專利名稱：類法尼醇x受體激動劑的制作方法
類法尼醇X受體激動劑
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及類法尼醇X受體(FXR，NR1H4)。更具體地講，本發(fā)明涉及用作FXR的 激動劑的化合物，包含此類化合物的藥物制劑及其治療用途。FXR是配體活化轉(zhuǎn)錄因子核受體種類的一個成員。生理濃度的膽汁酸結(jié)合和活 化 FXR[Parks, D.J.，et al. 1999 Science 284 1365—1368 ；Makishima, M.，et al. 1999 Science 284:1362-1365]。膽汁酸為形成膠束并使飲食的脂類乳化的兩親性分子。如果 達(dá)到足夠濃度，并因此這些機(jī)制發(fā)展成保證緊密調(diào)節(jié)膽汁酸濃度，此性質(zhì)也使膽汁酸為細(xì) 胞毒素。FXR在調(diào)節(jié)膽汁酸內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起關(guān)鍵作用[Makishima，Μ. 2005J. Pharmacol. Sci. 97 177-183 ；Kuipers, F. , et al. 2004Rev. EndocrineMetab. Disorders 5 :319_326]。FXR 在肝、腸、腎和腎上腺中表達(dá)[Kuipers，F(xiàn).，et al. 2004 Rev. Endocrine Metab. Disorders 5 :319_326]。肝細(xì)胞中FXR靶基因包括小異二聚體配偶體(SHP，NR0B2)， 這種配偶體編譯一種非典型核受體，所述非典型核受體抑制基因轉(zhuǎn)錄，如CYP7A1 (編譯膽 固醇7 α -羥化酶)(在膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸中的第一限速步驟)，控制膽汁池的疏水性 的CYP8B1 (編譯留醇12 α -羥化酶)，和將來自入口和系統(tǒng)循環(huán)的膽汁酸輸入肝細(xì)胞的 NTCP(編譯鈉 / ?；悄懰猁}共傳輸多肽，SLC10A1) [Goodwin, B.，et al. 2000 Mol. Cell 6 517-526 ；delCastillo-Olivares, A. , et al. 2001 Nucleic Acids Res. 29 :4035_4042 ; Denson，L. A.，et al. 2001 Gastroenterology 121(1) :140_147]。在肝中誘導(dǎo)的其他FXR靴 基因包括，將膽汁酸從肝細(xì)胞輸入膽汁的小管轉(zhuǎn)運蛋白BSEP(編譯膽鹽輸出泵，ABCBl 1), 將磷脂從肝細(xì)胞輸入膽汁的多抗藥性P糖蛋白_3(MDR3)(編譯小管磷脂翻轉(zhuǎn)酶，ABCB4)，和 將綴合膽紅素、谷胱甘肽和谷胱甘肽綴合物輸入膽汁的MRP2(編譯多抗藥性相關(guān)蛋白-2， ABCC2) [Ananthanarayanan, M.，et al. 2001 J. Biol. Chem. 276 28857-28865 ；Huang, L. et al. ，2003 J. Biol. Chem. 278 51085-51090 ；Kast, H. R. et al. ，2002J. Biol. Chem. 277 2908-2915]。在腸中，F(xiàn)XR也誘導(dǎo)抑制頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白(ASBT，SLC10A2)基因轉(zhuǎn) 錄的SHP的表達(dá)，頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白基因編譯高親和性頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn) 運蛋白，這種蛋白能夠?qū)⒛懼釓哪c腔移入腸細(xì)胞，作為膽汁酸腸肝循環(huán)的部分[Li，H. et al. 2005Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 288 :G60_G66]?；啬c膽汁酸結(jié)合蛋 白(IBABP)基因表達(dá)也由腸細(xì)胞中的FXR激動劑誘導(dǎo)[Grober, J. et al.，1999 J.Biol. Chem. 274 =29749-29754]。這種回腸膽汁酸結(jié)合蛋白的功能有待研究。膽汁郁積是減少或受阻膽汁流的狀況。不治的膽汁郁積導(dǎo)致肝損傷，如在原發(fā)性 膽汁性肝硬化(PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)(兩種膽汁郁積型肝病)中見到的那 樣。FXR激動劑已顯示在膽汁郁積型肝病的嚙齒動物模型中保護(hù)肝臟[Liu，Y. ,et al. 2003 J. Clin. Invest. 112 1678-1687 ；Fiorucci, S. , et al. 2005 J. Pharmacol. Exp. Ther. 313 604-612 ；Pellicciari, R.，et al. 2002 J. Med. Chem. 45 :3569_3572]。FXR也在肝星形細(xì)胞(HSC)中表達(dá)，這種細(xì)胞在纖維變性過程期間胞外基質(zhì)沉 積中起作用。用FXR激動劑6-乙基-鵝去氧膽酸(6Et⑶CA)處理培養(yǎng)的HSCs導(dǎo)致纖維變性標(biāo)記降低表達(dá)，如a-平滑肌肌動蛋白和a 1(1)膠原蛋白。也已報告6Et⑶CA 在此疾病多嚙齒動物模型中預(yù)防肝纖維變性的發(fā)展，并促進(jìn)溶解[Fiorucci，S.et al.， 2004Gastroenterology 127 1497-1512 ；Fiorucci, S. et al. ,2005 J.Pharmacol. Exp. Ther. 314 =584-595]。根據(jù)Fiorucci等人，此抗纖維變性效應(yīng)是由于Jun的SHP失活和通 過在TIMP1啟動子上活化蛋白1(AP1)結(jié)合部位金屬蛋白酶1組織抑制劑(TIMP1)的隨后 抑制。S. Kliewer 在美國肝病研究會(American Association forthe studyof Liver Disease (AASLD))組織的Digestive Diseases Week (DDW) Conference (2005)上提供的數(shù)據(jù) 顯示，由激動劑GW4064活化FXR在膽汁郁積和腸細(xì)菌過度生長的膽管結(jié)扎鼠模型中使粘膜 屏障改善，并且細(xì)菌過度生長減少。Dr. Kliewer顯示的數(shù)據(jù)表明，在用GW4064治療的鼠中 轉(zhuǎn)運到腸系膜淋巴節(jié)的細(xì)菌減少。在無FXR鼠中GW4064的這種效應(yīng)失去[Inagaki，T. , et al. 2006 Proc. Nat. Acad. Sci.，U. S. A. 103 :3920_3925]。在給予鼠促結(jié)石形成的飲食時，F(xiàn)XR激動劑GW4064預(yù)防膽汁中膽固醇晶體的 形成。在無FXR鼠中化合物的這種效應(yīng)失去。Moschetta，A.，et al. 2004 Nat. Med. 10 1352-1358。已提出GW4064能夠在嚙齒動物糖尿病和胰島素抵抗模型中改善脂和葡萄糖內(nèi) 環(huán)境穩(wěn)定和胰島素敏感性。Chen和同事[2006 Diabetes55 suppl. 1 :A200]證明，在給予 鼠高脂肪飲食時，GW4064降低體重和身體脂肪量、血清葡萄糖、胰島素、甘油三酯和總膽固 醇。GW4064也糾正那些動物的葡萄糖不耐受。另外，GW4064降低ob/ob鼠的血清胰島素 濃度，改善葡萄糖耐量，并提高胰島素敏感性[Cariou，B. , et al. ,2006 J. Biol. Chem. 281 11039-11049]。在另一個研究中報告GW4064顯著改善糖尿病db/db鼠的高血糖和高脂血 癥[Zhang, Y.，et al. 2006 Proc. Nat. Acad. Sci.，U. S. A. 103 :1006—1011]。發(fā)明概述本發(fā)明第一方面提供式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
一種式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)A選自其中R1選自 CO2H、 C(O)NH2、 CO2烷基和酸相當(dāng)基團(tuán)；R2為H或 OH；Y1選自 CH2 、 NH 、 O 和 S ；Y2選自 CH 和 NH ；或者在a＝1時，環(huán)A為取代的萘；Z1為 NH 或 S ；a為0或1；各R4選自鹵素、烷基和氟代烷基；b為0、1或2，不同之處在于在b為2并且Y3為C時，R4不結(jié)合到環(huán)B的2或6位；Y3為 N 或 CH ；Z2為 O 、 S 或 N(R5) ，其中R5為H或烷基；R6選自烷基、2，2，2 三氟乙基、C3 6環(huán)烷基、烯基、C3 6環(huán)烯基和氟取代的C3 6環(huán)烷基；R7為 C1 3亞烷基 ；Z3為 O 、 S(O)c 或 NH ，其中c為0、1或2；d和e兩者均為0，或者d為1，e為0或1；環(huán)D選自C3 6環(huán)烷基和選自式D i、D ii和D iii的部分其中n為0、1、2或3；各R8相同或不同，并且獨立選自鹵素、烷基、烯基、 O 烷基、鹵代烷基、 O 鹵代烷基、羥基取代的烷基和 OCF3。FPA00001029607000011.tif,FPA00001029607000012.tif,FPA00001029607000013.tif,FPA00001029607000021.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A為A-iii
3.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A為
4.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A為A-iv
5.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A為
6.權(quán)利要求1至5中任一項的化合物，其中R1為-C02H。
7.權(quán)利要求1至6中任一項的化合物，其中a為0。
8.權(quán)利要求1至7中任一項的化合物，其中b為0。
9.權(quán)利要求1至8中任一項的化合物，其中Y3為-CH-。
10.權(quán)利要求1至9中任一項的化合物，其中Z2為-0-。
11.權(quán)利要求1至10中任一項的化合物，其中R6為烷基、2，2，2-三氟乙基或C3_6環(huán)烷
12.權(quán)利要求1至11中任一項的化合物，其中R6為異丙基。
13.權(quán)利要求1至12中任一項的化合物，其中d和e兩者均為0。
14.權(quán)利要求1至13中任一項的化合物，其中d為1，R7為亞甲基或亞乙基。
15.權(quán)利要求1至14中任一項的化合物，其中環(huán)D為式D-i
16.權(quán)利要求1至15中任一項的化合物，其中環(huán)D為式D-i的部分，η為1、2或3，并 且各R8為鹵素或烷基。
17.權(quán)利要求1至16中任一項的化合物，其中η為2。
18.權(quán)利要求1至17中任一項的化合物，其中環(huán)D為式D-i的部分，η為2，并且各R8為鹵素或烷基。
19.權(quán)利要求1至18中任一項的化合物，其中η為1、2或3，并且R8為鹵素或烷基。
20.一種化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自5-[4-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-IH-吲哚-2-甲酸；6_[4-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧基)苯基]_2， 3-二氫-IH-茚-1-甲酸；6-[4-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-IH-吲哚-3-甲酸；5-[4-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-1-苯并呋喃-2-甲酸；6-[4-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-IH-吲哚-2-甲酸；5_[4-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧基)苯基]_2， 3-二氫-IH-茚-2-甲酸；5-[4-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-1-羥基_2，3-二氫-IH-茚-1-甲酸；6-[4-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-IH-吲唑-3-甲酸；3-[4-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-1-苯并噻吩-5-甲酸；5_[4-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧基)苯基]噻 吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸；6-[4-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-1-苯并噻吩-3-甲酸；5-[4-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-1-苯并噻吩-2-甲酸；6_[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧基)_3_吡啶 基]-IH-吲哚-3-甲酸；6-[4-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸；7-[4-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-甲酸；7-[4-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸；6-[4-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧基)苯基]_1， 2，3，4_四氫-1-萘甲酸;8_{[4-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧基)苯基] 氨基}-2_萘甲酸；4_{[4-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧基)苯基] 硫基}-1-苯并噻吩-2-甲酸；6_[4-({[3-(2，6-氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧基)苯基]-1， 2_苯并異噁唑-3-甲酸乙酯；2-[4-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-IH-苯并咪唑-4-甲酸。
21.6-[4-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-IH-吲哚-3-甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.5-[4-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-IH-吲哚-2-甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1至22中任一項的化合物和藥學(xué) 上可接受的載體或稀釋劑。
24.一種治療需要的哺乳動物的肥胖癥的方法，所述方法包括給予所述受試者治療有 效量的權(quán)利要求1至22中任一項的化合物。
25.一種治療需要的哺乳動物的糖尿病的方法，所述方法包括給予所述受試者治療有 效量的權(quán)利要求1至22中任一項的化合物。
26.一種治療需要的哺乳動物的代謝綜合征的方法，所述方法包括給予所述受試者治 療有效量的權(quán)利要求1至22中任一項的化合物。
27.一種治療需要的哺乳動物的膽汁郁積型肝病的方法，所述方法包括給予所述受試 者治療有效量的權(quán)利要求1至22中任一項的化合物。
28.一種治療需要的哺乳動物的器官纖維變性的方法，所述方法包括給予所述受試者 治療有效量的權(quán)利要求1至22中任一項的化合物。
29.一種治療需要的哺乳動物的肝纖維變性的方法，所述方法包括給予所述受試者治 療有效量的權(quán)利要求1至22中任一項的化合物。
30.一種治療需要的哺乳動物的糖尿病的方法，所述方法包括給予所述受試者治療有效量的6-[4-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧基)苯 基]-IH-吲哚-3-甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
31.一種治療需要的哺乳動物的膽汁郁積型肝病的方法，所述方法包括給予所述受試 者治療有效量的6-[4- ({[3- (2,6- 二氯苯基)-5- (1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧 基)苯基]-IH-吲哚-3-甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
32.—種制備權(quán)利要求1至22中任一項的化合物的方法，所述方法包括以下步驟 a)使式(II)的化合物
33.權(quán)利要求1至22中任一項的化合物，所述化合物用于治療。
34.權(quán)利要求1至22中任一項的化合物，所述化合物用于治療需要的受試者的肥胖癥。
35.權(quán)利要求1至22中任一項的化合物，所述化合物用于治療需要的受試者的糖尿病。
36.權(quán)利要求1至22中任一項的化合物，所述化合物用于治療需要的受試者的代謝綜 合征。
37.權(quán)利要求1至22中任一項的化合物，所述化合物用于治療需要的受試者的膽汁郁 積型肝病。
38.權(quán)利要求1至22中任一項的化合物，所述化合物用于治療需要的受試者的器官纖 維變性。
39.權(quán)利要求1至22中任一項的化合物，所述化合物用于治療需要的受試者的肝纖維變性。
40.權(quán)利要求1至22中任一項的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療受試 者的肥胖癥。
41.權(quán)利要求1至22中任一項的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療受試 者的糖尿病。與式(III)的化合物
42.權(quán)利要求1至22中任一項的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療受試 者的代謝綜合征。
43.權(quán)利要求1至22中任一項的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療受試 者的膽汁郁積型肝病。
44.權(quán)利要求1至22中任一項的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療受試 者的器官纖維變性。
45.權(quán)利要求1至22中任一項的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療受試 者的肝纖維變性。
46.一種包含權(quán)利要求1至22中任一項的化合物的藥物組合物，所述藥物組合物用于 治療選自糖尿病、代謝綜合征、膽汁郁積型肝病、器官纖維變性和肝纖維變性的病癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及類法尼醇X受體(FXR，NR1 H4)。FXR是配體活化轉(zhuǎn)錄因子核受體種類的一個成員。更具體地講，本發(fā)明涉及用作FXR的激動劑的化合物，包含此類化合物的藥物制劑及其治療用途。本發(fā)明公開新的異噁唑化合物作為治療降低FXR活性介導(dǎo)的病癥的藥物組合物的部分，這些病癥如肥胖癥、糖尿病、膽汁郁積型肝病和代謝綜合征。
文檔編號A01N43/80GK101977505SQ200880103498
公開日2011年2月16日 申請日期2008年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月13日
發(fā)明者D·N·迪頓, F·納瓦斯三世, P·K·斯皮林 申請人:葛蘭素史密絲克萊恩有限責(zé)任公司