專利名稱：用于控制線蟲的組合物和方法
專利說明用于控制線蟲的組合物和方法
背景技術(shù)：
線蟲(源自于線的希臘詞)是活動的、柔軟細長的生物體，它們生活在潮濕表面上或液體環(huán)境中，包括土壤中的水膜和其他生物體中的潮濕組織。盡管已經(jīng)鑒定的線蟲只有20,000種，但據(jù)估計實際存在的有40,000到1千萬種。許多線蟲物種已經(jīng)演化成非常成功的植物和動物寄生蟲，在農(nóng)業(yè)和畜牧業(yè)中造成了巨大的經(jīng)濟損失，在人類中引起了發(fā)病和死亡(Whitehead(1998)《植物線蟲防治》(Plant NematodeContro)l.CAB International，New York)。
植物的線蟲寄生蟲可以侵染植物的所有部位，包括根、發(fā)育中的花蕾、葉和莖。植物寄生蟲根據(jù)它們的進食習(xí)性分類成大類遷移外寄生蟲、遷移內(nèi)寄生蟲和定居內(nèi)寄生蟲。定居內(nèi)寄生蟲包括根結(jié)線蟲(Meloidogyne)和胞囊線蟲(Globodera和Heterodera)，它們在根中產(chǎn)生進食部位并建立起長期侵染，通常對作物非常有害(Whitehead，同上)。根據(jù)在所有主要作物中估計的每年平均12％的損失，估算出寄生線蟲在世界范圍內(nèi)每年造成了園藝和農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)超過780億美元的損失。例如，據(jù)估計，全世界每年由線蟲引起的大豆的損失為大約32億美元(Barker等，(1994)Plant and Soil NematodesSocietal Impact andFocus for the Future.(植物與土壤線蟲社會影響與未來的焦點)，美國農(nóng)業(yè)部與線蟲學(xué)家學(xué)會，國家合作研究服務(wù)部，線蟲學(xué)國家需求與優(yōu)先項目委員會(The Committee on National Needs and Priorities inNematology.Cooperative State Research Service，US Department ofAgriculture and Society of Nematologists))。有幾種因素使得對安全有效的線蟲防治的需求更加緊迫。持續(xù)的人口增長、饑荒和環(huán)境惡化，增加了對農(nóng)業(yè)可持續(xù)性的關(guān)注，而新的政府法規(guī)可能阻止或嚴重限制了許多現(xiàn)有的農(nóng)業(yè)驅(qū)蟲劑的使用。
只有非常少數(shù)的化學(xué)藥劑可用于有效防治線蟲(Becker(1999)Agricultural Research Magazine 47(3)22-24；美國專利Nos.6,048,714)。一般來說，化學(xué)殺線蟲劑是高度有毒的化合物，已知能夠?qū)е聡乐氐沫h(huán)境破壞，而它們能夠使用的量和地點受到不斷增加的限制。例如，已經(jīng)被用于在各種不同的特種作物中有效地減少線蟲侵害的土壤熏劑溴甲烷，在聯(lián)合國蒙特利爾議定書(U.N.Montreal Protocol)下作為臭氧損耗物質(zhì)受到管制，在美國和全世界正在逐步淘汰(Carter(2001)California Agriculture，55(3)2)。如果不能發(fā)現(xiàn)溴甲烷的適合的替代物，預(yù)計草莓和其他商品作物工業(yè)將受到顯著沖擊。同樣地，廣譜殺線蟲劑例如Telone(1，3-二氯丙烯的各種不同制劑)，由于毒物學(xué)方面的擔憂，它們的使用也受到顯著限制(Carter(2001)California Agriculture，55(3)12-18)。有機磷酸鹽和氨基甲酸鹽殺蟲劑是另一類重要的殺線蟲劑，正經(jīng)歷管制審查，這些化合物中的幾種目前正在被逐步淘汰(例如苯線磷，叔丁磷，硫線磷)。
到目前為止，在為有毒但有效的常規(guī)殺線蟲劑找到安全有效的替代品方面，鮮有成功。有機磷酸鹽和氨基甲酸鹽的許多較新的潛在替代品功效差的最近的例子，是苯線磷的替代物在狗牙草中管理植物寄生線蟲的研究。在這些試驗中，沒有實驗性處理降低了植物寄生線蟲的種群密度，或始終如一地改進草皮的視覺表現(xiàn)或草皮的根產(chǎn)生(Crow(2005)Journal of Neonatology，37(4)477-482)。因此，對于開發(fā)防治植物寄生線蟲的環(huán)境安全的、有效的方法，仍然存在著迫切的需求。
某些植物種類已知對線蟲具有高度抗性。有最佳記錄的這些植物包括金盞花(Tagetes spp.)、豬屎豆(Crotalaria spectabilis)、菊花(Chrysanthemum spp.)、蓖麻(Ricinus communis)、印度楝(Azardiractaindica)、以及菊科(Compositae科)的許多成員(Hackney & Dickerson.(1975)J Nematol 7(1)84-90)。在菊科的情況下，光動力化合物α-三聯(lián)噻吩已經(jīng)被顯示是根的強烈殺線蟲活性的原因。在種子作物種植之前，將蓖麻犁埋作為綠肥。但是，蓖麻植物的顯著缺點在于種子含有有毒化合物(例如蓖麻毒素)，可以殺死人類、寵物和牲畜，并且也是高度致敏性的。但是，在大多數(shù)情況下，植物殺線蟲活性的活性原理尚未發(fā)現(xiàn)，從這些抗性植物衍生商業(yè)成功的殺線蟲產(chǎn)品，或?qū)⒖剐赞D(zhuǎn)移到農(nóng)業(yè)重要的作物例如大豆和棉花中，仍然是困難的。
在某些商業(yè)化栽培品種(例如大豆)中存在著對某些線蟲的遺傳抗性，但它們數(shù)量有限，并且同時具有所需農(nóng)業(yè)特性和抗性的栽培品種的可用性是有限的。此外，基于通過有性雜交的遺傳重組的常規(guī)植物育種生產(chǎn)抗線蟲的商業(yè)化品種，是緩慢的過程，并且通常還受到缺乏適合的種質(zhì)的阻礙。
防治植物寄生線蟲的化學(xué)手段，對于許多缺乏足夠的天然抗性或轉(zhuǎn)基因抗性來源的作物來說，仍然是必需的。在專用品市場中，在草莓、香蕉以及其他高價值蔬菜和水果中，由線蟲侵害造成的經(jīng)濟困境尤其嚴重。在大面積作物市場中，線蟲造成的破壞在大豆和棉花中最嚴重。但是，還有數(shù)十種其他作物遭受嚴重的線蟲侵害，包括土豆、胡椒、洋蔥、柑橘、咖啡、甘蔗、溫室觀賞植物和高爾夫球場草皮草。
為了應(yīng)用于現(xiàn)代農(nóng)業(yè)，殺線蟲劑必須具有高的效力，對抗不同線蟲種系的廣譜活性，并且對于非靶生物應(yīng)該是無毒的。
脊椎動物(例如人類、牲畜和寵物)的線蟲寄生蟲包括腸道蛔蟲、鉤蟲、蟯蟲、鞭蟲和絲蟲。它們能夠通過各種不同方式傳播，包括通過水污染、皮膚穿透、叮咬昆蟲或通過攝入污染的食物。
在馴養(yǎng)動物中，線蟲防治或“除蟲”對于畜牧業(yè)者的經(jīng)濟可行性來說是必需的，并且是寵物獸醫(yī)護理的必要部分。由于寄生蟲抑制被感染動物吸收營養(yǎng)的能力，寄生線蟲在動物中導(dǎo)致死亡(例如狗和貓中的犬心蟲)和發(fā)病。寄生蟲誘導(dǎo)的營養(yǎng)不足在牲畜和寵物中引起疾病和生長遲緩。例如，在牛和乳牛群中，僅未治療棕色胃蟲的感染，就可以永久性限制動物將飼料轉(zhuǎn)化成肌肉質(zhì)或牛奶的能力。
兩種因素促進了對防治動物寄生線蟲的新的驅(qū)蟲劑和疫苗的需要。首先，牲畜的某些較流行的寄生線蟲種類正在對目前可用的驅(qū)蟲藥物建立抗性，這意味著這些產(chǎn)品正在失效。這些發(fā)展并不令人吃驚，因為可用的有效驅(qū)蟲藥劑很少，并且大多數(shù)已經(jīng)長期使用。某些寄生物種已經(jīng)發(fā)展出對大多數(shù)驅(qū)蟲劑的抗性(Geents等(1997)ParasitologyToday 13149-151；Prichard(1994)Veterinary Parasitology 54259-268)。許多驅(qū)蟲藥具有相似的作用方式，這一事實使問題復(fù)雜化，因為寄生蟲對一種藥物失去敏感性通常伴隨著副抗性，即對同樣類別的其他藥物的抗性(Sangster & Gill(1999)Parasitology Today 15(4)141-146)。其次，大多數(shù)目前可用的化合物存在一些毒性問題。
寄生線蟲蠕蟲引起的感染也導(dǎo)致顯著的人類死亡和發(fā)病，特別是在非洲、亞洲和美洲的熱帶地區(qū)。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，有29億人受到感染，在某些地區(qū)，85％的人群帶有蠕蟲。盡管死亡占感染的比例相當?shù)?，但發(fā)病率是顯著的，在全世界傷殘調(diào)整壽命年(DALY)的測算中比得上糖尿病和肺癌。
人類寄生線蟲的例子包括鉤蟲、絲蟲和蟯蟲。鉤蟲(感染13億人)是在數(shù)百萬兒童中引起貧血癥的主因，導(dǎo)致生長遲緩和認知發(fā)育受損。絲蟲侵入淋巴系統(tǒng)，導(dǎo)致四肢永久性腫大和變形(象皮病)，也侵入眼，導(dǎo)致非洲河盲病。大腸蛔蟲Ascaris lumbricoides在全世界侵染10億以上的人，引起營養(yǎng)不良和阻塞性腸病。在發(fā)達國家，蟯蟲是常見的，通常通過日托兒童傳播。
即使在無癥狀寄生蟲感染中，線蟲仍然能夠剝奪宿主的有價值營養(yǎng)，并增加其他生物體建立二次感染的能力。在某些情況下，感染可能引起使人虛弱的疾病，并可以導(dǎo)致貧血癥、腹瀉、脫水、食欲不振或死亡。
盡管在藥物可利用性和公共衛(wèi)生基礎(chǔ)設(shè)施方面取得了一些進步，并幾乎消滅了一種熱帶線蟲(水生麥地那龍線蟲)，但大多數(shù)線蟲疾病仍然是難對付的問題。例如，用驅(qū)蟲藥治療鉤蟲病，不能在高發(fā)地區(qū)提供足夠的控制，因為在治療后發(fā)生快速的重新侵染。事實上，在過去50年中，盡管在美國、歐洲和日本，線蟲感染率下降了，但全世界感染的總數(shù)與世界人口的增長保持同步。由地區(qū)政府、世界衛(wèi)生組織、基金會和制藥公司發(fā)起的大規(guī)模行動正在進行，試圖使用目前可用的工具防治線蟲侵害，包括三個項目使用伊佛霉素和媒介控制在非洲和美洲防治盤尾線蟲病(河盲病)；使用DEC、阿苯達唑和伊佛霉素消除淋巴絲蟲的全球聯(lián)盟；以及高度成功的麥地那龍線蟲根除項目。在發(fā)現(xiàn)能夠阻止寄生線蟲侵染的安全有效的疫苗之前，在人類和馴養(yǎng)動物中將繼續(xù)使用驅(qū)蟲藥物控制和治療線蟲寄生侵染。
在本技術(shù)領(lǐng)域中已經(jīng)公開了一些殺蟲性噁唑(US 4,791,124)和噻唑(US 4,908,357)以及殺線蟲性吡唑(US 6,310,049)。本發(fā)明公開了其他噁唑、噁二唑和噻二唑，它們具有令人吃驚的強殺線蟲活性，顯示出與商業(yè)化標準品相當?shù)幕钚浴Ｒ郧?，還沒有證明過噁唑、噁二唑和噻二唑的商業(yè)化水平的殺線蟲能力。重要的是，這些化合物針對線蟲具有廣泛活性，而對于非靶生物是安全的。
US 4,791,124公開了某些噁唑和噻唑，在每百萬份中10份的濃度下具有針對Meloidogyne incognita(根結(jié)線蟲)的殺線蟲活性。但是，化合物沒有被滴定到更低劑量，并且正如在本文表1D中看到的，某些在8ppm下表現(xiàn)出高度有效性的噻唑類似物，在效力上不能與商業(yè)化標準品相比，因為它們在1ppm下不能保持可觀的殺線蟲活性。
US 6,310,049公開了某些具有針對根結(jié)線蟲活性的殺線蟲吡唑。幾種吡唑化合物在體外分析中顯示出在100ppm下具有活性，一小部分化合物在基于土壤的溫室中在50ppm下具有活性。公開了一種化合物在20ppm下具有溫室活性，一種化合物在5ppm下具有溫室活性。還不清楚是否任何這些化合物都具有與商業(yè)化標準品相當?shù)男Я?，即?ppm下。正如可以在本文表1D中看見的，對于3-(呋喃-2-基)-5-苯基-1H-吡唑來說，在8ppm下觀察到了殺線蟲活性，但是在1ppm下沒有，而許多噁唑和噁二唑在1ppm下具有與商業(yè)化標準品相當?shù)臍⒕€蟲效力。
某些具有取代的呋喃或噻吩環(huán)而不是未取代的呋喃或噻吩環(huán)的噁二唑化合物，已作為凋亡誘導(dǎo)物被公開，可用作針對某些癌癥的化療藥劑(Zhang等，2005 J Med Chem.48(16)5215-23)。盡管具有某些表面上的化學(xué)相似性，但本發(fā)明的殺線蟲類似物在哺乳動物細胞中不誘導(dǎo)凋亡，并對野生型秀麗隱桿線蟲(C.elegans)和凋亡缺陷的ced-3或ced-4秀麗隱桿線蟲突變株具有同等的效力。因此，這些類似物在結(jié)構(gòu)和功能上與Cai等在US 7,041,685中公開的誘導(dǎo)凋亡的噁二唑不同。


發(fā)明內(nèi)容
在本文中描述了用于防治線蟲、例如侵染植物或植物部位的線蟲的組合物和方法。寄生動物的線蟲也可以使用本文描述的方法和化合物來防治。
本文描述的殺線蟲組合物包含有效量的具有任何本文描述的式的化合物或化合物的混合物，例如下面顯示的化合物。
本文描述了式I的化合物或其鹽
其中， A是苯基、吡啶基或吡唑基，它們各自能夠任選被選自下列的一個或多個取代基獨立地取代鹵素，CF3，CH3，OCF3，OCH3，CN和C(H)O； B是C(H)或C(CH3)；以及 C是噻吩基、呋喃基，噁唑基或異噁唑基，它們各自能夠任選被選自下列的一個或多個取代基獨立地取代氟，氯，CH3，OCF3。
在各種不同的實施方案中A是苯基；A是吡啶基；A是吡唑基；B是C(H)；B是C(CH3)；C是噻吩基；C是呋喃基；C是噁唑基；以及C是異噁唑基。
還公開了具有式Ia的化合物或其鹽，
其中， R1和R5獨立地選自氫、CH3、F、Cl、Br、CF3、OCF3，前提是R1和R5不能同時是氫； R2和R4獨立地選自氫、F、Cl、Br、CF3； R3選自氫、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH3、CN、C(H)O； R7和R8獨立地選自氫和氟； R9選自氫、F、Cl、CH3、OCF3； B是C(H)或C(CH3)；以及 E是O或S。
在式Ia化合物的各種不同的實施方案中R1和R5獨立地選自氫、氟和氯，前提是R1和R5不能同時是氫；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，并且R3選自Cl、Br和F；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，并且R3選自Cl和Br；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，R3選自Cl、Br、F，并且E是S；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，R3選自Cl、Br和F，和E是S，并且R2和R4都是氫；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，R3選自Cl、Br、F，E是S，R2和R4都是氫，并且R7、R8和R9都是氫或氟；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，R3選自Cl，E是S，R2和R4都是氫，并且R7、R8和R9都是氫或氟；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，R3選自Br，E是S，R2和R4都是氫，并且R7、R8和R9都是氫或氟；R1和R5獨立地選自氫和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，R3選自Cl，E是S，R2和R4都是氫，并且R7、R8和R9都是氫；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，R3是Br，E是S，R2和R4都是氫，并且R7、R8和R9都是氫。
還公開了具有式Ib的化合物及其鹽，
其中， R1和R5獨立地選自氫、CH3、F、Cl、Br、CF3、OCF3； R2和R4獨立地選自氫、F、Cl、Br、CF3； R3選自氫、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH3、CN、CO； R8選自氫和氟； R6和R9獨立地選自氫、F、Cl、CH3、OCF3； B是C(H)，C(CH3)；以及 E是O或S。
在式Ib化合物的各種不同的實施方案中R1和R5獨立地選自氫、氟和氯，前提是R1和R5不能同時是氫；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，并且R3選自Cl、Br和F；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，并且R3選自Cl和Br；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，R3選自Cl、Br、F，并且E是S；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，R3選自Cl、Br和F，E是S，并且R2和R4都是氫；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，R3選自Cl、Br、F，E是S，R2和R4都是氫，并且R7、R8和R9都是氫或氟；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，R3選自Cl，E是S，R2和R4都是氫，并且R7、R8和R9都是氫或氟；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，R3選自Br，E是S，R2和R4都是氫，并且R7、R8和R9都是氫或氟；R1和R5獨立地選自氫和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，R3選自Cl，E是S，R2和R4都是氫，并且R7、R8和R9都是氫；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，R3是Br，E是S，R2和R4都是氫，并且R7、R8和R9都是氫。
本文公開了具有式II的化合物及其鹽，
其中， A選自苯基、吡啶基和吡唑基，它們各自能夠任選被選自下列的一個或多個取代基獨立地取代鹵素，CF3，CH3，OCF3，OCH3，CN和C(H)O； B是C(H)或C(CH3)； C選自噻吩基、呋喃基，噁唑基或異噁唑基，它們各自能夠任選被選自下列的一個或多個取代基獨立地取代氟，氯，CH3，OCF3。
在各種不同的實施方案中A是苯基；A是吡啶基；A是吡唑基；B是C(H)；B是C(CH3)；C是噻吩基；C是呋喃基；C是噁唑基；以及C是異噁唑基。
本文公開了具有式IIa的化合物，
其中， R1和R5獨立地選自H、CH3、F、Cl、Br、CF3和OCF3，前提是R1和R5不能同時是氫； R2和R4獨立地選自氫、F、Cl、Br、CF3； R3選自H、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH3、CN、C(H)O； R7和R8獨立地選自H和F； R9選自氫、F、Cl、CH3、OCF3； B是C(H)或C(CH3)；以及 E是O或S。
在式IIa化合物的各種不同的實施方案中R1和R5獨立地選自氫、氟和氯，前提是R1和R5不能同時是氫；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，并且R3選自Cl、Br和F；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，并且R3選自Cl和Br；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，R3選自Cl、Br、F，并且E是S；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，R3選自Cl、Br和F，E是S，并且R2和R4都是氫；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，R3選自Cl、Br、F，E是S，R2和R4都是氫，并且R7、R8和R9都是氫或氟；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，R3選自Cl，E是S，R2和R4都是氫，并且R7、R8和R9都是氫或氟；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，R3選自Br，E是S，R2和R4都是氫，并且R7、R8和R9都是氫或氟；R1和R5獨立地選自氫和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，R3選自Cl，E是S，R2和R4都是氫，并且R7、R8和R9都是氫；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，R3是Br，E是S，R2和R4都是氫，并且R7、R8和R9都是氫。
本文公開了具有式IIb的化合物或其鹽，
其中， R1和R5獨立地選自氫、CH3、F、Cl、Br、CF3和OCF3； R2和R4獨立地選自氫、F、Cl、Br和CF3； R3選自氫、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH3、CN和C(H)O； R8選自氫和氟； R6和R9獨立地選自氫、F、Cl、CH3和OCF3； B是C(H)或C(CH3)；以及 E是O或S。
在式IIb化合物的各種不同的實施方案中R1和R5獨立地選自氫、氟和氯，前提是R1和R5不能同時是氫；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，并且R3選自Cl、Br和F；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，并且R3選自Cl和Br；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，R3選自Cl、Br、F，并且E是S；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，R3選自Cl、Br和F，E是S，并且R2和R4都是氫；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，R3選自Cl、Br、F，E是S，R2和R4都是氫，并且R7、R8和R9都是氫或氟；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，R3選自Cl，E是S，R2和R4都是氫，并且R7、R8和R9都是氫或氟；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，R3選自Br，E是S，R2和R4都是氫，并且R7、R8和R9都是氫或氟；R1和R5獨立地選自氫和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，R3選自Cl，E是S，R2和R4都是氫，并且R7、R8和R9都是氫；R1和R5獨立地選自氫、氯和氟，前提是R1和R5不能同時是氫，R3是Br，E是S，R2和R4都是氫，并且R7、R8和R9都是氫。
本文描述了式III的化合物或其鹽，
其中， A是苯基、吡啶基或吡唑基，它們各自能夠任選被選自下列的一個或多個取代基獨立地取代鹵素，CF3，CH3，OCF3，OCH3，CN和C(H)O； C是噻吩基、呋喃基，噁唑基或異噁唑基，它們各自能夠任選被選自下列的一個或多個取代基獨立地取代氟，氯，CH3和OCF3。
在各種不同的實施方案中A是苯基；A是吡啶基；A是吡唑基；C是噻吩基；C是呋喃基；C是噁唑基；以及C是異噁唑基。
還公開了具有式IIIa的化合物或其鹽，
其中， R1和R5獨立地選自氫、CH3、F、Cl、Br、CF3、OCF3，前提是R1和R5不能同時是氫； R2和R4獨立地選自氫、F、Cl、Br、CF3； R3選自氫、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH3、CN、C(H)O； R7和R8獨立地選自氫和氟； R9選自氫、F、Cl、CH3、OCF3； E是O或S。
在式IIIa化合物的各種不同的實施方案中R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R3是氟、氯或溴，并且E是O；R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R3是氟、氯或溴，E是S，并且R9是氫或氟；R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R2和R4都是氫，R3是氯或溴，并且E是O；R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R2和R4都是氫，R3是氯或溴，E是S，并且R9是氫或氟；R1和R5獨立地選自氫和Cl，R3是氟、氯或溴，E是O，并且R9是氟；R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R3是氟、氯或溴，并且E是O；R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R3是氟、氯或溴，E是S，并且R9是氫或氟；R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R2和R4都是氫，R3是氯或溴，并且E是O；R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R2和R4都是氫，R3是氯或溴，E是S，并且R9是氫或氟；R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R2和R4都是氫，R3是氯或溴，E是O，并且R7、R8和R9是氫；R1和R5獨立地選自氫和Cl，R3是氟、氯和溴，E是O，并且R9是氟。
還公開了具有式IIIb的化合物或其鹽，
其中， R1和R5獨立地選自氫、CH3、F、Cl、Br、CF3、OCF3； R2和R4獨立地選自氫、F、Cl、Br、CF3； R3選自氫、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH3、CN和C(H)O； R8選自氫和氟； R6和R9獨立地選自氫、F、Cl、CH3、OCF3；以及 E是O或S。
在式IIIb化合物的各種不同的實施方案中R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R3是氟、氯或溴，并且E是O；R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R3是氟、氯和溴，E是S，并且R9是氫或氟；R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R2和R4都是氫，R3是氯或溴，并且E是O；R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R2和R4都是氫，R3是氯或溴，E是S，并且R9是氫或氟；R1和R5獨立地選自氫和Cl，R3是氟、氯或溴，E是O，并且R9是氟；R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R3是氟、氯或溴，并且E是O；R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R3是氟、氯或溴，E是S，并且R9是氫或氟；R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R2和R4都是氫，R3是氯或溴，并且E是O；R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R2和R4都是氫，R3是氯或溴，E是S，并且R9是氫或氟；R1和R5獨立地選自氫和Cl，R3是氟、氯或溴，E是O，并且R9是氟。
還公開了式(IV)的化合物或其鹽，
其中， A是苯基、吡啶基、吡唑基、噁唑基或異噁唑基，它們各自能夠任選被選自下列的一個或多個取代基獨立地取代鹵素，CF3，CH3，OCF3，OCH3，CN、C(H)O；以及 C是噻吩基、呋喃基，噁唑基或異噁唑基，它們各自能夠任選被選自下列的一個或多個取代基獨立地取代氟，氯，CH3，OCF3。
在各種不同的實施方案中A是苯基；A是吡啶基；A是吡唑基；A是噁唑基；A是異噁唑基；C是噻吩基；C是呋喃基；C是噁唑基；以及C是異噁唑基。
還公開了具有式IVa的化合物或其鹽，
其中， R1和R5獨立地選自氫、CH3、F、Cl、Br、CF3和OCF3，前提是R1和R5不能同時是氫； R2和R4獨立地選自氫、F、Cl、Br、CF3； R3選自氫、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH3、CN和C(H)O； R7和R8獨立地選自氫和氟； R9選自氫、F、Cl、CH3、OCF3； E是O或S。
在式IVa化合物的各種不同的實施方案中R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R3是氟、氯或溴，并且E是O；R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R2和R4都是氫，R3是氯或溴，E是O，并且R7、R8和R9是氫；R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R3是氟、氯或溴，E是S，并且R9是氫或氟；R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R2和R4都是氫，R3是氯或溴，并且E是O；R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R2和R4都是氫，R3是氯或溴，E是S，并且R9是氫或氟；R1和R5獨立地選自氫和Cl，R3是氟、氯或溴，E是O，并且R9是氟。
還公開了具有式IVb的化合物或其鹽，
其中， R1和R5獨立地選自氫、CH3、F、Cl、Br、CF3和OCF3，前提是R1和R5不能同時是氫； R2和R4獨立地選自氫、F、Cl、Br和CF3； R3選自氫、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH3、CN和C(H)O； R8選自氫和氟； R6和R9獨立地選自氫、F、Cl、CH3和OCF3；以及 E是O或S。
在式IVb化合物的各種不同的實施方案中R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R3是氟、氯或溴，并且E是O；R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R3是氟、氯或溴，E是S，并且R9是氫或氟；R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R2和R4都是氫，R3是氯或溴，并且E是O；R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R2和R4都是氫，R3是氯或溴，E是S，并且R9是氫或氟；R1和R5獨立地選自氫和Cl，R3是氟、氯或溴，E是O，并且R9是氟。
本文公開了式(V)的化合物或其鹽，
其中， A是苯基、吡啶基、吡唑基、噁唑基或異噁唑基，它們各自能夠任選被選自下列的一個或多個取代基獨立地取代鹵素，CF3，CH3，OCF3，OCH3，CN、C(H)O；以及 C是噻吩基、呋喃基，噁唑基或異噁唑基，它們各自能夠任選被選自下列的一個或多個取代基獨立地取代氟，氯，CH3，OCF3。
在各種不同的實施方案中A是苯基；A是吡啶基；A是吡唑基；A是噁唑基；A是異噁唑基；C是噻吩基；C是呋喃基；C是噁唑基；以及C是異噁唑基。
還公開了具有式Va的化合物或其鹽，
其中， R1和R5獨立地選自氫、CH3、F、Cl、Br、CF3和OCF3，前提是R1和R5不能同時是氫； R2和R4獨立地選自氫、F、Cl、Br和CF3； R3選自氫、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH3、CN和C(H)O； R7和R8獨立地選自氫和氟； R9選自氫、F、Cl、CH3和OCF3；以及 E是O或S。
在式Va化合物的各種不同的實施方案中R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R3是氟、氯或溴，E是S，并且R9是氫或氟；R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R2和R4都是氫，R3是氯或溴，并且E是O；R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R2和R4都是氫，R3是氯或溴，E是S，并且R9是氫或氟；R1和R5獨立地選自氫和Cl，R3是氟、氯或溴，E是O，并且R9是氟。
還公開了具有式Vb的化合物及其鹽，
其中， R1和R5獨立地選自氫、CH3、F、Cl、Br、CF3和OCF3； R2和R4獨立地選自氫、F、Cl、Br和CF3； R3選自氫、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH3、CN和C(H)O； R8選自氫和氟； R6和R9獨立地選自氫、F、Cl、CH3和OCF3；以及 E是O或S。
在式Vb化合物的各種不同的實施方案中R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R3是氟、氯和溴，并且E是O；R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R3是氟、氯或溴，E是S，并且R9是氫或氟；R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R2和R4都是氫，R3是氯或溴，并且E是O；R1和R5獨立地選自氫和CH3，前提是R1和R5不能同時是氫，R2和R4都是氫，R3是氯或溴，E是S，并且R9是氫或氟；R1和R5獨立地選自氫和Cl，R3是氟、氯和溴，E是O，并且R9是氟。
本文描述了具有式(VI)的化合物或其鹽，
其中， A是任選被取代的芳基或任選被獨立地單一或多重取代的芳烷基，或任選被獨立地單一或多重取代的雜芳基或任選被獨立地單一或多重取代的雜芳烷基，其中取代基選自鹵素，C1-C6鹵代烷基，C6-C10芳基，C4-C7環(huán)烷基，C2-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C6-C10芳基(C1-C6)烷基，C6-C10芳基(C2-C6)烯基，C6-C10芳基(C2-C6)炔基，C1-C6羥基烷基，氨基，脲基，氰基，C1-C6?；被?，羥基，硫羥基，C1-C6酰氧基，疊氮基，C1-C6烷氧基和羧基，以及C(H)O； C是噻吩基、呋喃基，噁唑基或異噁唑基，它們各自能夠任選被選自下列的一個或多個取代基獨立地取代氟，氯，CH3，OCF3。
在各種不同的實施方案中A是芳基；A是芳烷基；A是雜芳烷基；A是雜芳基；C是噻吩基；C是呋喃基；C是噁唑基；C是異噁唑基；A是吡啶基；A是吡唑基；A是噁唑基；以及A是異噁唑基；其中A和C都不是噻吩基的化合物，以及其中A和C都不是呋喃基的化合物。
本文還描述了具有式VIa的化合物或其鹽，
其中， R1和R5獨立地選自氫、CH3、F、Cl、Br、CF3和OCF3； R2和R4獨立地選自氫、F、Cl、Br、CF3； R3選自氫、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH3、CN和C(H)O； R7和R8獨立地選自氫和氟； R9選自氫、F、Cl、CH3和OCF3；并且 E是O或S。
在式VIa化合物的各種不同的實施方案中R1和R5獨立地選自氫、CH3、F和Cl；R1和R5獨立地選自氫、CH3、氟和Cl，并且R3是Cl；R1和R5獨立地選自氫、CH3、氟和Cl，并且R3是Br；R1和R5獨立地選自氫、CH3、氟和Cl，R3是Cl，并且E是O；R1和R5獨立地選自氫、CH3、氟和Cl，R3是Br，并且E是O；R1和R5獨立地選自氫和CH3，R3是Cl，E是O，并且R6、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和CH3，R3是Br，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和氟，R3是Cl，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和氟，R3是Br，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和氯，R3是Cl，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和CH3，R3是Cl，R2和R4是氫，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和CH3，R2和R4是氫，R3是Br，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和氟，R2和R4是氫，R3是Cl，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和氟，R2和R4是氫，R3是Br，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和氯，R2和R4是氫，R3是Cl，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟。
本文還描述了具有式VIb的化合物或其鹽，
其中， R1和R5獨立地選自氫、CH3、F、Cl、Br、CF3、OCF3； R2和R4獨立地選自氫、F、Cl、Br、CF3； R3選自氫、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH3、CN、C(H)O； R8選自氫和氟； R6和R9獨立地選自氫、F、Cl、CH3、OCF3；并且 E是O或S。
在式VIb化合物的各種不同的實施方案中R1和R5獨立地選自氫、CH3、F和Cl；R1和R5獨立地選自氫、CH3、氟和Cl，并且R3是Cl；R1和R5獨立地選自氫、CH3、氟和Cl，并且R3是Br；R1和R5獨立地選自氫、CH3、氟和Cl，R3是Cl，并且E是O；R1和R5獨立地選自氫、CH3、氟和Cl，R3是Br，并且E是O；R1和R5獨立地選自氫和CH3，R3是Cl，E是O，并且R6、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和CH3，R3是Br，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和氟，R3是Cl，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和氟，R3是Br，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和氯，R3是Cl，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和CH3，R3是Cl，R2和R4是氫，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和CH3，R2和R4是氫，R3是Br，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和氟，R2和R4是氫，R3是Cl，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和氟，R2和R4是氫，R3是Br，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和氯，R2和R4是氫，R3是Cl，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟。
本文描述了具有式(VII)的化合物或其鹽
其中， A是任選被取代的芳基或任選被獨立地單一或多重取代的芳烷基(例如芳基C1-3烷基或芳基C1-C6)，或任選被獨立地單一或多重取代的雜芳基或任選被獨立地單一或多重取代的雜芳烷基(例如雜芳基C1-3烷基或雜芳基C1-C6)，其中取代基選自鹵素，C1-C6鹵代烷基，C6-C10芳基，C4-C7環(huán)烷基，C2-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C6-C10芳基(C1-C6)烷基，C6-C10芳基(C2-C6)烯基，C6-C10芳基(C2-C6)炔基，C1-C6羥基烷基，氨基，脲基，氰基，C1-C6酰基氨基，羥基，硫羥基，C1-C6酰氧基，疊氮基，C1-C6烷氧基和羧基，C(H)O； C是噻吩基、呋喃基，噁唑基或異噁唑基，它們各自能夠任選被選自下列的一個或多個取代基獨立地取代氟，氯，CH3，OCF3。
在各種不同的實施方案中A是芳基；A是芳烷基；A是雜芳烷基；A是雜芳基；C是噻吩基；C是呋喃基；C是噁唑基；C是異噁唑基；A是吡啶基；A是吡唑基；A是噁唑基；以及A是異噁唑基；A和C都不是噻吩基；A和C都不是呋喃基。
本文還描述了具有式VIIa的化合物或其鹽，
其中， R1和R5獨立地選自氫、CH3、F、Cl、Br、CF3、OCF3； R2和R4獨立地選自氫、F、Cl、Br、CF3； R3選自氫、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH3、CN、C(H)O； R7和R8獨立地選自氫和氟； R9選自氫、F、Cl、CH3、OCF3； E是O或S。
在式VIIa化合物的各種不同的實施方案中R1和R5獨立地選自氫、CH3、F和Cl；R1和R5獨立地選自氫、CH3、氟和Cl，并且R3是Cl；R1和R5獨立地選自氫、CH3、氟和Cl，并且R3是Br；R1和R5獨立地選自氫、CH3、氟和Cl，R3是Cl，并且E是O；R1和R5獨立地選自氫、CH3、氟和Cl，R3是Br，并且E是O；R1和R5獨立地選自氫和CH3，R3是Cl，E是O，并且R6、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和CH3，R3是Br，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和氟，R3是Cl，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和氟，R3是Br，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和氯，R3是Cl，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和CH3，R3是Cl，R2和R4是氫，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和CH3，R2和R4是氫，R3是Br，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和氟，R2和R4是氫，R3是Cl，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和氟，R2和R4是氫，R3是Br，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和氯，R2和R4是氫，R3是Cl，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟。
本文還描述了具有式VIIb的化合物或其鹽
其中， R1和R5獨立地選自氫、CH3、F、Cl、Br、CF3和OCF3； R2和R4獨立地選自氫、F、Cl、Br和CF3； R3選自氫、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH3、CN和C(H)O； R8選自氫和氟； R6和R9獨立地選自氫、F、Cl、CH3和OCF3； E是O或S。
在式VIIb化合物的各種不同的實施方案中R1和R5獨立地選自氫、CH3、F和Cl；R1和R5獨立地選自氫、CH3、氟和Cl，并且R3是Cl；R1和R5獨立地選自氫、CH3、氟和Cl，并且R3是Br；R1和R5獨立地選自氫、CH3、氟和Cl，R3是Cl，并且E是O；R1和R5獨立地選自氫、CH3、氟和Cl，R3是Br，并且E是O；R1和R5獨立地選自氫和CH3，R3是Cl，E是O，并且R6、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和CH3，R3是Br，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和氟，R3是Cl，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和氟，R3是Br，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和氯，R3是Cl，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和CH3，R3是Cl，R2和R4是氫，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和CH3，R2和R4是氫，R3是Br，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和氟，R2和R4是氫，R3是Cl，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和氟，R2和R4是氫，R3是Br，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟；R1和R5獨立地選自氫和氯，R2和R4是氫，R3是Cl，E是O，并且R7、R8和R9選自氫和氟。
本文還描述了用于防治有害的線蟲的方法，方法包括給哺乳動物、鳥類或它們的食物、植物、種子或土壤施用組合物，該組合物含有有效量的不帶前提條件的式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa和VIIb的任意化合物。
本文還描述了用于防治有害的線蟲的方法，方法包括給哺乳動物、鳥類或它們的食物、植物、種子或土壤施用組合物，該組合物含有有效量的附帶前提條件的式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa和VIIb的任意化合物。
還描述了殺線蟲組合物，其含有不帶前提條件的式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa和VIIb的任意化合物，所述化合物的濃度足以降低寄生線蟲的生存能力。
還描述了殺線蟲組合物，其含有附帶前提條件的式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa和VIIb的任意化合物，所述化合物的濃度足以降低寄生線蟲的生存能力。
在某些情況下，殺線蟲組合物還包含水性表面活性劑。可以使用的表面活性劑的例子包括Span 20，Span 40，Span 80，Span 85，Tween20，Tween 40，Tween 80，Tween 85，Triton X 100，Makon 10，IgepalCO 630，Brij 35，Brij 97，Tergitol TMN 6，Dowfax 3B2，Physan和ToximulTA 15。在某些情況下，殺線蟲組合物還包含滲透增強劑(例如環(huán)糊精)。在某些情況下，殺線蟲組合物還包含助溶劑?？梢允褂玫闹軇┑睦影ㄈ樗嵋阴ィ蠖褂图柞?乳酸乙酯助溶劑混合物(例如Steposol)，異丙醇，丙酮，1，2-丙二醇，正烷基吡咯烷酮(例如Agsolex系列)，基于石油的油(例如aromatic 200)或礦物油(例如石蠟油)。在某些情況下，殺線蟲組合物還包含另外的殺蟲劑(例如殺線蟲劑，殺蟲劑或殺真菌劑)，例如阿維菌素(例如伊佛霉素)，密比霉素，吡蟲啉，涕滅威，殺線威，苯線磷，噻唑硫磷，威百畝，土菌靈，五氯硝基苯(PCNB)，氟酰胺，甲霜靈，精甲霜靈和三乙膦酸鋁?？捎玫臍⒄婢鷦┌ǖ幌抻诠栲缇?，咯菌腈，腈菌唑，嘧菌酯，百菌清，丙環(huán)唑，戊唑醇和唑菌胺酯。組合物還可以包含除草劑(例如三氟啶磺隆，草甘膦，氯吡嘧磺隆)以及其他用于疾病防治的化學(xué)物質(zhì)(例如殼聚糖)。
還描述了殺線蟲組合物，其含有噁唑、噁二唑或噻二唑類似物或類似物的混合物，選自下列化合物3-苯基-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑，3-(4-氟苯基)-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑，3-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噁二唑，3-(4-氯苯基)-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑，3-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噁二唑，5-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(呋喃-2-基)-1，2，4-噁二唑，3-(4-溴-2-甲基苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噁二唑，3-(4-氟-2-甲基苯基)-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑，3-(2，4-二氟苯基)-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑，3-(4-溴-2-氟苯基)-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑，5-(噻吩-2-基)-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，2，4-噁二唑，3-(2，4-二氯苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噁二唑，3-(4-溴-2-氯苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噁二唑，3-(2-氯-4-氟苯基)-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑，3-(4-氯苯基)-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噻二唑，3-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑，3-(4-氯苯基)-5-(3-甲基呋喃-2-基)-1，2，4-噁二唑，5-(4-氯-2-氟苯基)-2-(噻吩-2-基)噁唑，2-(4-氯-2-氟苯基)-5-(噻吩-2-基)噁唑，5-(4-氯-2-氟苯基)-2-(呋喃-2-基)噁唑，5-(4-氯-2-甲基苯基)-2-(呋喃-3-基)噁唑，3-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑，5-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑，3-(4-溴-2-甲基苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑，5-(呋喃-2-基)-3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑，3-(6-氯吡啶-3-基)-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噻二唑，3-(6-氯吡啶-3-基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑，5-(2，4-二氟苯基)-2-(噻吩-2-基)噁唑，5-(2，4-二氟苯基)-2-(呋喃-2-基)噁唑，5-(4-溴-2-氟苯基)-2-(噻吩-2-基)噁唑，5-(4-溴-2-氟苯基)-2-(呋喃-2-基)噁唑，3-(2，4-二氟苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑，3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑，3-(4-溴-2-氟苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑，3-(2，4-二氟苯基)-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噻二唑，3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噻二唑，3-(4-溴-2-氟苯基)-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噻二唑，5-(呋喃-2-基)-3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1，2，4-噻二唑，3-(2，4-二氯苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑，3-(4-溴-2-氯苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑，3-(2，6-二氯吡啶-3-基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑，5-(2，4-二氯苯基)-2-(噻吩-2-基)噁唑，3-(4-氯苯基)-5-(噻吩-3-基)-1，2，4-噁二唑，5-(4-氯-2-甲基苯基)-2-(呋喃-3-基)噁唑。
在各種不同實施方案中，組合物還包含水性表面活性劑。可以使用的表面活性劑的例子包括Span 20，Span 40，Span 80，Span 85，Tween20，Tween 40，Tween 80，Tween 85，Triton X 100，Makon 10，IgepalCO 630，Brij 35，Brij 97，Tergitol TMN 6，Dowfax 3B2，Physan和ToximulTA 15。在某些情況下，殺線蟲組合物還包含滲透增強劑(例如環(huán)糊精)。在某些情況下，殺線蟲組合物還包含助溶劑。可以使用的助溶劑的例子包括乳酸乙酯，大豆油甲酯/乳酸乙酯助溶劑混合物(例如Steposol)，異丙醇，丙酮，1，2-丙二醇，正烷基吡咯烷酮(例如Agsolex系列)，基于石油的油(例如aromatic 200)或礦物油(例如石蠟油)。在某些情況下，殺線蟲組合物還包含另外的殺蟲劑(例如殺線蟲劑，殺蟲劑或殺真菌劑)，例如阿維菌素(例如伊佛霉素)，密比霉素，吡蟲啉，涕滅威，殺線威，苯線磷，噻唑硫磷，威百畝，土菌靈，五氯硝基苯(PCNB)，氟酰胺，甲霜靈，精甲霜靈和三乙膦酸鋁?？捎玫臍⒄婢鷦┌ǖ幌抻诠栲缇?，咯菌腈，腈菌唑，嘧菌酯，百菌清，丙環(huán)唑，戊唑醇和唑菌胺酯。組合物還可以包含除草劑(例如三氟啶磺隆，草甘膦，氯吡嘧磺隆)以及其他用于疾病防治的化學(xué)物質(zhì)(例如殼聚糖)。
還描述了用于防治有害的寄生線蟲(例如秀麗隱桿線蟲之外的線蟲)的方法，方法包括給脊椎動物、植物、種子或土壤施用殺線蟲組合物，所述組合物在任何本文描述的殺線蟲組合物中包含本文描述的任何式的化合物。
在某些情況下，線蟲侵染植物，殺線蟲組合物被施加到土壤或植物。在某些情況下，將殺線蟲組合物在種植前施加到土壤。在某些情況下，將殺線蟲組合物在種植后施加到土壤。在某些情況下，使用滴灌系統(tǒng)將殺線蟲組合物施加到土壤。在某些情況下，使用浸灌系統(tǒng)將殺線蟲組合物施加到土壤。在某些情況下，殺線蟲組合物被施加到植物根部或植物枝葉(例如葉，莖)。在某些情況下，殺線蟲組合物被耕到土壤中或施加到犁溝中。在某些情況下，殺線蟲組合物被施加到種子。在某些情況下，線蟲寄生蟲侵染脊椎動物。在某些情況下，殺線蟲組合物被施用于非人類脊椎動物。在某些情況下，殺線蟲組合物被施用于人類。在某些情況下，殺線蟲組合物被配制成灌服劑給非人類動物施用。在某些情況下，殺線蟲組合物被配制成口服藥物。在某些情況下，殺線蟲組合物被配制成可注射藥物。在某些情況下，殺線蟲組合物被配制成用于表面使用，例如澆潑劑，或用于標牌或項圈中。
本文還描述了治療由寄生線蟲(例如南方根結(jié)線蟲(M.incognita)，大豆胞囊線蟲(H.glycines)，刺線蟲(B.longicaudatus)，捻轉(zhuǎn)血矛線蟲(H.contortus)，豬蛔蟲(A.suum)，馬來布魯線蟲(B.malayi))在對象例如宿主植物、動物或人類中引起的疾病(例如侵染)的方法。方法包括給對象施用有效量的具有式I、Ia、Ib、II、IIa、Iib、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb的化合物?；衔锟梢酝ㄟ^幾種手段投送，包括種植前、種植后和作為飼料添加劑、灌服劑、外敷劑、丸劑或通過注射。
另一方面，提供了抑制寄生線蟲(例如南方根結(jié)線蟲(M.incognita)，大豆胞囊線蟲(H.glycines)，刺線蟲(B.longicaudatus)，捻轉(zhuǎn)血矛線蟲(H.contortus)，豬蛔蟲(A.suum)，馬來布魯線蟲(B.malayi))的方法。這樣的方法可以包括將線蟲(在生長的任何階段)與化合物相接觸，例如提供了具有式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb的化合物。
另一方面，提供了使用殺線蟲化合物，例如具有式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb的化合物，降低線蟲的存活力或繁殖力、或減緩線蟲的生長或發(fā)育、或抑制線蟲的侵染性的方法。這樣的方法可以包括將線蟲與特定化合物相接觸，例如具有式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb的化合物；(c)降低線蟲寄生蟲的存活力或繁殖力。
還描述了用于降低線蟲寄生蟲的存活力、生長或繁殖力的方法，方法包括將線蟲暴露于具有式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb的化合物，以及保護植物免受線蟲侵染的方法，方法包括向植物、向土壤或向植物的種子施加具有式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb的化合物。
還描述了用于保護脊椎動物(例如鳥或哺乳動物)免受線蟲侵染的方法，方法包括給脊椎動物施用具有I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb的化合物。鳥可以是家禽(例如雞、火雞、鴨或鵝)。哺乳動物可以是馴養(yǎng)動物，例如寵物(例如貓、狗、馬或兔)或家畜(例如奶牛、綿羊、豬、山羊、羊駝或美洲駝)，或可以是人類。
本文描述了通過施用本文描述的化合物防治線蟲寄生蟲的方法。方法包括給脊椎動物、植物、種子或土壤施用殺線蟲組合物，所述組合物包含 (a)有效量的化合物或化合物的混合物，所述化合物具有本文描述的任何式，例如下列式中的一個



其中， R1和R5獨立地選自氫、CH3、F、Cl、Br、CF3、OCF3； R2和R4獨立地選自氫、F、Cl、Br、CF3； R3選自氫、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH3、CN、CO； R8選自氫和氟； R6和R9獨立地選自氫、F、Cl、CH3、OCF3； B是C(H)、C(CH3)； E是O或S。
在某些情況下，R1和R5不都是氫。
組合物還可以包含水性表面活性劑?？梢允褂玫谋砻婊钚詣┑睦影⊿pan 20，Span 40，Span 80，Span 85，Tween 20，Tween 40，Tween 80，Tween 85，Triton X 100，Makon 10，Igepal CO 630，Brij 35，Brij 97，Tergitol TMN 6，Dowfax 3B2，Physan和Toximul TA 15。在某些情況下，殺線蟲組合物還包含滲透增強劑(例如環(huán)糊精)。在某些情況下，殺線蟲組合物還包含助溶劑。可以使用的助溶劑的例子包括乳酸乙酯，大豆油甲酯/乳酸乙酯助溶劑混合物(例如Steposol)，異丙醇，丙酮，1，2-丙二醇，正烷基吡咯烷酮(例如Agsolex系列)，基于石油的油(例如aromatic 200)或礦物油(例如石蠟油)。在某些情況下，殺線蟲組合物還包含另外的殺蟲劑(例如殺線蟲劑，殺蟲劑或殺真菌劑)，例如阿維菌素(例如伊佛霉素)，密比霉素，吡蟲啉，涕滅威，殺線威，苯線磷，噻唑硫磷，威百畝，土菌靈，五氯硝基苯(PCNB)，氟酰胺，甲霜靈，精甲霜靈和三乙膦酸鋁?？捎玫臍⒄婢鷦┌ǖ幌抻诠栲缇?，咯菌腈，腈菌唑，嘧菌酯，百菌清，丙環(huán)唑，戊唑醇和唑菌胺酯。組合物還可以包含除草劑(例如三氟啶磺隆，草甘膦，氯吡嘧磺隆)以及其他用于疾病防治的化學(xué)物質(zhì)(例如殼聚糖)。
另一個特點是用于防治有害的線蟲的方法，包括向脊椎動物、植物、種子或土壤施用殺線蟲組合物，組合物含有有效量的(a)選自下列的化合物3-苯基-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑，3-(4-氟苯基)-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑，3-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噁二唑，3-(4-氯苯基)-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑，3-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噁二唑，5-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(呋喃-2-基)-1，2，4-噁二唑，3-(4-溴-2-甲基苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噁二唑，3-(4-氟-2-甲基苯基)-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑，3-(2，4-二氟苯基)-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑，3-(4-溴-2-氟苯基)-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑，5-(噻吩-2-基)-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，2，4-噁二唑，3-(2，4-二氯苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噁二唑，3-(4-溴-2-氯苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噁二唑，3-(2-氯-4-氟苯基)-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑，3-(4-氯苯基)-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噻二唑，3-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑，3-(4-氯苯基)-5-(3-甲基呋喃-2-基)-1，2，4-噁二唑，5-(4-氯-2-氟苯基)-2-(噻吩-2-基)噁唑，2-(4-氯-2-氟苯基)-5-(噻吩-2-基)噁唑，5-(4-氯-2-氟苯基)-2-(呋喃-2-基)噁唑，5-(4-氯-2-甲基苯基)-2-(呋喃-3-基)噁唑，3-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑，5-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑，3-(4-溴-2-甲基苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑，5-(呋喃-2-基)-3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑，3-(6-氯吡啶-3-基)-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噻二唑，3-(6-氯吡啶-3-基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑，5-(2，4-二氟苯基)-2-(噻吩-2-基)噁唑，5-(2，4-二氟苯基)-2-(呋喃-2-基)噁唑，5-(4-溴-2-氟苯基)-2-(噻吩-2-基)噁唑，5-(4-溴-2-氟苯基)-2-(呋喃-2-基)噁唑，3-(2，4-二氟苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑，3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑，3-(4-溴-2-氟苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑，3-(2，4-二氟苯基)-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噻二唑，3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噻二唑，3-(4-溴-2-氟苯基)-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噻二唑，5-(呋喃-2-基)-3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1，2，4-噻二唑，3-(2，4-二氯苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑，3-(4-溴-2-氯苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑，3-(2，6-二氯吡啶-3-基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑，5-(2，4-二氯苯基)-2-(噻吩-2-基)噁唑，3-(4-氯苯基)-5-(噻吩-3-基)-1，2，4-噁二唑，5-(4-氯-2-甲基苯基)-2-(呋喃-3-基)噁唑。
另一個特點是用于防治有害的線蟲的方法，包括給脊椎動物施用殺線蟲組合物，組合物含有有效量的(a)選自下列的化合物5-(4-溴苯基)-2-(噻吩-2-基)噁唑，2-(2-氟苯基)-5-(呋喃-2-基)噁唑，5-(異噁唑-5-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑，2-苯基-5-對甲苯基-1，3，4-噁二唑，5-(4-氟苯基)-2-(噻吩-2-基)噁唑，5-(呋喃-2-基)-3-對甲苯基-1，2，4-噁二唑，2-(4-氯苯基)-5-(噻吩-2-基)噁唑，2-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑，5-(4-溴苯基)-2-(呋喃-2-基)噁唑，5-(4-氯苯基)-2-(噻吩-3-基)噁唑，2-(呋喃-2-基)-5-苯基噁唑，5-(4-氯苯基)-2-(呋喃-2-基)噁唑，5-(呋喃-2-基)-3-(4-碘苯基)-1，2，4-噁二唑，5-(呋喃-2-基)-3-(噁唑-2-基)-1，2，4-噁二唑，5-(4-丙基苯基)-3-(噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑，2-(4-溴苯基)-5-(噻吩-2-基)噁唑，3-(4-溴苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噁二唑，2-(3-氯苯基)-5-(噻吩-2-基)噁唑。
在方法的某些實施方案中，組合物還包含水性表面活性劑?？梢允褂玫谋砻婊钚詣┑睦影⊿pan 20，Span 40，Span 80，Span 85，Tween 20，Tween 40，Tween 80，Tween 85，Triton X 100，Makon 10，Igepal CO 630，Brij 35，Brij 97，Tergitol TMN 6，Dowfax 3B2，Physan和Toximul TA 15。在某些情況下，殺線蟲組合物還包含滲透增強劑(例如環(huán)糊精)。在某些情況下，殺線蟲組合物還包含助溶劑。可以使用的助溶劑的例子包括乳酸乙酯，大豆油甲酯/乳酸乙酯助溶劑混合物(例如Steposol)，異丙醇，丙酮，1，2-丙二醇，正烷基吡咯烷酮(例如Agsolex系列)，基于石油的油(例如aromatic 200)或礦物油(例如石蠟油)。在某些情況下，殺線蟲組合物還包含另外的殺蟲劑(例如殺線蟲劑，殺蟲劑或殺真菌劑)，例如阿維菌素(例如伊佛霉素)，密比霉素，吡蟲啉，涕滅威，殺線威，苯線磷，噻唑硫磷，威百畝，土菌靈，五氯硝基苯(PCNB)，氟酰胺，甲霜靈，精甲霜靈和三乙膦酸鋁?？捎玫臍⒄婢鷦┌ǖ幌抻诠栲缇?，咯菌腈，腈菌唑，嘧菌酯，百菌清，丙環(huán)唑，戊唑醇和唑菌胺酯。組合物還可以包含除草劑(例如三氟啶磺隆，草甘膦，氯吡嘧磺隆)以及其他用于疾病防治的化學(xué)物質(zhì)(例如殼聚糖)；線蟲侵染植物，殺線蟲組合物施加到土壤或植物；殺線蟲組合物在種植前施加到土壤；殺線蟲組合物在種植后施加到土壤；殺線蟲組合物使用滴灌系統(tǒng)施加到土壤；殺線蟲組合物使用浸灌系統(tǒng)施加到土壤；殺線蟲組合物施加到植物根部；殺蟲組合物施加到種子；殺線蟲組合物施加到植物枝葉；線蟲侵染脊椎動物；殺線蟲組合物給藥于鳥或非人類哺乳動物，殺線蟲組合物給藥于人類；殺線蟲組合物配制成灌服劑給藥于非人類動物；殺線蟲組合物配制成口服藥物；和殺線蟲組合物配制成可注射藥物。
本文描述的方法對于攻擊目標作物植物、觀賞植物和草皮草的根部的線蟲的防治特別有價值。目標作物植物可以是例如大豆、棉花、玉米、煙草、小麥、草莓、西紅柿、香蕉、甘蔗、甜菜、土豆或柑橘。
還描述了用于非人類脊椎動物的殺線蟲飼料，包含 (a)飼料；以及 (b)殺線蟲組合物，包括本文描述的殺線蟲組合物。
在某些情況下，飼料選自大豆、小麥、玉米、高梁、小米、苜蓿、三葉草和黑麥。
還描述了已經(jīng)被補充了包含了本文描述的一種或多種化合物的飼料。
用于非人類脊椎動物的殺線蟲飼料可以包含(a)動物飼料；以及(b)有效量的殺線蟲化合物或化合物的混合物，所述化合物具有任何本文描述的式，例如具有下列式中的一個


其中， R1和R5獨立地選自氫、CH3、F、Cl、Br、CF3、OCF3； R2和R4獨立地選自氫、F、Cl、Br、CF3； R3選自氫、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH3、CN、CO； R8選自氫和氟； R6和R9獨立地選自氫、F、Cl、CH3、OCF3； B是C(H)、C(CH3)； E是O或S。
在某些情況下，R1和R5不都是H。
飼料可以選自大豆、小麥、玉米、高梁、小米、苜蓿、三葉草和黑麥。
本文使用的具有“驅(qū)蟲或抗蠕蟲或抗蠕蟲活性”的藥劑是這樣的藥劑其在被測試時，具有可測量到的殺死線蟲的活性，或?qū)е戮€蟲生育力降低或不育從而產(chǎn)生較少或沒有存活的后代，或損害線蟲侵染或在其宿主中繁殖的能力，或干擾線蟲的生長或發(fā)育。藥劑也可以顯示出驅(qū)除線蟲的性質(zhì)。在分析中，將藥劑與線蟲混合，例如在微量滴定板的孔中，在液體或固體培養(yǎng)基中，或在含有藥劑的土壤中。將分階段的線蟲放置在培養(yǎng)基上，測量存活時間、后代的存活力和/或線蟲的移動。具有“驅(qū)蟲或抗蠕蟲或抗蠕蟲活性”的藥劑，可以例如將成年線蟲的存活時間，與未暴露的同樣階段的成蟲相比，減少大約20％、40％、60％、80％或以上。在另一種方案中，具有“驅(qū)蟲或抗蠕蟲或抗蠕蟲活性”的藥劑，也可以引起線蟲停止復(fù)制、繁殖和/或產(chǎn)生活的后代達例如大約20％、40％、60％、80％或以上。效應(yīng)可以立即出現(xiàn)或在連續(xù)的后代中出現(xiàn)。
術(shù)語“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴或碘的任何基團。
在本文中單獨或作為另一個基團的一部分使用的術(shù)語“烷基”是指最多10個碳的直鏈和支鏈基團。典型的C1-10烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、己基和辛基，它們可以任選被取代。
在本文中單獨或作為另一個基團的一部分使用的術(shù)語“烯基”，是指2-10個碳原子的直鏈或支鏈基團，除非鏈長不限于此，在鏈中包含了至少一個位于兩個碳原子之間的雙鍵。典型的烯基包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。
本文使用的術(shù)語“炔基”是指2-10個碳原子的直鏈或支鏈基團，除非鏈長不限于此，其中在鏈中存在至少一個位于兩個碳原子之間的三鍵。典型的炔基包括乙炔基、1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。
烷氧基包含由上面提到的一個C1-C10烷基取代的氧，該烷基可以任選被取代。
烷硫基包含由上面提到的一個C1-C10烷基取代的硫，該烷基可以任選被取代。還包含了這種烷硫基的亞砜和砜。
氨基包括-NH2、-NHR15和-NR15R16，其中R15和R16是C1-10烷基或環(huán)烷基，或R15和R16與N組合形成了環(huán)結(jié)構(gòu)，例如哌啶，或R15和R16與N和其他基團組合形成了環(huán)，例如哌嗪。烷基可以任選被取代。
在本文中單獨或作為另一個基團的一部分使用的術(shù)語“芳基”，是指單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳香基團，在環(huán)中含有6到14個碳。
常見的芳基包括C6-14芳基，優(yōu)選為C6-10芳基。典型的C6-14芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、奧基、聯(lián)苯基、聯(lián)苯烯基和芴基。
環(huán)烷基是C3-8環(huán)烷基。典型的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
本文使用的術(shù)語“芳烷基”是指被任何上述的C6-14芳基取代的任何上述的C1-10烷基。優(yōu)選，芳烷基是苯甲基、苯乙基或萘甲基。
本文使用的術(shù)語“芳烯基”是指被任何上述的C6-14芳基取代的任何上述的C2-10烯基。
本文使用的術(shù)語“芳炔基”是指被任何上述的C6-14芳基取代的任何上述的C2-10炔基。
本文使用的術(shù)語“芳氧基”是指被一個上述C6-14芳基取代的氧，所述芳基可以任選被取代。常用的芳氧基包括苯氧基和4-甲基苯氧基。
本文使用的術(shù)語“芳烷氧基”是指被任何上述芳基取代的任何上述C1-10烷氧基，所述芳基可以任選被取代。芳烷氧基的例子包括苯甲氧基和苯乙氧基。
鹵代烷基的例子包括被一個或多個氟、氯、溴或碘原子取代的C1-10烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1，1-二氟乙基、氯甲基、氯氟甲基和三氯甲基。
?；被?酰胺基)包括與氨基氮相連的任何C1-6?；?烷?；?，例如乙酰胺基、氯代乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、戊酰胺基和己酰胺基，以及芳基取代的C1-6酰胺基，例如苯甲酰胺基和五氟苯甲酰胺基。
常見的酰氧基是與氧基(-O-)相連的任何C1-6?；?烷?；?，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基和己酰氧基。
本文使用的術(shù)語雜環(huán)是指飽和或部分飽和的3-7員單環(huán)、或7-10員雙環(huán)系統(tǒng)，由碳原子和1到4個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子構(gòu)成，其中氮和硫雜原子可以任選被氧化，氮可以任選季銨化，還包括了任何雙環(huán)基團，其中任何上面定義的雜環(huán)與苯環(huán)融合，并且如果獲得的化合物穩(wěn)定的話，其中雜環(huán)可以在碳或氮原子上被取代。
常見的飽和或部分飽和的雜環(huán)基團包括四氫呋喃基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、奎寧環(huán)基、嗎啉基、異色滿基、色滿基、吡唑烷基、吡唑啉基、tetronoyl和tetramoyl。
本文使用的術(shù)語“雜芳基”是指具有5到14個環(huán)原子的基團，在環(huán)排列中共享6、10或14個π電子，并含有碳原子和1、2或3個氧、氮或硫雜原子。
雜芳基的例子包括噻吩基(噻吩基)，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基，吡喃基，異苯并呋喃基，色烯基，占噸基，phenoxanthiinyl，吡咯基、包括但不限于2H-吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基、包括但不限于2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，中氮茚基，異吲哚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，異喹啉基，喹啉基，phthalzinyl，萘啶基，quinozalinyl，噌啉基，蝶啶基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，泊啶基，菲咯啉基，吩嗪基，異噻唑基，吩噻嗪基，異噁唑基，呋吖基，吩呃嗪基，1，4-二氫喹喔啉-2，3-二酮，7-氨基異香豆素，吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮，吡唑并[1，5-α]嘧啶基、包括但不限于吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-基，1，2-苯并異噁唑-3-基，苯并咪唑基，2-羥吲哚基和2-氧苯并咪唑基。當雜芳基在環(huán)中含有氮原子時，這種氮原子可以采取N-氧化物的形式，例如吡啶基N-氧化物，吡嗪基N-氧化物和嘧啶基N-氧化物。
本文使用的術(shù)語“雜芳氧基”是指被一種上述的雜芳基取代的氧，所述雜芳基可以任選被取代。有用的雜芳氧基包括吡啶氧基，吡嗪氧基，吡咯氧基，吡唑氧基，咪唑氧基和噻吩基氧基。
本文使用的術(shù)語“雜芳烷氧基”是指被任何上述雜芳基取代的任何上述C1-10烷氧基，所述雜芳基可以任選被取代。
通透增強劑一般是促進本發(fā)明的活性化合物的藥劑。
助溶劑(即潛溶劑或間接溶劑)是在存在活性溶劑的情況下變成有效溶劑的藥劑，可以改進主要(活性)溶劑的性質(zhì)。
組合物可以以含有很少或不含水的濃縮形式生產(chǎn)。組合物在用于處理植物、種子、土壤或脊椎動物之前，可以用水或某些其他溶劑稀釋。
在下面隨附的圖和說明書中將提出本發(fā)明的一種或多種實施方案的詳細情況。本發(fā)明的其他特點、目標和優(yōu)點，從說明書和附圖以及權(quán)利要求書中將變得了然。



圖1在沒有使用化學(xué)物質(zhì)的植物中觀察到的根癭形成(秋季試驗)。
圖2在用2kg/ha 4776處理的植物中觀察到的典型的根癭形成(秋季試驗)。
圖3用2kg/ha 4559處理的植物中的典型的根癭形成(秋季試驗)。
圖4用2kg/ha的商購殺線蟲劑去線威處理的植物中的典型的根癭形成(秋季試驗)。
圖5在沒有使用化學(xué)物質(zhì)的植物中觀察到的根癭形成(夏季試驗)。
圖6在用4kg/ha 5823處理的植物中觀察到的典型的根癭形成(夏季試驗)。
圖7用4kg/ha 5938處理的植物中的典型的根癭形成(夏季試驗)。
詳細描述 本文描述了某些化合物，其中一些是具有強力廣譜殺線蟲活性的噁唑、噁二唑和噻二唑類似物。
殺線蟲化合物可以通過例如噴灑從外部供應(yīng)給植物。這些化合物也可以作為種子包衣進行施加?；衔锟梢允┘咏o需要防治線蟲的植物或植物的環(huán)境，或需要線蟲寄生蟲防治的動物或動物的食料中。組合物可以通過例如浸灌或滴灌技術(shù)施加。進行滴灌應(yīng)用時，化合物可以直接施加到植物的基部或緊接植物的土壤。組合物可以通過現(xiàn)有的滴灌系統(tǒng)施加。該措施特別適用于棉花、草莓、西紅柿、土豆、蔬菜和觀賞植物?？蛇x地，可以使用浸灌施加，其中施加了足夠量的殺線蟲組合物，使其排到植物的根部區(qū)域。浸灌技術(shù)可用于各種不同的作物和草皮草。灌服技術(shù)也可用于動物。優(yōu)選，殺線蟲組合物將口服施用，以促進針對內(nèi)部寄生線蟲的活性。在某些情況下，殺線蟲組合物也可以通過注射宿主動物或通過表面涂敷來給藥。
殺線蟲組合物的濃度應(yīng)該足以防治寄生蟲，而不引起對目標植物的顯著植物毒性或?qū)游锼拗鞯倪^度毒性。本發(fā)明中公開的化合物具有良好的治療窗。
我們意外地發(fā)現(xiàn)，某些噁唑、噁二唑和噻二唑類似物(例如5-(4-氯-2-氟苯基)-2-(噻吩-2-基)噁唑，3-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噁二唑，3-(2，4-二氯苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑)，具有與有機磷酸鹽和氨基甲酸鹽相當?shù)臍⒕€蟲效力，同時在植物和動物上還表現(xiàn)出對線蟲的出色的選擇性。因此，這些類似物將為線蟲寄生蟲防治提供有用的化合物。
本文描述的殺線蟲劑可以與其他殺蟲劑結(jié)合使用。第二種藥劑可以例如同時或相繼施用。這樣的殺蟲劑可以包括例如用于動物應(yīng)用的阿維菌素。
上述殺線蟲組合物可用于治療由下列非限制性示例的屬的線蟲引起的疾病或侵染粒線蟲屬(Anguina)，莖線蟲屬(Ditylenchus)，矮化線蟲屬(Tylenchorhynchus)，短體線蟲屬(Pratylenchus)，穿孔線蟲屬(Radopholus)，潛根線蟲屬(Hirschmanniella)，珍珠線蟲屬(Nacobbus)，紐帶線蟲屬(Hoplolaimus)，盾線蟲屬(Scutellonema)，盤旋線蟲屬(Rotylenchus)，螺旋線蟲屬(Helicotylenchus)，腎型線蟲屬(Rotylenchulus)，刺線蟲屬(Belonolaimus)，異皮線蟲屬(Heterodera)，其他胞囊線蟲，根結(jié)線蟲屬(Meloidogyne)，輪線蟲屬(Criconemoides)，鞘線蟲屬(Hemicycliophora)，針線蟲屬(Paratylenchus)，半穿刺線蟲屬(Tylenchulus)，滑刃線蟲屬(Aphelenchoides)，傘滑刃線蟲屬(Bursaphelenchus)，細桿滑刃線蟲屬(Rhadinaphelenchus)，長針線蟲屬(Longidorus)，劍線蟲屬(Xiphinema)，毛刺線蟲屬(Trichodorus)和擬毛刺線蟲屬(Paratrichodorus)，惡絲蟲屬(Dirofiliaria)，盤尾絲蟲屬(Onchocerca)，布魯格氏絲蟲屬(Brugia)，棘唇線蟲屬(Acanthocheilonema)，貓圓線蟲屬(Aelurostrongylus)，鉤口線蟲屬(Anchlostoma)，血管圓線蟲屬(Angiostrongylus)，蛔蟲屬(Ascaris)，仰口線蟲屬(Bunostomum)，毛細線蟲屬(Capillaria)，夏伯特線蟲屬(Chabertia)，古柏線蟲屬(Cooperia)，環(huán)體線蟲屬(Crenosoma)，網(wǎng)尾線蟲屬(Dictyocaulus)，膨結(jié)線蟲屬(Dioctophyme)，雙瓣線蟲屬(Dipetalonema)，龍線蟲屬(Dracunculus)，蟯蟲屬(Enterobius)，類絲蟲屬(Filaroides)，血矛線蟲屬(Haemonchus)，兔唇蛔蟲屬(Lagochilascaris)，羅阿線蟲屬(Loa)，曼森氏線蟲屬(Manseonella)，繆勒線蟲屬(Muellerius)，板口線蟲屬(Necator)，細頸線蟲屬(Nematodirus)，食道口線蟲屬(Oesophagostomum)，奧斯特屬(Ostertagia)，副絲蟲屬(Parafilaria)，副蛔蟲屬(Parascaris)，泡翼線蟲屬(Physaloptera)，原圓線蟲屬(Protostrongylus)，絲狀線蟲屬(Setaria)，尾旋線蟲屬(Spirocerca)，冠絲蟲屬(Stephanofilaria)，類圓線蟲屬(Strongyloides)，圓形線蟲屬(Strongylus)，吸吮線蟲屬(Thelazia)，弓蛔屬(Toxascaris)，弓首蛔蟲屬(Toxocara)，旋毛線蟲屬(Trichinella)，毛圓線蟲屬(Trichostrongylus)，毛首線蟲屬(Trichuris)，彎口線蟲屬(Uncinaria)和吳策線蟲屬(Wuchereria)。特別優(yōu)選的線蟲包括惡絲蟲屬(Dirofiliaria)，盤尾絲蟲屬(Onchocerca)，布魯格氏絲蟲屬(Brugia)，棘唇線蟲屬(Acanthocheilonema)，雙瓣線蟲屬(Dipetalonema)，羅阿線蟲屬(Loa)，曼森氏線蟲屬(Manseonella)，副絲蟲屬(Parafilaria)，絲狀線蟲屬(Setaria)，冠絲蟲屬(Stephanofilaria)，和吳策線蟲屬(Wuchereria)，短體線蟲屬(Pratylenchus)，異皮線蟲屬(Heterodera)，根結(jié)線蟲屬(Meloidogyne)，針線蟲屬(Paratylenchus)。特別優(yōu)選的種是犬鉤口線蟲(Ancylostoma caninum)，捻轉(zhuǎn)血矛線蟲(Haemonchus contortus)，旋毛線蟲(Tichinella spiralis)，鼠鞭蟲(Trichuris muris)，犬惡絲蟲(Dirofilaria immitis)，薄惡絲蟲(Dirofilariatenuis)，匐行惡絲蟲(Dirofilaria repens)，熊惡絲蟲(Dirofilari ursi)，豬蛔蟲(Ascaris suum)，犬弓首線蟲(Toxocara canis)，貓弓首線蟲(Toxocara cati)，大鼠糞類圓線蟲(Strongyloides ratti)，Parastrongyloides trichosuri，大豆胞囊線蟲(Heterodera glycines)，馬鈴薯白線蟲(Globodera pallida)，爪哇根結(jié)線蟲(Meloidogyne javanica)，南方根結(jié)線蟲(Meloidogyne incognita)，和花生根結(jié)線蟲(Meloidogynearenaria)，香蕉穿孔線蟲(Radopholus similis)，逸去長針線蟲(Longidorus elongatus)，北方根結(jié)線蟲(Meloidogyne hapla)，和穿刺短體線蟲(Pratylenchuspenetrans)。
因此，下面的實施例應(yīng)該被解釋為僅僅是說明性的，而不以無論任何方式限制本公開的其余。所有本文提到的出版物在此以其全文引為參考。
實施例 實施例1在小型溫室分析中進行的幾種殺線蟲化合物的南方根結(jié)線蟲(M.incognita)試驗 概述 將測試化合物溶解在丙酮溶液中并加入到水中。將發(fā)芽的黃瓜秧放置在帶有干沙的管形瓶中，立即加入水-化學(xué)物質(zhì)溶液。24小時后向管形瓶加入南方根結(jié)線蟲(Meloidogyne incognita)的卵，10到12天后評估根的線蟲癭。
步驟 將黃瓜種子在潮濕的紙巾上發(fā)芽3天。合格的芽應(yīng)該為3到4cm長，帶有幾個剛剛出現(xiàn)的側(cè)根。在丙酮和Triton X100的混合物(412mg在500mL中)制備化學(xué)物質(zhì)的儲液，使終濃度為5mg/mL。然后將化學(xué)物質(zhì)儲液加入到10mL去離子水加0.015％ Triton X100中，充分混合。這足夠試驗每種條件的三份平行樣。在每個管形瓶中加入10mL干沙。此時，化學(xué)物質(zhì)的溶解性可以目測確定，并記錄為ppt(大的沉淀物)或云霧狀(細的沉淀物)。通過傾斜管形瓶并以正確的方向敷設(shè)秧苗，使子葉剛好高于沙土，然后傾斜回來，用沙土覆蓋胚根，來種植秧苗。在每個管形瓶中加入3.3ml水/化學(xué)物質(zhì)混合物，將管形瓶放置在擱架上，放置在熒光燈組(fluorescent light bank)下。種植2天后，通過向每個管形瓶加入在50μL去離子水或泉水中的500顆蠕蟲形南方根結(jié)線蟲卵，對管形瓶進行接種。然后將管形瓶放置在室溫、熒光燈下，在需要時使用1mL去離子水進行澆水，通常在試驗期間澆水兩次。在接種后10到12天，通過將沙土從根部洗掉收獲黃瓜植株。使用下列標度指定根癭等級和目測植物毒性等級根癭等級標度(根癭∶％成癭的根質(zhì)量)∶0＝0-5％；1＝6-20％；2＝21-50％；以及3＝51-100％。然后計算三份平行樣的根癭等級的平均值∶綠色＝0.00-0.33(沒有根癭)；黃色＝0.67-1.33(低度成癭)；橙色＝1.67-2.33(中等成癭)；紅色＝2.67-3.00(嚴重成癭)。也指定了目測植物毒性等級(Vis.tox；與對照相比根質(zhì)量的目測減少)rs1＝低度發(fā)育遲緩；rs2＝中度發(fā)育遲緩；rs3＝嚴重發(fā)育遲緩)。
表1A強力殺線蟲噁二唑和噁唑2-噻吩和2-呋喃類似物，顯示了可以與高活性相容的取代的例子。





在苯基-2-呋喃和苯基-2-噻吩噁二唑和噁唑的6員芳香環(huán)其上或其中的各種單取代(例如吡啶或吡嗪代替苯基)，與高的殺線蟲活性相容。優(yōu)選的單取代的例子包括鹵素、CH3、CF3、OCF3和OCH3，特別是在苯環(huán)的對位(4-位)中。苯環(huán)也可以以與高的殺線蟲功效相容的方式被多重取代。環(huán)編號系統(tǒng)如下所示。

表1B具有與商業(yè)標準品相當?shù)男ЯΦ臍⒕€蟲噻二唑、噁二唑和噁唑類似物的例子。




*具有同樣字母的數(shù)據(jù)獲自同一試驗。
幾種苯基-2-呋喃和苯基2-噻吩噁二唑、噁唑和噻二唑具有與商業(yè)氨基甲酸鹽殺線蟲劑去線威和商業(yè)有機磷酸鹽殺線蟲劑苯線磷相當?shù)臍⒕€蟲效力。去線威和苯線磷是高毒性的化合物，被美國環(huán)境保護局(US Environmental Protection Agency)分類為I類毒性化學(xué)物質(zhì)。還值得注意的事實是，某些多重取代的類似物特別具有殺線蟲性。
表1C3-呋喃和3-噻吩類似物的殺線蟲活性

*具有同樣字母的數(shù)據(jù)獲自同一試驗。
強烈的殺線蟲活性不限于2-呋喃和2-噻吩類似物，在具有3-呋喃和3-噻吩的類似物中也觀察到了。此外，某些在5員噻吩或呋喃環(huán)上的取代似乎具有良好耐受性。
表1D殺線蟲噁唑和噁二唑與殺線蟲吡唑和噻唑的比較
*具有同樣字母的數(shù)據(jù)獲自同一試驗。
本發(fā)明的噁唑和噁二唑類似物與可比的殺線蟲吡唑或殺線蟲噻唑相比，顯示出了殺線蟲效力的明顯增強。
實施例2通用溫室測試方案 大豆種植和生長 將大豆種子種植在2英寸正方形塑料罐100％沙中。當大豆在種植后大約10到12天出現(xiàn)第一個三葉時，進行化學(xué)物質(zhì)處理。在施加化學(xué)物質(zhì)至少4小時后，施加線蟲大豆胞囊線蟲(SCN)卵，在卵接種后28天，收獲測試物。
黃瓜種植和生長 將黃瓜種子種植在2英寸正方形塑料罐的沙土混合物中。當子葉完全打開，就在第一片葉開始出現(xiàn)時，通常為種植后7天，施加用于在7天處理的化學(xué)物質(zhì)。一周后，施加用于在0天處理的化學(xué)物質(zhì)。每種處理使用獨立的植株?，F(xiàn)在，植物通常處于1-2片葉的階段。在施加化學(xué)物質(zhì)后至少4小時，用根結(jié)線蟲(RKN)卵接種罐。在卵接種后14天，根據(jù)根癭對植物進行評級。
化學(xué)制劑和施加 每4個罐1毫克化學(xué)物質(zhì)，等于每公頃1千克化學(xué)物質(zhì)。標準測試使用4份平行樣。對于2kg/ha以上的施用量來說，將所需量的化學(xué)物質(zhì)稱量在30ml管形瓶中(例如8kg/ha施用量＝8mg化學(xué)物質(zhì)在30ml管形瓶中)。將化學(xué)物質(zhì)溶解在2ml適合的溶劑、通常為丙酮中。對于低于2kg/ha的施用量來說，將2毫克化學(xué)物質(zhì)稱量在管形瓶中，溶解在2ml溶劑中。然后將適量的化學(xué)物質(zhì)濃縮物吸取到另外的30ml管形瓶中，加入溶劑使體積達到2ml(例如0.5kg/ha＝0.5ml濃縮物+1.5ml溶劑)。然后將每種溶解的濃縮物使用0.05％ Triton X 100表面活性劑溶液帶到總共20毫升。
化學(xué)物質(zhì)和線蟲施加 待處理的罐是潮濕的但是沒有飽和。對于4個罐中的每個，吸取5毫升適合的化學(xué)物質(zhì)溶液到培養(yǎng)基的表面，確保避免接觸植物的基部。在化學(xué)物質(zhì)施加后，立即使用霧化噴嘴將罐表面足夠潤濕，以飽和罐浸濕在化學(xué)物質(zhì)中。化學(xué)物質(zhì)的施加在早晨進行。
將線蟲卵SCN或RKN加入到蒸餾水中，產(chǎn)生每升水1000個蠕蟲形卵的濃度。在化學(xué)物質(zhì)處理4小時后，將卵施加到處理過的罐以及未處理的核對植物上。在罐表面沖出大約1cm深的小孔。將1毫升線蟲卵漿液吸取到孔中。然后立即將孔輕輕覆蓋。然后在24小時期間，只限于用水根據(jù)需要澆灌測試植物以防止枯萎。在24小時限制性澆水后，在測試期間進行正常的地下灌溉澆水。
表2A在大豆植株上進行的SCN溫室沙分析

*施用量，單位為kg/ha。數(shù)據(jù)顯示了相對于防治空白處理，防治(即胞囊數(shù)減少)的百分數(shù)。具有同樣字母的數(shù)據(jù)從同一試驗獲取。
本發(fā)明的噁唑、噁二唑和噻二唑是針對大豆胞囊線蟲的高效殺線蟲劑，具有與苯線磷相當?shù)男Я?，證明了這一領(lǐng)域的化學(xué)物質(zhì)具有廣泛的殺線蟲譜。
表2B在黃瓜植株上進行的RKN溫室土壤分析
*數(shù)據(jù)顯示了相對于防治空白處理，防治(即根癭減少)的百分數(shù)。具有同樣字母的數(shù)據(jù)從同一試驗獲取。
某些噁唑、噁二唑和噻二唑在生物活性土壤中是高效殺線蟲劑，具有與苯線磷相當?shù)男Я?，以及在至少一周的期限?nèi)具有對抗生物或非生物降解的活性。
表2C在黃瓜植株上進行的RKN溫室土壤分析，顯示了兩種不同制劑的比較。

*數(shù)據(jù)顯示了相對于適當?shù)姆乐慰瞻滋幚?，防?即根癭減少)的百分數(shù)。丙酮制劑是上面描述的標準的10％丙酮在0.05％ Triton X 100中的制劑。Radix制劑通過將10mg每種化合物添加到12％ Triton X 100、11％ Agsolex 8、33％ Agsolex 1和44％ Steposol SC(都以重量計)的混合物150mg中來制備。最終以重量計是6.25％活性成分。
這一領(lǐng)域的化學(xué)物質(zhì)的殺線蟲活性，在從用大量丙酮的典型的篩選制劑變成典型用于商業(yè)應(yīng)用的可乳化濃縮物形式時，沒有受到損害。
實施例3Belonolaimus longicaudatus(刺線蟲)測試方案 刺線蟲(Belonolaimus longicaudatus)種群維持在15cm罐中土壤上的St.Augustine草皮草上。在測試開始時，將草皮從罐中取出，將含有線蟲卵、幼蟲和成蟲的土壤再分到體積各為125cm3的罐中。將3、6或15mg待測試的化合物溶解在3ml丙酮中，以分別獲得相當于表面積施用量2、4或10kg/ha。將3ml丙酮儲液添加到30ml水中，使用5ml該溶液浸灌如上所述制備的6個平行測試罐的每一個。將含有線蟲的測試罐在實驗室中大約25℃的環(huán)境溫度下溫育。3天后，將每個罐的土壤在修改的Baermann裝置上清洗，裝置含有支持著一層濾紙的篩網(wǎng)，將土壤樣品放置在濾紙上，并倒入一碟水。然后將樣品在25℃溫育24小時，使活的線蟲通過濾紙和篩網(wǎng)遷移到水體中，收集水體，使用光學(xué)顯微鏡計數(shù)。已經(jīng)被測試化合物殺死或固定化的線蟲不能遷移到水體中。
表3在實驗室土壤分析中的抗刺線蟲效能
*與化合物溫育3天后從處理的土壤回收的線蟲數(shù)量 #11.1kg苯線磷被用作陽性對照，丙酮制劑空白用于在陰性對照中溶解化合物。
某些噁唑和噁二唑是針對草皮草的嚴重害蟲刺線蟲的高效殺線蟲劑。這些類似物具有與苯線磷相當?shù)男Я?，證明了這一領(lǐng)域的化學(xué)物質(zhì)具有廣泛的殺線蟲譜。
實施例4秀麗隱桿線蟲(C.elegans)測試方案 使用在孔中的接觸分析，測試了各種不同化合物對秀麗隱桿線蟲(C.elegans)的殺線蟲活性。分析按照下面的描述進行。將測試化合物以10mg/ml溶解在DMSO中，產(chǎn)生100X的儲液。通過將儲液用DMSO稀釋，產(chǎn)生了連續(xù)稀釋液。對于每個孔的分析來說，在測試板的孔中加入4μl適當?shù)南♂屢骸?br> 在測試板的每個孔中加入400μl細菌儲液的等份試樣(在含有氨芐青霉素和制霉菌素的M9緩沖液中)。加入蠕蟲，將測試板放置在旋轉(zhuǎn)搖床上，保持在20℃。在4小時、24小時、48小時和72小時時對蠕蟲進行檢查和打分。
L1蠕蟲和L4蠕蟲被用于分析中。L1蠕蟲通過將卵放置在不含細菌飼養(yǎng)層的板上來制備。卵孵化并停止在L1階段。然后將該L1階段的種群用于產(chǎn)生實驗用儲液。為了產(chǎn)生L4階段儲液，從過度生長和饑餓的蠕蟲板獲取少量蠕蟲，接種在含有細菌飼養(yǎng)層的板上。在分析中，在每個孔中加入蠕蟲的25μl等份試樣。
表4殺線蟲噁二唑和噁唑類似物的三天秀麗隱桿線蟲(C.elegans)的孔分析

*為暴露于L1幼蟲或L4幼蟲1天、2天或3天后的EC50，單位為化合物的每百萬份中份數(shù)。括號中的L4數(shù)據(jù)表示對第二代幼蟲的影響。ND未進行實驗。
自由生活的線蟲秀麗隱桿線蟲(C.elegans)與墊刃目寄生蟲例如大豆胞囊線蟲和根結(jié)線蟲在遺傳上高度趨異。因此，這些噁唑、噁二唑和噻二唑針對秀麗隱桿線蟲(C.elegans)L1幼蟲和L4幼蟲的殺線蟲活性，進一步證實了這是針對各種不同線蟲種和階段的廣泛活性的化學(xué)物質(zhì)。
實施例5小鼠急性毒性測試 按照Eurofins/產(chǎn)品安全實驗室(Dayton，New Jersey)提供的測試方法P203.UDP，在小鼠中進行了急性口服毒性測試。獲得CD-1/Swiss衍生的白化小鼠，分組籠養(yǎng)在懸掛的實心底籠子中。給小鼠喂食鼠糧，不限量供應(yīng)過濾過的自來水。在適應(yīng)實驗室環(huán)境后，通過從籠子中取出飼料將一組動物禁食過夜。在禁食期后，根據(jù)活力和初始體重選擇三只雌性小鼠。個體的化合物劑量根據(jù)這些體重計算。
將測試物質(zhì)在0.5％ w/w的羧甲基纖維素(CMC)的蒸餾水溶液中制備成1％(50mg/kg)或5％(500mg/kg)重量比(w/w)的混合物。使用組織勻漿器產(chǎn)生均勻的混合物。使用與注射器相連的圓頭管飼針，通過經(jīng)口插管法將50或500mg/kg劑量施用于三只健康小鼠。給藥后，將動物放回它們的籠子，在給藥后立即恢復(fù)喂食。
在給藥后前幾小時期間以及直到14天時每天至少一次，觀察動物的死亡、顯著毒性和行為變化的跡象。在開始前和第7和14天時或死亡后盡可能快地記錄體重。
對于下列化合物獲得了結(jié)果
在50mg/kg的劑量下所有動物存活，體重增加，顯得活躍和健康。沒有大體毒性、不利藥理效應(yīng)或異常行為的跡象。在500mg/kg劑量下，所有動物在給藥測試物質(zhì)后三天內(nèi)死亡。

在500mg/kg的劑量下，在14天的觀察期內(nèi)，兩只動物顯得活躍和健康，體重增加。一只動物在給藥后4天內(nèi)死亡。

在500mg/kg的劑量下所有動物存活，體重增加，顯得活躍和健康。沒有大體毒性、不利藥理效應(yīng)或異常行為的跡象。

在500mg/kg的劑量下，兩只動物在給藥后3天內(nèi)死亡。一只動物在整個研究期間顯得活躍和健康，在14天的觀察期內(nèi)體重增加。

在500mg/kg的劑量下所有動物存活，體重增加，顯得活躍和健康。沒有大體毒性、不利藥理效應(yīng)或異常行為的跡象。
根據(jù)這些小鼠研究，1822的口服毒性看來在50mg/kg到500mg/kg之間，而4776的口服毒性略低于500mg/kg，4417則略高于500mg/kg，4775和5960高于500mg/kg。相比較來說，涕滅威、去線威和苯線磷在小鼠中的口服LD50分別為300μg/kg、2.3mg/kg和22.7mg/kg。
因此，盡管本發(fā)明的噁唑和噁二唑化學(xué)物質(zhì)具有廣譜殺線蟲活性，這些化合物在安全性方面，與商業(yè)的有機磷酸酯和氨基甲酸鹽標準品，以及殺線蟲種子處理物AvictaTM的活性成分伊維菌素(口服，小鼠LD50為13.6mg/kg)相比，顯示出相當大的改進。
實施例6高級溫室測試方案 種植前施用試驗(PPI) PPI試驗檢測了將化合物預(yù)先摻入到土壤中和較長時間的老化以模擬田間殺線蟲劑施用的犁溝方法的效果。PPI測試將化合物暴露于較多體積的土壤中并進行干燥，這可以導(dǎo)致更嚴重的土壤結(jié)合?；衔镆策M行更長時間的老化，這可以導(dǎo)致更廣泛的生物和非生物降解，進一步限制活性。
將進行了所有處理天數(shù)(例如7天、14天、21天)處理的化學(xué)處理土壤(沙土混合物)裝盆于它們適合的罐中。在同一天，將7天處理罐播種。一周后施加卵，施加卵后14天收獲試驗物。14天處理罐在第一次種植后7天種植。14天種植和7天接種在同一天進行。一周后將14天處理罐用卵接種。它們在接種后14天收獲。21天處理罐在第一次種植后14天種植。14天接種和21天種植在同一天進行。一周后將21天植株用卵接種。7天處理罐的收獲與21天接種在同一天進行。接種后14天，收獲21天植株。
處理 種植 接種 收獲 7天 第0天 第7天 第21天 14天 第7天 第14天第28天 21天 第14天第21天第35天 對于每種化合物來說，使用4mg原料在4ml丙酮中制備儲液。通過將80ml田間土壤與320ml沙放置在塑料袋中并充分混合，來混合土壤。用于處理的制劑通過將2.13ml(8kg/ha施用量)、1.06ml(4kg/ha施用量)或0.53ml(2kg/ha施用量)加入到管形瓶中，并用0.05％ X100將其添加到10ml來制備。然后通過將全部10ml加入到袋子中的400ml混合物中，來處理土壤。將處理過的土壤立即在密封袋子中充分混合，以便將化合物均勻分布。使用大約95ml填充每個2英寸的正方形罐直到頂部，將部分土壤壓實壓平。對于每種化合物和對照處理來說，裝填4個罐。將所有罐澆水至潮濕，但是不通過底部流出。
PPI試驗?zāi)M了在田間摻入15cm深的8、4和2kg/ha施用量，相當于在標準的2英寸罐黃瓜溫室分析中2、1和0.5kg/ha的浸灌施用量 表6A對黃瓜植株在種植前7天施用的溫室根結(jié)線蟲研究
*數(shù)據(jù)顯示了相對于防治空白處理，防治(即根癭減少)百分率。
表6B對黃瓜植株在種植前14天施用的溫室根結(jié)線蟲研究

*數(shù)據(jù)顯示了相對于防治空白處理，防治(即根癭減少)百分率。具有相同字母的數(shù)據(jù)來自同一試驗。
表6C對黃瓜植株在種植前21天施用的溫室根結(jié)線蟲研究
*數(shù)據(jù)顯示了相對于防治空白處理，防治(即根癭減少)百分率。
實施例7秋季殺線蟲田間試驗 地點建立 試驗地點位于Saint Charles郡New Melle，MO的3511 Highway F。土壤是本地的大草原/牧場覆蓋的粉砂質(zhì)肥土。洞使用帶有12英寸螺旋鉆的Bobcat 763滑移裝載機挖出，深度為18英寸。每個洞的總體積為大約1.2立方英尺。6立方碼的表層土和9噸河沙從Dardenne FarmsTopsoil購買。使用拖車裝載的6立方英尺混凝土攪拌器，以4體積沙與1體積土的比率進行混合。填充洞，并在5天后在沉降后在此重填?；旌衔锸?2.5％的沙，2.5％粉砂土和5％粘土。有機物為0.2％，pH為6.8。
樣地用南瓜子種植，并具有均勻的南瓜秧苗排列(每個樣地兩株，間隔10cm)，在第一片真葉剛剛出現(xiàn)后即進行處理。
處理和接種 處理安排成區(qū)組設(shè)計方式，區(qū)組被布置成與初級斜率垂直，與次級斜率平行。有7個接種過的對照和5個未接種的對照，疾病嚴重性的分布顯得不依賴于位置。
隨機化的完全區(qū)組設(shè)計 ←N
施用量被表示成每公頃的活性材料的kg，每塊樣地的mg是基于鉆開和填充的洞的表面積(0.000008559 Ha)。DC化合物在施用前如下即時配制1)將處理所有6份平行樣所需的量溶解在300ml丙酮中，2)對于每塊樣地，將該溶液50ml加入到含有2ml 12.5％ Triton X100的量筒中，用自來水將體積添加到500ml。獲得的混合物與標準溫室分析中使用的相同(10％丙酮，0.05％ X1100)。去線威處理物從同樣方法配制的Vydate 2L制備。將500ml放置在噴壺中，將整個體積均勻噴灑在樣地表面上。不發(fā)生流出現(xiàn)象，積水如果有的話，時間也非常短。最終的浸灌體積是0.58ml/cm2，相比較來說在我們的溫室中使用的是0.2ml/cm2，但是微型樣地深得多，因此每個處理的土壤體積施加的浸灌體積是大約相等的。
表7A化合物處理列表
*田間施用量是每公頃kg活性成分，添加的化合物的量是每塊樣地mg活性成分。NT＝未處理(即接種了線蟲，但是沒有用化學(xué)物質(zhì)處理)。NI＝未接種(即沒有用化學(xué)物質(zhì)處理或用線蟲接種)。
經(jīng)過兩周的時間收獲南方根結(jié)線蟲(Meloidogyne incognita)卵，儲存在大約5℃直到需要。將560萬個蠕蟲形卵儲液調(diào)整到9000/ml，620ml。處理后1天，在每塊樣地上挖兩個孔，相隔大約7cm，與南瓜植株等距。將5ml卵懸浮液吸取到每個孔中，然后將孔密封，將樣地少量澆水?？偣苍诿繅K樣地中加入90,000個蠕蟲形卵。
早期觀察 在處理后兩天，對于4417的2kg/ha處理觀察到了輕微的植物毒性。受影響秧苗的下胚軸在土壤線上是水浸濕的。對于4417處理來說，在處理后5天(5DAT)測量到的第一片真葉的葉直徑也顯示出輕微的減小。沒有化合物表現(xiàn)出影響了開花。
表7B根的評級
*具有相同字母的平均值使用Students T檢驗時在P＝0.1下沒有顯著差異。
TW28＝處理后28天時的上部重量 RG28＝處理后28天時的根癭％ TW28＝處理后28天時的根部重量 RG43＝處理后43天時的根癭％ TW43＝處理后43天時的根部重量 NT＝未處理(即接種了線蟲，但是沒有用化學(xué)物質(zhì)處理) NI＝未接種(即沒有用化學(xué)物質(zhì)處理或用線蟲接種) 去線威5和去線威2分別是濃度為5kg活性成分/ha和2kg活性成分/ha的去線威。
第一次根部評估在28DAT。在田間切掉上部并立即稱重，并將根部小心地挖出，以便不擾亂其余的植株。
對4417觀察到的較早期植物毒性，在28DAT時反映為上部重量的減少。但是28DAT時的根部重量未受影響，從第二次收獲(43DAT)記錄的根部重量顯示出沒有受到任何處理的影響。
在28DAT和43DAT時評估根癭損傷，使用了百分數(shù)分級標度0、1、5、10、25、33、50、66、75、90和100％，代表了受到根癭顯著影響的根的質(zhì)量的％。在兩個取樣時間時，在相等的施用量下，所有三種化合物提供的根癭防治在數(shù)字上都超過了去線威。從統(tǒng)計上說，4776在28天和43天時間點處都好于去線威，而4559在43天時間點時顯著好于去線威。
總而言之，所有三種化合物在田間條件下都提供了等于或超過去線威的線蟲防治。因此，這些殺線蟲類似物優(yōu)于許多較新的更具選擇性的殺線蟲劑候選物，因為它們在合理使用的施用量下缺乏田間功效，并且缺少對于商業(yè)上關(guān)注的足夠的耐久性。
實施例8用于在南瓜上防治南方根結(jié)線蟲(Meloidogyneincognita)的種植前施用(PPI)化合物的夏季殺線蟲田間評估 在粘土土壤中，將直徑33cm洞的測試樣地鉆到41cm深，用80％沙和20％粉砂壤質(zhì)土的混合物填充。將每種處理的技術(shù)化合物溶解在含有250μl Triton X-100表面活性劑的50ml丙酮中。將該溶液加入到450ml水中，傾倒在轉(zhuǎn)筒式攪拌機中的95升沙/土混合物上。在繼續(xù)旋轉(zhuǎn)攪拌筒的同時，加入66克切碎的、具有根癭的西紅柿根，并充分混合。處理過的土壤足夠填充6份平行樣地每一份的頂部15cm，因此模擬了PPI處理。然后將樣地少量澆水，在樣地中的5個位點處將南方根結(jié)線蟲的卵和幼蟲的混合物注射到5cm深處(每塊樣地100k個卵/幼蟲，在10ml中)。在土壤處理后4天，將具有1片完全展開的真葉的三周齡的南瓜(cv.Liberator III)進行種植，每塊樣地一棵。 0-30-3根部重 頂部重 飼養(yǎng)根(平 總果實 根癭％ 活力 活力 量(g) 量(1bs)均＝3) (1bs) 31DAP 16DAP 21DAP 31DAP 31DAP 31DAP 5523 4kg 3.03.026.3 1.31 1.2426 3.0 5823 4kg 3.03.022.6 1.45 1.443 2.7 5891 4kg 3.02.827.5 1.43 1.2228 3.0 5938 4kg 2.52.724.1 1.60 1.229 2.7 5960 4kg 3.03.032.6 1.58 1.6124 3.3 噻唑硫磷 2kg 3.03.026.4 2.01 1.255 2.3 去線威 4kg2.72.537.0 1.16 1.0985 3.0 空白 1.51.223.4 0.30 0.3890 2.7 切碎的根癭接種物與卵/幼蟲的組合，為癥狀提供了高壓和快速發(fā)展。DC5823和DC5938的PPI施用在4kg/ha下提供了出色的防治。DC5523、DC5891和DC5960在4kg/ha下也提供了顯著的防治。
實施例9根結(jié)線蟲對黃瓜植株和大豆胞囊線蟲對大豆植株的種子處理試驗 對于給定的濃度來說，將化學(xué)物質(zhì)溶解在500μl丙酮中，加入1克黃瓜種子(RKN試驗)或大豆種子(SCN試驗)(例如20mg活性成分在500μl丙酮加1克種子中)。將種子溶液攪拌，直到所有種子充分被化學(xué)物質(zhì)溶液覆蓋。然后通過空氣干燥種子使丙酮揮發(fā)。將種子種植在含有沙土的2英寸罐中，然后在種植后3天，將罐用每個罐1000個南方根結(jié)線蟲(Meloidogyne incognita)(RKN)或1000個大豆胞囊線蟲(Heterodera glycines)(SCN)卵接種。對于RKN來說在卵接種后14天，或?qū)τ赟CN來說在卵接種后28天，對植物的根癭進行評級。
表9A使用黃瓜種子的抗根結(jié)線蟲的種子處理物活性
*數(shù)據(jù)顯示了相對于防治空白處理，防治(即根癭減少)的百分率。
#伊維菌素陽性對照，10mg活性成分/克種子。
表9B使用大豆種子的抗大豆胞囊線蟲的種子處理物活性

*數(shù)據(jù)顯示了相對于防治空白處理，胞囊的減少百分率。施用量是mg活性成分/克種子。具有同樣字母的數(shù)據(jù)從同一試驗獲得。
噁二唑、噻二唑和噁唑類似物是廣用途的殺線蟲劑，除了浸灌施加和土壤預(yù)摻入方法之外，作為種子處理物也顯示出活性。
實施例10要求權(quán)利的結(jié)構(gòu)在哺乳動物細胞中不誘導(dǎo)凋亡標志物，并且不通過引起凋亡殺死線蟲 以前的研究顯示，通過裂解特定產(chǎn)熒光的底物誘導(dǎo)促凋亡胱天蛋白酶(caspase)-3蛋白酶，是用于測量凋亡的誘導(dǎo)的可靠方法，在高通量篩選哺乳動物細胞中的胱天蛋白酶-3誘導(dǎo)后，鑒定到了某些氯和溴取代的噻吩和呋喃噁二唑(Zhang HZ，Kasibhatla S，Kuemmerle J，Kemnitzer W，Ollis-Mason K，Qiu L，Crogan-Grundy C，Tseng B，Drewe J，Cai SX.Discovery and structure-activity relationship of3-aryl-5-aryl-1，2，4-oxadiazoles as a new series of apoptosis inducers andpotential anticancer agents.(3-芳基-5-芳基-1，2，4-噁二唑作為新系列的凋亡誘導(dǎo)劑和潛在的抗癌劑的發(fā)現(xiàn)和結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系)J Med Chem.200548(16)5215-23)。
為了評估本發(fā)明的化合物類別是否能夠誘導(dǎo)凋亡，在將化合物暴露于大鼠肝細胞瘤衍生的H4IIE細胞后，使用熒光分子7-氨基-4-甲基香豆素(AMC)標記的胱天蛋白酶底物(DEVD，Asp-Glu-Val-Asp)測定了胱天蛋白酶-3活性。胱天蛋白酶3在D和AMC之間切開四肽，從而釋放出產(chǎn)綠色熒光的AMC。在將測試物質(zhì)在96孔板中暴露于細胞后，從板中吸出培養(yǎng)基，向每個孔中加入PBS。將板儲存在-80℃以裂解細胞，并儲存樣品直到進一步分析。在分析當天，將板從冷凍器取出并融化。向每個孔加入含有熒光底物的胱天蛋白酶緩沖液，在室溫溫育1小時。AMC的釋放在熒光光度計上360nm的激發(fā)波長和460nm的發(fā)射波長處測量。值被表示成相對熒光單位(RFU)。與據(jù)報道在等于或低于1μM劑量的劑量下能夠在各種不同細胞株中誘導(dǎo)凋亡的紫杉醇、喜樹堿和星孢菌素相反，在該系統(tǒng)中，在高達300μM的濃度下，對于DC1822、DC5823、DC5915和DC5938沒有觀察到胱天蛋白酶-3的誘導(dǎo)。
為了證實這些化合物不通過誘導(dǎo)凋亡影響線蟲，將凋亡途徑缺陷的秀麗隱桿線蟲(Caenorhabditis elegans)突變株、ced-3(n717)和ced-4(N1162)突變株(Ellis HM，Horvitz HR.Genetic control ofprogrammed cell death in the nematode C.elegans.(秀麗隱桿線蟲(C.elegans)中程序化細胞死亡的遺傳控制)1986 Cell 44817-829)，在NGM瓊脂平板上評估了對10μg/ml DC5823的易感性。在野生型秀麗隱桿線蟲(C.elegans)株(N2 Bristol)與ced-3和ced-4突變株之間，沒有觀察到易感性方面的可察覺的表型差異，包括死亡的時間。
這些數(shù)據(jù)表明，所要求權(quán)利的結(jié)構(gòu)不在哺乳動物細胞或線蟲中影響凋亡。
實施例11式I到VII的化合物的合成的描述 本發(fā)明的式I到VII的化合物可以使用本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員已知的方法來制備。具體來說，本發(fā)明的具有式Ia和Ib的化合物可以按照合成方案1中的示例性反應(yīng)所顯示的進行制備。α-氨基酮3從乙酰苯1以兩步程序制備，包括用4(-二甲基氨基)三溴化吡啶進行溴化，以及隨后用二甲酰胺鈉對溴化物中間體2進行胺化。然后將氨基酮與適合的酰氯4反應(yīng)，產(chǎn)生?；被?。線性前體5環(huán)化成2，5-二取代-1，3-噁唑類似物6則使用DMF中的氧氯化磷來完成，產(chǎn)率良好。
合成方案1式Ia和Ib的化合物的合成方案
具體來說，本發(fā)明的具有式IIa和IIb的化合物可以按照合成方案2中的示例性反應(yīng)所顯示的進行制備。α-氨基酮2從溴化物前體1通過用二甲酰胺鈉進行胺化來制備，然后與酰氯3反應(yīng)，產(chǎn)生酰基氨基酮4。線性前體4環(huán)化成2，5-二取代-1，3-噁唑類似物5則使用DMF中的氧氯化磷來完成，產(chǎn)率良好。
合成方案2式IIa和IIb的化合物的合成方案
具體來說，本發(fā)明的具有式IIIa和IIIb的化合物可以按照合成方案3中的示例性反應(yīng)所顯示的進行制備。將苯并酰肼1與酰氯2在氯仿中，在存在三乙胺(TEA)的情況下，在環(huán)境溫度反應(yīng)產(chǎn)生了?；讲Ⅴｋ?。二?；ｋ?環(huán)化成2，5-二取代-1，3，4-噁二唑化合物4則使用DMF中的氧氯化磷(POCl3)來完成。
合成方案3式IIIa和IIIb的化合物的合成方案
具體來說，本發(fā)明的具有式IVa和IVb的化合物可以按照合成方案4中的示例性反應(yīng)所顯示的進行制備。芐腈1當與鹽酸羥胺在甲醇中，在存在DIEA的情況下在室溫反應(yīng)過夜時，被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羥基酰亞胺2。然后將苯并羥基酰亞胺2用適合的呋喃或噻吩羰基氯(R2-CO-Y)，在存在吡啶的情況下?；?，然后用DCC脫水，產(chǎn)生了3，5-二取代-1，2，4-噁二唑產(chǎn)物。
合成方案4式IVa和IVb的化合物的合成方案
具體來說，本發(fā)明的具有式Va和Vb的化合物可以按照合成方案5中的示例性反應(yīng)所顯示的進行制備。
合成方案5式Va和Vb的化合物的合成合成方案
首先，將呋喃或噻吩腈的適合的類似物1，通過與羥胺在甲醇中、在存在DIEA的情況下進行反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羥基酰亞胺2。然后，將中間體2與適當取代的苯酰氯3在吡啶-二噁烷中反應(yīng)，給出了所需的3，5-二取代-1，2，4-噁二唑產(chǎn)物4。
具體來說，本發(fā)明的具有式VIa和VIb的化合物可以按照合成方案6中的示例性反應(yīng)所顯示的進行制備。合成從適合的苯甲酰胺底物1與氯羰基亞磺酰氯反應(yīng)產(chǎn)生氧雜噻唑烷酮化合物2開始。在下一步中，將氧雜噻唑啉中間體2與適合的呋喃或噻吩腈，在甲苯中，在微波條件下反應(yīng)，產(chǎn)生所需的3，5-二取代-1，2，4-噻二唑產(chǎn)物3。
合成方案6式VIa和VIb的化合物的合成方案
具體來說，本發(fā)明的具有式VIIa和VIIb的化合物可以按照合成方案7中的示例性反應(yīng)所顯示的進行制備。將適合的呋喃或噻吩氨甲酰底物1與氯羰基亞磺酰氯反應(yīng)轉(zhuǎn)化成氧雜噻唑烷酮中間體。然后將氧雜噻唑啉中間體2與適合的芐腈化合物，在甲苯中，在微波條件下反應(yīng)，產(chǎn)生所需的3，5-二取代-1，2，4-噻二唑產(chǎn)物4。
合成方案7式VIIa和VIIb的化合物的合成方案
式Ia實施例5-(4-氯-2-氟苯基)-2-(噻吩-2-基)噁唑 將4′-氯-2′-氟乙酰苯(17.5g，100mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶三溴化物(40.0g，110mmol)和乙酸(100mL)在室溫攪拌24小時。加入水(150mL)，在攪拌30分鐘后，通過過濾收集沉淀的固體，用水清洗，真空干燥，得到作為白色固體的溴化物中間體(24g，95％)。
向溴化物化合物(24g，90mmol)的乙腈溶液(300mL)加入二甲酰基酰胺鈉(9.0g，95mmol)。將混合物加熱回流2小時，并冷卻到室溫過夜。將混合物過濾以除去NaBr。將濾液濃縮，得到23.6g棕色油狀物二甲酰胺中間體。加入EtOH(300mL)和30％ HCl(90mL)，將混合物在50℃攪拌5小時，冷卻到室溫過夜，在此期間產(chǎn)物結(jié)晶析出。通過過濾收集固體，用二氯甲烷清洗，干燥至恒重，得到作為白色固體的所需氨基酮鹽酸鹽(6.3g，31％)，用于下面的步驟。
?；被暮铣砂凑瘴墨I中的描述進行(J.Med.Chem.1986，29，333-341)。將2-氨基-1-(4-氯-2-氟苯基)乙酮鹽酸鹽(6.3g，28mmol)在水(50mL)和EtOAc(100mL)中的懸浮液在冰浴中冷卻。分份加入NaHCO3(11.9g，140mmol)，然后加入2-噻吩羰基氯(4.25g，29mmol)。將混合物在室溫攪拌16小時。加入水(50mL)，用EtOAc(2x50mL)抽提混合物。合并有機層，用鹽水清洗，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮，得到作為黃色固體的?；被?(7.7g，92％)。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到粗品7.8g，將它通過EtOH(25mL)結(jié)晶進行純化。產(chǎn)生5.0g(69％)黃色固體。
分子式C13H7ClFNOS；MW 279.72 HPLC-ESMStR＝6.04min；m/z279.9(M+H)；HPLC純度98.0％(216nm)；99％(250nm) 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.74-7.85(m，2H)，7.52-7.56(m，1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.21-7.31(m，2H)，7.14-7.20(m，1H) 式IIa實施例2-(4-氯-2-氟苯基)-5-(噻吩-2-基)噁唑 將2-(2-溴乙酰基)噻吩(2.05g，10mmol)、二甲酰胺鈉(1.05g，11mmol)和乙腈(20mL)的混合物加熱回流4小時。將混合物冷卻到室溫并過濾以除去NaBr。將濾液真空濃縮，得到棕色油狀物2.0g。加入EtOH(930mL)，然后加入濃HCl(30％，10mL)。將混合物在室溫攪拌過夜。真空濃縮，得到黏性固體2.1g。將得到的氨基酮鹽酸鹽用一些NH4Cl(根據(jù)H1-NMR譜)污染(contamined)，就此用于接下來的步驟。
將粗品胺鹽酸鹽在EtOAc(40mL)和水(20mL)中的混合物劇烈攪拌，在冰水浴中冷卻。加入NaHCO3(8.3g，100mmol)，然后加入4-氯-2-氟苯甲酰氯(1.9g，10mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜。使層分離。用EtOAc(50mL)抽提水層。將合并的有機層用水清洗，干燥(MgSO4)，濃縮成棕色固體，2.0g。得到的粗產(chǎn)物是所需的酰基氨基酮和4-氯-2-氟苯甲酰胺(由起始氨基酮化合物中存在的氯化銨與?；确磻?yīng)形成)的混合物。
將酰基氨基酮中間體溶解在n DMF(25mL)中，然后加入POCl3(2.3g，15mmol)，將混合物在室溫攪拌2.5天。加入冰水，將混合物用EtOAc(3x50mL)抽提。將有機相用水(3x30ml)清洗，干燥(MgSO4)并濃縮，得到棕色固體/油狀物1.7g。柱層析(Hep/EtOAc 2/1)給出1.0g固體，但仍然不純。用MeOH(5mL)結(jié)晶給出純的(0.6g，22％)2-(4-氯-2-氟苯基)-5-(噻吩-2-基)噁唑，HPLC純度＞99.0％(215和254nm)。
分子式C13H7ClFNOS，MW 279.72；LC-MStR＝9.46min m/z279.9(M+H). 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.98-8.08(m，1H)，7.22-7.42(m，5H)，7.08-7.14(m，1H) 式IIIa實施例2-(4-氯-苯基)-5-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑 向250mL圓底燒瓶加入在100mL amelene穩(wěn)定化的氯仿中的2.0g(11.7mmol，1eq)4-氯苯酰肼，然后加入4mL(29.25mmol，2.5eq)TEA。然后，逐滴加入1.4mL(12.87mmol，1.1eq)2-噻吩羰基氯(2)，將混合物在室溫攪拌1小時。反應(yīng)進程通過LCMS以12分鐘的間隔進行監(jiān)測。將形成的白色沉淀過濾，用氯仿清洗，然后在高度真空下干燥2小時。獲得的物質(zhì)被證實是所需的二酰肼，不用進一步純化就用于接下來的步驟中。將粗品二酰肼在加熱下溶解在60mLPOCl3中。然后將得到的混合物在油浴(100-110℃)中加熱回流5-7小時。反應(yīng)進程通過LCMS以12分鐘的間隔進行監(jiān)測。一旦通過LCMS測定到環(huán)化反應(yīng)完成后，將POCl3小心地在真空中蒸發(fā)，然后將反應(yīng)用1N氫氧化銨溶液中和。產(chǎn)物用乙酸乙酯(300mL)從NaHCO3飽和溶液(200mL)抽提，用鹽水清洗(2x 200mL)，然后在硫酸鈉上干燥，過濾，蒸發(fā)至干。產(chǎn)物通過急驟柱層析(己烷→12％乙酸乙酯/己烷)純化，然后從己烷/乙酸乙酯(5∶1)混合物重結(jié)晶，給出作為白色固體的1.3g所需化合物2-(4-氯-苯基)-5-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑(42％)。
化學(xué)式C12H7ClN2OS；MW 262.71；ESMSm/z 263(M+H)； 1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)8.08-8.12(m，2H)，7.96-7.99(m，2H)，7.69-7.72(m，2H)，7.32-7.35(m，1H) 式IVa實施例3-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-呋喃-2-基-[1，2，4-]噁二唑 在500mL圓底燒瓶中，將4-氯-2-甲基芐腈(10g，66mmol)溶解在200mL甲醇中。向混合物中加入羥基氯化銨(4.56g，66mmol)，然后加入DIEA(二異丙基乙胺)(23mL，132mmol)。將混合物加熱回流過夜。移除溶劑。將殘留物溶解在200mL CHCl3中。向混合物中加入2-糠酰氯(10.5ml，66mmol)，然后加入DIEA(23mL，132mmol)。反應(yīng)完成后，將混合物用氯仿和水抽提。分離有機層，用鹽水清洗，在Na2SO4上干燥，過濾，蒸發(fā)至干。將殘留物溶解在200mL二噁烷中。向混合物中加入1eq DIC(N，N′-二異丙基碳二亞胺)，然后加入1eq DIEA。然后將混合物加熱回流過夜。反應(yīng)完成后，將混合物冷卻。真空移除溶劑。然后將殘留物用乙酸乙酯和水抽提。分離有機層，用鹽水清洗，在Na2SO4上干燥，過濾，蒸發(fā)至干。粗品通過急驟層析，在硅膠上，以0-20％乙酸乙酯/己烷梯度進行純化，產(chǎn)生作為白色粉末的所需化合物3-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-呋喃-2-基-[1，2，4-]噁二唑4.96g，總產(chǎn)率為28.8％。
分子式C13H9ClN2O2；MW 260.04；HPLC純度99.9％(254nm)；LC-ESMStR＝7.55min；m/z 261.1(M+1)； 1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)8.18-8.19(m，1H)，7.98-8.01(d，J＝8.3，1H)，7.64-7.65(m，1H)，7.52-7.56(m，1H)，7.46-7.50(m，1H)，6.87-6.89(m，1H)，2.59(s，3H) 式IVa實施例3-(4-溴-2-甲基-苯基)-5-呋喃-2-基-[1，2，4]-噁二唑 在500mL圓底燒瓶中，將4-溴-2-甲基芐腈(5g，25mmol)溶解在200mL甲醇中。向混合物中加入羥基氯化銨(1.72g，25mmol)，然后加入DIEA(二異丙基乙胺)(8.7mL，50mmol)。將混合物加熱回流過夜。移除溶劑。將殘留物溶解在200mL CHCl3中。向混合物中加入2-糠酰氯(3.97ml，25mmol)，然后加入DIEA(8.7mL，50mmol)。反應(yīng)完成后，將混合物用氯仿和水抽提。分離有機層，用鹽水清洗，在Na2SO4上干燥，過濾，蒸發(fā)至干。將殘留物溶解在200mL二噁烷中。向混合物中加入1eq DIC(N，N′-二異丙基碳二亞胺)，然后加入1eq DIEA。然后將混合物加熱回流過夜。反應(yīng)完成后，將混合物冷卻。真空移除溶劑。然后將殘留物用乙酸乙酯和水抽提。分離有機層，用鹽水清洗，在Na2SO4上干燥，過濾，蒸發(fā)至干。粗品通過急驟層析，在硅膠上，以0-20％乙酸乙酯/己烷梯度進行純化，產(chǎn)生作為白色粉末的所需化合物3-(4-溴-2-甲基-苯基)-5-呋喃-2-基-[1，2，4-]噁二唑2.23g，總產(chǎn)率為36％。
化學(xué)式C13H9BrN2O2；MW305.13；HPLC純度＞99.0％(254nm)；ESMStR＝7.81min；m/z 305.1(M+1)； 1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)8.18-8.19(m，1H)，7.92(d，J＝8.3，1H)，7.58-7.70(m，3H)，6.86-6.90(m，1H)，2.59(s，3H) 式Va實施例5-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(呋喃-2-基)-1，2，4-噁二唑 向2-糠腈(1.9g，20mmol)在MeOH(50mL)中的溶液加入鹽酸羥胺(1.4g，20mmol)和三乙胺(2.1g，20mmol)。將混合物加熱回流過夜。冷卻到室溫后，將混合物真空濃縮。將殘余物與EtOAc(50mL)攪拌。將固形物過濾掉，將濾液濃縮成粘稠的油狀物，2.5g(99％)。H-NMR譜與用Et3N.HCl污染的目標羥基脒化合物相符。在該反應(yīng)中產(chǎn)生的粗品不需純化，用于下面的步驟中。
向4-氯-2-甲基苯甲酸(3.4g，20mmol)在二氯甲烷(50mL)中的懸液加入一滴DMF，然后加入草酰氯(3.2g，25mmol)。將混合物攪拌過夜，在此期間溶解所有固體。將混合物真空濃縮，用二氯甲烷反萃以除去過量的草酰氯。將殘余的酰基氯放入二噁烷/吡啶(10/1，55mL)中，加入羥基脒化合物(2.5g，20mmol)。將混合物加熱回流3小時。在冷卻到室溫后，加入水(100mL)，通過過濾收集得到的固體，干燥，得到6.2g粗品。從MeOH(40mL)重結(jié)晶，得到了純的5-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(呋喃-2-基)-1，2，4-噁二唑2.6g(產(chǎn)率47％)。
分子式C13H9ClN2O2；MW 260.04；HPLC純度＞99.9％(216nm)；99.9％(324nm)；LC-ESMStR＝9.46min；m/z 261.1(M+1)； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.10(dd，J＝8.1，1H)，7.63-7.66(m，1H)，7.32-7.42(m，2H)，7.18-7.22(d d，J＝2.7，0.9，1H)，6.58-6.62(m，1H)，2.89(s，3H) 式VIa實施例(2，4-二氯苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑 將2，4-二氯苯甲酰胺(25g，131.5mmol)和氯羰基亞磺酰氯(19g，145mmol)在甲苯(150mL)中的混合物加熱回流4小時(HCl氣體的形成使用pH試紙觀察)。冷卻到室溫后，將混合物真空濃縮，得到作為灰白色固體的所需氧雜噻唑烷酮化合物(32.4g，99％)，它們不需純化用于下面的步驟中。在20mL管形瓶中，將氧雜噻唑烷酮8a(2g，8mmol)和2-糠腈(10g，107mmol)的混合物在微波中，在190℃加熱20分鐘。反應(yīng)進行10次，將合并的混合物在100℃/20mbar進行蒸餾(Kugerrohr)，以除去過量的2-糠腈(回收的2-糠腈再次使用)。將混合物進一步在150℃/10mbar蒸餾，以除去副產(chǎn)物腈10(黃色固體，6.5g，47％)。將蒸餾的殘余物(大約10g)吸收在二氯甲烷(50mL)中，過濾，將濾液濃縮成棕色固體8g。通過溶解在熱的MeOH(50mL)中并添加水(10mL)進行重結(jié)晶，得到作為棕色固體的純的(2，4-二氯苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑4.7g，產(chǎn)率為20％。
化學(xué)式C12H6Cl2N2OS；MW297.16；HPLC-ESMStR＝6.5；m/z296.96；298.95(M+1)；HPLC純度＞99％(221nm)，＞99％(263nm)，＞99.0％(306nm) 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.90(dd，J＝8.4，1H)，7.57-7.58(m，1H)，7.29(dd，J＝8.4，1.8)7,48，d，J＝1.8，1H)，7.15-7.20(m，1H)，6.55-6.59(m，1H) 式VIa實施例3-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑 將酸4-氯-2-甲基苯甲酸(50g，0.29mol)、二氯甲烷(200mL)和0.5mL DMF的磁力攪拌的混合物在冰浴中冷卻。冷卻器與氣體吸收阱相連。在1小時內(nèi)逐滴加入草酰氯(44.5g，0.35mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜，在此期間溶解所有固體。將溶液真空濃縮，用二氯甲烷反萃以除去過量的草酰氯。將殘余物吸收在THF(200mL)中，在冰水浴中機械攪拌。在15分鐘內(nèi)加入25％氨水(100mL)，導(dǎo)致形成了沉淀。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去THF，加入額外的水(100mL)。將懸液在室溫攪拌過夜。通過過濾收集固體，真空干燥，得到2-甲基-4-氯苯甲酰胺(43.7g，產(chǎn)率89％)，不需純化用于下面的步驟中。
將2-甲基-4-氯苯甲酰胺(31.35g，185mmol)、甲苯(400mL)和氯羰基亞磺酰氯(25g，190mmol)的機械攪拌的混合物加熱回流3小時。冷卻到室溫后，將混合物真空濃縮，得到黃色固體40g(95％)。H-NMR顯示，這是所需的氧雜噻唑烷酮化合物與腈副產(chǎn)物和起始的酰胺的比率為85∶10∶5的混合物。該混合物不需進一步純化用于下面的步驟中。
將粗品氧雜噻唑烷酮化合物(2g，8.8mmol)和2-糠腈(16g，170mmol)混合，在微波中，在190℃加熱20分鐘。將10個批次合并，在100℃/30mbar進行Kugerrohr蒸餾，以除去過量的2-糠腈(在下一次的微波爐反應(yīng)中再次使用)。將殘留物進一步在150℃/20mbar蒸餾，以除去腈副產(chǎn)物。將5.5g殘留物與另外10個微波反應(yīng)的殘留物(4.5g)合并，通過柱層析純化。將得到的4.5g(通過HPLC檢測純度為85％)用MeOH(50mL)重結(jié)晶，得到作為淺棕色固體的純的3-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑3.6g(產(chǎn)率7.5％)。
化學(xué)式C13H9ClN2OS；MW278.7；HPLC-ESMStR＝6.36min，以及m/z 277.0(M+1)；HPLC純度＞95％(220nm)，95％(270nm)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.06，(dd，J＝7.8，1H)，7.62-7.63(m，1H)，7.22-7.31(m，3H)，6.61-6.63(m，1H)，2.66(s，3H) 式VIa實施例3-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑 將4-氯苯甲酰胺(20.23g，130mmol)、甲苯(150mL)和氯羰基亞磺酰氯(19g，145mmol)的機械攪拌的混合物加熱回流3小時。冷卻到室溫后，將混合物真空濃縮，得到黃色固體泡沫27.65g(100％)。H-NMR顯示，這是幾乎純的氧雜噻唑烷酮化合物，它照原樣用于下面的步驟中。將氧雜噻唑烷酮化合物(1.71g，8mmol)和2-糠腈(15g，160mmol)混合，在微波中，在190℃加熱20分鐘。將10個批次合并，在100℃/30mbar進行Kugerrohr蒸餾，以除去過量的2-糠腈(在下一次的微波反應(yīng)中再次使用)。將殘留物進一步在150℃/20mbar蒸餾，以除去腈副產(chǎn)物。將5g殘留物用MeOH重結(jié)晶，得到3.5g固體。將其與另外5個微波反應(yīng)的殘留物(2.6g)合并，通過柱層析純化。將得到的4.4g(通過HPLC檢測純度為90％)用庚烷/EtOAc＝7/1(50mL)重結(jié)晶，得到作為淺棕色固體的純的3-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑3.35g(產(chǎn)率10％)。
化學(xué)式C12H7ClN2OS；分子量262.71；HPLC-ESMStR＝6.06min；m/z263.00，264.99(M+1) 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.24-8.33(m，2H)，7.63-7.65(m，1H)，7.42-7.50(m，2H)，7.23-7.28(m，1H)，6.62-64(m，1H) 式VIIa實施例5-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑 將2-糠?；０?從2-糠酰氯和氨水制備，1.13g，10mmol)和氯羰基亞磺酰氯(2.0g，15mol)在甲苯(20mL)中的磁力攪拌的混合物加熱回流4小時。冷卻到室溫后，將混合物濃縮，得到作為黃色固體的所需氧雜噻唑烷酮1.7g(幾乎以定量的產(chǎn)率產(chǎn)生)，它不需進一步純化用于下面的步驟中。
將氧雜噻唑烷酮化合物(170mg，1mmol)和4-氯-2-甲基芐腈(3.03g，20mmol)的混合物在微波爐中、在190℃加熱20分鐘。進行第二個反應(yīng)，并將混合物合并。過量的腈副產(chǎn)物(糠腈)在真空中移除(120℃，0.3mbar)。將殘留的棕色固體(100mg)吸收在熱的MeOH(10mL)中，與不溶性(insolable)物質(zhì)(推測為硫)傾析開。將MeOH溶液在室溫放置過夜。收集沉淀的固體并干燥，得到作為棕色固體的化合物5-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑40mg(7％)。NMR證實結(jié)構(gòu)。化學(xué)式C13H9ClN2OS；MW278.7；HPLC-ESMStR＝6.36min，以及m/z 277.01(M+1)；HPLC純度93.5(216nm)，91％(324nm)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.87(dd，J＝8.1，1H)，7.51-7.60(m，1H)，7.24-7.32(m，2H)，7.15-7.20(m，1H)，6.50-6.56(m，1H)，2.58(s，3H)
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其鹽
其中，
A是苯基、吡啶基或吡唑基，它們各自能夠任選被選自下列的一個或多個取代基獨立地取代鹵素，CF3，CH3，OCF3，OCH3，CN和C(H)O；
B是C(H)或C(CH3)；以及
C是噻吩基、呋喃基、噁唑基或異噁唑基，它們各自能夠任選被選自下列的一個或多個取代基獨立地取代氟，氯，CH3，OCF3。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A是苯基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中A是吡啶基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中A是吡唑基。
5.權(quán)利要求1-4任一項的化合物，其中B是C(H)。
6.權(quán)利要求1-4任一項的化合物，其中B是C(CH3)。
7.權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其中C是噻吩基。
8.權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其中C是呋喃基。
9.權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其中C是噁唑基。
10.權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其中C是異噁唑基。
11.下式Ia的權(quán)利要求1的化合物或其鹽
其中，
R1和R5獨立地選自氫、CH3、F、Cl、Br、CF3、OCF3，前提是R1和R5不能同時是氫；
R2和R4獨立地選自氫、F、Cl、Br、CF3；
R3選自氫、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH3、CN、C(H)O；
R7和R8獨立地選自氫和氟；
R9選自氫、F、Cl、CH3、OCF3；
B是C(H)或C(CH3)；以及
E是O或S。
12.式Ib的權(quán)利要求1的化合物或其鹽，
其中，
R1和R5獨立地選自氫、CH3、F、Cl、Br、CF3、OCF3；
R2和R4獨立地選自氫、F、Cl、Br、CF3；
R3選自氫、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH3、CN、CO；
R8選自氫和氟；
R6和R9獨立地選自氫、F、Cl、CH3、OCF3；
B是C(H)，C(CH3)；以及
E是O或S。
13.式II的化合物或其鹽，
其中，
A選自苯基、吡啶基和吡唑基，它們各自能夠任選被選自下列的一個或多個取代基獨立地取代鹵素，CF3，CH3，OCF3，OCH3，CN和C(H)O；
B是C(H)或C(CH3)；
C選自噻吩基、呋喃基，噁唑基或異噁唑基，它們各自能夠任選被選自下列的一個或多個取代基獨立地取代氟，氯，CH3和OCF3。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中A是苯基。
15.權(quán)利要求13的化合物，其中A是吡啶基。
16.權(quán)利要求13的化合物，其中A是吡唑基。
17.權(quán)利要求13-16任一項的化合物，其中B是C(H)。
18.權(quán)利要求13-16任一項的化合物，其中B是C(CH3)。
19.權(quán)利要求13-18任一項的化合物，其中C是噻吩基。
20.權(quán)利要求13-18任一項的化合物，其中C是呋喃基。
21.權(quán)利要求13-18任一項的化合物，其中C是噁唑基。
22.權(quán)利要求13-18任一項的化合物，其中C是異噁唑基。
23.式IIa的權(quán)利要求13的化合物，
其中，
R1和R5獨立地選自H、CH3、F、Cl、Br、CF3和OCF3，前提是R1和R5不能同時是H；
R2和R4獨立地選自氫、F、Cl、Br、CF3；
R3選自H、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH3、CN、C(H)O；
R7和R8獨立地選自H和F；
R9選自氫、F、Cl、CH3、OCF3；
B是C(H)或C(CH3)；以及
E是O或S。
24.式IIb的權(quán)利要求13的化合物或其鹽，
其中，
R1和R5獨立地選自氫、CH3、F、Cl、Br、CF3和OCF3；
R2和R4獨立地選自氫、F、Cl、Br和CF3；
R3選自氫、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH3、CN和C(H)O；
R8選自氫和氟；
R6和R9獨立地選自氫、F、Cl、CH3和OCF3；
B是C(H)或C(CH3)；以及
E是O或S。
25.式III的化合物或其鹽
其中，
A是苯基、吡啶基和吡唑基，它們各自能夠任選被選自下列的一個或多個取代基獨立地取代鹵素，CF3，CH3，OCF3，OCH3，CN和C(CH)O；
C是噻吩基、呋喃基，噁唑基或異噁唑基，它們各自能夠任選被選自下列的一個或多個取代基獨立地取代氟，氯，CH3和OCF3。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中A是苯基。
27.權(quán)利要求25的化合物，其中A是吡啶基。
28.權(quán)利要求25的化合物，其中A是吡唑基。
31.權(quán)利要求25-28任一項的化合物，其中C是噻吩基。
32.權(quán)利要求25-28任一項的化合物，其中C是呋喃基。
33.權(quán)利要求25-28任一項的化合物，其中C是噁唑基。
34.權(quán)利要求25-28任一項的化合物，其中C是異噁唑基。
35.式IIIa的權(quán)利要求25的化合物或其鹽，
其中，
R1和R5獨立地選自氫、CH3、F、Cl、Br、CF3、OCF3，前提是R1和R5不能同時是氫；
R2和R4獨立地選自氫、F、Cl、Br、CF3；
R3選自氫、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH3、CN、C(H)O；
R7和R8獨立地選自氫和氟；
R9選自氫、F、Cl、CH3、OCF3；
E是O或S。
36.式IIIb的權(quán)利要求25的化合物或其鹽，
其中，
R1和R5獨立地選自氫、CH3、F、Cl、Br、CF3、OCF3；
R2和R4獨立地選自氫、F、Cl、Br、CF3；
R3選自氫、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH3、CN和C(H)O；
R8選自氫和氟；
R6和R9獨立地選自氫、F、Cl、CH3、OCF3；以及
E是O或S。
37.式(IV)的化合物或其鹽，
其中，
A是苯基、吡啶基、吡唑基、噁唑基或異噁唑基，它們各自能夠任選被選自下列的一個或多個取代基獨立地取代鹵素，CF3，CH3，OCF3，OCH3，CN、C(H)O；
C是噻吩基、呋喃基，噁唑基或異噁唑基，它們各自能夠任選被選自下列的一個或多個取代基獨立地取代氟，氯，CH3，OCF3。
38.權(quán)利要求37的化合物，其中A是吡啶基。
39.權(quán)利要求37的化合物，其中A是吡唑基。
40.權(quán)利要求37的化合物，其中A是噁唑基。
41.權(quán)利要求37的化合物，其中A是異噁唑基。
42.權(quán)利要求37-41任一項的化合物，其中C是噻吩基。
43.權(quán)利要求37-41任一項的化合物，其中C是呋喃基。
44.權(quán)利要求37-41任一項的化合物，其中C是噁唑基。
45.權(quán)利要求37-41任一項的化合物，其中C是異噁唑基。
46.式IVa的權(quán)利要求37的化合物或其鹽，
其中，
R1和R5獨立地選自氫、CH3、F、Cl、Br、CF3和OCF3，前提是R1和R5不能同時是氫；
R2和R4獨立地選自氫、F、Cl、Br和CF3；
R3選自氫、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH3、CN和C(H)O；
R7和R8獨立地選自氫和氟；
R9選自氫、F、Cl、CH3和OCF3；
E是O或S。
47.式IVb的權(quán)利要求37的化合物或其鹽，
其中，
R1和R5獨立地選自氫、CH3、F、Cl、Br、CF3和OCF3，前提是R1和R5不能同時是氫；
R2和R4獨立地選自氫、F、Cl、Br和CF3；
R3選自氫、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH3、CN和C(H)O；
R8選自氫和氟；
R6和R9獨立地選自氫、F、Cl、CH3和OCF3；以及
E是O或S。
48.式(V)的化合物或其鹽，
其中，
A是苯基、吡啶基、吡唑基、噁唑基或異噁唑基，它們各自能夠任選被選自下列的一個或多個取代基獨立地取代鹵素，CF3，CH3，OCF3，OCH3，CN、C(H)O；
C是噻吩基、呋喃基，噁唑基或異噁唑基，它們各自能夠任選被選自下列的一個或多個取代基獨立地取代氟，氯，CH3，OCF3。
49.權(quán)利要求48的化合物，其中A是吡啶基。
50.權(quán)利要求48的化合物，其中A是吡唑基。
51.權(quán)利要求48的化合物，其中A是噁唑基。
52.權(quán)利要求48的化合物，其中A是異噁唑基。
53.權(quán)利要求48-52任一項的化合物，其中C是噻吩基。
54.權(quán)利要求48-52任一項的化合物，其中C是呋喃基。
55.權(quán)利要求48-52任一項的化合物，其中C是噁唑基。
56.權(quán)利要求48-52任一項的化合物，其中C是異噁唑基。
57.式Va的權(quán)利要求48的化合物或其鹽，
其中，
R1和R5獨立地選自氫、CH3、F、Cl、Br、CF3和OCF3，前提是R1和R5不能同時是氫；
R2和R4獨立地選自氫、F、Cl、Br和CF3；
R3選自氫、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH3、CN和C(H)O；
R7和R8獨立地選自氫和氟；
R9選自氫、F、Cl、CH3和OCF3；并且
E是O或S。
58.式Vb的權(quán)利要求58的化合物或其鹽，
其中，
R1和R5獨立地選自氫、CH3、F、Cl、Br、CF3和OCF3；
R2和R4獨立地選自氫、F、Cl、Br和CF3；
R3選自氫、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH3、CN和C(H)O；
R8選自氫和氟；
R6和R9獨立地選自氫、F、Cl、CH3和OCF3；以及
E是O或S。
59.式(VI)的化合物或其鹽，
其中，
A是任選被取代的芳基或任選被取代的芳烷基或任選被取代的雜芳基(包括吡啶基，吡唑基，噁唑基或異噁唑基)或任選被取代的雜芳烷基，其中所述取代基選自鹵素，C1-C6鹵代烷基，C6-C10芳基，C4-C7環(huán)烷基，C2-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C6-C10芳基(C1-C6)烷基，C6-C10芳基(C2-C6)烯基，C6-C10芳基(C2-C6)炔基，C1-C6羥基烷基，氨基，脲基，氰基，C1-C6酰氨基，羥基，硫羥基，C1-C6酰氧基，疊氮基，C1-C6烷氧基和羧基，C(H)O；
C是噻吩基、呋喃基，噁唑基或異噁唑基，它們各自能夠任選被選自下列的一個或多個取代基獨立地取代氟，氯，CH3，OCF3。
60.權(quán)利要求59的化合物，其中A是芳基。
61.權(quán)利要求59的化合物，其中A是芳烷基。
62.權(quán)利要求59的化合物，其中A是雜芳烷基。
63.權(quán)利要求59的化合物，其中A是雜芳基。
64.權(quán)利要求59-63任一項的化合物，其中C是噻吩基。
65.權(quán)利要求59-63任一項的化合物，其中C是呋喃基。
66.權(quán)利要求59-63任一項的化合物，其中C是噁唑基。
67.權(quán)利要求59-63任一項的化合物，其中C是異噁唑基。
68.權(quán)利要求59的化合物，其中A是吡啶基。
69.權(quán)利要求59的化合物，其中A是吡唑基。
70.權(quán)利要求59的化合物，其中A是噁唑基。
71.權(quán)利要求59的化合物，其中A是異噁唑基。
72.權(quán)利要求59的化合物，條件是A和C都不是噻吩基，并且進一步的條件是A和C都不是呋喃基。
73.式VIa的權(quán)利要求59的化合物或其鹽，
其中，
R1和R5獨立地選自氫、CH3、F、Cl、Br、CF3和OCF3；
R2和R4獨立地選自氫、F、Cl、Br和CF3；
R3選自氫、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH3、CN和CO；
R7和R8獨立地選自氫和氟；
R9選自氫、F、Cl、CH3和OCF3；并且
E是O或S。
74.式VIb的權(quán)利要求59的化合物或其鹽，
其中，
R1和R5獨立地選自氫、CH3、F、Cl、Br、CF3、OCF3；
R2和R4獨立地選自氫、F、Cl、Br、CF3；
R3選自氫、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH3、CN、CO；
R8選自氫和氟；
R6和R9獨立地選自氫、F、Cl、CH3、OCF3；并且
E是O或S。
75.式(VII)的化合物或其鹽，
其中，
A是任選被取代的芳基或任選被取代的芳烷基或任選被取代的雜芳基(包括吡啶基，吡唑基，噁唑基或異噁唑基)或任選被取代的雜芳烷基，其中所述取代基選自鹵素，C1-C6鹵代烷基，C6-C10芳基，C4-C7環(huán)烷基，C2-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C6-C10芳基(C1-C6)烷基，C6-C10芳基(C2-C6)烯基，C6-C10芳基(C2-C6)炔基，C1-C6羥基烷基，氨基，脲基，氰基，C1-C6酰氨基，羥基，硫羥基，C1-C6酰氧基，疊氮基，C1-C6烷氧基和羧基，C(H)O；
C是噻吩基、呋喃基，噁唑基或異噁唑基，它們各自能夠任選被選自下列的一個或多個取代基獨立地取代氟，氯，CH3，OCF3。
76.權(quán)利要求75的化合物，其中A是芳基。
77.權(quán)利要求75的化合物，其中A是芳烷基。
78.權(quán)利要求75的化合物，其中A是雜芳烷基。
79.權(quán)利要求75的化合物，其中A是雜芳基。
80.權(quán)利要求75-79任一項的化合物，其中C是噻吩基。
81.權(quán)利要求75-79任一項的化合物，其中C是呋喃基。
82.權(quán)利要求75-79任一項的化合物，其中C是噁唑基。
83.權(quán)利要求75-79任一項的化合物，其中C是異噁唑基。
84.權(quán)利要求75的化合物，其中A是吡啶基。
85.權(quán)利要求75的化合物，其中A是吡唑基。
86.權(quán)利要求75的化合物，其中A是噁唑基。
87.權(quán)利要求75的化合物，其中A是異噁唑基。
88.權(quán)利要求75的化合物，條件是A和C都不是噻吩基，并且進一步的條件是A和C都不是呋喃基。
89.式VIIa的權(quán)利要求75的化合物或其鹽，
其中，
R1和R5獨立地選自氫、CH3、F、Cl、Br、CF3、OCF3；
R2和R4獨立地選自氫、F、Cl、Br、CF3；
R3選自氫、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH3、CN、C(H)O；
R7和R8獨立地選自氫和氟；
R9選自氫、F、Cl、CH3、OCF3；
E是O或S。
90.具有式VIIb的權(quán)利要求75的化合物或其鹽，
其中，
R1和R5獨立地選自氫、CH3、F、Cl、Br、CF3和OCF3；
R2和R4獨立地選自氫、F、Cl、Br和CF3；
R3選自氫、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH3、CN和C(H)O；
R8選自氫和氟；
R6和R9獨立地選自氫、F、Cl、CH3和OCF3；
E是O或S。
91.用于防治有害的線蟲的方法，所述方法包括給哺乳動物、鳥類或它們的食物、植物、種子或土壤施用組合物，所述組合物包含有效量的不帶前提條件的權(quán)利要求1-90任一項的化合物。
92.用于防治有害的線蟲的方法，所述方法包括給哺乳動物、鳥類或它們的食物、植物、種子或土壤施用組合物，所述組合物包含有效量的權(quán)利要求1-90任一項的化合物。
93.權(quán)利要求91或權(quán)利要求92的方法，其中組合物包含表面活性劑。
94.權(quán)利要求91-93任一項的方法，其中組合物包含殺真菌劑、除草劑和殺蟲劑中的一種或多種。
95.殺線蟲組合物，其包含不帶前提條件的權(quán)利要求1-90任一項的化合物，所述化合物的濃度足以降低寄生線蟲的存活力。
96.殺線蟲組合物，其包含不帶前提條件的權(quán)利要求1-90任一項的化合物，所述化合物的濃度足以降低寄生線蟲的存活力。
97.權(quán)利要求95或權(quán)利要求96的殺線蟲組合物，其中組合物包含表面活性劑。
98.權(quán)利要求95-97任一項的殺線蟲組合物，其中組合物包含殺真菌劑、除草劑和殺蟲劑中的一種或多種。
99.權(quán)利要求95-98任一項的殺線蟲組合物，其中組合物包含助溶劑。
全文摘要
本發(fā)明描述了用于防治線蟲、例如侵染植物或動物的線蟲的組合物和方法?；衔锇▏f唑、噁二唑和噻二唑。
文檔編號A01N43/64GK101820761SQ200880110469
公開日2010年9月1日 申請日期2008年8月13日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月13日
發(fā)明者迪萊克·J·威廉姆斯, 馬特·W·迪米克, 小威廉·P·哈肯森, 艾·維德曼, 巴里·J·肖特, 蒂姆·奇斯賴特, 邁克爾·J·克勞福德 申請人:達沃股份有限公司