專利名稱：類法尼醇x受體激動(dòng)劑的制作方法
類法尼醇X受體激動(dòng)劑
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及類法尼醇X受體(FXR，NR1H4)。更具體地說，本發(fā)明涉及可作為FXR的 激動(dòng)劑使用的化合物，含有此類化合物的藥物制劑及其治療用途。FXR是核內(nèi)受體類的配體活化的轉(zhuǎn)錄因子的一員。生理濃度的膽汁酸結(jié)合并激活 FXR [Parks, D. J.等，1999 Science 284:1365-1368 ；Makishima，M.等，1999 Science 284 1362-1365]。膽汁酸是兩親性分子，它們形成膠束并將膳食脂質(zhì)乳化。如果濃度足夠高， 這一性質(zhì)還使膽汁酸具有細(xì)胞毒性，因此逐漸形成了保證膽汁酸濃度被嚴(yán)格控制的機(jī)制。 FXR在控制膽汁酸體內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用[Makishima，M. 2005 J. Pharmacol. Sci. 97 177-183 ；Kuipers, F.等，2004 Rev. Endocrine Metab. Disorders 5:319—326]。FXR 被表達(dá)在肝、腸、腎和腎上腺中[Kuipers，F(xiàn).等，2004 Rev. Endocrine Metab. Disorders 5:319-326]。肝細(xì)胞中的FXR靶基因包括微小異源二聚體伙伴(SHP，NR0B2)， 它編碼一種非典型的核內(nèi)受體，該受體阻遏一些基因的轉(zhuǎn)錄，例如CYP7A1 (編碼膽固醇 7ci-羥化酶)，是膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化中的第一步和速度限制步驟；CYP8B1(編碼固醇 12 a-羥化酶)，它控制膽汁池的疏水性；和NTCP(編碼Na+依賴性牛磺膽酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)多 肽，SLC 10A1)，它從肝門輸入膽汁酸并系統(tǒng)循環(huán)到肝細(xì)胞中[Goodwin，B.等，2000 Mol. Cell 6 517-526 ；delCastillo-Olivares, A.等，2001 Nucleic Acid Res. 29 4035-4042 ； Denson, L. A.等，2001 Gastroenterology 121:140-147]。肝內(nèi)被誘發(fā)的其它 FXR 靴基因 包括將膽汁酸從肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到膽汁中的小管轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白BSEP(編碼膽鹽輸出泵，ABCB11), 將磷脂從肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)至膽汁中的多抗藥性P糖蛋白_3(MDR3)(編碼小管磷脂翻轉(zhuǎn)酶， ABCB4)，和將綴合膽紅素、谷胱甘肽和谷胱甘肽綴合物轉(zhuǎn)運(yùn)至膽汁中的MRP2 (編碼多抗藥 性相關(guān)蛋白 _2，ABCC2) [Ananth-anarayanan, M 等，2001 J. Biol. Chem. 276 :28857_28865 ； Huang L.等，2003 J. Biol. Chem. 278 :51085_51090 ；Kast. H. R.等，2002 J. Biol. Chem. 277 2908-2915]。在腸中，F(xiàn)XR還誘發(fā)SHP的表達(dá)，它阻遏頂端鈉離子依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (ASBT, SLC 10A2)基因的轉(zhuǎn)錄，該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因編碼高親和性鈉離子依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn) 蛋白，后者將膽汁酸從腸腔移至腸細(xì)胞中，作為膽汁酸的腸肝循環(huán)的一部分[Li，H.等， 2005 Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver physiol. 288 :G60_G66]?；啬c膽汁酸結(jié)合蛋 白(IBABP)基因在腸細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)也受FXR激動(dòng)劑的誘發(fā)[Grober, J等，1999 J.Biol. Chem. 274 =29749-29754]。這種回腸膽汁酸結(jié)合蛋白的功能還有待研究。膽汁淤積是膽汁流動(dòng)減小或停頓的一種狀態(tài)。未解決的膽汁淤積導(dǎo)致肝損傷，例 如在原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)這兩種淤膽性肝病中看到的 肝損傷。FXR激動(dòng)劑在淤膽性肝病的嚙齒動(dòng)物模型中已顯示出會(huì)保護(hù)肝[Liu，Y.等，2003 J. Clin.Invest. 112 1678-1687 ；Fiorucci, S., 等，2005 J. Pharmacol.Exp. Ther. 313 604-612 ；Pellicciari, R.等，2002 J. Med. Chem. 45 :3569_3572]。FXR還表達(dá)在肝星形細(xì)胞(HSC)中，HSC在纖維變性過程期間胞外基質(zhì)的沉積 中起一定作用。人工培養(yǎng)的HSC用FXR激動(dòng)劑6-乙基鵝脫氧膽酸(6Et⑶CA)處理會(huì)造成纖維變性標(biāo)志物如a-平滑肌肌動(dòng)蛋白和a 1(1)膠原的表達(dá)減少。6Et⑶CA還 被報(bào)道能在多種嚙動(dòng)物模型中阻止肝纖維變性的發(fā)展和促進(jìn)其消退[Fiorucci，S.等， 2004Gastroenterology 127 1497-1512 ；Fiorucci, S. ^,2005 J. Pharmacol. Exp. Ther. 314 =584-585]。根據(jù)Fiorucci等，這種抗纖維變性作用是由于Jim基因的SHP失活 和隨后的金屬蛋白酶1組織抑制劑(TIMP1)通過TIMP1啟動(dòng)子上的活化蛋白1(AP1)結(jié)合 位點(diǎn)的阻遏作用。S.Kliewer在由美國肝病研究協(xié)會(huì)(AASLD)組織的消化系統(tǒng)疾病周(DDW)會(huì) (2005)上展示的數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)XR被激動(dòng)劑6W 4064活化在膽管結(jié)扎的膽汁淤積和腸細(xì)菌過 度生長的小鼠模型中造成粘膜屏障改善和細(xì)菌過度生長減少。Kliewer博士的數(shù)據(jù)指示在 用GW4064治療的小鼠中移位到腸系膜淋巴結(jié)的細(xì)菌減少。在沒有FXR的小鼠中GW4064的 這一作用喪失[Inagaki，T.等，2006 Proc. Nat. Acad. Sci.，U. S. A. 103 3920-3925].FXR激動(dòng)劑GW4064在施用于服用促結(jié)石形成的飲食的小鼠時(shí)，防止了膽汁中膽固 醇結(jié)晶的形成。該化合物的這一作用在缺少FXR的小鼠中喪失。MoSChetta，A.等，2004 Nat. Med. 10 1352-1358。已經(jīng)提出GW4064會(huì)改善嚙齒動(dòng)物糖尿病和胰島素抗性模型中的脂質(zhì)與葡萄糖體 內(nèi)平衡及胰島素敏感性。Chen及其同事[2006 Diabetes55 suppl. 1 :A200]證實(shí)，當(dāng)對(duì)高脂 飲食的小鼠施用時(shí)，GW4064減小體重和體內(nèi)脂肪質(zhì)量，血清葡萄糖、胰島素、甘油三酯及總 膽固醇。GW4064還會(huì)校正這些動(dòng)物的葡萄糖不耐性。此外，GW4064在06/06小鼠中降低血清 胰島素濃度，改善葡萄糖耐量和提高胰島素敏感性[Cariou，B等，2006，J. Biol. Chem. 281 11039-11049]。在另一研究中報(bào)道了 GW4064大大改善了糖尿病db/db小鼠的高血糖和高 脂血癥[Zhang, Y.等，2006Proc. Nat. Acad. Sci.，U. S. A. 103 :1006-1011]。
發(fā)明概要在第一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物及其可藥用的鹽 其中環(huán)A是苯基或含有1、2或3個(gè)選自N、0和S的雜原子的5_6元雜環(huán)或雜芳基，其 中所述的苯基、雜環(huán)或雜芳基被R1取代，并任選地進(jìn)一步被獨(dú)立選擇Cm烷基、鹵素和鹵烷 基的一或二個(gè)取代基取代；R1 選自-C02H, -C (0)NH2, -C02 烷基，_CH2CH2C02H，_CH2CH2C02 烷基，-NHC(0)ch3，-n(C (0) ch3) 2，-n(so2 (f3)2, -ocf3 和等效酸性基團(tuán)(例如-nhso2cf3 或
)； z1 是-ch2-，-co-, -nh-，-S-, -so-或-so2-；a 是 0 或 1 ;環(huán)B選自以下基團(tuán) Z2 是-0-，-S-, -CH2-或 (R5)-，其中 R5 是 H 或烷基；R6選自烷基，2，2，2-三氟乙基，C3_6環(huán)烷基，烯基，C3_6環(huán)烯基和氟代C3_6環(huán)烷基；
R7 是-Ch 亞烷基-；Z3 是-0-，-S (0) c-或-NH-，其中 c 是 0、1 或 2 ；d是e都是0，或者d是1和e是0或1 ；環(huán)D選自C3_6環(huán)烷基和一個(gè)式D-i、D-i i、D-i i i、D_iv或D_v部分 各R8相同或不同，獨(dú)立地選自鹵素、烷基、烯基、-0-烷基、鹵烷基、羥基取代的烷基 以及-OCF3 ；R9 是-0-，-NH-或-S-。在第二方面，本發(fā)明提供一種含有式(I)化合物的藥物組合物。該組合物還可以 含有可藥用的載體或稀釋劑。在第三方面，本發(fā)明提供一種對(duì)于需要治療的對(duì)象治療由FXR活性降低引起的病 癥的方法。該方法包括向治療對(duì)象施用治療有效量的式(I)化合物。在第四方面，本發(fā)明提供一種對(duì)于需要治療的對(duì)象治療肥胖癥的方法。該方法包 括向治療對(duì)象施用有效數(shù)量的式(I)化合物。在第五方面，本發(fā)明提供一種對(duì)于需要治療的對(duì)象治療糖尿病的方法。該方法包 括向治療對(duì)象施用有效數(shù)量的式(I)化合物。在第六方面，本發(fā)明提供一種對(duì)于需要治療的對(duì)象治療代謝綜合癥的方法。該方 法包括向治療對(duì)象施用治療有效量的式(I)化合物。在第七方面，本發(fā)明提供一種對(duì)于需要治療的對(duì)象治療淤膽性肝病的方法。該方 法包括向治療對(duì)象施用治療有效量的式(I)化合物。在第八方面，本發(fā)明提供一種對(duì)于需要治療的對(duì)象治療器官纖維變性的方法。該 方法包括向治療對(duì)象施用治療有效量的式(I)化合物。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述的器官纖 維變性是肝纖維變性。在第九方面，本發(fā)明提供一種對(duì)于需要治療的對(duì)象治療肝纖維變性的方法。該方 法包括對(duì)治療對(duì)象施用治療有效量的式(I)化合物。在第十方面，本發(fā)明提供一種制備式(I)化合物的方法。該方法包括以下步驟 與式(III)化合物反應(yīng)以制備式⑴化合物 其中R1 是 _C02 烷基，-CH2CH2C02 烷基，-NHC (0) CH3 或 _0CF3 ； Z2 是-0-，-NH-或-S-； 所有其它變量均與以上對(duì)式(I)定義的相同。在另一方面，本發(fā)明提供另一種制備式(I)化合物的方法。此方法包括以下步驟a)式(II)化合物 其中a 是 0 ；Z2 是-0-，-NH-或-S- ；X2是氯，碘，溴，三氟甲磺酸基，甲苯磺酸基，硝基苯磺酸基，苯磺酸基或甲磺酸基， (優(yōu)選氯)；R1 是-C02 烷基，-CH2CH2C02 烷基，-NHC (0) CH3 或 _0CF3 ；所有其它變量均與以上對(duì)式(I)的定義相同。在另一方面，本發(fā)明提供了另一種制備式(I)化合物的方法。該方法包括以下步 驟a)式(XIII)化合物 與式(XLVII)的硼酸或硼酸酯化合物在Suzuki偶聯(lián)條件下反應(yīng)，制備式⑴化合 物與式(XLII)化合物反應(yīng)以制備式⑴化合物， 其中R1 是-C02 烷基；a 是 0 ；X1是氯，溴，碘或三氟甲磺酸基；環(huán)A是苯基或含有1、2或3個(gè)選自N、0和S的雜原子的5_6元雜芳基，其中所述 的苯基或雜芳基被R1取代，并任選地進(jìn)一步被1或2個(gè)獨(dú)立選擇的Cm烷基取代；環(huán)B 是 B-i，B-ii, B-iii, B-iv, B-v, B-vi, B-vii, B-viii, B_ix，B_xiv，或 B_xv ；R1Q是H或烷基；和所有其它變量均與以上對(duì)式(I)的定義相同。在另一方面，本發(fā)明提供另一種制備式(I)化合物的方法。該方法包括以下步驟a)式(XLIX)化合物 與式(XV)的硼酸或硼酸酯化合物在Suzuki偶聯(lián)條件下反應(yīng)，制備式(I)化合物 其中R1 是-C02 烷基，-CH2CH2C02 烷基，-NHC (0) CH3 或 _0CF3 ；環(huán)A是苯基或含有1、2或3個(gè)選自N、0和S的雜原子的5_6元雜芳基，其中該苯 基或雜芳基被R1取代，并任選地進(jìn)一步被1或2個(gè)獨(dú)立選擇的Cm烷基取代；環(huán)B 是 B-i，B-ii B-iii, B-iv, B-v, B-vi, B-vii, B-viii, B_ix，B-xiv 或 B-xv ；a 是 0 ;R10是H或烷基；X1是氯，溴，碘或三氟甲磺酸基；和所有其它變量均與以上對(duì)式⑴定義的相同。在另一方面，本發(fā)明提供另一種制備式(I)化合物的方法。該方法包括以下步驟
與酸反應(yīng)，制備式(LVI)化合物其中R1是-C02烷基，所有其它變量均與以上對(duì)式⑴定義的相同；b)式(LVI)化合物在Mitsunobu反應(yīng)條件下與式D_i，D_ii-a或D_v_a的環(huán)D部
分反應(yīng)，制備式(I)化合物
其中
R1是-C02烷基； Z3 選自-0-，-S-, -NH-； e是1 ；
環(huán)D是式D-i，D-ii-a或D-v-a的一個(gè)部分
D-v-a.
和
所有其它變量均與以上對(duì)式(I)定義的相同。
在另一方面，本發(fā)明提供另一種制備式(I)化合物的方法。該方法包括以下步驟 a)式(LXXII)化合物 與式(LVII)及任選地與堿進(jìn)行縮合反應(yīng)，制備式(I)化合物 其中R1 是 _C02 烷基；Z1 是 _CH2，-CO-或-S02_ ；a是 1;X4是碘，氯或溴(優(yōu)選氯)；環(huán)B是吲哚或苯并咪唑；和所有其它變量均與以上對(duì)式(I)定義的相同。在另一方面，本發(fā)明提供另一種制備式(I)化合物的方法。該方法包括以下步驟a)式(LXI)化合物 與式(LVII-a)化合物及任選地與堿縮合， 其中R1是-C02烷基，所有其它變量均與以上對(duì)式(I)的定義相同，制得式(I-c)
化合物 在另一方面，本發(fā)明提供另一種制備式(I)化合物的方法。該方法的步驟包括a)式(LXIV)化合物 與式(LXV)化合物反應(yīng) 其中Z1 是-NH-；a是 或 1;R1 是-CO2 烷基；所有其它變量均與以上對(duì)式(I)定義的相同；反應(yīng)形成中間體酰胺，將該中間體脫水，制得式(I-d)化合物 在另一方面，本發(fā)明提供另一種制備式(I)化合物的方法。該方法包括以下步驟a)式(ΙΙ-b)化合物 與式(LXVI)化合物反應(yīng)，制備式⑴化合物 其中R1 是-CO2 烷基；Z2 是-NH2-;所有其它變量均與以上對(duì)式(I)定義的相同。在另一方面，本發(fā)明提供一種用于治療的式(I)化合物。本發(fā)明還提供一種用于 治療由治療對(duì)象中FXR活性降低引起的病癥的式(I)化合物；用于治療肥胖癥的式(I)化 合物；用于治療糖尿病的式(I)化合物；用于治療代謝綜合癥的式(I)化合物；用于治療淤 膽性肝病的式(I)化合物；用于治療器官纖維變性的式(I)化合物；和用于治療肝纖維變 性的式⑴化合物。在另一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物在制備用于治療由治療對(duì)象中FXR活性降 低引起的病癥的藥物中的應(yīng)用；式(I)化合物在制備用于治療肥胖癥的藥物中的應(yīng)用；式 (I)化合物在制備用于治療受治療者中的糖尿病的藥物中的應(yīng)用；式(I)化合物在制備用 于治療受治療者中代謝綜合癥的藥物中的應(yīng)用；式(I)化合物在制備用于治療受治療者中 淤膽性肝病的藥物中的應(yīng)用；式(I)化合物在制備用于治療受治療者中器官纖維變性的藥 物中的應(yīng)用；以及式(I)化合物在制備用于治療受治療者中肝纖維變性的藥物中的應(yīng)用。在另一方面，本發(fā)明提供一種用于治療由FXR活性減低引起的病癥的含有式(I) 化合物的藥物組合物。在另一方面，本發(fā)明提供一種用于治療選自糖尿病、代謝綜合癥、淤膽性肝病和肝 纖維變性的病癥的含有式(I)化合物的藥物組合物。本發(fā)明的其它方面在下面對(duì)具體實(shí)施方案、實(shí)施例和權(quán)利要求的描述中加以說明。優(yōu)選實(shí)施方案詳述在本文中使用的“本發(fā)明化合物”或“式⑴化合物”或“(I-A) ”等，是指式(I) (或(I-A)等)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。類似地，關(guān)于可分離的中間體例如 式(II)、(III)、(IV)、(V)、(XL)、(XLI)和(XLII)化合物，短語“式(數(shù)字)化合物”是指 具有該化學(xué)式的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。本文中使用的術(shù)語“烷基”指含1-8個(gè)碳原子的脂族直鏈或支鏈飽和烴鏈。本文 中使用的“烷基”基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔 丁基 戊基？己基 羊基等ο術(shù)語“鹵烷基”在本文中使用時(shí)是指被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的以上定義的烷基。術(shù)語“亞烷基”指直鏈或支鏈的烷基橋接基團(tuán)，S卩，基團(tuán)-烷基_，其中烷基的定義 如上。
在本文中使用時(shí)，術(shù)語“鹵”指任何鹵原子，即，氟、氯、溴或碘。在本文中使用時(shí)，術(shù)語“烯基”指脂族的直鏈或支鏈不飽和烴鏈，其中含2-8個(gè)碳 原子和至少一個(gè)到至多三個(gè)碳-碳雙鍵。在本文中使用的“烯基”的實(shí)例包括但不限于乙 烯基和丙烯基。在本文中使用時(shí)，術(shù)語“環(huán)烷基”指非芳族的單環(huán)碳環(huán)，環(huán)中有3-8個(gè)碳原子(除 非指定另外的原子數(shù))，并且沒有碳_碳雙鍵。“環(huán)烷基”包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、 環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。具體的環(huán)烷基包括C3_6環(huán)烷基。在本文中使用時(shí)，“環(huán)烯基”一詞指非芳族的單環(huán)碳環(huán)，環(huán)中有3-8個(gè)碳原子(除非 指定另外的原子數(shù))和1-3個(gè)碳-碳雙鍵?！碍h(huán)烯基”的實(shí)例包括環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊 烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。具體的環(huán)烯基包括C3_6環(huán)烯基。 在本文中使用時(shí)，術(shù)語“雜環(huán)”指含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的環(huán)結(jié)構(gòu)。在本文中使用時(shí)，術(shù)語“雜芳基”指含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的芳族環(huán)。在本文中使用時(shí)，術(shù)語“任選地”意味著隨后描述的事件可能發(fā)生或不發(fā)生，包括 發(fā)生和不發(fā)生的事件。本發(fā)明提供式(I)化合物及其可藥用的鹽 其中環(huán)A是苯基或含有1、2或3個(gè)選自N、0和S的雜原子的5_6元雜環(huán)或雜芳基，其 中該苯基、雜環(huán)或雜芳基被R1取代，并且任選地進(jìn)一步被1或2個(gè)獨(dú)立選自(V6烷基、鹵素 和鹵烷基的取代基取代；R1 選自-C02H, -C (0)NH2, _C02 烷基，_CH2CH2C02H，_CH2CH2C02 烷基，-NHC(O)
H /N
CH3，-N(C (o) CH3)2, -N(SO2CF3)2, -ocf3 和等效酸性基團(tuán)(例如-NHSO2CF3 或

Z1 是-CH2-，-CO-, -NH-, _S_，-SO-或 _S02_ ；a是 或 1;環(huán)B選自以下基團(tuán) Z2 是-0-，-S-, -CH2-或-N(R5) _，其中 R5 是 H 或烷基；R6選自烷基，2，2，2-三氟乙基，C3_6環(huán)烷基，烯基，C3_6環(huán)烯基和氟代C3_6環(huán)烷基；R7 是-Ch 亞烷基-；Z3 是-0-，-S(0)。-，或-NH-，其中 c 是 0、1 或 2 ；(！和e都是0，或者d是1，e是0或1 ；和環(huán)D選自(3_6環(huán)烷基和式0-1、0-忖、0-忖1、0-^或01部分 其中n 是 0、1、2 或 3;各R8相同或不同，獨(dú)立地選自鹵素、烷基、烯基、-0-烷基、鹵烷基、羥基取代的烷 基、以及-ocf3;R9 是-0-，-NH-或-S-。在本發(fā)明的一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物及其可藥用的鹽 其中環(huán)A選自 其中 R1 選自 _C02H，-C (0)NH2, _C02 烷基，_CH2CH2C02H，_CH2CH2C02 烷基，-NHC(O)
ch3，-n(c(o)ch3)2，-n(so2cf3)2，-ocf3 和等效酸性基團(tuán)(例如-nhso2cf3 或 Y1 選自 CR2，N;Y2 選自 CR2，N;Y3 選自 0，S 或 NH;Y4 選自 CH 或 N;R2選自扎(^6烷基，鹵素，鹵烷基；Z 是-CH2_，-CO-, -NH-, _S_，-SO-或 _S02_ 環(huán)D選自C3_6環(huán)烷基和式
或D_v的部分 各R8相同或不同，獨(dú)立地選自鹵素、烷基、烯基、-0-烷基、鹵烷基、羥基取代的烷 基、以及-OCF3;R9 是-0-，-NH-或-S-。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，環(huán)A是苯基或含1、2或3個(gè)選自N、0和S的雜原子的5_6元 雜環(huán)或雜芳基，其中該苯基、雜環(huán)或雜芳基被R1取代，并任選地進(jìn)一步被1或2個(gè)獨(dú)立選自 (V6烷基、鹵素和鹵烷基的取代基取代。在另一實(shí)施方案中，環(huán)A是苯基或含1、2或3個(gè)選自N、0和S的雜原子的5_6元 雜環(huán)或雜芳基，其中該苯基、雜環(huán)或雜芳基被R1取代，并任選地進(jìn)一步被獨(dú)立選自Cm烷基、 鹵素和鹵烷基的一個(gè)取代基取代。在另一實(shí)施方案中，環(huán)A是 Y1 選自 CR2，N;Y2 選自 CR2，N;Y3 選自 0、S 或 NH ；Y4 選自 CH 或 N ；R2選自H，(V6烷基，鹵素，鹵烷基。在本發(fā)明的一項(xiàng)特定的實(shí)施方案中，環(huán)A是A-i
環(huán)A_i的具體實(shí)例包括但不限于 在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，環(huán)A是A-ii 環(huán)A-ii的具體實(shí)例是 在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，環(huán)A是A-iii 環(huán)A-iii的具體實(shí)例包括但不限于
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，環(huán)A是A-iv 環(huán)A-iv的具體實(shí)例包括但不限于 在一項(xiàng)實(shí)施方案中，R1選自_C02H，-C(0)NH2, _NHC(0)CH3和等效酸性基團(tuán)，或它們 的任何子集。在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是_C02H或等效酸性基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施 方案中，R1是-C02H。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，R2選自H和(V6烷基，例如_013或其任何子集。在一項(xiàng)優(yōu)選 的實(shí)施方案中，R2是H。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，Z1選自-CH2_，-CO-, -NH-和_S02_，或其任何子集。 在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，Z1是-CH2-或-NH-。在另一實(shí)施方案中，Z1是-CH2-。在另一 實(shí)施方案中，Z1是-NH-。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，a是0。在另一實(shí)施方案中，a是1。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，環(huán)B選自以下基團(tuán) 特定的實(shí)施方案由以上各個(gè)環(huán)Bs分別表示。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，環(huán)B選自以下基團(tuán)
在本發(fā)明的一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，環(huán)B是B-iv 在本發(fā)明的另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，環(huán)B是B-vi 在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，Z2選自-0-，-CH2_和-N(H)-，或其任何子集。在一 項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z2是-0-。 在一項(xiàng)實(shí)施方案中，R6選自烷基、2，2，2-三氟乙基和C3_6環(huán)烷基，或其任何子集。定 義R6的基團(tuán)的具體實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、異丁基、 2，2，2-三氟乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，R6選自異丙基、異 丁基、2，2，2-三氟乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基，或其任何子集。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，R6是 異丙基、異丁基、環(huán)丙基或環(huán)丁基。在一項(xiàng)具體的實(shí)施方案中，R6是異丙基或異丁基。在一 項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6是異丙基。在一項(xiàng)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式I’化合物，其中d是0，e是0，因此環(huán)D 與異噁唑環(huán)直接結(jié)合，如式(I’ )中所示 其中所有的其它變量均與以上定義的相同，包括其特定的和優(yōu)選的實(shí)施方案。本發(fā)明還包括式(II”)化合物，其中d是1，e是0或1，因此環(huán)D與Ci_3亞烷基 (R7)(當(dāng)e是0時(shí))或Z3(當(dāng)e是1時(shí))結(jié)合，如式(I”)所示 其中所有其它變量均為以上定義的相同，包括其特定的和優(yōu)選的實(shí)施方案。在一項(xiàng)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明還包括其中d是1和R7優(yōu)選是亞甲基或亞乙基 的式(I)化合物。在另一實(shí)施方案中，d和e是1，R7優(yōu)選是亞甲基。在又一實(shí)施方案中，d 是1，e是1，Z3選自-0-、_S-和-NH-，或其任何子集。在一項(xiàng)特定的實(shí)施方案中，d是1，e 是1，R7是亞甲基，Z3是-0-，如式(I”’ )所示
其中所有其它變量均如以上定義。本發(fā)明包括式I”’化合物。 環(huán)D選自C3_6環(huán)烷基和一個(gè)選自式D-i、D-i i、D-i i i、D-iv和D-v的部分
N 其中n 是 0，1，2 或 3;各R8相同或不同，獨(dú)立地選自鹵素、烷基、烯基、-0-烷基、鹵烷基、羥基取代的烷 基、以及-OCF3;R9 是-0-，-NH-或 _S_。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，環(huán)D是一個(gè)式D-i部分。在另一實(shí)施方案中，環(huán)D是式D-ii部 分。在又一實(shí)施方案中，環(huán)D是式D-v部分。在一項(xiàng)特定的實(shí)施方案中，環(huán)D是一個(gè)式D-v 部分，且R9是-S-。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，環(huán)D是一個(gè)式D-i部分，n是2或3，各R8相同或不同，獨(dú)立地 選自鹵素和烷基。在一項(xiàng)特定的實(shí)施方案中，環(huán)D是式D-i部分，n是2或3，各R8相同，均 為F、Cl、Br或甲基。在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，環(huán)D是式D-i部分，n是2或3，各R8是C1。在一項(xiàng)特定的實(shí)施方案中，環(huán)D是式D-i部分，n是2，各R8同為鹵素或烷基。在 一項(xiàng)特定的實(shí)施方案中，環(huán)D是式D-i部分，n是2，各R8同為F，C1或甲基。在優(yōu)選的實(shí)施 方案中，環(huán)D是式D-i部分，n是2，各R8是C1。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，n是2，各R8相同或不同，獨(dú)立地選自鹵素，烷基，烯基，_0_烷 基，鹵烷基，羥基取代的烷基，以及-OCF3。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，n是1、2或3，各R8相同或不同，獨(dú)立地選自鹵素和烷基。在 一項(xiàng)實(shí)施方案中，n是2，各R8相同，均為鹵素或烷基。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，n是1、2或3， 各R8相同或不同，獨(dú)立地選自F、CI、Br或甲基。在另一實(shí)施方案中，n是2或3，各R8相 同，選自F、CI、Br和甲基或其任何子集。在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，n是1、2或3，各R8是 C1。在另一實(shí)施方案中，n是2或3，各R8均為C1。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，n是2，各R8 是C1。本發(fā)明的特定化合物的具體實(shí)例包括在以下實(shí)施例中列出的那些化合物及其可 藥用的鹽。
種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是3-{[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙
基)_4_異噁唑基]甲基}氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸，及其可藥用的鹽。一個(gè)
30特定的實(shí)施方案是晶體形式的3-{[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁 唑基]甲基}氧)_111-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸或其可藥用鹽。一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案 是3-{[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧)_1H-吲 哚-1-基]甲基}苯甲酸(即，該酸)。某些式(I)化合物可以存在立體異構(gòu)形式(例如，它們可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì) 稱的碳原子)。這些個(gè)別的立體異構(gòu)體(對(duì)映體和非對(duì)映體)及其混合物被包括在本發(fā)明 的范圍之內(nèi)。本發(fā)明還包括式(I)表示的化合物的各個(gè)異構(gòu)體與其中一個(gè)或多個(gè)手性中心 倒轉(zhuǎn)的異構(gòu)體的混合物。符合本發(fā)明的合適的可藥用鹽容易由本領(lǐng)域的技術(shù)人員確定，包括例如，由無機(jī) 堿和有機(jī)堿制備的鹽，例如以下無機(jī)堿氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫化鋰，氫化鈉，氫 化鉀，碳酸鋰，碳酸氫鋰，碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀，以及叔丁醇鉀；和以下有機(jī) 堿二乙胺，賴氨酸，精氨酸，膽堿，三(羥甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)，三乙醇胺，二乙醇 胺和乙醇胺。當(dāng)用在藥物中時(shí)，式(I)化合物的鹽應(yīng)當(dāng)是可藥用的，但是不可藥用的鹽可以方 便地用來制備相應(yīng)的游離堿或其可藥用的鹽。在本文中使用時(shí)，術(shù)語“溶劑化物”指含有式(I)化合物或其可藥用鹽以及化學(xué)計(jì) 量或非化學(xué)計(jì)量數(shù)量的溶劑的一種晶體形式。溶劑的實(shí)例包括水(因此產(chǎn)生水合物)，甲 醇，乙醇或乙酸。在后文中，式(I)化合物是指該化合物的任何物理形式，除非指定了它的 特定形式、鹽或溶劑化物。制備式(I)化合物的可藥用鹽的方法是本領(lǐng)域的常規(guī)方法。例如參見，Burger’ s Medicinal Chemistry And Drug Discovery 5th Edition, Vol 1 :Principles And Practice。正如對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的，在以下描述的制備式(I)化合物的方法 中，某些中間體可以是該化合物的可藥用鹽的形式。上述術(shù)語當(dāng)用于制備式(I)化合物的 方法中使用的任何中間體時(shí)，具有前面對(duì)式(I)化合物所述的相同含義。制備這些中間體 的可藥用鹽的方法是本領(lǐng)域已知的，與制備式(I)化合物的可藥用鹽的方法相似。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，式(I)化合物是FXR激動(dòng)劑。在本文中使用時(shí)，“FXR激動(dòng)劑” 一詞是指在下述的FXR輔因子募集試驗(yàn)中pEC5(l大于4的那些化合物。更具體地說，F(xiàn)XR激 動(dòng)劑是在下述的FXR輔因子募集試驗(yàn)中pEC5(l大于5的化合物。式⑴化合物可用于治療諸如哺乳動(dòng)物，特別是人等治療對(duì)象。特別是，式⑴化 合物可用于治療諸如哺乳動(dòng)物，特別是人等治療對(duì)象中由FXR活性減小引起的病癥。本文 中使用的術(shù)語“治療”包括預(yù)防治療對(duì)象中病癥或疾病的癥狀發(fā)生，預(yù)防治療對(duì)象中病癥或 疾病的癥狀復(fù)發(fā)，延緩治療對(duì)象中病癥或疾病的癥狀復(fù)發(fā)，降低治療對(duì)象中病癥或疾病的 外表癥狀的嚴(yán)重性或頻率，減緩或消除治療對(duì)象中病癥的進(jìn)展以及部分或者完全消除疾病 或病癥的癥狀。已報(bào)道由FXR活性降低引起的病癥包括但不限于血脂異常(Sinal，C.等， 2000 Cell 102 731-744 ；Zhang, Y.等，2006 Proc. Nat. Acad. Sci. , U. S. A. , 103 1006-1011)；心血管病，例如動(dòng)脈粥樣硬化(Hanniman, E. A.等，J. Lipid Res. 2005,46 2595-2604)；肥胖癥(Chen, L 等，2006 Diabetes55 Suppl. 1 :A200 ；Cariou, B.等，2006J. Biol. Chem. 281 11039-11049 ；Rizzo, G.等，2006 Mol. Pharmacol. 70 1164-1173)； 糖尿病(Duran-Sandoval，D.，et al.，2004 Diabetes 53 :890_898 ；Bilz, S.，et al.， 2006 Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 290 :E716-E722 ；Nozawa, H. ，2005 Biochem. Biophys.Res. Commun. 336754-761 ；Duran-Sandoval, D. , et al. ,2005 Biochimie 87 93-98 ；Claudel, T. ， et al. ，2005 Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 25 2020-2030 ； Duran-Sandoval,D.，et al.，2005 J. Biol. Chem. 280 :29971_29979 ；Savkur,R. S.，et al.， 2005 Biochem. Biophys. Res. Commun. , 329 :391_396 ；Cariou, B. , et al. , 2006 J. Biol. Chem. 281 11039-11049 ；Ma, K.，et al.，2006 J. Clin. Invest. 116 1102-1109 ；Zhang, Y.，et al. ,2006 Proc. Nat. Acad. Sci. U. S. A. 103 1006-1011)；代謝綜合癥(Chen, L.等，2006 Diabetes 55 Suppl. 1 :A200)；肝部疾病，例如淤膽性肝病(Liu, Y.等， 2003 J. Clin. Invest. 112 :1678-1687)和膽固醇膽石病(Moschetta, A.等，2004 Nat. Med. 10 1352-1358)；器官纖維變性(Fiorucci，S.等，2004 Gastroenterologyl27 1497-1512 和 Fiorucci，S.等，2005 J. Pharmacol. Exp. Ther. 314 :584_595)，包括肝纖維 變性(Fiorucci, S.等，2004 Gastroenterologyl27 1497-1512)；炎性腸病(Inagaki, T.等，2006 Proc. Nat. Acad. Sci. U. S. A. 103 3920-3925)；和肝再生(Huang, ff.等，2006 Science312 :233_236)。式(I)化合物被認(rèn)為可用于治療受治療者，例如哺乳動(dòng)物，特別是人的血脂異常。 本發(fā)明化合物目前被認(rèn)為增加膽汁酸的流動(dòng)。膽汁酸的流動(dòng)增加改善了膽汁酸從肝向腸的 流量。無FXR小鼠證實(shí)，F(xiàn)XR不僅在膽汁酸體內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起一定作用，而且還通過對(duì)參與脂分 解代謝和排泄的酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)節(jié)作用在脂質(zhì)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起一定作用。式(I)化合物據(jù)信還可用于降低受治療者，例如哺乳動(dòng)物，特別是人的甘油三酯。 本文中所說的“降低甘油三酯”意味著將需要治療的對(duì)象中的甘油三酯降低到低于該治療 對(duì)象服用式(I)化合物之前的最初的甘油三酯水平。例如，式(I)化合物可以通過減少脂 肪吸收，減少肝的甘油三酯產(chǎn)生或者減少肝的甘油三酯分泌，降低甘油三酯。式(I)化合物 還可以降低血清甘油三酯和肝甘油三酯。由于治療血脂異常，式(I)化合物目前被認(rèn)為可用于治療受治療者(例如哺乳動(dòng) 物，特別是人)中與高甘油三酯血和高膽固醇血有關(guān)的心血管病，例如動(dòng)脈粥樣硬化。式 (I)化合物還被認(rèn)為可用于治療受治療者(例如哺乳動(dòng)物，特別是人)中非酒精性脂肪肝 病和非酒精性脂肪肝炎(Chen，L 等，2006 Diabetes 55 Suppl. 1 :A200 ；ffatanabe, M 等， 2004J. Clin. Invest.，113 :1408_1418)。式(I)化合物可用于治療受治療者(例如哺乳動(dòng)物，特別是人)的肥胖癥。式(I)化合物還可用于治療受治療者(例如哺乳動(dòng)物，特別是人)的糖尿病。例 如，式(I)化合物可用于治療II型糖尿病。在高脂飲食誘發(fā)的胰島素抗性、葡萄糖不耐受 和肥胖小鼠模型中已觀察到口服FXR激動(dòng)劑GW4064對(duì)體重、葡萄糖耐量、血清葡萄糖、血清 胰島素、血清甘油三酯和肝甘油三酯含量的影響(Chen, L等，2006 Diabetes 55 Suppl. 1 A200)。將雄性 20-25g C57 BL 小鼠(Charles River, Indianapolis, IN)在 72° F 和 50% 相對(duì)濕度下以12小時(shí)光暗周期圈養(yǎng)，并飼以標(biāo)準(zhǔn)的嚙齒動(dòng)物食物(Purina 5001，Harlan Teklad, Indianapolis, IN)或高月旨飲食(TD93075, Harlan Teklad, Indianapolis, IN) 7 周。2周后，將高脂飲食的小鼠隨機(jī)分成載體組或治療組。在體重、體脂質(zhì)量、血清葡萄糖和胰島素以及葡萄糖耐量試驗(yàn)(GTT)中曲線下面積(AVC)方面，載體組和治療組之間沒有 顯著區(qū)別。從第4周開始，對(duì)小鼠每天2次口服載體或GW4064(100mg/kg)。食用標(biāo)準(zhǔn)的嚙 齒動(dòng)物食物的小鼠也給予載體作為對(duì)照。在化合物治療的第3周結(jié)束時(shí)，進(jìn)行GTT并用定 量磁共振(QMR)法測定身體成分。在研究結(jié)束時(shí)(化合物治療的第4周)，從下腔靜脈中 抽取血樣并收集組織樣品用于進(jìn)一步分析。在GTT期間用Bayer Glucometer Elite XL 測定血糖。血清化學(xué)物含量用InstrumentationLaboratory Ilab600TM臨床化學(xué)分析儀 (Instrumentation Laboratory, Boston,MA)測定。肝甘油三酯用甲酸-K0H皂化法和甘油 三酯試驗(yàn)盒(GPO-TRINDER, Sigma Diagnostics, St. Louis,M0)測定。結(jié)果表明，GW4064 降 低了高脂飲食誘發(fā)的體重增加。據(jù)信此結(jié)果可能是由于脂肪質(zhì)量減小。GW4064似乎還提 高葡萄糖耐量，減少血清葡萄糖、胰島素和甘油三酯，并降低肝甘油三酯含量。此外，Gariou 及其同事用GW4064(30mg/kg)以腹膜內(nèi)方式治療雄性ob/ob小鼠(2006 J.Biol Chem. 281 11039-11049)。GW4064治療不改變體重及食物攝入。改管GW4064對(duì)ob/ob小鼠的空腹血 糖沒有作用，但它減小治療組中的胰島素濃度。GW4064治療的ob/ob小鼠與對(duì)照物相比，還 顯示出葡萄糖耐量提高和胰島素敏感性增強(qiáng)。在另一研究中，報(bào)道了 GW4064顯著改善了糖 尿病 db/db 小鼠的高血糖和高脂血癥(Zhang, Y 等，2006 Proc. Nat. Acad. Sci. U. S. A. 103 1006-1011)?？诜礼W4064(30mg/kg，每天2次)治療在db/db小鼠中降低血糖、血清羥 基丁酸、甘油三酯、NEFA和總膽固醇。還證實(shí)了 GW4064治療增強(qiáng)了 db/db小鼠的胰島素信 號(hào)傳導(dǎo)和肝內(nèi)的糖原儲(chǔ)存。這些數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)XR激動(dòng)劑，包括式(I)化合物，可以用來治療 肥胖癥、胰島素抗性、葡萄糖不耐受、糖尿病、脂肪肝病和代謝綜合癥。式(I)化合物還可用來治療受治療者(例如哺乳動(dòng)物，特別是人)的代謝綜合癥。 代謝綜合癥的特征是在一個(gè)人身上集合了多種代謝危險(xiǎn)因子。它們包括肥胖(在腹部及 其周圍脂肪組織過多)，致動(dòng)脈粥樣硬化的血脂異常(高甘油三酯、高密度脂蛋白(HDL)膽 固醇低和低密度脂蛋白(LDL)膽固醇高)、高血壓、胰島素抗性或葡萄糖不耐受、血栓形成 前期狀態(tài)和炎癥前期狀態(tài)?；即x綜合癥的人患上冠心病和動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病(例 如中風(fēng)和外周血管病)以及II型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加。有幾個(gè)關(guān)于代謝綜合癥的臨床標(biāo)準(zhǔn)， 包括ATP III、WH0和AACE (美國臨床內(nèi)分泌學(xué)協(xié)會(huì))(見下面的表。關(guān)于評(píng)論，見Grundy， S.M.等，2004 Circulation 109:433-438)。本發(fā)明提供一種治療以腹部肥胖、致動(dòng)脈粥樣 硬化血脂異常和有或無葡萄糖不耐受的胰島素抗性為特征的代謝綜合癥的方法，并可能有 利于受治療者中代謝綜合癥的其它組成部分。表1.代謝綜合癥的ATP III臨床鑒別 表2.關(guān)于代謝綜合癥的WHO標(biāo)準(zhǔn) 表3.胰島素抗性綜合癥診斷的AACE臨床標(biāo)準(zhǔn)
餐后2小時(shí)葡萄糖> 140mg/dL 空腹葡萄糖 110至126mg/dL 其它危險(xiǎn)因子 II型糖尿病家族史，高血壓，或者 CVD
多囊性卵巢綜合癥 久坐的生活方式 高齡
II型糖尿病或CVD高風(fēng)險(xiǎn)人種 *診斷取決于根據(jù)危險(xiǎn)因子的臨床判斷式(I)化合物據(jù)信可用于治療游膽型肝病。例如，據(jù)信式(I)化合物可用于治療 原發(fā)性膽汁性肝硬化或原發(fā)性硬化性膽管炎。因此，F(xiàn)XR是用于治療多種淤膽型肝病和非 酒精性脂肪肝炎的一個(gè)目標(biāo)。式(I)化合物還被認(rèn)為可用于治療膽石。例如，式(I)化合 物據(jù)信可用于治療膽固醇膽石病。還認(rèn)為式(I)化合物可用于降低肝脂累積。還認(rèn)為式(I)化合物可用于治療器官纖維變性。纖維變性病可分為急性的或慢性 的，但其共同特征是膠原過量積累和由于正常組織被纖維變性組織取代或代替而造成的功 能喪失。纖維變性的急性形式包括對(duì)創(chuàng)傷、感染、手術(shù)、灼傷、輻射和化療的響應(yīng)。纖維變性 的慢性形式可以是由于病毒感染、糖尿病、肥胖、脂肪肝、高血壓、硬皮病和引發(fā)纖維變性的 其它慢性病癥的結(jié)果。最常受纖維變性影響的器官包括肝，腎和肺。器官纖維變性可以造成器官功能的 逐步喪失。腹膜后纖維變性(包括特發(fā)性腹膜后纖維變性)可能不是源自任何主要器官，但是會(huì)涉及并且不利地影響器官(例如腎)的功能。因此，在本文中使用時(shí)，纖維變性一詞是指所有已公認(rèn)的纖維變性疾病，包括由于 病理狀況或疾病造成的纖維變性，由于物理創(chuàng)傷造成的纖維變性(“創(chuàng)傷性纖維化”)，由于 輻射損傷造成的纖維變性，和由于接觸化療藥物造成的纖維變性。本文中使用的術(shù)語“器官 纖維變性”包括但不限于肝纖維變性，腎纖維變性，肺纖維變性和腸纖維變性。“創(chuàng)傷性纖維變性”包括但不限于手術(shù)(手術(shù)結(jié)疤)、偶發(fā)性物理創(chuàng)傷、灼傷和肥厚 性結(jié)疤繼發(fā)的纖維變性。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，式(I)化合物可用于治療需要治療的對(duì)象(特別是哺乳運(yùn)動(dòng)， 例如人)中的肝纖維變性。本文中所說的“肝纖維變性”包括由于任何原因造成的肝纖維 變性，包括但不限于病毒誘發(fā)的肝纖維變性，例如由于乙型或丙型肝炎病毒引起的；接觸 酒精(酒精性肝病)，某些藥物化合物(包括但不限于甲氨蝶呤)，某些化療劑，大劑量長期 攝入砷劑或維生素A，氧化應(yīng)激，癌癥放療或某些工業(yè)化學(xué)品(包括但不限于四氯化碳和二 甲基亞硝基胺)；和某些疾病，例如原發(fā)性膽汁性肝硬化，原發(fā)性硬化性膽管炎，脂肪肝，肥 胖，非酒精性脂肪肝炎，囊性纖維變性，血色素沉著病，自身免疫性肝炎和脂肪肝炎。肝纖 維變性的當(dāng)前療法主要針對(duì)除掉致病劑，例如，去除過多的鐵(例如在血色素沉著病的情 形)，減小病毒載量(例如在慢性病毒性肝炎的情形)，或者消除或減小對(duì)毒素的接觸(例 如在酒精性肝病的情形)?？寡姿幬?，例如皮質(zhì)類固醇和秋水仙堿，也已知能用于治療會(huì)導(dǎo) 致肝纖維化的炎癥。治療肝纖維化的其它方法正在研發(fā)之中(例如參見Murphy，F(xiàn).等，2002 Expert Opin. Invest. Drugs 11 :1575_1585 ；Bataller, R.禾口 Brenner, D.A.,2001 Sem. Liver Dis.21 :437_451)。于是在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療受治療者的肝纖維 變性的方法，包括聯(lián)合施用治療有效量的式(I)化合物和可用來治療與肝纖維變性有關(guān)的 癥狀的另一種治療藥物?？捎脕碇委熍c肝纖維變性有關(guān)的癥狀的治療藥物的實(shí)例包括皮質(zhì) 類固醇和秋水仙堿。與其它組織中的傷口愈合相似，肝對(duì)于肝細(xì)胞損傷的響應(yīng)包括發(fā)炎和組織重建， 伴有胞外基質(zhì)在量和質(zhì)方面的變化。胞外基質(zhì)蛋白(包括I和III型膠原)的逐步積累 通過形成纖維性疤痕最終使肝的構(gòu)造變形，造成血流停頓和肝功能的最終退化(Bissell， D. M. and Maher，J. J.， “ Hepatic Fibrosis and Cirrhosis. “ Ed. Zakim，D. and Thomas，D.B.,4 ed. 2 vols. Philadelphia Saunders,2003. 395—416，Hanauske—Abel， H. M.， “ Fibrosis of the Liver-Representative Molecular Elements and Their Emerging Role As Anti-FibroticTargets. “ Ed. Zakim, D.，and Thomas，D. B. , 4 ed. 2 vols. Philadelphia Saunders, 2003. 347-394)。肝星形細(xì)胞(HSC)已被確認(rèn)為肝中纖維變 性過程的重要介體，并被認(rèn)為是造成肝病中看到的過量胞外基質(zhì)合成的主要原因。肝損傷 會(huì)引起靜息的HSC轉(zhuǎn)化成活化的肌成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞，它們增殖、迀移、募集炎性細(xì)胞，并 合成膠原和其它胞外基質(zhì)蛋白(Bissell，D.M. and Maher，J.J.，“ Hepatic Fibrosisand Cirrhosis. “ Ed. Zakim, D. and Thomas，D. B. ,4 ed. 2 vols. Philadelphia Saunders, 2003.395-416，Hanauske-Abel，H. M.， “ Fibrosis of the Liver-Representative Molecular Elements and Their Emerging Role As Anti-FibroticTargets. “ Ed. Zakim, D.，and Thomas，D. B.，4 ed. 2 vols. Philadelphia :Saunders，2003. 347-394)。已報(bào)道各種 細(xì)胞因子會(huì)激活HSC，包括轉(zhuǎn)化生長因子0 (TGF3)。在肝損傷之后，HSC合成ex-平滑肌肌動(dòng)蛋白(a-SMA)作為遷移響應(yīng)的一部分，因此在活躍的肝纖維發(fā)生區(qū)域可以看到a-SMA 的顯著累積、(Bissell,D. M. and Maher, J. J.，" Hepatic Fibrosis and Cirrhosis. “ Ed. Zakim, D.andThomas, D. B. ,4 ed. 2 vols. Philadelphia :Saunders,2003.395416, Hanauske-Abel,H. M. , " Fibrosis of the Liver Representative Molecular Elements and Their EmergingRole As Anti-Fibrotic Targets. " Ed. Zakim,D. ,and Thomas,D. B., 4 ed. 2 vols. Philadelphia Saunders, 2003. 347-394)。以膽管細(xì)胞損傷 / 增殖為特征的 正常的上皮/間充質(zhì)相互作用的紊亂也會(huì)導(dǎo)致胞外基質(zhì)生成細(xì)胞增生和進(jìn)行性纖維發(fā)生 (Pinzani, M.等，2004 Digest. Liver Dis，36 :231_242)。正如本領(lǐng)域已知的，通常根據(jù)活檢樣本的組織檢驗(yàn)，可以將肝纖維變性按嚴(yán)重程 度臨床分類成5個(gè)階段(S0至S4)。S0表示沒有纖維化，而S4代表肝硬化。雖然關(guān)于肝纖 維變性的嚴(yán)重程度分級(jí)存在各種不同的標(biāo)準(zhǔn)，但一般來說，早期階段的纖維變性是由在一 個(gè)肝門(區(qū)域)中的分離的局部結(jié)疤區(qū)域確認(rèn)的，而晚期階段的纖維變性則由橋接性纖維 化(結(jié)疤橫跨肝區(qū))判斷。式(I)化合物還可用于治療受治療者(例如哺乳動(dòng)物，特別是人)中的炎性腸 病。炎性腸病(IBD)定義為腸(大腸或小腸)的一組特發(fā)性復(fù)發(fā)性炎癥。IBD的病因仍不 清楚，可能與遺傳、環(huán)境和免疫學(xué)等因素有關(guān)(Drossman，D.A 1999 Aliment Pharmacol. Ther. 13 (s2) 3-14 ；Danese, S. ， et al. ,2004 Autoimmunity Reviews 3 394-400 ； Stokkers, P. C. F. and Hommes, D. ff. 2004Cytokine 28 :167_173.)。炎性腸病的最常見類型 是潰瘍性結(jié)腸炎和克隆恩病。據(jù)信式(I)化合物還可用來增強(qiáng)受治療者(例如哺乳動(dòng)物，特別是人)的肝再生。 例如，認(rèn)為式(I)化合物可用于增強(qiáng)肝移植術(shù)的肝再生。本發(fā)明提供了一種治療需要治療的對(duì)象(例如哺乳動(dòng)物，特別是人)中由FXR活 性減小引起的病癥，特別是FXR激動(dòng)劑在其中可能有用的病癥的方法。本發(fā)明還提供式⑴ 化合物在制備藥物方面的應(yīng)用，該藥物用于治療需要治療的對(duì)象(例如哺乳動(dòng)物，特別是 人)中由FXR活性減小引起的病癥，特別是FXR激動(dòng)劑在其中可能有用的病癥。本發(fā)明還提供一種降低需要治療的對(duì)象(例如哺乳動(dòng)物，特別是人)中的甘油三 酯的方法。本發(fā)明還提供式(I)化合物在制備用于降低治療對(duì)象中甘油三酯的藥物方面 的應(yīng)用。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，式(I)化合物是3-[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙 基)-4_異噁唑基)甲基}氧)_1_苯并噻吩-2-基]苯甲酸或其可藥用鹽。在另一實(shí)施方 案中，式⑴化合物是3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲 基}氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸或其可藥用鹽。本發(fā)明提供一種治療需要治療的對(duì)象(例如哺乳動(dòng)物，特別是人)中的肥胖癥的 方法。本發(fā)明還提供式(I)化合物在制備用于治療受治療者的肥胖癥的藥物方面的應(yīng)用。 在一項(xiàng)實(shí)施方案中，式(I)化合物是3-[5- ({[3- (2,6- 二氯苯基)-5- (1-甲基乙基)-4-異 噁唑基]甲基}氧)_1_苯并噻吩-2-基]苯甲酸或其可藥用鹽。在另一實(shí)施方案中，式⑴ 化合物是3-{[5-({[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯甲酸或其可藥用鹽。本發(fā)明提供一種治療有需要的對(duì)象(例如哺乳動(dòng)物，特別是人)中的糖尿病的方 法。本發(fā)明還提供式(I)化合物在制備用于治療受治療者中糖尿病的藥物方面的應(yīng)用。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，式(I)化合物是3-[5- ({[3- (2,6- 二氯苯基)-5- (1-甲基乙基)-4-異噁 唑基]甲基}氧)-1_苯并噻吩-2-基]苯甲酸或其可藥用鹽。在另一實(shí)施方案中，式(I) 化合物是3-{[5-({[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯甲酸或其可藥用鹽。本發(fā)明提供一種治療需要治療的對(duì)象(例如哺乳動(dòng)物，特別是人)中的代謝綜合 癥的方法。本發(fā)明還提供式(I)化合物在制備用于治療受治療者的代謝綜合癥的藥物方面 的應(yīng)用。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，式(I)化合物是3-[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙 基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_1_苯并噻吩-2-基]苯甲酸或其可藥用鹽。在另一實(shí)施方 案中，式⑴化合物是3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲 基}氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸或其可藥用鹽。本發(fā)明提供一種治療需要治療的對(duì)象(例如哺乳動(dòng)物，特別是人)的淤膽型肝病 的方法。本發(fā)明還提供式(I)化合物在制備用于治療受治療者的淤膽型肝病的藥物方面 的應(yīng)用。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，式(I)化合物是3-[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙 基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_1_苯并噻吩-2-基]苯甲酸或其可藥用鹽。在另一實(shí)施方 案中，式⑴化合物是3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲 基}氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸或其可藥用鹽。本發(fā)明提供一種治療有需要的對(duì)象(例如哺乳動(dòng)物，特別是人)中器官纖維變性 的方法。本發(fā)明還提供式(I)化合物在制備用于治療受治療者中器官纖維變性的藥物方面 的應(yīng)用。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，式(I)化合物是3-[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙 基)-4-異噁唑基]甲基}氧)_1_苯并噻吩-2-基]苯甲酸或其可藥用鹽。在另一實(shí)施方 案中，式⑴化合物是3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲 基}氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸或其可藥用鹽。本發(fā)明提供一種治療有需要的對(duì)象(例如哺乳動(dòng)物，特別是人)中肝纖維變性 的方法。本發(fā)明還提供式(I)化合物在制備用于治療受治療者中肝纖維變性的藥物方面 的應(yīng)用。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，式(I)化合物是3-[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙 基)-4-異噁唑基]甲基}氧)_1_苯并噻吩-2-基]苯甲酸或其可藥用鹽。在另一實(shí)施方 案中，式⑴化合物是3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲 基}氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸或其可藥用鹽。本發(fā)明的所有這些方法都包括施用治療有效量的式(I)化合物的步驟。在本文中 使用時(shí)，術(shù)語“治療有效量”指一定數(shù)量的式(I)化合物，它足以在服用該化合物的對(duì)象中 達(dá)到所述的效果。因此，在治療人類中由于FXR活性減小而引起的病癥的方法中使用的治 療有效量的式(I)化合物，應(yīng)是足以治療人類中由于FXR活性減小引起的病癥的某個(gè)數(shù)量。 在人類中治療糖尿病的方法中使用的治療有效量的式(I)化合物應(yīng)是足以治療人的糖尿 病的某個(gè)數(shù)量。在治療人的代謝綜合癥的方法中使用的治療有效量的式(I)化合物應(yīng)是足 以治療人的代謝綜合癥的某個(gè)數(shù)量。在治療人的器官(例如肝)纖維變性的方法中使用的 治療有效量的式(I)化合物，應(yīng)是足以治療人的器官纖維變性的某個(gè)數(shù)量。為達(dá)到預(yù)期的治療效果或生物學(xué)效果所需的式(I)化合物的數(shù)量將取決于多個(gè) 因素，例如預(yù)定的用途，給藥方法，服藥者和所治療的病癥或疾病的類型和嚴(yán)重程度，并將 最終由責(zé)任醫(yī)師或獸醫(yī)自行決定。通常，用于治療由人的FXR活性減小引起的疾病或病癥的典型日劑量，對(duì)于70kg的人，預(yù)期處在約0. 01mg/kg至約100mg/kg的范圍內(nèi)。這一劑量 可以作為單個(gè)單位劑量或幾個(gè)分開的單位劑量給藥，或以連續(xù)輸注形式給藥。類似的劑量 可用于人的其它疾病、病癥和療法(包括糖尿病和肥胖癥)的治療。對(duì)于在治療中使用，治療有效量的式(I)化合物可以以粗制化學(xué)品的形式給藥， 但是通常是作為藥物組合物或制劑的活性成分。因此，本發(fā)明還提供了含有式(I)化合物 的藥物組合物。該藥物組合物可以進(jìn)一步含有一種或多種可藥用的載體或稀釋劑。載體和 /或稀釋劑在與制劑中其它或分相容方面必須是合格的，并且對(duì)接受者無害。在一項(xiàng)特定 的實(shí)施方案中，該化合物是晶體形式。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，還提供了制備藥物制劑的方 法，包括將式(I)化合物與一種或多種可藥用的載體和/或稀釋劑混合。藥物制劑可以以單位劑型的形式存在，每單位劑量中含有預(yù)定數(shù)量的活性成分。 這樣一個(gè)單位中可以含有治療有效劑量的式(I)化合物或治療有效劑量的幾分之一，于是 可以在給定時(shí)間服用多個(gè)單位劑型以達(dá)到所要求的治療有效劑量。優(yōu)選的單位劑量制劑是 含有本文中上面陳述的日劑量或子劑量，或其適當(dāng)分?jǐn)?shù)的活性成分的制劑。另外，這類藥物 制劑可以用藥學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的任何方法制備。藥物制劑可以適宜于通過任何合適的途徑施用，例如口服(包括頰含或舌下)、經(jīng) 直腸、經(jīng)鼻、局部(包括頰含，舌下或透皮)、陰道或非腸道(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮 內(nèi))途徑。這些制劑可以用藥學(xué)領(lǐng)域中已知的任何方法制備，例如將活性成分與載體或賦 形劑相結(jié)合。適合口服用藥的藥物制劑可以是分離的單元形式，例如膠囊劑或片劑，粉劑或粒 劑，在水或非水液體中的溶液劑或混懸劑，可食的泡沫劑或蛋奶甜點(diǎn)，或者水包油型或油包 水型液體乳劑。例如，為了以片劑或膠囊的形式口服，可以將活性藥物組分與一種口服的無毒性 可藥用的惰性載體，例如乙醇、甘油、水等，相結(jié)合。粉劑的制備方法是將化合物磨細(xì)到合適 的細(xì)小尺寸，并與類似地磨細(xì)的藥物載體例如可食用的碳水化合物(如淀粉或甘露醇)混 合。增香劑、防腐劑、分散劑和著色劑也可以存在。膠囊劑是通過制備如上所述的粉末混合物并用其填充成形的明膠外殼而制得的。 在填充操作之前，可以向粉末混合物中先加入滑動(dòng)劑和潤滑劑，例如膠體二氧化硅、滑石、 硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇。也可以加入崩解劑或增溶劑，例如瓊脂、碳酸鈣或碳 酸鈉，以提高在膠囊被攝入時(shí)藥物的有效利用率。另外，如果希望或者需要，也可以向混合物中摻入合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑 和著色劑。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖(例如葡萄糖或0-乳糖)、玉米甜味齊!]、 天然和合成的膠(例如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。在這 些劑型中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩 解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。片劑的制備方法是，例如， 制備粉末混合物，成?；虺蓾{，加入潤滑劑和崩解劑并壓制成片。粉末混合物的配制方法是 將適當(dāng)磨細(xì)的化合物與以上所述的稀釋劑或基料混合，并任選地加入粘合劑(例如羧甲基 纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯基吡咯烷酮)、阻溶劑(例如石蠟)、吸收加速劑(例如季銨 鹽)和/或吸收劑(例如膨潤土、高嶺土或磷酸氫二鈣)。粉末混合物可以通過用粘合劑 (例如糖漿、淀粉糊、阿拉伯膠漿或者纖維素材料或聚合材料的溶液)濕化并加壓穿過篩子來成粒。作為成粒的另一方法，可以將粉末混合物用壓片機(jī)粗略處理，生成物是成形不完美 的破碎成顆粒的塊料。可以通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油將該顆粒潤滑，以防 止粘結(jié)到成片模具上。然后將潤滑過的混合物壓制成片。本發(fā)明化合物還可以與一種自由 流動(dòng)的惰性載體結(jié)合并直接壓制成片，不必經(jīng)過成?；驖{化步驟，可以形成一個(gè)由蟲膠密 封涂層、糖或聚合物涂層以及蠟的拋光涂層構(gòu)成的透明或不透明的保護(hù)涂層。這些涂層中 可以加入染料以便區(qū)分不同的單位劑量?？诜囊后w，例如溶液劑、糖漿劑和酏劑，可以配制成單位劑型，以便使指定量中 含有預(yù)定數(shù)量的活性成分。糖漿劑可以通過將化合物溶解在適當(dāng)增香的水溶液中配制，而 酏劑則通過使用無毒性的酒精載體來制備?；鞈覄┛梢酝ㄟ^將化合物分散在無毒性的載液 中配制。也可以加入增溶劑和乳化劑(例如乙氧基化的異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防 腐劑、風(fēng)味添加劑(如薄荷油)或者天然甜味劑或糖精或其它人工甜味劑。在適當(dāng)時(shí)可以將用于口服給藥的劑量單位制劑微膠囊化。也可以通過例如將顆粒 物質(zhì)包覆或嵌入聚合物、蠟等等之中，將制劑制備成延長或持久釋放。式(I)化合物也可以以脂質(zhì)體釋藥體系的形式施用，例如小的單層囊泡，大單層 囊泡和多層囊泡。脂質(zhì)體可以由多種磷脂，例如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿形成。式(I)化合物也可以使用與化合物分子偶聯(lián)的單克隆抗體作為專用的載體來遞 送。化合物還可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。這類聚合物可以包括聚乙烯 吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羥丙基甲基丙烯酰胺_苯酚，聚羥乙基天冬氨酰胺苯酚，或被棕 櫚?；〈木垩跻蚁┚圪嚢彼?。另外，可以將化合物與一類用于實(shí)現(xiàn)藥物受控釋放的可 生物降解的聚合物偶聯(lián)，例如，聚乳酸、聚￡ “己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二 氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯，以及交聯(lián)的或兩親的水凝膠嵌段共聚物。適合透皮給藥的藥物組合物可以是分離的貼劑形式，以便與接受者的表皮保持長 時(shí)間的緊密接觸。例如，活性成分可以如1986Pharmaceutical Research 3 :318中概括敘 述的，利用離子導(dǎo)入法從貼劑中釋放出來。適合局部給藥的藥物組合物可以配制成軟膏劑，乳膏劑，混懸劑，洗劑，粉劑，溶液 劑，糊劑，凝膠劑，噴霧劑，氣溶膠或油劑。對(duì)于眼及其它外部組織(例如嘴和皮膚)的治療，優(yōu)選施用局部用油膏或乳膏形 式的組合物。當(dāng)配制成油膏劑時(shí)，活性成分可以與石蠟質(zhì)或與水混溶的油膏基料一起使用。 或者是，活性成分可以用油/水乳膏基料或水/油基料配制在乳膏劑中。適合向眼局部給藥的藥物組合物包括滴眼劑，其中活性成分溶解或懸浮在合適的 載體中，尤其是水基溶劑中。 適合向口內(nèi)局部給藥的藥物組合物包括錠劑，軟錠劑和漱口劑。適合直腸給藥的藥物組合物可以是栓劑或灌腸劑。適合經(jīng)鼻給藥的載體為固體的藥物組合物包含粒度在例如約20-500微米的粗粉 末，它以吸入的方式施用，即，由緊靠鼻子的粉末容器經(jīng)由鼻道快速吸入。以噴鼻或滴鼻方 式給藥的其中載體是液體的合適制劑包括活性成分的水溶液或油溶液。適合吸入給藥的藥物組合物包括細(xì)小顆粒的粉塵或霧，它們可以利用各種類型的 定量加壓霧化器、噴霧器或吹藥器產(chǎn)生。適合陰道給藥的藥物組合物可以是陰道栓劑、月經(jīng)棉條、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫劑或噴霧劑等形式。適合非腸道給藥的藥物組合物包括水和非水無菌注射液，其中可以含有抗氧化 劑、緩沖劑、抑菌劑和使制劑與預(yù)定的接受者的血液等滲的溶質(zhì)；以及水和非水無菌混懸 劑，其中可含有懸浮劑和增稠劑。組合物可以存在于單劑量或多劑量容器內(nèi)，例如密封的安 瓿瓶和小瓶，并且可以在冷凍干燥的(凍干的)條件下儲(chǔ)存，只需在使用前的即刻加入無菌 的液體載體，例如注射用水。即席配制的注射用溶液和懸浮液可以由無菌的粉末、顆粒和片 劑制備。應(yīng)該清楚，除了以上特別描述的成分，根據(jù)所研究的制劑的類型，組合物中還可以 包含本領(lǐng)域中常用的其它試劑，例如適合口服的制劑可以含有增香劑。在上述的治療方法和應(yīng)用中，式(I)化合物可以單獨(dú)使用，與一種或多種其它式 (I)化合物聯(lián)合使用，或與其它治療藥物聯(lián)合使用。因此，本發(fā)明還包括另含一種或多種治 療藥物的藥物組合物。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，藥物組合物中還含有一種或多種脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑。脂 質(zhì)調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括但不限于在授予GlaxoSmithKline的PCT出版物W0 02/24632中描述 的肝X受體(LXR)激動(dòng)劑。其它治療藥物的實(shí)例包括，但不限于，3-羥基-3-甲基戊二酰 輔酶A還原酶抑制劑，例如他汀類(阿托伐他汀，氟伐他汀，普伐他汀，洛伐他汀，西立伐他 汀和尼伐他汀)；角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑，角鯊烯合酶抑制劑，膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑(BATi) ’人 過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR) y激動(dòng)劑，例如羅格列酮、曲格列酮、吡咯列酮和噻 唑烷二酮；PPARa激動(dòng)劑，例如氯貝特、非諾貝特和吉非貝劑；PPAR雙重a/Y激動(dòng)劑；環(huán) 加氧酶-2(C0X-2)抑制劑，例如羅非考昔和塞來考昔；凝血酶抑制劑；酰基輔酶A ；膽固醇 ?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑，包括選擇性ACAT抑制劑；微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MTP)抑制 劑；普羅布考，煙酸；膽固醇吸收抑制劑；膽汁酸螯合劑；LDL受體誘導(dǎo)物；血小板聚集抑制 劑，例糖蛋白Ilb/IIIa血纖蛋白原受體拮抗劑和阿斯匹林；維生素B6及其可藥用鹽；維生 素B12 ；葉酸或其可藥用鹽或酯；抗氧化劑維生素，例如維生素C和D和胡羅卜素；日阻 斷劑；血管緊張肽II拮抗劑，例如氯沙坦；血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑，例如依那普利和卡托 普利；韓通道阻斷劑，例如尼非地平和地爾硫罩；內(nèi)皮素拮抗劑；LXR配體之外的增強(qiáng)ATP 結(jié)合盒式傳動(dòng)子-A1基因表達(dá)的其它試劑；和二膦酸酯化合物，例如阿侖膦酸鈉。采用這些聯(lián)合藥物的方法和應(yīng)用可以包括以任何次序順序地或者在分離的或結(jié) 合的藥物組合物中同時(shí)地施用式(I)化合物和另一種治療藥物。當(dāng)結(jié)合在同一組合物中 時(shí)，應(yīng)該理解，化合物必須是穩(wěn)定的并且彼此相容和與組合物的其它組分相容，而且可以被 配制用于給藥。當(dāng)分別配制時(shí)，它們可以以本領(lǐng)域時(shí)此類化合物已知的方式配制在任何合 適的制劑中。當(dāng)式(I)化合物與其它治療藥物聯(lián)合使用時(shí)，各化合物的劑量可以與該化合物單 獨(dú)使用時(shí)不同。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解合適的劑量。式(I)化合物及其它治療活性劑的 合適劑量以及相對(duì)的用藥時(shí)間應(yīng)加以選擇，以便達(dá)到所要求的聯(lián)合療效，這是在責(zé)任醫(yī)師 的專業(yè)知識(shí)和判斷能力之內(nèi)。 本發(fā)明化合物可以按照任何合適的有機(jī)化學(xué)方法制備。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而 易見和下面的方案中所描述的，各個(gè)反應(yīng)中的步驟次序?qū)τ诒景l(fā)明方法的實(shí)施并非關(guān)鍵。 在各方案中描述的反應(yīng)步驟可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)以任何合適的次序進(jìn)行。
另外，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，某些反應(yīng)步驟可能通過在反應(yīng)前先接入保護(hù)基團(tuán)而進(jìn)行得最有效，該保護(hù)基團(tuán)可以隨后除去。保護(hù)基團(tuán)的選擇及其接入和去除 的一般技術(shù)是在本領(lǐng)域人員的技能之內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，A環(huán)的一般環(huán)結(jié)構(gòu)中代 表的某些環(huán)系需要使用保護(hù)基團(tuán)以減小不良的副反應(yīng)發(fā)生的可能性。保護(hù)基團(tuán)容易用文獻(xiàn) 中包括的方法接入，而在一旦不再需要時(shí)同樣可以去除。需要保護(hù)基團(tuán)的環(huán)系實(shí)例包括苯 并咪唑，吲唑和吲哚。根據(jù)一種方法，式(I)化合物可以用以下方案1中描述的方法制備。方案1 其中Vis-CC^ 烷基，-CH2CH2C02 烷基，-NHC (0) CH3,或 _0CF3 ；Z2 是-0-，-NH-或-S-；所有其它變量均與以上對(duì)式(I)定義的相同。一般，方案1中描述的制備式(I)化合物的方法包括以下步驟a)式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)，制備式⑴化合物；b)任選地將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成可藥用的鹽；和c)任選地將式(I)化合物或其可藥用鹽轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物或其可藥用
Trrt. o用任何合適的方法制備的式(I)化合物均可利用下文所述的技術(shù)和本領(lǐng)域的常 規(guī)方法轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物或其可藥用鹽。更具體地說，式(I)化合物可以通過式(II)化合物與式(III)化合物在三苯膦和 偶氮二甲酸二烷基酯(例如偶氮二甲酸二異丙酯)在高溫下反應(yīng)制備。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人 員顯而易見的是，在Z2是N的場合，可能需要在進(jìn)行Mitsimobu反應(yīng)之前先用已知技術(shù)將式 (II)化合物轉(zhuǎn)化成三氟乙酰胺。該三氟乙酰胺可以在酯的皂化期間裂解，形成式(I)化合 物。式(III)化合物可以通過將式(IV)化合物還原制備。
其中所有變量均與以上定義相同。
式(IV)化合物可以用還原劑(例如氫化二異丁基鋁)在合適的溶劑(如四氫呋 喃)中處理。在另一實(shí)施方案中，式(IV)化合物可以先皂化形成相應(yīng)的羧酸，然后用合適的還 原劑(例如硼烷)還原，制備式(III)化合物。此外，該羧酸還可以先轉(zhuǎn)化成混合酸酐，然 后用還原劑如硼氫化鈉還原，制備式(III)化合物。式(IV)化合物可以用多條途徑制備。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，式(IV)化合物可以用 包括以下步驟的方法制備1)將式(V)化合物氯化；和2)用式(VI)的3酮酯環(huán)化。
1 N-.氯代丁二酰亞胺 2堿
O O其中所有變量均定義如上。此方法可按照Doyle,F. P.等，1963 J. Chem. Soc. 5838-5845中所述方法進(jìn)行。式 (VI)的酯是市售商品，或可用常規(guī)方法制備。
式(V)化合物可以通過式(VII)化合物與羥胺縮合制備c 其中所有變量均定義如上。適合此縮合反應(yīng)的條件是本領(lǐng)域的常規(guī)條件。在另一實(shí)施方案中，式(IV)化合物可以用包括以下步驟的方法制備a)式(IX) 化合物與氯化錫在式(XIII)化合物存在下反應(yīng)，制得式(X)化合物，和b)式(X)化合物與 羥胺反應(yīng),生成式(IV)化合物。參見 Singh，B.和 Lesher，G. Y. 1978 Synthesis 829-830。 其中所有變量均定義如上。式(IX)化合物可以從市場購得，或用文獻(xiàn)中的方法制備。參見，Guo，H和Zhang， Y. 2000 Syn-Commun. 30 :1879_1885。隨后可以如上所述，用合適的還原劑，例如氫化二異丁 基鋁，將式(IV)化合物還原，制得式(III)化合物。式(ΙΙ-a)化合物可以通過式(XI)化合物與三溴化硼在溶劑(如二氯甲烷)中的 溶液反應(yīng)制備。任選地，隨后可將該物質(zhì)酯化，例如在合適的醇類溶劑中于酸催化劑(如硫 酸)存在下加熱。 其中X3是甲基或芐基；R1是-CO2烷基、-CH2CH2CO2烷基、-NHC (0) CH3或-OCF3 ；所 有其它的變量均定義如上。式(XI)化合物可以通過式(XIII)化合物與式(XII)的硼酸或酯在標(biāo)準(zhǔn)的Suzuki 反應(yīng)條件下反應(yīng)制備。式(XIII)和式(XII)化合物可以從商業(yè)來源購買，或者由本領(lǐng)域技 術(shù)人員制備。 其中X1是氯，溴，碘或三氟甲磺酸基；環(huán)A是苯基或是含1、2或3個(gè)選自N、0和S的雜原子的5_6元雜芳基，其中該苯 基或雜芳基被R1取代，并任選地進(jìn)一步被1或2個(gè)獨(dú)立選擇的Cp6烷基取代；環(huán)B 是 B-i，B-ii，B-iii，B-iv, B-v, B-vi, B-vii, B-viii, B_ix，B-xiv 或 Β-χν ；a 是 O ；
X3是甲基或芐基；R10是H或烷基；R1 是-C02 烷基，-CH2CH2C02 烷基，-NHC (0) CH3 或 _0CF3 ；所有其它變量均與以上定義的相同。作為制備式(XI)化合物的方法的另一實(shí)例，可以通過式(XIV)化合物與式(XV) 的硼酸或酯在標(biāo)準(zhǔn)的Suzuki反應(yīng)條件下反應(yīng)制備式(XI)化合物。式(XIV)和(XV)化合
物可以從商業(yè)來源購買，或者由本領(lǐng)域技術(shù)人員制備。 其中a 是 0;環(huán)A是苯基或是含1、2或3個(gè)選自N、0和S的雜原子的5_6元雜芳基，其中該苯 基或雜芳基被R1取代，并任選地進(jìn)一步被1或2個(gè)獨(dú)立選自Cm烷基的取代基取代；環(huán)B 是 B-i，B-ii，B-iii，B-iv, B-v, B-vi, B-vii, B-viii, B_ix，B_xiv，或 B_xv ；X1是氯，溴，碘或三氟甲磺酸基；X3是甲基或芐基；R10是H或烷基；R1 是-C02 烷基，-CH2CH2C02 烷基，-NHC (0) CH3 或 _0CF3 ；所有其它變量均與以上的相同。作為制備式(XII)化合物的方法的一個(gè)實(shí)例，可以通過用堿(例如正丁基鋰或二 異丙基氨基化鋰)將式(XVI)化合物去保護(hù)，并使生成的陰離子與硼酸三烷基酯(例如硼 酸三異丙酯)反應(yīng)，制備式(xn-b)化合物。式(XVI)化合物可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員按照
文獻(xiàn)方法合成。 其中Y5 是-S-或 NC02tBu = N (叔丁氧羰基)；X3是甲基或芐基；和所有其它變量均與以上定義的相同。作為制備式(XI)化合物的方法的另一實(shí)例，可以通過式(XVII)化合物與式 (XVIII)化合物縮合制備式(XI-a)化合物。
其中
x3是甲基或芐基；
碘化銅⑴存在下于溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺)中在高溫下反應(yīng)，合成式(XI-b)化 合物。
r1 是-c02 烷基，-ch2ch2c02 烷基，-nhc (0) ch3 或 _0cf3 ； a是1 ；
z1 是-ch2-，-co-或-so2-； 所有其它變量均與以上定義的相同。
作為制備式(xi)化合物的方法的另一實(shí)例，可以通過式(xix)化合物與苯基碘在
Cul, DMF, A
其中
r1 是-co2 烷基，-ch2ch2co2 烷基或-ocf3 ； Cul是碘化銅⑴，DMF是N，N- 二甲基甲酰胺； m是 或1 ；
所有其它變量均與以上定義的相同。
式(XIX)化合物可通過式(XX)化合物在多磷酸存在下加熱制備。
其中PPA是多磷酸，m是0或1，所有其它變量均定義如上。式(XX)化合物可以通過式(XXI)的胺與氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸異丁酯)在 堿(例如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下于溶劑(例如二氯甲烷)中進(jìn)行縮合反應(yīng)合成。 其中m是0或1，Et3N是三乙胺，所有其它變量均如以上定義。作為制備式(XI)化合物的方法的另一實(shí)例，可以如下合成式(XI-c)化合物將 式(XXII)的苯胺與式(XXIII)的芐基溴在堿(例如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下于溶 劑(如甲苯)中在高溫下縮合，然后將形成的中間體與酸催化劑(例如三氟乙酸或?qū)妆?磺酸)一起在溶劑(例如甲苯或乙腈)中于室溫或高溫下攪拌。式(XXIII)化合物可以由 本領(lǐng)域技術(shù)人員用文獻(xiàn)方法制備。式(XXII)化合物可以由商業(yè)來源購買或由本領(lǐng)域技術(shù) 人員制備。 其中TFA是三氟乙酸，MeCN是乙腈；R1 是-C02 烷基，-CH2CH2C02 烷基，或 _0CF3 ；m 是 0 或 1;和所有其它變量均如以上定義。式(XXIII-a)化合物可以通過式(XXIV)化合物與亞硫酰溴在甲苯和醇的溶液中 反應(yīng)制備。式(XXIV)化合物可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員按照文獻(xiàn)方法制備。 其它的式(XXIII)化合物可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員按照文獻(xiàn)方法制備。作為制備式(XI)化合物的方法的另一實(shí)例，式(XI-d)化合物可以通過式(XXV) 的吲哚的陰離子與式(XXVI)化合物在堿(例如氫化鈉)和溶劑(如N，N_ 二甲基甲酰胺) 存在下反應(yīng)制備。式(XXV)化合物可以從商業(yè)來源購買。式(XXVI)化合物可以從商業(yè)來
源購買，或是由本領(lǐng)域技術(shù)人員合成。 其中NaH是氫化鈉；R1 是-C02 烷基或 _0CF3 ；各Rx相同或不同，獨(dú)立地選自氫和甲基，并且至少一個(gè)Rx是氫；Z1 是-S02_ 或 CH2 ；a 是 1 ；X3是芐基和甲基；和所有其它變量均如以上定義。作為制備式(XI)化合物的方法的另一實(shí)例，式(XI-e)化合物可以通過式(XXVII)
化合物與甲酸在高溫下縮合制備。 其中R1是-C02烷基，-NHC(0)CH3或_0CF3 ；所有其它變量均定義如上。式(XXVII)化合物可以通過式(XXIX)化合物用氯化錫(II) 二水合物在適當(dāng)?shù)拇?中于高溫下還原制備。 其中R1是-C02烷基或_NHC(0)CH3，所有其它的變量均定義如上。式(XXIX)化合物可以通過式(XXX)化合物與式(XXXI)的芐基溴在堿(例如碳酸 鉀)存在下于溶劑(例如N，N_ 二甲基甲酰胺)中在高溫下縮合制備。式(XXX)和(XXXI) 化合物可以從商業(yè)來源購買，或者由本領(lǐng)域技術(shù)人員合成。
48 其中R1是_C02烷基，-CH2CH2C02烷基，-NHC (0) CH3或_0CF3 ；所有其它變量均定義 如上。作為制備式(XI)化合物的方法的另一實(shí)例，式(XI-f)化合物可以通過式(XXXI) 的芐基溴和式(XXXII)的吲哚在三氟甲磺酸鋅(II)、二異丙基乙胺和碘化四丁銨存在下反
應(yīng)來合成。 其中R1 是-C02 烷基，-CH2CH2C02 烷基，-NHC (0) CH3 或 _0CF3 ；X3是芐基或甲基；OTf是三氟甲磺酸基；Bu4NI是碘化四丁銨；(iPr)2NEt是二異丙基乙胺；和所有其它變量均如以上定義。作為制備式(XI)化合物的方法的另一實(shí)例，式(XI-g)化合物可以通過式 (XXXIII)的芳基溴與式(XXXIV)的硼酸或酯在標(biāo)準(zhǔn)的Suzuki反應(yīng)條件下合成。例如，該反 應(yīng)可以在合適的鈀絡(luò)合物(例如四(三苯膦)合鈀(0)及堿(例如碳酸鈉)存在下于水和 醚類溶劑(例如1，2_ 二甲氧基乙烷)的混合物中在高溫下進(jìn)行。式(XXXIII)化合物可以 從商業(yè)來源購買，或者由本領(lǐng)域技術(shù)人員合成。 其中R1是-C02烷基，-CH2CH2C02烷基，_NHC(0)CH3或_0CF3 ；X3是芐基或甲基；所 有其它變量均定義如上。式(XXXIII)化合物可以由式(XXXV)化合物與亞硝酸叔丁酯及溴化銅(II)在溶 劑(例如乙腈)中反應(yīng)制備。式(XXXV)化合物可以從商業(yè)來源購買，或是由本領(lǐng)域技術(shù)人
員合成。 其中X3是芐基或甲基，所有其它變量均定義如上。作為制備式(XI)化合物的方法的另一實(shí)例，式(XI-h)化合物可以通過式(XXXVI) 的苯胺與式(XXXVII)的三氟甲磺酸酯或者芳基鹵化物在合適的鈀催化劑和堿存在下反應(yīng) 合成。例如，該反應(yīng)可以在碳酸銫和合適的鈀絡(luò)合物(例如由三(二亞苯基丙酮)合二鈀 (0)及外消旋-2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’_聯(lián)萘絡(luò)合形成的)存在下于溶劑(例如甲苯) 中在高溫下進(jìn)行。式(XXXVI)化合物可以從商業(yè)來源購買，或者由本領(lǐng)域技術(shù)人員合成。 式(XXXVII)化合物可以通過式(XXXVIII)的萘酚與三氟甲磺酸酐在吡啶/ 二氯
甲烷溶液中反應(yīng)合成。 其中Tf20是三氟甲磺酸酐，OTf是三氟甲磺酸基，所有其它的變量均如以上定義。根據(jù)另一實(shí)施方案，式(I)化合物可以用以下方案2中所述的方法制備。方案2
其中 X2是氯，碘，溴，三氟甲磺酸基，甲苯磺酸基，硝基苯磺酸基，苯磺酸基或甲磺酸基， (優(yōu)選氯)；R1 是-C02 烷基，-CH2CH2C02 烷基，-NHC (0) CH3 或 _0CF3 ；所有其它變量均與以上對(duì)式(I)定義的相同。一般來說，方案2中所述的制備式(I)化合物的方法包括以下步驟a)式(II)化合物與式(XLII)化合物反應(yīng)，制備式⑴化合物；b)任選地將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成可藥用的鹽；和c)任選地將式(I)化合物或其可藥用鹽轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物或其可藥用
Trrt. o用任何合適的方法制備的式(I)化合物均可以用下文描述的技術(shù)和本領(lǐng)域的常 規(guī)方法轉(zhuǎn)化成其可藥用的鹽，或轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物或其可藥用的鹽。更具體地說，式(I)化合物可以制備如下式(II)化合物與式(XLII)化合物在合 適的堿(例如碳酸銫或碳酸鉀)存在下，于極性非質(zhì)子溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺)中 在室溫或高溫下反應(yīng)。式(XLII)化合物可以由式(III)化合物與合適的試劑反應(yīng)制備，以得到具有所要 的離去基團(tuán)(X2)的化合物。 其中所有變量均定義如上。在其中X2是鹵素的實(shí)施方案中，該反應(yīng)通過將式(III)化合物鹵化來完成。本領(lǐng) 域常用的任何合適的鹵化試劑均可用于該反應(yīng)。合適的鹵化劑的實(shí)例包括，但不限于，亞硫 酰氯和二氯化三苯磷。反應(yīng)通常在非極性溶劑(例如二氯甲烷或1，2_ 二氯乙烷)中于室 溫下進(jìn)行。在其中X2是三氟甲磺酸基、甲苯磺酸基或甲磺酸基的實(shí)施方案中，該反應(yīng)可以按照常規(guī)方法進(jìn)行。參見 Vedejs，E.等，1977 J. Org. Chem. 42 3109-3113 ；Handy. S. T.等， 2004 J. Org. Chem. 69 :2362_2366 ；和 Copp, F. C.等，1955 J. Chem. Soc. 2021-2027。式(III)化合物可以如先前所述地制備。式(XI-j)化合物可以由式(XLIII)的芳基溴與式(XLIV)的硼酸或酯在標(biāo)準(zhǔn)的 Suzuki偶聯(lián)條件下反應(yīng)制備。任選地，可以用氫和碳載鈀催化劑將式(XI-j)化合物還原成 相應(yīng)的1，3_ 二氫-1H-茚。
O坑基
其中R"1是烷基或H，所有其它變量均定義如上。 式(XLIV)的硼酸可以從商業(yè)來源購買。
式(XLIII)的芳基溴可以通過式(XLV)化合物用酸在高溫下脫水制備c
式(XLV)化合物可以通過用還原劑(例如硼氫化鈉)還原式(XLVI)化合物制備c
XLVIXLV
式(XLVI)化合物可以按照文獻(xiàn)方法合成。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，其中R1是_NH(S02CF3)或_N(S02CF3)2的式(I)化合物
可以按照方案2用NH2代替式(II)化合物中的R1來合成。隨后可按照所述進(jìn)行方案2中 所示的置換反應(yīng)以得到中間體苯胺，它可以在降低的溫度下與三氟甲磺酸酐反應(yīng)，得到其 中R1是-NH(S02CF3)或_N(S02CF3)2的式⑴化合物。按照類似的方式，通過前述的中間體 苯胺與乙酰氯反應(yīng)，可以得到其中R1是-NHC(0)CH3或-N(C(0)CH3)2的式(I)化合物。在另一實(shí)施方案中，式(I)化合物可以按照方案3中所述制備。方案3
52 其中R1 是-C02 烷基；a 是 0;X1是氯，溴，碘或三氟甲磺酸基；環(huán)A是苯基或含1、2或3個(gè)選自N、0和S的雜原子的5_6元雜芳基，其中該苯基 或雜芳基被R1取代，并且任選地進(jìn)一步被1或2個(gè)獨(dú)立選擇的Cm烷基取代；環(huán)B 是 B-i，B-ii，B-iii，B-iv, B-v, B-vi, B-vii, B-viii, B_ix，B-xiv 或 B-xv ；R10是H或烷基；所有其它變量均與以上對(duì)式(I)定義的相同。—般，方案3的方法包括以下步驟a)式(XIII)化合物與式(XLVII)的硼酸或酯在Suzuki偶聯(lián)條件下反應(yīng)，制備式 ⑴化合物；b)任選地將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成可藥用的鹽；和c)任選地將式(I)化合物或其可藥用鹽轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物或其可藥用
Trrt. o更具體地說，式(I)化合物可以通過式(XIII)化合物與式(XLVII)化合物在常規(guī) 的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)條件下反應(yīng)制備。例如，該反應(yīng)可以在合適的鈀絡(luò)合物(例如四(三苯 膦)合鈀(0))和堿(例如碳酸鈉)存在下于水和醚類溶劑(例如1，2_ 二甲氧基乙烷)的 混合物中在高溫下進(jìn)行。式(XIII)化合物可以是市售品或者由本領(lǐng)域的技術(shù)人員制備。式(XLVII)化合物可以通過式(XLVIII)化合物與式(XLII)化合物在堿(例如碳 酸銫或碳酸鉀)存在下反應(yīng)制備。該反應(yīng)可以在極性非質(zhì)子溶劑中，例如在N，N-二甲基甲 酰胺中進(jìn)行。 其中X2是氯，碘，溴，三氟甲磺酸基，甲苯磺酸基，硝基苯磺酸基，苯磺酸基或甲磺酸基， (優(yōu)選氯)；R1Q是烷基；和所有其它變量均定義如上。式(XLVIII)化合物可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)合成，或從市場購買。式 (XLII)化合物可以如上所述地制備。在另一實(shí)施方案中，式(I)化合物可以按照方案4中所述制備。方案4 其中R1 是-C02 烷基，-CH2CH2C02 烷基，-NHC (0) CH3 或 _0CF3 ；環(huán)A是苯基或含1、2或3個(gè)選自N、0和S的雜原子的5_6元雜芳基，其中該苯基 或雜芳基被R1取代，并任選地進(jìn)一步被1或2個(gè)獨(dú)立選擇的Cm烷基取代；環(huán)B 是 B-i，B-ii，B-iii，B-iv, B-v, B-vi, B-vii, B-viii, B_ix，B-xiv 或 B-xv ；a 是 0 ;R10是H或烷基；X1是氯，溴，碘或三氟甲磺酸基；和所有其它變量均與以上對(duì)式(I)定義的相同。一般，方案4的方法包括以下步驟a)式(XLIX)化合物與式(XV)的硼酸或酯在Suzuki偶聯(lián)條件下反應(yīng)，制備式(I) 化合物；b)任選地將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其可藥用的鹽；和c)任選地將式(I)化合物或其可藥用鹽轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物或其可藥用鹽。更具體地說，式(I)化合物可以通過式(XLIX)化合物與式(XV)化合物在常規(guī)的 Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)條件下反應(yīng)制備。例如，該反應(yīng)可以在合適的鈀絡(luò)合物(例如四(三苯膦) 合鈀(0))和堿(例如碳酸鈉)存在下于水和醚類溶劑(例如1，2_ 二甲氧基乙烷)的混合 物中于高溫下進(jìn)行。式(XV)化合物可以從商業(yè)來源購買，或是由本領(lǐng)域技術(shù)人員制備。
更具體地，式(XLIX)化合物可以通過式(L)化合物與式(III)化合物在三苯膦和 偶氮二甲酸二烷基酯(例如偶氮二甲酸二異丙酯)存在下于高溫下反應(yīng)制備。 其中X1是氯，溴，碘或三氟甲磺酸基；Z2 是-0-或-S-；禾口所有其它的變量均定義如上。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，在Z2是N的情形，可能需要先將式(L)化合 物用已知技術(shù)轉(zhuǎn)化成三氟乙酰胺，然后再進(jìn)行Mitsimobu反應(yīng)。該三氟乙酰胺在酯的皂化 期間可以被裂解，形成式(XLIX)化合物。式(L)化合物可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)合成或是從市場購買。式(III) 化合物可以如上所述地制備。作為另一實(shí)例，式(XLIX)化合物可以通過式(XLII)化合物與式(L)化合物在堿
(例如碳酸銫)存在下于溶劑(例如二甲基甲酰胺)中反應(yīng)制備。 其中所有變量均定義如上。式(L)化合物可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)合成或從市場上購買。式 (XLIII)化合物可以如上所述地制備。作為另一實(shí)例，式(XLIX)化合物可以通過將式(LI)化合物的溶液和酸(例如對(duì) 甲苯磺酸)在裝有Dean Stark分水器的燒瓶中回流制備。 其中所有變量均定義如上。式(LI)化合物可以通過用還原劑(例如硼氫化鈉)還原式(LII)化合物制備。 其中所有變量均定義如上。式(LII)化合物可以通過式(LIII)化合物與溴化銅(II)在溶劑(例如氯仿)中
反應(yīng)制備。 其中所有變量均定義如上。式(LIII)化合物可以由式(LIV)的酚與式(III)的醇在標(biāo)準(zhǔn)的Mitsimobu偶聯(lián) 條件下反應(yīng)制備。式(LIV)化合物可以從市場購買，或是由本領(lǐng)域技術(shù)人員合成。式(III) 化合物可以如上所述地制備。 其中所有變量均定義如上。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，其中R1是-NH(S02CF3)或_N(S02CF3)2的式(I)化合物可 以按照方案4使用NH2代替式(XV)化合物中的R1來制備。然后按照所述進(jìn)行方案4中所 示的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到的中間體可以在降低的溫度下與三氟甲磺酸酐反應(yīng)，得到其中 R1是-NH(S02CF3)或-N(S02CF3)2的式(I)化合物。按照類似的方式，通過前述中間體苯胺 與乙酰氯反應(yīng)可以得到其中R1是_NHC(0)CH3或-N(C(0)CH3)2的式(I)化合物。在另一實(shí)施方案中，式(I)化合物可以用以下方案5中描述的方法制備。方案5 其中R1 是-C02 烷基；Z3 選自-0-，-S-, -NH-；e 是 1 ；環(huán)D 是一個(gè)式 D-i、D-ii-a 或 D_v_a 部分 所有其它變量均定義如上。一般，根據(jù)方案5的制備式(I)化合物的方法包括以下步驟a)式(LV)化合物與酸反應(yīng)，制備式(LVI)化合物；b)式(LVI)化合物在Mitsunobu反應(yīng)條件下與式D-i、D_ii_a或D_v_a的環(huán)D部 分反應(yīng)，制備式(I)化合物；c)任選地將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其可藥用的鹽；和d)任選地將式(I)化合物或其可藥用鹽轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物或其可藥用
Trrt. o更具體地說，式(LVI)化合物可以通過式(LV)化合物與酸反應(yīng)制備。該反應(yīng)可以在溶劑如二氯甲烷或1，2_ 二氯乙烷中進(jìn)行。適合用于此反應(yīng)的酸對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員 是顯而易見的，包括但不限于三氟乙酸。形成的式(LVI)醇化合物可以與合適的式D_i、 D-ii-a或D-v-a的環(huán)D部分在常規(guī)的Mitsunobu反應(yīng)條件下反應(yīng)。例如，此反應(yīng)可以在溶 劑(例如二氯甲烷或甲苯)中與三苯膦和偶氮二羧酸二烷基酯(例如偶氮二羧酸二異丙酯 或偶氮二羧酸二叔丁酯)進(jìn)行，制備式(I)化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，可能必需先將 苯胺環(huán)D部分轉(zhuǎn)化成三氟乙酰胺，然后再進(jìn)行形成式(I)化合物的Mitsunobu反應(yīng)。在該酯水解成酸時(shí)，所述的三氟乙酰胺可以水解成相應(yīng)的胺和三氟乙酸。在另一實(shí)施方案中，式(I)化合物可以按方案6中所述制備方案6 其中R1 是 _C02 烷基；Z1 是-CH2_，-CO-或-S02_ ；a 是 1 ；X4是碘，氯或溴(優(yōu)選氯)；環(huán)B是吲哚或苯并咪唑；和所有其它變量均定義如上。一般，方案6的方法包括以下步驟a)式(LXXII)化合物與式(LVII)化合物縮合，任選地有堿存在，制備式(I)化合 物；b)任選地將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其可藥用的鹽；和c)任選地將式(I)化合物或其可藥用鹽轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物或其可藥用 更具體地說，式(I-a)化合物可以通過式(LXXII)化合物與式(LVII_a)化合物反 應(yīng)制備。例如，該反應(yīng)可以在合適的堿(例如碳酸銫)存在下于二甲基甲酰胺中在高溫下 進(jìn)行。式(LXXII)化合物可從市場購買，或者由本領(lǐng)域技術(shù)人員合成。 其中R1 是-C02 烷基；Z1 是-CH2-；a 是 1 ；X4是氯、溴或碘；和所有其它變量均定義如上。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，其中R1是四唑的式(I-a)化合物可以按照方案6用腈 代替式(XIII)化合物中的R1制備。形成的中間體隨后可與疊氮化鈉及氯化銨在高溫下反 應(yīng)，形成所要的四唑。式(LVII)化合物可以由式(LVIII)化合物與式(III)化合物在三苯膦和偶氮二
甲酸二烷基酯(例如偶氮二甲酸二異丙酯)存在下于高溫下反應(yīng)制備。 其中所有變量均定義如上。式(LVIII)化合物可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)合成，或從市場購買。式 (III)化合物可以如上所述地制備。例如，式(Xlll-a)化合物可以通過式(LIX)化合物與甲醇鈉在甲醇中于較低溫度 下反應(yīng)合成。 其中Y3是-0-或-S-，所有其它變量均定義如上。式(LIX)化合物可以通過式(LX)化合物與甲醇鈉在甲醇中于低溫下反應(yīng)，然后與
半胱氨酸加成來制備。 或者是，式(I-b)化合物可以通過式(LXXII)化合物與式(LVII-a)化合物、 甲磺酸鋅、BU4NI及二異丙基乙胺反應(yīng)制備。 其中R1是-C02烷基，所有其它變量定義如上。一般，方案7的方法包括以下步驟a)將式(LXI)化合物與式(LVII_a)化合物縮合，任選地加堿，制備式(I_c)化合物；b)任選地將式(Ι-c)化合物轉(zhuǎn)化成可藥用的鹽；和c)任選地將式(Ι-c)化合物或其可藥用鹽轉(zhuǎn)化成另一種式(Ι-c)化合物或其或藥用鹽。式(LVII-a)化合物可以如上所述地制備。式(LXI)化合物可以通過式(LXII)化 合物與式(LXIII)化合物反應(yīng)制備。式(LXII)和(LXIII)化合物可自商業(yè)來源購買。 其中R1是-CO2烷基。在另一實(shí)施方案中，式(I)化合物可以用以下方案8中描述的方法制備。方案8 其中Z 是-NH-；a 是 或 1 ；R1 是-CO2 烷基；DCC是N，N- 二環(huán)己基碳化二亞胺；HOBt是1-羥基苯并三唑；和所有其它變量均與以上對(duì)式(I)的定義相同。一般，方案8中所述的制備式(I-d)化合物的方法包括以下步驟a)式(LXIV)化合物與式(LXV)化合物反應(yīng)，制備中間體酰胺，并將該中間體脫水 以制備式(i-d)化合物；b)任選地將式(I-d)化合物轉(zhuǎn)化成其可藥用的鹽；和c)任選地將式(I-d)化合物或其可藥用鹽轉(zhuǎn)化成另一種式(I-d)化合物或其可藥用鹽。
用任何合適的方法制備的式(I-d)化合物均可用以下描述的技術(shù)和本領(lǐng)域的常 規(guī)技術(shù)轉(zhuǎn)化成其可藥用的鹽，或轉(zhuǎn)化成另一種式(I-d)化合物或其可藥用的鹽。更具體地說，式(I-d)化合物可以制備如下將式(LXIV)化合物與式(LXV)化 合物利用多種已知的酰胺鍵形成反應(yīng)之一偶聯(lián)，形成中間體酰胺。該酰胺隨后可通過與酸 (例如丙酸)一起加熱，進(jìn)行脫水成環(huán)反應(yīng)。式(LXV)化合物可以通過式(LXVI)化合物與三乙胺甲酸鹽和2，2_ 二甲基_1， 3-二氧六環(huán)-4，6-二酮在溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺)中于高溫下反應(yīng)制備。合成。 其中所有變量均定義如上。式(LXVI)化合物可以用氧化劑(例如氯鉻酸吡啶鐺鹽)將式(III)化合物在溶 劑(如二氯甲烷)中氧化制備。式(III)化合物可以按上述制備。
其中PCC是氯鉻酸吡啶鐺鹽，所有其它變量均定義如上。
式(LXIV-a)化合物可以通過用氫和催化劑(例如鈀/碳)將式(LXVII)還原來
烷基 式(LXVII)化合物可以通過式(LXIX)和(LXVIII)化合物用鈀催化劑在標(biāo)準(zhǔn)的 Suzuki條件下于高溫下反應(yīng)來合成。式(LXIX)和(LXVIII)化合物可以從商業(yè)來源購買， 或是由本領(lǐng)域技術(shù)人員合成。更具體地說，式(LXVII)化合物可以通過式(LXVIII)化合物和式(LXIX)化合物 在四(三苯膦)合鈀(0)和碳酸鈉水溶液存在下于溶劑(例如1，2_ 二甲氧基乙烷)中在 85-9CTC反應(yīng)制備。 其中環(huán)A是苯基或含1、2、3個(gè)選自N、0和S的雜原子的5_6元雜芳基，其中該苯基或 雜芳基被R1取代，并任選地進(jìn)一步被1或2個(gè)獨(dú)立選擇的Cm烷基取代；R1 是-C02 烷基；和所有其它變量均定義如上。式(LXIV-b)化合物可以通過式(LXX)的苯胺與式(LXXI)化合物在合適的鈀催化 劑及堿存在下反應(yīng)來合成。例如，該反應(yīng)可以在碳酸銫和合適的鈀絡(luò)合物(例如由三(二 亞苯基丙酮)合二鈀(0)及外消旋_2，2’_雙(二苯膦基)-1，1’_聯(lián)萘形成的)存在下在 溶劑(如甲苯)中于高溫下進(jìn)行。形成的中間體隨后可用氫和鈀催化劑(例如碳載鈀)還 原，得到式(LXIV-b)化合物。式(LXX)和式(LXXI)化合物可以從商業(yè)來源購買或者由本
領(lǐng)域技術(shù)人員合成。 其中環(huán)A是苯基或含1、2或3個(gè)選自N、0和S的雜原子的雜芳基，其中該苯基或雜芳 基被R1取代，并任選地進(jìn)一步被1或2個(gè)獨(dú)立選擇的Cm烷基取代；R1 是-C02 烷基；X3是芐基；
所有其它變量均定義如上。
在另一實(shí)施方案中，式(I)化合物可以用方案9中描述的方法制備. 方案9 其中R1 是-CO2 烷基；Z2 是-NH-；SnBu2Cl2 是二氯化二丁基錫；PhSiH3是苯基硅烷；THF是四氫呋喃；和所有其余變量均與以上對(duì)式⑴定義的相同。一般，方案9中描述的制備式(I)化合物的方法包括以下步驟a)式(ΙΙ-b)化合物與式(LXVI)化合物反應(yīng)，制備式⑴化合物；b)任選地將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其可藥用的鹽；和c)任選地將式(I)化合物或其可藥用鹽轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物或其可藥用的
Τττ . ο用任何合適的方法制備的式(I)化合物均可利用本文中下面描述的技術(shù)和本領(lǐng) 域的常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成其可藥用的鹽，或轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物或其可藥用的鹽。更具體地說，式(I)化合物可以通過式(ΙΙ-b)化合物和式(LXVI)化合物在二氯 化二丁錫和苯基硅烷存在下于室溫或高溫下反應(yīng)制備。式ΙΙ-b化合物可以由式(XV-a)的硼酸酯或硼酸與式(LXX)的芳基鹵化物或三氟 甲磺酸酯在標(biāo)準(zhǔn)的Suzuki偶聯(lián)條件下反應(yīng)合成。 其中R1是-CO2烷基，所有其它變量均定義如上。根據(jù)這些實(shí)例和本文中包含的公開內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易將式(I)化合物轉(zhuǎn) 化成其它的式(I)化合物或其鹽。例如，式(I)化合物的酯可以按照實(shí)施例1-11、13-25、 33-45和47-60，轉(zhuǎn)化成式(I)化合物的酸。以下實(shí)施例僅供示例說明，而并非是以任何方式限制本發(fā)明，本發(fā)明由權(quán)利要求 項(xiàng)限定。在實(shí)施例中，以下術(shù)語具有所指定的含義Et =乙基；
g=克；mg =毫克；h=小時(shí)；min =分鐘；L =升；mL =毫升；M =摩爾濃度；mol =摩爾；mmol =毫摩爾；N=當(dāng)量濃度； =大約；HPLC=高效液相色譜；NMR=核磁共振；H =氫原子；Hz =赫茲；mHz =兆赫茲；DMS0= 二甲基亞砜；當(dāng)在實(shí)施例中使用時(shí)，4-(氯甲基)-3-(2,6- 二氯苯基)_5_(1_甲基乙基)異噁唑
可以用與下面所述相似的步驟制備 在室溫和氮?dú)庀拢瑢喠蝓Ｂ?123ml，202g，1. 7mol)于30分鐘內(nèi)和攪拌下逐滴加 到苯并三唑(202g，1. 7mol)在二氯甲烷(550mL)中的懸浮液中。將形成的黃色溶液轉(zhuǎn)移到 加液漏斗中，在1小時(shí)內(nèi)逐滴加到攪拌中的[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異 噁唑基]甲醇(372g, 1. 3mol, Maloney, P. R.等，2000 J. Med. Chem. 43 :2971_2974)在二氯 甲烷(975mL)中的溶液。將反應(yīng)溫度逐漸升至最高28°C。1小時(shí)后將形成的懸浮液過濾， 除去苯并三唑鹽酸鹽。將濾液用水(2XlL)、lNNa0H(lL)和水(1L)洗，用無水硫酸鈉干燥， 過濾并濃縮，得到淺黃色油狀的4-(氯甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)異噁 唑(413g,80% )。匪R(400MHz，DMS0-d6) 8 7. 64 (m, 3H), 4. 47 (s, 2H), 3. 45 (m, 1H) ,1.31 (d, J = 7Hz，6H). ES-LCMS m/z 305 (M+H) +.實(shí)施例1 :3-{[5-({[3-{[(2，6-二甲基苯基)氧]甲基}-5_(l-甲基乙基)-4_異 噁唑基]甲基}氧)_111-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸 (a) (1，1-二甲基乙基)氧乙醛肟 在0°C下于大約45分鐘內(nèi)，向攪拌中的乙二醇叔丁醚(27. 5mL,209mmol)和三乙 胺(87. 5mL，628mmol)在二氯甲烷(600mL)中的溶液加入已經(jīng)攪拌了約25分鐘的三氧化 硫-吡啶絡(luò)合物(100g，628mmOl)在二甲基亞砜(600mL)中的溶液。將該混合物溫?zé)嶂潦?溫并攪拌6小時(shí)，然后倒入乙醚中，用10%檸檬酸水溶液洗3次，然后用鹽水洗，濃縮。殘余 物用乙醇(2.65L)溶解，過濾到攪拌下的鹽酸羥胺(16.0g，230mmOl)和氫氧化鈉(9. 20g, 230mmol)在水(125mL)中的溶液里。將該溶液加熱至約90°C并攪拌約17小時(shí)。然后將混 合物濃縮，殘留物用乙酸乙酯溶解，用含氯化鈉的水洗2次。合并的水層用乙酸乙酯反萃 取，合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濃縮，并用色譜法純化(硅膠，15%乙酸乙酯/己烷)，得到 (1，1_ 二甲基乙基)氧乙醛月虧(8. 59g，31% )。1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) δ 11. 02(s，0. 5H)，10. 73(s，0. 5H)，7· 25(t，J = 6Hz,
0.5H)，6· 67 (t, J = 4Ηζ，0· 5H)，4· 11 (d, J = 4Hz, 1Η)，3· 89 (d, J = 6Hz, 1Η)，1. 12(s,9H).lb) 3-{[(1，1-二甲基乙基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑羧酸甲酯 向(1，1_ 二甲基乙基)氧乙醛肟(8. 59g，65. 5mmol)在Ν，Ν-二甲基甲酰胺(50mL) 中的溶液加入N-氯代丁二酰亞胺(8. 45g，65. 5mmol)。將該溶液攪拌約1小時(shí)，倒入乙醚中 用水洗2次。含粗制的亞氨酰氯的有機(jī)層隨后用鹽水洗，用硫酸鎂干燥并濃縮。然后向異 丁酰乙酸甲酯(8. 86mL，78. 6mmol)在四氫呋喃(40mL)中的0°C溶液中加入0. 5M的甲醇鈉 /甲醇溶液(157mL，78. 6mmol)。攪拌約5分鐘后，將以上的亞氨酰氯加到四氫呋喃(30mL) 中。觀察到固體沉淀，加完后將混合物攪拌并溫?zé)嶂潦覝剡^夜，然后將溶液倒入乙醚中，用 含氯化鈉的水洗，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到3-{[(1，1_二甲基乙基)氧]甲基}-5-(1_甲 基乙基)-4-異噁唑羧酸甲酯(10. 6g,63% )01H-WRGOOMHzjMSO-Cl6) δ 4. 52 (s, 2H)，3. 77 (s, 3H)，3· 67 (七重峰，J = 7Hz, 1Η)，
1.25 (d, J = 7Hz，6H)，1. 18(s,9H).lc) [3-{[(l，l-二甲基乙基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲醇
在0°C下向3-{[(l，l-二甲基乙基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑羧 酸甲酯(21. 5g，84. 2mmol，按照實(shí)施例Ib中描述的通用步驟制備)在四氫呋喃(250mL)中 的溶液慢慢加入1. 5M的氫化二異丁基鋁的甲苯溶液(185mL，278mm0l)。將溶液慢慢溫?zé)?至室溫過夜，然后再冷卻至0°C，逐滴加入約250mL的10% Rochelle鹽溶液，隨后加入約 300mL乙酸乙酯。加入另一份250mL 10% Rochelle鹽溶液和500mL乙酸乙酯，將混合物 在0°C攪拌約20分鐘，然后在室溫?cái)嚢杓s4小時(shí)。將混合物過濾，分離兩層，水層用乙酸乙 酯萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濃縮，用色譜法純化(硅膠，20%乙酸乙酯/己烷)， 得到[3-{[(1，1_二甲基乙基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲醇(15.2g， 91% )1H-WrgoomhzJmso-CI6) δ 4. 76(t, J = 5Hz, 1H)，4. 39(s，2H)，4. 32 (d, J = 5Hz, 2H)，3. 24 (七重峰，J = 7Ηζ，1Η)，1· 21 (d, J = 7Ηζ，6Η)，1· 18(s，9H).ld)4_(氯甲基)-3-{[(1，1-二甲基乙基)氧]甲基}_5_(1-甲基乙基)異噁唑
明知在0°C向[3-{[(1，1_ 二甲基乙基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑]甲醇 (2. 85g,12. 5mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液逐滴加入亞硫酰氯(0. 915mL，12. 5mmol)。 將溶液攪拌并溫?zé)嶂潦覝丶s1小時(shí)，然后濃縮。殘余物用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉水溶液 洗2次，鹽水洗1次，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到4-(氯甲基)-3-{[ (1，1-二甲基乙基)氧] 甲基}-5-(1-甲基乙基)異噁唑(3. 04g，99% )。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6) δ 4· 67 (s，2H)，4· 45 (s，2H)，3· 32 (七重峰，J = 7Hz, 1Η)，1· 23 (d, J = 7Ηζ，6Η)，1· 21(s，9H).le)3-{[5-({[3-{[(l，l-二甲基乙基)氧]甲基}-5_(1_甲基乙基)_4_異噁唑 基]甲基}氧)-1Η-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯 向3_[(5_羥基-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(3. 31g，11.7mm0l，可按 照實(shí)施例59b中所述的通用步驟制備)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液加入碳酸 銫(5. 74g，17. 6mmol)，將該混合物在65_7(TC攪拌約45分鐘。然后在65°C加入4_(氯甲 基)-3-{[(1，1_ 二甲基乙基)氧]甲基}-5-(1_甲基乙基)異噁唑(3. 04g，12. 3mmol)在 N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液。將混合物在65°C攪拌過夜，然后倒入水-鹽水混合 物中，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)層用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，濃縮。粗物質(zhì)用色譜 法純化(硅膠，0-20 %乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到3- {[5- ({[3- {[ (1，1- 二甲基乙基) 氧]甲基}-5-(1_甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸 甲酯(4. 12g，72% )。'H-NMR (400MHz，DMS0_d6) 8 7. 81-7. 75 (m, 2H)，7. 47-7. 39 (m, 3H)，7. 28 (d，J = 9Hz, 1H) ,7. 14 (s，1H) ,6. 75-6. 73 (m 1H)，6. 39 (s, 1H)，5. 44(s，2H)，4. 90(s，2H)，4. 41 (s, 2H), 3. 79(s，3H)，3. 26 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 16 (d, J = 7Hz，6H)，1. 10(s，9H). If)3-{[5-({[3_(羥甲基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_111-吲 哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯向3-{[5-({[3-{[(1，1_二甲基乙基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基] 甲基}氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(1.34g，2.73mm0l)在二氯甲烷(135mL)中 的溶液加入三氟乙酸(135!^，640讓01)，攪拌該溶液1小時(shí)。然后將溶液濃縮，殘余物用乙 酸乙酯稀釋，加入碳酸氫鈉水溶液攪拌。加入固體碳酸氫鈉直到PH略呈堿性。分層，有機(jī) 層再用碳酸氫鈉水溶液洗一次，用硫酸鎂干燥并濃縮。粗物質(zhì)用色譜法純化(硅膠，0-40% 乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，得到3-{[5-({[3-(羥甲基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基] 甲基}氧)-111-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(381mg，32%)。'H-NMR (400MHz, DMS0_d6) 8 7. 82-7. 75 (m,2H) ,7. 48-7. 38(m,3H) ,7. 28 (d，J =9Hz, 1H) ,7. 14 (s，1H) ,6. 76-6. 74 (m, 1H) ,6. 40 (s, 1H) ,5. 45(s，2H)，5. 38 (br s, 1H)， 4. 93(s,2H),4. 51(br s，2H)，3. 79 (s，3H)，3. 25 (七重峰，J = 7Hz，lH)，l. 16 (d, J = 7Hz, 6H). APCI-LCMS m/z 457 (M+Na) +.lg)3-{[5-({[3_{[(2，6-二甲基苯基)氧]甲基}_5_(1-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧)-lH_吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯
向 2，6- 二甲基苯酚(20mg，0. 16mmol)、三苯膦(43mg，0. 16mmol)和 3-{[5-({[3-(羥甲基)-5-(l-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧)-lH-吲哚-1-基] 甲基}苯甲酸甲酯(71mg，0. 16mmol)在甲苯(2. 5mL)中的溶液加入偶氮二羧酸二異丙酯 (0. 029mL，0. 16mmol)。將溶液在微波反應(yīng)器中于90°C加熱10分鐘，然后吸附到硅膠上，用 色譜法純化(硅膠，0-15%乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到3-{[5-({[3-{[ (2，6-二甲基苯 基)氧]甲基}-5-(1_甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}苯 甲酸甲酯(34mg，39% )。'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 7. 95-7. 90 (m, 2H) , 7. 35 (t, J = 8Hz，lH)， 7. 20-7. 11 (m，4H)，6. 99-6. 81 (m, 4H)，6. 49 (s, 1H)，5. 33 (s, 2H)，5. 00 (s,2H)，4. 94 (s,2H)， 3. 89(s，3H)，3. 25 (七重峰，J = 7Hz, 1H) ,2. 23(s，6H)，1. 33 (d, J = 7Hz，6H). APCI-LCMS m/ z 539 (M+H)+.lh)3-{[5-({[3_{[(2，6-二甲基苯基)氧]甲基}-5_(l_甲基乙基)_4_異噁唑 基]甲基}氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸 向3-{[5-({[(2，6_二甲基苯基)氧]甲基}_5_(1-甲基乙基)_4_異噁唑基] 甲基}氧)-111-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(34mg，0.063mmol)在1 1的四氫呋 喃-甲醇(1. 5mL)中的溶液加入1N氫氧化鈉(0. llmL,0. llmmol)。將溶液于微波反應(yīng)器中 在120°C加熱500秒。再加入1N氫氧化鈉(0. llmL)，將溶液在微波反應(yīng)器中于120°C加熱 500秒。將溶液濃縮，依次加入水和1N鹽酸(0. 22mL，0. 22mmol)。該溶液用乙酸乙酯萃取， 有機(jī)相用硫酸鎂干燥并濃縮，得到3- {[5- ({[3- {[(2,6- 二甲基苯基)氧]甲基} -5- (1-甲 基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-111-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸(29mg，88%)。t-WR(400MHz，CDC13) 8 8. 01-7. 74(m，2H)，7. 39 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 26-7. 24 (m, 1H)，7. 18-7. 12 (m, 3H)，6. 99-6. 82 (m, 4H)，6. 50 (s, 1H)，5. 35 (s,2H)，5. 01 (s, 2H)，4. 94 (s,2H), 3. 26 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，2. 23(s，6H)，1. 33 (d, J = 7Hz, 6H). HRMS (ESI) C32H32N205 計(jì) 算值525. 2389 (M+H)+，實(shí)驗(yàn)值525. 2394 (M+H)+.實(shí)施例2:3-[(5-{[(5-(1-甲基乙基)-3-{[(2，4，6-三氟苯基)氧]甲基}_4_異 噁唑基)甲基]氧}-lH-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸 2a)3-[(5-{[(5-(l-甲基乙基)-3-{[(2，4，6_三氟苯基)氧]甲基}_4_異噁唑 基)甲基]氧}-lH-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯 使用2，4，6-三氟苯酚(24mg，0. 16mmol)，按照與以上實(shí)施例lg中制備 3-{[5-({[3-{[(2，6_ 二甲基苯基)氧]甲基}-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯相似的步驟，得到3-[(5-{[(5-(1_甲基乙 基)-3-{[(2，4，6-三氟苯基)氧]甲基}-4-異噁唑基)甲基]氧}-lH-吲哚-1-基)甲 基]苯甲酸甲酯(43mg，47% )。(400MHz，CDC13) 8 7. 94-7. 90 (m, 2H), 7. 34 (t, J = 8Hz，1H)，7. 20-7. 11 (m, 4H)，6. 83-6. 80 (m, 1H)，6. 62 (t, J = 8Hz，2H)，6. 49 (s，1H)，5. 32(s，2H)，5. 19(s，2H)， 5. 05(s，2H)，3. 89(s，3H)，3. 25 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 31 (d, J = 7Hz，6H). APCI-LCMS m/ z 565 (M+H)+.2b)3-[(5-{[(5_(l-甲基乙基)-3_{[(2，4，6-三氟苯基)氧]甲基}_4_異噁唑 基)甲基]氧}-lH-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸 使用3-[(5-{[(5-(1-甲基乙基)-3-{[(2，4，6-三氟苯基)氧]甲基}_4_異噁唑 基)甲基]氧}-1Η-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(43mg，0.076mmol)，按照與以上實(shí)施 例Ih中制備3-{[5-({[3-{[(2，6-二甲基苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑 基]甲基}氧)-識(shí)-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸相似的步驟，得到3-[(5-{[(5-(1_甲基乙 基)-3-{[(2，4，6-三氟苯基)氧]甲基}-4-異噁唑基)甲基]氧}-1Η-吲哚-1-基)甲 基]苯甲酸(18mg，43% )。1H-Nmr(^omHzjCDCI3) δ 8. 01-7. 94(m，2H)，7. 38(t，J = 8Hz，1H)，7· 23—7. 11 (m, 4H)，6. 83-6. 80 (m, 1H)，6. 61 (t, J = 8Hz，2H)，6. 50 (s，1H)，5. 34(s，2H)，5. 19(s，2H)， 5. 05(s，2H)，3· 24 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 31 (d, J = 7Hz, 6H). HRMS (ESI) C30H25F3N2O5 計(jì)算 值:551. 1794 (M+H)+，實(shí)驗(yàn)值551. 1790 (M+H)+.實(shí)施例3:3-[(5-{[(5-(1-甲基乙基)-3-{[(2，4，6-三氟苯基)氧]甲基}_4_異 噁唑基)甲基]氧}-1Η-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸 3a)3-[(5-{[(5-(l-甲基乙基)-3-{[(2，4，6_三氟苯基)氧]甲基}_4_異噁唑 基)甲基]氧}-1Η-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯 使用2，4，6_三氟苯酚(32mg，0. 16mmol)，按照與以上實(shí)施例lg中用來制備 3-{[5-({[3-{[(2，6_ 二甲基苯基)氧]甲基}-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯相似的步驟，得到3-[(5-{[(5-(1_甲基乙 基)-3-{[(2，4，6-三氯苯基)氧]甲基}-4-異噁唑基)甲基]氧}-lH-吲哚-1-基)甲 基]苯甲酸甲酯(23mg,23% ) (400MHz，CDC13) 8 7. 94-7. 90 (m, 2H), 7. 34 (t, J = 8Hz，1H)，7. 27-7. 11 (m, 6H)，6. 84-6. 81 (m, 1H)，6. 49 (s, 1H)，5. 32 (s, 2H)，5. 15 (s,2H)，5. 09 (s,2H)，3. 89 (s,3H)， 3. 26(七重峰，J = 7Hz，lH)，l. 33(d，J = 7Hz，6H).APCI-LCMS m/z 613 (M+H)+.3b)3-[(5-{[(5_(l-甲基乙基)-3_{[(2，4，6-三氯苯基)氧]甲基}_4_異噁唑 基)甲基]氧}-lH-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸 向3-[(5-{[(5-(1_甲基乙基)-3-{[(2，4，6_三氟苯基)氧]甲基}_4_異噁唑 基)甲基]氧丨-lH-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(23mg，0.037mmol)在1 1的四氫 呋喃-甲醇(1. 5mL)中的溶液加入1N氫氧化鈉(0. llmL,0. llmmol)。將該溶液在微波反應(yīng) 器中于120°C加熱500秒。將溶液濃縮，依次加水和1N鹽酸(0. llmL,0. llmmol)。將溶液 用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用硫酸鎂干燥并濃縮，得到3-[(5-{[(5-(1_甲基乙基)-3-{[(2， 4，6_三氯苯基)氧]甲基}_4_異噁唑基)甲基]氧}-lH-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸 (21mg,88% )。i-WR(400MHz，CDC13) 8 8. 01-7. 94(m，2H)，7. 39 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 26-7. 12 (m, 6H)，6. 85-6. 82 (m, 1H)，6. 49 (s, 1H)，5. 35 (s, 2H)，5. 16 (s, 2H)，5. 09 (s, 2H)，3. 26 (七重峰，J =7Hz, 1H)，1. 33(d, J = 7Hz，6H). HRMS(ESI)C3。H25C13N205 計(jì)算值599. 0907 (M+H)+，實(shí)驗(yàn)值 599. 0903 (M+H) +.
實(shí)施例43-{[5-({[3-{[ (2,6- 二氯苯基)氨基]甲基}_5_(1_甲基乙基)_4_異 噁唑基]甲基}氧)-111-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸 4a) N- (2，6_ 二氯苯基)_2，2，2_ 三氟乙酰胺 在0°C下向2，6_二氯苯胺(243mg，1. 50mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液逐滴加 入三氟乙酸酐(0. 254mL, 1. SOmmol)。將燒瓶置于冷浴中并攪拌溶液約2小時(shí)，然后在室溫 下攪拌約1小時(shí)。將溶液濃縮，殘留物用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉水溶液洗，用硫酸鎂干 燥，濃縮后得到N-(2,6- 二氯苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(359mg, 93% )01H-WrGOOMHz, DMS0_d6) δ 11. 58 (s, 1H)，7· 62 (d, J = 8Hz, 1H)，7· 48-7. 44 (m, 2Η).4b)3-{[5-({[3_{[(2，6-二氯苯基)(三氟乙?；?氨基]甲基}-5-(1_甲基乙 基)-4_異噁唑基]甲基}氧)-1Η-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯 向N-(2，6-二氯苯基)-2，2，2_ 三氟乙酰胺(42mg，0. 16mmol)、三苯膦(42mg， 0. 16mmol)和3-{[5-({[3-(羥甲基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧)-IH-吲 哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(70mg，0. 16mmol)在甲苯(2. 5mL)中的溶液加入偶氮二羧酸 二異丙酯(0. 029mL,0. 16mmol)。將該溶液在微波反應(yīng)器中于90°C加熱10分鐘。將溶液吸附 在硅膠上用色譜法純化(硅膠，0-25 %乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到3- {[5- ({[3- {[ (2， 6-二氯苯基)(三氟乙酰基)氨基]甲基}-5-(1_甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)-IH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(56mg，0. 083mmol)。APCI-LCMS m/z 674 (M+H)+。
4c)3-{[5-({[3-{[(2，6-二氯苯基)氨基]甲基}-5_(1_甲基乙基)_4_異噁唑 基]甲基}氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸 向3-{[5-({[3-{[(2，6_ 二氯苯基)(三氟乙?；?氨基]甲基}-5-(1_甲基乙 基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-111-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酉旨(56mg，0.083mmol)在 1 1的四氫呋喃_甲醇(1. 5mL)中的溶液加入1N氫氧化鈉(0. 25mL,0. 25mmol)。將該溶 液在微波反應(yīng)器中于120°C加熱500秒。將溶液濃縮，依次加入1N鹽酸(0. 25mL,0. 25mmol) 和乙酸乙酯。將混合物用鹽水洗，濃縮后得到3-{[5-({[3-{[(2，6_ 二氯苯基)氨基]甲 基}-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-111-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸(29mg， 58%，為0.4乙酸乙酯化物)。'H-NMR(400MHz, CDC13) 6 8. 94 (br s,2H) ,8. 00 (d, J = 8Hz，1H)，7. 93 (s，1H)， 7. 38 (t, J = 8Hz, 1H) ,7. 24 (d, J = 7Hz, 1H), 7. 19 (d, J = 8Hz，2H)，7. 15-7. 11 (m，3H)， 6. 84-6. 77 (m, 2H)，6. 50 (d, J = 4Hz, 1H)，5. 34 (s, 2H)，4. 89 (s, 2H)，4. 60 (s, 2H)，3. 20 (七重 峰，J = 7Hz，lH)，l. 31 (d, J = 7Hz，6H). HRMS(ESI)C3。H27C12N304 計(jì)算值564. 1457(M+H)+，實(shí) 驗(yàn)值564. 1453 (M+H)+.實(shí)施例53-{[5-({[3-{[ (2,6- 二溴苯基)氧]甲基}_5_(1_甲基乙基)_4_異噁 唑基]甲基}氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸5a)3-{[5-({[3-{[(2，6-二溴苯基)氧]甲基} _5_ (1-甲基乙基)_4_異噁唑基] 甲基}氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯 使用2，6- 二溴苯酚(41mg，0. 16mmol)，按照與以上實(shí)施例lg中制備 3-{[5-({[3-{[(2，6_ 二甲基苯基)氧]甲基}-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯使用的相似步驟制備。純化后得到的物質(zhì)用色譜 法純化(5%甲醇，20%二氯甲烷和75%己烷無梯度洗脫)，得到3- {[5- ({[3- {[(2,6- 二溴 苯基)氧]甲基}-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧)-lH-吲哚-1-基]甲基} 苯甲酸甲酯(49mg，0. 073mmol)。'H-NMR (400MHz, CDC13) 8 7. 93 (d, J = 8Hz，1H)，7. 90 (s，1H)，7. 47 (d，J = 8Hz,2H)，7. 36 (d, J = 3Hz, 1H)，7. 22-7. 16 (m, 2H)，7. 14-7. 10 (m, 2H)，6. 88-6. 82 (m, 2H)， 6. 48 (d, J = 3Hz, 1H)，5. 32 (s, 2H)，5. 18 (s, 2H)，5. 15 (s, 2H)，3. 89 (s, 3H)，3. 28 (七重峰，J =7Hz,lH),l. 34 (d, J = 7Hz,6H). APCI-LCMS m/z 669 (M+H)+.5b) 3-{[5-({[3-{[(2，6-二溴苯基)氧]甲基} _5_ (1-甲基乙基)_4_異噁唑基] 甲基}氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸使用3-{[5-({[3-{[(2，6_二溴苯基)氧]甲基}-5_(1_甲基乙基)_4_異噁唑基] 甲基}氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(49mg,0. 073mmol)和0. 22mL IN NaOH, 按照以上在實(shí)施例lh中用來制備3- {[5- ({[3- {[(2,6- 二甲基苯基)氧]甲基} -5- (1-甲 基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-111-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸的相似步驟，并在結(jié)束 時(shí)用0.22mL IN鹽酸中和，得到3-{[5-({[3-{[(2，6_ 二溴苯基)氧]甲基}_5-(1_甲基乙 基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-111-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸(33mg，69% )。i-WR(400MHz，CDC13) 6 7. 99 (d, J = 8Hz，1H)，7. 93 (s，1H)，7. 46 (d，J = 8Hz, 2H)，7. 38(t，J = 8Hz，1H)7. 25-7. 21(m，2H)，7. 14-7. ll(m，2H)，6. 85(t，J = 8Hz，2H)， 6. 50 (d, J = 3Hz, 1H), 5. 34(s，2H)，5. 18(s，2H)，5. 15(s，2H)，3. 28 (七重峰，J = 7Hz, 1H), 1. 34 (d, J = 7Hz, 6H). HRMS (ESI) C30H26Br2N205 計(jì)算值653. 0287 (M+H)+，實(shí)驗(yàn)值 653. 0283 (M+H)+. 實(shí)施例6 :3-({5-[({5-(1_甲基乙基)_3_[ (1，3_噻唑_2_基硫代)甲基]_4_異 噁唑基}甲基)氧]-1H-吲哚-l-基}甲基)苯甲酸 6a) 3- ({5- [ ({5- (1-甲基乙基)-3- [ (1，3-噻唑-2-基硫代)甲基]_4_異噁唑基} 甲基)氧]-1H-吲哚-l-基}甲基)苯甲酸甲酯 使用1，3_噻唑_2(3H)_硫酮(19mg，0. 16mmol)，按照以上實(shí)施例lg中用來制 備3-{[5-({[3-{[(2，6-二甲基苯基)氧]甲基}-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲 基}氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯的相似步驟，得到3-({5-[({5-(1_甲基乙 基)-3_[(1，3-噻唑-2-基硫代)甲基]-4-異噁唑基}甲基)氧]-1H-吲哚-l-基}甲 基)苯甲酸甲酯(43mg,50% ) t-WR(400MHz，CDC13) 8 7. 93 (d, J = 8Hz，1H)，7. 89 (s，1H)，7. 60 (d，J = 3Hz, 1H)，7. 34 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 20-7. 10(m，5H)，6. 80 (dd, J = 2，9Hz, 1H)，6. 48 (d, J = 3Hz, lH)，5.32(s，2H)，4.93(s，2H)，4.51(s，2H)，3.89(s，3H)，3. 18(七重峰，J = 7Hz，lH)， 1. 29 (d, J = 7Hz,6H). LRMS APCI-LCMS m/z 534 (M+H)+.6b) 3- ({5- [ ({5- (1-甲基乙基)-3- [ (1，3-噻唑-2-基硫代)甲基]_4_異噁唑基} 甲基)氧]-1H-吲哚-l-基}甲基)苯甲酸 按照與以上實(shí)施例lh用來制備3-{[5-({[3-{[(2，6_ 二甲基苯基)氧]甲 基}-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-111-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸相似的步驟，使用3-{5-[({5-(1_甲基乙基)-3-[(1，3_噻唑-2-基硫代)甲基]-4-異噁唑基} 甲基)氧]-1H-吲哚-l-基}甲基)苯甲酸甲酯(43mg，0.081mmol)、0.24mL IN氫氧化鈉， 并在結(jié)束時(shí)用0. 24mL鹽酸中和，得到3- ({5-[ ({5- (1-甲基乙基)_3_[ (1，3-噻唑-2-基硫 代)甲基]-4-異噁唑基}甲基)氧]-1H-吲哚-l-基}甲基)苯甲酸(22mg，49%，為0.35 乙酸乙酯化物)。i-WR(400MHz，CDC13) 6 7. 99 (d, J = 8Hz，1H)，7. 91 (s，1H)，7. 64 (d，J = 3Hz, 1H) ,7. 37 (t, J = 8Hz，1H)，7. 25-7. 22(m，1H)，7. 17-7. 10(m，4H)，6. 80(d，J = 2, 9Hz, 1H) ,6. 48 (d, J = 3Hz, 1H)，5. 33(s，2H)，4. 93(s，2H)，4. 49(s，2H)，3. 18 (七重峰，J = 7Hz，lH)，l. 28 (d, J = 7Hz, 6H). HRMS (ESI) C27H25N304S2 計(jì)算值520. 1365 (M+H).，實(shí)驗(yàn)值 520. 1364 (M+H)+.實(shí)施例7 :3-[(5-{[(5_(l-甲基乙基)_3_ {2_[(三氟甲基)氧]苯基}_4_異噁唑 基)甲基]氧}-lH-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸 7a) 2-[(三氟甲基)氧]苯甲醛肟 向2-三氟甲氧基苯甲醛(2. OOmL, 14. Olmmol)在乙醇(20mL)中的溶液逐滴加入 鹽酸羥胺(1.07g,15. 40mmol)和氫氧化鈉(0. 67g, 16. 75mmol)在水(10mL)中的溶液。將 該混合物在35°C攪拌6小時(shí)。冷卻時(shí)將混合物濃縮。加水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無 水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到2.55g(89%)固體形式的2-[(三氟甲基)氧]苯甲醛肟。NMR(400MHz, CDC13) 8 8. 41 (s, 1H), 7. 88 (dd, J = 8，2Hz，1H)，7. 45—7. 40 (m， 1H), 7. 33-7. 27 (3H).7b)N-羥基-2-[(三氟甲基)氧]苯甲亞胺酰氯 向2-[(三氟甲基)氧]苯甲醛肟(L00g，4.87mmol)在N，N_ 二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液加入N-氯代丁二酰亞胺(0.65g，4.90mmol)。室溫下攪拌該混合物過夜。將混合 物倒入水中，用乙醚萃取。合并的有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到0. 93g (79% ) N-羥基-2-[(三氟甲基)氧]苯甲亞胺酰氯固體。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9. 32 (s, 1H), 7. 60 (dd, J = 8，2Hz，1H)，7. 50—7. 45 (m， 1Η)，7· 38-7. 31(m,2H).7c)5-(l_甲基乙基)-3_[(三氟甲基)氧]苯基}_4_異噁唑羧酸甲酯 在0°C下向異丁酰乙酸甲酯(0. 75mL，5. 27mmol)在四氫呋喃(2mL)中的溶液逐 滴加入0. 5M的氫氧化鈉甲醇溶液(10. 5mL)。攪拌5分鐘后，加入N-羥基_2_[(三氟甲 基)氧]苯甲亞胺酰氯(0.93g，3.88mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液。將混合物在室溫下攪 拌過夜后濃縮，加水，濾出形成的沉淀并在高真空下干燥，得到1.07g(67% )5-(l-甲基乙 基)-3-{2_[(三氟甲基)氧]苯基}-4_異噁唑羧酸甲酯固體。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 54-7. 49 (m，2H)，7. 39-7. 31 (m，2H)，3. 85-3. 75 (m， 1H)，3· 67(s，3H)，1. 40 (d, J = 7Hz,6H).7d) (5-(l-甲基乙基)-3_{2-[(三氟甲基)氧]苯基}-4_異噁唑基)甲醇 在0°C下將氫化二異丁基鋁在甲苯中的1. 5M溶液(2. 2mL, 3. 30mmol)逐滴加入到 5-(1-甲基乙基)-3-{2_[(三氟甲基)氧]苯基}-4_異噁唑羧酸甲酯(0. 51g,1.56mmol) 在四氫呋喃(4mL)中的溶液中。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)。加入Rochelle鹽，攪 拌過夜。混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。殘留物用硅膠 色譜法純化，用10% -35%的乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，得到0. 178g(38% ) (5_(1_甲基乙 基)-3-{2_[(三氟甲基)氧]苯基}-4_異噁唑基)甲醇，為油狀物。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 58 (dd, J = 7, 2Hz, 1H) , 7. 55-7. 49 (m, 1H), 7. 43-7. 36 (m, 2Η)，4. 42 (s, 2Η)，3. 38-3. 27 (m, 1H)，1. 41 (d, J = 7Hz,6H).703-[(5-{[(5-(1-甲基乙基)-3-{2-[(三氟甲基)氧]苯基}-4-異噁唑基)甲 基]氧}-1Η-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯 將3-[(5-羥基-IH-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(0. 167g，0. 59mmol，可按照實(shí) 施例59b中所述的通用步驟制備)，(5-(1_甲基乙基)-3-{2_[(三氟甲基)氧]苯基}-4_異 噁唑基)甲醇(0. 171g，0. 567mmol)，聚合物結(jié)合的三苯膦(0. 30g，0. 63mmol)和偶氮二羧酸 二異丙酯(0. llmL,0. 56mmol)在二氯甲烷(SmL)中的混合物于室溫下攪拌3天。濾出聚合 物，用二氯甲烷洗該樹脂。將濾液濃縮，殘留物用硅膠色譜法純化，用25-50%的乙酸乙酯/ 己烷梯度洗脫，得到0. 21g (67 % ) 3- [ (5- {[ (5- (1-甲基乙基)-3- {2-[(三氟甲基)氧]苯 基}-4_異噁唑基)甲基]氧}-1Η-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯，為油狀物。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 92 (d, J = 7. 81Hz, 1H), 7. 88 (s, 1H), 7. 59-7. 54 (m, 1Η)，7· 50-7. 44(m，1Η)，7· 38-7. 29(m，3H)，7· 17(d，J = 8Hz，1Η)，7· 10 (d，J = 3Ηζ，1Η)， 7. 06 (d, J = 9Hz, 1Η)，6· 99 (d, J = 2Hz, 1Η)，6· 67 (dd, J = 9，2Hz, 1Η)，6· 42 (d, J = 3Ηζ, 1Η)，5· 30(s，2H)，4· 79(s，2H)，3· 89(s，3H)，3· 36-3. 25 (m, 1Η)，1. 37 (d, J = 7Ηζ，6Η).7 3-[(5-{[(5-(1-甲基乙基)-3-{2-[(三氟甲基)氧]苯基}-4_異噁唑基)甲 基]氧}-1Η-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸 向3-[(5-{[(5-(1-甲基乙基)-3-{2-[(三氟甲基)氧]苯基}-4-異噁唑基)甲 基]氧}-IH-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(0. 18g，0. 33mmol)在四氫呋喃和甲醇混合 物(4 2mL)中的溶液加入IN氫氧化鈉水溶液(0. 65mL，0. 65mmol)。將該混合物在65°C 加熱3小時(shí)。冷卻時(shí)，用IM鹽酸水溶液將混合物酸化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水和鹽 水洗，用無水硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。殘留物用硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯和己烷洗脫， 得到0. 1188(65%)3-[(5-{[(5-(1-甲基乙基)-3-{2-[(三氟甲基)氧]苯基}-4-異噁唑 基)甲基]氧丨-ΙΗ-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸固體。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 99 (d, J = 8Hz，1H)，7. 93 (s，1H)，7. 61-7. 54 (m，1H)， 7. 51-7. 44 (m, 1H)，7. 41-4. 30 (m, 3H)，7. 25-7. 19 (m, 1H)，7. 12 (d, J = 3Hz, 1H)，7. 06 (d, J = 9Hz, 1H)，7· 00 (d, J = 2Hz, 1H)，6· 68 (dd, J = 9，2Hz, 1Η)，6· 43 (d, J = 3Hz, 1Η)，5. 32 (s, 2Η)，4· 80(s，2H)，3· 36-3. 25(m，1Η)，1· 37(d，J = 7Hz，6Η) · ESI-LCMS m/z 551(Μ+Η)+.
實(shí)施例8:3-{[6-({[3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑基] 甲基}氧)-1Η-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸 在攪拌下向3，5-二氯-4-吡啶甲醛肟(1. 94g，10. 2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺 (SmL)中的溶液加入N-氯代丁二酰亞胺(1.368，10.2讓01)，將溶液在651的油浴中加熱 1. 5小時(shí)，倒入水中并用乙醚萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得到粗制的甲亞胺酰 氯。在0°C和攪拌下，向異丁酰乙酸甲酯(1. 7mL, 12. 3mmol)在四氫呋喃(2. 5mL)中的溶液 加入0. 5N的甲醇鈉/甲醇溶液(24. 6mL, 12. 3mmol)。將溶液攪拌10分鐘，然后加入粗制 的3，5-二氯-N-羥基-4-吡啶甲亞胺酰氯在四氫呋喃(8. ImL)中的溶液。將該溶液在室 溫下攪拌過夜，然后濃縮，殘留物分配在水和乙酸乙酯中。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾和濃 縮。殘留物用色譜法純化(硅膠，己烷至1 9的乙酸乙酯/己烷)。將含中間體的級(jí)分合 并和濃縮。殘留物與甲醇共沸，然后用四氫呋喃(IlmL)和甲醇(5.5mL)稀釋。加入IN氫 氧化鈉溶液(3. 3mL)，將溶液在微波反應(yīng)器中于100°C加熱500秒。該溶液用IN鹽酸中和， 濃縮得到白色固體。殘留物在水中漿化和過濾，得到3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-5-(1-甲 基乙基)-4-異噁唑羧酸(0. 57g，18% )。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ 13. 39 (s，1H)，8. 81 (s，2H)，3. 82 (七重峰，J = 7Hz， 1H)，1. 34 (d, J = 7Hz，6H).8b) [3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲醇
在攪拌下向3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑羧酸(0. 54g，1. 8mmol)在四氫呋喃(9mL)中的溶液加入三乙胺(0. 25mL，1. 8mmol)。將溶液在冰浴中冷 卻，然后加入IN的氯甲酸異丙酯/甲苯溶液(1. 8mL, 1. 8mmol)。將溶液攪拌30分鐘，然后 過濾到硼氫化鈉(91mg，2.4mmol)的水(0. 62mL)溶液中。將該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢? 天。將混合物過濾，濾液分配在鹽水和乙酸乙酯中。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。殘 留物用色譜法純化(硅膠，己烷至2 3的乙酸乙酯/己烷)，得到[3-(3，5_ 二氯-4-吡啶 基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲醇(0.328，57%，為0.3乙酸乙酯化物)。1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ 8. 79(s,2H) ,4. 96 (t, J = 5Hz, 1H) ,4. 20 (d, J = 5Hz, 2H)，3· 35 (七重峰，J = 7Hz, 1Η)，1. 29 (d, J = 7Hz，6H).8c) 3-{[6-({[3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)-1Η-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯 將[3-(3，5_ 二氯-4-吡啶基)-5_(l-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲醇(152mg，
0.53mmol)、三苯膦(139mg，0. 53mmol)、3_[ (6-羥基-IH-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯 (150mg，0. 53mmol)在甲苯(4. 5mL)和偶氮二羧酸二異丙酯(0. 104mL，0. 53mmol)中的混合 物在微波反應(yīng)管中于85°C加熱500秒。將該混合物在85°C再加熱500秒，然后濃縮，殘留物 用色譜法純化(硅膠，己烷至2 3乙酸乙酯/己烷)。將含產(chǎn)物的級(jí)分合并和濃縮，得到 3-{[6-({[3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧)-IH-吲 哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(65mg，22%)。1H NMR(400MHz，d6_DMS0) δ 8. 76(s,2H) ,7. 80 (d, J = 7Hz，1H)，7· 73 (s，1H)， 7. 45-7. 39 (m, 3H)，7. 20 (d，J = 9Hz，1H)，6. 92 (d，J = 2Hz，1H)，6. 42 (dd, J = 2，9Hz，1H)， 6. 32 (d, J = 3Hz，lH)，5. 41(s，2H)，4. 83(s，2H)，3. 78(s，3H)，3. 40 (七重峰，J = 7Ηζ，1Η)，
1.27 (d, J = 7Hz，6H).8d) 3-{[6-({[3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)-IH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸 將IN 氫氧化鈉溶液(200 μ L，200 μ mol)和 3_ {[6_ ({[3_ (3，5_ 二氯 ~4~ 吡啶 基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)-1Η-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯 (61mg, llmmol)在甲醇(0. 5mL)和四氫呋喃(ImL)中的混合物在微波反應(yīng)器中于100°C加 熱1000秒。用IN鹽酸將混合物中和，濃縮，殘留物用乙酸乙酯萃取，濃縮后得到61mg(99%， 為0. 25乙酸乙酯化物)3- {[6- ({[3- (3，5- 二氯-4-吡啶基)_5_ (1-甲基乙基)-4-異噁唑 基]甲基}氧)_111-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸。1H 匪R(400MHz，d6-DMS0) δ 12. 32 (br s，1H)，8. 76 (s，2H)，7. 77 (d，J = 7Hz，1H)， 7. 68 (s，1H)，7. 44 (d, J = 3Hz, 1H)，7. 42-7. 35 (m, 2H) 7. 20 (d, J = 9Hz, 1H)，6. 92 (d, J = 2Hz, 1H)，6· 42(dd，J = 2，9Hz, 1H)，6· 32(d, J = 3Hz, 1H)，5. 40(s，2H)，4. 83(s，2H)，3. 40 (七 重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 27 (d, J = 7Hz,6H). HRMS C28H23Cl2N3O4 m/z 536. 1144(M+H) +計(jì)算值； 536. 1140 (M+H) + mo實(shí)施例9:4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸 9a)4-[6-(甲氧基)苯并噻吩_2_基]苯甲酸乙酯 將[6_(甲氧基)-1_苯并噻吩-2-基]硼酸(按照實(shí)施例36c中描述的通用步驟制 備)(0. 35g, 1. 68mmol)、4_碘代苯甲酸乙酯(0. 32mL, 1. 92mmol)、碳酸鈉(2M) (2mL,4mmol)、四(三苯膦)合鈀(0) (0. 080g,0. 07mmol)和甲苯(10mL)混合，并在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘录訜?回流過夜。將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和水中，分離出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾。將 濾液濃縮，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物用快速色譜法在硅膠上純化，使用己烷乙酸乙酯梯度 (100 0至80 20)洗脫，得到0. 19g(36% )4-[6-(甲氧基)-1_苯并噻吩-2-基]苯甲 酸乙酯，為白色固體。該固體在放置時(shí)變成淺粉紅色。匪R(CDC13 ；400MHz) 8 8. 07 (d, J = 8Hz, 2H)，7. 72 (d，J = 8Hz，2H)，7. 67 (d，J =9Hz, 1H)，7. 57 (s, 1H)，7. 31 (d，J = 2Hz, 1H)，6. 99(dd, J = 9，2Hz, 1H)，4. 40 (q, J = 7Hz, 2H)，3.89(s，3H)，1.41(t，J = 7Hz，3H) ES-LCMS :m/z 313 (M+H)+.9b) 4-(6-羥基-1-苯并噻吩-2-基)苯甲酸乙酯 在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘?，?-[6_(甲氧基)-1_苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯(0. 19g， 0.61mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰-水冷卻的溶液慢慢地逐滴加入三溴化硼(1M 二氯 甲烷溶液)(2. 4mL，2. 4mmol)。將反應(yīng)混合物在0°C攪拌1. 5小時(shí)，然后倒在冰上，分配在 水和乙酸乙酯之中。分離有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮，得到淺黃色固體。粗 產(chǎn)物用快速色譜法在硅膠上純化，用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至80 20)，得到 0. 090g(49% )4-(6-羥基-1-苯并噻吩-2-基)苯甲酸乙酯，為白色固體。NMR(DMS0-d6 ；400MHz) 8 9. 79 (s, 1H) ,7. 98 (d, J = 8Hz，2H)，7. 87 (s，1H)， 7. 82 (d, J = 8Hz，2H)，7. 66 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 28 (d, J = 2Hz, 1H) ,6. 88 (dd, J = 9，2Hz, 1H)，4. 31 (q, J = 7Hz，2H)，l. 31 (t, J = 7Hz，3H).9c)4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)4_異噁唑基]甲基}氧)_1_苯
并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯 在0°C和攪拌下向4_(6_羥基-1-苯并噻吩-2-基)苯甲酸乙酯(0. 086g， 0. 288mmol)、[3-(2，6- 二 氯苯基)_5_ (1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲醇(00825g， 0. 288mmol)和三苯膦(0. 076g，0. 288mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物加入偶氮二羧酸二異丙酯(0.057mL，0. 288mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在0°C 攪拌10分鐘，然后自冰浴中取出并在室溫下攪拌。在室溫下攪拌1天后，將反應(yīng)混合物 濃縮得到油狀物。該油狀物粗品用梯度為0-20%乙酸乙酯的己烷乙酸乙酯純化，得 IlJ 0. 092g(56% )4-[6-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)_4_ 異噁唑基]甲基} 氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯。1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ 7. 99 (d, J = 9Hz,2H) ,7. 90 (s, 1H), 7. 83 (d, J = 9Hz, 2H)，7. 67 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 61 (m, 2H)，7. 53 (dd, J = 9，7Hz, 1H)，7. 48 (d, J = 2Hz, 1H)， 6. 78 (dd, J = 9，2Ηζ，1Η)，4· 89 (s，2Η)，4· 31 (q，J = 7Ηζ，2Η)，3· 47 (七重峰，J = 7Ηζ，1Η)， 1. 34-1. 29(m，9H)9d)4-[6-({[3_(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}
氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸 室溫下將4-[6-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)-1_苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯(0. 086g，0. 15mmol)和IN氫氧化鋰(ImL)在四氫呋 喃(1. 5mL)中攪拌24小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入1，4_ 二氧六環(huán)(1. 5mL)，將反應(yīng)混合物攪 拌4小時(shí)后濃縮，然后用硫酸氫鈉飽和溶液和乙酸乙酯稀釋。分層，乙酸乙酯層用水洗，隨 后用鹽水洗。水層用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水洗。將有機(jī)級(jí)分合并，用硫酸鈉干燥，過 濾，濃縮成粉末。將該粉末在60°C干燥過夜，得到0. 0696g(85%)4-[6-({[3-(2,6- 二氯苯 基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-1_苯并噻吩-2-基]苯甲酸。1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ 7. 97 (d, J = 8Hz，2H)，7. 88 (s，1H)，7. 81 (d，J = 9Hz, 2H)，7. 67 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 61 (m, 2H)，7. 53 (dd, J = 9，7Hz, 1H)，7. 48 (d, J = 2Hz, 1H)， 6. 78 (dd, J = 9，2Hz, 1H)，4· 89(s，2H)，3· 47 (七重峰，J = 7Hz, 1Η)，1. 32 (d, J = 7Hz，6H). HRMS C28H21Cl2NO4S m/z 538. 0647 (M+H) +計(jì)算值；538. 0660 (M+H) +實(shí)驗(yàn)值。實(shí)施例10 :3-{ [5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)-IH-吲哚-1-基]羰基}苯甲酸 10a)3-{[5-(甲氧基)_1H_吲哚基]羰基}苯甲酸甲酯 室溫下向3_[(甲氧基)羰基]苯甲酸(lg，5. 55mmol)在二氯甲烷(16mL)中的漿 體慢慢加入草酰氯(0. 97mL, 11. lmmol)，隨后加入N，N_ 二甲基甲酰胺(2滴)。將反應(yīng)混合 物在室溫下攪拌1小時(shí)后濃縮，得到3-(氯羰基)苯甲酸甲酯，用1H NMR測定其純度約為 80%。此不純的3-(氯羰基)苯甲酸甲酯不經(jīng)純化直接使用。將氫化鈉(60%油分散體) (0. 25g，6. 18mmol)用己烷洗，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)。將該漿體冷卻至0°C。向該 氫化鈉懸浮液中慢慢加入5-(甲氧基)-lH-吲哚(0. 65g，4. 43mmol)在N，N_ 二甲基甲酰胺 (2mL)中的溶液，將混合物攪拌約15分鐘。向反應(yīng)混合物中慢慢加入3-(氯羰基)苯甲酸 甲酯(1. lg,5. 54mmol)在N，N_ 二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液，將其在0°C攪拌30分鐘，然 后在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋，隨后加乙酸乙酯。分離出有機(jī)層，依次用 水和鹽水洗幾次，用硫酸鎂干燥，過濾后濃縮。該粗產(chǎn)物用快速色譜法在硅膠上純化，使用 己烷乙酸乙酯梯度洗脫(0-35%乙酸乙酯)，得到0.86g(63%)3-{[5-(甲氧基)-lH-吲 哚-1-基]羰基}苯甲酸甲酯。匪R (400MHz，DMS0-d6) 8 8. 21(m，2H)，8. 16 (d, J = 9Hz, 1H)，8. 00 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 73 (t，J = 8Hz，1H)，7. 34 (d，J = 4Hz，1H)，7. 19 (d，J = 3Hz，1H)，6. 97 (dd，J = 9，2Hz， 1H)，6. 68 (d, J = 4Hz, 1H)，3. 87(s，3H)，3. 79(s，3H).10b) 3-[(5-羥基-1H-吲哚-1-基)羰基]苯甲酸甲酯 向3-{[5-(甲氧基)-lH_吲哚-1-基]羰基}苯甲酸甲酯(0. 86g,2. 78mmol)在 二氯甲烷(25mL)中的-60°C溶液慢慢加入1M三溴化硼(llmL，11. lmmol)。將反應(yīng)混合物 在-60°C攪拌30分，然后在0°C攪拌3. 5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰中，攪拌幾分鐘，用乙酸 乙酯萃取。乙酸乙酯層用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。粗物質(zhì)在硅膠上用快速色譜 法純化，使用己烷乙酸乙酯(梯度0-50%乙酸乙酯)洗脫，得到0.618g(75%)3-[(5-羥 基-1H-吲哚-1-基)羰基]苯甲酸甲酯。NMR (400MHz，DMS0_d6) 8 9. 38 (s, 1H) ,8. 22(m,2H) ,8. 11 (d, J = 9Hz，1H)， 8. 02 (d, J = 8Hz, 1H), 7. 76 (dd, J = 8，8Hz，1H)，7. 29 (d, J = 4Hz, 1H) ,6. 99 (d, J = 2Hz, 1H)，6. 84 (dd, J = 9，2Hz, 1H)，6. 64 (d, J = 4Hz, 1H)，3. 90(s，3H).10c) 5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)_1H_口引 哚 在0°C和攪拌下，向3_[(5_羥基-1H-吲哚-1-基)羰基]苯甲酸甲酯(0. 3g， 1. 02mmol), [3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲醇(按照Maloney， P. R 等在 2000 J. Med. Chem. 43 :2971_2974 中所述的通用步驟制備)(0. 29g, 1. 02mmol) 和三苯膦(0. 266g，1. 02mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混合物慢慢加入偶氮二羧酸二異 丙酯(0. 2mL，1. 02mmol)。室溫下攪拌2天后，將反應(yīng)混合物濃縮。粗制的油狀物在硅 膠上用快速色譜法純化，使用梯度為0-25%乙酸乙酯的己烷乙酸乙酯洗脫，得到不純 的3-{[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧)_1H-吲 哚-1-基]羰基}苯甲酸甲酯。該酯在使用前不再純化。將3-{[5-({[3-(2，6_ 二氯苯 基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧)-lH-吲哚-1-基]羰基}苯甲酸甲酯 (0. 35g,0. 621mmol)和 IN 氫氧化鋰(0. 9mL，0. 9mmol)在 1，4-二氧六環(huán)(2mL)中攪拌 40 分 鐘。將反應(yīng)混合物濃縮，向殘留物中加入乙酸乙酯。用水洗乙酸乙酯相，用硫酸鎂干燥，過 濾和濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用梯度為0-70%二氯甲烷的己烷二氯 甲烷洗脫，得到0. 137g (55%)5-({ [3- (2,6- 二氯苯基)_5_ (1-甲基乙基)-4-異噁唑基] 甲基}氧)-lH-吲哚。[注預(yù)期的產(chǎn)物是3-{[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙 基)-4_異噁唑基]甲基}氧)-lH-吲哚-1-基]羰基}苯甲酸。將這里得到的物質(zhì)按照以下步驟中所述進(jìn)行?；退狻NMR(400MHz, DMS0_d6) 8 10. 87 (s, 1H), 7. 61 (m, 2H), 7. 52 (dd, J = 9，7Hz，lH)， 7. 23 (t, J = 3Hz, 1H), 7. 16 (d, J = 9Hz, 1H) ,6. 90 (d, J = 2Hz, 1H) ,6. 48 (dd, J = 9，2Hz, 1H) ,6. 24 (m, 1H), 4. 73(s，2H)，3. 39 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 28 (d, J = 7Hz，6H).10(1)1，3-苯二羧酸1，1-二甲基乙酯甲酯 在室溫和攪拌下，于1小時(shí)內(nèi)向間苯二甲酸單甲酯(2g，ll. lmmol)在甲苯(21mL) 中的溶液加入N，N-二甲基甲酰胺縮二叔丁醇(10.6mL，44.4mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫 下攪拌過夜，然后加熱回流24小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺縮二叔丁醇 (5mL，21mmol)，繼續(xù)回流24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后依次用5%碳酸鈉和乙酸 乙酯稀釋。乙酸乙酯層用5%碳酸鈉洗2次，隨后用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾后濃縮成油 狀物。該粗物質(zhì)在硅膠上用快速色譜法純化，使用梯度為0-20%乙酸乙酯的己烷乙酸乙 酯洗脫，得到0. 5g(19% ) 1,3-苯二羧酸1，1- 二甲基乙酯甲酯。NMR (400MHz，DMS0-d6) 8 8. 40 (s, 1H), 8. 13 (m, 2H), 7. 64 (t, J = 8Hz，lH)， 3. 86(s，3H)，1. 54(s,9H).I0e)3-{[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}苯甲酸 將1，3-苯二羧酸1，1_ 二甲基乙酯甲酯(0. 5g,2. 12mmol)和IN氫氧化鋰(2mL， 2mmol)在1，4_ 二氧六環(huán)(2mL)中于室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在60°C加熱30分鐘， 加入氫氧化鋰(lN，2mL，2mmol)，在60°C繼續(xù)加熱1. 5小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，依次用乙 酸乙酯和硫酸氫鈉飽和溶液稀釋。分離有機(jī)相，用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到 0. 3g(64%)3-{[(l，l-二甲基乙基)氧]羰基}苯甲酸。匪R(400MHz，DMS0-d6) 8 13. 25 (s, 1H), 8. 40 (s, 1H), 8. 12 (dd, J = 8Hz，2H)， 7. 62 (t, J = 8Hz, 1H)，1. 54(s,9H).10f)3-{[5-({[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_ 異噁唑基]甲基} 氧)-lH-吲哚-1-基]羰基}苯甲酸1，1_ 二甲基乙酯
在0°C向3-{[(1，1_ 二甲基乙基)氧]羰基}苯甲酸(0. 15g,0. 675mmol)在二氯 甲烷(7mL)中的溶液慢慢加入草酰氯(0. 088mL, 1. Olmmol)在二氯甲烷(0. 5mL)中的溶液。 向該反應(yīng)混合物中加入N，N- 二甲基甲酰胺(2滴)，在0°C攪拌30分后濃縮，得到0. 13g 3_(氯羰基)苯甲酸1，1_ 二甲基乙酯。它在使用前不再純化。將氫化鈉(60%油分散體) (0. 021g,0. 518mmol)用己烷洗，加入N，N-二甲基甲酰胺(lmL)。將氫化鈉在N，N_ 二甲基 甲酰胺中的漿體冷卻至0°C，慢慢加入5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁 唑基]甲基}氧)-lH-吲哚(0. 13g，0. 324mmol)在N, N- 二甲基甲酰胺(0. 5mL)中的溶液 并攪拌約15分鐘。向此反應(yīng)混合物中加入3-(氯羰基)苯甲酸1，1_ 二甲基乙酯(0.097g， 0. 405mmol)在N，N_ 二甲基甲酰胺(0. 5mL)中的溶液，在0°C下攪拌30分鐘，然后在室溫下 攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)混合物依次用水和乙酸乙酯稀釋。分離有機(jī)層，用鹽水洗，用硫酸鎂干 燥，過濾后濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用梯度為0-30%乙酸乙酯的己烷 乙酸乙酯洗脫，得到0.037g(19%)3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異 噁唑基]甲基}氧)-lH-吲哚-1-基]羰基}苯甲酸1，1_ 二甲基乙酯。NMR (400MHz，DMS0-d6) 8 8. 14(m,2H) ,8. 08 (d, J = 9Hz，1H)，7. 94 (m，1H)， 7. 69 (m, 1H)，7. 61 (m, 2H)，7. 53 (dd, J = 9，7Hz，1H)，7. 30 (d，J = 4Hz，1H)，7. 07 (d，J = 3Hz， 1H)，6. 76 (dd, J = 9，3Hz，1H)，6. 61 (dd，J = 4，1Hz，1H)，4. 85(s，2H)，3. 45 (七重峰，J = 7Hz，lH)，l. 53(s，9H)，l. 31 (d, J = 7Hz，6H).10g)3-{[5-({[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_ 異噁唑基]甲基} 氧)-lH-吲哚-1-基]羰基}苯甲酸 在0°C下向3-{[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲 基}氧)-lH-吲哚-1-基]羰基}苯甲酸1，1_ 二甲基乙酯(0.035g，0.058mmol)在二氯 甲烷(3mL)中的溶液緩慢加入三氟乙酸(lmL)。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后濃縮。粗 產(chǎn)物溶在甲苯中，將溶液濃縮，得到的膠狀物溶在甲醇中，將溶液濃縮。粗物質(zhì)用反相制備 型HPLC純化，用含0.05%三氟乙酸作為調(diào)節(jié)劑的乙腈水梯度洗脫(50-100%乙腈)，得 |IJ0.016g(50% )3-{[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_ 甲基乙基)_4_ 異噁唑基]甲基} 氧)-lH-吲哚-1-基]羰基}苯甲酸。NMR(400MHz，DMS0-d6) 8 13. 32 (s, 1H), 8. 18 (m, 2H), 8. 07 (d, J = 9Hz，lH)， 7. 95 (d，J = 8Hz，1H)，7. 71 (m, 1H)，7. 62 (m, 2H)，7. 53 (dd, J = 9，7Hz，1H)，7. 33 (d，J = 4Hz， 1H) ,7. 07 (d, J = 2Hz，lH)，6. 76 (dd, J = 9，3Hz，1H)，6. 61 (d，J = 4Hz，1H)，4. 85 (s，2H)， 3. 45 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 31 (d，J = 7Hz，6H). HRMS C29H22C12N205 m/z549. 0984(M+H)+計(jì) 算值；549. 0987(M+H) +實(shí)驗(yàn)值。實(shí)施例11:3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯甲酸在0°C下向溴化銅(II) (0. 74g，3. 33mmol)在乙腈(12. 5mL)中的溶液加入亞硝酸 叔丁酯(0. 495mL，4. 16mmol)。通過加液漏斗向此混合物中分批加入2-氨基-6-甲氧基苯 并噻唑(0. 5g，2. 77mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，經(jīng)過硅藻土墊過濾，該過濾墊 依次用乙醚和乙酸乙酯洗。濾液依次用1N鹽酸和鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮，得到 0. 57g(84% )2_溴-6-(甲氧基)-1，3_苯并噻唑。匪R(400MHz，DMS0_d6) 8 7. 85(d,J = 9Hz, 1H)，7. 68 (d，J = 3Hz，1H)，7. 10 (dd, J = 9，3Hz, 1H)，3. 80(s，3H).llb)3-[6-(甲氧基)-l，3-苯并噻唑-2-基]苯甲酸甲酯 向2-溴-6_(甲氧基)-1，3_苯并噻唑(0.57g，2.34mmol)、四(三苯膦)合鈀(0) (0. 108g，0. 093mmol)、乙二醇二甲醚(14mL)和2N碳酸鈉(llmL，22mmol)的漿體中加入 11￡1)2-溴-6-(甲氧基)-1，3_苯并噻唑
{3-[(甲氧基)羰基]苯基}硼酸(0. 5g，2. SOmmol)，將反應(yīng)混合物在80°C加熱1小時(shí)，冷 卻至室溫后依次用乙酸乙酯和水稀釋。分離乙酸乙酯層，用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和 濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用梯度為0-30%乙酸乙酯的己烷乙酸乙酯 洗脫，得到0. 37g (53 % ) 3- [6-(甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯甲酸甲酯。1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ 8. 57 (t, J = 2Hz, 1H)，8. 27 (d, J = 8Hz, 1H)，8. 08 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 98 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 74 (d, J = 3Hz, 1H)，7. 70 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 15 (dd, J = 9, 3Hz, 1H), 3. 90(s，3H)，3. 84(s,3H).1 lc) 3-(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)苯甲酸 在-12°C (冰-丙酮浴)下向3-[6_(甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯甲酸 甲酯(0. 37g，1. 24mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液加入三溴化硼(1M 二氯甲烷溶液) (4. 94mL，4. 94mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，其間浴溫升至0°C。撤除冷浴，將反應(yīng)混合 物在室溫下攪拌過夜。然后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。將水層和有機(jī)層獨(dú)立地過濾以 得到固體，將固體在75°C干燥過夜，得到0. 236g (67 % ) 3- (6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基) 苯甲酸。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ 13. 33 (s, 1H)，9· 93 (s, 1H)，8· 52 (s, 1Η)，8· 20 (d, J = 7Hz, 1Η)，8· 04 (d, J = 8Hz, 1Η)，7· 87 (d, J = 9Hz, 1Η)，7· 66 (t, J = 8Hz, 1Η)，7· 42 (d, J = 2Hz, 1Η)，7· 00 (d, J = 9Hz, 1Η).1 Id) 3-(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)苯甲酸甲酯 向 3-(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)苯甲酸(0. 236g,0. 870mmol)在甲醇(8mL) 中的漿體慢慢加入亞硫酰氯(0. 13mL, 1. 74mmol)，將反應(yīng)混合物在75°C加熱過夜。然后冷 卻至室溫和濃縮。粗產(chǎn)物用5%碳酸氫鈉稀釋，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用硫酸鎂干 燥，過濾，濃縮，得到0. 24g(97% )3-(6_羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)苯甲酸甲酯。1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ 9. 95 (s, 1H)，8· 54 (t, J = 2Hz, 1H)，8· 23 (d, J = 8Hz, 1Η)，8· 07 (d, J = 8Hz, 1Η)，7· 88 (d, J = 9Hz, 1Η)，7· 69 (t, J = 8Hz, 1Η)，7· 43 (d, J = 2Ηζ, 1Η)，7. 00 (dd, J = 9，2Hz, 1Η)，3. 90 (s, 3Η).1 le) 3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)_1， 3-苯并噻唑-2-基]苯甲酸 將3-(6_ 羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0. 12g，0.421mmol)、[3_(2， 6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲醇(0. 12g，0. 421mmol)(按照Maloney， P.R.等在2000 J.Med. Chem. 43 :2971-2974中所述的通用步驟制備)和三苯膦(0. llg， 0. 421mmol)在0°C下于二氯甲烷(8mL)中攪拌，然后向該溶液混合物中慢慢加入偶氮二羧 酸二異丙酯(0. 083mL,0. 421mmol)。室溫下攪拌4天后，將反應(yīng)混合物濃縮得到油狀物。該 粗制的油狀物在硅膠上用快速色譜法純化，使用梯度為0-30%乙酸乙酯的己烷乙酸乙酯 洗脫，得到0. 17g(73% )不純的3-[6-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)_4_異噁 唑基]甲基}氧)-1，3_苯并噻唑-2-基]苯甲酸甲酯。該不純的酯使用前不再純化。將 3-[6-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧)-1，3_苯并噻 唑-2-基]苯甲酸甲酯(0. 17g，0. 307mmol)和IN氫氧化鋰(0. 43mL, 0. 43mmol)在室溫下于 1，4_ 二氧六環(huán)(2mL)中攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮并用乙酸乙酯稀釋，隨后用水和5%硫 酸氫鈉稀釋。分層，有機(jī)層用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。向該物質(zhì)中依次加入5% 碳酸氫鈉和1N氫氧化鈉，然后用乙醚洗此混合物。用6N鹽酸將水層酸化，濾出沉淀。將從 濾液中得到的該物質(zhì)用反相制備型HPLC純化，使用乙腈水梯度洗脫(0%至50%乙腈，含 0. 05%三氟乙酸作為調(diào)節(jié)劑)，得到0. 028g(12% ) 3-[6-({[3-(2,6- 二氯苯基)_5_(1-甲 基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯甲酸。匪R(400MHz，DMS0-d6 S 13. 32(s，1H)，8. 52(t，J = 1Hz, 1H), 8. 23 (d, J = 8Hz, 1H) ,8. 06 (d, J = 8Hz，1H)，7. 89 (d，J = 9Hz，1H)，7. 67 (t，J = 8Hz，1H)，7. 63 (d，J =3Hz，lH)，7. 62 (s, 1H), 7. 60 (s, 1H), 7. 53 (m, J = 9，7Hz，1H)，6. 91 (dd，J = 9，3Hz，lH)， 4. 91(s，2H)，3. 47(七重峰，J = 7Hz，1H)，1. 32 (d，J = 7Hz,6H). HRMS C27H20C12N204S m/z 559. 14100 (M+H) + i+W{t ；559. 14088 (M+H) + 實(shí)驗(yàn)值。實(shí)施例12 :5-({[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)-l-{[3-(lH-四唑-5-基)苯基]甲基}-lH-吲哚 12a)5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_1Η_口引 哚 將IH-吲哚-5-酚(0.58g，4.4mmol)、[3_(2，6_ 二 氯苯基)_5_ (1-甲基乙 基)-4_ 異噁唑基]甲醇(按照 Maloney，P. R.等，2000 J. Med. Chem. 43 :2971_2974 中所 述的通用步驟制備)(1. 25g，4. 4mmol)和聚合物結(jié)合的三苯膦(lmmol/g) (4. 36g，4. 4mmol) 在二氯甲烷(35mL)中于0°C和冰浴內(nèi)攪拌，然后向反應(yīng)混合物中慢慢加入偶氮二羧酸二異 丙酯(0.86mL，4.4mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。在0°C攪拌約10分鐘后，撤除冰浴， 將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天后，將反應(yīng)混合物過濾，濃縮。粗制的油狀物用快速色譜法 在硅膠上純化，使用梯度為0-25%乙酸乙酯的己烷乙酸乙酯洗脫，得到不純的產(chǎn)物，將其 在硅膠上再次用快速色譜法純化，使用己烷二氯甲烷梯度洗脫(0-50%二氯甲烷)，得到 0. 72g (41%)5-({ [3- (2,6- 二氯苯基)_5_ (1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-IH- 口引 哚。1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ 10. 87 (s, 1H)，7. 62 (m，2H)，7. 52(dd, J = 9，7Hz, 1H)， 7. 23 (t, J = 3Hz, 1H)，7· 16 (d, J = 9Hz, 1H)，6· 90 (d, J = 2Hz, 1H)，6· 48 (dd, J = 9，2Hz, 1H)，6· 23 (s，1H)，4· 73(s，2H)，3· 39 (七重峰，J = 7Hz, 1Η)，1. 27 (d, J = 7Hz，6H).12b)3-{[5-({[3_(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4_ 異噁唑基]甲基} 氧)-IH-吲哚-1-基]甲基}苯甲腈 將氫化鈉(60%油分散體)(0. 017g，0. 430mmol)用己烷洗。向氫化鈉在N，N-二甲 基甲酰胺(ImL)中的懸浮液加入5-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)-4_異噁唑基] 甲基}氧)-1!1-吲哚(0. 15g，0. 374mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(ImL)中的溶液。將該反應(yīng) 混合物攪拌幾分鐘，然后加入3-(溴甲基)苯甲腈(0. 081g,0.415mmol)在N，N-二甲基甲 酰胺(ImL)中的溶液，在室溫下繼續(xù)攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物依次用水和乙酸乙酯稀釋。 分層，乙酸乙酯層用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純 化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(0-30%乙酸乙酯)，得到0. 143g(75%)3-{[5-({[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-1!1-吲哚-1-基]甲基}苯甲腈。1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ 7. 69 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 60 (d, J = IHz，1H)，7. 58 (s, 2H)，7. 50 (m, 2H)，7. 45 (d，J = 3Hz，1H)，7. 40 (m, 1H)，7. 24 (d，J = 9Hz，1H)，6. 94 (d，J = 2Hz, 1H)，6· 51(dd，J = 9，2Hz, 1H)，6· 33(d, J = 4Hz, 1H)，5. 39(s，2H)，4. 74(s，2H)，3. 35 (七 重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 24(d, J = 7Hz，6H).12c) 5-({[3-(2,6- 二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)-1-{[3-(1Η-四唑-5-基)苯基]甲基}-IH-吲哚將3-{[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)-IH-吲哚-1-基]甲基}苯甲腈(0. 14g，0. 271mmol)、疊氮化鈉(0. 0194g，0. 298mmol) 和氯化銨(0. 016g，0. 298mmol)在N，N_ 二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物于封管內(nèi)在100°C 加熱48小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋，接著加入5N鹽酸至pH 4(石蕊試紙)。該酸性混 合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物用反相制 備型HPLC純化，使用乙腈水梯度洗脫(0% -50%乙腈，含0.05%三氟乙酸作調(diào)節(jié)劑)， 得到0.012g(7.9% )5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)-1-{[3-(1Η-四唑-5-基)苯基]甲基}-IH-吲哚。1H 匪R (400MHz，DMS0-d6) δ 7. 87 (m, 2H)，7. 59 (m, 2H)，7. 49 (m, 3H)，7. 29 (d，J = 8Hz，1H)，7. 24 (d，J = 9Hz，1H)，6. 94 (d，J = 3Hz，1H)，6. 50 (dd, J = 9，2Hz，1H)，6. 33 (dd, J =3，1Hz, 1H), 5. 44(s，2H)，4. 73(s，2H)，3· 36 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 24(d, J = 7Hz，6H). HRMS C29H24Cl2N6O2 m/z559. 14100 (M+H) + 計(jì)算值；559. 14088 (M+H) +實(shí)驗(yàn)值。實(shí)施例13 :4-{ [5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)-1Η-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯 13a)4-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4_ 異噁唑基]甲基}
氧)-1Η-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯甲酯 將氫化鈉(60%油分散體)(0.017g，0.430mmol)用己烷洗。向該氫化鈉中依次 加入N，N-二甲基甲酰胺(ImL)和5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁 唑基]甲基}氧)-IH-吲哚(0. 15g,0. 374mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(ImL)中的溶液。 將反應(yīng)混合物攪拌幾分鐘，然后加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.095g，0.415mmol)在N， N-二甲基甲酰胺(ImL)中的溶液，室溫下攪拌該反應(yīng)混合物24小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水 稀釋，隨后加乙酸乙酯。分層，乙酸乙酯層依次用水和鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮， 得到0. 205 (100%)4-{[5-({[3-(2,6- 二氯苯基)_5_(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)-1Η-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯。1H 匪R (400MHz，DMS0_d6) δ 7. 84 (d, J = 8Hz，2H)，7· 59 (m，2H)，7· 51 (dd，J = 9，7Hz, 1Η)，7· 42 (d, J = 3Hz, 1Η)，7. 18 (t, J = 9Ηζ，3Η)，6· 95 (d, J = 2Hz, 1Η)，6· 49 (dd, J =9，2Hz, 1Η)，6· 33 (dd, J = 3，IHz, 1Η)，5· 42(s，2H)，4· 73(s，2H)，3· 79(s，3H)，3· 36 (七重 峰，J = 7Hz, 1Η)，1. 25 (d, J = 7Ηζ，6Η).13b)4-{[5-({[3_(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_ 異噁唑基]甲基} 氧)-IH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸 向4-{[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)-lH-B引哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(0. 205g. 0. 374mmol)在四氫呋喃(3mL)中的溶 液加入1N氫氧化鋰(0. 52mL)。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物24小時(shí)。加入1，4_ 二氧六環(huán) (lmL)，繼續(xù)攪拌24小時(shí)。將一部分反應(yīng)混合物(0. 3mL)在微波反應(yīng)器中于100°C加熱500 秒，然后加入1N氫氧化鋰(0. lmL)，將該反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中于10(TC再加熱500 秒。向剩余的反應(yīng)混合物中加氫氧化鋰(1N) (0. 7mL)，在微波反應(yīng)器中于100°C加熱500 秒。將兩部分反應(yīng)混合物合并，再加熱500秒。加入氫氧化鋰(1N) (0. 75mL，0. 75mmol)， 在100°C繼續(xù)加熱1000秒。將反應(yīng)混合物濃縮，用乙酸乙酯、水和5%硫酸氫鈉稀釋。分 離出乙酸乙酯層，用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。粗物質(zhì)在硅膠上用快速色譜法 純化，使用二氯甲烷甲醇梯度洗脫(0至5%甲醇)，得到部分純化的物質(zhì)。該不純的 產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法再次純化，使用二氯甲烷甲醇梯度洗脫(0至甲醇)，得 |IJO. 080g(40% )4-{[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_ 甲基乙基)_4_ 異噁唑基]甲基} 氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸。NMR(400MHz，DMS0-d6) 8 12. 87 (s, 1H), 7. 82 (d, J = 8Hz，2H)，7. 59 (m，2H)， 7. 51 (dd, J = 9, 7Hz, 1H), 7. 43 (d, J = 3Hz，1H)，7. 18 (m，3H)，6. 95 (d，J = 2Hz，lH)， 6. 49 (dd, J = 9, 2Hz, 1H) ,6. 33 (d, J = 4Hz，1H)，5. 41 (s，2H)，4. 73 (s，2H)，3. 37 (七重 峰，J = 7Hz, 1H), 1. 26 (d, J = 7Hz,6H). HRMS C29H24C12N204 m/z 535. 11900 (M+H) +計(jì)算值； 535. 11861 (M+H) +實(shí)驗(yàn)值。實(shí)施例14:3-{[5-({[3-{[(2，6-二氯-4-氟苯基)氧]甲基}-5-(1_ 甲基乙 基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸 14a) 3_ {[5_ ({[3_ {[ (2，6_ 二氯 ~4~ 氟苯基)氧]甲基} _5_ (1_ 甲基乙基)~4~ 異噁唑基]甲基}氧)-1Η-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯 將3-{[5-({[3_(羥甲基)-5-(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)-識(shí)-口引 哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(按照實(shí)施例If中所述的通用步驟制備)(O. Ig,0. 230mmol)、 2,6- 二氯-4-氟苯酚(0. 0417g，0. 230mmol)和三苯膦(0. 06g，0. 23mmol)在甲苯 (2. 5mL)中攪拌，然后向反應(yīng)混合物中加入偶氮二羧酸二異丙酯(0.045mL，0.23mmol)。 將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中于90°C加熱10分鐘。然后將其濃縮，粗制的油狀物在 硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(0至30%乙酸乙酯)，得到 0.090g(65% )3-{[5-({[3-{[(2，6_ 二氯-4-氟苯基)氧]甲基}-5-(1_ 甲基乙基)_4_ 異 噁唑基]甲基}氧)-1Η-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ 7. 81 (d, J = 7Hz, 1H) ,7. 75 (s, 1H), 7. 52 (d, J = 8Hz，2H)，7. 47(m，lH)，7. 41(m，2H)，7. 29 (d, J = 9Hz，lH)，7. 15 (d, J = 2Hz，lH)，6. 75 (dd, J = 9, 3Hz, 1H)，6. 39 (d, J = 3Hz, 1H)，5. 45(s，2H)，5. 07(s，2H)，5. 03(s，2H)，3. 78(s，3H)， 3. 35(m，lH)，l. 21 (d, J = 7Hz，6H).14b) 3- {[5- ({[3_ {[ (2，6_ 二氯 _4_ 氟苯基)氧]甲基} _5_ (1_ 甲基乙基)_4_ 異 噁唑基]甲基}氧)-IH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸 向3-{[5-({[3-{[(2，6-二氯-4-氟苯基)氧]甲基} _5_ (1-甲基乙基)_4_異噁 唑基]甲基}氧)-1!1-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(0. 0867g,0. 145mmol)、四氫呋喃 (2. 3mL)和甲醇(LlmL)的溶液加入IN氫氧化鈉(0. 435mL，0. 435mmol)。將反應(yīng)混合物 在微波反應(yīng)器中于120°C加熱500秒。將反應(yīng)混合物濃縮，依次加水和IN鹽酸(0. 5mL)稀 釋。該酸性溶液用乙醚萃取。分離出有機(jī)層并濃縮，得到0. 0774g(91%)3-{[5-({[3-{[(2,6_ 二氯-4-氟苯基)氧]甲基}-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧)-lH_吲 哚-1-基]甲基}苯甲酸。'HNMR (400MHz, DMS0-d6) 8 12. 94 (s, 1H), 7. 78 (d, J = 7Hz，1H)，7. 70 (s，1H)， 7. 52 (d, J = 8Hz,2H)，7. 47 (d, J = 3Hz, 1H)，7. 40 (m, 2H)，7. 30 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 15 (d, J = 2Hz, 1H) ,6. 75 (dd, J = 9，2Hz, 1H) ,6. 39 (d, J = 3Hz, 1H)，5. 44(s，2H)，5. 07(s，2H)， 5. 03(s，2H)，3. 35(m，lH)，1.21(d，J = 7Hz, 6H). HRMSC30H25C12FN205 m/z 583. 1203(M+H).計(jì)算 值；583. 1187(M+H) +實(shí)驗(yàn)值。實(shí)施例15 :3_{ [5-({[3-{[(2，6-二氯苯基)氧]甲基} _5_ (1-甲基乙基)_4_異 噁唑基]甲基}氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸
15a)3-{[5-({[3-{[(2，6-二氯苯基)氧]甲基}-5_(1_ 甲基乙基)_4_異噁唑基] 甲基}氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯 將3-{[5-({[3_(羥甲基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧)-識(shí)-吲 哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(按照實(shí)施例If中所述的通用步驟制備)(0. lg，0. 230mmol), 2，6-二氯苯酚(0. 038g,0. 230mmol)和三苯膦(0. 06g,0. 23mmol)在甲苯(2. 5mL)中攪拌， 然后加入偶氮二羧酸二異丙酯(0.045mL，0.23mmOl)。將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中于 90°C加熱10分鐘后濃縮，粗制的油狀物用快速色譜法在硅膠上純化，使用己烷乙酸乙酯 梯度洗脫(0-30 %乙酸乙酯)，得到0. 090g (68 %)3-{[5-({[3-{[ (2,6- 二氯苯基)氧]甲 基}-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-111-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯。匪R(400MHz，DMS0-d6) 8 7. 81 (m, 1H), 7. 75 (s, 1H), 7. 43 (m, 5H), 7. 29 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 17(m，2H)，6. 75(dd, J = 9，3Hz, 1H)，6. 39(d, J = 3Hz, 1H)，5. 45(s，2H)，5. 09 (s,2H)，5. 04 (s，2H)，3. 78 (s, 3H)，3. 35 (m，1H)，1. 21 (d，J = 7Hz,6H).15b)3-{[5-({[3_{[(2，6-二氯苯基)氧]甲基}-5_(1_ 甲基乙基)_4_異噁唑基] 甲基}氧)-1Η-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸 向3-{[5-({[3-{[(2，6-二氯苯基)氧]甲基} _5_ (1-甲基乙基)_4_異噁唑基] 甲基}氧)-IH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(0.09g，0. 155mmol)、四氫呋喃(2. 5mL)和 甲醇(1.2mL)的溶液中加入IN氫氧化鈉(0.47mL，0.466mmol)。將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng) 器中于120°C加熱500秒。將反應(yīng)混合物濃縮，然后依次用水和IN鹽酸(0.5mL)稀釋。該 溶液用乙醚萃取。分離有機(jī)相并濃縮，得到0. 0771g (88 %)3-{[5-({[3-{[ (2,6- 二氯苯基) 氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-IH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ 7. 77 (d, J = 7Hz，1H)，7. 70 (s，1H)，7. 46 (m，3H)， 7. 38(m,2H) ,7. 30 (d, J = 9Hz，1H)，7. 17 (m，2H)，6. 75 (dd，J = 9，2Hz，1H)，6· 39 (d，J =3Hz，1H)，5· 43(s，2H)，5· 10(s，2H)，5· 04(s，2H)，3· 36(m，1H)，1· 21 (d，J = 7Hz，6H). HRMSC30H26Cl2N2O5 m/z 565. I297 (M+H) + 計(jì)算值；565. 12% (M+H) +實(shí)驗(yàn)值。實(shí)施例16:4-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}
氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸 16a) 5_ (甲氧基)苯并噻吩 向5-溴-1-苯并噻吩(3g，14. Immo 1)和甲醇(32mL)的漿體依次加入甲醇鈉(25% w/w甲醇溶液)(32mL，140mmol)和溴化銅⑴(0. 2g，1. 4mmol)。將反應(yīng)混合物回流攪拌1. 5 小時(shí)后冷卻至室溫，加入銅(0. 087g, 1. 37mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流4天，然后冷卻至 室溫并濃縮之。依次用冰水和乙醚稀釋，分離乙醚層，依次用水和鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。粗物質(zhì)在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(0-10%乙酸 乙酯)，得到1. 2g (52 % ) 5-(甲氧基)-1-苯并噻吩。1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ 7. 83 (d, J = 9Hz，1H)，7. 71 (d，J = 5Hz，1H)，7· 39 (d， J = 2Hz, 1H)，7. 35 (d, J = 6Hz, 1H)，6. 97 (dd, J = 9，2Hz, 1H)，3. 78(s，3H)16b) [5-(甲氧基)-1-苯并噻吩-2-基]硼酸 向5-(甲氧基)-1-苯并噻吩(1. 13g,6. 88mmol)在四氫呋喃(38mL)中的_60°C溶 液慢慢加入正丁基鋰(2. 5M己烷溶液)(3. 05mL, 7. 57mmol)。將反應(yīng)混合物在-60°C攪拌約 15分鐘，然后于35分鐘內(nèi)加入硼酸三異丙酯(1. 8mL, 7. 91mmol)。撤除冷卻浴，將反應(yīng)混合 物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后依次用IN鹽酸(30mL)和乙酸乙酯稀釋。分離乙酸乙酯層，用 鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮，得到1. 3g(91%) [5-(甲氧基)-1_苯并噻吩-2-基] 硼酸。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ 7. 83 (d, J = 9Hz，1H)，7. 77 (s，1H)，7. 45 (s，1H)，
6.99 (dd, J = 9，2Hz, 1H)，3. 79 (t, J = 2Ηζ,3Η) ·16c) 4-[5-(甲氧基)苯并噻吩_2_基]苯甲酸乙酯 向[5-(甲氧基)-1_苯并噻吩-2-基]硼酸(1. 3g，6. 25mmol)和甲苯(30mL)的溶 液中加入4-碘苯甲酸乙酯(1.59mL，9.37mm0l)、四(三苯膦)合鈀(0) (0. 29g,0. 25mmol) 和2M碳酸鈉(7. ImL, 13. 75mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)，然后在室溫下攪拌3天， 再加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，依次用乙酸乙酯和水稀釋。分離乙酸乙酯層，用 鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸 乙酯梯度洗脫(0-10 %乙酸乙酯)，得到0. 32g (16 % ) 4- [5-(甲氧基)+苯并噻吩_2_基] 苯甲酸乙酯。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ 8. 02 (d, J = 9Hz，2H)，7. 93 (s，1H)，7. 88 (m，3H)，
7.38(d, J = 2Hz, 1H)，7· 02(dd, J = 9，2Hz, 1Η)，4· 32(q, J = 7Ηζ，2Η)，3· 81(s，3H)，1. 32 (t, J = 7Ηζ，3Η).16d)4-(5_羥基-1-苯并噻吩-2-基)苯甲酸乙酯 向4-[5-(甲氧基)-1_苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯(0. 23g,0. 736mmol)在二氯 甲烷中的0°c溶液慢慢加入三溴化硼(1M 二氯甲烷溶液)(2. 95mL，2. 95mmol)。將反應(yīng)混合物在0°C攪拌5小時(shí)，然后倒入冰水中攪拌幾小時(shí)。向該混合物中加入乙酸乙酯，分層。 乙酸乙酯層用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使 用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(0-40%乙酸乙酯)，得到0. 14g(64%)4-(5-羥基-1-苯并噻 吩-2-基)苯甲酸乙酯。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ 9. 52(s, 1H) ,8. 00(d, J = 9Hz,2H) ,7. 87 (m, 3H), 7. 75 (d, J = 9Ηζ，1Η)，7· 18 (d, J = 2Ηζ，1Η)，6· 88 (dd, J = 9，2Hz，1Η)，4. 31 (q，J = 7Ηζ, 2Η)，1. 32 (t, J = 7Ηζ，3Η).16e)4-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5_(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯 將4-(5_ 羥基-1-苯并噻吩-2-基)苯甲酸乙酯(0. 14g，0. 469mmol)、[3_(2， 6_ 二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲醇(按照Maloney，P.R等，2000 J.Med. Chem. 43 =2971-2974中所述的通用步驟制備)(0. 134g，0. 469mmol)和聚合物結(jié)合的三苯 膦(3mmol/g) (0. 16g,0. 469mmol)在二氯甲烷(5mL)中于0°C下攪拌，然后向反應(yīng)混合物中 慢慢加入偶氮二羧酸二異丙酯(0. 094mL,0. 469mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，室溫?攪拌3天后將反應(yīng)混合物過濾和濃縮。粗制的油狀物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己 烷乙酸乙酯梯度洗脫(0至30%乙酸乙酯)，得到0. 116g(44%)4-[5-({[3-(2，6-二氯苯 基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-1_苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ 8. 02 (m, 2H)，7. 86 (m, 3H)，7. 79 (d, J = 9Hz，1H)， 7. 61(m，2H)，7. 52(dd，J = 9，7Hz，1H)，7. 28 (d，J = 3Hz，1H)，6. 80 (dd，J = 9，3Ηζ，1Η)， 4.87(s，2H)，4.31(q，J = 7Hz,2H) ,3. 46 (七重峰，J = 7Hz，1H)，1. 32 (d，J = 7Hz，6H)， 1. 32 (t, J = 7Hz，3H).16f)4-[5-({[3_(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}
氧)-l-苯并噻吩-2-基]苯甲酸 向4-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)_1_苯 并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯(0. 116g,0. 205mmol)在四氫呋喃(2mL)和甲醇(1. 2mL)中的 溶液加入IN氫氧化鈉(0. 43mL，0. 43mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)后濃縮， 然后依次用IN鹽酸和乙酸乙酯稀釋。分離乙酸乙酯層，用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮，得到0. 103g(94% )4-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲 基}氧)-1_苯并噻吩-2-基]苯甲酸。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ 13. 02 (s, 1H), 7. 99 (d, J = 9Hz，2H)，7. 84 (m，3H)， 7. 79 (d, J = 9Hz，lH)，7. 61(m，2H)，7. 52(dd，J = 9, 7Hz, 1H) ,7. 27 (d, J = 2Hz，lH)，
6.79 (dd, J = 9，2Hz, 1H), 4. 87(s，2H)，3. 46 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 32 (d, J = 7Hz，6H). HRMS C28H21Cl2NO4S m/z 538. 0647 (M+H) +計(jì)算值；538. 0642 (M+H) +實(shí)驗(yàn)值。實(shí)施例17:5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)-2_萘基]-3-吡啶羧酸 17a) 5-[6-(甲氧基)_2_萘基]_3_吡啶羧酸甲酯 向5-溴-3-吡啶羧酸甲酯(1. 12g，5.55mmol)、四(三苯膦)合鈀(0) (0. 21g， 0. 185mmol)、乙二醇二甲醚(25mL)和2N碳酸鈉(22mL，44mmol)的漿體中加入[6_(甲氧 基)-2-萘基]硼酸(lg，4.6mm0l)，將反應(yīng)混合物在80°C加熱1小時(shí)。冷卻至室溫后，依次 用水和乙酸乙酯稀釋。分層，乙酸乙酯層用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。粗產(chǎn)物用 熱的二氯甲烷濕磨，過濾，將濾液濃縮得到固體，用熱的二氯甲烷濕磨。將濾液濃縮，得到 的固體在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(0至30%乙酸乙酯)。 將從兩次濕磨中收集的固體與從快速色譜得到的產(chǎn)物合并，得到1. 14g(84% )5-[6-(甲氧 基)-2_萘基]-3-吡啶羧酸甲酯。1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ 9. 25 (d, J = 2Hz, 1H)，9· 06 (d, J = 2Hz, 1H)，8· 58 (t, J = 2Hz，1H)，8· 33(s，1H)，7· 95(m，2H)，7· 90(dd，J = 9，2Hz，1H)，7· 38 (d，J = 3Ηζ，1Η)，
7.21 (dd, J = 9，3Hz, 1H)，3. 92 (s, 3H)，3. 88 (s, 3H).17b) 5- (6-羥基_2_萘基)~3~吡啶羧酸甲酯 在0°C下向5-[6_(甲氧基)-2_萘基]-3-吡啶羧酸甲酯(1. 14g,3. 89mmol)在二 氯甲烷(45mL)中的溶液慢慢加入三溴化硼(1M 二氯甲烷溶液)(16mL，16mm0l)。將反應(yīng)混合物在0°C攪拌3小時(shí)，然后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用鹽水洗，用硫酸 鎂干燥，過濾和濃縮。向得到的固體加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液，將該混合物攪拌幾 分鐘，然后分層，乙酸乙酯層用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。向該固體中加入乙酸乙 酯和碳酸氫鈉飽和溶液，將混合物于室溫下攪拌過夜。分離乙酸乙酯層，濃縮，向得到的固 體加入熱二氯甲烷、甲醇和乙酸乙酯的混合物。濾出靜置時(shí)形成的沉淀，濾液在硅膠上用快 速色譜法純化，使用二氯甲烷甲醇梯度洗脫(0至甲醇)。色譜法得到的不純級(jí)分再 次用梯度為0至甲醇的二氯甲烷甲醇純化。將兩次快速色譜柱得到的純產(chǎn)物級(jí)分合 并，得到0. 29g (27 % ) 5- (6-羥基-2-萘基)-3-吡啶羧酸甲酯。NMR(400MHz，DMS0-d6) 8 9. 90 (s, 1H), 9. 23 (d, J = 2Hz，1H)，9. 04 (d，J = 2Hz, 1H) ,8. 56 (t, J = 2Hz, 1H) ,8. 25 (s, 1H)，7. 88 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 81 (d, J = lHz，2H)， 7. 16 (m, 1H)，7. 13 (m, 1H)，3. 92 (s, 3H).17c) 4-(氯甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)異噁唑 將[3_(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲醇(按照Maloney， P. R.等，2000 J.Med. Chem. 43 :2971-2974 描述的通用步驟制備)(0. 14g，0. 489mmol)在 二氯乙烷(2mL)中的溶液加到亞硫酰氯(0. 18g,2. 45mmol)在二氯乙烷(lmL)中的溶液 里，將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)后濃縮，得到0. 142g(95% )4-(氯甲基)-3-(2，6_ 二氯苯 基)-5-(1_甲基乙基)異噁唑。NMR(400MHz, DMS0_d6) 8 7. 66(m,2H) ,7. 59 (dd, J = 9，7Hz，1H)，4. 47 (s，2H)， 3. 45 (七重峰，J = 7Hz，lH)，l. 31(d，J = 7Hz，6H).17d)5-[6-({[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}
氧)_2_萘基]-3-吡啶羧酸甲酯 將5-(6-羥基-2-萘基)-3-吡啶羧酸甲酯(0. 13g,0. 465mmol)和碳酸銫(0. 21g, 0. 652mmol)在N，N- 二甲基甲酰胺(lmL)中于65°C加熱45分鐘，向該反應(yīng)混合物中加入 4_(氯甲基)-3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)異噁唑(0. 142g,0. 465mmol)在N， N-二甲基甲酰胺(lmL)中的溶液，并繼續(xù)在65°C加熱24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫， 然后依次加水和乙酸乙酯。分離乙酸乙酯層，依次用水和鹽水洗幾次，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，用二氯甲烷甲醇梯度洗脫(O至甲醇)， 得到0.21g(84% )5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)-2_萘基]-3-吡啶羧酸甲酯。1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ 9. 23 (d, J = 2Hz, 1H)，9· 05 (d, J = 2Hz, 1H)，8· 56 (t, J = 2Hz, 1H)，8· 29 (s，1H)，7· 88 (m，3Η)，7. 61(m，2H)，7· 52(dd, J = 9，7Hz, 1Η)，7· 33 (d, J = 2Ηζ，1Η)，6· 95 (dd, J = 9，2Ηζ，1Η)，4· 95(s，2H)，3. 92 (s，3Η)，3. 51 (七重峰，J = 7Ηζ，1Η)， 1. 34 (d, J = 7Hz，6H).17e)5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)-2_萘基]-3-吡啶羧酸 向5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)_2_萘 基]-3-吡啶羧酸甲酯(0.21g，0.384mmol)在四氫呋喃(4mL)和甲醇(2mL)中的溶液加 入IN氫氧化鈉(0.79mL)，將反應(yīng)混合物在65°C加熱1.5小時(shí)，冷卻至室溫后濃縮。該 粗產(chǎn)物用IN鹽酸酸化至pH 3(石蕊試紙)，用乙酸乙酯萃取。分離乙酸乙酯層，用鹽水 洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。向產(chǎn)物中加入熱的二氯甲烷和甲醇，減壓除去溶液，得 到0. 166g(81% )5-[6-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)-2_萘基]-3-吡啶羧酸。1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ 13. 54 (s，1H)，9. 20 (d，J = 2Hz，1H)，9. 03 (d，J = 2Hz， 1H)，8. 54(t, J = 2Hz, 1H)，8. 28 (s, 1H)，7. 86(m，3H)，7. 61(m，2H)，7. 52(dd, J = 9，7Hz, 1H)， 7. 32 (d, J = 3Hz, 1H) ,6. 95 (dd, J = 9，3Hz, 1H), 4. 95(s，2H)，3. 51 (七重峰，J = 7Hz, 1H)， 1. 34 (d, J = 7Hz,6H). HRMS C29H22Cl2N2O4 m/z 533. 1035 (M+H) + 計(jì)算值；533. 1037 (M+H) +實(shí)驗(yàn)值。實(shí)施例18:6-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)-2_萘基]-2-吡啶羧酸 18a)6-[6-(甲氧基)_2_萘基]_2_吡啶羧酸甲酯 向6-溴-2-吡啶羧酸甲酯(1. 12g，5.55mmol)、四(三苯膦)合鈀(0) (0. 21g, 0. 185mmol)、乙二醇二甲醚(25mL)和2N碳酸鈉(22mL，44mmol)的漿體中加入[6_(甲氧 基)_2_萘基]硼酸(18，4.6!1111101)，將反應(yīng)混合物在801加熱1小時(shí)。冷卻至室溫后，依 次用水和乙酸乙酯稀釋。分層，乙酸乙酯層用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。粗產(chǎn)物 用熱二氯甲烷濕磨，過濾得到產(chǎn)物。將濾液濃縮，形成的固體用熱二氯甲烷濕磨，過濾得到 第二批產(chǎn)物，兩次濕磨總計(jì)得到0. 32g產(chǎn)物。將第二次濕磨的濾液濃縮并在硅膠上用快速 色譜法純化，用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(0至30%乙酸乙酯)，得到另一份產(chǎn)物，共得到 0. 936g(58% )6-[6-(甲氧基)_2_萘基]_2_吡啶羧酸甲酯。匪R(400MHz，DMS0-d6) 8 8. 61 (s, 1H), 8. 32(dd, J = 8，1Hz，1H)，8. 24 (dd，J = 9，2Hz, 1H)，8. 08 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 96 (m，3H)，7. 37 (d, J = 2Hz, 1H)，7. 20 (dd, J = 9，2Hz, 1H)，3. 92(s，3H)，3. 89(s，3H).18b) 6- (6-羥基-2-萘基)-2-吡啶羧酸甲酯 在0°C向6-[6-(甲氧基)_2_萘基]-2-吡啶羧酸甲酯(0. 4g，1. 36mmol)在二氯 甲烷(19mL)中的溶液加入三溴化硼(1M 二氯甲烷溶液)(5. 6mL, 5. 6mmol)。將反應(yīng)混合物 在0°C攪拌50分鐘，倒入冰-水中并攪拌幾分鐘，然后依次加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉飽和 溶液。分層，乙酸乙酯層用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。得到的固體依次用熱二氯 甲烷、乙酸乙酯和甲醇濕磨。濾出最終得到的固體，干燥后得到0.56g 6-(6_羥基-2-萘 基)_2_吡啶羧酸甲酯和6-(6_羥基-2-萘基)-2_吡啶羧酸的混合物。向此混合物(0. 56g， 2. llmmol)在甲醇(19mL)中的溶液慢慢加入亞硫酰氯(0. 31g，4. 22mmol)，將反應(yīng)混合物在 75°C加熱24小時(shí)。冷卻至室溫后濃縮，向粗產(chǎn)物中加乙酸乙酯，隨后加碳酸氫鈉飽和溶液 和1N氫氧化鈉至pH 8(石蕊試紙)。分離乙酸乙酯層，用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾后濃 縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(0至50%乙酸乙酯)， 得到0. 3g(79% )6-(6-羥基-2-萘基)_2_吡啶羧酸甲酯。NMR (400MHz，DMS0-d6) 8 9. 92(s, 1H) ,8. 55(s, 1H) ,8. 29 (d, J = 8Hz，lH)， 8. 17 (dd, J = 9，2Hz, 1H) ,8. 06 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 97 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 89 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 80 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 13 (td, J = 8，2Hz,2H)，3. 92 (s, 3H).18c)6-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}
氧)_2_萘基]-2-吡啶羧酸甲酯 6-(6-羥基-2-萘基)-2-吡啶羧酸甲酯(0. 15g,0. 537mmol)和碳酸銫(0. 245g, 0. 752mmol)在N，N- 二甲基甲酰胺(1. 5mL)中于65°C加熱45分鐘。向反應(yīng)混合物中加入 4-(氯甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)異噁唑(0. 164g，0. 537mmol)在二甲基 甲酰胺(lmL)中的溶液，在65°C繼續(xù)加熱24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后依次加 水和乙酸乙酯稀釋。分離乙酸乙酯層，用水洗幾次，隨后用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃 縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(0至50%乙酸乙 酯)，得到0. 165g(56% ) 6-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲 基}氧)_2_萘基]-2-吡啶羧酸甲酯。匪R(400MHz，DMS0_d6) 8 8. 57 (s, 1H), 8. 30 (d, J = 8Hz, 1H) ,8. 22 (dd, J = 9，2Hz, 1H)，8. 08(t, J = 8Hz, 1H)，7. 99 (m, 1H)，7. 89(d, J = 9Hz, 1H)，7. 84(d, J = 9Hz, 1H)， 7. 62(m,2H) ,7. 52 (dd, J = 9，7Hz，1H)，7. 32 (d，J = 2Hz, 1H) ,6. 94 (dd, J = 9，3Hz，lH)， 4. 95(s，2H)，3. 92(s，3H)，3. 50 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 34 (d, J = 7Hz，6H).18d)6-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)_2_萘基]-2-吡啶羧酸[1019] 向6-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)_2_萘 基]-2-吡啶羧酸甲酯(0. 157g，0. 287mmol)在四氫呋喃(3mL)和甲醇(1. 5mL)中的溶液加 入1N氫氧化鈉(0. 6mL, 0. 6mmol)，將反應(yīng)混合物在65°C攪拌1小時(shí)，冷卻至室溫后濃縮。粗 產(chǎn)物用1N鹽酸酸化至pH 6 (石蕊試紙)，用乙酸乙酯萃取。分離乙酸乙酯層，用鹽水洗，用 硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到0. 16g(100% )6-[6-({[3-(2,6- 二氯苯基)_5_(1-甲基乙 基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_2_萘基]-2-吡啶羧酸。NMR(400MHz, DMS0_d6) 8 13. 17 (s，1H) ,8. 63 (s, 1H) ,8. 28(m，2H)，8. 06 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 97 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 88 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 83 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 62 (m, 2H)， 7. 52 (dd, J = 9，7Hz, 1H)，7. 32 (d, J = 2Hz, 1H)，6. 94 (dd, J = 9，2Hz, 1H)，4. 95(s，2H)， 3. 50(七重峰，J = 8Hz，1H)，1. 34(d，J = 7Hz，6H). HRMS C29H22C12N204 m/z 533. 10294 (M+H) +計(jì)算值；533. 10299(M+H) +實(shí)驗(yàn)值。實(shí)施例19:5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)_2_萘基]-2-吡啶羧酸 19a)4－[6-(甲氧基)－2－萘基]-2-吡羧殃酸甲酯[1025] 向5-溴-2-吡啶羧酸甲酯(lg，4. 6mmol)、四(三苯膦)化鈀(0) (0. 21g， 0. 185mmol)、乙二醇二甲醚(25mL)和2N碳酸鈉(22mL，44mmol)的漿體中加入[6_(甲氧 基)_2_萘基]硼酸(1. 12g，5. 55mmol)，將反應(yīng)混合物在80°C加熱1小時(shí)，冷卻至室溫，依次 加水和乙酸乙酯稀釋。分離乙酸乙酯層，用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。粗產(chǎn)物部 分地溶解在二氯甲烷中，過濾。將濾液在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯 度洗脫(0至30%乙酸乙酯)，得到0. 127g 5-[6-(甲氧基)-2_萘基]-2-吡啶羧酸甲酯。 水層用1N鹽酸酸化至pH 6 (石蕊試紙)，用乙酸乙酯萃取。分離乙酸乙酯層，用鹽水洗，用 硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。該粗產(chǎn)物用熱二氯甲烷濕磨，得到0.22g 5-[6-(甲氧基)-2-萘 基]-2-吡啶羧酸。向5-[6-(甲氧基)_2_萘基]-2-吡啶羧酸(0. 219g，0. 784mmol)在甲 醇(7mL)中的溶液慢慢加入亞硫酰氯(0. 114mL, 1. 57mmol)。將反應(yīng)混合物在75°C加熱2 天，冷卻至室溫后濃縮。粗產(chǎn)物依次加碳酸氫鈉飽和溶液和乙酸乙酯稀釋。分層，乙酸乙酯 層用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾后濃縮，得到0. 16g 5-[6-(甲氧基)-2-萘基]-2-吡啶羧 酸甲酯。這得到總計(jì)0.287g(21%)5-[6-(甲氧基)_2_萘基]-2-吡啶羧酸甲酯。匪R(400MHz，DMS0_d6) 8 9. 16 (d, J = 2Hz, 1H) ,8. 38 (dd, J = 8，2Hz，lH)， 8. 35 (s, 1H)，8. 14(d, J = 8Hz, 1H)，7. 94(m，3H)，7. 38(d, J = 2Hz, 1H)，7. 22(dd, J = 9，3Hz, 1H)，3. 89(s，3H)，3. 89(s，3H).19b) 5- (6-羥基-2-萘基)-2-吡啶羧酸甲酯 向5-[6-(甲氧基)-2_萘基]-2-吡啶羧酸甲酯(0. 28g，0.955mmol)在二氯甲烷 (18mL)中的0°C漿體中慢慢加入三溴化硼(1M 二氯甲烷溶液)(5mL，5mmol)。將反應(yīng)混合 物在0°C攪拌1小時(shí)，然后倒入冰水中，加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液，將該混合物攪 拌幾分鐘。分層，乙酸乙酯層用鹽水洗，用硫酸鎂干燥后濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜 法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(O至50%乙酸乙酯)，得到0. 14g(53% )5-(6_羥 基-2-萘基)-2_吡啶羧酸甲酯。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ 9. 94(s, 1H) ,9. 13(d, J = 2Hz, 1H) ,8. 35 (dd, J =8, 2Hz, 1H) ,8. 28 (s, 1H) ,8. 12 (d, J = 8Hz, 1H) ,7. 87 (d, J = 9Hz，1H)，7. 82 (s，2H)，
7.16-7. 15 (m, 1H)，7. 13 (dd, J = 9，2Hz, 1H)，3. 89 (s, 3H).19c)5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}
氧)-2_萘基]-2-吡啶羧酸甲酯 將5-(6-羥基-2-萘基)-2-吡啶羧酸甲酯(0. 14g，0. 501mmol)和碳酸銫(0. 23g， 0. 702mmol)在N，N- 二甲基甲酰胺(1. 3mL)中于65°C加熱45分鐘。向該反應(yīng)混合物中加 入4-(氯甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)異噁唑(0. 153g，0. 501mmol)在N， N-二甲基甲酰胺(ImL)中的溶液，并將反應(yīng)混合物在65°C加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻 至室溫，依次加入和乙酸乙酯稀釋。分離乙酸乙酯層，用水洗幾次，隨后用鹽水洗，用硫酸鈉 干燥，過濾后濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(O 至50%乙酸乙酯)。將此物質(zhì)溶在乙酸乙酯中用水洗幾次，將乙酸乙酯層用硫酸鎂干燥，過 濾，濃縮，得到0. 118g (43 %)5-[6-({ [3- (2,6- 二氯苯基)_5_ (1-甲基乙基)-4-異噁唑基] 甲基}氧)-2_萘基]-2-吡啶羧酸甲酯。1HNMR(400MHz, DMS0_d6) δ 9. 14(d, J = 3Hz, 1H) ,8. 36 (dd, J = 8，2Ηζ，1Η)，
8.31(s，lH)，8. 13(d，J = 8Hz，1H)，7. 88 (m，3H)，7. 61 (m，2H)，7. 52 (dd，J = 7，2Hz，lH)， 7. 33 (d, J = 2Hz, 1H) ,6. 96 (dd, J = 9，2Hz, 1H), 4. 95(s，2H)，3. 89(s，3H)，3. 50 (七重峰，J =7Hz, 1H)，1. 34 (d, J = 7Hz，6H).19d)5-[6-({[3_(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)-2_萘基]-2-吡啶羧酸將5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)_2_萘 基]-2-吡啶羧酸甲酯(0. 116g,0. 212mmol)和IN氫氧化鈉(0. 45ml, 0. 45mmol)在四氫 呋喃(2. 2mL)和甲醇(1. lmL)中于65°C攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后濃 縮。粗產(chǎn)物用1N鹽酸稀釋，用乙酸乙酯萃取。分離乙酸乙酯層，用鹽水洗，用硫酸鎂干 燥，過濾和濃縮。該粗產(chǎn)物依次用熱二氯甲烷、己烷和甲醇濕磨，然后將其過濾并干燥，得 |IJ 0. 044g(39% )5-[6-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_ 甲基乙基)_4_ 異噁唑基]甲基} 氧)_2_萘基]-2-吡啶羧酸。匪R (400MHz，DMS0-d6) 8 13. 18 (br s，1H)，9. 11 (d，J = 2Hz，1H)，8. 34 (dd， J = 8，2Hz，1H)，8. 29(s，1H)，8. 11 (d，J = 8Hz，1H)，7. 88 (m，3H)，7. 61 (m，2H)，7. 52 (dd， J = 9, 7Hz, 1H) ,7. 33 (d, J = 2Hz, 1H) ,6. 96 (dd, J = 9，2Hz，1H)，4. 95 (s，2H)，3. 51 (七 重峰，J = 7Hz，lH)，l. 34(d, J = 7Hz，6H). HRMSC29H22C12N204 m/z 533. 10294(M+H) +計(jì)算值； 533. 10279 (M+H) + ^tto實(shí)施例20:4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)_2_萘基]-2-吡啶羧酸 向4-溴-2-吡啶羧酸(lg，4. 95mmol)、四(三苯膦)合鈀(0) (0. 23g，0. 198mmol)、 乙二醇二甲醚(27mL)和2N碳酸鈉(24mL)的漿體中加入[6_(甲氧基)_2_萘基]硼酸 (1. 2g，5. 94mmol)，將反應(yīng)混合物在80°C加熱4天。然后冷卻至室溫，依次加水和乙酸乙酯 稀釋。分層，將水層酸化至PH 5 (石蕊試紙)，然后用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用鹽水 洗，用硫酸鎂干燥，過濾后濃縮。粗產(chǎn)物用熱二氯甲烷洗，得到0.85g(62% )4-[6-(甲氧 基)_2_萘基]-2-吡啶羧酸。'HNMR (400MHz, DMS0_d6) 8 8. 73 (d, J = 5Hz，1H)，8. 41 (s，2H)，8. 03 (d，J = 5Hz,1H), 7. 98 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 94 (d, J = 3Hz，2H)，7. 38 (s, 1H)，7. 22 (dd, J = 9，2Hz, 1H)， 3. 88(s,3H).20b)4-[6-(甲氧基)-2_萘基]-2-吡啶羧酸甲酯 向4-[6-(甲氧基)-2-萘基]-2-吡啶羧酸(0. 85g，3. 04mmol)在甲醇(27mL)中的 漿體中慢慢加入亞硫酰氯(0. 44mL，6. 09mmol)，將反應(yīng)混合物在75°C加熱2天。冷卻至室 溫后濃縮，粗產(chǎn)物用碳酸氫鈉飽和溶液與乙酸乙酯稀釋。將混合物攪拌幾分鐘，然后分層， 乙酸乙酯層用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮，得到0. 26g (29 % ) 4- [6-(甲氧基)-2-萘 基]-2-吡啶羧酸甲酯。匪R (400MHz，DMS0_d6) 8 8. 76 (d, J = 5Hz，1H)，8. 42 (s，2H)，8. 08 (dd，J = 5，2Hz，1H)，7. 96(m，3H)，7. 39(d，J = 2Hz，1H)，7. 23 (dd，J = 9，2Hz，1H)，3. 91 (s，3H)， 3. 89(s,3H).20c) 4- (6-羥基-2-萘基)_2_吡啶羧酸甲酯[1051] 在0°C下向4-[6-(甲氧基)-2_萘基]-2-吡啶羧酸甲酯(0. 26g,0. 886mmol)在二 氯甲烷(13mL)中的溶液慢慢加入三溴化硼(1M 二氯甲烷溶液)(3.55mL，3.55mmol)。將反 應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，然后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層分離，用 鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮，得到不純的0. 4g 4- (6-羥基-2-萘基)-2-吡啶羧酸。 向4-(6-羥基-2-萘基)-2-吡啶羧酸(0.4g，1.51mmOl)在甲醇(14mL)中的漿體慢慢加入 亞硫酰氯(0. 22mL, 3. 02mmol)，將反應(yīng)混合物在75°C加熱24小時(shí)，然后在室溫下3天。將反 應(yīng)混合物濃縮，粗產(chǎn)物用碳酸氫鈉飽和溶液和乙酸乙酯稀釋。分層，乙酸乙酯層用鹽水洗， 用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度 洗脫(0至50%乙酸乙酯)，得到0. 10g(40% )4-(6-羥基-2-萘基)_2_吡啶羧酸甲酯。NMR (400MHz，DMS0-d6) 8 9. 98(s, 1H) ,8. 75(d, J = 5Hz，1H)，8. 39 (s，1H)， 8. 35 (s, 1H)，8. 05(d, J = 5Hz, 1H)，7. 92(d, J = 9Hz, 1H)，7. 85 (m，2H)，7. 15(m，2H)，3. 91 (s, 3H).20d)4-[6-({[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)_2_萘基]-2-吡啶羧酸甲酯 將4-(6_羥基-2-萘基)-2_吡啶羧酸甲酯(0. 10g，0. 365mmol)和碳酸銫(0. 168g， 0. 511mmol)在N，N_ 二甲基甲酰胺(1. 7mL)中于65°C加熱1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入 4-(氯甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)異噁唑(0. lllg，0. 365mmol)在 N，N_ 二 甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液，并在65°C繼續(xù)加熱24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，依 次加水和乙酸乙酯稀釋。分離乙酸乙酯層，用水洗幾次，隨后用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾 和濃縮，得到0. 17g(85% )4-[6-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基] 甲基}氧)_2_萘基]-2-吡啶羧酸甲酯。'HNMR(400MHz, DMS0-d6) 8 8. 76 (d, J = 5Hz, 1H) ,8. 39 (d, J = 6Hz，2H)，7. 87 (t, J =9Hz，1H)，7. 92 (dd，J = 5，3Hz，2H)，7. 60 (m, 3H)，7. 57-7. 49 (m, 1H)，7. 34 (d，J = 2Hz，1H)， 6. 96 (dd, J = 9，3Hz, 1H), 4. 96(s，2H)，3. 91(s，3H)，3. 51 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 34 (d, J =7Hz，6H).20e)4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)_2_萘基]-2-吡啶羧酸 室溫下將4-[6-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)_2_萘基]-2-吡啶羧酸甲酯(0. 17g,0. 311mmol)和IN氫氧化鈉(0. 66mL)在四氫呋喃 (3. 2mL)和甲醇(1. 6mL)中攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，粗產(chǎn)物用1N鹽酸稀釋至pH 4(石 蕊試紙)。該酸性混合物用乙酸乙酯萃取。分層，將水層的PH用1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)至大約 6(石蕊試紙)，過濾。將固體干燥，得到0.01(^(6%)4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲 基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)_2_萘基]-2-吡啶羧酸。匪R(400MHz，DMS0_d6) 8 8. 75 (d, J = 5. 13Hz, 1H) ,8. 40 (d, J = 5Hz，2H)， 8. 05 (d, J = 5Hz, 1H)，7. 92 (t, J = 8Hz,2H)，7. 86 (m, 1H)，7. 64-7. 58 (m, 2H)，7. 52 (m, 1H)， 7. 34 (d, J = 2Hz, 1H)，6. 96 (dd, J = 9，2Hz, 1H)，4. 96(s，2H)，3. 51 (七重峰，J = 7Hz, 1H)， 1. 34 (d, J = 7Hz,6H). HRMS C29H22C12N204 m/z533. 10294 (M+H) + 計(jì)算值；533. 10297 (M+H) +實(shí)驗(yàn)值。實(shí)施例21:2-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)_2_萘基]-4-吡啶羧酸 21a)2-[6-(甲氧基)_2_萘基]_4_吡啶羧酸甲酯 向 2-溴-4-吡啶羧酸(1. 2g，5. 94mmol)、四(三苯膦)合鈀(0) (0. 23g， 0. 198mmol)、乙二醇二甲醚(27mL)和2N碳酸鈉(24mL)的漿體加入[6_(甲氧基)_2_萘 基]硼酸(lg，4.95mmol)，將反應(yīng)混合物在80°C加熱24小時(shí)。冷卻至室溫后，依次加水和 乙酸乙酯稀釋。分層，水層用1N鹽酸酸化至約pH 5 (石蕊試紙)，用乙酸乙酯萃取。將乙酸 乙酯層過濾，得到0.02g 2-[6-(甲氧基)-2-萘基]-4-吡啶羧酸，濾液用鹽水洗，用硫酸鎂 干燥，過濾和濃縮，得到1.3g 2-[6-(甲氧基)-2_萘基]-4-吡啶羧酸。將該物質(zhì)合并，得 到總計(jì)1.32g(96%)2-[6-(甲氧基)-2-萘基]-4-吡啶羧酸，1H NMR指示有少量雜質(zhì)。向 2-[6-(甲氧基)_2_萘基]-4-吡啶羧酸(1.09g，3.90mmOl)在甲醇(35mL)中的漿體中加 入亞硫酰氯(0. 57mL, 7. 80mmol)，將反應(yīng)混合物在75°C加熱2天，冷卻至室溫后濃縮，粗產(chǎn) 物用5%碳酸氫鈉和乙酸乙酯稀釋。將該混合物攪拌幾分鐘，然后分層，乙酸乙酯層用鹽水 洗，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。粗物質(zhì)在硅膠上用快速色譜法純化，用己烷乙酸乙酯梯度 洗脫(0至30 %乙酸乙酯)，得到0. 597g (52 % ) 2- [6-(甲氧基)-2-萘基]-4-吡啶羧酸甲'HNMR(400MHz, DMS0-d6) 8 8. 88 (d, J = 5Hz, 1H) ,8. 65 (s, 1H), 8. 43 (s, 1H), 8. 23 (dd, J = 9，2Hz, 1H) ,8. 00 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 92 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 77 (d, J = 7Hz, 1H)，7. 36 (d, J = 2Hz, 1H)，7. 20 (dd, J = 9，3Hz, 1H)，3. 93 (s, 3H)，3. 88 (s, 3H).21b)2-[6-({[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}
氧)_2_萘基]-4-吡啶羧酸甲酯 0°C下向2-[6-(甲氧基)-2-萘基]-4-吡啶羧酸甲酯(0. 59g, 2. Olmmol)在二氯 甲烷(29. 5mL)中的溶液慢慢加入三溴化硼(1M 二氯甲烷溶液)(8. 05mL，8. 05mmol)。將反 應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。然后倒入冰水中攪拌幾分鐘。向該含水混合物中加入1N 氫氧化鈉至pH 8 (石蕊試紙)，用乙酸乙酯萃取該堿性混合物。分離乙酸乙酯層，用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮后得到0. 5g不純的2- (6-羥基-2-萘基)-4-吡啶羧酸甲酯。將 2-(6-羥基-2-萘基)-4-吡啶羧酸甲酯(0. 25g,0. 895mmol)和碳酸銫(0. 41g, 1. 25mmol) 在N，N- 二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在65°C加熱1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加4_(氯 甲基)-3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)異噁唑(0. 273g，0. 895mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(lmL)中的溶液，并在65°C繼續(xù)加熱24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，依次加 水和乙酸乙酯稀釋。分離乙酸乙酯層，用水洗幾次，隨后用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃 縮。粗制的油狀物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(0-30%乙酸 乙酯)，得到0. 13g(27% ) 2-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑基] 甲基}氧)_2_萘基]-4-吡啶羧酸甲酯。'HNMR (400MHz, DMS0-d6) 8 8. 87 (d, J = 5Hz，1H)，8. 61 (s，1H)，8. 41 (s，1H)， 8. 21 (d, J = 7Hz, 1H)，7. 93 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 82 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 77 (d, J = 5Hz, 1H)， 7. 61 (m, 2H)，7. 52 (m, 1H)，7. 32 (s, 1H)，6. 94 (dd, J = 9，2Hz, 1H)，4. 95 (s, 2H)，3. 93 (s, 3H)， 3. 50 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 34 (d, J = 7Hz，6H).21c)2-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)_2_萘基]-4-吡啶羧酸 將2-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5 -(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)_2_萘 基]-4-吡啶羧酸甲酯(0. 13g，0. 237mmol)和IN氫氧化鈉(0. 5mL)在四氫呋喃(2. 5mL)和 甲醇(1.23mL)中于室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，粗制的產(chǎn)物用1N鹽酸稀釋至pH 4(石蕊試紙)。該酸性混合物用乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層分離，用鹽水洗，用硫酸鎂干 燥，過濾和濃縮。將粗物質(zhì)溶在甲醇和二氯甲烷中。濾出立即形成的沉淀，用二氯甲烷洗， 干燥，得到0. 028g (22 %)2-[6-({ [3- (2,6- 二氯苯基)_5_ (1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲 基}氧)_2_萘基]-4-吡啶羧酸。NMR(400MHz，DMS0-d6) 8 13. 74 (s, 1H) ,8. 84 (d, J = 5Hz，1H)，8. 60 (s，1H)， 8. 40 (s, 1H) ,8. 21 (dd, J = 9，2Hz，1H)，7. 92 (d，J = 9Hz，1H)，7. 82 (d，J = 9Hz，lH)， 7. 75 (dd, J = 5，1Hz，1H)，7. 61 (m，2H)，7.52 (m，lH)，7.31 (d，J = 2Hz, 1H) ,6. 93 (dd, J = 9，2Hz, 1H), 4. 95(s，2H)，3. 50 (七重峰，J = 7Hz，1H)，1. 34 (d, J = 7Hz, 6H). HRMSC29H22C12N204 m/z 533. 1035(M+H) +計(jì)算值；533. IO39 (M+H)+ 實(shí)驗(yàn)值。實(shí)施例22:4-{6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}
氧)_2_萘基]苯甲酸 22a) 4_ {[ (6_溴_2_萘基)氧]甲基} _3_ (2,6- 二氯苯基)_5_ (1_甲基乙基)異 噁唑 將6-溴-2-萘酚(2g,8. 97mmol)和碳酸銫(4. lg, 12. 6mmol)在 N，N_ 二 甲基甲 酰胺(20mL)中的混合物于65°C加熱45分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入4-(氯甲基)-3-(2， 6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)異噁唑(2. 73g,8. 97mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL) 中的溶液，在6 5 °C繼續(xù)加熱2 4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，依次加水和乙酸乙酯 稀釋。分離乙酸乙酯層，用水洗幾次，隨后用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。粗產(chǎn) 物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(0-50%乙酸乙酯)，得到 2. 6g(59%)4-{[ (6-溴-2-萘基)氧]甲基}-3-(2,6- 二氯苯基)_5_(1-甲基乙基)異噁 唑。匪R (400MHz，DMS0-d6) 8 8. 05 (d, J = 2Hz, 1H)，7. 73 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 66 (d, J = 9Hz，lH)，7.60(m，2H)，7.51(m，2H)，7.29(d，J = 2Hz, 1H) ,6. 93 (dd, J = 9，2Hz，lH)， 4. 91 (s, 2H)，3. 48 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 32 (d, J = 7Hz,6H) 22b)4-[6-({[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)_2_萘基]苯甲酸[1083] 向4-{[(6-溴-2-萘基)氧]甲基}-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)異噁 唑(0. lg，0. 204mmol)、四(三苯膦)合鈀(0) (0. 009g，0. 008mmol)、乙二醇二甲醚(1. lmL) 和2N碳酸鈉(lmL，2mmol)的漿體加入4-( 二羥基硼烷基)苯甲酸(0. 041g，0. 244mmol)，將 反應(yīng)混合物在80°C加熱24小時(shí)，然后冷卻至室溫，依次加水和乙酸乙酯稀釋。向該混合物中加IN鹽酸直至達(dá)到酸性的pH(石蕊試紙)，然后分層。乙酸乙酯層用鹽水洗，用硫酸鎂干 燥，過濾和濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(0-50% 乙酸乙酯)，得到不純的產(chǎn)物，在硅膠上用快速色譜法將其再次純化，使用二氯甲烷甲醇 梯度洗脫(0-5%甲醇)，得到0.019g(18% )4-[6-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙 基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_2_萘基]苯甲酸。NMR(400MHz，DMS0-d6) 8 12. 95 (s, 1H), 8. 20 (s, 1H), 8. 02 (d, J = 8Hz，2H)， 7. 87 (m, 5H)，7. 61 (m, 2H)，7. 52 (m, 1H)，7. 31 (s，1H)，6. 93 (dd, J = 9，2Hz, 1H)，4. 95 (s, 2H)， 3. 51(七重峰，J = 7Hz，lH)，l. 34(d，J = 6Hz，6H).HRMS C30H23C12N04 m/z 532. 1082(M+H) +
計(jì)算值；1072(M+H) +實(shí)驗(yàn)值。
23a)3-{4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1_ 甲基乙基)_4_ 異噁唑基]甲基}
氧)_2_萘基]苯基}丙酸 向4_{[(6_溴-2-萘基)氧]甲基}-3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)異 噁唑(按照實(shí)施例22a所述的通用步驟制備)(0. 15g，0. 305mmol)、四(三苯膦)合鈀(0) (0. 014g，0. 0122mmol)、乙二醇二甲醚(1. 65mL)和 2N 碳酸鈉(1. 5mL,3mmol)的漿體中力口 入3-[4-( 二羥基硼烷基)苯基]丙酸(0.071g，0. 366mmol)，將反應(yīng)混合物在80°C加熱 2小時(shí)。冷卻至室溫后，依次加水和乙酸乙酯稀釋。將該混合物用1N鹽酸酸化至pH約為 4(石蕊試紙)，分層。乙酸乙酯層用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上 用快速色譜法純化，使用二氯甲烷甲醇梯度洗脫(0-5%甲醇)，得到不純的產(chǎn)物，將其在 硅膠上用快速色譜法再次純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(0-50%乙酸乙酯)，得到 0.047g(27% )3-{4-[6-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_ 甲基乙基)_4_ 異噁唑基]甲基}
114氧)-2_萘基]苯基}丙酸。1HNMR (400MHz, DMS0-d6) δ 12. 12 (s，1H)，8· 05 (s，1H)，7· 77 (m，3H)，7· 65 (d，J = 8Hz，2H)，7. 61(m，2H)，7. 52 (m, 1H)，7. 31(d，J = 8Hz，2H)，7. 27 (s, 1H)，6. 90(dd, J = 9，2Hz, 1H), 4. 93(s，2H)，3. 50 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，2. 84 (t, J = 8Hz，2H)，2· 55 (t，J = 8Hz，2H)， 1. 33 (d, J = 7Hz,6H). HRMS C32H27Cl2NO4 m/z 560. 1395 (M+H) + 計(jì)算值；560. 1393 (M+H) +實(shí)驗(yàn)值。實(shí)施例24:6-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)-2_萘基]-3-吡啶羧酸 24a) 6-[6-(甲氧基)_2_萘基]_3_吡啶羧酸 向6-溴-3-吡啶羧酸(1. 2g，5. 94mmol)、四(三苯膦)合鈀(0) (0. 23g， 0. 198mmol)、乙二醇二甲醚(27mL)和2N碳酸鈉(24mL，48mmol)的漿體加入[6_(甲氧 基)-2-萘基]硼酸(lg，4. 95mmol)，將反應(yīng)混合物在80°C加熱3小時(shí)，然后冷卻至室溫，依 次加水和乙酸乙酯稀釋。分層后用IN鹽酸將水層酸化至pH 5 (石蕊試紙)，用乙酸乙酯萃 取。將有機(jī)萃取液合并，用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮后得到0. 49g(36%)6-[6-(甲 氧基)-2_萘基]-3-吡啶羧酸。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ 13. 32 (br s, 1H) ,9. 14 (dd, J = 2, 1Hz, 1H) ,8. 69 (s, 1H)，8· 33(dd, J = 8，2Hz, 1H)，8· 25(dd, J = 9，2Hz, 1H)，8. 21(dd，J = 8，IHz, 1H)，7. 97 (d, J =9Hz，lH)，7. 93 (d, J = 9Hz，lH)，7. 37 (d, J = 3Hz，1H)，7. 21 (dd，J = 9，3Hz，lH)，3. 89 (s, 3H).24b)6-[6-(甲氧基)_2_萘基]_3_吡啶羧酸甲酯 向6-[6-(甲氧基)-2-萘基]-3-吡啶羧酸(0. 49g, 1. 75mmol)在甲醇(16mL)中的 漿體慢慢加入亞硫酰氯(0. 26mL, 3. 51mmol)，將反應(yīng)混合物在75°C加熱2周。冷卻至室溫后濃縮。粗產(chǎn)物用5%碳酸氫鈉和乙酸乙酯稀釋。將該混合物攪拌幾分鐘，分層。乙酸乙酯層 用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮，得到0. 154g (30 % ) 6- [6-(甲氧基)-2-萘基]-3-吡 啶羧酸甲酯。'HNMR (400MHz, DMS0-d6) 8 9. 16 (d, J = 2Hz，1H)，8. 70 (s，1H)，8. 36 (dd，J = 8，2Hz, 1H)，8. 25(m，2H)，7. 98(d, J = 9Hz, 1H)，7. 93(d, J = 9Hz, 1H)，7. 37(d, J = 2Hz, 1H)， 7. 21 (dd, J = 9，3Hz, 1H)，3. 90 (s, 3H)，3. 89 (s, 3H).24c)6-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}
氧)_2_萘基]-3-吡啶羧酸甲酯 在0°C下向6-[6-(甲氧基)-2_萘基]-3-吡啶羧酸甲酯(0. 154g，0.525mmol)在 二氯甲烷(8mL)中的溶液慢慢加入三溴化硼(1M 二氯甲烷溶液)(2. lmL，2. lOmmol)。將反 應(yīng)混合物在0°C攪拌2小時(shí)，然后倒入冰-水中攪拌幾分鐘。用1N氫氧化鈉將該含水混 合物的PH調(diào)節(jié)至8左右(石蕊試紙)，用乙酸乙酯萃取。分離乙酸乙酯層，用鹽水洗，用 硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到0. 130g(88% )不純的6-(6-羥基-2-萘基)_3_吡啶羧酸 甲酯。將6-(6_羥基-2-萘基)-3_吡啶羧酸甲酯(0. 13g，0.465mmol)和碳酸銫(0. 21g，
0.652mmol)在N，N_二甲基甲酰胺(lmL)中于65°C加熱1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入4-(氯 甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)異噁唑(0. 142g，0. 465mmol)在N，N_ 二甲基 甲酰胺(lmL)中的溶液，在65°C繼續(xù)加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，依次加水和乙 酸乙酯稀釋。分離乙酸乙酯層，用水洗幾次，隨后用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。粗制 的油狀物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(0-50%乙酸乙酯)， 得到0.095g(38% )6-[6-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)_2_萘基]-3-吡啶羧酸甲酯。'HNMR (400MHz, DMS0-d6) 8 9. 15(s, 1H) ,8. 66(s, 1H), 8. 35 (d, J = 9Hz，lH)， 8. 23(m，2H)，7. 90(d, J = 9Hz, 1H)，7. 83(d, J = 9Hz, 1H)，7. 61(m，2H)，7. 52 (m, 1H)，7. 33 (s, 1H) ,6. 94 (dd, J = 9，2Hz, 1H), 4. 96(s，2H)，3. 89(s，3H)，3. 50 (七重峰，J = 6Hz, 1H)，
1.34 (d, J = 7Hz，6H).24d)6-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)_2_萘基]-3-吡啶羧酸 將6-[6-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_2_萘 基]-3-吡啶羧酸甲酯(0. 095g，0. 174mmol)和IN氫氧化鈉(0. 37mL)在室溫下于四氫呋喃 (1. 8mL)和甲醇(0.9mL)中攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮并用1N鹽酸稀釋至pH 4(石蕊試 紙)。該酸性的含水混合物用乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和 濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用二氯甲烷甲醇梯度洗脫(0-10%甲醇)， 得到0.016g(17% )6-[6-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)_2_萘基]-3-吡啶羧酸。NMR(400MHz，DMS0-d6) 8 13. 36 (s, 1H) ,9. 13 (d, J = 2Hz，1H)，8. 65 (s，1H)， 8. 32 (dd, J = 9, 2Hz, 1H)，8. 23 (d, J = 9Hz，1H)，8. 19 (d, J = 8Hz，1H)，7. 90 (d, J = 9Hz，1H)， 7. 83 (d，J = 9Hz，1H)，7. 61 (m, 2H)，7. 52 (m, 1H)，7. 32 (d，J = 3Hz，1H)，6. 94 (dd, J = 9，3Hz， 1H), 4. 95(s，2H)，3. 50 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 34 (d, J = 7Hz,6H). HRMS C29H22C12N204 m/ z 533. 1035(M+H) +計(jì)算值；533. IO33 (M+H)+ 實(shí)驗(yàn)值。實(shí)施例25 :5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)_2_萘基]-2-噻吩羧酸 25a)5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)_2_萘基]-2-噻吩羧酸 向4-{[(6_溴-2-萘基)氧]甲基}-3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)異 噁唑(按照實(shí)施例22a)所述的通用步驟制備)(0. 2g，0. 407mmol)、乙酸鈀(II) (0. 0045g, 0. 0204mmol)、三鄰甲苯基膦(0. 0124g，0. 0407mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(26mL)和 2N 碳酸鈉(0. 53mL，1. 06mmol)的漿體中加入5-( 二羥基硼烷基)-2-噻吩羧酸(0. 105g, 0. 611 mmo 1)，將反應(yīng)混合物在8 0°C加熱3小時(shí)。冷卻至室溫后，經(jīng)硅藻土墊過濾，并 用乙酸乙酯洗過濾墊。將濾液依次用水和鹽水洗幾次，然后用硫酸鎂干燥，過濾和濃 縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷丙酮梯度洗脫(0-50%丙酮)，得到 0.008g(3. 7% )5-[6-({[3-(2，6_ 二 氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_ 異噁唑基]甲基} 氧)-2_萘基]-2-噻吩羧酸。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ 13. 11 (s，1H)，8. 19 (s，1H)，7. 83 (d，J = 9Ηζ，1Η)， 7. 78 (m, 2H)，7. 72 (dd, J = 4，2Hz, 1H)，7. 62 (m, 3H)，7. 52 (m, 1H)，7. 30 (s, 1H)，6. 93 (d, J = 9Hz, 1H), 4. 93(m，2H)，3. 50 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 33 (d, J = 7Hz, 6H). HRMSC28H21CI2No4S m/z 538. 0647(M+H) + i+i1l ；538. 0646 (M+H)+ 9δΛ。實(shí)施例26 :N-{3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲 基}氧)-2_萘基]苯基}-1，1，1_三氟-N-[(三氟甲基)磺?；鵠甲磺酰胺 26a) 6-(3-氨基苯基)-2-萘酚 向6-溴-2-萘酚(0. 68g，3. 04mmol)、四(三苯膦)合鈀(0) (0. 14g，0. 122mmol)、 乙二醇二甲醚(17mL)和2N碳酸氫鈉(15mL，30mmOl)的漿體中加入(3-氨基苯基)硼酸 (0. 5g，3. 65mmol)，將反應(yīng)混合物在80°C加熱2小時(shí)，冷卻至室溫，依次加水和乙酸乙酯稀 釋。分離出乙酸乙酯層，依次用水和鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。向粗產(chǎn)物中加入二 氯甲烷，隨后加入熱甲醇。沉淀立即形成，將混合物冷卻至室溫并過濾。將濾液濃縮，形成的 固體用熱二氯甲烷和甲醇濕磨。將兩次濕磨得到的固體合并，得到0. 384g(54% )6-(3_氨 基苯基)-2-萘醇。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ 9. 72 (s，1H)，7. 92 (s，1H)，7. 79 (d，J = 9Hz，1H)， 7. 70 (d, J = 8Ηζ，1Η)，7· 59 (m，1Η)，7. 8 (m，3Η)，6. 91 (s，1Η)，6. 84 (d, J = 8Ηζ，1Η)，6· 53 (d,J = 8Hz, 1H)，5. 13(s，2H).26b)3-[6-({[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)_2_萘基]苯胺 將6-(3-氨基苯基)-2-萘酚(0. 38g, 1. 62mmol)和碳酸銫(0. 74g,2. 26mmol)在 N，N- 二甲基甲酰胺(5. 5mL)中的混合物在65°C加熱1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入4_(氯 甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)異噁唑(0. 49g, 1. 62mmol)在N，N_ 二甲基甲 酰胺(2mL)中的溶液，并在65°C繼續(xù)加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，依次加水和 乙酸乙酯稀釋。分離乙酸乙酯層，用水洗幾次，隨后用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。 粗制的油狀物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(0-30%乙酸乙 酯)，得到0.49g(60% )3-[6-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲 基}氧)_2_萘基]苯胺。匪R(400MHz，DMS0-d6) 8 7. 94 (s, 1H)，7. 78 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 75 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 64 (dd, J = 9，1. 71Hz, 1H)，7. 61(m，2H)，7. 52 (m, 1H)，7. 26 (d, J = 2Hz, 1H)，7. 09 (t, J = 8Hz, 1H), 6. 89 (m, 2H), 6. 85 (m, 1H), 6. 54 (d, J = 8Hz，1H)，5. 14 (s，2H)，4. 93 (s，2H)， 3. 49 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 33 (d, J = 7Hz，6H).26c)N-{3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_ 異噁唑基]甲基} 氧)_2_萘基]苯基}-1，1，1_三氟-N-[(三氟甲基)磺?；鵠甲磺酰胺 在-78°C向3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)-2-萘基]苯胺(0. lg，0. 199mmol)和三乙胺(0. 042mL，0. 298mmol)在二氯甲烷(1. lmL) 中的溶液慢慢加入三氟甲磺酸酐(0.033mL，0. 199mmol)在二氯甲烷(lmL)中的溶液。將反 應(yīng)混合物在_78°C攪拌1小時(shí)，依次加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉飽和溶液。分離乙酸乙酯層， 用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。粗物質(zhì)在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙
酸乙酯梯度洗脫(0-30%乙酸乙酯)，得到不純的產(chǎn)物，將其在硅膠上用快速色譜法純化， 使用己烷二氯甲烷梯度洗脫(0-30%二氯甲烷)，得到0. 0845g(56%)N-{3-[6-({[3-(2, 6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧)_2_萘基]苯基}-1，1，1_三 氟-N-[(三氟甲基)磺?；鵠甲磺酰胺。匪 R (400MHz，DMS0-d6) 8 8. 19(s,lH),8. ll(m,2H),7. 88-7. 78 (m, 3H), 7. 72 (m, 1H)，7. 66 (m, 1H)，7. 61 (m, 2H)，7. 52 (m, 1H)，7. 32 (d, J = 2Hz, 1H)，6. 94 (dd, J = 9，2Hz, 1H)， 4. 95(s，2H)，3. 51 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 34 (d, J = 7Hz，6H).實(shí)施例27力-乙?；?-{3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_異
噁唑基}氧)-2-萘基]苯基}乙酰胺 27a) N-乙?；鵢N_ {3_[6_ ({[3_ (2,6- 二氯苯基)_5_ (1-甲基乙基)_4_異噁唑基]
甲基}氧)_2_萘基]苯基}乙酰胺在0°C向3-[6-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)~2~ 萘基]苯胺(實(shí)施例 26b) (0. lg, 0. 199mmol)和 N-甲基嗎啉(0. 044mL, 0. 397mmol) 在二氯甲烷(3mL)中的溶液慢慢加入乙酰氯(0.017mL，0. 238mmol)在二氯甲烷(2mL)中 的溶液。室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，依次加二氯甲烷和水稀釋。分離二氯甲烷層，用鹽 水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。粗物質(zhì)在硅膠上快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯 梯度洗脫(0-50%乙酸乙酯)，得到0.036§(31% )N-乙?；鵢N_ {3-[6-({[3-(2，6-二氯苯 基)-5-(1_甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_2_萘基]苯基}乙酰胺。匪R(400MHz，DMS0-d6) 8 8. 16 (s, 1H), 7. 82 (m, 4H), 7. 73 (m, 1H), 7. 61 (m, 2H), 7. 54(m，2H)，7. 29(d, J = 2Hz, 1H)，7. 26(d, J = 7Hz, 1H) ,6. 92(dd, J = 9，3Hz, 1H), 4. 93 (s， 2H), 3. 50 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，2. 21(s，6H)，1. 33 (d, J = 7Hz, 6H). HRMSC33H29C12N204 m/z 587. 15007(M+H) + i+W{t ；587. I4989 (M+H) + 實(shí)驗(yàn)值。[1136]實(shí)施例28 :N-{3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲 基}氧)_2_萘基]苯基}-1，1，1_三氟甲磺酰胺28a)N-{3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1_ 甲基乙基)_4_ 異噁唑基]甲基} 氧)_2_萘基]苯基}-1，1，1_三氟甲磺酰胺 在-78°C向3-[6-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)~2~ 萘基]苯胺(實(shí)施例 26b)) (0. lg, 0. 199mmol)和三乙胺(0. 042mL, 0. 298mmol)在二 氯甲烷(1. lmL)中的溶液慢慢加入三氟甲磺酸酐(0. 033mL,0. 199mmol)在二氯甲烷(lmL) 中的溶液。將反應(yīng)混合物在_78°C攪拌約20分鐘，然后依次加水和乙酸乙酯稀釋。分離乙 酸乙酯層，用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用 己烷乙酸乙酯梯度洗脫(0-30%乙酸乙酯)，得到0.045g N-{3-[6-({[3-(2，6-二氯苯 基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)_2_萘基]苯基}-1，1，1_三氟甲磺酰胺。它WR (400MHz，DMS0-d6) 8 12. 03 (br s，1H)，8. 05 (d，J = 1Hz，1H)，7. 82 (m，2H)， 7. 69(dd，J = 9，2Hz，lH)，7. 65(d，J = 7Hz，1H)，7. 61 (m，2H)，7. 56(t，J = 2Hz，1H)，7. 51 (m， 2H), 7. 29 (d, J = 2Hz, 1H)，7. 23 (d, J = 7Hz, 1H) ,6. 92 (dd, J = 9，3Hz, 1H), 4. 94(s，2H)， 3. 50 (七重峰，J = 7Hz，1H)，1. 34 (d，J = 7Hz,6H) HRMSC3。H23C12F3N204S m/z 635. 0786 (M+H)+ 計(jì)算值；635. 0788 (M+H) +實(shí)驗(yàn)值。實(shí)施例29 :N-{3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲 基}氧)_2_萘基]苯基}乙酰胺 29a)N-{3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1_ 甲基乙基)-4_ 異噁唑基]甲基}
氧)-2-萘基]苯基}乙酰胺 向4_{[(6_溴-2-萘基)氧]甲基}-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)異噁唑 (實(shí)施例 22a) (0. lg，0. 204mmol)、四(三苯膦)合鈀(0) (0. 009g, 0. 008mmol)、乙二醇二 甲 醚(1. lmL)和2N碳酸鈉(lmL,2mmol)的漿體中加入[3_(乙酰氨基)苯基]硼酸(0. 044g,
0.244mmol)，將反應(yīng)混合物在80°C加熱14時(shí)。冷卻至室溫后依次加水和乙酸乙酯稀釋。 分層，乙酸乙酯層用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純 化，用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(0-30 %乙酸乙酯)，得到0. 032g (29 % ) N- {3- [6- ({[3- (2， 6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)_2_萘基]苯基}乙酰胺。NMR (400MHz，DMS0-d6) 8 10. 02(s, 1H) ,8. 00(s, 1H), 7. 96(s, 1H) ,7. 81 (t, J =9Hz,2H)，7. 68 (dd, J = 8，2Hz, 1H)，7. 61 (m, 2H)，7. 53 (m, 2H)，7. 38 (m, 2H)，7. 28 (d, J = 2Hz，lH)，6.91(dd，J = 9，2Hz，lH)，4. 94(s，2H)，3. 50 (七重峰，J = 7Hz，lH)，2. 05(s，3H)，
1.34 (d, J = 7Hz,6H). HRMS C31H26C12N203 m/z 545. 1399 (M+H) + 計(jì)算值；545. 1403_) +實(shí)驗(yàn)值。實(shí)施例30 :3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_{[ (6_{3_[(三氟甲基)氧] 苯基}_2_萘基)氧]甲基}異噁唑 30a)3-(2，6-二 氯苯基)-5-(1_ 甲基乙基)_4_{[ (6_{3_[(三氟甲基)氧]苯
基}_2_萘基)氧]甲基}異噁唑 向4-{[(6-溴-2-萘基)氧]甲基}-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)異噁 唑(實(shí)施例 22a) (0. lg，0. 204mmol)、四(三苯膦)合鈀(0) (0. 009g, 0. 008mmol)、乙二醇二 甲醚(l.lmL)和2N碳酸鈉(lmL，2mmol)的漿體中加入{3-[(三氟甲基)氧]苯基}硼酸 (0. 05g，0. 244mmol)，將反應(yīng)混合物在80°C加熱1小時(shí)，然后冷卻至室溫，依次加水和乙酸 乙酯稀釋。分層，乙酸乙酯層用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用快 速色譜法純化，用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(0-50%乙酸乙酯)，得到0.05888(50%)3-(2， 6-二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)-4-{[(6-{3_[(三氟甲基)氧]苯基}_2_萘基)氧]甲 基}異噁唑。匪R(400MHz，DMS0-d6) 8 8. 18 (s, 1H), 7. 82 (m, 4H), 7. 72 (s, 1H), 7. 60 (m, 3H), 7. 52(dd, J = 9，7Hz, 1H)，7. 34(d, J = 8Hz, 1H)，7. 30(d, J = 2Hz, 1H)，6. 93(dd, J = 9，3Hz, 1H)，4. 94(s，2H)，3. 50 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 34 (d, J = 7Hz，6H). HRMSC3。H22C12F3N03 m/ z 572. 1007 (M+H) +計(jì)算值；572. 1012 (M+H) + 實(shí)驗(yàn)值。實(shí)施例31 :N-{4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲 基}氧)_2_萘基]苯基}乙酰胺 31a)N-{4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1_ 甲基乙基)_4_ 異噁唑基]甲基}
氧)-2-萘基]苯基}乙酰胺 向4_{[(6_溴-2-萘基)氧]甲基}-3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)異 噁唑(實(shí)施例 22a) (0. lg，0. 204mmol)、四(三苯膦)合鈀(0) (0. 009g，0. 008mmol)、乙二 醇二甲醚(1. lmL)和2N氫氧化鈉(lmL，2mmol)的漿體中加入[4_(乙酰氨基)苯基]硼酸(0. 044g，0. 244mmol)，將反應(yīng)混合物在80°C加熱一小時(shí)，冷卻至室溫后，依次加水和乙 酸乙酯稀釋。分層，乙酸乙酯層用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用 快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(0-30%乙酸乙酯)，得到0.054g(49% ) N-{4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧)_2_萘基]苯
基}乙酰胺。NMR(400MHz，DMS0-d6) 8 10. 01 (s, 1H), 8. 04 (s, 1H) , 7. 77 (m, 3H), 7. 68 (m, 4H)，7. 61(m，2H)，7. 52(dd，J = 9，7Hz，1H)，7. 26 (d，J = 2Hz，1H)，6. 89 (dd，J = 9，2Hz， 1H)，4. 93(s，2H)，3. 50(七重峰，J = 7Hz，1H)，2. 04 (s，3H)，1. 33 (d，J = 7Hz，6H). HRMSC31H26C12N203 m/z 545. 13932 (M+H) + 計(jì)算值；545. 13944 _) +實(shí)驗(yàn)值。實(shí)施例32 :N-{4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲 基}氧)_2_萘基]苯基}-1，1，1_三氟甲磺酰胺 32a)4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)_2_萘基]苯胺 向4-{[(6-溴-2-萘基)氧]甲基}-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)異噁 唑(實(shí)施例 22a) (0. 2g，0. 407mmol)、四(三苯膦)合鈀(0) (0. 0188g，0. 016mmol)、乙二醇二 甲醚(2. 2mL)和2N碳酸鈉(2mL，4mmol)的漿體中加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧 雜硼烷-2-基)苯胺(0. 107g，0. 489mmol)，將反應(yīng)混合物在80°C加熱1小時(shí)，冷卻至室溫 后依次加水和乙酸乙酯稀釋。分層，乙酸乙酯層用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。粗 產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(0-30%乙酸乙酯)，得到 不純的產(chǎn)物。將此物質(zhì)溶在乙酸乙酯中，用水洗幾次。分層，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾和 濃縮，得到0. 090g(44%)4-[6-({[3-(2,6- 二氯苯基)_5_(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲 基}氧)_2_萘基]苯胺。NMR(400MHz，DMS0-d6) 8 7. 90 (s, 1H) , 7. 74-7. 63 (m, 3H) , 7. 61 (m, 2H), 7. 51(dd，J = 9，7Hz, 1H)，7. 43(d, J = 9Hz，2H)，7. 21(d，J = 3Hz, 1H)，6. 85(dd, J = 9，2Hz, 1H)，6. 63 (d, J = 9Hz，2H)，5. 21(s，2H)，4. 90(s，2H)，3. 49 (七重峰，J = 7Hz，1H)，1. 33 (d，J = 7Hz，6H).32b)N-{4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4_ 異噁唑基]甲基} 氧)_2_萘基]苯基}-1，1，1_三氟甲磺酰胺 在-78°C向4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)-2-萘基]苯胺(0. 09g，0. 179mmol)和三乙胺(0. 037mL,0. 268mmol)在二氯甲烷(lmL) 中的溶液慢慢加入三氟甲磺酸酐(0.030mL，0. 179mmol)在二氯甲烷(lmL)中的溶液。將反 應(yīng)混合物在_78°C攪拌約15分鐘，依次加水和乙酸乙酯稀釋。乙酸乙酯層用鹽水洗，用硫 酸鎂干燥，過濾和濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗 脫(0-30% 乙酸乙酯)，得到 0. 061g(54% )N-{4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1_ 甲基乙 基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_2_萘基]苯基}-1，1，1_三氟甲磺酰胺。匪R(400MHz，DMS0_d6) 8 8. 08 (s, 1H), 7. 78 (m, 5H), 7. 61 (m, 2H), 7. 52 (m, 1H), 7. 33 (d, J = 8Hz,2H)，7. 28 (d, J = 2Hz, 1H)，6. 91 (dd, J = 9，3Hz, 1H)，4. 93 (s, 2H)，3. 50 (七 重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 33 (d, J = 7Hz,6H). HRMS C30H23Cl2F3N204Sm/z 635. 0786 (M+H) + 計(jì)算值； 635. 0803 (M+H).實(shí)驗(yàn)值。實(shí)施例33:3-[7-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)_2_萘基]苯甲酸 33a)三氟甲磺酸7-(甲氧基)_2_萘基酯 在 0°C下向 7-(甲氧基)_2_ 萘酚(1.5g，8.61mmol)和吡啶(4. 2mL,51. 7mmol)在 二氯甲烷(40mL)中的溶液加入三氟甲磺酸酐(1. 74mL，10. 3mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫 下攪拌24小時(shí)，然后依次加水和乙醚稀釋。乙醚層用水洗幾次，隨后用鹽水洗，用硫酸鎂干 燥，過濾和濃縮。粗制的油狀物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(0-30 %乙酸乙酯)，得到2. 7g (100 % )三氟甲磺酸7-(甲氧基)-2-萘基酯，含少量雜質(zhì)。匪R(400MHz，DMS0_d6) 8 8. 02 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 95 (d，J = 2Hz，1H)，7. 92 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 48 (d, J = 3Hz, 1H)，7. 38 (dd, J = 9，3Hz, 1H)，7. 25 (dd, J = 9，3Hz, 1H)， 3. 87(s,3H).33b) 3-[7-(甲氧基)-2_萘基]苯甲酸甲酯 向三氟甲磺酸7-(甲氧基)-2-萘基酯(2.7g，8.82mmol)、四(三苯膦)合鈀(0) (0. 41g，0. 353mmol)、乙二醇二甲醚(47. 5mL)和 2N 碳酸鈉(43mL，86mmol)的漿體中加入 {3-[(甲氧基)羰基]苯基}硼酸(1.9g，10. 58mmol)，將反應(yīng)混合物在80°C加熱一小時(shí)。 冷卻至室溫后，依次加水和乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層依次用水和鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾 和濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(0-30%乙酸乙 酯)，得到2. 25g (88 % ) 3- [7-(甲氧基)-2-萘基]苯甲酸甲酯。匪 R (400MHz，DMS0-d6) 8 8. 31(t,J = 2Hz，lH)，8. 17(d，J = 2Hz，1H)，8. 07 (m， 1H)，7. 97 (m, 1H)，7. 94 (d，J = 9Hz，1H)，7. 85 (d，J = 9Hz，1H)，7. 67 (m, 2H)，7. 45 (d，J = 2Hz, 1H)，7. 17 (dd, J = 9，3Hz, 1H)，3. 89 (s, 3H)，3. 87 (s, 3H)33c) 3-(7-羥基-2-萘基)苯甲酸甲酯 在0°C下向3-[7-(甲氧基)_2_萘基]苯甲酸甲酯(2. 25g，7. 70mmol)在二氯甲烷 (113mL)中的溶液慢慢加入三溴化硼(1M 二氯甲烷)(31mL，31mmol)。將反應(yīng)混合物在0°C 攪拌約2小時(shí)，然后倒入冰水中攪拌幾分鐘。分層，水層用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)層用 鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸 乙酯梯度洗脫(0-30%乙酸乙酯)，得到1.9g(89%)3-(7-羥基-2-萘基)苯甲酸甲酯。匪 R (400MHz，DMS0-d6) 8 9. 81 (s, 1H), 8. 28(s,lH),8. 04(m, 1H),8. 02(s,lH), 7. 95 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 86 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 77 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 63 (t, J = 8Hz, 1H)， 7. 58 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 23 (d, J = 2Hz, 1H)，7. 09 (dd, J = 9，2Hz, 1H)，3. 88 (s, 3H).33d)3-[7-({[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}
氧)_2_萘基]苯甲酸甲酯 將3-(7-羥基-2-萘基)苯甲酸甲酯(0. 15g,0. 54mmol)和碳酸銫(0. 25g, 0. 755mmol)在N，N_ 二甲基甲酰胺(1. 5mL)中的混合物于65°C加熱1小時(shí)。向該反應(yīng)混合 物中加4-(氯甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)異噁唑(0. 16g，0. 54mmol)在 N，N-二甲基甲酰胺(lmL)中的溶液，在65°C繼續(xù)加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫， 依次加水和乙酸乙酯稀釋。分離乙酸乙酯層，依次用水和鹽水洗幾次，用硫酸鎂干燥，過濾 和濃縮。粗制的油狀物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(0-30% 乙酸乙酯)，得到0. 1458(49%)3-[7-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑 基]甲基}氧)_2_萘基]苯甲酸甲酯。NMR (400MHz，DMS0_d6) 8 8. 29 (s, 1H), 8. 05 (m, 2H), 7. 97 (d, J = 8Hz，1H)， 7. 90 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 78 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 69 (s, 1H)，7. 67 (s, 1H)，7. 63 (d, J = 1Hz, 1H)，7. 61 (s, 1H)，7. 53 (m, 1H)，7. 39(d, J = 2Hz, 1H)，6. 92(dd, J = 9，2Hz, 1H)，4. 93(s，2H)， 3. 89(s，3H)，3. 50 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 34 (d, J = 7Hz，6H).33e)3-[7-({[3-(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}
氧)_2_萘基]苯甲酸 將3-[7-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)_2_萘 基]苯甲酸甲酯(0. 145g，0. 265mmol)和IN氫氧化鈉(0. 56mL)在四氫呋喃(2. 8mL)和甲 醇(1. 4mL)中于室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，然后依次用1N鹽酸和乙酸乙酯稀釋。 分離出有機(jī)層，用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化， 使用二氯甲烷甲醇梯度洗脫(0-5%甲醇)，得到0.074g(53%)3-[7-({[3-(2，6-二氯苯 基)-5-(1_甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯甲酸。NMR (400MHz, DMS0_d6) 8 13. 10(s，lH)，8. 29 (s，1H)，8. 05 (s，1H)，8. 01 (d，J = 9Hz, 1H), 7. 94 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 89 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 78 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 68 (d, J = 8Hz, 1H), 7. 62 (m, 3H), 7. 53 (m, 1H)，7. 38(d, J = 2Hz, 1H) ,6. 92(dd, J = 9，2Hz, 1H), 4. 93 (s, 2H), 3. 50 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 34 (d, J = 7Hz，6H).實(shí)施例34 :2-氯-5-[6- ({[3_ (2,6- 二氯苯基)_5_ (1_甲基乙基)_4_異噁唑基]
甲基}氧)-2_萘基]苯甲酸 34a) 2-氯-5-[6-(甲氧基)_2_萘基]苯甲酸乙酯 向5-溴-2-氯苯甲酸乙酯(0. 21mL，1.24mm0l)、四(三苯膦)合鈀(0) (0. 057g， 0. 050mmol)、乙二醇二甲醚(6. 6mL)和2N碳酸鈉(6mL，12mmol)的漿體中加入[6_(甲 氧基)_2_萘基]硼酸(0.3g，1.49mmOl)，將反應(yīng)混合物在80°C加熱1小時(shí)。冷卻至室 溫后依次用水和乙酸乙酯稀釋。分離出有機(jī)層，用水洗，隨后用鹽水洗，用硫酸鎂干燥， 過濾和濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(0-30%乙酸乙酯)，得到 0. 43g(100% )2_氯-5-[6-(甲氧基)-2_萘基]苯甲酸乙酯。匪 R (400MHz，DMS0-d6) 8 8. 21(s,lH),8. 12 (d, J = 2Hz, 1H) ,7. 96 (dd, J = 8，2Hz, 1H)，7. 92 (s, 1H)，7. 90 (s, 1H)，7. 80(d, J = 9Hz, 1H)，7. 66(d, J = 9Hz, 1H)，7. 35 (d, J =2Hz, 1H), 7. 19(dd, J = 9，2Hz, 1H), 4. 35 (q, J = 7Hz，2H)，3. 87(s，3H)，1. 33 (t，J = 7Hz, 3H).34b) 2-氯-5-(6-羥基-2-萘基)苯甲酸乙酯 在0°C下向2-氯-5-[6-(甲氧基)_2_萘基]苯甲酸乙酯(0. 42g，1. 23mmol)在二 氯甲烷(18mL)中的溶液慢慢加入三溴化硼(1M 二氯甲烷溶液)(4.93mL，4.93mmol)。將反 應(yīng)混合物在0°C攪拌2小時(shí)，然后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。分離出有機(jī)層，用鹽水洗， 用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，用己烷乙酸乙酯梯度洗 脫(0-30%乙酸乙酯)，得到0. 399g(99%) 2-氯-5-(6-羥基-2-萘基)苯甲酸乙酯。NMR(400MHz，DMS0-d6) 8 9. 86(s, 1H) ,8. 14(s, 1H) ,8. 10(d, J = 2Hz，lH)，7. 94 (dd, J = 8，2Hz，1H)，7. 85 (d，J = 9Hz，1H)，7. 78 (m, 1H)，7. 72 (m, 1H)，7. 65 (d，J = 8Hz， 1H)，7. 13(m，lH)，7. ll(m，lH)，4. 35 (q, J = 7Hz，2H)，l. 33 (t, J = 7Hz，3H).34c)2_氯-5-[6-({[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}
氧)-2-萘基]苯甲酸乙酯 將2-氯-5-(6-羥基-2-萘基)苯甲酸乙酯(0. 15g，0. 459mmol)和碳酸銫 (0. 209g，0. 643mmol)在N，N- 二甲基甲酰胺(1. lmL)中的混合物于65°C加熱1小時(shí)。向 該反應(yīng)混合物中加入4-(氯甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)異噁唑(0. 14g， 0. 459mmol)在N，N_ 二甲基甲酰胺(lmL)中的溶液，在65°C繼續(xù)加熱24小時(shí)。將反應(yīng)混合 物冷卻至室溫，依次加水和乙酸乙酯稀釋。分離乙酸乙酯層，依次用水和鹽水洗幾次，用硫 酸鎂干燥，過濾和濃縮。粗制的油狀物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯 度洗脫(0-30 % 乙酸乙酯)，得到 0. 18g (66 %)2-il -5- [6- ({[3- (2,6- 二氯苯基)_5_ (1-甲 基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_2_萘基]苯甲酸乙酯。匪R (400MHz，DMS0_d6) 8 8. 17(s，lH)，8. 10 (d, J = 2Hz, 1H) ,7. 94 (dd, J = 8，2Hz, 1H), 7. 84 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 79 (m，2H)，7. 66 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 62 (d, J = 1Hz, 1H)，7. 61 (m, 1H)，7. 52 (m, 1H)，7. 30(d, J = 2Hz, 1H)，6. 93(dd, J = 9，3Hz, 1H)，4. 94(s，2H)， 4. 35 (q, J = 7Hz，2H)，3. 50 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 33 (m, 9H).34d)2-氯-5-[6-({[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)_2_萘基]苯甲酸[1207] 將2-氯-5-[6-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲 基}氧)-2-萘基]苯甲酸乙酯(0. 18g，0. 303mmol)和IN氫氧化鈉(0. 64mL,0. 64mmol) 在四氫呋喃(3mL)和乙醇(1.6mL)中于室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，依次 加1N鹽酸和乙酸乙酯稀釋。分離出有機(jī)層，用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。粗 產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用二氯甲烷甲醇梯度洗脫(0-5%甲醇)，得到0. 124g (72 %)2-m -5" [6- ({[3- (2,6- 二氯苯基)_5_ (1-甲基乙基)~4~ 異噁唑基]甲基} 氧)-2_萘基]苯甲酸。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ 13. 50 (s, 1Η), 8. 17(s,lH),8. 11 (d, J = 2Ηζ，1Η)， 7. 91 (dd, J = 8，2Hz，1H)，7· 84(d，J = 9Hz，1H)，7· 79 (m，2H)，7· 63 (m，2H)，7· 60 (s，1H)， 7. 51 (dd, J = 9, 7Hz, 1H), 7. 30 (d, J = 2Hz，1H)，6. 92 (dd，J = 9，3Hz，1H)，4. 94 (s，2H)， 3. 50 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 34 (d, J = 7Hz,6H). HRMS C30H22Cl3NO4 m/z 566. 0693 (M+H)+ 計(jì)算值；566. 0698 (M+H)+實(shí)驗(yàn)值。實(shí)施例35 :5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)-2_萘基]-2-氟苯甲酸 35a) 2-氟-5-[6-(甲氧基)_2_萘基]苯甲酸 向5-溴-2-氟苯甲酸(0. 45g，2. 06mmol)、四(三苯膦)合鈀(0) (0. 095g, 0. 083mmol)、乙二醇二甲醚(IlmL)和2N碳酸鈉(10mL，20mmol)的漿體中加入[6_(甲氧 基)-2-萘基]硼酸(0. 5g，2. 48mmol)，將反應(yīng)混合物在80°C加熱2小時(shí)。冷卻至室溫后依 次用水和乙酸乙酯稀釋。分層后將水層用IN鹽酸酸化至pH 2(石蕊試紙)。酸性的水相用 乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取液合并，用水洗，隨后用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，經(jīng)硅藻土墊過濾 后濃縮，得到O. 53g(72% )2-氟-5-[6-(甲氧基)_2_萘基]苯甲酸。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ 13. 38 (s, 1H)，8· 18 (dd, J = 7，2Hz, 1H)，8· 16 (d, J = IHz，1H)，8. 02 (m, 1H)，7. 92 (d，J = 7Hz，1H)，7. 90 (d，J = 6Hz，1H)，7. 78 (dd, J = 8，2Hz， 1H), 7. 42 (dd, J = 11，9Hz, 1H)，7. 34 (d, J = 2Hz, 1H)，7· 18 (dd, J = 9，2Hz, 1H)，3. 87 (s, 3H).35b) 2-氟-5-[6-(甲氧基)_2_萘基]苯甲酸甲酯 向2-氟-5-[6-(甲氧基)-2-萘基]苯甲酸(0. 53g，l. 79mmol)在甲醇(16mL)中 的漿體慢慢加入亞硫酰氯(0. 26mL, 3. 58mmol)，將反應(yīng)混合物在75°C加熱過夜。冷卻至室 溫后濃縮。粗產(chǎn)物用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用硫酸鈉干 燥，過濾和濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(0至 30%乙酸乙酯)，得到0. 427g(77%)2-氟_5-[6_(甲氧基)_2_萘基]苯甲酸甲酯。NMR (400MHz, DMS0_d6) 8 8. 20 (dd, J = 7，2Hz，lH)，8. 17 (d, J = 12Hz，lH)， 8. 07 (m, 1H) ,7. 92 (d, J = 5Hz, 1H) ,7. 90 (d, J = 4Hz，1H)，7. 78 (dd，J = 8，2Hz，lH)， 7. 47 (dd, J = 11，9Hz, 1H)，7. 35 (d, J = 3Hz, 1H)，7. 19 (dd, J = 9，3Hz, 1H)，3. 88(s，3H)， 3. 87(s,3H).35c) 2-氟-5- (6_羥基_2_萘基)苯甲酸甲酯 在0°C向2-氟-5-[6_(甲氧基)-2_萘基]苯甲酸甲酯(0. 427g, 1. 38mmol)在二 氯甲烷(20mL)中的溶液慢慢加入三溴化硼(1M 二氯甲烷溶液)。將反應(yīng)混合物在0°C攪拌 4小時(shí)后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。分離出有機(jī)層，用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃 縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(0至30%乙酸乙 酯)，得到0. 304g(75%)2-氟-5-(6-羥基_2_萘基)苯甲酸甲酯。匪R(400MHz，DMS0_d6) 8 9. 84(s, 1H)，8. 18 (dd，J = 7，3Hz，1H)，8. 10 (d，J = 2Hz，1H)，8. 04 (m, 1H)，7. 85 (d，J = 9Hz，1H)，7. 78 (m, 1H)，7. 71 (dd，J = 9，2Hz，H)，7. 46 (dd, J = ll，9Hz，1H), 7. 13 (m, 1H)，7. 10 (m, 1H)，3. 88(s,3H).35d)5-[6-({[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}
氧)_2_萘基]-2-氟苯甲酸甲酯 將2-氟-5-(6-羥基-2-萘基)苯甲酸甲酯(0. 15g，0. 506mmol)和碳酸銫(0. 23g，
0.708mmol)在N，N_ 二甲基甲酰胺(1. 3mL)中的混合物于65°C加熱1小時(shí)。向該反應(yīng)混合 物中加入4-(氯甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)異噁唑(0. 154g，0. 506mmol) 在N，N-二甲基甲酰胺(lmL)中的溶液，在65°C繼續(xù)加熱24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室 溫，依次加水和乙酸乙酯稀釋。分離乙酸乙酯層，用水洗幾次，隨后用鹽水洗，用硫酸鎂干 燥，過濾和濃縮。粗制的油狀物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗 脫(0至30%乙酸乙酯)，得到0. 186g(65% ) 5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙 基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_2_萘基]-2-氟苯甲酸甲酯。匪R(400MHz，DMS0-d6) 8 8. 18 (dd, J = 7, 2Hz, 1H) ,8. 13 (s, 1H) ,8. 04 (m, 1H), 7. 84 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 79 (m, 2H)，7. 61 (m, 2H)，7. 52 (m, 1H)，7. 46 (m, 1H)，7. 30 (d, J = 2Hz, 1H) ,6. 92 (dd, J = 9，2Hz, 1H), 4. 94(s，2H)，3. 88(s，3H)，3. 50 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，
1.34 (d, J = 7Hz，6H).35e)5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)_2_萘基]-2-氟苯甲酸[1229] 將5-[6-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)-2-萘基]-2-氟苯甲酸甲酯(0. 18g,0. 319mmol)和 IN 氫氧化鈉(0. 68mL,0. 68mmol) 在四氫呋喃(3.3mL)和甲醇(1.7mL)中于室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，依次加 入1N鹽酸和乙酸乙酯稀釋。分離出有機(jī)層，用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮，得 到0. 159g(91% )5-[6-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)_2_萘基]-2-氟苯甲酸。'HNMR(400MHz, DMS0_d6) 8 13. 39 (s, 1H) ,8. 16 (dd, J = 7，2Hz, 1H) ,8. 12 (s，1H)， 8. 00 (m, 1H)，7. 84 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 79 (m, 2H)，7. 61 (m, 2H)，7. 52 (m, 1H)，7. 41 (m 1H)， 7. 29 (d, J = 2Hz, 1H) ,6. 92 (dd, J = 9，2Hz, 1H), 4. 94(s，2H)，3. 50 (七重峰，J = 7Hz, 1H)， 1. 34 (d, J = 7Hz,6H). HRMS C30H22C12FN04 m/z 550. 0988 (M+H) +計(jì)算值；550. 0989 (M+H) +實(shí)驗(yàn)值。[1232]實(shí)施例36 :3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}
氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸 36a)l-{[2，2_雙(乙氧基)乙基]硫代}_3_(甲氧基)苯 l-{[2，2-雙(乙氧基)乙基]硫代}-3-(甲氧基)苯按照S. L.Graham等(1989 J.Med. Chem. 32 =2548-2554)所述的通用步驟，使用溴乙醛縮二乙醇(llmL，73. Immo 1)、 3-甲氧基苯硫醇(10mL，80. 6mmol)、碳酸鉀(11. 2g,81mmol)和丙酮(IOOmL)制備，得到 18. 82g l-{[2，2-雙(乙氧基)乙基]硫代}-3-(甲氧基)苯，為黃色液體。該粗產(chǎn)物在使 用前不再純化。1H NMR(400MHz, CDCl3) :7· 18(t，J = 8Hz，1H)，6· 94 (m，2H)，6· 71 (dd，J = 8，2Hz， 1H)，4· 65 (t, J = 6Hz, 1H)，3. 78(s，3H)，3· 67 (m，2H)，3. 55 (m，2H)，3. 13 (d, J = 6Hz，2H)， 1. 20 (t, J = 7Hz，6H).36b)6_(甲氧基)-l_苯并噻吩 6-(甲氧基)-l-苯并噻吩按照 S. L. Graham 等(1989 J. Med. Chem. 32 :2548_2554) 所述的通用步驟加以修改來制備，并按照K. Takeuchi等(1999 Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 759-764)所述進(jìn)行純化。在室溫和氮?dú)夥障?，向三氟化硼·乙醚化?9.7mL，76.8mmol) 在二氯甲烷(IOOOmL)中的溶液于攪拌下很慢地逐滴加入1-{[2，2_雙(乙氧基)乙基]硫 代}-3_(甲氧基)苯(18. 8g)在二氯甲烷(150mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌30分，向 此攪動(dòng)的反應(yīng)混合物中慢慢加入碳酸氫鈉飽和水溶液，在室溫下攪拌3天。向此反應(yīng)混合 物中慢慢地再加入500mL碳酸氫鈉飽和水溶液，攪拌1小時(shí)。分離出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥， 過濾，將濾液濃縮得到深棕橙色的粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法部分純化， 使用己烷乙酸乙酯(95 5)洗脫，得到8. 3g 6-(甲氧基)-l-苯并噻吩)和4-(甲氧 基)-1-苯并噻吩的約3 1的混合物。在硅膠上用快速色譜法將該3 1的混合物純化，使 用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 O至95 5)未能將所要的6-位異構(gòu)體純化。該不純的產(chǎn)物在硅膠上用己烷作為洗脫劑進(jìn)行快速色譜法純化，得到4. 86g (兩步產(chǎn)率40% )6-(甲 氧基)-1-苯并噻吩，為無色液體。 1H 匪R (400MHz，CDCl3) δ 7. 69 (d, J = 9Hz，1H)，7. 35 (d，J = 2Hz，1H)，7. 25 (m, 2H)，7. 00 (dd, J = 9，2Hz, 1H)，3. 87 (s, 3H).36c) [6-(甲氧基)_1_苯并噻吩_2_基]硼酸 將6_(甲氧基)-1_苯并噻吩(3. 5g，21. 3mmol)在四氫呋喃(30mL)中的溶液于干 冰/丙酮浴中冷卻到-60°C至-70°C之間，在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘侣刂鸬渭尤胝』嚾?液(1. 6M己烷溶液)(14. 8mL，23. 7mmol)。該反應(yīng)混合物在加入正丁基鋰時(shí)變成粘稠的懸 浮液，手動(dòng)旋轉(zhuǎn)該反應(yīng)混合物以促進(jìn)混合。一旦加完正丁基鋰，立即將反應(yīng)混合物在_60°C 和-75°C之間攪拌30分鐘并不時(shí)旋動(dòng)。向此冷懸浮液中慢慢加入硼酸三異丙酯(5.6mL， 24. 3mmol)。在加硼酸三異丙酯期間手動(dòng)旋轉(zhuǎn)該反應(yīng)混合物，但在接近加完時(shí)反應(yīng)混合物變 成很稠的塊體。將其溫?zé)嶂?°C，分配在乙酸乙酯和IN鹽酸之間。分離出有機(jī)相，用硫酸鎂 干燥，過濾，將濾液濃縮，得到淺黃色固體的粗產(chǎn)物。該固體用己烷乙醚(1 1)濕磨，得 到1. 92g(43% ) [6-(甲氧基)-1_苯并噻吩-2-基]硼酸，為淺黃色粉末。1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ 7. 79 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 75 (s, 1H)，7. 52 (d, J = 2Hz, 1H)，6. 97(dd，J = 9，2Hz，lH)，3. 81(s，3H).ESI-LCMS m/z 207 (M-H)36d)3-[6_(甲氧基)-l_苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯 將[6_(甲氧基)-1_苯并噻吩-2-基]硼酸(1.2g，5. 77mmol)、3-碘苯甲酸乙酯 (1. lmL，6. 53mmol)、碳酸鈉(2M) (6mL，12mmol)、四(三苯膦)合鈀(0) (0. 241g,0. 21mmol) 和甲苯(30mL)混合，并在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘录訜峄亓?小時(shí)。將反應(yīng)混合物在室溫下放置 過夜，然后分配在乙酸乙酯和水中。分離出水層并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取液合并， 用硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮得到油狀物。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己 烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至95 5)，得到0.90g(50% )3-[6-(甲氧基)-1_苯并 噻吩-2-基]苯甲酸乙酯，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ 8. 19 (s, 1H), 8. 00 (d, J = 8Hz, 1H), 7. 90 (d, J = 8Hz, 1H)，7· 87 (s，1H)，7· 74 (d, J = 9Hz, 1H)，7· 60 (t, J = 8Hz, 1Η)，7· 57 (d, J = 2Hz, 1Η)， 7. 01 (dd, J = 9，2Hz，1Η)，4. 35 (q, J = 7Ηζ,2Η)，3. 82 (s, 3Η)，1· 33 (t，J = 7Ηζ,3Η) · ESI-LCMS m/z 313 (Μ+Η)+.36e)3-(6_羥基-1-苯并噻吩-2-基)苯甲酸乙酯 在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘?，向冰水冷卻的3-[6_(甲氧基)-l-苯并噻吩-2-基]苯甲酸 乙酯(0.269g，0.86mmol)在二氯甲烷(IOmL)中的溶液慢慢加入三溴化硼的二氯甲烷溶液 (IM) (3. 4mL，3. 4mmol)。將反應(yīng)混合物在冷卻下攪拌2小時(shí)，然后倒在冰上，在室溫下攪拌。 該含水混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相分離后用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮，得到淺棕 色固體。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至 60 40)，得到0. 198g(77% )3-(6_羥基-1-苯并噻吩-2-基)苯甲酸乙酯，為白色固體。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ 9. 73 (s, 1H) ,8. 17 (s, 1H), 7. 97 (d, J = 8Ηζ，1Η)， 7. 88 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 81 (s, 1H)，7. 65 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 58 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 28 (d, J =2Hz, 1H)，6· 87 (dd, J = 9，2Hz, 1H)，4· 34 (q, J = 7Hz，2H)，1. 33 (t, J = 7Hz，3H).30f)3-[6-({[3_(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)-l-苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯 在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘?，?-(6_羥基-1-苯并噻吩-2-基)苯甲酸乙酯(0. 198g， 0.66mmol)、[3-(2，6-二氯苯基)-5 (1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲醇(按照Maloney， P. R.等，2000 J. Med. Chem. 43 :2971_2974 中所述的通用步驟制備)(0. 19g，0. 66mmol)、三 苯膦(0. 172g,0. 66mmol)和二氯甲烷(IOmL)的冰水冷卻的混合物中慢慢地逐滴加入偶氮 二羧酸二異丙酯(0. 13g,0. 66mmol)在二氯甲烷(0. 13mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在冷 卻下攪拌10分鐘，撤除冰水浴。將反應(yīng)混合物在室溫和氮?dú)夥障聰嚢柽^夜后濃縮，粗產(chǎn)物 在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至75 25)，得到 0.251g油狀物，它在放置時(shí)部分固化。將該油狀物溶于二氯甲烷和乙腈中，將溶液濃縮，得 到0. 246g 3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-1_苯 并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯，為白色固體。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 32 (s, 1H), 7. 97 (d, J = 8Hz，1H)，7. · 81 (d，J = 8Hz, 1H) ,7. 60 (d, J = 9Hz, 1H), 7. 50 (s, 1H) ,7. 47 (t, J = 8Hz，1H)，7. 41 (d，J = 8Hz，2H)， 7. 32 (dd, J = 9，7Hz, 1H)，7. 17 (d, J = 2Hz, 1H)，6. 85 (dd, J = 9，2Hz, 1H)，4. 80(s，2H)， 4. 42 (q, J = 7Hz，2H)，3. 35 (七重峰，J = 7H, 1H)，1. 43 (d, J = 7Hz，6H)，1. 42 (t, J = 7Hz, 3H) · ESI-LCMS m/z566 (M+H)+.36g)3-[6-({[3_(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)-l-苯并噻吩-2-基]苯甲酸 在攪拌下向3-[6-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲 基}氧)-1_苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯(0. 217g，0. 38mmol)在四氫呋喃(ImL)中的 溶液逐滴加入IN氫氧化鋰溶液(lmL，lmm0l)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障掠谑覝叵聰嚢?過夜。向此反應(yīng)混合物中加入四氫呋喃(lmL)，繼續(xù)攪拌4天。將反應(yīng)混合物濃縮，殘留 物分配在乙酸乙酯(15mL)、水(5mL)和飽和硫酸氫鈉溶液(0. 20mL)之中。分離出有機(jī) 相，用水(3mL)洗，隨后用氯化鈉飽和溶液(3mL)洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮，得 |IJO. 203g(99% )3-[6-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)_4_ 異噁唑基]甲基} 氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸，為油狀物，它在放置時(shí)固化，形成白色固體。1Hwrgoomhzjmso-CI6) δ i3. i5(br s，ih)，8· i6(s，ih)，7· 96(d，j = 8Hz，ih)， 7. 88 (d, J = 8Hz, IH), 7. 83 (s, IH)，7. 50-7. 66 (m，5H)，7. 47 (s, IH) ,6. 77 (d, J = 9Hz, IH)， 4. 88(s，2H)，3· 46(七重峰，J = 7Hz, IH)，1. 32 (d, J = 7Hz,6H). HRMS C28H22NO4SCl2 m/z 538. 0647(M+H) +計(jì)算Λ ；538. O657 (M+H) + 實(shí)驗(yàn)值。實(shí)施例37 :3-[2-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氨基)-1，3_苯并噻吩-6-基]苯甲酸 37a) 3-(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)苯甲酸甲酯 將2-氨基-6-溴苯并噻唑(1.75g，7.6mm0l)、(3_甲氧羰基苯基)硼酸(1. Sg, IOmmol)、碳酸鈉(2M) (7mL, 14mmol)、四(三苯膦)合鈀(0) (0. 48g，0. 42mmol)和 1，2_ 二 甲氧基乙烷(75mL)混合，并在氮?dú)夥障掠?5°C加熱攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物在室溫放 置過夜，向其中加入四(三苯膦)合鈀(0) (0. 10g，0.087mmol)，將反應(yīng)混合物在85°C加 熱3小時(shí)，然后在室溫下放置3天。向反應(yīng)混合物中加入四(三苯膦)合鈀(0)(0. 146g，0. 126mmol)和碳酸鈉(2M) (20mL，40mmol)，在氮?dú)夥障掠?5°C加熱3小時(shí)。然后冷卻至室 溫，分配在水和乙酸乙酯中。分離出水相并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取液合并，用飽和氯 人鈉溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮，得到紅橙色液體，它在放置時(shí)部分固化。向 該粗產(chǎn)物中加入乙酸乙酯，將該混合物加熱，減壓除去溶劑。向粗產(chǎn)物中加入二氯甲烷、甲 醇和乙酸乙酯。將該懸浮液過濾，得到0. 179g 3-(2_氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)苯甲酸 甲酯，為米色固體。將濾液吸附在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷，隨后用己烷乙酸 乙酯(1 1)，最后用乙酸乙酯洗脫，得到0.377g 3-(2_氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)苯甲 酸甲酯，為棕色固體，總產(chǎn)量0. 556g(26% )01H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ 8. 17 (s，1H)，8· 03 (d, J = 2Hz, 1Η)，7· 92 (d, J = 8Ηζ, 1Η)，7. 88 (d, J = 8Hz, 1Η)，7. 52-7. 59(m，4H)，7. 39 (d, J = 8Hz, 1Η)，3. 86 (s，3Η). ESI-LCMS m/z285 (Μ+Η) +·37b) 3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑甲醛 在室溫和氮?dú)夥障?，向氯鉻酸吡啶鐺鹽(0. 363g，1. 68mmol)和硫酸鎂(0. 542g， 4. 5mmol)在二氯甲烷(5mL)中的渾濁混合物中于攪拌下慢慢加入[3_(2，6_ 二氯苯 基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲醇(按照Maloney，P. R.等，2000 J. Med. Chem.43 :2971-2974中所述的通用步驟制備)(0.224g，0.78mmol)在二氯甲烷(5mL)中 的溶液。2小時(shí)后，反應(yīng)混合物用乙醚(IOmL)稀釋，經(jīng)硅膠墊過濾。將濾液濃縮，得到 0. 181g(82% )3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)_4_異噁唑甲醛，為淺黃色固體。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9. 69 (s, 1H)，7. 41-7. 50 (m，3H)，3. 79 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 50 (d, J = 7Hz，6H). ESI-LCMS m/z 284 (Μ+Η)+.37c)3-[2-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氨 基)-1，3_苯并噻唑-6-基]苯甲酸甲酯 在室溫和氮?dú)夥障?，?-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑甲醛 (0. 172g，0. 61mmol)和 3-(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)苯甲酸甲酯(0. 173g，0. 61mmol)在四氫呋喃(2mL)中的混合物于攪拌下依次加入二氯化二丁錫(0.012g，0.039mmol)和苯 基硅烷(0.08mL，0.65mmol)。約15分鐘后，向反應(yīng)混合物中加入四氫呋喃(2mL)。將反應(yīng) 混合物在室溫下攪拌過夜。薄層色譜指示只有起始物存在。將反應(yīng)混合物在75°C加熱過 夜，然后在室溫下冷卻，向其中加入二氯化二丁錫(0. 0136g，0. 045mmol)，隨后加入苯基硅 烷(0.08mL，0.65mmOl)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障掠?5°C加熱和攪拌過夜，然后在室溫下 冷卻并吸附在硅膠上。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯(100 0 至 75 25)梯度洗脫，得到 0.016g(9% )3-[2-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1-甲基乙 基)-4_異噁唑基]甲基}氨基)-1，3-苯并噻吩-6-基]苯甲酸甲酯。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 25(s, 1H) ,8. 01 (d, J = 8Hz，1H)，7· 79 (s，1H)， 7. 76 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 55-7. 61 (m, 2H)，7. 51 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 39 (m, 2H)，7. 30 (m, 1H)， 4. 36(s，2H)，3. 95(s，3H)，3· 42 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 46 (d, J = 7Hz，6H) · ESI-LCMS m/z 552(M+H)+.37d)3-[2-({[3_(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氨 基)-1，3-苯并噻吩-6-基]苯甲酸 向3-[2-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氨基)_1， 3-苯并噻吩-6-基]苯甲酸甲酯(0.014g，0.025mmol)中依次加入四氫呋喃(0. 2mL)和 氫氧化鋰(IM) (0. 10mL，0. lOmmol)。室溫下攪拌該淺黃色的溶液過夜。反應(yīng)混合物的 ES-LCMS指示反應(yīng)尚未完全。向反應(yīng)混合物中加入四氫呋喃(0. IOmL)，在室溫下攪拌8小 時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加四氫呋喃(0. IOmL)，在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，粗 產(chǎn)物分配在乙酸乙酯(15mL)和水(5mL)及飽和硫酸氫鈉溶液(0. 20mL)中。分離有機(jī)相， 依次用水(3mL)和氯化鈉飽和溶液(3mL)洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮，得到白色固 體。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到2mg預(yù)期產(chǎn)物，為 白色固體。向該硅膠柱加入甲醇，快速洗脫額外的化合物，得到另外IOmg預(yù)期產(chǎn)物，為白 色固體。將兩批產(chǎn)物分別溶在二氯甲烷中，加入少量甲醇以使固體完全溶解。將第二批的 溶液過濾以除去可能存在的微量硅膠。將該濾液與第一批的溶液合并，減壓除去溶劑，得 |IJO. 008g(59% ) 3-[2-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_ 異噁唑基]甲基}氨 基)-1，3_苯并噻唑-6-基]硼酸，為白色固體。1HNMR (400MHz, DMS0-d6) δ 8. 18(t, J = 6Hz，1H)，8· 13 (s，1H)，7· 92 (s，1H)， 7. 82 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 66 (br s, 1H)，7. 53 (m, 2H)，7. 38-7. 48 (m, 3H)，7. 27 (d, J = 8Hz, 1H) ,4. 27 (d, J = 6Ηζ，2Η)，3· 59(七重峰，J = 7Hz, 1Η), 1. 36 (d, J = 7Hz,6H). HRMS C27H22N3O3SCl2 m/z 538. 0759 (M+H) + 計(jì)算值；538. 0761 (M+H) +實(shí)驗(yàn)值。實(shí)施例38 :3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)-2_萘基]苯甲酸 [1281] 38a) 3-[6-(甲氧基)_2_萘基]苯甲酸甲酯 將2-溴-6-甲氧基萘(0.824g，3.48mmol)、(3-甲氧羰基苯基)硼酸(0. 57g， 3. 17mmol)、四(三苯膦)合鈀(0) (0. 217g，0. 188mmol)、碳酸鈉(2M) (6. 4mL, 12. 8mmol)和 甲苯(20mL)在圓底燒瓶中混合，在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘录訜峄亓?小時(shí)。將反應(yīng)混合物在室溫 下放置過夜，向其中加入(3-甲氧羰基苯基)硼酸(0. 496g，2. 7mmol)，在氮?dú)夥障录訜峄亓?2小時(shí)。將反應(yīng)混合物在室溫下冷卻，分配在水和乙酸乙酯中。分離出有機(jī)相，用硫酸鎂干 燥，過濾，將濾液濃縮后得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙 酸乙酯(100 0至80 20)梯度洗脫，得到0.335g(36% )3-[6-(甲氧基)-2_萘基]苯 甲酸甲酯，為白色固體。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 38 (s, 1H) , 8. 05 (m, 2H) , 7. 89 (d, J = 8Hz，1H)， 7. 82(t, J = 8Ηζ，2Η)，7· 73(dd, J = 8，2Hz, 1Η)，7· 54(t, J = 8Hz, 1Η)，7· 19(m，2H)，3· 96 (s, 3Η)，3. 94(s，3H). ESI-LCMS m/z 293 (Μ+Η)+.38b) 3- (6-羥基_2_萘基)苯甲酸甲酯 在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘拢?-[6_(甲氧基)-2_萘基]苯甲酸甲酯(0.224g， 0. 766mmol)在二氯甲烷(IOmL)中的冰水冷卻的溶液中慢慢地逐滴加入三溴化硼(1M 二 氯甲烷溶液)(3. 2mL，3. 2mmol)。90分鐘后，將反應(yīng)混合物倒在冰上，將混合物分配在水和乙酸乙酯中。分離有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮得到金黃色油狀物，它在放置 時(shí)固化。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至 75 25)，得到0.12g(56%)3-(6-羥基-2-萘基)苯甲酸甲酯，為白色固體。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 38 (s, 1H) , 8. 02 (m, 2H), 7. 88 (d, J = 8Ηζ，1Η)， 7. 82 (d, J = 9Hz, 1H)，7· 77 (d, J = 9Hz, 1Η)，7· 72 (dd, J = 9，2Hz, 1Η)，7· 54 (t, J = 8Ηζ, 1Η)，7. 18(d, J = 2Hz, 1Η)，7. 14(dd, J = 9，3Hz, 1Η)，4. 95 (br s, 1Η)，3. 96 (s，3Η). ESI-LCMS m/z 277 (M-H)38c)3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}
氧)-2_萘基]苯甲酸甲酯 在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘?，?-(6_羥基-2-萘基)苯甲酸甲酯(0. 12g，0. 43mmol)、 [3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲醇(按照Maloney，P. R等， 2000 J.Med. Chem. 43 =2971-2974 中所述的通用步驟制備)(0. 13g，0. 45mmol)和三苯膦 (0. 12g,0. 46mmol)在二氯甲烷(IOmL)中的冰水冷卻的混濁混合物中慢慢地逐滴加入偶 氮二羧酸二異丙酯(0.085mL，0.43mmol)在二氯甲烷(0. 2mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物 在冷卻下攪拌10分鐘，撤除冰水浴。將反應(yīng)混合物在室溫和氮?dú)夥障聰嚢柽^夜。將反應(yīng) 混合物濃縮，粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法部分純化，使用己烷乙酸乙酯(100 0至 75 50)梯度洗脫，得到0.013g 3-[6-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4_異 噁唑基]甲基}氧)-2_萘基]苯甲酸甲酯白色無定形固體及0.247g不純的產(chǎn)物。該 不純的產(chǎn)物在硅膠上用二氯甲烷作為洗脫劑以快速色譜法純化，得到0. 126g(總產(chǎn)量， 0. 139g(59% ))3-[6-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)_4_ 異噁唑基]甲基} 氧)-2_萘基]苯甲酸，為粘稠的無色油狀物。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 36 (s, 1H) ,8. 02 (d, J = 8Hz，1H)，7. 98 (s，1H)， 7. 87 (d, J = 8Hz，1H)，7· 70-7. 76(m，3H)，7· 53(t，J = 8Hz，1H)，7· 40 (d，J = 8Hz，2H)， 7. 31 (dd, J = 9，7Hz, 1H)，7. 05 (m, 1H)，7. 04 (dd, J = 9，2Hz, 1H)，4. 86 (s, 2H)，3. 96 (s, 3H)， 3. 39 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 44 (d, J = 7Hz,6H) · ESI-LCMS m/z 546 (M+H) + 禾口 568 (M+Na) +·38d)3-[6-({[3_(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}
氧)-2_萘基]苯甲酸 在室溫和氮?dú)夥障?，?-[6- ({[3- (2,6- 二氯苯基)_5_ (1_甲基乙基)_4_異噁唑 基]甲基}氧)_2_萘基]苯甲酸甲酯(0. 113g,0.21mmol)在四氫呋喃(1. 6mL)中的溶液 于攪拌下慢慢地逐滴加入氫氧化鋰溶液(IN) (0. 75mL,0. 75mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下 攪拌過夜，減壓下部分濃縮，殘留物分配在水(5mL)、乙酸乙酯(15mL)和硫酸氫鈉飽和溶液 (0. 2mL)中。分離有機(jī)相，用水(3mL)洗，隨后用飽和氯化鈉溶液(3mL)洗，用硫酸鎂干燥， 過濾，將濾液濃縮得到無定形固體。向該固體中加入乙腈(約2mL)。濾出白色的固體并在 約75°C真空干燥，得到0. 067g (60 %)3-[6-({ [3- (2,6- 二氯苯基)_5_ (1-甲基乙基)-4-異 噁唑基]甲基}氧)_2_萘基)苯甲酸。1Hwrgoomhzjmso-CI6) δ i3.03(br s，ih)，8· 27(s，ih)，8· i5(s，ih)，8· oo(d，j =8Hz, IH)，7. 92 (d, J = 8Hz，IH)，7. 86 (d, J = 9Hz，IH)，7. 81 (m, 2H)，7. 61 (m, 3H)，7. 52 (dd, J = 9，7Hz，IH)，7· 30(d，J = 2Hz, IH) ,6. 93 (dd, J = 9，2Hz，IH)，4. 94 (s，2H)，3. 50 (七 重峰，J = 7Hz, IH), 1. 34 (d, J = 7Hz6H). HRMS C30H24Cl2NO4 m/z 532. 1082 (M+H) + 計(jì)算值； 532. 1088 (M+H).實(shí)驗(yàn)值實(shí)施例39 :3-(2-{2-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]乙 基}-1，3-苯并噁唑-5-基)苯甲酸 39a) 3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑甲醛 在室溫和氮?dú)夥障?，向氯鉻酸吡啶鐺鹽(1.28g，5.94mmol)和硫酸鎂(2. 0g， 16. 6mmol)在二氯甲烷(20mL)中的懸浮液于攪拌下在30分鐘內(nèi)慢慢地逐滴加入[3_(2， 6_ 二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲醇(按照Maloney，P.R.等，2000 J.Med. Chem. 43 =2971-2974中所述的通用步驟制備)(0. 766g，2. 68mmol)的溶液。將反應(yīng)混合物 攪拌75分鐘，用乙醚(30mL)稀釋，經(jīng)硅膠墊層過濾。該硅膠墊層用乙醚洗，將濾液濃縮，得 到0. 692g(91% )3-(2,6- 二氯苯基)_5_(1-甲基乙基)-4-異噁唑甲醛，為淺綠色油狀物， 它固化形成淺綠色固體。NMR(400MHz, CDC13) 6 9. 66 (s, 1H), 7. 45 (m, 2H), 7. 39 (dd, J = 10，7Hz，lH)， 3. 76 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 47 (d, J = 7Hz，6H).39b)3-[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]丙酸 將3-(2，6-二氯苯基)-5-(1_ 甲基乙基)-4_ 異噁唑甲醛(0. 293g，1. 03mmol)、 甲酸三乙胺緩沖液(0.77mL)(通過在攪拌下向三乙胺(l.OmL)中加入甲酸(0. 67mL)制 備)、2，2_ 二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4，6-二酮(0. 156g, 1. 08mmol)和 N，N-二甲基甲酰胺 (0. 77mL)在圓底燒瓶中混合，并在氮?dú)夥障聦⒃撊芤涸?5°C至100°C于攪拌下加熱5小時(shí)。 將反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜。加水，用1N鹽酸將pH調(diào)節(jié)至約為1 (石蕊試紙)。該酸 性的含水混合物用二氯甲烷萃取，有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮后得到0. 81g 金黃色液體。該粗產(chǎn)物與先前反應(yīng)中類似地制備的0. 070g粗產(chǎn)物合并，在硅膠上用快速色 譜法純化，使用二氯甲烷甲醇(100 0至98 2)梯度洗脫，得到0.301g(79%，兩個(gè)反 應(yīng))3-[3-(2，6- 二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4-異噁唑基]丙酸，為米色固體。NMR (400MHz，CDC13) S 7. 42 (m，2H)，7. 34 (dd，J = 9，7Hz，1H)，3. 24 (七重峰， J = 7Hz, 1H)，2. 58 (t, J = 8Hz，2H)，2. 34 (t, J = 8Hz，2H)，1. 38 (d, J = 7Hz，6H). ESI-LCMS m/z 326 (M-H):39c) 4'-羥基-3，-硝基_3_聯(lián)苯基羧酸甲酯 將4-溴-2-硝基苯酚(0.624g，2.86mmol)、(3-甲氧羰基苯基)硼酸(0. 632g, 3. 51mmol)、碳酸鈉(2M) (2mL，4mmol)、四(三苯膦)合鈀(0) (0. 198g，0. 17mmol)和 1，2_ 二 甲氧基乙烷(20mL)混合，在氮?dú)夥障掠?5-90°C加熱攪拌。1小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中加入 碳酸鈉(2M) (6mL，12mmol)，繼續(xù)加熱3小時(shí)。撤除油浴，將反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜， 然后分配在水和乙酸乙酯中。分離有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法部分純化，使用己烷乙酸乙酯(100 0至70 30)梯 度洗脫，得到黃色油狀物，它在放置時(shí)部分固化。將該不純的產(chǎn)物溶在乙醚中，用氫氧化鈉 (1N)洗此溶液。分層后，用1N鹽酸將堿性水相的pH調(diào)節(jié)至約1(石蕊試紙)。此酸性水相 用乙醚萃取。有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮得到0.116g 4’-羥基-3’-硝 基-3-聯(lián)苯基羧酸甲酯和4’-羥基-3’-硝基-3-聯(lián)苯基羧酸的混合物，用ES-LCMS測定二 者比例約為1 9 (對(duì)于羧酸酯和羧酸，ES-LCMS m/z分別為272 (M_H)_和258 (M_H)_)。向 4’ -羥基-3’ -硝基-3-聯(lián)苯基羧酸甲酯和4’ -羥基-3’ -硝基-3-聯(lián)苯羧酸的1 9混 合物(0. 114g)中加入甲醇(15mL)和濃硫酸(5滴)。在氮?dú)夥障聦⒃摲磻?yīng)混合物于攪拌下 加熱回流3. 75小時(shí)，然后在室溫下冷卻。將反應(yīng)混合物分配在水和乙酸乙酯中，分離有機(jī) 相，用水洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮，得到0. 113g(14%)4’_羥基-3’-硝基-3-聯(lián) 苯基羧酸甲酯，為黃色固體。NMR (400MHz，CDC13) 8 10. 61 (s, 1H) ,8. 36(d, J = 2Hz，1H)，8. 23 (s，1H)， 8. 05 (d, J = 8Hz, 1H), 7. 87 (dd, J = 9，2Hz, 1H)，7. 75 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 54 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 27(d，J = 9Hz，1H)，3. 96(s，3H). ESI-LCMS m/z 272 (M_H):39d)3’ -氨基-4’ -羥基-3’ -聯(lián)苯基羧酸甲酯 向4，-羥基-3，-硝基-3-聯(lián)苯基羧酸甲酯(0. llg,0. 40mmol)在乙醇(10mL)中 的懸浮液加入10%碳載鈀(Degussa型；50%重量的水)(0. 023g)。將燒瓶抽真空并充入氮 氣(3次)，抽空，然后經(jīng)氣囊充入氫。將反應(yīng)混合物在氫氣氛下于室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合 物經(jīng)硅藻土墊過濾，濾墊用乙醇洗。將濾液濃縮，得到0. 10g 3’-氨基-4’-羥基-3-聯(lián)苯 基羧酸甲酯，為淺褐色固體。該化合物使用前不作進(jìn)一步純化。NMR (400MHz, DMS0_d6) 8 9. 36 (br s，1H)，8. 05 (s，1H)，7. 80 (dd，J = 10，7Hz， 2H), 7. 52 (t, J = 8Hz, 1H) ,6. 98 (d, J = 2Hz, 1H) ,6. 79 (dd, J = 8，2Hz, 1H) ,6. 74 (d, J = 8Hz, 1H) ,5. 17 (br s, 1H) ,4. 33 (br s， 0. 5H)，3. 86 (s，3H). ESI-LCMS m/z 244 (M+H)+.39e)3-(2-{2-[3-(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_ 異噁唑基]乙基}_1， 3-苯并噁唑-5-基)苯甲酸 將3-[3-(2，6_ 二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)_4_異噁唑基]丙酸(實(shí)施例39 (b)) (0. 135g，0. 41mmol)、三乙胺(0. 06mL，0. 43mmol)和二氯甲烷(5mL)的混合物用干冰/丙酮 浴冷卻到_5°C至-15°C (浴溫)。在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘?，向此冷的混合物中慢慢地逐滴加入?甲酸異丁酯(0. 055mL,0. 42mmol)。將反應(yīng)混合物在_5°C至_15°C (浴溫)攪拌30分鐘， 經(jīng)過加液漏斗向冷的反應(yīng)混合物中分批加入輕微渾濁的3’ -氨基-4’ -羥基-3-聯(lián)苯基羧 酸甲酯(0. 10g,0.41mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。加液漏斗用二氯甲烷(lmL)沖洗， 并入冷的反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障侣郎責(zé)嶂潦覝剡^夜，然后分配在二氯 甲烷和水中。分離有機(jī)相并過濾，得到0.055g白色固體狀中間體酰胺(即，3’({3-[3-(2， 6- 二氯苯基)-5- (1-甲基乙基)-4-異噁唑基]丙酰}氨基)_4’ -羥基-3-聯(lián)苯基羧酸甲 酯)。濾液用飽和氯化鈉溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液分成兩等分體積。兩份溶液 分別濃縮，得到兩批(0. 068和0. 069g)粗制的3’ -({3_[3-(2，6_ 二氯苯基)-5_(1_甲基 乙基)_4_異噁唑基]丙酰}氨基)_4’ -羥基-3-聯(lián)苯基羧酸甲酯，為綠色固體。向粗制 的3，-({3-[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]丙酰}氨基)_4，-羥 基-3-聯(lián)苯基羧酸甲酯(0.069g)中加入丙酸(0.5mL)。將該反應(yīng)混合物在氮?dú)夥蘸蛿嚢?下于135-150°C加熱2. 5小時(shí)。用電噴霧LCMS對(duì)反應(yīng)混合物的分析表明，中間體酰胺環(huán) 化形成了 3- (2- {2- [3- (2，6- 二氯苯基)-5- (1-甲基乙基)-4-異噁唑基} -1，3-苯并噁 唑-5-基)苯甲酸甲酯。將反應(yīng)混合物在室溫下放置。向第二批粗制的3’ -({3-[3-(2， 6-二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]丙酰}氨基)_4’ -羥基-3-聯(lián)苯基羧酸 甲酯(0. 068g)中加入丙酸(0. 5mL)，將該反應(yīng)混合物在135_150°C加熱2. 5小時(shí)。撤除油 浴，將反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜。將含有3-(2-{2-[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙 基)-4_異噁唑基]乙基}-1，3_苯并噁唑-5-基)苯甲酸甲酯的兩份反應(yīng)混合物合并，分配 在飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯中。分離出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮后得到 橙色油狀物。將該油狀物在硅膠上用己烷乙酸乙酯(2 1)進(jìn)行快速色譜分離，隨后用二 氯甲烷甲醇(99 1)在第二只柱子上分離，實(shí)現(xiàn)部分純化，得到不純的3-(2-{2-[3-(2， 6-二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]乙基}-1，3_苯并噁唑-5-基)苯甲酸甲 酯。將該不純的酯(0. 026g)溶于四氫呋喃(0. 40mL)，加入1N氫氧化鋰(0. 2mL)，將反應(yīng) 混合物在室溫下攪拌過夜，然后分配在水(10mL)、乙酸乙酯(30mL)和飽和硫酸氫鈉溶液 (0. 4mL)中。分離有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮，得到粗制的3-(2-{2-[3-(2， 6- 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)-4-異噁唑基]-1，3-苯并噁唑-5-基}苯甲酸，為油狀物 (0.029g)。試圖利用反相制備型HPLC，使用乙腈水(50 50至100 0)梯度洗脫和 0.05%三氟乙酸作為調(diào)節(jié)劑，對(duì)約10%的粗產(chǎn)物進(jìn)行純化，但未獲成功。將余下的90%粗 制的3- (2- {2-[3- (2,6- 二氯苯基)-5- (1-甲基乙基)-4-異噁唑基]乙基} _1，3-苯并噁 唑-5-基)苯甲酸加到快速硅膠柱上，用二氯甲烷甲醇(99 1至97 3)梯度洗脫，得 到不純的產(chǎn)物。該不純的產(chǎn)物用反相制備型HPLC純化，采用乙腈水(30 70至70 30) 梯度洗脫，使用0. 1 %甲酸作為調(diào)節(jié)劑，得到3. 3mg 3- (2- {2-[3- (2,6-二氯苯基)_5_ (1-甲 基乙基)-4-異噁唑基]乙基}_1，3-苯并噁唑-5-基)苯甲酸，為米色固體。NMR (400MHz，CDC13) 8 8. 33 (m, 1H) ,8. 08 (d, J = 8Hz，1H)，7. 85 (m，1H)， 7. 83 (d, J = 8Hz，1H)，7. 56 (m, 2H)，7. 50 (d，J = 8Hz，1H)，7. 42 (m, 2H)，7. 34 (m, 1H) 3. 27 (七 重峰，J = 7Hz, 1H), 2. 88-3. 00(m，4H)，1. 37 (d, J = 7Hz，6H). AP-LCMS m/z 521 _)+.
氧)-1_萘基]氨基}苯甲酸向6-(甲氧基)-1_萘酚(0. 167g,0. 96mmol)在二氯甲烷(5mL)中的冰水冷卻的 溶液中慢慢加入吡啶(0. 47mL，5. 8mmol)。將溶液攪拌幾分鐘，然后在氮?dú)夂蛿嚢柘侣?入三氟甲磺酸酐(0. 2mL, 1. 2mmol)。將反應(yīng)混合物在冰水浴中攪拌2. 5小時(shí)，然后分配在乙 醚和1N鹽酸中。分離有機(jī)相，用飽和氯化鈉洗，用硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮后得到深棕 色液體。該粗產(chǎn)物用快速色譜法在硅膠上純化，使用己烷乙酸乙酯(100 0至90 10) 梯度洗脫，得到0. 238g (81%)三氟甲磺酸6-(甲氧基)-1-萘基酯，為白色液體。 40b)3-{[6-(甲氧基)-l_萘基]氨基}苯甲酸乙酯 將三氟甲磺酸6-(甲氧基)-1_萘基酯(0.050g，0. 16mmol)、三(二亞芐基丙酮) 合二鈀(0) (0.0067§，0.007讓01)、外消旋-2，2，-雙(二苯膦基)-1，1，-聯(lián)萘(0. 006g, 0. 0096mmol)、碳酸銫(0. 088g，0. 27mmol)、3_ 氨基苯甲酸乙酯(0. 035mL，0. 24mmol)和甲苯 (2mL)混合，并在攪拌下將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障录訜峄亓?1小時(shí)。撤除油浴，將反應(yīng)混合
145物在室溫下放置。重復(fù)此反應(yīng)，將三氟甲磺酸6-(甲氧基)-1_萘基酯(0. 168g，0. 55mmol)、 三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0) (0. 022g,0. 024mmol)、外消旋_2，2，-雙(二苯膦基)-1， 1，-聯(lián)萘(0. 022g，0. 035mmol)、碳酸銫(0. 294g，0. 90mmol)、3_ 氨基苯甲酸乙酉旨(0. 12mL, 0. SOmmol)和甲苯(7mL)混合并加熱回流20小時(shí)。將兩份反應(yīng)混合物合并，分配在乙酸乙酯 和IN鹽酸(25mL)中。分離有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮 得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0 至80 20)，得到0. 16g(兩個(gè)反應(yīng)，70%)3-{[6-(甲氧基)-1_萘基]氨基}苯甲酸乙酯， 為黃色油狀物。1H 匪R (400MHz，CDCl3) δ 7. 90 (d, J = 9Hz，1H)，7. 64 (d，J = 2Hz，1H)，7. 54 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 51 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 37 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 20-7. 28 (m, 2H)，7. 17 (d, J = 3Hz, 1H)，7· 13(dd, J = 9，3Hz, 1H)，7. 08(dd, J = 8，2Hz, 1Η)，4· 35(q, J = 7Ηζ，2Η)，3· 93 (s, 3Η)，1. 36 (t，J = 7Ηζ,3Η) · ES-LCMS m/z 322 (Μ+Η)+.40c)3-[(6_羥基-1-萘基)氨基]苯甲酸乙酯 在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘?，?-{[6_(甲氧基)-1_萘基]氨基}苯甲酸乙酯(0. 16g， 0. 50mmol)在二氯甲烷(IOmL)中的冰水冷卻的溶液慢慢地逐滴加入三溴化硼(1M二氯甲烷 溶液)(2mL，2mmol)。3. 5小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中慢慢加入三溴化硼(1M 二氯甲烷溶液) (0. 76mL，0. 76mmol)。將反應(yīng)混合物在冷卻下攪拌1小時(shí)。撤除冰水浴，將反應(yīng)混合物在室 溫下攪拌約1小時(shí)，然后倒在水上，將混合物分配在水和二氯甲烷中。分離有機(jī)相，水相用 乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取液合并，用硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮后得到深橙色油狀物。該 粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，用己烷洗脫，得到3-[(6_羥基-1-萘基)氨基]苯甲 酸乙酯，為發(fā)渾的黃色油狀物。[注該產(chǎn)物從柱中洗脫很快，可能是因?yàn)榇之a(chǎn)物是以在乙 酸乙酯、二氯甲烷和甲醇中的溶液的形式施加在硅膠前置柱上。]將產(chǎn)物溶在乙酸乙酯中， 用硫酸鎂將溶液干燥，過濾，濾液濃縮后得到0.053g 3-[(6-羥基-1-萘基)氨基]苯甲酸 乙酯，為渾濁的黃色油狀物。1H NMR指示存在雜質(zhì)。該物質(zhì)使用前不作進(jìn)一步純化。1H 匪R (400MHz，CDCl3) δ 7. 92 (d, J = 9Hz，1H)，7. 63 (m, 1H)，7. 55 (d，J = 8Hz， 1H) ,7. 45 (d, J = 8Hz, 1H), 7. 36 (t, J = 8Hz，1H)，7. 27 (m，1H)，7. 21 (d，J = 7Ηζ，1Η)， 7. 18 (d, J = 3Hz, 1H), 7. 08 (dd, J = 9，3Hz，2H)，4. 35 (q, J = 7Hz，2H)，1. 36 (t, J = 7Hz, 3H). ES-LCMS m/z 306 (M-H) “ ； 308 (M+H)+.40d)3-{[6-({[3_(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4_ 異噁唑基]甲基}
氧)-ι-萘基]氨基}苯甲酸乙酯 在攪拌下向3_[(6_羥基-1-萘基)氨基]苯甲酸乙酯(0. 053g，0. 17mmol)、[3_(2， 6_ 二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲醇(按照Maloney，P.R.等，2000 J.Med. Chem.43 =2971-2974 中所述的通用步驟制備)(0. 058g,0. 20mmol)和三苯膦(0. 053g, 0. 20mmol)在二氯甲烷(6mL)中的冰水冷卻的溶液逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯(0. 04mL, 0. 20mmol)在二氯甲烷(0. 05mL)中的溶液。用二氯甲烷(0. lmL)沖洗裝有偶氮二羧酸二 異丙酯的注射器和玻璃小瓶，將該溶液加到反應(yīng)混合物中。12分鐘后，撤除冰水浴，將黃色 的溶液在室溫和氮?dú)夥障聰嚢柽^夜，然后濃縮，粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己 烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0 至 80 20)，得到 0.037g(37%)3-{[6-({[3-(2，6-二氯 苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧)-1_萘基]氨基}苯甲酸乙酯，為黃色 油狀物。屯NMR指示存在雜質(zhì)。此物質(zhì)使用前不作進(jìn)一步純化。NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 84 (d, J = 9Hz，1H)，7. 61 (m，1H)，7. 54 (d，J = 8Hz, 1H)，7. 20-7. 43 (m, 7H)，7. 05 (m, 2H)，6. 96 (dd, J = 9，3Hz, 1H)，4. 85 (s,2H)，4. 34 (q, J =7Hz，2H)，3. 37(七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 44 (d, J = 7Hz，6H)，1. 36 (t, J = 7Hz，3H). ES-LCMSm/z 575 (M+H)+.40e)3-{[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_ 異噁唑基]甲基} 氧)-1_萘基]氨基}苯甲酸 在攪拌下向3-{[6-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)-1_萘基]氨基}苯甲酸乙酯(0. 037g，0. 064mmol)在四氫呋喃(0. 80mL)中的溶液加入 氫氧化鋰溶液(1N) (0. 25mL，0. 25mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后在60°C 加熱3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入四氫呋喃(0. 5mL)，再繼續(xù)加熱4小時(shí)。然后在室溫下 放置過夜，向其中加四氫呋喃(0. 5mL)，在60°C加熱8小時(shí)。將反應(yīng)混合物在室溫下放置約 1. 5天，然后在60°C加熱。反應(yīng)混合物的ES-LCMS分析指示，在60°C加熱15小時(shí)后反應(yīng)約 完成85%。向該反應(yīng)混合物中加四氫呋喃(0. 2mL)和氫氧化鋰(1N) (0. 05mL，0. 05mmol)。將反應(yīng)混合物在60°C加熱7小時(shí)，然后在室溫下放置過夜。向反應(yīng)混合物中加氫氧化鋰溶 液(1N) (0. lmL)，加熱回流10小時(shí)，然后在室溫下放置過夜。將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯 (20mL)、水(5mL)和飽和硫酸氫鈉溶液(0. 2mL)中。分離出有機(jī)相，用水(3mL)洗，隨后用 飽和氯化鈉溶液(4mL)洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮，得到油狀的粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物在 硅膠上用快速色譜法純化，先用己烷乙酸乙酯(1 1)，隨后用己烷乙酸乙酯(1:2)， 最后用乙酸乙酯洗脫，得到0. 013g 3- {[6- ({[3- (2,6- 二氯苯基)_5_ (1-甲基乙基)-4-異 噁唑基]甲基}氧)_1_萘基]氨基}苯甲酸。用乙酸乙酯甲醇(95 5)從柱中洗脫另 一份產(chǎn)物。將兩批產(chǎn)物合并，在高真空下于75°C干燥，得到0. 019g (54% ) 3- {[6- ({[3- (2， 6- 二氯苯基)-5- (1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-1-萘基]氨基}苯甲酸，為棕 色無定形固體。[注另一份產(chǎn)物是依次用乙酸乙酯甲醇(9 1)和甲醇從柱上洗脫。將 含產(chǎn)物的級(jí)分合并和濃縮，殘留物溶在二氯甲烷中并將溶液過濾。將濾液濃縮，得到另一份
0.016g3-{[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧)_1_萘 基]氨基}苯甲酸(只用TLC測定)]。 匪R (400MHz，CDC13) 6 7. 83 (d, J = 9Hz，1H)，7. 60 (m, 1H)，7. 57 (d，J = 8Hz， 1H)，7. 44 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 34-7. 40 (m 3H)，7. 21-7. 31(m，3H)，7. 09 (dd, J = 8, 2Hz, 1H)， 7. 06 (d, J = 3Hz, 1H) ,6. 97 (dd, J = 3，9Hz, 1H), 4. 86(s，2H)，3. 37 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，
1.43 (d, J = 7Hz，6H). HRMSC30H25C12N204 m/z 547. 1191 (M+H) +計(jì)算值；547. 1182 (M+H) +實(shí)驗(yàn)值.實(shí)施例41 :3-[(2-{2-[3-(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]乙 基}-1，3_苯并噁唑-7-基)氨基]苯甲酸 41a) 1-溴-3-硝基-2-[(苯甲基)氧]苯 將2-溴-6-硝基苯酚(1. 59g，7. 29mmol)、芐基溴(0. 87mL，7. 32mmol)、碳酸鉀 (2. 5g，18. lmmol)和乙腈(15mL)在圓底燒瓶內(nèi)混合，并在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘聦⒒旌衔镌?0°C 加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜，然后分配在乙酸乙酯和水中。分離有機(jī) 相，用氯化鈉飽和溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮，得到2. 12g(94% )1_溴-3-硝 基-2-[(苯甲基)氧]苯，為黃色液體，它在放置時(shí)固化成黃色固體。NMR (400MHz, CDC13) 6 7. 83 (dd, J = 8，2Hz，1H)，7. 78 (dd，J = 8，2Hz，lH)， 7. 55 (m, 2H)，7. 35-7. 43 (m, 3H)，7. 15 (t, J = 8Hz, 1H)，5. 19 (s, 2H).41b)3-({3_硝基-2-[(苯甲基)氧]苯基}氨基)苯甲酯乙酯[1349] 將1-溴-3-硝基-2-[(苯甲基)氧]苯(0.81g，2.63mmol)、三(二亞芐基丙酮) 合二鈀(0) (0. 098g,0. 107mmol)、外消旋 _2，2，-雙(二苯膦基)-1，1，-聯(lián)苯(0. 096g, 0. 154mmol)、碳酸銫(1. 33g，4. 08mmol)、3_ 氨基苯甲酸乙酯(0. 59mL,3. 95mmol)和甲苯 (35mL)混合，并將反應(yīng)混合物在攪拌下于100°C加熱6小時(shí)。將反應(yīng)混合物在室溫下放置 過夜，在100°C加熱22. 5小時(shí)，然后在室溫下放置。將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和水中， 分離有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮，得到深棕色液體。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速 色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至80 20)，得到0.61g 3_({3_硝 基-2-[(苯甲基)氧]苯基}氨基)苯甲酸乙酯，為粘稠的橙色油狀物。1H NMR指示產(chǎn)物 純度約為85%摩爾。該產(chǎn)物直接使用，不作進(jìn)一步純化。1H WR(400MHz，DMS0-d6) δ 8. 37 (s，1H)，7. 61 (s，1H)，7. 46 (m，2H)，7. 38 (m，2H)， 7. 19-7. 28 (m, 7H), 4. 94 (s, 2H), 4. 27 (q, J = 7Hz,2H), 1. 28 (t, J = 7Hz，3Η). AP-LCMS m/z 415(M+Na)+.41c) 3-[(3-氨基-2-羥基苯基)氨基]苯甲酸乙酯 向在圓底燒瓶內(nèi)的3-({3_硝基-2-[(苯甲基)氧]苯基}氨基)苯甲酸乙 酯(0.61g)在乙醇(IOmL)中的溶液加入10%碳載鈀(Degussa型，約50 %重量的水) (0. 068g)。將圓底燒瓶抽空并充入氮?dú)鈳状?，然后抽空并用氣囊充入氫氣。將反?yīng)混合物在 氫氣氛下于室溫下攪拌過夜。28小時(shí)后，反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土墊過濾，濾墊用乙醇洗。將濾 液經(jīng)過第二個(gè)硅藻土墊過濾，濾墊用乙醇洗。將濾液濃縮(水浴溫度約40°C)，得到0.32g 粗制的3-[(3_氨基-2-羥基苯基)氨基]苯甲酸乙酯，為深棕色油狀物。1H NMR和AP-LCMS 指示產(chǎn)物含有乙醇和一種或多種雜質(zhì)。該產(chǎn)物直接使用，不作進(jìn)一步純化。1H 匪R (400MHz，DMS0-d6) δ 7. 39 (m，2H)，7. 21 (m，2H)，7. 00 (m，1H)，6. 53 (t，J = 8Ηζ，1Η)，6. 36 (d, J = 8Hz，2H)，4. 23 (q, J = 7Hz，2H)，l. 25 (t, J = 7Hz，3H). AP-LCMS m/ z273 (M+H) +·41d)3-{[3-({3-[3_(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]丙酰}氨
基)-2-羥基苯基]氨基}苯甲酸乙酯 將3-[(3-氨基-2-羥基苯基)氨基]苯甲酸乙酯(0. 16g)(不純)、1，3_ 二環(huán)己 基碳二亞胺(0. 114g，0. 55mmol)、l-羥基苯并三唑水合物(0. 070g,0. 52mmol)、3_[3_(2， 6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]丙酸(實(shí)施例39(b)，0. 133g，0. 405mmol) 和乙腈(14mL)在圓底燒瓶中混合，并在室溫和氮?dú)夥障聦⒎磻?yīng)混合物攪拌20小時(shí)。將反 應(yīng)混合物濃縮，粗產(chǎn)物分配在水和乙酸乙酯中。分離有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗。將水層 和飽和氯化鈉洗液合并，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取液合并，用硫酸鎂干燥，過濾，濾液 濃縮后得到深棕色油狀物。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，用己烷乙酸乙酯梯度 洗脫(100 0 至 60 40)，得到 0.090g 3-{[3-({3-[3-(2，6_ 二氯苯基)-5_(1_ 甲基乙 基)-4_異噁唑基]丙酰}氨基)_2_羥基苯基]氨基}苯甲酸乙酯，為棕橙色油狀物。咕 NMR和ES-LCMS指示該產(chǎn)物含有溶劑和雜質(zhì)。此化合物直接使用，不作進(jìn)一步純化。NMR (400MHz，CDC13) 8 8. 92 (s, 1H) , 7. 76 (s, 1H), 7. 59 (d, J = 8Hz，lH)， 7. 27-7. 48(m，6H)，7. ll(d，J = 7Hz，1H)，6. 75 (t，J = 8Hz，1H)，6. 42 (d，J = 7Hz，lH)， 4. 35 (q, J = 7Hz，2H)，3. 24 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，2. 75 (t，J = 7Hz，2H)，2. 38 (t, J = 7Hz, 2H)，1. 37 (t, J = 7Hz，3H)，l. 31 (d, J = 7Hz，6H).41e)3-[(2-{2-[3-(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_ 異噁唑基]乙基}_1， 3-苯并噁唑-7-基)氨基]苯甲酸乙酯 將3-{[3-({3-[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]丙酰}氨 基)-2-羥基苯基]氨基}苯甲酸乙酯(0.0035g)和丙酸(0. 10mL)混合，在氮?dú)夥蘸蛿嚢?下將反應(yīng)混合物在130°C至150°C加熱1. 5小時(shí)。ES-LCMS指示形成了所要的產(chǎn)物。向該 反應(yīng)混合物中加入3-{[3-({3-[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]丙 酰}氨基)-2-羥基苯基]氨基}苯甲酸乙酯(0. 086g)和丙酸(lmL)，在氮?dú)夥障掠?35°C 加熱2. 5小時(shí)。冷卻至室溫后，小心地分配在碳酸氫鈉飽和溶液和乙酸乙酯中(小心！會(huì) 放出相當(dāng)大量的二氧化碳)。分離出有機(jī)相，用水洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮，得到深棕_橙色油狀物。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫 (100 0至80 20)，得到0.055g(從1-溴-3-硝基-2-[(苯甲基)氧]苯算起為7. 4%) 的3- [ (2- {2- [3- (2，6- 二氯苯基)-5- (1-甲基乙基)-4-異噁唑基]乙基} -1，3-苯并噁 唑-7-基)氨基]苯甲酸乙酯為無定形固體。NMR (400MHz，CDC13) 8 7. 74 (m, 1H) ,7. 65 (d, J = 8Hz，1H)，7. 39 (m，2H)， 7. 34 (d, J = 8Hz, 1H), 7. 31-7. 23 (m，3H)，7. 19 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 14 (dd, J = 8，1Hz, 1H)， 5. 92 (br s, 1H), 4. 37 (q, J = 7Hz，2H)，3. 25(七重峰，J = 7Hz, 1H)，2. 85-2. 94(m，4H)， 1. 38 (t, J = 7Hz，3H)，1. 36 (d, J = 7Hz，6H).41f)3-[(2-{2-[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_ 異噁唑基]乙基}_1，
3-苯并噁唑-7-基)氨基]苯甲酸 室溫下向3-[(2-{2-[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]乙 基}-1，3-苯并噁唑-7-基)氨基]苯甲酸乙酯(0. 055g，0. 097mmol)在四氫呋喃(0. 40mL) 中的溶液于攪拌下加入氫氧化鋰(1N) (0. 40mL,0. 40mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，向 其中加入四氫呋喃(0.40g)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物的ES-LCMS 分析指示反應(yīng)約完成了 15%。將一小份反應(yīng)混合物(0.05mL)轉(zhuǎn)移到高壓玻璃管中，用四 氫呋喃(0.05mL)稀釋。將稀釋的小份液體在密封的壓力管中于60°C加熱5小時(shí)。該加 熱液樣的ES-LCMS分析指示反應(yīng)完成了約70%。將稀釋的小份液體與原始的反應(yīng)混合物 合并，加入四氫呋喃(lmL)。在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘聦⒎磻?yīng)混合物在60°C加熱過夜，然后分配 在水(5mL)、乙酸乙酯(20mL)和硫酸氫鈉飽和溶液(0. 2mL)中。分離有機(jī)相，用水(3mL) 洗，隨后用飽和氯化鈉溶液(3mL)洗，用硫酸鎂干燥，過濾。將濾液濃縮得到油狀物，該粗 產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，用二氯甲烷甲醇梯度洗脫(100 0至98 2)，得到 0. 023g3- [ (2- {2- [3- (2，6- 二氯苯基)-5- (1-甲基乙基)-4-異噁唑基]乙基} -1，3-苯 并噁唑-7-基)氨基]苯甲酸，為米色無定形固體，還得到第二批0. 0067g白色無定形固 體3- [ (2- {2- [3- (2，6- 二氯苯基)-5- (1-甲基乙基)-4-異噁唑基]乙基} -1，3-苯并噁 唑-7-基)氨基]苯甲酸，總產(chǎn)量0. 0297g(57% )0NMR (400MHz，DMS0-d6) 8 12. 76 (br s，1H)，8. 56 (s，1H)，7. 61 (d，J = 2Hz, 1H)，7. 59 (s, 1H)，7. 54 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 52 (m, 1H)，7. 40 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 29 (t, J = 8Hz，1H)，7. 20(m，2H)，7. 12(dd，J = 8，2Hz，1H)，7. 08 (dd，J = 6，3Hz，1H)，3. 30 (m，1H)， 2. 82 (t, J = 7Hz,2H)，2. 75 (t, J = 7Hz,2H)，1. 20 (d, J = 7Hz,6H) HRMS C28H24C12 N304 m/z 536. 1144 (M+H) +計(jì)算值；536. 1146 (M+H) +實(shí)驗(yàn)值 實(shí)施例42 :3_{ [5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-lH_苯并咪唑-1-基]甲基}苯甲酸 [1369] 42a) 3-({[4-(甲氧基)-2-硝基苯基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯 在110°C和攪拌下向碳酸鉀(2. 4g，17. 4mmol)和4_甲氧基_2_硝基苯胺(2. 33g， 13.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的懸浮液于氮?dú)夥障侣尤?3-溴甲基)苯 甲酸甲酯(3. 85g，16. 8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在 110°C加熱4小時(shí)，然后在室溫下冷卻。將反應(yīng)混合物分配在水和二氯甲烷中。分離有機(jī)相， 依次用水和飽和氯化鈉溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮得到粗制的3-({[4-(甲 氧基)-2-硝基苯基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯，為紅橙色液體。為試圖還原硝基，將粗制 的3-({[4-(甲氧基)-2_硝基苯基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯溶在乙醇(75mL)中，向該溶 液加入10%碳載鈀(Degussa型，約50%重量水)(1.3g)。將燒瓶抽真空，然后充入氮?dú)?3 次)。將燒瓶抽真空并用氣囊充入氫氣。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2. 5小時(shí)。ES-LCMS分 析指示發(fā)生明顯的去芐基化反應(yīng)，得到4-(甲氧基)_2_硝基苯胺。將此反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻 土墊過濾。硅藻土墊依次用乙醇、水和乙酸乙酯洗。乙酸乙酯濾液用水洗，用硫酸鎂干燥， 過濾，將濾液濃縮，得到0. 91g (21 % ) 3- ({[4-(甲氧基)-2-硝基苯基]氨基}甲基)苯甲 酸甲酯，為紅橙色固體。NMR(400MHz，CDC13) 8 8. 37 (m, 1H) ,8. 01 (s, 1H), 7. 97(d, J = 8Hz，lH)， 7. 65 (d, J = 3Hz, 1H)，7. 53 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 43 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 07 (dd, J = 9，3Hz, 1H) ,6. 72 (d, J = 9Hz, 1H) ,4. 59 (d, J = 6Hz，2H)，3. 91 (s，3H)，3. 78 (s，3H) ES-LCMS m/z 317_)+.42b) 3-({[2-氨基-4-(甲氧基)苯基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯[1376]將3- ({[4-(甲氧基)-2-硝基苯基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯(0. 79g，2. 5mmol)、 氯化錫(II) 二水合物(2.6g，11.5mm0l)和乙醇(30mL)混合，反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障录?熱攪拌回流3. 5小時(shí)。將反應(yīng)混合物在室溫下冷卻，然后在冰-水浴中冷卻。向冷的反 應(yīng)混合物中于攪拌下慢慢加入碳酸氫鈉飽和溶液(60mL)。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到分液漏 斗中用乙酸乙酯萃取。分離出有機(jī)相，用氯化鈉飽和溶液洗。將水相與氯化鈉飽和溶液 洗液合并，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取液合并，用硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮后得到 0. 659g (92% ) 3- ({[2-氨基-4-(甲氧基)苯基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯，為粘稠的橙色 油狀物。 42c)3-{[5_(甲氧基)1H_苯并咪唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯將3- ({[2-氨基-4-(甲氧基)苯基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯(0. 64g，2. 24mmol) 溶在甲酸(96% ) (12mL)中，在氮?dú)夥蘸褪覝叵聰嚢柙撊芤哼^夜。在室溫下減壓除去甲酸。 粗產(chǎn)物分配在乙酸乙酯和碳酸氫鈉飽和溶液中(小心有氣體放出！)。分離有機(jī)相，用硫酸 鎂干燥，過濾，將濾液濃縮，得到0. 572g (86 %)3-{[5-(甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲 基}苯甲酸甲酯，為紅橙色油狀物。 42d)3-[(5_羥基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯 在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘?，向冰_水冷卻的3-{[5_(甲氧基)-lH_苯并咪唑-1-基]甲 基}苯甲酸甲酯(0.618g，2. lmmol，得自多批產(chǎn)物)在二氯甲烷(20mL)中的溶液慢慢地逐
153滴加入三溴化硼(1M 二氯甲烷溶液)(8. 4mL，8. 4mmol)。將反應(yīng)混合物在冷卻下攪拌1. 25 小時(shí)，然后倒入冰水中，并用二氯甲烷淋洗該圓底燒瓶。將二氯甲烷淋洗液倒入所述冰水 中。盡管用二氯甲烷多次淋洗，圓底燒瓶中仍殘留著深紫色固體。ES-LCMS分析指示該深紫 色固體是產(chǎn)物和3-[(5_羥基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酸的混合物。向深紫色固 體中加入甲醇(25mL)和硫酸(5滴)，將其在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘录訜峄亓鬟^夜。將反應(yīng)混合 物濃縮，并將深紫色的殘留物分配在碳酸氫鈉飽和溶液和乙酸乙酯中。分離有機(jī)相，用氯化 鈉飽和溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色 譜法純化，依次用二氯甲烷和二氯甲烷甲醇(96 4)洗脫，得到0.25g(42% )3-[(5_羥 基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯，為淺黃色固體。匪R(400MHz，DMS0-d6) 8 9. 01 (s, 1H), 8. 26 (s, 1H), 7. 84 (m, 2H), 7. 53 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 47 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 21 (d, J = 9Hz, 1H)，6. 93 (d, J = 2Hz, 1H)，6. 66 (dd, J = 9，2Hz, 1H)，5. 48 (s, 2H)，3. 80 (s, 3H). ES-LCMS m/z 283 (M+H)+.42e)3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_ 異噁唑基]甲基} 氧)-lH-苯并咪唑-1-基]甲基}苯甲酸 在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘拢?_[(5_羥基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯 (0. 13g，0. 46mmol)、三苯膦(0. 134g，0. 51mmol)和[3-(2，6- 二 氯苯基)-5-(1-甲基乙 基)-4-異噁唑基]甲醇(按照 Maloney. P. R.等，2000 J. Med. Chem. 43 2971-2974 中所述 通用步驟制備)(0. 145g,0.51mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰-水冷卻的混合物慢慢地 逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯(0. 10mL,0.51mmol)在二氯甲烷(0. 2mL)中的溶液。將反 應(yīng)混合物在冰_水浴中攪拌5分鐘后撤除冰-水浴。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然 后吸附在硅膠上，用快速色譜法將產(chǎn)物部分純化，使用二氯甲烷氨的甲醇溶液(2M)梯度 洗脫(100 0 至 97. 5 2. 5)，得到 0. 28g 3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙 基)-4_異噁唑基]甲基}氧)-lH-苯并咪唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯和三苯基氧化膦 的混合物。向圓底燒瓶內(nèi)不純的3-{[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異 噁唑基]甲基}氧)-111-苯并咪唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(0.28g)在1，4_ 二氧六環(huán) (2. 5mL)中的溶液在室溫和攪拌下逐滴加入氫氧化鋰(1N) (0. 75mL,0. 75mmol)。將反應(yīng)混 合物在室溫下攪拌過夜后濃縮。向殘留物中加水(5mL)，該水溶液用乙醚洗2次。反應(yīng)燒 瓶用水(lmL)淋洗，將該溶液加到洗過的水相中。該水溶液用乙醚洗，向洗過的水溶液中依 次加入硫酸氫鈉飽和溶液(0.2mL)和乙酸乙酯(20mL)。將混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，分離 有機(jī)相。有機(jī)相依次用水(3mL)和飽和氯化鈉溶液(3mL)洗，在有機(jī)相中有固體沉淀，將其 過濾，得到的固體用水洗后干燥，得到0.027g 3-{[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(l-甲基乙[1392]43a) 3-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯 將3-(氯磺?；?苯甲酸(2. 13g，9. 65mmol)、亞硫酰氯(8mL，llOmmol)和二氯乙 燒(8mL)在圓底燒瓶中混合，將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障录訜峄亓?小時(shí)。撤除油浴，將反應(yīng) 混合物在室溫下冷卻后濃縮，形成的棕橙色液體用甲苯稀釋。減壓除去甲苯，得到粗制的 3_(氯磺?；?苯甲酰氯，為棕橙色液體。將粗制的3-(氯磺?；?苯甲酰氯在冰水浴中 冷卻，加入冷甲醇(16mL)。將冷的反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。撤除冰-水浴，將反應(yīng)混合物 在室溫下攪拌15分鐘，加入冰冷的水(16mL)。將形成的懸浮液過濾，得到淺棕色固體。用 冰冷的水洗該固體，真空干燥過夜，得到1.03g 3-(氯磺?；?苯甲酸甲酯，為淺棕色固體。 含水的濾液用二氯甲烷萃取，有機(jī)萃取液用氯化鈉飽和溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾 液濃縮，得到0.833g 3-(氯磺?；?苯甲酸甲酯，為油狀物，它在放置時(shí)固化，得到淺棕色 固體，總產(chǎn)量為1. 86g(82% )3-(氯磺?；?苯甲酸甲酯。匪R (400MHz，CDC13) 6 8. 69 (m, 1H)，8. 40 (d，J = 8Hz，1H)，8. 22 (d，J = 8Hz， 1H)，7. 73 (t, J = 8Hz, 1H)，3. 99 (s, 3H) 43b)3-({5_[(苯甲基)氧]_1H_吲哚基}磺?；?苯甲酸甲酯
基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-111-苯并咪唑-1-基]甲基}苯甲酸，為米色固體。將有機(jī)濾 液用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，干燥后得到0. 035g 3- {[5- ({[3- (2,6- 二氯苯基)_5_ (1-甲 基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)-111-苯并咪唑-1-基]甲基}苯甲酸，為米色固體。總 產(chǎn)量為0. 062g(25% )。[注在將固體轉(zhuǎn)移到小瓶之后用二氯甲烷和甲醇淋洗燒瓶，回收 到約0. 006g另一份產(chǎn)物]。屯WR (400MHz，DMS0-d6) 8 12. 97 (br s，1H)，8. 32 (s，1H)，7. 81 (d，J = 7Hz，1H)， 7. 78 (s, 1H), 7. 56(m，2H)，7. 48 (m，2H)，7. 43(t, J = 8Hz, 1H)，7. 27(d, J = 9Hz, 1H)，7. 09 (d, J = 2Hz, 1H) ,6. 58 (dd, J = 9，2Hz, 1H)，5. 48(s，2H)，4. 78(s，2H)，3. 38 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 26(d, J = 7Hz，6H). ES-LCMS m/z 534(M-H):實(shí)施例43 :3_{ [5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)-lH-吲哚-1-基]磺?；鶀苯甲酸 向一只3 口圓底燒瓶中加入氫化鈉(60%油懸浮體)(0.143§，3.58讓01)，用己 烷洗，將該固體在冰水浴中冷卻。在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘孪蛳催^的氫化鈉中慢慢加入5-芐氧 基吲哚(0. 515g，2. 31mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在攪 拌下冷卻10分鐘，然后加入3-(氯磺?；?苯甲酸甲酯(0. 762g，3. 2mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(5mL)中的溶液。撤除冰水浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后分配在水 和乙酸乙酯中，分離有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮，得到棕橙色液體。粗產(chǎn)物 在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至60 40)，得到 0. 352g(36%)3-({5-[(苯甲基)氧]-1H-吲哚-l-基}磺酰基)苯甲酸甲酯，為無色油狀 物。NMR(400MHz, CDC13) 6 8. 51 (m, 1H), 8. 18 (d, J = 8Hz, 1H) ,8. 00 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 89 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 52 (m, 2H)，7. 30-7. 43 (m, 5H)，7. 03 (m, 2H)，6. 60 (d, J = 4Hz, 1H)，5. 05 (s，2H)，3. 93 (s，3H). ES-LCMS m/z 444 (M+Na) +.43c) 3-[(5-羥基-1H-吲哚-1-基)磺?；鵠苯甲酸甲酯 在攪拌下向3_({5_[(苯甲基)氧]-1H-吲哚-l-基}磺?；?苯甲酸甲酯(0. 16g， 0. 38mmol)在二氯甲烷(8mL)中用干冰/丙酮冷卻到_60°C至_65°C的溶液慢慢地逐滴加入 三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)(2!^，2讓01)。將反應(yīng)混合物在-551至-651于氮?dú)夥障聰嚢?0. 5小時(shí)。將干冰/丙酮浴換成冰水浴，攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒在冰上，將 停止反應(yīng)的反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。水相混合物用二氯甲烷萃取。分離有機(jī)相，用氯 化鈉飽和溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮得到油狀物。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色 譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至60 40)，得到0.0828(65%)3-[(5 羥基-1H-吲哚-1-基)磺?；鵠苯甲酸甲酯，為油狀物。NMR(400MHz, CDC1) 8 8. 50 (s, 1H) ,8. 18 (d, J = 8Hz，1H)，7. 99 (d，J = 8Hz, 1H)，7. 86 (d, J = 9Hz，lH)，7. 51(m，2H)，6. 92 (d, J = 2Hz，1H)，6. 85 (dd，J = 9，2Hz，lH)， 6. 57 (d, J = 4Hz, 1H) ,4. 62 (br s，1H)，3. 92 (s，3H) ES-LCMS m/z 332(M+H)+.43d)3-{[5-({[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_ 異噁唑基]甲基} 氧)-lH-吲哚-1-基]磺?；鶀苯甲酸甲酯 在室溫和氮?dú)夥障孪?_[(5_羥基-1H-吲哚-1-基)磺?；鵠苯甲酸甲酯 (0.08g，0. 24mmol)、[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲醇(按照 Maloney, P. R.等，2000 J. Med. Chem. 43 :2971_2974 中所述的通用步驟制備)(0. 074g， 0. 26mmol)、三苯膦(0. 067g，0. 255mmol)和二氯甲烷(8mL)的混合物于攪拌下慢慢地 逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯(0.05mL，0.25mmOl)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過 夜，濃縮，粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷二氯甲烷(1 4)洗脫，得到 0. 095g(66% )3-{[5-({[3-(2，6_ 二 氯苯基)-5-(l-甲基乙基)_4_ 異噁唑基]甲基} 氧)-lH-吲哚-1-基]磺?；鶀苯甲酸甲酯，為無定形固體。'HNMR(400MHz, CDC13) 6 8. 48 (s, 1H) ,8. 17 (d, J = 8Hz，1H)，7. 98 (d，J = 8Hz, 1H)，7. 81(d，J = 9Hz, 1H), 7. 50 (m, 2H), 7. 35 (m, 2H), 7. 29 (m, 1H), 6. 83 (d, J = 2Hz，lH)， 6. 78 (dd, J = 9，2Hz，lH)，6. 53 (d, J = 4Hz，1H)，4. 71 (s，2H)，3. 92(s，3H)，3. 28 (七重峰，J =7Hz, 1H)，1. 36 (d, J = 7Hz，6H). ES-LCMS m/z 599 (M+H)+.43e)3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_ 異噁唑基]甲基} 氧)-lH-吲哚-1-基]磺?；鶀苯甲酸 將3-{[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)-lH-吲哚-1-基]磺酰基}苯甲酸甲酯(0. 086g,0. 14mmol)、氫氧化鋰(1N) (0. 20mL, 0. 20mmol)和1，4_ 二氧六環(huán)(2mL)混合，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3. 5小時(shí)。向反應(yīng)混 合物中加入氫氧化鋰(1N) (0. 05mL,0. 05mmol)，繼續(xù)攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中依次加水 (3mL)、硫酸氫鈉飽和溶液(0. 10mL)和乙酸乙酯(10mL)。將混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，分 層。有機(jī)相依次用水(2mL)和氯化鈉飽和溶液(2mL)洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮成 油狀物。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用二氯甲烷甲醇梯度洗脫(100 0至 95 5)，得到0.02g 3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)-lH-吲哚-1-基]磺?；鶀苯甲酸，為無定形固體。將流出快速色譜柱的不純級(jí)分濃 縮，殘留物用反相制備型HPLC純化，用乙腈水梯度洗脫(50 50至100 0，使用0.05% 三氟乙酸作為調(diào)節(jié)劑)。將含產(chǎn)物的HPLC級(jí)分合并，冷凍，置于冷凍干燥器中。在冷凍干
燥期間固體部分地熔化，因此將冷凍的物質(zhì)熔化，形成的溶液減壓濃縮。將從制備型HPLC 純化步驟得到的產(chǎn)物溶在二氯甲烷中，將溶液濃縮，得到另外的0.029g 3-{[5-({[3-(2， 6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-lH_吲哚-1-基]磺?；鶀苯 甲酸，為白色無定形固體，總產(chǎn)量0. 049g(60% ) NMR (400MHz, CDC13) 8 8. 53 (d, J = 2Hz, 1H)，8. 22 (d, J = 8Hz, 1H)，8. 04 (d, J =8Hz, 1H)，7. 82(d, J = 9Hz, 1H)，7. 55(t,J = 8Hz, 1H)，7. 52(d, J = 4Hz, 1H)，7. 36 (m, 2H)， 7. 28(dd, J = 9，7Hz, 1H)，6. 84(d, J = 2Hz, 1H)，6. 79(dd, J = 9，3Hz, 1H)，6. 55(d, J = 4Hz, 1H), 4. 72(s，2H)，3. 29 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 37 (d, J = 7Hz,6H). HRMS C28H23C12N206S m/ z 585. 0654(M+H) + itW{t ；585. 0658(1+ ^^.實(shí)施例44:3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)-1-氧代-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基]苯甲酸 在室溫和氮?dú)夥障拢?-甲氧基-2-甲基苯甲酸(1. 0g,6mmol)和甲醇(50mL)的 混合物中于攪拌下逐滴加入亞硫酰氯(1. 3mL, 17. 8mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)， 然后在室溫下冷卻，濃縮得到淺黃色液體。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷 乙酸乙酯(9 1)洗脫，得到1. llg(100%)2-甲基-4-(甲氧基)苯甲酸甲酯，為無色液 體。匪R(400MHz，DMS0-d6) 8 7. 81 (d, J = 9Hz, 1H), 6. 86 (d, J = 3Hz, 1H), 6. 83 (dd, J = 9, 3Hz, 1H)，3. 78 (s, 3H)，3. 75 (s, 3H)，2. 49 (s, 3H). ES-LCMS m/z 181 (M+H) + 44b)2_(溴甲基)-4_(甲氧基)苯甲酸甲酯 將2-甲基-4-(甲氧基)苯甲酸甲酯(1. lg，6. lmmol)、N-溴代丁二酰亞胺(1. 2g， 6. 74mmol)、過氧化苯甲酰(0.073g，0. 30mmol)和四氯化碳(40mL)混合，在氮?dú)夥蘸蛿嚢?下加熱回流24小時(shí)。將反應(yīng)混合物在室溫下冷卻，經(jīng)過硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗濾 墊，將濾液濃縮得到粗產(chǎn)物，將其在硅膠上用快速色譜法純化，用己烷二氯甲烷梯度洗脫(100 0至50 50)，得到0.95§(60%)2-(溴甲基)-4-(甲氧基)苯甲酸甲酯，該油狀物 固化成白色固體。NMR (400MHz, CDC13) 6 7. 98 (d, J = 9Hz, 1H) ,6. 96 (d, J = 3Hz, 1H) ,6. 85 (dd, J = 9, 3Hz, 1H)，4. 96(s，2H)，3. 90(s，3H)，3. 86(s，3H).44c) 3-(5-羥基-1-氧代-1，3-二羥基-2H-異吲哚-2-基)苯甲酸甲酯 將2_(溴甲基)-4_(甲氧基)苯甲酸甲酯(0.876g，3.38mmol)、3-氨基苯甲酸甲酯 (0. 52g，3. 43mmol)、三乙胺(lmL，7. 17mmol)和N，N_ 二甲基甲酰胺(10mL)在密封的玻璃管 內(nèi)混合，反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器內(nèi)于150°C加熱攪拌20分鐘，然后在室溫下冷卻，濃縮得 到油狀物。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0 至50 50)，得到0.692g 4-(甲氧基)_2_[ ({3_[(甲氧基)羰基]苯基}氨基)甲基] 苯甲酸甲酯。這一未環(huán)化的中間體用反相制備型HPLC進(jìn)一步純化，使用乙腈水梯度洗脫 (50 50至100 0，含0.05%三氟乙酸作為調(diào)節(jié)劑)。將含4-(甲氧基)-2-[({3_[(甲 氧基)羰基]苯基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯的級(jí)分合并，減壓濃縮。在濃縮期間發(fā)生部 分環(huán)化，得到4-(甲氧基)-2-[({3-[(甲氧基)羰基]苯基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯和 3-[5-(甲氧基)-1_氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基]苯甲酸甲酯的混合物。將其溶 在0. 05%的三氟乙酸/乙腈中，減壓除去溶劑。將該混合物反復(fù)溶解在0. 05%三氟乙酸/ 乙腈中并隨后濃縮，直到約85-90%轉(zhuǎn)化成3-[5-(甲氧基)-1_氧代-1，3- 二氫-2H-異吲 哚-2-基]苯甲酸甲酯。將此不純的異二氫吲哚酮溶在二氯甲烷中，溶液用硫酸鎂干燥， 過濾，將濾液濃縮，得到0. 359g 3- [5-(甲氧基)-1-氧代-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基] 苯甲酸甲酯和4-(甲氧基)-2-[({3-[(甲氧基)羰基]苯基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯的 比例為85 15的混合物。向0. 342g該混合物加入二氯甲烷(10mL)，將溶液在冰水中冷 卻。在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘孪蛟摾淙芤褐新尤肴寤?1M 二氯甲烷溶液)(5mL，5mmol)。 將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，撤除冰水浴。室溫下攪拌反應(yīng)混合物5. 5小時(shí)。在室溫和氮?dú)?氛下向反應(yīng)混合物中加入三溴化硼(1M 二氯甲烷溶液)(2mL，2mmol)并伴以攪拌。將反應(yīng) 混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物的ES-LCMS分析指示其為3-(5_羥基-1-氧代-1， 3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)苯甲酸甲酯和3-(5-羥基-1-氧代-1，3- 二氫-2H-異吲 哚-2-基)苯甲酸的約1 1混合物。將反應(yīng)混合物倒入冰水中并將該含水混合物過濾， 得到固體。用甲醇淋洗燒瓶，將甲醇洗液與過濾得到的固體合并。減壓除去溶劑，向固體 中加入甲醇。減壓除去溶劑，向固體中加甲苯。加入甲苯和共蒸發(fā)再進(jìn)行2次，得到0.23g 3-(5-羥基-1-氧代-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)苯甲酸甲酯和3-(5_羥基-1-氧 代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)苯甲酸的混合物，為淺棕色固體。向3-(5_羥基-1-氧 代-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)苯甲酸甲酯和3- (5-羥基-1-氧代-1，3- 二氫-2H-異 吲哚-2-基)苯甲酸的這一混合物(0.23g)中加入甲醇，然后向該懸浮液中慢慢加入亞硫 酰氯(0.25mL)。在氮?dú)夥障聦⒃摲磻?yīng)混合物攪拌加熱回流3小時(shí)，冷卻至室溫后濃縮得到 固體。向該固體中加甲苯，減壓除去溶劑，得到0.23g(從2-(溴甲基)-4-(甲氧基)苯甲酸甲酯算起為24% ) 3-(5-羥基-1-氧代-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)苯甲酸甲酯，為 淺黃色固體。 44d)3-[5-({[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)-1_氧代-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基]苯甲酸甲酯在室溫和氮?dú)夥障?，?-(5-羥基-1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)苯甲 酸甲酯(0. 102g，0. 36讓01)、[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)4-異噁唑基]甲醇(按 照 Maloney, P. R.等 2000 J. Med. Chem. 43 :2971_2974 中所述的通用步驟制備)(0. 102g, 0. 36mmol)、三苯膦(0. 092g，0. 35mmol)和二氯甲烷(lOmL)的混合物在攪拌下慢慢加入偶 氮二羧酸二異丙酯(0. 07mL,0. 36mmol)。21小時(shí)后，將渾濁的反應(yīng)混合物過濾，濾液吸附在 硅膠上。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至 70 30)，得到油狀物。將產(chǎn)物溶在二氯甲烷中，將溶液濃縮。殘留物再次溶于二氯甲烷， 將溶液濃縮，得到0. 074g (37 %)3-[5-({ [3- (2,6- 二氯苯基)_5_ (1-甲基乙基)-4-異噁唑 基]甲基}氧)-1_氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基]苯甲酸甲酯，為渾濁的油狀物。NMR (400MHz，CDC13) 8 8. 37 (m, 1H) ,8. 20 (s, 1H), 7. 83 (d, J = 8Hz，lH)， 7. 78 (m, 1H)，7. 50 (m, 1H)，7. 41 (d，J = 8Hz,2H)，7. 33 (m, 1H)，6. 85-6. 93 (m, 2H)，4. 83 (s, 2H), 4. 81(s，2H)，3. 94(s，3H)，3. 35 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 44 (d, J = 7Hz，6H) ES-LCMS m/z 551 (M+H)+. 在室溫和氮?dú)夥障?，?-[5- ({[3- (2,6- 二氯苯基)_5_ (1_甲基乙基)_4_異噁唑 基]甲基}氧)-1_氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基]苯甲酸甲酯(0.074g，0. 13mmol) 在1，4_ 二氧六環(huán)(5mL)中的溶液于攪拌下加入氫氧化鋰(1N) (0. 28mL，0. 28mmol)。17小 時(shí)后，向反應(yīng)混合物中加入氫氧化鋰(1N) (0. 2mL,0. 2mmol)，室溫下繼續(xù)攪拌27小時(shí)。向該 反應(yīng)混合物中加入氫氧化鋰(1N) (0. lmL,0. lmmol)，繼續(xù)攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，粗產(chǎn)物分配在水(8mL)、乙酸乙酯(8mL)和硫酸氫鈉飽和溶液(0. 4mL)中。分離有機(jī)相，用 水(4mL)洗，隨后用氯化鈉飽和溶液(4mL)洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮，得到0. 05g 3-[5- ({[3- (2,6- 二氯苯基)-5- (1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)氧代_1，3- 二 氫-2H-異吲哚-2-基]苯甲酸，為白色固體。1HNMR指示存在少量脂族雜質(zhì)。將一部分產(chǎn) 物(30mg)用制備型反相HPLC進(jìn)一步純化，用含0.05%三氟乙酸作為調(diào)節(jié)劑的乙腈水梯 度洗脫(50 50至100 0)，得到4.6mg分析樣品。匪R(400MHz，DMS0-d6) 8 13. 06 (br s, 1H) ,8. 45 (s, 1H) ,8. 07 (dm, J = 8Hz, 1H) ,7. 69 (d, J = 8Hz, 1H) ,7. 62(m,3H) ,7. 54 (d, J = 7Hz, 1H) ,7. 52 (d, J = 7Hz，lH)， 7. 08 (d, J = 2Hz, 1H) ,6. 90 (dd, J = 8，2Hz, 1H), 4. 94(s，2H)，4. 93(s，2H)，3. 47 (七重峰，J =7Hz, 1H)，1. 33 (d, J = 7Hz，6H). ES-LCMS m/z 537 (M+H)+.實(shí)施例45:3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)-3-氧代_3，4-二氫-2 (1H)-異喹啉基]苯甲酸 此化合物按照R. J. Spangler等描述的通用步驟(1997 J. Org. Chem. 42 2989-2996)加以修改制得。將3-甲氧基苯乙酸(3. 05g，18. 4mmol)、甲醛(37%水溶液) (4. 5mL，60mmol)、鹽酸(12N) (lmL)和冰乙酸(12mL)混合，在室溫和氮?dú)夥障聰嚢枞芤? 天。將反應(yīng)混合物倒入水(80mL)中，用氯仿(3X30mL)萃取該含水混合物。將有機(jī)萃取 液合并，小心地用5%碳酸氫鈉洗(常常放出二氧化碳)，隨后用飽和氯化鈉溶液洗，用硫 酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮得到淺黃色油狀物。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用 己烷乙酸乙酯(2 1)洗脫，得到1.27g(38% )7-(甲氧基)-1，4_ 二氫-3H-2-苯并吡 喃-3-酮，為無色油狀物，它在放置時(shí)固化成白色固體。NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 15 (d, J = 8Hz, 1H), 6. 82 (dd, J = 8, 3Hz, 1H), 6. 77 (d, J = 2Hz, 1H)，5. 25 (s, 2H)，3. 81 (s, 3H)，3. 67 (s, 2H).45b) [2-(溴甲基)-5-(甲氧基)苯基]乙酸乙酯 45a) 7-(甲氧基)_1，4_ 二氫-3H-2-苯并吡喃 _3_ 酮 在室溫和氮?dú)夥障?，?-(甲氧基)-1，4_ 二氫-3H-2-苯并吡喃_3_酮(1. 26g， 7. 07mmol)、甲醇(0. 9mL，22. 2mmol)和甲苯(50mL)的混合物于攪拌下慢慢地逐滴加入亞 硫酰溴(0. 70mL，9. lmmol)。在加亞硫酰溴期間，反應(yīng)混合物的溫度保持低于30°C。將反 應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后小心地倒入過量的20%碳酸氫鈉溶液中(放出二氧化 碳！)，將混合物攪拌10分鐘。將停止反應(yīng)的反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中分層。水相用二 氯甲烷萃取，各次的有機(jī)萃取液分別用水洗，將洗過的有機(jī)萃取液合并，用硫酸鎂干燥，過 濾，將濾液濃縮得到液體。該產(chǎn)物溶在二氯甲烷中，將溶液濃縮，得到1. 73g(90% ) [2-(溴 甲基)-5_(甲氧基)苯基]乙酸甲酯。NMR (400MHz，CDC13) 8 7. 28 (d, J = 8Hz，1H)，6. 78 (m，2H)，4. 57 (s，2H)， 3. 80 (s, 3H)，3. 77 (s, 2H)，3. 70 (s, 3H).45c)3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)-3-氧代_3，4- 二氫-2 (1H)-異喹啉基]苯甲酸甲酯 將[2_(溴甲基)-5_(甲氧基)苯基]乙酸乙酯(0.84g，3.08mmol)、3-氨基苯甲 酸甲酯(0. 553g，3. 66mmol)、三乙胺(0. 90mL，6. 5mmol)和甲苯(25mL)在圓底燒瓶中混合， 并在氮?dú)夥障掠?0°C加熱攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，濾液濃縮得到油狀物(1. 48g)。 向此油狀物中加入甲苯(30mL)和三乙胺(0.9mL)。將溶液在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘掠?0°C加熱 48小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮成油狀物，溶在甲苯中，減壓除去溶劑得到油狀物。將該油狀 物再次溶于甲苯，減壓除去溶劑得到油狀物(1.25g)。LCMS分析指示該油狀物主要是未環(huán) 化的中間體3-[({4-(甲氧基)-2-[2-(甲氧基)-2_氧乙基]苯基}甲基)氨基]苯甲酸 甲酯。向3-[({4-(甲氧基)-2-[2-(甲氧基)-2_氧乙基]苯基}甲基)氨基]苯甲酸甲 酯(1. 18g)中加入對(duì)甲苯磺酸-水合物(0. 16g)和甲苯(50mL)。將該反應(yīng)混合物在氮?dú)?氛和攪拌下于100°C加熱16小時(shí)，然后分配在乙酸乙酯和碳酸氫鈉飽和溶液中。分層后將 有機(jī)相依次用水和飽和氯化鈉溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮后得到1. 14g粗制的 3-[6-(甲氧基)_3_氧代-3，4-二氫-2(1H)_異喹啉基]苯甲酸甲酯，為橙色油狀物。在 氮?dú)夂蛿嚢柘拢虼种频?-[6-(甲氧基)-3-氧代-3，4- 二氫-2 (1H)-異喹啉基]苯甲酸 甲酯(1. 14g)在二氯甲烷(75mL)中的冰水冷卻的溶液慢慢加入三溴化硼(1M 二氯甲烷溶 液)(15mL，15mmol)。撤除冰水浴，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3. 5小時(shí)，然后倒入冰水中， 將該混合物分配在二氯甲烷和水中。分離有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗，用硫酸鎂干燥，過 濾，將濾液濃縮，得到0. 528g粗制的3- (6-羥基-3-氧代-3，4- 二氫-2 (1H)-異喹啉基) 苯甲酸甲酯，為撖欖綠色的無定形固體。將3-(6-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2 (1H)-異 喹啉基)苯甲酸甲酯(粗品)(0. 147g)、[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4_異噁 唑基]甲醇(按照Maloney P. R.等2000 J. Med. Chem43 :2971_2974中所述的通用步驟制備)(0. 133g，0. 46mmol)、三苯膦(0. 124g,0. 47mmol)、偶氮二羧酸二異丙基(0. 095mL, 0. 48mmol)和甲苯混合，將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中于80°C加熱1500秒。將反應(yīng)混合物 吸附在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至0 100)，得 到0.041g(從[2-(溴甲基)-5-(甲氧基)苯基]乙酸甲酯算起為8.5%)3-[6-({[3-(2， 6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-3-氧代-3，4-二氫-2 (1H)-異 喹啉基]苯甲酸甲酯，為無定形固體。NMR (400MHz，CDC13) 8 7. 94(m,2H) ,7. 55 (d, J = 8Hz，1H)，7. 49 (m，1H)， 7. 42 (m, 2H)，7. 33 (dd, J = 9，7Hz，1H)，7. 05 (d, J = 8Hz，1H)，6. 68 (dd, J = 8，2Hz，1H)， 6. 62 (m, 1H),4. 78(s，2H)，4. 75(s，2H)，3. 91(s，3H)，3. 69(s，2H)，3. 34(七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 43 (d, J = 7Hz，6H). ES-LCMS m/z 565 (M+H)+.45d)3-[6-({[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)-3-氧代_3，4-二氫-2 (1H)_異喹啉基]苯甲酸[1449] 將3-[6-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧)_3_氧 代-3，4- 二氫-2 (1H)-異喹啉基]苯甲酸甲酯(0. 041g, 0. 073mmol)、氫氧化鋰(1N) (0. 15mL,0. 15mmol)、四氫呋喃(2mL)和甲醇(lmL)混合，在攪拌下于微波反應(yīng)器中在100°C 加熱500秒。將反應(yīng)混合物濃縮，粗產(chǎn)物分配在乙酸乙酯(10mL)、水(4mL)和硫酸氫鈉飽 和溶液(0. lmL)中。分離有機(jī)相，依次用水(4mL)和飽和氯化鈉溶液(4mL)洗，用硫酸鎂干 燥，過濾，將濾液濃縮得到油狀物。該粗產(chǎn)物加到硅膠柱上，用快速色譜法純化，使用二氯甲 烷甲醇(95 5)洗脫，得到不純的產(chǎn)物。將該不純的產(chǎn)物再次加到硅膠柱上用快速色譜 法純化，使用二氯甲烷甲醇梯度洗脫(100 0至95 5)，隨后用甲醇洗脫，得到不純的 產(chǎn)物。該不純的產(chǎn)物最后用反相制備型HPLC純化，使用含0. 05%三氟乙酸的乙腈水梯度 洗脫(50 50 至 100 0)，得到 0.00248(6%)3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基 乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧)-3-氧代-3，4-二氫-2 (1H)-異喹啉基]苯甲酸，為淺黃 色無定形固體。屯WR (400MHz，DMS0-d6) 8 13. 08 (br s，1H)，7. 85 (m，1H)，7. 79 (d，J = 8Hz，1H)， 7. 62(m，2H)，7. 49-7. 57 (m，3H)，7. 15 (d, J = 8Hz, 1H)，6. 75 (d, J = 2Hz, 1H)，6. 63 (dd, J = 8，2Hz, 1H),4. 79(s，4H)，3. 62(s，2H)，3. 43 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 32 (d, J = 7Hz，6H). HRMS C29H25C12N205 m/z 551. 1135 (M+H) + 計(jì)算值；551. 1138 (M+H) + 實(shí)驗(yàn)值 實(shí)施例46 :5-({[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)-l_{[4-(lH-四唑-5-基)苯基]甲基}-lH-吲哚 46a) 5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)_1Η_口引 哚 在室溫和氮?dú)夥障拢?-羥基吲哚(0. 142g，1. 07mmol)、[3_(2，6_ 二氯苯 基)-5-(1_ 甲基乙基)-4-異噁唑基]甲醇(按照 Maloney，P. R.等 2000 J. Med. Chem. 43 2971-2974中描述的通用步驟制備)(0. 30g, 1. 05mmol)、三苯膦(結(jié)合PS聚合物，lmmol/ g) (1.2g,1.2mmol)和二氯甲烷(20mL)的混合物中于攪拌下逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯 (0. 23mL，1. 17mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌2天，在室溫下放置8天。將反應(yīng)混合物過濾，樹 脂用二氯甲烷洗。將濾液濃縮，得到金黃色油狀物。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化， 使用己烷二氯甲烷梯度洗脫(100 0至50 50)，得到0.1288(30%)5-({[3-(2，6-二 氯苯基)-5-(1_甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-IH-吲哚，為白色無定形固體。1HwrgoomHzJDCI3) δ 8. 03 (br s，1H)，7. 39 (m，2H)，7. 30 (dd，J = 9，7Hz，1H)， 7. 22 (d, J = 9Hz, 1H)，7· 17(brt, J = 3Hz, 1Η)，6· 98 (d, J = 2Hz, 1Η)，6· 71(dd, J = 9，2Ηζ, 1Η)，6· 42 (m, 1Η)，4· 75(s，2H)，3· 34 (七重峰，J = 7Hz, 1Η)，1. 40 (d, J = 7Hz，6Η) · ES-LCMS m/z 401 (M+H)+.46b)4-{[5-({[3_(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4_ 異噁唑基]甲基} 氧)-IH-吲哚-1-基]甲基}苯甲腈 氫化鈉(60%油分散體)(0. 016g，0. 4mmol)用己烷洗。向洗過的氫化鈉中加入N， N-二甲基甲酰胺(ImL)。在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌著的氫化鈉懸浮液中慢慢地逐滴加入 5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-IH-吲哚(0. 124g，0. 31mmol)在N，N_ 二甲基甲酰胺(1. 5mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌幾分鐘，加入a -溴 對(duì)甲苯基腈(0.073g，0. 37mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(lmL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在 室溫和氮?dú)夥障聰嚢?天，然后濃縮得到油狀物。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用 己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至75 25)，得到無色的油狀物。將其溶于甲苯，將溶 液減壓濃縮得到油狀物。將其溶于甲苯，將溶液減壓濃縮得到油狀物。將其溶于甲苯，將溶 液濃縮，得到0. 12g(75%)4-{[5-({[3-(2,6- 二氯苯基)_5_(1-甲基乙基)-4-異噁唑基] 甲基}氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}苯甲腈。NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 56 (d, J = 8Hz, 2H), 7. 38 (m, 2H), 7. 30 (dd, J = 9, 7Hz, 1H), 7. 09 (d, J = 8Hz，2H)，7. 08 (d, J = 3Hz, 1H) ,7. 00 (d, J = 2Hz, 1H) ,6. 96 (d, J = 9Hz, 1H)，6. 68 (dd, J = 9，2Hz，lH)，6. 45 (d, J = 2Hz，lH)，5. 32(s，2H)，4. 74 (s，2H)，3. 31 (七重 峰，J = 7Hz, 1H)，1. 38 (d, J = 7Hz，6H). ES-LCMS m/z 516 (M+H)+.46c) 5-({[3-(2,6- 二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)-l_{[4-(lH-四唑-5-基)苯基]甲基}-lH-吲哚 將4-{[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)-lH-吲哚-l-基}甲基]苯甲腈(0. 113g，0.22mmol)、l-甲基_2_吡咯烷酮(2mL)、 疊氮化鈉(0. 03g，0. 46mmol)和三乙胺鹽酸鹽(0. 042g，0. 31mmol)混合，并在氮?dú)夥障掠?150°C攪拌加熱3小時(shí)(注此反應(yīng)在防爆屏障后進(jìn)行)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障掠谑覝?下放置過夜，然后用水(10mL)稀釋，用1N鹽酸將含水反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至約1(石蕊試 紙)。酸性的水相用乙酸乙酯萃取2次。將有機(jī)萃取液合并，用氯化鈉飽和溶液洗，用硫酸 鎂干燥，過濾，將濾液濃縮，得到棕色液體。將該粗產(chǎn)物施加在硅膠柱上，用快速色譜法純 化，使用二氯甲烷甲醇梯度洗脫(100 0至90 10)，得到棕色油狀的不純產(chǎn)物。該不 純的產(chǎn)物用反相制備型HPLC純化，使用含0. 05%三氟乙酸作為調(diào)節(jié)劑的乙腈水梯度洗 脫(50 50 至 100 0)，干燥后得到 0.0345§(28%)5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲 基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-1-{[4-(111-四唑-5-基)苯基]甲基}-lH-吲哚，為 米色無定形固體。匪R (400MHz，DMS0_d6) 8 7. 92 (d, J = 8Hz，2H)，7. 59 (m，2H)，7. 51 (dd，J = 9，7Hz, 1H)，7. 46 (d, J = 3Hz, 1H)，7. 30 (d, J = 8Hz，2H)，7. 22 (d, J = 9Hz, 1H)，6. 96 (d, J = 2Hz, 1H)，6. 51 (dd, J = 9，2Hz, 1H)，6. 34 (d, J = 3Hz，1H)，5. 43 (s, 2H)，4. 74 (s, 2H)，3. 35 (七 重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 26 (d, J = 7Hz，6H). ES-LCMS m/z 557 (M_H):實(shí)施例47 :2_{ [5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)-1H-吲哚-1-基}甲基} -1，3-噁唑-4-羧酸 47a) 2_ ( 二氯甲基)_4，5_ 二氫_1，3_噁唑~4~羧酸甲酯 此化合物按照S. A. Hermitage 等，2001 Org. proc. Res. Devel. 5 37-44 中描述的 通用步驟制備。向甲醇(10mL)中加入甲醇鈉(25%重量甲醇溶液)(1. 15mL，5mmol)。將該 甲醇鈉溶液在丙酮/冰浴中冷卻至_15°C (浴溫)，并在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘掠?0分鐘內(nèi)慢慢 地逐滴加入二氯乙腈(4mL，50mmol)。在加二氯乙腈期間保持反應(yīng)混合物的溫度低于_3°C。 將反應(yīng)混合物在冷卻下攪拌20分鐘，經(jīng)由粉末加料漏斗加入DL-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(8. 9g， 57mmol)，接著加甲醇(8mL)。將反應(yīng)混合物在攪拌下慢慢溫?zé)嶂潦覝剡^夜。向反應(yīng)混合物 中加水(16mL)和二氯甲烷(30mL)。將混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中分層。水相用二氯甲烷 (16mL)萃取，將有機(jī)萃取液合并，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮，得到8. 58g (從二氯乙 腈算起，粗產(chǎn)率81 % ) 2- ( 二氯甲基)-4，5- 二氫-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯。NMR(400MHz，CDC13) 8 6. 28 (s, 1H), 4. 92-4. 87 (m, 1H), 4. 77-4. 72 (m, 1H), 4. 68-4. 64 (m, 1H)，3. 82(s，3H).47b) 2-(氯甲基)-1，3-噁唑_4_羧酸甲酯 此化合物按照 S. A. Hermitage 等(2001 Org. proc. Res. Devel. 5 37-44)描述的通 用步驟加以修改后制備。在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘?，向冰水冷卻的2-( 二氯甲基)-4，5_ 二氫-1， 3-噁唑-4-羧酸甲酯(8. 45g，40. 3mmol)在甲醇(8mL)中的溶液慢慢地逐滴加入甲醇鈉 (25%重量甲醇溶液)(9. 2mL,40. 2mmol)。在開始加入甲醇鈉溶液之后約5分鐘，停止加入 并將冰水浴換成丙酮/冰浴，再恢復(fù)加入甲醇鈉溶液。在加入甲醇鈉溶液期間，保持反應(yīng)混 合物的溫度低于10°C。一旦加完甲醇鈉溶液之后，即將丙酮/冰浴換成冰水浴，并使反應(yīng) 混合物在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘侣販責(zé)嶂潦覝?。將反?yīng)混合物分配在二氯甲烷(25mL)和水 (15mL)中。分層，水相用二氯甲烷(15mL)萃取。將有機(jī)萃取液合并，用飽和氯化鈉溶液洗， 用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮，得到7. 01g粗制的棕橙色油狀物。將該粗產(chǎn)物(7.0g)溶 在甲苯(16mL)中，在室溫下加入樟腦磺酸(1.25g，5.4mmol)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障掠?70°C加熱攪拌1小時(shí)，然后在室溫下放置過夜。反應(yīng)混合物用碳酸鉀(10% w/v) (10mL)洗， 分層，有機(jī)相用水(15mL)洗。分層后，將水相洗液合并，用甲苯(20mL)洗。將有機(jī)萃取液 合并，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮，得到棕色油狀粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色CN 101877966 A說明書158/198 頁
譜法純化，用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至70 30)，得到2. 44g(自二氯乙腈起， 28% )2-(氯甲基)-1，3_噁唑-4-羧酸甲酯，為白色固體。匪R(400MHz，CDC13) S 8. 25(s，1H)，4. 63(s，2H)，3. 92(s，3H). ES-LCMS m/z 176 (M+H) + 47c)2-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_ 異噁唑基]甲基} 氧)-1H-吲哚-1-基]甲基} -1，3-噁唑-4-羧酸甲酯 將氫化鈉(60%油分散體)(0.083g，2.08mmol)用己烷洗，向洗過的氫化鈉加 入N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。在氮?dú)夥蘸褪覝叵?，向攪?dòng)著的氫化鈉懸浮液中慢慢加入
5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-lH-吲哚(按照實(shí) 施例46a所述的通用步驟制備)(0. 705g, 1. 76mmol)在N，N- 二甲基甲酰胺(4mL)中的溶 液。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，于5分鐘內(nèi)慢慢加入2-(氯甲基)-1，3_噁唑-4-羧酸甲 酯(0.31g，1.77mmOl)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥蘸?室溫下攪拌21小時(shí)，加水，將混合物分配在乙酸乙酯和水中。分相后，水相用乙酸乙酯萃 取，將有機(jī)相合并，依次用水和飽和氯化鈉溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮得到金 黃色油狀物。該油用快速色譜法在硅膠上純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至 50 50)，得到0. 166g 2-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲 基}氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}-1，3_噁唑-4-羧酸甲酯，為白色無定形固體，及0. 122g 吲哚起始物。屯NMR指示存在少量雜質(zhì)。該物質(zhì)使用前不作進(jìn)一步純化。NMR (400MHz，CDC13) 8 8. 09 (s, 1H), 7. 38 (m, 2H), 7. 29 (m, 2H), 7. 15 (d, J = 3Hz, 1H) ,6. 95 (d, J = 2Hz，lH)，6. 73 (dd, J = 9，2Hz，1H)，6. 41 (d，J = 3Hz，lH)，5. 36 (s, 2H), 4. 72(s，2H)，3. 90(s，3H)，3. 32 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 38 (d, J = 7Hz，6H) ES-LCMS m/z540 (M+H)+.[注上述的后處理反應(yīng)混合物的水相，根據(jù)ES-LCMS測定，含有2_{[5_ ({[3_ (2，
6-二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)-111-吲哚-1-基]甲基}_1， 3-噁唑-4-羧酸。該水相的pH用10%檸檬酸調(diào)節(jié)至約2-3(石蕊試紙)，用乙酸乙酯萃取 2次。將有機(jī)萃取液合并，依次用水和飽和氯化鈉溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮 得到油狀物。該油用快速色譜法在硅膠上部分純化，用二氯甲烷和甲醇洗脫，得到約0. 08g 不純的2-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)_111-吲 哚-1-基]甲基}_1，3-噁唑-4-羧酸。]47d)2-{[5-({[3_(2，6-二氯苯基)-5-(1_ 甲基乙基)_4_ 異噁唑基]甲基} 氧)-1H-吲哚-1-基]甲基} -1，3-噁唑-4-羧酸 向2-{[5-({[3_(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)-1Η-吲哚-1-基]甲基}-1，3_噁唑-4-羧酸甲酯(0. 166g,0. 31mmol)在四氫呋喃 (8mL)和甲醇(4mL)中的溶液于攪拌下加入氫氧化鈉(IN) (0. 65mL，0. 65mmol)。將反應(yīng)混 合物在氮?dú)夥蘸褪覝叵聰嚢?9小時(shí)。減壓除去四氫呋喃和甲醇，用水(5mL)稀釋該含水混 合物。用10%檸檬酸將含水混合物的pH調(diào)節(jié)至約3(石蕊試紙)，用乙酸乙酯萃取2次。 將有機(jī)萃取液合并，用水洗，然后用氯化鈉飽和溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮， 得到0. 158g(98%)2-{[5-({[3-(2,6- 二氯苯基)_5_(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)-IH-吲哚-1-基]甲基} -1，3-噁唑-4-羧酸，為白色無定形固體。1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ 13. 08 (br s，1H)，8. 63 (s，1H)，7. 60 (m，2H)，7. 51 (dd， J = 9, 7Hz，1H)，7. 37 (d，J = 2Hz，1H)，7. 27 (d，J = 9Hz，1H)，6. 94 (d，J = 3Hz，1H)，6. 55 (dd, J = 9，3Hz, 1H)，6· 32 (d, J = 3Hz, 1H)，5. 55(s，2H)，4· 74(s，2H)，3· 38 (七重峰，J = 7Hz, 1Η)，1. 27 (d, J = 7Hz, 6H). HRMSC26H22Cl2N3O5 m/z 526. 0937 (M+H) + 計(jì)算值；526. 0930(M+H) +實(shí)驗(yàn)
值·實(shí)施例48 :5-{ [5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)-IH-吲哚-1-基]甲基}-2_甲基苯甲酸 48a) 5-(溴甲基)-2-甲基苯甲酸 此化合物按照修改過的Paul Soumendu 等(2003 Eur. J. Org. Chem. 128-137)所 述方法制備。向多聚甲醛(1.2g，40mmOl)、鄰甲基苯甲酸(2. Og，14. 7mmol)和磷酸(85%) (0. 29mL)的混合物加入溴化氫(33%乙酸溶液)(7mL)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障掠?15°C 加熱并攪拌過夜。撤除油浴，將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障掠谑覝叵路胖?天，然后倒入冰水 中，將混合物過濾，得到米色固體。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至50 50)，得到1.23g 5-(溴甲基)-2_甲基苯甲酸，為白色固 體，NMR指示該產(chǎn)物的純度約為87摩爾％，使用前不再純化。NMR(400MHz, CDC13) 6 8. 08 (d, J = 2Hz, 1H), 7. 49 (dd, J = 8, 2Hz, 1H), 7. 28 (d, J = 8Hz，1H)，4. 50 (s，2H)，2. 64 (s，3H). ES-LCMS m/z 227 (M_H) _.48b) 5-(溴甲基)-2-甲基苯甲酸1，1_ 二甲基乙基酯 此化合物按照修改過的Paul Soumendu 等(2003 Eur. J. Org. Chem. 128-137)所述 方法制備。在室溫和氮?dú)夥障?，?-(溴甲基)-2_甲基苯甲酸(1. 16g)在環(huán)己烷(40mL) 和二氯甲烷(40mL)中的溶液加入三氯乙酰亞氨酸叔丁酯(1.7mL，0.5mmOl)在環(huán)己烷 (5mL)中的溶液。在攪拌下向反應(yīng)混合物中慢慢地逐滴加入三氟化硼乙醚化物(0. 15mL， 1. 18mmol)。2小時(shí)后，薄層色譜指示反應(yīng)未完全。將反應(yīng)混合物再攪拌45分，加入三氯 乙酰亞氨酸叔丁酯(0.80mL，4.5mmol)在環(huán)己烷(2mL)中的溶液，接著逐滴加入三氟化硼 乙醚化物(0. 05mL,0. 40mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌1. 5小時(shí)，借助二氯甲烷，用5%碳酸氫 鈉(100mL)洗。分離有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮后得到 白色固體。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至 90 10)，得到0.527g 5-(溴甲基)-2_甲基苯甲酸1，1_ 二甲基乙基酯，為透明無色的油 狀物。^ NMR指示該產(chǎn)物純度約為80摩爾％。將不純的產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化， 使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至98 2)，得到0.485g 5_(溴甲基)_2_甲基苯 甲酸1，1_ 二甲基乙基酯，為無色透明的油。咕NMR指示產(chǎn)物純度約為81摩爾％。產(chǎn)物在 使用前不作進(jìn)一步的純化。屯WR(400MHz，CDC13) 8 7. 82 (d, J = 2Hz, 1H), 7. 39 (dd, J = 8, 2Hz 1H), 7. 19 (d, J = 8Hz, 1H), 4. 48(s，2H)，2. 55(s，3H)，1. 59(s,9H).48c) 5-[(5羥基-1H-吲哚-1-基)甲基]_2_甲基苯甲酸1，1_ 二甲基乙基酯 將氫化鈉(60%油分散體)(0. 078g，1.95mmol)用己烷洗，加入N，N-二甲基甲 酰胺(4mL)。在室溫和氮?dú)夥障?，向攪拌下的該懸浮液慢慢加?-芐氧基吲哚(0.398g， 1. 78mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液。在攪拌下向反應(yīng)混合物中加入5-(溴 甲基)-2_甲基苯甲酸1，1-二甲基乙基酯(約81摩爾％ ) (0. 477g)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫和氮?dú)夥障聰嚢柽^夜，然后分配在水和乙酸乙酯中。 分離有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮，得到橙色油狀物。該 粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至90 10)， 得到0.57g 2-甲基-5-({5-[(苯甲基)氧]-1H-吲哚-l-基}甲基)苯甲酸1，1_ 二甲 基乙基酯，為無色透明的油狀物。咕NMR指示該2-甲基-5-({5-[(苯甲基)氧]-1H-吲 哚-l-基}甲基)苯甲酸1，1_ 二甲基乙基酯的純度約為82摩爾％。將2-甲基-5-({5-[(苯 甲基)氧]-1H-吲哚-l-基}甲基)苯甲酸1，1_ 二甲基乙基酯(約82摩爾％) (0.57g)在 乙酸乙酯(20mL)和乙醇(20mL)中的溶液與10%碳載鈀(Degussa型；50%重量水)(0. 12g) 混合。將裝有反應(yīng)混合物的燒瓶抽空并充入氮?dú)夤?次，然后抽空和用氣囊充入氫氣。將 反應(yīng)混合物在氫氣氛下于室溫?cái)嚢?4小時(shí)后經(jīng)硅藻土墊過濾，用乙酸乙酯洗濾墊。將濾 液濃縮得到油狀物。用反相制備型HPLC將該油純化，使用乙腈水梯度洗脫(30 70至 100 0)，其中含0.05%三氟乙酸作為調(diào)節(jié)劑。六次HPLC中每次都產(chǎn)生一個(gè)UV主峰。第 一次HPLC的UV峰的收集包括了三個(gè)級(jí)分。將第一次HPLC的這3個(gè)級(jí)分獨(dú)立地濃縮，分配 在乙酸乙酯和水中，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮得到三份油狀物。這三份油狀 物的^ NMR分析指示，與第一次HPLC的UV峰對(duì)應(yīng)的所有三個(gè)級(jí)分都含有不純的產(chǎn)物。將 其余5次HPLC的級(jí)分合并，濃縮，分配在乙酸乙酯和水中。分離有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過 濾，將濾液濃縮，共得到0. 193g油狀的粗產(chǎn)物。將該油在ChiralpakAS-H手性柱上純化，在 3000psi和40°C使用流速為2mL/min的二氧化碳甲醇(92 8)洗脫，得到0. 09g(自鄰 甲基苯甲酸起為1.8%)5-[(5-羥基-111-吲哚-1-基)甲基]-2-甲基苯甲酸1，1-二甲基 乙基酯，為油狀物。NMR (400MHz, CDC13) 6 7. 67 (d, J = 2Hz, 1H)，7. 12 (d, J = 2Hz, 1H)，7. 09 (m, 2H)，7. 04 (d, J = 3Hz, 1H)，6. 97 (dd, J = 8，2Hz, 1H)，6. 74 (dd, J = 9，3Hz, 1H)，6. 41 (d，J = 3Hz, 1H)，5. 25 (s, 2H)，4. 44 (br s，1H)，2. 51 (s，3H)，1. 56 (s,9H).48d)5-{[5-({[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_ 異噁唑基]甲基} 氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}-2-甲基苯甲酸 在室溫和氮?dú)夥障拢?_[(5_羥基-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-甲基苯甲酸1， 1-二甲基乙基酯(0.09g，0.27mmol)、[3-(2，6-二氮苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑 基]甲醇(按照Maloney，P. R等，2000 J. Med. Chem. 43 :2971_2974中所述的通用步驟制備) (0. 078g，0. 27mmol)、三苯膦(聚苯乙烯鍵合，2. lmmol/g) (0. 181g，0. 38mmol)和二氯甲烷 (6mL)的混合物于攪拌下慢慢加入偶氮二羧酸二異丙酯(0.075mL，0. 38mmol)。將反應(yīng)混合 物在室溫下攪拌3天，過濾，用二氯甲烷洗PS樹脂。將濾液濃縮，得到金黃色的油狀物。該油在硅膠上用快速色譜法純化，用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至75 25)，得到不 純的金黃色油狀物。該不純的油狀物在硅膠上用第二根快速柱純化，用己烷乙酸乙酯梯 度洗脫(100 0 至 80 20)，得到0.155§不純的5-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲 基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-111-吲哚-1-基]甲基}-2-甲基苯甲酸1，1_ 二甲基乙 基酯。在攪拌下向冰水冷卻的5-{[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)-4_異噁唑 基]甲基}氧)_111-吲哚-1-基]甲基}-2_甲基苯甲酸1，1_ 二甲基乙基酯(0. 155g)粗品 在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入三氟乙酸(lmL)。將反應(yīng)混合物在0°C攪拌1小時(shí)。AP-LCMS 指示反應(yīng)未進(jìn)行完全。繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物，其間使冰水浴在室溫下慢慢溫?zé)?小時(shí)。將 反應(yīng)混合物濃縮，殘留物溶在甲苯中。減壓除去甲苯，得到棕色油狀物。該油在硅膠上用快 速色譜法純化，用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(75 25至50 50)，得到不純的產(chǎn)物。該不 純產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用二氯甲烷甲醇梯度洗脫(100 0至99 1至 98 2)，得到不純的產(chǎn)物。將不純的產(chǎn)物用反相制備型HPLC純化，使用乙腈水梯度洗脫 (50 50至100 0)，以0.05%三氟乙酸作為調(diào)節(jié)劑，得到0.0031g(自5-[(5羥基-1H-吲 哚-1-基)甲基]-2-甲基苯甲酸1，1_ 二甲基乙基酯算起，2. 1%)的5-{[5-({[3-(2，6_ 二 氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-111-吲哚-1-基]甲基}-2-甲基苯 甲酸，為白色固體。NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 12. 81 (br s，1H)，7. 59 (m，3H)，7. 51 (dd，J = 9， 7Hz, 1H)，7. 42 (d, J = 3Hz, 1H)，7. 20 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 18(s，2H)，6. 93 (d, J = 2Hz, 1H)， 6. 50 (dd, J = 9，2Hz, 1H) ,6. 30 (d, J = 3Hz, 1H)，5. 33(s，2H)，4. 73(s，2H)，3. 36 (七重峰，J =7Hz，1H)，2. 42(s，3H)，1. 25(d，J = 7Hz，6H). ES-LCMS m/z 549 (M+H)+.實(shí)施例49 :6_{ [5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)-1H-吲哚-1-基]甲基} -1-吡啶羧酸49a)6-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1_ 甲基乙基)_4_ 異噁唑基]甲基} 氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}-1_吡啶羧酸甲酯 將氫化鈉(60%油分散體)(0.027g，0.675mmol)用己烷洗，加入N，N_ 二甲基甲酰 胺(lmL)。在室溫和氮?dú)夥障拢驍嚢柚械臍浠c懸浮液中慢慢加入5-({[3-(2，6-二氯苯 基)-5-(1_甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-lH-吲哚(按照實(shí)施例46a所述的通用 步驟制備)(0.224g，0.56mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物攪 拌5分鐘，慢慢加入6-(溴甲基)-2-吡啶羧酸甲酯(0. 131g，0. 57mmol)在N，N-二甲基甲 酰胺(lmL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫和氮?dú)夥障聰嚢?. 5小時(shí)，然后分配在乙酸乙 酯和水中。分離水層，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取液合并，依次用水和飽和氯化鈉溶液 洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮得到油狀物。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，用己 烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0 至 50 50)，得0.108(32%)6-{[5-({[3-(2，6-二氯苯 基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-111-吲哚-1-基]甲基}-1_吡啶羧酸甲 酯，為白色無定形固體。匪R(400MHz，DMS0-d6) 8 7. 90 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 84 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 59 (m, 2H),7. 51 (dd, J = 9，7Hz，lH)，7. 43 (d, J = 3Hz，lH)，7. 17 (d, J = 9Hz，lH)，6. 96 (d, J = 2Hz,1H)，6. 84 (d, J = 8Hz,1H)，6. 50 (dd, J = 9，2Hz,1H)，6. 36 (d, J = 3Hz,1H)，5. 50 (s, 2H), 4. 74(s，2H)，3. 87(s，3H)，3. 37 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 26 (d, J = 7Hz，6H) ES-LCMS m/z 550 (M+H)+.49b)6-{[5-({[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_ 異噁唑基]甲基} 氧)-1H-吲哚-1-基]甲基} -1-吡啶羧酸 在室溫和氮?dú)夥障?，向攪?dòng)的6-{[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙 基)_4_異噁唑基]甲基}氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}-1_吡啶羧酸甲酯(0. 10g，0. 18mmol) 在四氫呋喃(4mL)和甲醇(2mL)中的溶液加入氫氧化鈉(1N) (0. 36mL，0. 36mmol)。將反應(yīng) 混合物攪拌19小時(shí)。減壓除去甲醇和四氫呋喃，向該含水混合物中加水(3mL)。用10% 檸檬酸將含水混合物的PH調(diào)節(jié)至大約3 (石蕊試紙)。用乙酸乙酯萃取該酸性含水混合 物，分層，用乙酸乙酯萃取水相。將有機(jī)萃取液合并，依次用水(5mL)和氯化鈉飽和溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮后得到無定形固體。該固體在50°C下高真空干燥，得 |IJO. 092g(95% )6-{[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_ 甲基乙基)_4_ 異噁唑基]甲基} 氧)-1H-吲哚-1-基]甲基} -1-吡啶羧酸，為淺黃色無定形固體。屯WR(400MHz，DMS0-d6) 8 13. 22 (br s, 1H), 7. 87 (d, J = 8Hz, 1H), 7. 81 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 59 (m, 2H)，7. 51 (dd, J = 9，7Hz, 1H)，7. 45 (d, J = 3Hz, 1H)，7. 20 (d, J = 9Hz, 1H)，6. 96 (d，J = 2Hz，1H)，6. 84 (d，J = 8Hz，1H)，6. 50 (dd, 9，2Hz，1H)，6. 35 (d，J = 3Hz， 1H), 5. 49(s，2H)，4. 74(s，2H)，3. 37(七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 26 (d, J = 7Hz,6H). HRMS C28H24C12N304 m/z 536. 1144(M+H) +計(jì)算值；536. 1134(] +11) + 實(shí)驗(yàn)值.實(shí)施例50 :3-{ [5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)-lH-吲哚-3-基]甲基}苯甲酸 50a)3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1_ 甲基乙基)-4_ 異噁唑基]甲基} 氧)-lH-吲哚-3-基]甲基}苯甲酸甲酯 在室溫和氮?dú)夥障拢?- ({[3- (2,6- 二氯苯基)-5- (1-甲基乙基)_4_異噁唑基] 甲基}氧)-lH-吲哚(按照實(shí)施例46a所述的通用步驟制備)(0. 504g, 1. 26mmol)、三氟甲 磺酸鋅(II) (0. 277g，0. 76mmol)、碘化四丁銨(0. 239g,0. 65mmol)和甲苯(5mL)的混合物 中于攪拌下加入N，N- 二異丙基乙胺(0. 24mL, 1. 38mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌約20分鐘， 加入3-溴甲基苯甲酸甲酯(0. 148g，0. 65mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌23小時(shí)，向 其中加入飽和氯化銨溶液、水和乙酸乙酯。分層，將有機(jī)相依次用水和飽和氯化鈉溶液洗， 用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮得到油狀物。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，用己 烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0 至 50 50)，得到0.2128(59%)3-{[5-({[3-(2，6-二氯 苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-111-吲哚-3-基]甲基}苯甲酸甲酯， 為粘稠的油狀物。NMR (400MHz，CDC13) 8 7. 96 (s, 1H) , 7. 87 (m, 2H), 7. 42 (d, J = 8Hz，lH)， 7. 37-7. 27(m，4H)，7. 18(d，J = 9Hz，1H)，6. 87 (d，J = 2Hz，1H)，6. 80 (d，J = 2Hz，lH)， 6. 69 (dd, J = 9，2Hz, 1H), 4. 69(s，2H)，4. 06(s，2H)，3. 89(s，3H)，3. 27 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 36 (d, J = 7Hz,6H). ES-LCMSm/z 549 (M+H)+.50b)3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}
氧)-lH_吲哚-3-基]甲基}苯甲酸 [1520]在室溫和氮?dú)夥障?，?-{[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁 唑基]甲基}氧)-lH-吲哚-3-基]甲基}苯甲酸甲酯(0. 21g，0. 38mmol)在四氫呋喃(6mL) 和甲醇(3mL)中的溶液于攪拌下加入氫氧化鈉(IN) (0.90mL，0.90mmol)。將反應(yīng)混合物攪 拌25小時(shí)，向其中加入氫氧化鈉(1N) (0. 5mL,0. 5mmol)。在室溫和氮?dú)夥障聰嚢?1小時(shí) 后，減壓除去反應(yīng)混合物中的四氫呋喃和甲醇，向形成的含水混合物中加水(5mL)。用10% 檸檬酸將該含水混合物PH調(diào)節(jié)至2附近(石蕊試紙)。此酸性的含水相用乙酸乙酯(10mL) 萃取。分層，水相用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取液合并，用水(5mL)洗，隨后用氯化鈉飽和溶 液(5mL)洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮得到無定形固體。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速 色譜法純化，用二氯甲烷甲醇梯度洗脫(100 0至98 0)，干燥后得到0. 136g(67%) 米色無定形固體形式的3- {[5- ({[3- (2,6- 二氯苯基)-5- (1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲 基}氧)-lH-吲哚-3-基]甲基}苯甲酸。NMR(400MHz，DMS0-d6) 8 12. 83 (s, 1H), 10. 70 (s, 1H), 7. 79 (s, 1H), 7. 72 (d, J =8Hz, 1H)，7. 57(m，2H)，7. 49 (m，2H)，7. 36 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 12 (d，J = 9Hz, 1H)，7. 10 (d, J = 2Hz, 1H)，6. 75 (d, J = 2Hz, 1H)，6. 49 (dd, J = 9，2Hz, 1H)，4. 68(s，2H)，3. 99(s，2H)， 3. 33(七重峰，J = 7Hz，lH)，l. 22 (d, J = 7Hz,6H). HRMS C29H25C12N204 m/z535. 1191 (M+H)+計(jì) 算值；535. 1190(M+H) + m.實(shí)施例51 :2_{ [5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)-1H- B引卩朵-1-基]甲基} -1，3-噻唑-4-羧酸此化合物按照 S. A. Hermitage 等(2001 Org. proc. Res. Devel. 5 37-44)所述的通 用步驟制備。向10mL甲醇中加入甲醇鈉(25%重量的甲醇溶液(1. 15mL，5mmol)。將該甲 51a) 2- (二氯甲基)_4，5_ 二氫_1，3_噻唑~4~羧酸甲酯
醇鈉溶液在丙酮/冰浴中冷卻至_15°C (浴溫)，在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘掠?5分鐘內(nèi)慢慢地逐 滴加入二氯乙腈(4mL，50mmol)。將反應(yīng)混合物在冷卻下攪拌20分鐘，經(jīng)由粉末加料漏斗加 入L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽(9. 8g，57mmol)，隨后加8mL甲醇。將反應(yīng)混合物在攪拌下慢慢 溫?zé)嶂潦覝剡^夜。向其中加水(17mL)和二氯甲烷(32mL)。將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中分 層。水相用二氯甲烷(30mL)萃取。將有機(jī)萃取液合并，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮， 得到9. 4g (自二氯乙腈起為82% ) 2- ( 二氯甲基)-4，5- 二氫-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯，為 油狀物。'HNMR(400MHz, CDC13) 6 6. 49 (s, 1H)，5. 18 (m, 1H)，3. 83(s，3H)，3. 64-3. 77 (m, 2H).51b) 2-(氯甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯 此化合物按照S. A. Hermitage 等(2001 Org. proc. Res. Devel. 5 :37_44)所述方 法加以修改制備。在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘?，向用丙?冰冷卻到-10°C至-15°C的2-( 二氯甲 基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯(9. 4g)在甲醇(10mL)中的溶液于45分鐘內(nèi)慢慢 地逐滴加入甲醇鈉溶液(25% w/w甲醇溶液)。撤除丙酮/冰浴，將反應(yīng)混合物在室溫下 攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加二氯甲烷(30mL)和水(17mL)。將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗 中分層。水相用二氯甲烷(17mL)萃取。將有機(jī)萃取液合并后濃縮，得到的棕色油狀物迅 速固化成棕色固體。該粗產(chǎn)物用快速色譜法在硅膠上純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫 (75 25至50 50)，得到5.9g(62%，自二氯乙腈起)2-(氯甲基)-1，3_噻唑-4-羧酸甲 酯，為淺黃色固體。NMR(400MHz, CDC13) 6 8. 22 (s, 1H), 4. 88 (s, 2H), 3. 95 (s, 3H).51c)2-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_ 異噁唑基]甲基} 氧)-1H-吲哚-1-基]甲基} -1，3-噻唑-4-羧酸甲酯 將氫化鈉(60%油分散體)(0.089g，2. 2mmol)用己烷洗，加入N，N_ 二甲基甲酰胺 (2mL)。在室溫和氮?dú)夥障?，向攪?dòng)著的氫化鈉懸浮液中慢慢地逐滴加入5-({[3-(2，6_ 二 氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧)-lH-吲哚(按照實(shí)施例46a所述的 通用步驟制備)(0. 7g，1. 7mmol)在N，N_ 二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液。將加液漏斗用N， N-二甲基甲酰胺(lmL)淋洗，淋洗液加到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，向其 中慢慢地逐滴加入2-(氯甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯(0. 35g,1.8mmol)在N，N_ 二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液。在氮?dú)夥障聦⒎磻?yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用水使反應(yīng)停止，將 含水的混合物分配在水和乙酸乙酯中。分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取。第二次用乙酸乙 酯萃取形成乳狀液，將該乳狀液在室溫下放置3天。分層，將有機(jī)層合并，用硫酰鎂干燥，過 濾，將濾液濃縮得到棕橙色液體。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙 酯梯度洗脫(100 0至50 50)，得到0.491g橙色液體。屮NMR指示該產(chǎn)物含有N，N-二 甲基甲酰胺和二氯甲烷。產(chǎn)物是約64%重量的2- {[5- ({[3- (2,6- 二氯苯基)_5_ (1-甲基 乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧)-111-吲哚-1-基]甲基}-1，3_噻唑-4-羧酸甲酯，使用 前不再純化。NMR(400MHz，CDC13) 8 8. 04 (s, 1H), 7. 38 (m, 2H), 7. 30 (dd, J = 9，7Hz，lH)， 7. 14 (d, J = 3Hz，lH)，7. 11 (d, J = 9Hz，lH)，6. 98 (d, J = 2Hz，1H)，6. 71 (dd，J = 9，2Hz, 1H)，6. 46 (d, J = 3Hz，lH)，5. 59(s，2H)，4. 74(s，2H)，3. 96 (s，3H)，3. 31 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 38 (d, J = 7Hz，6H). ES-LCMS，m/z 556 (M+H)+.51d)2-{[5-({[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_ 異噁唑基]甲基} 氧)-1H-吲哚-1-基]甲基} -1，3-噻唑-4-羧酸 在攪拌下向2-{[5-({[3-(2，6_二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}_1，3-噻唑-4-羧酸甲酯(64%) (0. 49g,0. 56mmol)在四氫呋 喃(10mL)和甲醇(5mL)中的溶液加入氫氧化鈉(1N) (2. 2mL, 2. 2mmol)。將反應(yīng)混合物在室 溫和氮?dú)夥障聰嚢?7小時(shí)。減壓除去四氫呋喃和甲醇，各含水的殘留物中加水(5mL)。用 10%檸檬酸將含水混合物的PH調(diào)節(jié)至約2-3 (石蕊試紙)。該酸性的含水混合物用乙酸乙 酯(10mL)萃取，分層，有機(jī)相用水(5mL)洗，隨后用氯化鈉飽和溶液(6mL)洗，用硫酸鎂干 燥，過濾，將濾液濃縮和干燥，得到0. 233g (76 %)2-{[5-({ [3- (2,6- 二氯苯基)_5_ (1-甲基 乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧)-111-吲哚-1-基]甲基}-1，3_噻唑-4-羧酸，為淺黃色 無定形固體。'HNMR(400MHz, DMS0_d6) 8 13. 02 (s, 1H) ,8. 27 (s, 1H)，7. 60 (m，2H)，7. 51 (dd, J = 9，7Hz, 1H)，7. 44 (d, J = 2Hz, 1H)，7. 28 (d, J = 9Hz, 1H)，6. 96 (d, J = 2Hz, 1H)，6. 55 (dd, J =9，2Hz, 1H)，6. 36 (d, J = 2Hz, 1H)，5. 71 (d, 2H)，4. 75 (s, 2H)，3. 38 (七重峰，J = 7Hz, 1H)， 1. 26 (d, J = 7Hz,6H).HRMS C26H22C12N304S m/z 542. 0708 (M+H) + 計(jì)算值；542. 0703 (M+H) + 實(shí)驗(yàn)值 實(shí)施例52 :3-{ [6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)-lH-吲哚-3-基]甲基}苯甲酸[1543]52a)3-({6_[(苯甲基)氧]-1H-吲哚_3_基}甲基)苯甲酸甲酯 在攪拌下向6-芐氧基吲哚(0.435g，1.95mmOl)、三氟甲磺酸鋅(II) (0. 448g, 1. 23mmol)、碘化四丁銨(0. 362g,0. 98mmol)和甲苯(8ml)的混合物中逐滴加入N，N_ 二異 丙基乙胺(0. 36mL, 2. 07mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫和氮?dú)夥障聰嚢?0分鐘，加入3-溴甲 基苯甲酸甲酯(0.229g，lmmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。加入水，乙酸乙酯和飽 和氯化銨溶液，分層，有機(jī)相依次用水和飽和氯化鈉溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮，得 到橙色油狀物。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0 至60 40)，得到0. 195g(53% )3-({6_[(苯甲基)氧]-1H-吲哚_3_基}甲基)苯甲酸 甲酯。NMR(400MHz，DMS0-d6) 8 10. 66 (s, 1H), 7. 81 (s, 1H), 7. 73 (d, J = 8Hz，lH)， 7. 55 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 43-7. 33 (m, 5H)，7. 28 (m, 1H)，7. 21 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 03 (d, J = 2Hz, 1H)，6. 88(d, J = 2Hz, 1H)，6. 64(dd, J = 9，2Hz, 1H)，5. 06(s，2H)，4. 03(s，2H)，3. 78 (s, 3H).52b) 3-[(6-羥基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯甲酸甲酯 將3_({6_[(苯甲基)氧]-1H-吲哚-3-基}甲基)苯甲酸甲酯(0. 18g，0. 49mmol) 在乙酸乙酯(8mL)和乙醇(4mL)中的溶液加到10%碳載鈀(Dagussa型；50 %重量水) (0. 046g)中。將parr瓶抽空并充入氮?dú)?次，然后抽空并充入氫氣至50psi。將反應(yīng)混合 物在氫氣氛下于parr瓶中搖蕩24小時(shí)，然后經(jīng)硅藻土墊過濾，濾墊依次用乙酸乙酯和乙醇 洗。將濾液濃縮，粗產(chǎn)物溶在乙酸乙酯中，溶液經(jīng)硅藻土墊過濾，濾墊用乙酸乙酯洗。將濾液
濃縮得到橄欖綠色油狀物。該粗產(chǎn)物在冷凍室中儲(chǔ)存2天，然后溶在二氯甲烷中，將溶液濃 縮。粗產(chǎn)物溶在二氯甲烷中，將溶液濃縮，得到0. 144g(104%)粗制的3-[(6_羥基-IH-吲 哚-3-基)甲基]苯甲酸甲酯，為橄欖綠色無定形固體。此產(chǎn)物使用前不再純化。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ 10. 44 (s, 1H)，8· 82 (s, 1H)，7· 80 (s, 1H)，7· 72 (d, J = 8Hz, 1H)，7· 54 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 38 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 09 (d, J = 8Hz, 1H)，6· 92 (m, 1H)，
6.66 (d, J = 2Hz, 1H) ,6. 42 (dd, J = 8，2Hz，1H)，4. 00 (s，2H)，3. 78 (s，3H). ES-LCMS m/z 282 (M+H) +·52c)3-{[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4_ 異噁唑基]甲基} 氧)-IH-吲哚-3-基]甲基}苯甲酸 在攪拌下向3-[(6-羥基-IH-吲哚-3-基)甲基]苯甲酸甲酯(0. 14g，0. 5mmol)、 [3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲醇(按照Maloney，P.R.等，2000 J.Med. Chem. 43 =2971-2974中所述的通用步驟制備)(0. 154g，0. 54mmol)、三苯膦(聚苯乙 烯鍵合，3mmol/g) (0. 173g,0. 52mmol)和二氯甲烷(IOmL)的混合物中逐滴加入偶氮二羧酸 二異丙酯(0. IOmL, 0. 51mmol)，接著加入二氯甲烷(2mL)。將反應(yīng)混合物在室溫和氮?dú)夥障?攪拌過夜。過濾，用二氯甲烷洗樹脂。將濾液濃縮，得到黃綠色油狀物。該粗產(chǎn)物在硅膠上 用快速色譜法部分純化，用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至50 50)，得到0. 183g 粗制的3-{[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)_111-吲 哚-3-基]甲基}苯甲酸甲酯，為黃色油狀物。該產(chǎn)物直接使用，不作進(jìn)一步純化。向粗 制的3-{[6-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_1Η_吲 哚-3-基]甲基}苯甲酸甲酯(0. 18g)在四氫呋喃(6mL)和甲醇(3mL)中的溶液加入IN氫 氧化鈉(1. 3mL，1. 3mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫和氮?dú)夥障聰嚢柽^夜。減壓除去四氫呋喃和 甲醇，向含水殘留物中加水(5mL)。用10%檸檬酸將含水混合物的pH調(diào)節(jié)至大約2(石蕊試 紙)。用乙酸乙酯萃取該酸性的含水混合物。分離有機(jī)相，依次用水(5mL)和飽和氯化鈉溶 液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮，得到黃色油狀物。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純 化，用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至50 50)，隨后用反相制備型HPLC純化，用乙 腈水梯度洗脫(50 50至100 0)，使用0.05%三氟乙酸作為調(diào)節(jié)劑，得到0.027g(自 3-({6_[(苯甲基)氧]-IH-吲哚_3_基}甲基)苯甲酸甲酯起為10% )3-{[6-({[3-(2， 6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-1!1-吲哚-3-基]甲基}苯甲 酸，為白色固體。1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ 12. 82(brs, 1H) , 10. 61 (br s，1Η)，7. 76 (s，1Η)，
7.70 (d, J = 8Hz, 1H)，7· 57 (m，2Η)，7· 49 (m，2Η)，7· 34 (t, J = 8Hz, 1Η)，7· 13 (d, J = 9Ηζ,1H), 7. 02 (m, 1H) ,6. 73(d, J = 2Hz, 1H) ,6. 36(dd, J = 9，2Hz，1H), 4. 73(s，2H)，4. 00(s，2H)， 3. 38(七重峰，J = 7Hz，1H)，1. 27(d，J = 7Hz，6H). HRMS C29H25C12N204 m/z 535. 1191 (M+H). 計(jì)算值；535. 1195 (M+H)+實(shí)驗(yàn)值 實(shí)施例53:(3幻-1-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑基] 甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]羰基} -3-吡咯烷羧酸 53a) (3R)-3-吡咯烷羧酸甲酯鹽酸鹽 在室溫和氮?dú)夥障?，向攪?dòng)的(3R) -1- {[ (1，1- 二甲基乙基)氧]羰基} -3-吡咯烷 羧酸(1.03g，4.8mmOl)在甲醇(25mL)中的溶液逐滴加入亞硫酰氯(lmL，13. 7mmol)。將反 應(yīng)混合物回流2小時(shí)，然后在室溫下冷卻，濃縮后將粗產(chǎn)物溶在二氯甲烷中。將溶液濃縮， 得到0. 792g(100% ) (3R)-3-吡咯烷羧酸甲酯鹽酸鹽，為米色固體。NMR(400MHz，CDC13) 8 9. 93 (m, 2H), 3. 74 (s, 3H), 3. 58 (br s,2H) ,3. 42 (br s, 2H)，3. 26 (m, 1H)，2. 36-2. 25 (m, 2H).53b) (3R)-1_(1H-咪唑-1-基羰基)-3_吡咯烷羧酸甲酯 在室溫和氮?dú)夥障?，?3R)-3_吡咯烷羧酸甲酯鹽酸鹽(0. 78g，4. 71mmol)和1， 1’ -羰基二咪唑(0.83g，5. lmmol)在二氯甲烷(15mL)中的渾濁混合物中于攪拌下逐滴加 入三乙胺(1.4mL，10mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物19小時(shí)。用水(2X10mL)洗反應(yīng)混 合物，將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮后得到淺黃色油狀物，它在放置時(shí)固化，得到 0. 89g(85% ) (3R)-1-(1H-咪唑-1-基羰基)_3_吡咯烷基羧酸甲酯，為米色固體。NMR(400MHz，CDC13) 8 8. 43 (s, 1H), 7. 42 (s, 1H), 7. 20 (s, 1H), 3. 94-3. 85 (m, 2H)，3. 81-3. 70 (m, 5H)，3. 21 (m, 1H)，2. 30 (m, 2H).53()(310-1-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)-1H-吲哚-1-基]羰基} -3-吡咯烷羧酸甲酯[1566]在室溫和氮?dú)夥障拢驓浠c(60%油分散體)(0. 084g，2. lmmol)在N，N_ 二甲 基甲酰胺(4mL)中的懸浮液于攪拌下慢慢加入5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙 基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-lH-吲哚(實(shí)施例46a) (0. 647g, 1. 61mmol)在N，N_ 二甲基 甲酰胺(4mL)中的溶液。室溫下攪拌反應(yīng)混合物20分鐘，然后在冰水浴中冷卻，在攪拌下 向其中慢慢加入(3R)-1-(1H-咪唑-1-基羰基)_3_吡咯烷羧酸甲酯(0. 416g，1. 86mmol) 在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在冷卻下攪拌10分鐘。撤除冰水 浴，將反應(yīng)混合物攪拌2. 5小時(shí)，然后分配在水和乙酸乙酯中。分離有機(jī)相，用水洗，然后 用氯化鈉飽和溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮得到橙色油。該粗產(chǎn)物在硅膠上用 快速色譜法純化，用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至50 50)，得到0.484g(54% ) (3 -1-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)_1H_吲 哚-1-基]羰基}_3_吡咯烷羧酸甲酯，為無定形固體。^ NMR指示存在少量雜質(zhì)。該物質(zhì) 使用前不再純化。
在室溫和攪拌下，向(3R)-1-{[5- ({[3- (2,6- 二氯苯基)_5_ (1_甲基乙基)~4~異 噁唑基]甲基}氧)-lH-吲哚-1-基]羰基}-3_吡咯烷羧酸甲酯(0.46g，0.827mmol)在四 氫呋喃(20mL)和甲醇(10mL)中的溶液加入氫氧化鈉(1N) (0. 92mL，0. 92mmol)。將反應(yīng)混 合物在室溫和氮?dú)夥障聰嚢?8小時(shí)，然后濃縮，向殘留物中加水(5mL)。用10%檸檬酸將含 水混合物的PH調(diào)節(jié)至大約3 (石蕊試紙)。該酸性的含水混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取 液依次用水(10mL)和飽和氯化鈉溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮得到白色無定 形固體。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用二氯甲烷甲醇梯度洗脫(100 0至 98 2)，得到 0.283§(63% ) (3R)-1-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_ 異
噁唑基]甲基}氧)-lH_吲哚-1-基]羰基}-3-吡咯烷羧酸，為白色無定形固體。匪R(400MHz，DMS0-d6) S 12. 56(br s，1H)，7. 60 (m，3H)，7. 52 (m，2H)，6. 98 (d， J = 2Hz, 1H) ,6. 62 (dd, J = 9，2Hz, 1H) ,6. 47 (d, J = 3Hz, 1H), 4. 79(s，2H)，3. 66 (d, J = 7Hz，2H)，3. 54 (t, J = 7Hz，2H)，3. 42 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，3. 09 (五重峰，J = 7Hz, 1H)， 2. 17-1. 99(m,2H), 1. 29 (d, J = 7Hz,6H). HRMS C27H26C12N305 m/z 542. 12440 (M+H) + 計(jì)算值； 542. 12443 (M+H)+實(shí)施例54:3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)-l-苯并噻吩-2-基]苯甲酸此化合物按照T. Tsuri等(2003 J. Med. Chem. 46 =2446-2455)所述方法加以修改 制備。向冰水冷卻的甲醇鈉(25% w/w甲醇溶液，8mL，35mmol)和甲醇(16mL)的溶液，在氮 氣氛和攪拌下，分批加入4-溴噻吩(6. 0g, 31. 7mmol)。向此冷的反應(yīng)混合物中逐滴加入溴 乙醛縮二甲醇(4. 2mL，35. 5mL)。撤除冰水浴，將反應(yīng)混合物加熱回流3. 5小時(shí)。撤除油浴， 將反應(yīng)混合物在室溫下冷卻，然后濃縮，用冷水將殘留物稀釋。該含水混合物用乙醚萃取， 有機(jī)萃取液用水洗，然后用飽和氯化鈉溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮得到金黃 色油狀物。粗產(chǎn)物用真空蒸餾法純化，在0. 2mm收集92-94°C的3. 6g 1- {[2，2-雙(甲氧基) 乙基]硫代} -4-溴苯為淺黃色液體。留在蒸餾瓶內(nèi)的橙色液體經(jīng)iHNMR測定是1- {[2，2-雙 (甲氧基)乙基]硫代} -4-溴苯，提供]，另外2. 5g目標(biāo)產(chǎn)物，總產(chǎn)量為6. lg (69 %)l-{[2, 2_雙(甲氧基)乙基]硫代}-4-溴苯。NMR (400MHz, CDC13) 6 7. 39 (d, J = 9Hz，2H)，7. 24 (d, J = 9Hz，2H)，4. 50 (t，J =6Hz, 1H)，3. 35(s，6H)，3. 08 (d, J = 5Hz，2H).54b) 5-溴-1-苯并噻吩 此化合物按照修改過的T. Tsuri等(2003 J. Med. Chem. 46 =2446-2455)所述方法 制備。將氯苯(38mL)和多磷酸(11. 4g)混合并在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘录訜峄亓?，向反?yīng)混合物 中逐滴加入1-{[2，2_雙(甲氧基)乙基]硫代}-4-溴苯(6. lg,22mmol)在氯苯(12mL) 中的溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流過夜，撤除油浴，將反應(yīng)混合物在室溫下冷卻。倒走上清 54a)l-{[2，2_雙(甲氧基)乙基]硫代}-4-溴苯
液，剩余的殘留物用甲苯洗2次。將倒走的溶液合并和濃縮，得到深棕-橙色液體。該粗 產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至98 2)，得到 2. 54g 5-溴-1-苯并噻吩。1H NMR指示存在少量雜質(zhì)。還得到了沒有上述雜質(zhì)的另外0.50g 5-溴-1-苯并噻吩，于是總產(chǎn)量為3. 0g(64% ) 5-溴-1-苯并噻吩。將兩批5-溴-1-苯并 噻吩合并，使用前不再純化。NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 96 (s, 1H)，7. 73 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 47 (d, J = 5Hz, 1H)，7. 43 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 27 (d, J = 5Hz, 1H) 54c)5_(甲氧基)-l_苯并噻吩 向5-溴-1-苯并噻吩(3. 0g，14. lmmol)中加入甲醇(32mL)，隨后加入甲醇鈉 (25 % w/w甲醇溶液)(32mL, 140mol)和溴化銅(I) (0. 201g, 1. 4mmol)。在氮?dú)夥蘸蛿嚢?下將反應(yīng)混合物加熱回流1.5小時(shí)。使反應(yīng)混合物在室溫下冷卻，加入銅粉(0.087g， 1. 37mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流18小時(shí)，并在室溫下攪拌6小時(shí)。將大約lmL反應(yīng)混 合物過濾，濾液濃縮，殘留物分配在水和乙醚中。分離有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾 液濃縮得到油狀物。該油狀物的1H NMR指示反應(yīng)約完成15%。將反應(yīng)混合物加熱回流5 天，然后在室溫下冷卻和濃縮。向該粗產(chǎn)物中依次加入冰水和乙醚。分離有機(jī)相，依次用 水和飽和氯化鈉溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮，得到的橙色液體迅速固化成棕 色固體。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至 96 4)，得到油狀物，它在放置時(shí)固化。將該油狀物溶于二氯甲烷，溶液濃縮后得到油狀的 1.48g(64%)5-(甲氧基)-1_苯并噻吩，它固化形成白色固體。匪R (400MHz，CDC13) 6 7. 73 (d, J = 9Hz，1H)，7. 44 (d，J = 5Hz，1H)，7. 27 (m, 2H)，7. 00 (dd, J = 9，2Hz, 1H)，3. 87 (s, 3H).54d)3-[5_(甲氧基)-l_苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯 在氮?dú)夥障孪蚋杀?丙酮冷卻的5_(甲氧基)-1_苯并噻吩(1.48g，9mm0l)在四 氫呋喃(50mL)中的溶液于攪拌下加入正丁基鋰(2. 5M己烷溶液)(4. OmL, 10. 4mmol)。將 溶液在冷卻下攪拌15分鐘，向該反應(yīng)混合物中于攪拌下逐滴加入硼酸三異丙酯(2. 4mL, 10. 4mmol)。撤除干冰/丙酮浴，將反應(yīng)混合物在室溫下溫?zé)?小時(shí)，然后分配在1N鹽酸和 乙酸乙酯中。分離有機(jī)相，用水洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮得到淺棕色固體。該固 體用乙醚己烷(1 1)濕磨，得到1. 12g粗制的[5-(甲氧基)-1_苯并噻吩-2-基]硼 酸[ES-LCMS m/z 207 (M_H)1，為淺灰色固體。該物質(zhì)使用前不再純化。將3-碘苯甲酸乙 酯(1.3mL，7.7mm0l)、[5_(甲氧基)苯并噻吩_2_基]硼酸(粗品)(1. lg)、四(三苯 膦)合鈀(0) (0. 246g，0. 21mmol)、碳酸鈉(2M) (6mL，12mmol)和甲苯(25mL)混合，反應(yīng)混合
物在氮?dú)夥障录訜峄亓?. 5小時(shí)。撤除油浴，將反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜，然后加熱回流3小時(shí)。在室溫下冷卻并分配在乙酸乙酯和水中。分離有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾，將 濾液濃縮得到液體。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫 (100 0至90 10)，得到0.21g(從5-(甲氧基)-1_苯并噻吩算起為7.4%)3-[5-(甲 氧基)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯，為金黃色油狀物。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 37 (s, 1H)，8· 00 (d, J = 8Hz, 1H)，7· 86 (d, J = 8Hz, 1H)，6· 69 (d, J = 9Hz, 1H)，7· 55 (s, 1Η)，7· 49 (t, J = 8Hz, 1Η)，7· 25 (s, 1Η,重疊 CDCl3)，
6.99 (dd, J = 9，2Hz, 1Η)，4· 42 (q, J = 7Ηζ，2Η)，3· 88(s，3H)，1. 43 (t, J = 7Ηζ，3Η).54e)3-(5_羥基-1-苯并噻吩-2-基)苯甲酸乙酯 在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘拢虮鋮s的3-[5_(甲氧基)-1_苯并噻吩-2-基]苯甲酸 乙酯(0. 21g，0.67mmol)在二氯甲烷(IOmL)中的溶液慢慢地逐滴加入三溴化硼(1M 二氯甲 烷溶液)(2. 8mL，2. 8mmol)。將反應(yīng)混合物在冷卻下攪拌2小時(shí)，然后倒入冰水中，用乙酸乙 酯萃取該含水混合物。分離有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮得到棕色固體。該粗 產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至90 10)，得到 0. 064g(32% ) 3-(5-羥基-1-苯并噻吩-2-基)苯甲酸乙酯，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ 9. 50(s, 1H) ,8. 21 (s, 1H) ,8. 01 (d, J = 8Ηζ，1Η)，
7.92 (d, J = 8Hz, 1H)，7· 82 (s, 1H)，7· 74 (d, J = 9Hz, 1H)，7· 61 (t, J = 8Hz, 1Η)，7· 19 (d, J =2Hz, 1Η)，6· 87(dd, J = 9，2Hz, 1Η)，4· 35 (q, J = 7Ηζ，2Η)，1. 34 (t, J = 7Ηζ，3Η) · ES-LCMS m/z 297 (M-H)54f)3-[5-({[3_(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}
氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸 在室溫和氮?dú)夥障拢?-(5_羥基-1-苯并噻吩-2-基)苯甲酸乙酯(0. 063g， 0. 21mmol)、[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲醇(按照Maloncy， P. R.等 2000 J. Med. Chem. 43 :2971_2974 中所述的通用步驟制備)(0. 063g，0. 22mmol)、三 苯膦(聚苯乙烯樹脂鍵合，3mmol/g) (0. 083g,0. 25mmol)和二氯甲烷(IOmL)的混合物中于 攪拌下逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯(0. 050mL,0. 25mmol)。14小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中加 入二氯甲烷(8mL)，在室溫下再繼續(xù)攪拌27小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，樹脂用二氯甲烷洗。 將濾液濃縮，得到金黃色油狀物。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，用己烷乙酸乙酯 梯度洗脫(100 0 至 80 20)，得到 0.065g 3-[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5_(1_ 甲基乙 基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_1_苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯。1H NMR指示該產(chǎn)物含有雜質(zhì)。它在使用前不作進(jìn)一步的純化。NMR(400MHz, CDC13) 6 8. 34 (s, 1H) ,8. 00 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 83 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 63 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 49 (m, 2H)，7. 40 (m, 2H)，7. 31 (dd, J = 9，7Hz, 1H)，7. 12 (d，J = 8Hz, 1H) ,6. 83 (dd, J = 9，2Hz, 1H), 4. 79(s，2H)，4. 42 (q, J = 7Hz，2H)，3. 35 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 42 (t, J = 7Hz，3H)，1. 42 (d, J = 7Hz，6H). ES-LCMS m/z 566(M+H)ff.54g)3-[5-({[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}
氧)-l-苯并噻吩-2-基]苯甲酸 在攪拌下向3-[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲 基}氧)-1_苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯(0.065g)在四氫呋喃(3mL)和甲醇(1. 5mL)中 的溶液加入氫氧化鈉(1N) (0. 13mL，0. 13mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫于氮?dú)夥障聰嚢?小 時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入氫氧化鈉(1N) (0. 13mL,0. 13mmol)，在室溫下攪拌20小時(shí)。將 反應(yīng)混合物濃縮，向殘留物中加水(5mL)。用10%檸檬酸將含水混合物的pH調(diào)節(jié)至大約 4 (石蕊試紙)，用乙酸乙酯萃取該酸性水相。分離有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮 得到油狀的粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用二氯甲烷甲醇梯度洗脫 (100 0至95 5)，得到0.051g不純的產(chǎn)物。將一部分該物質(zhì)(0.045g)用反相制備型 HPLC純化，用含0.05%三氟乙酸作為調(diào)節(jié)劑的乙腈水梯度洗脫(30 70至100 0)， 得到0. 032g (自3- (5-羥基-1-苯并噻吩-2-基)苯甲酸乙酯起為32% ) 3-[5- ({[3- (2， 6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-1_苯并噻吩-2-基]苯甲酸， 為白色固體。屯WR (400MHz，DMS0-d6) 8 13. 25 (br s，1H)，8. 19 (s，1H)，7. 99 (d，J = 8Hz，1H)， 7. 92 (d，J = 8Hz，1H)，7. 78 (m, 2H)，7. 60 (m, 3H)，7. 52 (dd，J = 9，7Hz，1H)，7. 27 (d，J = 2Hz， 1H) ,6. 79 (dd, J = 9，2Hz, 1H), 4. 87(s，2H)，3. 46 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 32 (d, J = 7Hz, 6H). HRMS C28H22C12N04S m/z 538. OMll (M+H) +計(jì)算值；538. OMl8 (M+H) +實(shí)驗(yàn)值.實(shí)施例55:(3幻-1-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑基] 甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]羰基} -3-吡咯烷羧酸 55a) (3S)-3-吡咯烷羧酸甲酯鹽酸鹽 在室溫和氮?dú)夥障?，向氫化鈉(60油分散體)(0. 038g，0. 95mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(2mL)中的懸浮液于攪拌下逐滴加入5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙 基)-4-異噁唑基]甲基}氧)_111-吲哚(按照實(shí)施例46a)描述的通用步驟制備(0. 326g, O.Slmmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘，然 后在冰水浴中冷卻10分鐘。向冷卻的反應(yīng)混合物中逐滴加入(3S)-1-(1H-咪唑-1-基羰 基)-3-吡咯烷羧酸甲酯(0. 198g，0.89mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。撤除 冰水浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后分配在水和乙酸乙酯中。分層，有機(jī)相用水
185在室溫和氮?dú)夥障拢驍噭?dòng)的(3S)-1_{[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}_3_吡口各 燒羧酸(1.0g，4.6mmol)在甲醇(25mL)中的溶液逐滴加入亞硫酰氯(1. 63g，13. 7mmol)。 將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)后，在室溫下冷卻。將反應(yīng)混合物濃縮得到0. 766g(100% ) (3S) -3-吡咯烷羧酸甲酯鹽酸鹽，為油狀物，它在放置時(shí)固化。NMR(400MHz，CDC13) 8 9. 91 (m, 2H), 3. 76 (s, 3H), 3. 59 (br s,2H) ,3. 49 (br s, 2H), 3. 28 (br s, 1H), 2. 33 (br s，2H).55b) (3S)-1_(1H-咪唑-1-基羰基)-3_吡咯烷羧酸甲酯 在室溫和氮?dú)夥障拢?3S)-3-吡咯烷羧酸甲酯鹽酸鹽(0. 765g，4.6mmol)、l， 1，-羰基二咪唑(0.83g，5. lmmol)和二氯甲烷(15mL)的混合物于攪拌下加入三乙胺 (1. 4mL，lOmmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌23小時(shí)，用水(2X10mL)洗，有機(jī)相用硫酸 鎂干燥，過濾，將濾液濃縮得到0. 75g (73 % ) (3S) -1- (1H-咪唑-1-基羰基)-3-吡咯烷羧酸 甲酯，為油狀物，它在放置時(shí)固化，形成米色固體。NMR(400MHz，CDC13) 8 8. 00 (s, 1H), 7. 33 (s, 1H), 7. 08 (s, 1H), 3. 92-3. 82 (m, 2H), 3. 79-3. 65(m，2H)，3. 74(s，3H)，3. 17 (五重峰，J = 7Hz, 1H)，2. 27 (q, J = 7Hz，2H).55(3)(3^-1-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)-1H-吲哚-1-基]羰基} -3-吡咯烷羧酸甲酯
洗，然后用飽和氯化鈉溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至50 50)，得到油狀物。將 該油狀物溶于二氯甲烷，濃縮后將產(chǎn)物溶在二氯甲烷中，再濃縮，得到0. 086g(根據(jù)回收到 的起始物，產(chǎn)率為23% ) (3S)-1-{[5- ({[3- (2,6- 二氯苯基)_5_ (1-甲基乙基)-4-異噁唑 基]甲基}氧)_111-吲哚-1-基]羰基}-3_吡咯烷羧酸甲酯。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 65 (d, J = 9Hz，1H)，7. 39 (m，2H)，7. 30 (m，2H)， 6. 91 (d, J = 2Hz, 1H) ,6. 77 (dd, J = 9，2Hz，1H)，6· 45 (d，J = 3Hz，1H)，4. 75 (s，2H)， 3. 88-3. 79(m，2H)，3· 76-3. 62 (m，2H)，3. 72(s，3H)，3· 34 (七重峰，J = 7Hz, 1Η)，3. 13(五重 峰，J = 7Hz, 1Η)，2· 23 (q, J = 7Hz，2H)，1. 40 (d, J = 7Hz，6H) · ES-LCMS m/z 556 (M+H)+.55(1)(3幻-1-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)-IH-吲哚-1-基]羰基} -3-吡咯烷羧酸 室溫下向(3S)-l-{[5-({[3_(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基] 甲基}氧)-IH-吲哚-1-基]羰基}-3-吡咯烷羧酸甲酯(0.086g，0. 15mmol)在四氫呋喃 (4mL)和甲醇(2mL)中的溶液加入IN氫氧化鈉(0. 17mL,0. 17mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫 和氮?dú)夥障聰嚢?8小時(shí)，濃縮后向殘留物中加水(5mL)。用10%檸檬酸將水溶液的pH調(diào) 節(jié)至3左右(石蕊試紙)。該酸性的水相用乙酸乙酯(IOmL)萃取，有機(jī)萃取液用水(5mL) 洗，隨后用氯化鈉飽和溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮形成油狀物。將該油狀物溶 在二氯甲烷中，濃縮后得到所要的產(chǎn)物。1H NMR指示產(chǎn)物中含有雜質(zhì)。該不純的產(chǎn)物在硅 膠上用快速色譜法純化，使用二氯甲烷甲醇梯度洗脫(100 0至98 2)，干燥后得到 0.063g(78%) (3S)-l-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)-IH-吲哚-1-基]羰基} -3-吡咯烷羧酸，為無定形的白色粉末。1H WR(400MHz，DMS0-d6):Sl2.56(br s，1H)，7. 60 (m，3H)，7. 52 (m，2H)，6. 98 (d， J = 2Hz, 1H)，6· 62 (dd, J = 9，2Hz, 1Η)，6· 47 (d, J = 4Hz, 1Η)，4· 79(s，2H)，3· 66 (d, J = 7Ηζ，2Η)，3· 54 (t, J = 7Ηζ，2Η)，3· 42 (七重峰，J = 7Hz, 1Η)，3. 09 (五重峰，J = 7Hz, 1Η)， 2. 17-1. 99(m，2H)，1. 29(d，J = 7Hz,6H). HRMS C27H26Cl2N3O5 m/z542. 12440 (M+H) + 計(jì)算值； 542. 12439 (M+H)+ .實(shí)施例56 :3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)-IH-吲哚-2-基]苯甲酸 56a) 5-[(苯甲基)氧]_1H_吲哚羧酸1，1_ 二甲基乙基酯 在攪拌下向5-芐氧基吲哚(5. 3g,23. 7mmol)和4_ 二甲基氨基吡啶(0. 055g,
0.45mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液分批加入二碳酸二叔丁酯(5. 65g，25. 9mmol)。最后 一批二碳酸二叔丁酯借助二氯甲烷加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥蘸褪覝叵?攪拌過夜，用1N鹽酸(30mL)洗，分層，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將 濾液濃縮形成油狀物。為誘發(fā)結(jié)晶，向該產(chǎn)物中加入己烷，但產(chǎn)物未能結(jié)晶。減壓除去己烷， 粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至50 50)，得 到1. 76g 5-[(苯甲基)氧]-1H-吲哚-1-羧酸1，1- 二甲基乙基酯及4. 9g的一批5-[(苯 甲基)氧]-1H-吲哚-1-羧酸1，1- 二甲基乙基酯，后者含有不到5%的二碳酸二叔丁酯雜 質(zhì)，總產(chǎn)量6. 66g(87% )0匪R (400MHz，DMS0-d6) 8 7. 90 (d, J = 9Hz，1H)，7. 61 (d，J = 4Hz，1H)，7. 44 (m， 2H)，7. 37 (t, J = 7Hz，2H)，7. 29 (m, 1H)，7. 20 (d, J = 3Hz, 1H)，6. 99 (dd, J = 9，2Hz, 1H)， 6.60(d，J = 4Hz，lH)，5. l(s，2H)，1.59(s，9H).ES-LCMS m/z 324(M+H)+.56b) {1-{[(1，1_ 二甲基乙基)氧]羰基}-5_[(苯甲基)氧]-1H-吲哚_2_基}
硼酸 向5-[(苯甲基)氧]-1H-吲哚-1-羧酸1，1_ 二甲基乙基酯(1.76g,4. 8mmol)在 四氫呋喃(10mL)中的溶液加入硼酸三異丙酯(2. 2mL，9. 5mmol)。將溶液在氮?dú)夥障掠诒?浴中攪拌，并在20分鐘內(nèi)分批加入二異丙基氨基化鋰(在庚烷/四氫呋喃/乙苯中的2M溶 液)(4mL，8mmol)。旋動(dòng)該反應(yīng)混合物以促進(jìn)混合，然后在冷卻下攪拌45分鐘。于5分鐘內(nèi) 向反應(yīng)混合物中加入二異丙基氨基化鋰(在庚烷/四氫呋喃/乙苯中的2M溶液)(0. 8mL,
1.6mmol)，旋動(dòng)該冷的反應(yīng)混合物以促進(jìn)混合，然后攪拌75分鐘。向反應(yīng)混合物中加鹽酸 (IN) (50mL)，用乙酸乙酯萃取此含水混合物。有機(jī)萃取液用水洗，隨后用飽和氯化鈉溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮，得到2. 03g (100 % ) {1- {[ (1，1- 二甲基乙基)氧]羰 基}-5_[(苯基甲基)氧]-IH-吲哚-2-基}硼酸，為棕色固體。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ 8. 15(s,2H) ,7. 93 (d, J = 9Hz，1H)，7· 44 (d，2H)， 7. 37 (m, 2H), 7. 30 (m, 1Η), 7. 15 (d, J = 2Hz，1Η)，6. 94 (dd，J = 9，2Hz，1Η)，6· 51 (s，1Η)， 5. 09(s，2H)，1. 56(s,9H).56c) 2-{3-[(乙氧基)羰基]苯基} _5_ [(苯甲基)氧]_1Η_吲哚羧酸1，1_ 二 甲基乙基酯 向{1-{[(1，1_二甲基乙基)氧]羰基}-5_[(苯甲基)氧]-IH-吲哚_2_基}硼 酸(1. 13g，3. 08mmol)、3-碘苯甲酸乙酯(0. 34mL,2mmol)和四(三苯膦)合鈀(0) (0. 126g， 0. llmmol)在1，2_ 二甲氧基乙烷(35mL)中的溶液加入碳酸鈉(2M) (4mL，8mmol)。將反應(yīng) 混合物在氮?dú)夥障聰嚢韬图訜峄亓?小時(shí)，然后在室溫下冷卻，分配在水和乙酸乙酯中。分 離有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮得到油狀物。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法 純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至70 30)，得到油狀物。將該油溶在二氯 甲烷中，溶液濃縮后得到產(chǎn)物。將產(chǎn)物溶于乙酸乙酯，取一半濃縮，得到0.42g 2-{3_[(乙 氧基)羰基]苯基}-5_[(苯甲基)氧]-IH-吲哚-1-羧酸1，1_ 二甲基乙基酯，總產(chǎn)量為 0. 84g(89% )。1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ 7. 99 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 95 (m, 2H)，7. 75 (d，J = 8Hz， 1H)，7. 58 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 45 (m, 2H)，7. 37 (m, 2H)，7. 31 (m, 1H)，7. 21 (d, J = 3Hz, 1H)， 7. 03(dd, J = 9，3Hz, 1H)，6· 72 (s, 1H)，5. 13(s，2H)，4· 32(q, J = 7Hz，2H)，1. 30(t, J = 7Hz, 3H)，1. 23 (s，9H). ES-LCMS m/z 494 (M+Na) +.56d)2-{3_[(乙氧基)羰基]苯基} _5_羥基_1Η_吲哚羧酸1，1_ 二甲基乙基 酯 向2-{3_[(乙氧基)羰基]苯基}-5_[(苯甲基)氧]-IH-吲哚-1-羧酸1， 1-二甲基乙酯(0. 42g，0. 89mmol)在乙酸乙酯(20mL)和乙醇(IOmL)中的溶液加入10%碳載鈀(Degussa型；50%重量水)(0. 103g)。將燒瓶抽空并注入氮?dú)?，重?fù)三次，抽空并 用氣囊注入氫氣。將反應(yīng)混合物在氫氣氛下于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后經(jīng)硅藻土墊過濾，濾 墊用乙酸乙酯洗2次。將濾液在室溫下放置過夜后濃縮，得到無定形的米色固體。該粗產(chǎn) 物在硅膠上用快速色譜法純化，用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至60 40)，得到 0. 25g (74 %)2-{3-[(乙氧基)羰基]苯基} -5-羥基-1H-吲哚-1-羧酸1，1_ 二甲基乙基 酯。NMR(400MHz，DMS0-d6) 8 9. 23 (s, 1H), 7. 95-7. 87 (m, 3H), 7. 73 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 57 (t, J = 8Hz，lH)，6. 91(d，J = 2Hz，lH)，6. 79 (dd, J = 9，2Hz，lH)，6. 66 (s, 1H), 4. 32 (q, J = 7Hz，2H)，1. 30 (t, J = 7Hz，3H)，1. 22 (s，9H) ES-LCMS m/z 404 (M+Na)+.56e)5-({[3-(2,6- 二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)-2- {3-[(乙氧基)羰基]苯基}-1H-吲哚-1-羧酸1，1- 二甲基乙基酯 在室溫和攪拌下，向2-{3_[(乙氧基)羰基]苯基}_5_羥基-1H-吲哚-1-羧酸 1，1-二甲基乙基酯(0. 25g，0.655mmol)、[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁 唑基]甲醇(按照Maloney，P. R.等，2000 J. Med. Chem. 43 :2971_2974中所述的通用步驟 制備)(0. 197g，0. 088mmol)和三苯膦(0. 184g，0. 704mmol)在甲苯(20mL)中的混合物逐滴 加入偶氮二羧酸二異丙酯(0. 14mL,0. 69mmol)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障掠谑覝財(cái)嚢?9小 時(shí)，然后濃縮，粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0 至60 40)，得到油狀的產(chǎn)物。將產(chǎn)物溶于二氯甲烷，溶液減壓濃縮。向產(chǎn)物中加入二氯甲 烷，將溶液濃縮，得到0. 186g(44%)5-({ [3-(2,6- 二氯苯基)_5_(1-甲基乙基)-4-異噁唑 基]甲基}氧)-2_{3_[(乙氧基)羰基]苯基}-lH-吲哚-1-羧酸1，1_ 二甲基乙基酯，為 白色固體。NMR (400MHz, DMS0_d6) 8 7. 95 (d, J = 8Hz，1H)，7. 89 (m，2H)，7. 72 (d，J = 8Hz，lH)，7. 62-7. 50 (m，4H)，7. 01 (d，J = 2Hz，lH)，6. 74 (dd, J = 9，2Hz，lH)，6. 66 (s, 1H), 4. 83(s，2H)，4. 32 (q, J = 7Hz，2H)，3. 44 (七重峰，J = 7Hz，1H)，1. 30 (m，9H)，1. 21 (s，9H) ES-LCMS m/z 649 (M+H)+.50f)3-[5-({[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)-lH-吲哚-2-基]苯甲酸 向5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5_(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)-2-{3_[(乙氧基)羰基]苯基}-lH-吲哚-1-羧酸1，1_ 二甲基乙基酯(0. 162g， 0. 25mmol)在1，4-二氧六環(huán)(2mL)和乙醇(2mL)中的溶液加入氫氧化鈉(1N) (3. 2mL, 3. 2mmol)。將渾濁的反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障掠?0°C加熱5小時(shí)后在室溫下放置過夜，然 后部分濃縮，向殘留物中加水(5mL)。用10%檸檬酸將水相的pH調(diào)節(jié)到2左右(石蕊試 紙)。該酸性含水混合物用乙酸乙酯萃取，分離有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮形 成油狀物。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至 0 100)，得到0.0229§(18%)的 3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁 唑基]甲基}氧)-lH-吲哚-2-基]苯甲酸，為淺黃色固體。NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 13. 10 (br s, 1H) ,11. 53 (br s，1H)，8. 34 (s，1H)， 8. 03 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 83 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 62 (m, 2H)，7. 53 (m, 2H)，7. 19 (d, J = 9Hz, 1H)，6. 92 (d, J = 2Hz, 1H)，6. 80 (d, J = 2Hz, 1H)，6. 52 (dd, J = 9，2Hz, 1H)，4. 77(s，2H)， 3.41(七重峰，了 = 7泡，111)，1.29((1，了 = 7泡，611).11冊3 C28H23C12N204 m/z 521. 10294(M+H) + 計(jì)算值；521. 10292 (M+H) +實(shí)驗(yàn)值 實(shí)施例57 :3-[5-({[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)-2，3_ 二氫-1H-茚-2-基]苯甲酸 在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘?，向溴化銅(II) (16. 6g，74. 3mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的懸 浮液于回流下在25分鐘內(nèi)逐滴加入6-甲氧基-1-二氫化茚酮(6. 2g，38. 2mmol)在氯仿 (50mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)。撤除油浴，將反應(yīng)混合物在室溫下放置 過夜，過濾，濾出的米色固體用氯仿洗。將濾液濃縮得到渾濁的液體粗產(chǎn)物。向其中加乙酸 乙酯，將該渾濁溶液加在硅膠柱上，用快速色譜法純化，用己烷乙酸乙酯(9 1)洗脫，得 到所要的產(chǎn)物。將該產(chǎn)物溶于乙醇，溶液濃縮后得到8.6g(93% )2_溴-6-(甲氧基)_2，3 二氫-1H-茚-1-酮，為淺棕色固體。它NMR指示產(chǎn)物中含有6-甲氧基-1-二氫化茚酮(約 57a) 2-溴-6-(甲氧基)_2，3_ 二氫 _1H_ 茚-1-酮
5%重量)。該產(chǎn)物使用前不作進(jìn)一步純化。NMR (400MHz，CDC13) 8 7. 33 (m, 1H), 7. 25 (m, 2H), 4. 66 (dd, J = 7，3Hz，lH)， 3. 84 (s, 3H)，3. 76 (dd, J = 18，7Hz, 1H)，3. 34 (dd, J = 18，3Hz, 1H) AP-LCMS m/z 241 (M+H) + 57b) 2-溴-6-(甲氧基)_2，3_ 二氫-1H_ 茚 酚 在室溫和攪拌下，向2-溴_6-(甲氧基)_2，3_ 二氫-1H-茚-1-酮(8. 54g， 35. 4mmol)在乙醇(50mL)中的渾濁混合物于20分鐘內(nèi)分批加入硼氫化鈉(0. 77g， 20.4mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，然后倒入水中，用氯仿萃取該含水混合物。 分離有機(jī)相，在硫酸鎂上干燥，過濾，將濾液濃縮得到淺黃色固體。該粗產(chǎn)物在硅膠上 用快速色譜法純化，使用二氯甲烷洗脫，得到5. 14g(60% )2_溴-6-(甲氧基)-2，3_ 二 氫-1H-茚-1-酚，為黃棕色固體。NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 15 (d, J = 8Hz, 1H) ,6. 99 (d, J = 2Hz, 1H) ,6. 84 (dd, J = 8, 2Hz, 1H)，4. 93 (s, 2H)，3. 81 (s，3H)，3. 40-3. 26 (m, 2H)，2. 42 (br s, 1H).57(；)2-溴-5-(甲氧基)-111-茚 將2-溴-6_(甲氧基)-2，3_ 二氫-1H-茚-1-酚(5. lg，21mmol)、對(duì)甲苯磺酸-水 合物(0. 65g，3. 4mmol)和甲苯(150mL)混合，并在氮?dú)夥障聰嚢杓訜峄亓鳌Ｊ褂肈ean-Stark 分水器除去反應(yīng)混合物中的水。2小時(shí)后，撤除油浴，將反應(yīng)混合物在室溫下放置3天，然后 分配在甲苯和飽和碳酸鉀溶液中。分離有機(jī)相，用水洗，在用水洗時(shí)各相不易彼此分離。向 混合物中加乙酸乙酯和飽和氯化鈉溶液。分離有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮，得 到的棕色液體在放置時(shí)部分固化。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法部分純化，使用己烷 乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至80 20)，得到3.34g 2-溴-5-(甲氧基)-1H-茚，為白色 固體。屯NMR指示存在多種雜質(zhì)。該不純的產(chǎn)物使用前不作進(jìn)一步的純化。NMR (400MHz，CDC13) 8 7. 24 (m, 1H) , 6. 87 (s, 1H) , 6. 86 (d, J = 2Hz，1H)， 6. 72 (dd, J = 8，2Hz, 1H)，3. 81 (s，3H)，3. 54 (s, 2H).57d)3-[5-(甲氧基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]苯甲酸甲酯 將2-溴-5-(甲氧基)-lH_茚(不純)(2. 14g)、(3_甲氧羰基苯基)硼酸(2. 2g， 12. 2mmol)、碳酸鈉(2M) (22mL，44mmol)、四(三苯膦)合鈀(0) (0. 54g，0. 47mmol)和 1，2_ 二 甲氧基乙烷(75mL)混合，在氮?dú)夥障录訜峄亓骱蛿嚢?小時(shí)。撤除油浴，將反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜，然后分配在水和乙酸乙酯中。分離有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃 縮得到深棕色液體。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫 (100 0至60 40)，得到1.2g粘稠的金黃色油狀物。屮NMR分析指示它是3-[5-(甲氧 基)-lH-茚-2-基]苯甲酸甲酯和3-[6-(甲氧基)-lH-茚-2-基]苯甲酸甲酯及雜質(zhì)的混 合物。向3-[5-(甲氧基)-lH-茚-2-基]苯甲酸甲酯和3-[6-(甲氧基)-lH-茚-2-基] 苯甲酸甲酯(0. 87g)在乙酸乙酯(30mL)和乙醇(15mL)中的溶液加入10%碳載鈀(Degussa 型；50%重量水)(0. 12g)。將燒瓶抽空并充入氮?dú)?3次)，抽空，用氣囊充入氫氣。將反 應(yīng)混合物在氫氣氛下于室溫?cái)嚢柽^夜，經(jīng)硅藻土墊過濾，濾墊用乙酸乙酯洗2次，然后用 乙醇洗。將濾液濃縮，得到黃色油狀物。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷 乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至80 20)，得到0. 57g(從2-溴-6-(甲氧基)-2，3_ 二 氫-1H-茚-1-酚起，為21% )3-[5-(甲氧基)-2，3_ 二氫-1H-茚-2-基]苯甲酸甲酯，為 油狀物。NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 99 (s, 1H)，7. 88 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 48 (d, J = 8Hz, 1H), 7. 36 (t, J = Hz, 1H), 7. 13 (d, J = 8Hz, 1H) ,6. 80 (s, 1H) ,6. 74 (dd, J = 8，2Hz, 1H)， 3. 91(s，3H)，3. 80(s，3H)，3. 74(五重峰，J = 9Hz，1H)，3. 36-3. 27 (m，2H)，3. 09-2. 98 (m， 2H) ES-LCMSm/z 283 (M+H) + 576)3-(5-羥基-2，3-二氫-111-茚-2-基)苯甲酸甲酯 在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘拢虮鋮s的3_[5_ (甲氧基)-2，3- 二氫_1H_茚_2_基]苯 甲酸甲酯(0.57g，2mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液逐滴加入三溴化硼(1M 二氯甲烷溶 液)(5mL，5mmol)，將反應(yīng)混合物在冷卻下攪動(dòng)2. 75小時(shí)。然后倒入冰水中，用二氯甲烷萃 取該水相混合物。分離有機(jī)相，依次用水和飽和氯化鈉溶液洗。用硫酸鎂干燥，過濾，將濾 液在室溫下放置過夜，然后濃縮成油狀物。將粗產(chǎn)物分配在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液 中，分離有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮得到油狀物。該粗 產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至50 50)，得 到0. 10g(18% )3-(5_羥基-2，3-二氫-1H-茚-2-基)苯甲酸甲酯，為白色固體。NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 99 (s, 1H)，7. 89 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 48 (d, J = 8Hz, 1H), 7. 37 (t, J = 8Hz, 1H), 7. 09 (d, J = 8Hz, 1H) ,6. 73 (s, 1H) ,6. 66 (dd, J = 8，2Hz, 1H)， 4. 56 (br s，1H)，3. 91 (s，3H)，3. 74 (五重峰，J = 9Hz, 1H)，3. 34-3. 26 (m, 2H)，3. 07-2. 97 (m, 2H). ES-LCMS m/z 269 (M+H) + 57f)3-[5-({[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_ 異噁唑基]甲基}氧)_2， 3-二氫-1H-茚-2-基]苯甲酸甲酯 將3-(5-羥基-2，3-二氫-1H-茚-2-基)苯甲酸甲酯(0. 10g，0. 36mmol)、碳酸銫 (0. 28g，0. 86mmol)和N，N_二甲基甲酰胺(6mL)混合，并將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘掠?65°C加熱2小時(shí)。撤除油浴，將反應(yīng)混合物在室溫下冷卻，向其中加入4-(氯甲基)-3-(2， 6_ 二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)異噁唑(0. 112g，0. 37mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL) 中的溶液。將攪拌下的反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障掠?5°C加熱19小時(shí)，然后分配在水和乙酸乙 酯中。分離有機(jī)相，用水洗，隨后用飽和氯化鈉溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮得 到油狀物。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0 至 60 40)，得到 0. 105g(55% ) 3_[5_({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_ 異噁 唑基]甲基}氧)-2，3_ 二氫-1H-茚-2-基]苯甲酸甲酯，為粘稠的油狀物。NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 96 (s, 1H)，7. 88 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 45 (d, J = 8Hz, 1H), 7. 41-7. 29 (m, 4H), 7. 06 (d, J = 8Hz，1H)，6. 65 (s，1H)，6. 61 (dd，J = 8，2Hz，lH)， 4. 70(s，2H)，3. 90(s，3H)，3. 70(五重峰，J = 9Hz, 1H)，3. 35-3. 24(m，3H)，3. 03-2. 95 (m, 2H)，1. 41 (d, J = 7Hz,6H) ES-LCMS m/z 558 (M+Na)+.57g)3-[5-({[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_ 異噁唑基]甲基}氧)_2， 3-二氫-1H-茚-2-基]苯甲酸 在攪拌下向3-[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲 基}氧)-2，3_ 二氫-1H-茚-2-基]苯甲酸甲酯(0. 10g,0. 19mmol)在四氫呋喃(6mL)和 甲醇(3mL)中的溶液加入氫氧化鈉(1N) (2.2!^，2.2!1111101)，在氮?dú)夥障掠?51加熱攪拌 3小時(shí)，然后在室溫下放置過夜。將反應(yīng)混合物部分濃縮以除去四氫呋喃和甲醇，向殘留 物中加水，用10%檸檬酸將含水混合物的pH調(diào)節(jié)至大約3 (石蕊試紙)。用乙酸乙酯萃 取酸性的水相，分離有機(jī)相，依次用水和飽和氯化鈉溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液 濃縮形成油狀物。產(chǎn)物溶在二氯甲烷中，將溶液濃縮，形成的米色無定形固體干燥后得到 0. 082g(85%)3-[5-({[3-(2,6-二氯苯基)_5_(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)_2， 3-二氫-1H-茚-2-基]苯甲酸。NMR (400MHz，DMS0-d6) 8 12. 79 (br s，1H)，7. 82 (s，1H)，7. 75 (d，J = 8Hz, 1H)，7. 61 (m，2H)，7.52 (m，2H)，7.40 (t，J = 8Hz，1H)，7. 03 (d，J = 8Hz，1H)，6. 66 (s，1H)， 6. 54 (dd, J = 8，2Hz, 1H), 4. 75(s，2H)，3. 67(五重峰，J = 8Hz, 1H)，3. 43-3. 38 (m, 1H)，3.23-3. 16(m，2H)，2. 90-2. 81(m，2H)，1.30(d，J = 7Hz，6H). ES-LCMS m/z 522 (M+H)+.實(shí)施例58 :3-[6-({[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)-1H-茚-2-基]苯甲酸和3-[5- ({[3- (2,6- 二氯苯基)-5- (1-甲基乙基)-4-異噁唑 基]甲基}氧)-lH-茚-2-基]苯甲酸 在室溫和氮?dú)夥障?，向氯化鋁(5. 3g，39. 7mmol)在甲苯中的懸浮液于攪拌下慢慢 加入6-甲氧基-1-二氫化茚酮(2. 5g，15. 4mmol)。用甲苯(25mL)將保留在粉末加料漏 斗中的殘留的6-甲氧基-1- 二氫化茚酮淋洗到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物加熱回流1 小時(shí)，然后在室溫下冷卻，慢慢倒入冰水中。將混合物借助乙酸乙酯轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，分 層，有機(jī)相用水洗2次，接著用飽和氯化鈉溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮，得到 1. 5g(66% ) 6-羥基-2，3- 二氫-1H-茚-1-酮，為淺棕色固體。匪R(400MHz，DMS0_d6) 8 9. 72 (s, 1H), 7. 36 (d, J = 8Hz, 1H) ,7. 07 (dd, J = 8，3Hz，1H)，6. 90 (d，J = 3Hz，1H)，2. 94 (m, 2H)，2. 58 (m, 2H). ES-LCMS m/z 149 (M+H) + 58b)6-({[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_2， 3-二氫-1H-茚-1-酮 在攪拌下向冰水冷卻的6-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-酮(1. 46g，9. 85mmol)、三 苯膦(聚苯乙烯樹脂結(jié)合；3mmol/g) (3. 4g, 10. 4mmol)和[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基 乙基)-4-異噁唑基]甲醇(按照 Maloney，P. R.等在 2000 J. Med. Chem. 43 :2971_2974 中 所述的通用步驟制備)(2.95g，10.3mmol)在二氯甲烷(50mL)中的懸浮液慢慢加入偶氮二 羧酸二異丙酯(2. lmL, 10. 7mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。撤除冰水浴，將反應(yīng)混合物 在室溫下攪拌過夜，然后過濾，樹脂用二氯甲烷洗。將濾液濃縮得到橙色油狀物，該粗產(chǎn)物 在硅膠上用快速色譜法純化，用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至0 100)，得到不純 的產(chǎn)物。該不純產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 058&)6-羥基-2，3-二氫_111-茚-1-酮至40 60)，得到2. 7g (66%) 6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基] 甲基}氧)-2，3- 二氫-1H-茚-1-酮，為粘稠的油，它固化形成白色固體。'HNMR (400MHz，CDC13) 6 7. 39 (m, 2H)，7. 32-7. 28 (m, 2H)，7. 08 (d，J = 2Hz，1H)， 7. 02 (dd, J = 8，2Hz, 1H), 4. 73(s，2H)，3. 33 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，3. 04(m，2H)，2. 69 (m, 2H)，1. 42(d，J = 7Hz，6H). ES-LCMS m/z 416 (M+H)+.58c)2_溴-6-({[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)-2，3_ 二氫-1H-茚-1-酮 向回流和攪拌下的溴化銅(II) (1. 87g，8. 4mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的懸浮液 逐滴加入6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-2，3_ 二 氫-1H-茚-1-酮(90% ) (1. 5g，3. 2mmol)在氯仿(10mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流 1小時(shí)，然后在室溫下冷卻，過濾，用二氯甲烷洗濾出的固體。將濾液濃縮，得到深綠色油狀 物。該粗產(chǎn)在硅膠上用快速色譜法純化，用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至60 40)， 得到1. lg(69% )2_溴-6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)-2，3- 二氫-1H-茚-1-酮，為粘稠的無色油狀物。將產(chǎn)物在氮?dú)夥障聝?chǔ)存在冷凍室內(nèi)。'HNMR (400MHz, CDC13) 6 7. 39 (m, 2H) , 7. 30 (m, 2H) , 7. 13 (d, J = 2Hz，lH)， 7. 09(dd, J = 8，3Hz, 1H), 4. 75(s，2H)，4. 63(dd, J = 7，3Hz, 1H)，3. 73(dd, J = 18，7Hz, 1H)， 3. 32 (m, 2H)，1. 43 (d, J = 7Hz,6H) ES-LCMS m/z496 (M+H)+.58d)2-溴-6-({[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)-2，3_ 二氫-1H-茚-1-酚 室溫下于10分鐘內(nèi)向2-溴-6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_異 噁唑基]甲基}氧)_2，3_ 二氫-1H-茚-1-酮(1. lg，2.22mmol)在乙醇(10mL)中的混合 物于攪拌下分批加入硼氫化鈉(0. 046g，1. 2mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分，然 后加水停止反應(yīng)，用二氯甲烷萃取該含水混合物。分層，水相用二氯甲烷萃取第二次。根 據(jù)薄層色譜(己烷乙酸乙酯(2 1)結(jié)果，第二次的二氯甲烷萃取液中不含大量產(chǎn)物。 第一次二氯甲烷萃取液用飽和氯化鈉溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮得到油狀物 (0. 274g)。上述水相用乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯萃取液與前面提到的第二次二氯甲烷萃 取液合并，用飽和氯化鈉溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾。將濾液與從早先提到的第一次二氯甲烷萃取液得到的油狀物合并，將該溶液濃縮，得到1. 07g (97 2-溴-6-({[3-(2，6-二氯 苯基)-5-(1_甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)_2，3_ 二氫-1H-茚-1-酚，為粘稠的油 狀物。將產(chǎn)物在氮?dú)夥障聝?chǔ)存在冷凍室內(nèi)。NMR (400MHz，CDC13) 8 7. 40 (m, 2H) , 7. 31 (m, 1H), 7. 08 (d, J = 8Hz，lH)， 6. 86 (d, J = 2Hz，lH)，6. 71(dd，J = 8，2Hz，1H)，4. 88 (m，2H)，4. 71 (s，2H)，3. 36-3. 23 (m， 3H)，2. 38(d，J = 9Hz，1H)，1. 41(d，J = 7Hz，6H). ES-LCMS m/z 498(M+H)+.58e)4-{[(2_溴-1H-茚-5-基)氧]甲基}_3-(2，6_ 二氯苯基)_5_(1-甲基乙 基)異噁唑 將2-溴-6-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧)_2， 3-二氫-1H-茚-1-酚(1. lg，2. 2mmol)、對(duì)甲苯磺酸-水合物(0. 020g，0. llmmol)和甲苯 (30mL)混合，在氮?dú)夥障聰嚢璨⒓訜峄亓?小時(shí)。用Dean-stark分水器在2小時(shí)的回流期 間除去反應(yīng)混合物中的水。定期地向反應(yīng)混合物中加入甲苯以頂替被Dean-stark除去的 水。將反應(yīng)混合物在室溫下冷卻后濃縮，粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙 酸乙酯梯度洗脫(100 0至90 10)，得到油狀物。將該油溶于二氯甲烷并將溶液濃縮， 得到 0. 27g(26%)4-{[ (2-溴-1H-茚 _5_ 基)氧]甲基}-3-(2,6- 二氯苯基)_5_(1-甲基 乙基)異噁唑，為無色油狀物。^ NMR指示該產(chǎn)物含有雜質(zhì)。此物質(zhì)使用前不作進(jìn)一步純 化。[注柱子隨即用乙酸乙酯沖洗。向發(fā)渾的乙酸乙酯洗脫液中加入甲醇和二氯甲烷，得 到紅棕色沉淀和透明的黃色溶液的混合物。從沉淀上倒走溶液，將其濃縮，得到0. 68g不純 的2-溴-6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)_2，3_ 二 氫-1H-茚-1-酚，為油狀物。]NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 39 (m, 2H) ,7.31 (dd, J = 9, 7Hz, 1H), 7. 17(d，J = 8Hz， 1H)，6. 80 (s, 1H)，6. 71(d，J = 2Hz, 1H)，6. 58(dd, J = 8，2Hz, 1H)，4. 72(s，2H)，3. 50(s，2H)， 3. 32 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 40 (d, J = 7Hz，6H).58f)3-[6-({[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)-lH-茚-2-基]苯甲酸和3-[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑 基]甲基}氧)-lH-茚-2-基]苯甲酸 將4-{[(2_溴-1H-茚-5-基)氧]甲基}-3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)異噁唑(0. 27g，0. 56mmol)、3-甲氧羰基苯基)硼酸(0. 163g，0. 906mmol)、碳酸鈉 (2M) (1.2mL，2.4mmol)、四(三苯膦)合鈀(0) (0. 034g,0. 029mmol)和 1，2-二甲氧基乙烷 (12mL)混合，在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘录訜峄亓?小時(shí)，將反應(yīng)混合物在室溫下冷卻，然后分配在 水和乙酸乙酯中。分離有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮得到油狀物。粗產(chǎn)物在硅 膠上用快速色譜法純化，用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至80 20)，得到0.163g 3_[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-1H-茚-2-基] 苯甲酸甲酯和3-[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)-lH-茚-2-基]苯甲酸甲酯的混合物，為粘稠的黃色油狀物。該粗制的酯混合物使 用前不再純化。將3-[6-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)-1H-茚-2-基]苯甲酸甲酯和3-[5- ({[3- (2,6- 二氯苯基)_5_ (1-甲基乙基)-4-異 噁唑基]甲基}氧)_111-茚-2-基]苯甲酸甲酯的混合物(0. 16g)溶于四氫呋喃(4mL)和 甲醇(2mL)中，在室溫和氮?dú)夥障孪驍噭?dòng)著的該溶液加入IN氫氧化鈉(0. 3mL，0. 3mmol)。 將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，向其中加入1N氫氧化鈉(0. 6mL,0. 6mmol)，在室溫下攪 拌過夜。然后將反應(yīng)混合物濃縮，向殘留物中加水(5mL)。用10%檸檬酸將含水混合物的 PH調(diào)節(jié)至約3 (石蕊試紙)，用乙酸乙酯萃取該酸性水相。分離有機(jī)相，用水洗，隨后用飽 和氯化鈉溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮得到油狀物。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速 色譜純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至50 50)，得到淺棕色固體形式的不 純產(chǎn)物(0.024g)。借助二氯甲烷和甲醇，從旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀的存液彎處得到另一份不純的產(chǎn)物 (0.022g)。將不純的產(chǎn)物(0.046g)在硅膠上用快速色譜法純化，使用從100%二氯甲烷開 始的二氯甲烷甲醇梯度洗脫。產(chǎn)物幾乎立即從柱子洗脫。減壓除去溶劑，將產(chǎn)物干燥，得 到0.0225g (從4-{[(2_溴-1H-茚-5-基)氧]甲基}-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙 基)異噁唑起，產(chǎn)率7. 7% ) 3-[6- ({[3- (2,6- 二氯苯基)_5_ (1-甲基乙基)-4-異噁唑基] 甲基}氧)-1H-茚-2-基]苯甲酸和3-[5- ({[3- (2,6- 二氯苯基)_5_ (1-甲基乙基)-4-異 噁唑基]甲基}氧)-111-茚-2-基]苯甲酸的約1 1混合物，為淺棕色固體。HRMS C29H24C12N04 m/z 520. 1082 (M+H) + 計(jì)算值；520. IO77 (M+H) +實(shí)驗(yàn)值.3-[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)-lH-茚-2-基]苯甲酸。屯WR (400MHz，DMS0-d6) 8 13. 04 (br s，1H)，8. 14 (s，1H)，7. 91 (d，J = 8Hz，1H)， 7. 82 (d, J = 8Hz, 1H), 7. 62 (m，2H)，7. 55-7. 46 (m，2H)，7. 34 (s，1H)，7. 27 (d, J = 8Hz, 1H)，
6.85 (d, J = 2Hz, 1H) ,6. 57 (dd, J = 8，2Hz, 1H), 4. 80(s，2H)，3. 76(s，2H)，3. 43 (七重峰，J =7Hz，lH)，l. 31 (d, J = 7Hz，6H).3-[6-({[3_(2，6- 二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)-lH-茚-2-基]苯甲酸。屯WR (400MHz，DMS0-d6) 8 13. 04 (br s，1H)，8. 11 (s，1H)，7. 88 (d，J = 8Hz，1H)，
7.79 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 62 (m, 2H)，7. 55-7. 46 (m, 2H)，7. 36 (s, 1H)，7. 23 (d, J = 8Hz, 1H)， 6. 93(s，lH)，6. 68 (dd, J = 8，2Hz，1H)，4. 81 (s，2H)，3. 76(s，2H)，3. 43 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 31 (d, J = 7Hz，6H).實(shí)施例59 :3_{ [5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸
197 向一只裝有磁攪棒和兩個(gè)氮?dú)馊肟诘? 口圓底燒瓶中加入氫化鈉(60%油分散 體)(5. lg，0. 128mol)。用己烷洗氫化鈉，在燒瓶上裝上加液漏斗。加液漏斗中裝入N，N-二 甲基甲酰胺(175mL)，將該溶劑加到氫化鈉中。將燒瓶裝上溫度計(jì)，加液漏斗中加入5-芐氧 基吲哚(25. 3g，0. 113mol)在N，N-二甲基甲酰胺(350mL)中的溶液。在室溫和氮?dú)夥障拢?向攪動(dòng)著的氫化鈉懸浮液于2小時(shí)內(nèi)慢慢地逐滴加入5-芐氧基吲哚溶液。在加入5-芐氧 基吲哚溶液期間觀察到氣體放出。將深棕色的反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。向反應(yīng)混合物中于 室溫和氮?dú)夥障略?小時(shí)內(nèi)逐滴加入3-溴甲基苯甲酸甲酯(28. 5g，0. 124mol)在N，N_ 二甲 基甲酰胺(200mL)中的溶液。在加入3-溴甲基苯甲酸甲酯期間反應(yīng)混合物微溫至28°C，將 其攪拌過夜。在攪拌下向反應(yīng)混合物中慢慢地逐滴加水(50mL)，然后較快地再加50mL水。 在加水期間沒有看得見的氣體放出，但是反應(yīng)混合物輕微溫?zé)嶂?8°C。將停止反應(yīng)的反應(yīng) 混合物轉(zhuǎn)移至裝有乙酸乙酯(1200mL)和水(llOOmL)的分液漏斗中。利用刮勻攪拌該混合 物。分離水相，有機(jī)相用水(2X500mL)洗，隨后用鹽水(500mL)洗。將有機(jī)相用硫酸鎂干 燥，過濾，將濾液濃縮得到45. 3g油狀粗產(chǎn)物。約一半粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化， 用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至70 30)，得到6.9g黃色油狀的3-({5-[(苯甲 基)氧]-1H-吲哚-l-基}甲基}苯甲酸甲酯。剩余的粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化， 用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至70 30)，得到另外5.4g黃色油狀的3-({5_[(苯 甲基)氧]-1H-吲哚-l-基}甲基)苯甲酸甲酯，總產(chǎn)量12.3g(29%)。匪R (400MHz ；CDC13) 8 7. 93 (d, J = 8Hz，1H)，7. 91 (s，1H)，7. 47 (d，J = 7Hz, 2H)，7. 36 (m, 4H)，7. 20 (m, 2H)，7. 13 (m, 2H)，6. 91 (dd, J = 9，2Hz, 1H)，6. 48 (d, J = 3Hz, 1H)， 5. 32 (s, 2H)，5. 09 (s, 2H)，3. 90 (s, 3H). ES-LCMSm/z 372 (M+H)+. 向10%碳載鈀(Degussa型，50%重量水)(1. 46g)在乙醇(50mL)中的懸浮液加入 3-({5_[(苯甲基)氧]-IH-吲哚-l-基}甲基)苯甲酸甲酯(6. 9g，18. 6mmol)在乙酸乙 酯(IOOmL)中的懸浮液。將圓底燒瓶抽真空并充入氮?dú)?次，然后抽真空并用氣囊充入氫 氣。將反應(yīng)混合物在室溫和氫氣下攪拌過夜。18小時(shí)后，反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土墊過濾。濾 墊用乙酸乙酯洗，將濾液濃縮得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用二氯甲 烷甲醇梯度洗脫(100 0至98 2)，得到3. 4g (66%) 3-[(5-羥基-IH-吲哚-1-基) 甲基]苯甲酸甲酯，為無色油狀物。1H 匪R(400MHz ；CDCl3) δ 7. 93 (d, J = 8Hz, 1H)，7· 90 (s, 1H)，7· 34 (t, J = 8Hz, 1Η)，7· 19 (d, J = 8Ηζ，1Η)，7· 11 (d, J = 3Ηζ，1Η)，7· 08 (d, J = 9Ηζ，1Η)，7· 04 (d, J = 2Ηζ, 1Η)，6· 73 (dd, J = 9，3Hz, 1Η)，6· 43 (d, J = 3Hz, 1Η)，5· 30(s，2H)，4· 46 (br s, 1Η)，3· 89 (s, 3Η). ES-LCMS m/z 282 (Μ+Η) +·59c)3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5_(1-甲基乙基)-4_ 異噁唑基]甲基} 氧)-1Η-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯向3_[ (5-羥基-IH-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(3. 26g，11. 6mmol)在N， N-二甲基甲酰胺(26mL)中的溶液加入碳酸銫(5. 85g，ISmmol)。將該懸浮液在氮?dú)夥障掠?65°C加熱攪拌1小時(shí)，然后在室溫下放置過夜。將反應(yīng)混合物在65°C加熱，在氮?dú)夥蘸蛿嚢?下逐滴加入4-(氯甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)異噁唑(4. Og, 13. Immol) 在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在65°C加熱過夜，16小時(shí)后，將其在 室溫下冷卻，分配在乙酸乙酯和水中。分離有機(jī)相，用水洗，然后用鹽水洗，用硫酸鎂干燥， 過濾，將濾液濃縮得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，用己烷乙酸乙酯梯 度洗脫(100 0 至 60 40)，得到 4. 51g (71%) 3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲 基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)-1Η-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯，為黃色油狀物。1H WR(400MHz;CDC13) δ 7. 92 (d，J = 8Hz，1H)，7. 87 (s，1H)，7. 26-7. 38 (m，4H)， 7. 16 (d, J = 8Hz, 1H)，7· 09 (d, J = 2Hz, 1Η)，7· 04 (d, J = 9Hz, 1Η)，6· 98 (d, J = 2Hz, 1Η)， 6. 66 (dd, J = 9，2Ηζ，1Η)，6. 41(d，J = 3Hz，1Η)，5. 29 (s，2Η)，4. 73 (s，2Η)，3. 88 (s，3Η)， 3. 31 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 38 (d, J = 7Hz，6H) · ES-LCMS m/z 549 (Μ+Η)+. 59d)3-{[5-({[3_(2，6-二氯苯基)-5-(1_ 甲基乙基)-4_ 異噁唑基]甲基} 氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸 向3-{[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(4. 3g，7.8mmol)在四氫呋喃(100mL)和甲醇 (50mL)中的溶液加入1N氫氧化鈉(16mL，16mmol)，將反應(yīng)混合物在氮?dú)庀掠?5°C加熱攪拌 1小時(shí)，然后部分濃縮，向含水殘留物中加水(100mL)。用IN鹽酸(約12mL)將含水混合物 的PH調(diào)節(jié)至約2(石蕊試紙)。向此酸性的含水混合物中依次加入乙酸乙酯和1N鹽酸(約 4mL)。分離有機(jī)相，用水(100mL)洗，然后用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮得到 粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(75 25至 60 40)，得到 3. lg (74% ) 3- {[5- ({[3- (2,6- 二氯苯基)_5_ (1-甲基乙基)-4-異噁唑基] 甲基}氧)-lH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸，為白色無定形固體。屯WR (400MHz，DMS0-d6) 8 12. 91 (br s，1H)，7. 77 (d，J = 7Hz，1H)，7. 68 (s，1H)， 7. 58(m，2H)，7. 50(dd, J = 9，7Hz, 1H)，7. 42(d, J = 3Hz, 1H)，7. 39(t, J = 8Hz, 1H)，7. 35 (d, J = 8Hz，1H)，7. 21 (d，J = 9Hz, 1H)，6. 94 (d, J = 2Hz，1H)，6. 50 (dd, J = 9，2Hz, 1H)，6. 31 (d, J = 3Hz, 1H), 5. 40(s，2H)，4. 73(s，2H)，3. 36 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，1. 25 (d, J = 7Hz，6H). ES-LCMS m/z 535 (M+H)+.實(shí)施例60:3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)-1_氧代_3，4-二氫-2(111)-異喹啉基]苯甲酸 60a) {2_[3_(甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酸乙酯 在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘?，向冰水冷卻的3-甲氧基苯乙胺(2. 4mL, 16. 5mmol)和三乙胺 (2. 6mL, 18. 7mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液慢慢加入氯甲酸乙酯(1. 8mL，18. 8mmol)。 將反應(yīng)混合物在冷卻下攪拌1. 5小時(shí)，然后依次用水、1N鹽酸和鹽水洗。分離有機(jī)相，用硫 酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮得到3. 37g黃色油狀的{2-[3-(甲氧基)苯基]乙基}氨基甲 酸乙酯。該粗產(chǎn)物使用前不再純化。NMR (400MHz，CDC13) 8 7. 22 (t, J = 8Hz，1H)，6. 77 (m，2H)，6. 73 (s，1H)， 4. 65 (br s, 1H) ,4. 10 (q, J = 7Hz，2H)，3. 79 (s，3H)，3. 43 (m，2H)，2. 78 (t，J = 7Hz，2H)， 1. 22 (t, J = 7Hz，3H).60b) 6-(甲氧基)-3，4_ 二氫 _1(2H)_ 異喹啉酮 將{2-[3_(甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酸乙酯(3. 36g)和多磷酸(12. 67g)混 合，將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障掠?20°C加熱2小時(shí)。撤除油浴，將反應(yīng)混合物在室溫下冷 卻，加水，用乙酸乙酯萃取該水溶液二次。將有機(jī)萃取液合并，用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過 濾，將濾液濃縮得到粗產(chǎn)物，為發(fā)粘的棕色固體。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使 用己烷乙酸乙酯梯度(100 0至0 100)，得到1.49g(自3-甲氧基苯乙胺起產(chǎn)率為 51% )6-(甲氧基)_3，4-二羥基-1(2H)_異喹啉酮，為白色固體。NMR(400MHz, CDC13) 6 8. 01 (d, J = 9Hz, 1H), 6. 87 (dd, J = 9, 3Hz, 1H), 6. 71 (d, J = 2Hz, 1H) ,6. 26 (br s, 1H)，3. 85(s，3H)，3. 57 (t, J = 7Hz，2H)，2. 98 (t, J = 7Hz,2H).60c) 3-[6-(甲氧基)-l_氧代-3，4-二氫-2 (1H)-異喹啉基]苯甲酸乙酯 將6_(甲氧基)_3，4_ 二氫-1-(2H)_ 異喹啉酮(0. 319g，1. 8mmol)、3_ 碘苯甲酸 乙酯(0. 62mL，3. 68mmol)、碘化銅(I) (0. 044g，0. 23mmol)、碳酸鉀(0. 247g, 1. 8mmol)和 N, N-二甲基甲酰胺(4mL)混合，反應(yīng)混合物在氮?dú)庀掠?50°C加熱攪拌28小時(shí)，然后分配在 水和乙酸乙酯中。分層，水相用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液 濃縮，得到金黃色液體。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用己烷乙酸乙酯梯度洗 脫(100 0 至 50 50)，得到0.328(55%)3-[6-(甲氧基)-1-氧代-3，4-二氫-2(111)-異 喹啉基]苯甲酸乙酯，為無色透明的油狀物。匪R (400MHz ；CDC13) 8 8. 10 (d, J = 9Hz，1H)，8. 00 (s，1H)，7. 91 (d，J = 8Hz, 1H)，7. 63 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 46 (t, J = 8Hz, 1H)，6. 89 (dd, J = 9，2Hz, 1H)，6. 73 (d, J = 2Hz, 1H)，4. 38 (q, J = 7Hz，2H)，4. 01 (t, J = 6Hz，2H)，3. 87(s，3H)，3. 12 (t，J = 6Hz，2H)， 1. 38 (t, J = 7Hz,3H). ES-LCMS m/z 326 (M+H)+.60(1)3-(6-羥基-1-氧代-3，4-二氫_2(111)-異喹啉基)苯甲酸 在氮?dú)夂蛿嚢柘?，?-[6_(甲氧基)-1_氧代_3，4-二氫-2 (1H)-異喹啉基]苯 甲酸乙酯(0. 315g，0.97mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰水冷卻的溶液慢慢加入三溴化硼 (1M 二氯甲烷溶液)(6mL，6mmol)。撤除冰水浴，將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥蘸褪覝叵聰嚢琛? 小時(shí)后，ES-LCMS分析指示反應(yīng)混合物既含有3-(6-羥基-1-氧代-3，4- 二氫_2(1H)_異 喹啉基)苯甲酸甲酯，也含有3-(6-羥基-1-氧代-3，4-二氫-2 (1H)-異喹啉基)苯甲酸。 將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。分層，水相用二氯甲烷萃取。將有機(jī)萃取液 合并，用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾，濾液在室溫下放置過夜。將濾液濃縮，得到0. 058g 殘留物。殘留物的ES-LCMS分析顯示許多個(gè)UV峰，包括與3-(6_羥基-1-氧代_3，4_ 二 氫-2 (1H)-異喹啉基)苯甲酸甲酯和3- (6-羥基-1-氧代-3，4- 二氫-2 (1H)-異喹啉基) 苯甲酸相應(yīng)的峰。將從上述處理步驟中得到的水相和鹽水順序地經(jīng)過同一個(gè)玻璃砂漏斗過 濾，得到白色固體。將濾出的固體用水洗，溶在甲醇中。將該甲醇溶液過濾，濾液濃縮，得到 0. 186g(68% ) 3-(6-羥基-1-氧代-3，4- 二氫-2 (1H)-異喹啉基)苯甲酸，為淺棕色固體。 ES-LCMS m/z 284(M+H)+。606)3-(6-羥基-1-氧代-3，4-二氫-2(111)-異喹啉基)苯甲酸甲酯 在室溫和氮?dú)庀?，?_(6_羥基-1-氧代-3，4_ 二氫-2(1H)_異喹啉基)苯甲 酸(0. 186g,0. 66mmol)在甲醇(10mL)中的懸浮液于攪拌下慢慢滴加亞硫酰氯(0. 14mL, 1.92mm0l)，將反應(yīng)混合物加熱回流2. 5小時(shí)，然后濃縮，向殘留物中加甲苯。減壓除去溶 劑，向殘留物中再加甲苯。減壓除去溶劑得到油狀的粗產(chǎn)物，它在放置時(shí)部分固化。該粗 產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(50 50至0 100)，得到 0. 17g(87% ) 3-(6-羥基-1-氧代-3，4-二氫_2(1H)_異喹啉基)苯甲酸酯，為白色固體。NMR(400MHz, CDC13) 6 8. 05 (d, J = 8Hz，1H)，8. 01 (s，1H)，7. 91 (d，J = 8Hz, 1H) ,7. 64 (d, J = 8Hz, 1H), 7. 47 (t, J = 8Hz, 1H) ,6. 80 (d, J = 8Hz，1H)，6. 69 (s，1H)， 4. 00 (t, J = 6Hz，2H)，3. 91 (s，3H)，3. 10 (t，J = 6Hz，2H) ES-LCMS m/z 298 (M+H)+.60f)3-[6-({[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)-1-氧代_3，4- 二氫-2 (1H)-異喹啉基]苯甲酸甲酯 在室溫和氮?dú)夥障拢?- (6-羥基-1-氧代-3，4- 二氫_2 (1H)-異喹啉基)苯甲酸 甲酯(0. 17g，0. 57mmol)、[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲醇(按 照 Maloney P. R.等，2000 J. Med. Chem. 43 :2971_2974 中所述的通用步驟制備)(0. 196g, 0. 68mmol)、三苯膦(聚苯乙烯結(jié)合，2. lmmol/g) (0. 324g，0. 68mmol)和二氯甲烷(8mL)的混 合物于攪拌下慢慢加入偶氮二羧酸二異丙酯(0. 14mL，0.71mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌4天 后過濾。用二氯甲烷洗樹脂，將濾液濃縮得到黃色油狀物。該粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜 法純化，用己烷乙酸乙酯梯度洗脫(100 0至50 50)，得到油狀產(chǎn)物。將該產(chǎn)物溶于 二氯甲烷并濃縮，重復(fù)三次，得到0. 209g (65 %)3-[6-({ [3- (2,6- 二氯苯基)_5_ (1-甲基乙 基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_1_氧代-3，4-二氫-2(1H)_異喹啉基]苯甲酸甲酯，為白 色無定形固體。匪R (400MHz，CDC13) 6 8. 02 (d, J = 9Hz，1H)，7. 99 (m, 1H)，7. 90 (d，J = 8Hz， 1H)，7. 62 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 46 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 41 (m, 2H)，7. 33 (dd, J = 9，7Hz, 1H)， 6. 75(dd, J = 9，3Hz, 1H)，6. 59(d, J = 2Hz, 1H)，4. 79(s，2H)，3. 97(t, J = 6Hz，2H)，3. 91 (s, 3H)，3. 34 (七重峰，J = 7Hz, 1H)，3. 06 (t, J = 6Hz，2H)，1. 43 (d, J = 7Hz，6H). ES-LCMSm/z 565 (M+H)+.60g)3-[6-({[3_(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)-1_氧代_3，4-二氫-2(111)-異喹啉基]苯甲酸 向3-[6-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧)_1_氧 代-3，4-二氫-2 (1H)-異喹啉基]苯甲酸甲酯(0. 204g，0. 36mmol)在四氫呋喃(8mL)中 的溶液加入甲醇(4mL)和氫氧化鋰(1N) (0. 74mL，0. 74mmol)。將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng) 器中于100°C加熱50秒，然后濃縮，粗產(chǎn)物分配在乙酸乙酯(50mL)、水(20mL)和飽和硫酸 氫鈉溶液(0.5mL)中。分離有機(jī)相，依次用水(20mL)和鹽水(20mL)洗，用硫酸鎂干燥，過 濾，將濾液濃縮。在濾液于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮期間，圓底燒瓶中的一部分溶液暴沸到存液 彎中。將存液彎中和圓底燒瓶中的溶液分別濃縮。圓底燒瓶內(nèi)的溶液濃縮后的產(chǎn)物溶于 甲醇，將該甲醇溶液濃縮，產(chǎn)物在60°C于高真空下干燥，得到0.71g3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5_(l-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧)-1_氧代_3，4-二氫-2(111)-異喹啉 基]苯甲酸，為白色無定形固體。將存液彎中的溶液濃縮得到粘稠的油狀物，該粘稠的油狀 物在四氫呋喃中溶解和濃縮二次，得到0. 106g3-[6- ({[3- (2,6- 二氯苯基)_5_ (1-甲基乙 基)-4-異噁唑基]甲基}氧)_1_氧代-3，4-二氫-2(1H)_異喹啉基]苯甲酸，為白色無 定形固體，總產(chǎn)量0. 177g(89% ) 匪R(400MHz，DMS0-d6) S 13. 09(br s，1H)，7. 88 (m，1H)，7. 77 (m，2H)，7. 62 (m， 2H)，7. 57 (m, 1H)，7. 53 (dd, J = 9，7Hz, 1H)，7. 47 (t, J = 8Hz, 1H)，6. 77 (m, 1H)，6. 74 (dd, J = 9，2Hz，lH)，4. 88(s，2H)，3. 91(t，J = 6Hz，2H)，3. 46 (七重峰，J = 7Hz，1H)，3. 01 (t， J = 6Hz，2H)，1. 33(d，J = 7Hz, 6H). HRMSC29H25C12N205 m/z 551. 11350 (M+H) + 計(jì)算值； 551. 11348 (M+H) + ^tt.生物實(shí)施例61 :FXR輔因子結(jié)合試驗(yàn)測定配體介導(dǎo)的輔因子肽相互作用，以定量確定配體與核內(nèi)受體類法尼醇X受體 (FXR)的結(jié)合性。該方法測定推定的配體調(diào)節(jié)純化的細(xì)菌表達(dá)的FXRa配體結(jié)合域(LBD)和 基于類固醇受體輔激活蛋白-1 (SRC-1)的殘基676-700 (含LXXLL域-2，其中L是亮氨酸， X代表任何其它氨基酸(LCD2)，676-700)的合成的生物素化肽之間相互作用的能力。所使 用的SRC-1肽的序列與Iannone，M. A.等，2001 Cytometry44 :326_337中公布的相同，其中 N-端是生物素化的(B)，C端是酰胺化的。相關(guān)復(fù)合物用時(shí)間分辨熒光法(TRF)檢測。純 化的FXR的LBD用生物素標(biāo)記，然后與化學(xué)計(jì)量數(shù)量的別藻藍(lán)蛋白(APC)標(biāo)記的鏈霉親和 素(Molecular Probes)混合。然后將生物素化肽與1/2化學(xué)計(jì)量數(shù)量的銪標(biāo)記的鏈霉親 和素(Wallac Inc.)混合。每一種均用5倍過量的生物素封阻并使其平衡15分鐘。將等 摩爾數(shù)量的受體和肽混合在一起并且平衡至少30分鐘，然后加入濃度變化的或恒定的欲 測親和性的樣品。平衡后用熒光分析儀定量測定時(shí)間分辨的熒光信號(hào)。從熒光與所加的試 驗(yàn)化合物的濃度的關(guān)系圖估計(jì)試驗(yàn)化合物的親和性。FXR的基態(tài)水平在不加配體的情形觀察肽形成。促進(jìn)復(fù)合物形成的配體引起時(shí) 間分辨熒光信號(hào)與濃度有關(guān)地增加。對(duì)單體FXR和對(duì)FXR 肽復(fù)合物的結(jié)合正好相等的化 合物預(yù)期不會(huì)有信號(hào)變化，而優(yōu)先與單體受體結(jié)合的配體預(yù)期會(huì)造成觀察信號(hào)與濃度有關(guān) 地減小。方法和材料隨去尼SX剩本a配遍輔人FXRa配體結(jié)合域(FXRa LBD)以氨基結(jié)尾的聚組氨酸標(biāo)記的融合蛋白的形式 表達(dá)在大腸肝菌菌株BL 21(DE3)中。表達(dá)是在異丙基-3-D-硫代吡喃半乳糖苷(IPTG) 可誘導(dǎo)的T7啟動(dòng)子的控制之下。將編碼此重組蛋白的DNA亞克隆到pRSET-A表達(dá)載體 (Invitrogen)中。人FXRa LBD的編碼序列由Genbank存取號(hào)U 68233 (氨基酸237至 472)獲得。10升發(fā)酵批料在含0. lmg/mL氨芐青霉素的Rich P04培養(yǎng)基中于25°C生長12小 時(shí)，冷卻至9°C，在該溫度保持36小時(shí)直到密度0D600 = 14。在此細(xì)胞密度下，加入0. 25mM IPTG，在9°C進(jìn)行誘導(dǎo)24小時(shí)，至最終的0D600 = 16。離心(20分鐘，3500g，4°C )收取細(xì) 胞，濃縮的細(xì)胞漿在磷酸緩沖鹽水(PBS)中于_8°C儲(chǔ)存。受體配體結(jié)合域的純化[1762]通常，將30-40g細(xì)胞漿(相當(dāng)于2-3升發(fā)酵料)重新懸浮在200_250mL Tris緩 沖鹽水(TBS)，pH 7. 2(25mM三羥甲基氨基甲烷(Tris)，150mM氯化鈉)中。使細(xì)胞通過弗 氏壓碎器3次進(jìn)行裂解，離心除去細(xì)胞碎片(30分，20000g，4°C)。澄清的上層液體經(jīng)過預(yù) 過濾器過濾，加入TBS，pH 7. 2，500mM咪唑以使咪唑的最終濃度為50mM。將此裂解液加到 柱子(6X8cm)上，柱內(nèi)填充著S印harose[負(fù)載Ni++]螯合樹脂(Pharmacia)并與TBS pH 7. 2/50mM咪唑預(yù)平衡。在用平衡緩沖液洗到基線吸收度之后，用一倍柱體積的含90mM咪 唑的TBS pH 7. 2洗柱子。FXRa LBD用365mM咪唑直接洗脫。匯集柱級(jí)分，對(duì)照含0. 5mM EDTA禾口 5mM DTT的TBS，pH 7. 2進(jìn)行滲析。滲析過的蛋白樣品用Centri-prep 10K (Amicon) 濃縮，并使用填充S印harose S-75樹脂(Pharmacia)并與含0. 5mM乙二胺四乙酸(EDTA) 和5mM 二硫蘇糖醇(DTT)的TBS，pH 7. 2預(yù)平衡的柱子(3X90cm)進(jìn)行尺寸排阻層析。FXR的生物素化將純化的FXR a LBD利用PD-10凝膠過濾柱脫鹽/緩沖交換到PBS [100mM Na2P04, pH 7. 2，150mM NaCl]中。將FXR a LBD在PBS中稀釋至大約60 u M，并加入在最小體積的 PBS中的5倍摩爾過量的NHS-LC-生物素(Pierce)。將此溶液在室溫下溫和地混合和培 養(yǎng)30分鐘。加入2000倍摩爾過量的Tris-HCl，pH 8使生物素化修飾反應(yīng)停止。修飾過 的FXR a LBD對(duì)照緩沖液滲析，更新4次，每次至少40倍體積的PBS，其中含5mM DTT, 2mM EDTA和2%蔗糖。然后對(duì)生物素化的FXRa LBD進(jìn)行質(zhì)譜分析，以確定生物素化試劑修飾 的程度。一般來說，約95%的蛋白質(zhì)有至少一個(gè)生物素化位點(diǎn)，整個(gè)生物素化程度遵循多位 點(diǎn)(從0到4)的正態(tài)分布。鏈霉親和系_(銪螯合物)-SRC1 鏈霉親和素-(APC)-FXR復(fù)合物的制備生物素化的SRC-10XD2，676-700)肽和1/2化學(xué)計(jì)量數(shù)量的鏈霉親和素綴合的銪 螯合物在含10mM DTT的試驗(yàn)緩沖液中培養(yǎng)至少30分鐘。第二份化學(xué)計(jì)量數(shù)量的生物素化 FXR和鏈霉素綴合APC在含10mM DTT的試驗(yàn)緩沖液中培養(yǎng)至少30分鐘。然后每份溶液均 用5倍摩爾過量的生物素封阻，并平衡至少30分。將標(biāo)記的受體和輔因子混合并再次平衡 至少30分鐘，加到化合物板上，利用例如Titertek Multidrop384加到化合物板中。材料試驗(yàn)緩沖液50mM3-(N-嗎啉基)丙磺酸(MOPS)pH 7. 5, 50mMNaF, 50 u M 3_ [(3-膽酰胺丙基)二甲銨基]-1-丙磺酸鹽(CHAPS)，0. lmg/mL Fraction 5無脂肪酸牛 血清白蛋白，ImM乙二胺四乙酸(EDTA)。在用于試驗(yàn)之前的即刻，將固體DTT加到試驗(yàn)緩沖 液中至最終濃度為10mM。BSA，不含脂肪酸DTTNaF銪標(biāo)記的鏈霉親合素(Wallac CR28-100)384 孔板方法實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)將試驗(yàn)化合物和對(duì)照物在DMS0中系列稀釋，并取0. 1 ill預(yù)定濃度的溶液加到384 孔板中。
205[1777]在要試驗(yàn)的各孔中，向0. 1 ill試驗(yàn)化合物和對(duì)照物中加入預(yù)先制備的FXR-APC和 銪標(biāo)記的SRC1的溶液，使最終試驗(yàn)體積為10 yl。將板在室溫下培養(yǎng)至少1小時(shí)，在熒光分析儀中利用例如WallacViewlux Imager 或Wallac Victor Multilabel計(jì)數(shù)器，以時(shí)間分辨模式測定熒光信號(hào)。數(shù)據(jù)整理對(duì)于每種濃度的試驗(yàn)化合物，各試驗(yàn)孔的結(jié)果均按公式(1)計(jì)算，表達(dá)成對(duì)照樣 的百分?jǐn)?shù)C:C=100*Fsample-Fbasal/Fstd-Fbasal (1)其中Fsample是特定的樣品孔中觀察到的信號(hào)，F(xiàn)std是在對(duì)照激動(dòng)劑存在下觀察到的 信號(hào)，F(xiàn)basal是在配體不存在時(shí)觀察到的計(jì)數(shù)率。對(duì)于Fstd和Fbasal，使用的數(shù)值是每個(gè)板上包 括的相應(yīng)的對(duì)照孔的平均值。結(jié)果報(bào)道在下面表1中。在表1中，+代表pEC5(1為5-5. 99 ； ++ 表示 pEC5(l 為 6-6. 99，+++ 表示 pEC5(l 大于 7。表權(quán)利要求
一種式(I)化合物或其可藥用的鹽其中環(huán)A是苯基或含1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳基，其中該苯基或雜芳基被R1取代，并進(jìn)一步任選地被一或二個(gè)獨(dú)立選自C1-6烷基、鹵素和鹵烷基的取代基取代；R1選自-CO2H，-C(O)NH2，-CO2烷基，-CH2CH2CO2H，-CH2CH2CO2烷基，-NHC(O)CH3，-N(C(O)CH3)2，-N(SO2CF3)2，-OCF3和酸性等效基團(tuán)(例如-NHSO2CF3或)；Z1是-CH2-，-CO-，-NH-，-S-，-SO-，或-SO2-；a是0或1；環(huán)B選自以下基團(tuán)Z2是-O-，-S-，-CH2-或-N(R5)-，其中R5是H或烷基；R6選自烷基，2，2，2-三氟乙基，C3-6環(huán)烷基，烯基，-C3-6環(huán)烯基和氟代C3-6環(huán)烷基；R7是-C1-3亞烷基-；Z3是-O-，-S(O)c-或-NH-，其中c是0、1或2；d和e都是0，或者d是1和e是0或1；和環(huán)D選自C3-6環(huán)烷基和式D-i、D-ii、D-ii、D-iv或D-v部分其中n是0，1，2或3；各R8相同或不同，獨(dú)立地選自鹵素，烷基，烯基，-O-烷基，鹵烷基，羥基取代的烷基，和-OCF3；R9是-O-，-NH-或-S-。FPA00001037643800011.tif,FPA00001037643800012.tif,FPA00001037643800013.tif,FPA00001037643800021.tif,FPA00001037643800022.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A是A-i 其中Y1 選自 CR2, N ； Y2選自CR2，N;禾口R2選自H，Cp6烷基，鹵素和鹵烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A是 該環(huán)被R1取代，并任選地進(jìn)一步被Cp6烷基、鹵素或鹵烷基取代。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A是A-iii 其中Y3選自O(shè)、S或NH ;Y4選自CH或N。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R1是-C02H。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中a是O。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中環(huán)B是B-iv
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中環(huán)B是
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中Z2是-O-。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物，其中R6是烷基，2,2,2-三氟乙基或C3_6環(huán)烷基。
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中R6是異丙基。
12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中d和e都是0。
13.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中d是1，R7是亞甲基或亞乙基。
14.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，其中環(huán)D是一個(gè)式D-i部分
15.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中環(huán)D是一個(gè)式D-i部分，η是2或3，各R8相同或不同，獨(dú)立地選自鹵素和烷基。
16.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物，其中η是2。
17.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物，其中環(huán)D是一個(gè)式D-i部分，η是2，各R8相同，代表鹵素或烷基。
18.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中η是1、2或3，各R8相同或不同，獨(dú)立地選 自鹵素和烷基。
19.一種化合物，選自3-{[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)-1Η-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸；3_ [(5-{[(5-(1-甲基乙基)-3-{[(2，4，6-三氟苯基)氧]甲基}_4_異噁唑基]甲基} 氧)-1Η-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸；3_ [(5-{[(5-(1-甲基乙基)-3-{[(2，4，6-三氯苯基)氧]甲基}_4_異噁唑基]甲基} 氧)-1Η-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸；3_ {[5-({[3-{[(2，6-二氯苯基)氨基]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)-1Η-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸；3_ {[5-(([3-{[(2，6-二溴苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)-1Η-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸；3-[{5-[({5-(1-甲基乙基)-3-[(1，3_噻唑-2-基硫代)甲基]_4_異噁唑基]甲基} 氧)-1Η-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸；3-[(5-{[5-(1-甲基乙基)-3-{2_[(三氟甲基)氧]苯基}-4_異噁唑基]甲基} 氧)-1Η-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸；3_{[6-({[3-(3，5- 二氯-4-吡啶基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)-1Η-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸；4_[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-1_苯并噻 吩-2-基]苯甲酸；3-{[5-([[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_1Η_吲 哚-1-基]羰基}苯甲酸；3_[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-1，3_苯并 噻唑-2-基]苯甲酸；5- ({[3- (2,6- 二氯苯基)-5- (1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-1- {[3- (1Η-四 唑-5-基)苯基]甲基}-IH-吲哚；4-{[5-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_1Η_吲 哚-1-基]甲基}苯甲酸；3_ {[5-({[3-{[(2，6-二氯4-氟苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲 基}氧)-111-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸；3_ {[5-({[3-{[(2，6-二氯苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基} 氧)-IH-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸4_[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-1_苯并噻 吩-2-基]苯甲酸；5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)_2_萘 基]-3-吡啶羧酸；6-[6-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_2_萘 基]-2-吡啶羧酸；5-[6-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_2_萘 基]-2-吡啶羧酸；4-[6-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_2_萘 基]-2-吡啶羧酸；2-[6-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)4_異噁唑基]甲基}氧)_2_萘 基]-4-吡啶羧酸；4_[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)_2_萘基] 苯甲酸；1-{3-[6-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧)_2_萘 基]苯基}甲胺；3-{4-[6-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧)_2_萘基]苯基}丙酸；6-[6-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_2_萘 基]-3-吡啶羧酸；5-[6-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_2_萘 基]-2-噻吩羧酸；N-{3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧)_2_萘 基]苯基}-1，1，1-三氟-N-[(三氟甲基)磺酰]甲磺酰胺；N-乙?；?N-{3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)-2_萘基]苯基}乙酰胺；N-{3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧)_2_萘 基]苯基}-1，1，1_三氟甲磺酰胺；N-{3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧)_2_萘 基]苯基}乙酰胺；3- (2,6- 二氯苯基)-5- (1-甲基乙基)-4- {[ (6- {3-[(三氟甲基)氧]苯基} -2-萘基) 氧]甲基}異噁唑；N-{4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧)_2_萘基]苯基}乙酰胺；N-{4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧)_2_萘 基]苯基}-1，1，1-三氟甲磺酰胺；3-[7-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_2_萘基] 苯甲酸；2-氯-5-[6-({[3- (2,6- 二氯苯基)-5- (1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)_2_萘基]苯甲酸；5-[6-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_2_萘基]-2-氟苯甲酸； 3_[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-1_苯并噻 吩-2-基]苯甲酸；3_[2-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氨基)-1，3_苯 并噻唑-6-基]苯甲酸；3-[6-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_2_萘基] 苯甲酸；3- (2- {2-[3- (2,6- 二氯苯基)-5- (1-甲基乙基)~4~異噁唑基]乙基} -I，3-苯并噁 唑-5-基)苯甲酸；3- {[6- ({[3- (2,6- 二氯苯基)-5- (1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)萘基] 氨基}苯甲酸；3-[ (2- {2-[3- (2,6- 二氯苯基)-5- (1-甲基乙基)-4-異噁唑基]乙基} _1，3-苯并噁 唑-7-基)氨基]苯甲酸；3_ {[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-IH-苯并 咪唑-1-基]甲基}苯甲酸；3-{[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_1Η_吲 哚-1-基]磺酰基}苯甲酸；3-[5- ({[3- (2,6- 二氯苯基)-5- (1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)氧代_1，3-二氫-2Η-異吲哚-2-基]苯甲酸；3-[6- ({[3- (2,6- 二氯苯基)-5- (1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)_3_氧代-3，4-二氫-2(IH)-異喹啉基]苯甲酸；5- ({[3- (2,6- 二氯苯基)-5- (1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-1- {[4-(IH)-四 唑-5-基)苯基]甲基}-IH-吲哚；2-{[5-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_1Η_吲 哚-1-基]甲基}_1，3-噁唑-4-羧酸；5-{[5-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_1Η_吲 哚-1-基]甲基}-2_甲基苯甲酸；6-{[5-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_1Η_吲 哚-1-基]甲基}-2-吡啶羧酸；3-{[5-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_1Η_吲 哚-3-基]甲基}苯甲酸；2-{[5-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_1Η_吲 哚-1-基]甲基}_1，3-噻唑-4-羧酸；3-{[6-({[3-(2，6_二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_1Η_吲 哚-3-基]甲基}苯甲酸；(3R)-l-{[5-({[3-(2，6- 二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基} 氧)-IH-吲哚-1-基]羰基} -3-吡啶烷羧酸；3_[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-1_苯并噻 吩-2-基]苯甲酸；(3S)-l-{[5-({[3-(2，6- 二氯苯基)-5-(l-甲基乙基)_4_異噁唑基]甲基}氧)-IH-吲哚-1-基]羰基} -3-吡咯烷羧酸；3-[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_1Η_吲 哚-2-基]苯甲酸；3-[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1_甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_2，3_ 二 氫-IH-茚-2-基]苯甲酸；3-[6-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)-1Η-茚-2-基]苯甲酸；3-[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基} 氧)-1Η-茚-2-基]苯甲酸；3-{[5-({[3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)_1Η_吲 哚-1-基]甲基}苯甲酸；3-[6- ({[3- (2,6- 二氯苯基)-5- (1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)氧代_3， 4-二氫-2 (IH)-異喹啉基]苯甲酸； 以及它們的可藥用鹽。
20.3-[5- ({[3- (2,6- 二氯苯基)-5- (1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)苯并 噻吩-2-基]苯甲酸或其可藥用鹽。
21.3- {[5- ({[3- (2,6- 二氯苯基)-5- (1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲基}氧)-IH-吲 哚-1-基]甲基}苯甲酸或其可藥用鹽。
22.—種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的化合物及可藥用的載體或 稀釋劑。
23.一種治療需要治療的對(duì)象中的肥胖癥的方法，包括對(duì)該治療對(duì)象施用治療有效量 的權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物。
24.一種治療需要治療的對(duì)象中的糖尿病的方法，包括對(duì)該治療對(duì)象施用治療有效量 的權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物。
25.一種治療需要治療的對(duì)象中選自代謝綜合癥、淤膽性肝病、器官纖維變性和肝纖維 變性的病癥的方法，包括向該治療對(duì)象施用治療有效量的權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合 物。
26.一種治療需要治療的對(duì)象中糖尿病的方法，包括向該治療對(duì)象施用治療有效量 的3-[5-({3-(2，6_ 二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4_異噁唑基]甲基}氧)-1_苯并噻 吩-2-基]苯甲酸或其可藥用鹽或溶劑化物。
27.制備權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物的方法，包括以下步驟 式(II)化合物 與式(XLII)化合物反應(yīng)，制備式(I)化合物 其中 a是0 ；Z2 是-0-，-NH-或-S-；X2是氯，碘，溴，三氟甲磺酸基，甲苯磺酸基，硝基苯磺酸基，苯磺酸基或甲磺酸基，(優(yōu) 選氯)；R1 是-C02 烷基，-CH2CH2C02 烷基，-NHC (0) CH3 或 _0CF3 ； 所有其它變量均與以上對(duì)式(I)定義的相同。
28.用于治療的權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物。
29.用于在需要治療的對(duì)象中治療病癥的權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物，該病癥選 自肥胖癥、糖尿病、代謝綜合癥、淤膽性肝病、器官纖維變性和肝纖維變性。
30.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物制備藥物的用途，該藥物用于在治療對(duì)象中治療 選自肥胖癥、糖尿病、代謝綜合癥、淤膽性膽病、器官纖維變性和肝纖維變性的病癥。
31.含有權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物的藥物組合物，該組合物用于治療選自糖尿 病、代謝綜合癥、淤膽性肝病和肝纖維變性的病癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及類法尼醇X受體(FXR，NR1H4)。FXR是核內(nèi)受體類的配體活化轉(zhuǎn)錄因子的一員。更具體地說，本發(fā)明涉及可作用FXR激動(dòng)劑使用的化合物，含有此類化合物的藥物制劑及其治療用途。公開了新的異噁唑化合物作為藥物組合物的一部分用于治療由FXR活性減小引起的病癥，例如肥胖、糖尿病、淤膽性肝病、肝纖維變性和代謝綜合癥。
文檔編號(hào)A01N43/80GK101877966SQ200880104790
公開日2010年11月3日 申請日期2008年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月2日
發(fā)明者A·A·阿克瓦比亞梅, D·N·迪頓, F·納瓦斯三世, R·B·麥法戴恩 申請人:葛蘭素史密絲克萊恩有限責(zé)任公司