦形劑的組合。30.權(quán)利要求29的藥物組合物，其中該組合物為溶液、懸浮液、膠囊、片劑、薄膜、陰道栓劑、凝膠、乳膏、軟膏或噴霧劑的形式。31.權(quán)利要求29的藥物組合物，其中所述化合物的含量為大約0.01-99%重量。32.權(quán)利要求31的藥物組合物，其中所述化合物的含量為大約0.1-10%重量。33.一種預(yù)防或減少性傳播病原體的傳播的方法，包括給需要者施用治療有效量的權(quán)利要求27的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。34.權(quán)利要求33的方法，其中所述性傳播病原體是選自人免疫缺陷病毒(HIV)、單純皰疹病毒(HSV)、人乳頭瘤病毒(HPV)、沙眼衣原體(CT)、淋病奈瑟球菌(NG)和杜氏嗜血菌(HD)中的至少一種。35.權(quán)利要求34的方法，其中所述性傳播病原體是HIV。36.權(quán)利要求33的方法，其中所述化合物經(jīng)粘膜給藥或者應(yīng)用到粘膜上。37.權(quán)利要求36的方法，其中所述粘膜是陰道、肛門、直腸或口內(nèi)的粘膜。38.權(quán)利要求33的方法，其中所述化合物在陰莖上施用。39.一種治療感染或預(yù)防或減少性傳播病原體的傳播的方法，包括給需要者施用治療有效量的權(quán)利要求1、5、7、8和10中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中所述核苷是3'-氟-2'，3'-脫氧胸苷(FLT)、3'-疊氮基_3'脫氧胸苷(齊多夫定，AZT)、2'，3'-雙脫氧-3'-硫代胞苷(3TC)、2',3'-雙脫氧-雙脫氫-2',3'-脫氧胸苷(d4T)、2',3'-雙脫氧胞苷(ddC)或,3'-雙脫氧-5-氟-3'-硫代胞苷(FTC)。40.權(quán)利要求39的方法，其中所述性傳播病原體是選自人免疫缺陷病毒(HIV)、單純皰疹病毒(HSV)、人乳頭瘤病毒(HPV)、沙眼衣原體(CT)、淋病奈瑟球菌(NG)和杜氏嗜血菌(HD)中的至少一種。41.權(quán)利要求40的方法，其中所述性傳播病原體是HIV。42.權(quán)利要求39的方法，其中所述化合物經(jīng)粘膜給藥或者應(yīng)用到粘膜上。43.權(quán)利要求42的方法，其中所述粘膜是陰道、肛門、直腸或口內(nèi)的粘膜。44.權(quán)利要求39的方法，其中所述化合物在陰莖上施用。45.一種化合物，其包含化學(xué)連接到聚合物或多價(jià)支架上的至少一個(gè)核苷或取代的核苷，其中該化合物顯示殺微生物劑活性，以治療感染或預(yù)防或減少性傳播病原體的傳播。46.權(quán)利要求45的化合物，其中所述性傳播病原體是選自人免疫缺陷病毒(HIV)、單純皰疹病毒(HSV)、人乳頭瘤病毒(HPV)、沙眼衣原體(CT)、淋病奈瑟球菌(NG)和杜氏嗜血菌(HD)中的至少一種。47.權(quán)利要求40的化合物，其中所述性傳播病原體是HIV。48.權(quán)利要求47的化合物，其中所述核苷選自FLT、AZT、FTC、3TC和d4T，且所述取代的核苷選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R=Z-C0-，與可切割連接體復(fù)合的陰離子聚合物、脂肪酸類似物或脂肪醇類似物，或線性肽或環(huán)肽的羧酸酯側(cè)鏈、芳族化合物或雜芳族化合物的聚羧酸酯衍生物如三羧酸衍生物和磷酸二酯衍生物；其中z=X(CH2)nY(CH2)n-、CH3(CH2)nCH(Br)-、蘇拉明、乙酸纖維素或陰離子聚合物；X=CH3、N3、烷基-S、烷基-0、芳基-0、芳基-S、烷基-NH、芳基NH、Br、Cl、F、I、0H、NH2、C00H、CHO、CH3S、芳基、雜芳基、苯基、取代的苯基、炔、烯、蘇拉明、乙酸纖維素或陰離子聚合物；Y=CH2、0、S、NH、1，2，3-三唑；n=0-18；R2=H、N3、F、CN、Cl、Br、I、0H、NH2、SH；R3=11、81~、1、？、(1、烷基、烯、炔、芳基、0-烷基、0-芳基；R4=11、81~、1、？、(1、烷基、烯、炔、芳基、0-烷基、0-芳基；且R5=11或禮；或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中，r6、R7、R8=核苷類似物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>R'=長(zhǎng)烷基鏈(取代的或未取代的)；L或D氨基酸=谷氨酸、天冬氨酸、絲氨酸、蘇氨酸；n=0-25；且環(huán)肽中的氨基酸數(shù)=3-10；或者<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中，X=o、s;Y=0、NH;Z=CH、N;R=H或長(zhǎng)烷基鏈(取代的或未取代的)；R'、R"=長(zhǎng)烷基鏈(取代的或未取代的)；n=1-8；且R6、R7、R8=核苷類似物或脂肪醇。49.權(quán)利要求45的化合物，其中所述聚合物選自硫酸纖維素、硫酸乙酸纖維素、硫酸葡聚糖、萘磺酸衍生物、聚苯乙烯磺酸、角叉菜膠、聚羧酸和聚乙烯吡咯烷酮。50.權(quán)利要求49的化合物，其中所述聚合物是聚陰離子劑。51.權(quán)利要求50的化合物，其中所述聚陰離子劑選自聚磷酸化聚合物、蘇拉明、多硫酸化和多磷酸化肽和烷基鏈。52.權(quán)利要求45的化合物，其中所述核苷或取代的核苷直接連接到所述聚合物上。53.權(quán)利要求45的化合物，其中所述核苷或取代的核苷通過(guò)連接體連接到所述聚合物上。54.權(quán)利要求53的化合物，其中所述連接體是磷酸酯連接體，選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中，X=o、s;Y=0、NH;R、R'、R"=H或長(zhǎng)烷基鏈；n=1-8；且R6、R7、R8=核苷類似物或脂肪醇；或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>人<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中，X=o、s；Y=0、NH；Z=CH、N；R=H或長(zhǎng)烷基鏈(取代的或未取代的)；R'、R"=長(zhǎng)烷基鏈(取代的或未取代的)；n=1-8；且R6、R7、R8=核苷類似物或脂肪醇。55.權(quán)利要求53的化合物，其中所述連接體選自烷基鏈、芳基鏈、磷酸甘油酸酯、氨基磷酸酯、磷酸單酯、磷酸二酯、磷酸三酯、甘油三酯、環(huán)Saligenyl基、環(huán)磷酸三酯、環(huán)亞磷酸三酯、乙酸酯、二羧酸酯、L或D-氨基?；⒕勖?、羧酸酯醚、聚酰胺或它們的任意組合。56.一種化合物，其包含化學(xué)連接到抗HIV劑上的至少一個(gè)核苷或取代的核苷，其中該化合物顯示殺微生物劑活性，以治療感染或預(yù)防或減少性傳播病原體的傳播。57.權(quán)利要求56的化合物，其中所述性傳播病原體是選自人免疫缺陷病毒(HIV)、單純皰疹病毒(HSV)、人乳頭瘤病毒(HPV)、沙眼衣原體(CT)、淋病奈瑟球菌(NG)和杜氏嗜血菌(HD)中的至少一種。58.權(quán)利要求57的化合物，其中所述性傳播病原體是HIV。59.權(quán)利要求56的化合物，其中所述抗HIV劑選自硫酸纖維素、硫酸纖維素乙酸酯、乙酸纖維素、蘇拉明、樹狀聚合物、環(huán)糊精、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑和進(jìn)入/融合抑制劑。60.權(quán)利要求59的化合物，其中所述逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自核苷、核苷酸、非核苷和它們的類似物或衍生物。61.一種藥物組合物，其包含有效量的至少一種權(quán)利要求45的化合物與藥學(xué)可接受的載體、添加劑或賦形劑的組合。62.權(quán)利要求61的藥物組合物，其中該組合物為溶液、懸浮液、膠囊、片劑、薄膜、陰道栓劑、凝膠、乳膏、軟膏或噴霧劑的形式。63.權(quán)利要求61的藥物組合物，其中所述化合物的含量為大約0.01-99%重量。64.權(quán)利要求63的藥物組合物，其中所述化合物的含量為大約0.1-10%重量。65.一種治療感染或預(yù)防或減少性傳播病原體的傳播的方法，包括給需要者施用治療有效量的權(quán)利要求45的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。66.權(quán)利要求65的方法，其中所述性傳播病原體是選自人免疫缺陷病毒(HIV)、單純皰疹病毒(HSV)、人乳頭瘤病毒(HPV)、沙眼衣原體(CT)、淋病奈瑟球菌(NG)和杜氏嗜血菌(HD)中的至少一種。67.權(quán)利要求66的方法，其中所述性傳播病原體是HIV。68.權(quán)利要求65的方法，其中所述化合物經(jīng)粘膜給藥或者應(yīng)用到粘膜上。69.權(quán)利要求68的方法，其中所述粘膜是陰道、肛門、直腸或口內(nèi)的粘膜。70.權(quán)利要求65的方法，其中所述化合物在陰莖上施用。71.一種化合物，其包含偶聯(lián)到骨架上的至少一個(gè)核苷或取代的核苷，其中該化合物顯示殺微生物劑活性，以治療感染或預(yù)防或減少性傳播病原體的傳播。72.權(quán)利要求71的化合物，其中所述核苷選自？！^^？！“丄幾^！^^虹和？！^和替諾福韋，且所述取代的核苷選自其中R=Z-C0-，與可切割連接體復(fù)合的陰離子聚合物、脂肪酸類似物或脂肪醇類似物，或線性或環(huán)肽的羧酸酯側(cè)鏈、芳族化合物或雜芳族化合物的聚羧酸酯衍生物如三羧酸衍生物和磷酸二酯衍生物；其中z=X(CH2)nY(CH2)n-、CH3(CH2)nCH(Br)-、蘇拉明、乙酸纖維素或陰離子聚合物；X=CH3、N3、烷基-S、烷基-0、芳基-0、芳基-S、烷基-NH、芳基NH、Br、Cl、F、I、0H、NH2、C00H、CHO、CH3S、芳基、雜芳基、苯基、取代的苯基、炔、烯、蘇拉明、乙酸纖維素或陰離子聚合物；Y=CH2、0、S、NH、1，2，3-三唑；n=0-18；R2=H、N3、F、CN、Cl、Br、I、0H、NH2、SH；R3=11、81~、1、？、(1、烷基、烯、炔、芳基、0-烷基、0-芳基；R4=11、81~、1、？、(1、烷基、烯、炔、芳基、0-烷基、0-芳基；且R5=11或禮；或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中，R6、R7、R8=核苷類似物；R'=長(zhǎng)烷基鏈(取代的或未取代的)；L或D氨基酸=谷氨酸、天冬氨酸、絲氨酸、蘇氨酸；n=0-25；且環(huán)肽中的氨基酸數(shù)=3-10。73.權(quán)利要求72的化合物，其中所述骨架是聚合物、肽或小分子。74.權(quán)利要求73的化合物，其中所述聚合物選自硫酸纖維素、硫酸乙酸纖維素、硫酸葡聚糖、聚羧酸、萘磺酸衍生物、聚苯乙烯磺酸、角叉菜膠和聚乙烯吡咯烷酮。75.權(quán)利要求73的化合物，其中所述聚合物是選自聚磷酸化聚合物、蘇拉明、多硫酸化和多磷酸化肽和烷基鏈的聚陰離子化合物。76.權(quán)利要求73的化合物，其中所述肽是線性的。77.權(quán)利要求73的化合物，其中所述肽是環(huán)肽。78.權(quán)利要求73的化合物，其中所述肽選自聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚絲氨酸和聚蘇氨酸。79.權(quán)利要求73的化合物，其中所述小分子是聚羧酸。80.權(quán)利要求79的化合物，其中所述聚羧酸選自三苯三乙酸、羥苯二羧酸、[(羥基亞苯基)二氧基]二乙酸、三(羧甲氧基)苯、(三嗪三氧基)三乙酸、三嗪-三羧酸衍生物和1，3，5-三嗪-2，4，6-三羧酸。81.權(quán)利要求72的化合物，其中所述核苷或取代的核苷通過(guò)磷酸三酯偶聯(lián)到骨架上，其中所述骨架包含1-3個(gè)2-羥基苯甲醇基團(tuán)。82.權(quán)利要求71的化合物，其中所述性傳播病原體是選自人免疫缺陷病毒(HIV)、單純皰疹病毒(HSV)、人乳頭瘤病毒(HPV)、沙眼衣原體(CT)、淋病奈瑟球菌(NG)和杜氏嗜血菌(HD)中的至少一種。83.一種藥物組合物，其包含有效量的至少一種權(quán)利要求72的化合物與藥學(xué)可接受的載體、添加劑或賦形劑的組合。84.權(quán)利要求83的藥物組合物，其中該組合物為溶液、懸浮液、膠囊、片劑、凝膠、薄膜、陰道栓劑、凝膠、乳膏、軟膏或噴霧劑的形式。85.權(quán)利要求83的藥物組合物，其中所述化合物的含量為大約0.01-99%重量。86.權(quán)利要求83的藥物組合物，其中所述化合物的含量為大約0.1-10%重量。87.一種治療感染或預(yù)防或減少性傳播病原體的傳播的方法，包括給需要者施用治療有效量的權(quán)利要求72的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。88.權(quán)利要求87的方法，其中所述性傳播病原體是選自人免疫缺陷病毒(HIV)、單純皰疹病毒(HSV)、人乳頭瘤病毒(HPV)、沙眼衣原體(CT)、淋病奈瑟球菌(NG)和杜氏嗜血菌(HD)中的至少一種。89.權(quán)利要求88的方法，其中所述性傳播病原體是HIV。90.權(quán)利要求87的方法，其中所述化合物經(jīng)粘膜給藥或者應(yīng)用到粘膜上。91.權(quán)利要求90的方法，其中所述粘膜是陰道、肛門、直腸或口內(nèi)的粘膜。92.權(quán)利要求87的方法，其中所述化合物在陰莖上施用。93.一種避孕方法，包括給需要者施用治療有效量的核苷-硫酸纖維素偶聯(lián)物、其藥學(xué)可接受的鹽，權(quán)利要求1的任何核苷、核苷酸、非核苷或化合物與顯示避孕性質(zhì)的硫酸纖維素或另一種陰離子化合物如聚羧酸基聚合物偶聯(lián)。94.權(quán)利要求93的方法，其中所述化合物經(jīng)陰道給藥。95.一種合成脂肪?；〈暮塑栈衔锏姆椒?，包括以下步驟a.在無(wú)水DMF中的叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMS-C1)、咪唑的存在下用TBDMS保護(hù)核苷的5'-羥基；b.在無(wú)水苯中的脂肪酰氯和DMAP的存在下酰化；和c.用叔丁基氟化銨(TBAF)將TBDMS基團(tuán)脫保護(hù)，以生成脂肪酰取代的核苷化合物。96.權(quán)利要求95的方法，其中所述核苷選自FLT、AZT、FTC、ddC、3TC、FTC和d4T。97.一種合成3TC或FTC化合物的5'_0_脂肪酰衍生物的方法，包括以下步驟a.在無(wú)水DMF中的叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMS-C1)、咪唑的存在下用TBDMS保護(hù)3TC或FTC的5'-羥基；b.在無(wú)水吡啶中的DMTr-Cl的存在下保護(hù)N4-氨基，以生成N_DMTr_5‘-叔丁基二甲基甲硅烷基拉米夫定或恩曲他濱；c.用叔丁基氯化銨(TBAF)將TBDMS基團(tuán)脫保護(hù)；d.5'-羥基在脂肪酸、HBTU和N-甲基嗎啉(NMM)的存在下酯化，生成拉米夫定或恩曲他濱的5‘-0-脂肪酰-N-4-DMTr衍生物；和e.用乙酸將DMTr基團(tuán)脫保護(hù)，生成拉米夫定或恩曲他濱的5'_0_脂肪酰衍生物。98.一種合成權(quán)利要求48的化合物的方法，包括以下步驟a.將連接體與核苷偶聯(lián)；和b.將核苷-連接體與聚合物偶聯(lián)。99.一種合成權(quán)利要求48的化合物的方法，包括以下步驟a.將連接體與聚合物偶聯(lián)；和b.將聚合物-連接體與核苷偶聯(lián)。100.一種合成AZT-琥珀酸-纖維素硫酸鈉偶聯(lián)物的方法，包括以下步驟a.在琥珀酸酐和吡啶的存在下處理AZT以生成AZT-琥珀酸；和b.AZT-琥珀酸與纖維素硫酸鈉在PPh3和DIAD的存在下反應(yīng)，生成AZT-琥珀酸-纖維素硫酸鈉偶聯(lián)物。101.一種合成FLT-琥珀酸-纖維素硫酸鈉偶聯(lián)物的方法，包括以下步驟a.在琥珀酸酐和吡啶的存在下處理FLT以生成FLT-琥珀酸；和b.FLT-琥珀酸與纖維素硫酸鈉在DIC、DMAP和DIPEA的存在下反應(yīng)，生成FLT-琥珀酸-纖維素硫酸鈉偶聯(lián)物。102.一種合成蘇拉明-核苷偶聯(lián)物的方法，包括使蘇拉明與核苷在DMF中的P205的存在下反應(yīng)的步驟。103.權(quán)利要求102的方法，其中所述核苷是AZT、FLT、ddC、FTC或d4T。104.一種合成下式化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中，Nu選自FLT、AZT、3TC、FTC、ddC和d4T，包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中W和W’可以相同或不同，并且各自是保護(hù)基，與Nu反應(yīng)，然后<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>通過(guò)脫保護(hù)除去W’，生成gH22Hf與肉豆蔻酰氯(或任何其它脂<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>肪酰氯，如12-疊氮基十二烷酰氯和12-乙硫基十二烷酰氯)反應(yīng)，生成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>然后<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>與<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>在W-0Ala-OH的存在下在W-甘氨酸-Wang樹脂上反應(yīng)，產(chǎn)生下式的化合物105.一種合成下式化合物的方法其中，Nu選自FLT、AZT、3TC、FTC、ddC和d4T，脂肪酸選自肉豆蔻酸、12-疊氮基十二烷酸和12-乙硫基十二烷酸和其它長(zhǎng)鏈羧酸；包括使單保護(hù)的0Ala-OH、單保護(hù)的谷氨酸-O-Nu和有機(jī)酸酐或脂肪酰氯(例如，12-疊氮基十二烷酰氯和12-乙硫基十二烷酰氯)在保護(hù)的賴氨酸-Mtt-Wang樹脂存在下反應(yīng)。106.一種合成下式化合物的方法與Nu2反應(yīng)；并且<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中，Nu”Nu2和Nu3各自獨(dú)立地是FLT、AZT、3TC、FTC、ddC或d4T；且z是ch3-(c=o)-、c13h27-(c=o)-、n3(ch2)n-(C=0)-、c2h5s(ch2)n-(c=o)-、其它長(zhǎng)鏈脂肪酰衍生物或Nu3-o-(c=o)-ch2-ch2-(c=o)-包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>反應(yīng)，其中w和w’可以相同或不同，并且各自是保護(hù)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>基；通過(guò)除去W’使所述中間產(chǎn)物脫保護(hù)；0<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>所述產(chǎn)物與乙酸酐、肉豆蔻酸酐、脂肪酰氯(例如，12-疊氮基十二烷酰氯或12-乙硫基十二烷酰氯)或核苷_琥珀酸酯反應(yīng)，生成下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>107.一種合成非對(duì)稱核苷_核苷衍生物的方法，包括一當(dāng)量的選自FLT、AZT、3TC、ddC和d4T的核苷與一當(dāng)量的琥珀酸酐反應(yīng)，生成核苷琥珀酸酯；進(jìn)一步地核苷琥珀酸酯與不同于第一核苷的、選自FLT、AZT、3TC、ddC、d4T的第二核苷反應(yīng)。108.一種合成對(duì)稱核苷_核苷衍生物的方法，包括兩當(dāng)量的選自FLT、AZT、3TC、FTC、ddC和d4T的核苷與一當(dāng)量的選自琥珀酰氯和辛二酸的連接體反應(yīng)。109.一種合成下式的連接的抗HIV核苷的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中，NUl和Nu2各自獨(dú)立地是FLT、AZT、3TC、ddC或d4T，包括，4,4'-二羥基_3，3'-二_(羥甲基)二苯基甲烷上的一組二羥基與三氯化磷反應(yīng)，并且其產(chǎn)物與NUl-0H反應(yīng)，生成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>然后一組二羥基與二異丙氨基二氯化磷反應(yīng)，并且其產(chǎn)物與Nu2-0H反應(yīng)，生成下式的化合物nuzo00、。！vjm。110.一種合成下式的連接的抗HIV核苷的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中，Nu:和Nu2各自獨(dú)立地是FLT、AZT、3TC、FTC、ddC或d4T，包括，4，6-二羥基-1，3-苯二甲醇上的一組二羥基與三氯化磷反應(yīng)，并且其產(chǎn)物與NUl-0H反應(yīng)，生成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>然后另一組二羥基與二異丙氨基二氯化磷反應(yīng)，并且其產(chǎn)物與Nu2-0H反應(yīng)，生成下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>111.一種合成下式的連接的抗HIV核苷的方法其中，Nu”Nu2、Nu3各自獨(dú)立地是FLT、AZT、3TC、FTC、ddC或d4T，包括4,4'A"-甲烷三基三(2-(羥甲基)苯酚)與三氯化磷反應(yīng)，生成三(2-氯-4H-苯并[d][l，3，2]二氧雜磷雜環(huán)己烯-6-基)甲烷，然后三(2-氯-4H-苯并[d][l，3，2]二氧雜磷雜環(huán)己烯-6-基)甲烷與NUl-0H反應(yīng)；NufOH反應(yīng)產(chǎn)物與NU2-0H反應(yīng)；并且Nu2-0H反應(yīng)產(chǎn)物與NU3-0H反應(yīng)，生成下式的化合物112.—種合成下式的連接的抗HIV核苷的方法:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中，Nu”Nu2、Nu3各自獨(dú)立地是FLT、AZT、3TC、FTC、ddC或d4T；Z=CH或N；包括使合適的核苷與三羧酸衍生物在偶聯(lián)試劑的存在下反應(yīng)。113.—種合成下式的連接的抗HIV核苷的方法其中，Nu:和Nu2各自獨(dú)立地是FLT、AZT、3TC、FTC、ddC或d4T；RC0=脂肪酰衍生物，且Z=CH或N；包括在偶聯(lián)試劑的存在下，使用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基，使合適的核苷與二羧酸化合物的脂肪酰衍生物反應(yīng)，或者二羧酸衍生物與核苷、然后與脂肪酸反應(yīng)。全文摘要本發(fā)明涉及顯示出強(qiáng)抗HIV活性的脂肪酸和脂肪醇取代的核苷衍生物和在多價(jià)支架(例如，聚合物、肽、聚羧酸取代的化合物、含有多環(huán)Saligenyl基團(tuán)的化合物)上取代的核苷和核苷衍生物。此外，它們顯示出提高的對(duì)抗多藥抗藥性R5和細(xì)胞伴隨病毒的活性。它們中的一些也顯示出對(duì)抗其它性傳播病原體和精子的活性。本發(fā)明提供它們的合成方法、物質(zhì)組合物和使用方法。強(qiáng)調(diào)它們作為局部殺微生物劑用于治療或預(yù)防疾病特別是HIV/AIDS的性傳播的應(yīng)用。文檔編號(hào)A01N43/04GK101835374SQ200880101864公開日2010年9月15日申請(qǐng)日期2008年7月9日優(yōu)先權(quán)日2007年7月9日發(fā)明者G·F·唐塞爾,H·K·阿格拉瓦爾,K·帕朗格申請(qǐng)人:東弗吉尼亞醫(yī)學(xué)院;羅得島及普羅維登斯屬地高等教育管理委員會(huì)