專利名稱：抑制異戊二烯基-s-半胱氨?；谆D移酶的酸模擬化合物的制作方法
抑制異戊二烯基-S-半胱氨?；谆D移酶的酸模擬化合
物相關申請案交叉參考本申請案主張對2007年12月3日提出申請的美國臨時專利申請案第61/005，129 號、2007年12月7日提出申請的美國臨時專利申請案第61/005，866號和2007年12月10 日提出申請的美國臨時專利申請案第61/007，234號的優(yōu)先權，這些申請案中每一者的整 體內(nèi)容均以引用的方式并入本文中。
背景技術：
炎癥通常是對感染或損害的身體應答，其中參與解毒和修復的細胞遷移至被炎 癥介質損害的位點。感染或損害可能是急性或慢性疾病、病癥、病狀或創(chuàng)傷、環(huán)境狀況或 衰老的結果。實例包括心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)、肌肉系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、 呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)的疾病、病癥、綜合癥、病狀和損害、以及組織和軟骨的疾病、病癥、綜 合癥、病狀和損害，例如動脈粥樣硬化、腸易激綜合癥、銀屑病、肌腱炎、阿爾茨海默氏病 (Alzheimer's disease)和血管性癡呆、多發(fā)性硬化、糖尿病、子宮內(nèi)膜異位癥、哮喘和腎功 能衰竭。N-乙?；?S-法呢基-L-半胱氨酸(“AFC”)(也稱為N-乙?；鵢S_反，反-法 呢基-L-半胱氨酸)是已知減少小鼠炎癥的信號轉導調節(jié)劑。AFC是聚異戊二烯基-蛋白 質抑制劑，且已知是膜締合性異戊二烯基-S-半胱氨酰基甲基轉移酶的競爭性抑制劑。還 已知AFC在活體外阻斷某些中性白細胞、巨噬細胞和血小板應答。利用傳統(tǒng)的消炎藥(例 如，皮質類固醇和非類固醇消炎藥(“NSAIDS”))治療炎癥疾病或病癥會造成多種副作用， 例如，食欲和體重增加、多汗、高血壓、惡心、嘔吐、腹瀉等。炎癥通常以在炎癥位點處多形核白細胞、具體而言中性白細胞的強烈浸潤為特 征。這些細胞通過在血管壁或未受傷組織處釋放毒性物質促進組織損傷。中性白細胞浸潤 是由涉及信號轉導蛋白(例如G-蛋白)的細胞_細胞通信的放大級聯(lián)造成的，此可通過與 寬范圍的不同調控受體-轉導物蛋白質(例如膜結合受體)相互作用來促使細胞內(nèi)調控和 細胞間通信。為了使這些相互作用出現(xiàn)，許多信號轉導蛋白(包括實際上所有的G-蛋白) 首先必須通過將硫醚連接物中的C15法呢基或C2tl香葉基香葉基聚類異戊二烯部分翻譯后添 加至所謂的CAAX盒或相關的含半胱氨酸序列內(nèi)位于或靠近羧基末端處的半胱氨酸殘基來 進行修飾。最終由這些修飾產(chǎn)生的羧基末端的聚類異戊二烯半胱氨酸可通過特異性膜締合 性S-腺苷甲硫氨酸-依賴性異戊二烯基-S-半胱氨?；谆D移酶進行甲基酯化?？梢?制這些酶反應或者改變聚異戊二烯化信號轉導蛋白(例如G-蛋白和與其相互作用的蛋白 質調控靶)或其它細胞內(nèi)信號蛋白之間的相互作用的化合物可用于緩和白細胞應答，且 理論上用于治療炎癥有關的病狀。(參見例如沃爾克(Volker)等人，酶學方法(Methods Enzymol)，1995，250 :216_225)?！N信號轉導調節(jié)劑化合物是N-乙?；?S-法呢基-L-半胱氨酸(“AFC” )，也
10稱為N-乙?；?S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸。已知AFC是膜締合性異戊二烯基-S-半 胱氨?；谆D移酶的競爭性抑制劑且在活體外阻斷某些中性白細胞、巨噬細胞和血小板 應答。實驗結果還表明，AFC有效減少小鼠的表皮炎癥。AFC需要高濃度來發(fā)揮功效，此似 乎將阻礙其在活體內(nèi)的使用。已有許多藥物用于治療炎癥，所有這些藥物均具有一些副作用，其中一些副作用 很嚴重。例如，皮質類固醇的常見副作用包括食欲增加和體重增長、胸部、面部、上背部和胃 中的脂肪沉積、水和鹽滯留(此導致腫脹和水腫)、高血壓、糖尿病、多汗、毛細管擴張(毛細 血管擴張)、傷口愈合緩慢、骨質疏松癥、白內(nèi)障、痤瘡、多毛癥、肌無力、皮膚和粘膜萎縮、對 感染的敏感性增加、和胃潰瘍。在另一實例中，研究已證實，心血管事件風險的增加與使用Cox-II抑制劑(例如 西樂葆(Celebrex) 和萬絡(Vioxx) )相關(參見例如，所羅門(Solomon)等人，新英格 蘭醫(yī)學雜志(N.Engl· J.Med) 2005 ；352 1071-80 ；紐西美勒(Nussmeier)等人，新英格蘭醫(yī) 學雜志(N. Engl. J.Med) 2005 ；352 1081-91)。NSAIDS(例如阿司匹林(aspirin)和布洛芬(ibuprofen)的副作用在各種藥物 之間有所不同，但通常包括惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、食欲減退、皮疹、眩暈、頭痛、嗜睡和光過 敏。NSAID還可造成流體滯留，而導致水腫。NSAID使用最嚴重的副作用是腎功能衰竭、肝 功能衰竭、潰瘍和損害手術后的出血延長。NSAID在對其過敏的個體中可產(chǎn)生呼吸急促?；?有哮喘的人群對NSAIDS具有較高的產(chǎn)生嚴重過敏反應的風險。對一種NSAID有嚴重過敏 反應的個體有可能對一種不同的NSAID產(chǎn)生類似反應。因此，業(yè)內(nèi)需要沒有皮質類固醇和NSAIDS的副作用的非類固醇消炎化合物。已發(fā) 現(xiàn)，信號轉導調節(jié)劑化合物可以阻止炎癥。不受限于任何具體理論，炎癥的阻止可能是信號 轉導調節(jié)劑化合物改變細胞間信號傳遞的能力的結果。因此，本發(fā)明涉及用于治療和預防 炎癥、和用于其它未滿足需要的新穎信號轉導調節(jié)劑化合物。其它背景知識和方法可在美國專利第5，043，268號、第5，202，456號和第 5，705, 528號、以及美國專利申請案2005/0277694和2007/0004803中找到，其每一者均以 引用的方式并入本文中。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明尤其提供調節(jié)G-蛋白信號級聯(lián)的新穎化合物。本發(fā)明提供結構上與N-乙 ?；?S-法呢基-L-半胱氨酸(“AFC”)相關的某些化合物。本發(fā)明證實某些所述化合物的合意特性。例如，本發(fā)明尤其證實，某些所述化合物 和/或組合物展示水腫、紅斑和表皮中性白細胞浸潤的抑制作用，如通過對MPO(髓過氧化 物酶)的抑制作用所測量。在某些實施例中，本發(fā)明所提供的化合物具有式I所闡釋的結構， 在某些實施例中，本發(fā)明所提供的化合物具有式Ia所闡釋的結構， 在某些實施例中，式I和/或Ia化合物是以醫(yī)藥上可接受的鹽形式提供。在下文 中更詳細說明其它實施例。本發(fā)明還提供含有本文所述化合物的組合物、制備所述化合物和/或組合物的方 法、和使用所述化合物和/或組合物的方法。在某些實施例中，本發(fā)明提供所提供化合物和/或組合物在治療炎癥和/或細胞 過程的誤調控的用途。在某些實施例中，本發(fā)明提供所述提供化合物和/或組合物在治療 可受益于水腫抑制、紅斑抑制和/或MPO抑制的疾病的用途，例如治療選自以下的炎癥疾 病或病癥或減輕其嚴重程度炎癥(急性或慢性)、哮喘、自體免疫性疾病、和慢性阻塞性肺 病(COPD)(例如，肺氣腫、慢性支氣管炎和小氣道疾病等)、免疫系統(tǒng)的炎癥應答、皮膚疾病 (例如，使患有酒渣鼻、特應性皮炎、脂溢性皮炎、銀屑病的患者處于急性皮膚刺激狀態(tài))、 腸易激綜合癥(例如，克隆氏病(Chron's disease)和潰瘍性結腸炎等)、和中樞神經(jīng)系統(tǒng) 病癥(例如，帕金森氏病(Parkinson，s disease))。盡管通過某些化合物的用途闡述本文揭示內(nèi)容的各個方面，但本發(fā)明的目標是利 用化合物或包含式I化合物的組合物擴展本文所述的各個實施例。本文所述的各種其它化 合物和/或組合物可能已為所屬領域中知曉此揭示內(nèi)容的技術人員所熟知。如下文更全面 地闡述，在附圖
、實例和說明中，本揭示內(nèi)容的相關目標包括提供可用于各種應用中任一者 的各種化合物和/或組合物。定義“?；北疚乃眯g語“?；卑ɑ鶊F-R_C( = 0)-，其中R是有機基團，例如(但 不限于)烷基。一個實例可為乙酰基-CH3-C( = 0)-，在本文中稱為“Ac”?！爸咀寤鶊F”本文所用術語“脂肪族基團”是指烴基團，但其不限于直鏈或具支 鏈烴鏈，例如直鏈或具支鏈烷烴、具有一個或一個以上雙鍵的直鏈或具支鏈烯烴、和具有一 個或一個以上三鍵且任選地還具有一個或一個以上雙鍵的直鏈或具支鏈炔烴。脂肪族基團 可任選地經(jīng)一個或一個以上的適宜取代基取代。術語“脂肪族”在本文中可互換使用。脂肪族基團是具有約10個至約25個碳原子的直鏈或具支鏈烷基或具有約10個 至約25個碳原子和一個或一個以上雙鍵的直鏈或具支鏈烯基。在一個實施例中，優(yōu)選的脂 肪族基團可包括法呢基或香葉基香葉基的所有立體異構體和雙鍵異構體，所述法呢基或香 葉基香葉基未經(jīng)取代或經(jīng)一個或一個以上的適宜取代基取代?！跋┗北疚乃眯g語“烯基”是指其中具有一個或一個以上雙鍵的單價、無支鏈 或具支鏈烴鏈。烯基的雙鍵可不共軛或與另一不飽和基團共軛。適宜烯基可包括(但不限 于)(C2-C6)烯基，例如，乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二 烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2- 丁烯基、4- (2-甲基-3- 丁烯)-戊烯基。烯基可未經(jīng)取代 或任選地經(jīng)一個或兩個適宜取代基取代。術語“烯基”在本文中可互換使用。
“烷氧基”本文所用術語“烷氧基”是指-0-烷基，其中烷基如上文所定義。烷氧 基可未經(jīng)取代或任選地經(jīng)一個或一個以上的適宜取代基取代。術語“烷氧基”在本文中可 互換使用?！巴檠趸驶北疚乃眯g語“烷氧基羰基”是指式_C( = 0)-0-烷基的單價基 團。優(yōu)選地，烷氧基羰基的烷基的長度為1個至8個碳原子，在本文中稱為“低碳數(shù)烷氧基
羰基”。“烷基”本文所用術語“烷基”是指飽和、單價、無支鏈或具支鏈烴鏈。烷基的實 例包括(但不限于)(C1-C6)烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲 基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2_ 二甲基-1-丙基、 2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、 4-甲基-2-戊基、2，2- 二甲基-1- 丁基、3，3- 二甲基-1- 丁基、2-乙基-1- 丁基、丁基、異 丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、和己基，和較長烷基，例如庚基和辛基。烷基可未經(jīng)取 代或任選地經(jīng)一個或兩個適宜取代基取代。術語“烷基”在本文中可互換使用。“炔基”本文所用術語“炔基”在本文中是指具有一個或一個以上三鍵的單價無支 鏈或具支鏈烴鏈。炔基的三鍵可不共軛或與另一不飽和基團共軛。適宜炔基可包括(但 不限于)-(C2-C6)炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲 基-1- 丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4- 丁基-2-己炔基。炔基可未經(jīng)取代或任選地經(jīng)一個 或兩個適宜取代基取代。術語“炔基”在本文中可互換使用。“酰胺”“酰胺”包括具有連接至羰基的三價氮的化合物_(C( = 0)-ΝΗ2)，例如甲 基酰胺、乙基酰胺、丙基酰胺等。“動物”:本文所用的術語動物是指人類以及非人類動物，其包括(例如)哺乳動 物、鳥類、爬行動物、兩棲動物和魚類。優(yōu)選地，非人類動物為哺乳動物(例如，嚙齒動物、小 鼠、大鼠、兔、猴、狗、貓、靈長類動物或豬)。非人類動物可為轉基因動物。“芳基”本文所用術語“芳基”是指具有碳和氫原子的單環(huán)或多環(huán)芳族基團。適宜 芳基的實例可包括(但不限于)苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、甘菊藍基、萘基、1-萘基、 2_萘基、和聯(lián)苯以及苯并稠合的碳環(huán)部分(例如5，6，7，8_四氫萘基)。芳基可未經(jīng)取代或 任選地經(jīng)一個或兩個下文所定義的適宜取代基取代。芳基任選地可稠合至環(huán)烷基，稠合至 另一芳基，稠合至雜芳基，或稠合至雜環(huán)烷基。優(yōu)選的芳基可包括(但不限于)單環(huán)或雙環(huán) 芳族烴基團，其具有6至12個環(huán)原子且任選地獨立經(jīng)一個或一個以上的適宜取代基取代。 術語“芳基”在本文中可互換使用?！胺蓟趸北疚乃眯g語“芳基氧基”是指-0-芳基，其中芳基如上文所定義。芳 基氧基可未經(jīng)取代或任選地經(jīng)一個或一個以上的適宜取代基取代。術語“芳基氧基，，在本 文中可互換使用。“與...締合”當兩個實體如本文中所述彼此“締合”時，其通過直接或間接共價 或非共價相互作用連接。優(yōu)選地，締合是共價作用。合意的非共價相互作用包括氫鍵結、范 德華(van der ffaals)相互作用、疏水相互作用、磁性相互作用、靜電相互作用等。“氨基甲?；北疚乃眯g語“氨基甲酰基”是指基團_C( = 0)N(R' )2，其中R' 選自由氫、烷基和芳基組成的群組?！棒驶比绫疚乃茫棒驶笔鞘絖C( = 0)的二價基團。
13
“組合物，，如在醫(yī)藥組合物中，術語“組合物，，涵蓋具有活性成份和載劑以及一種 或一種以上的惰性成份的產(chǎn)品。因此，醫(yī)藥組合物可涵蓋具有化合物和醫(yī)藥上可接受的載 劑的組合物?！碍h(huán)狀基團”本文所用術語“環(huán)狀基團”是指芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基?！碍h(huán)烷基”本文所用術語“環(huán)烷基”是指具有碳和氫原子且不具有碳_碳多鍵的單 環(huán)或多環(huán)飽和環(huán)。環(huán)烷基的實例可包括(但不限于)(C3-C7)環(huán)烷基，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、 環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基；以及飽和環(huán)狀或雙環(huán)狀萜。環(huán)烷基可未經(jīng)取代或任選地經(jīng)一個或 兩個下文所定義的適宜取代基取代。環(huán)烷基任選地可稠合至另一環(huán)烷基，稠合至芳基，稠合 至雜芳基，或稠合至雜環(huán)烷基。術語“環(huán)烷基”在本文中可互換使用?！癎-蛋白介導的病狀”本文所用的術語“G-蛋白介導的病狀”是指一種或一種以 上癥狀的出現(xiàn)、發(fā)生和/或嚴重程度與G-蛋白信號級聯(lián)的改變有關的任何疾病或其它有害 病狀。在一些實施例中，所述疾病或病狀的一種或一種以上癥狀是由G-蛋白信號傳遞中的 缺陷或改變造成的?！胞u素“本文所用術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。相應地，術語“鹵基”和“Hal” 的含義涵蓋氟、氯、溴和碘。“雜芳基”本文所用術語“雜芳基”是指單環(huán)-或多環(huán)芳族環(huán)，其包含碳原子、氫原 子和一個或一個以上的雜原子、優(yōu)選地1個至4個獨立地選自氮、氧和硫基團的雜原子，所 述雜芳基可包括(但不限于)吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、pyrazyl、吲哚基、 三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1，2，3)-三唑基、(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑 基、呋喃基、噻吩基、4H-1，4-噻嗪基、異噁唑基、噻唑基、phienyl、異噁唑基、噁唑基、吡唑 基、四唑基、三唑基、惡二唑基、噻二唑基、異噁唑基、三嗪基、和吡嗪基。雙環(huán)雜芳族環(huán)可包 括(但不限于)苯并噻二唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、嘌呤基、苯并 異噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、苯并三唑基、苯并噁唑基、異喹啉基、嘌呤基、呋喃并吡啶基 和噻吩并吡啶基。雜芳基可未經(jīng)取代或任選地經(jīng)一個或一個以上的下文所定義的適宜取代 基取代。雜芳基任選地可稠合至另一雜芳基，稠合至芳基，稠合至環(huán)烷基，或稠合至雜環(huán)烷 基。術語“雜芳基”在本文中可互換使用。“雜環(huán)狀基團”或“雜環(huán)狀環(huán)”本文所用術語“雜環(huán)狀基團”或“雜環(huán)狀環(huán)”是指雜
環(huán)烷基或雜芳基?！半s環(huán)烷基”本文所用術語“雜環(huán)烷基”是指具有碳和氫原子以及至少一個雜原 子、優(yōu)選地1個至3個選自氮、氧和硫的雜原子的單環(huán)或多環(huán)環(huán)。雜環(huán)烷基可稠合至芳基或 雜芳基。雜環(huán)烷基的實例可包括(但不限于)吡咯烷基、N-吡咯烷基、哌啶基、N-哌啶基、 哌嗪基、N-哌嗪基、嗎啉基、N-嗎啉基、硫嗎啉基、N-硫代嗎啉基和吡喃基。雜環(huán)烷基可未 經(jīng)取代或任選地經(jīng)一個或一個以上的下文所定義的適宜取代基取代。雜環(huán)烷基任選地可稠 合至環(huán)烷基，稠合至芳基，稠合至雜芳基，或稠合至另一雜環(huán)烷基。術語“雜環(huán)烷基”在本文 中可互換使用。“組合”本文所用的片語“組合”是指同時投與給個體的藥劑。應了解，當個體同 時暴露給兩種(或兩種以上的)藥劑時，將兩種或兩種以上的藥劑視為“組合”投與。所述 兩種或兩種以上的藥劑中的每一者可根據(jù)不同的時間表投與；不需要同時或在同一組合物 中投與不同藥劑的個別劑量。相反，只要兩種(或兩種以上的)藥劑仍存在于所述個體的
14體內(nèi)，其即可視為“組合”投與?！蔼毩⒌剡x擇”本文使用術語“獨立地選擇”來表明R基團可相同或不同?！罢{節(jié)”術語“調節(jié)”是指參數(shù)的改變(例如，結合相互作用或活性等的改變)。調 節(jié)作用可指參數(shù)的增加或降低(例如，結合的增加或降低、活性的增加或降低等)。“調節(jié)劑”術語“調節(jié)劑”是指改變其靶的水平和/或活性的藥劑(例如，在GPCR 信號轉導途徑中)。在一些實施例中，調節(jié)劑改變GPCR信號轉導途徑中的一種蛋白質與一 種或一種以上的其它實體之間的相互作用。在一些實施例中，調節(jié)劑改變GPCR信號轉導途 徑中的蛋白質與底物之間的相互作用。確定一種藥劑是否是調節(jié)劑可直接或間接來實施。 確定一種藥劑是否調節(jié)相互作用可直接實施，例如使用檢測GPCR信號轉導途徑中的一種 蛋白質與底物之間的相互作用的分析。確定一種藥劑是否調節(jié)相互作用可利用間接檢測調 節(jié)作用的技術來實施，例如，檢測在蛋白質-底物相互作用的下游且依賴于其的生物活性 的技術?！把醮比绫疚乃茫把醮笔鞘?=0)的基團?！搬t(yī)藥上可接受的酯”術語“醫(yī)藥上可接受的酯”是指在活體內(nèi)水解且包括那些在 人類體內(nèi)易于分解以釋放母體化合物或其鹽的酯。適宜的酯基團包括(例如)那些衍生自 醫(yī)藥上可接受的脂肪族羧酸者，尤其衍生自烷酸、烯酸、環(huán)烷酸和烷二酸者，其中每一烷基 或烯基部分有利地具有不超過6個碳原子。特定酯的實例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁 酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯。在某些實施例中，酯通過酶(例如酯酶)裂解?！搬t(yī)藥上可接受的前藥”本文所用的術語“醫(yī)藥上可接受的前藥”是指在合理的醫(yī) 學判斷范圍內(nèi)適用于接觸人類和低級動物的組織而無異常毒性、刺激、過敏應答等、與合理 的效益/風險比相稱且對其預期用途有效的本發(fā)明化合物的前藥、以及(若可能)本發(fā)明 化合物的兩性離子形式。術語“前藥”指在活體內(nèi)通過(例如)在血液中水解迅速轉化產(chǎn) 生上式母體化合物的化合物。全面的討論提供于希古契(T. Higuchi)和斯特拉(V. Stella) 的前藥作為新穎的遞送系統(tǒng)(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，美國化學學會專 題論文系歹Ij (A. C. S. Symposium Series)的第14卷，和埃德沃B洛奇(Edward B. Roche)編 輯的藥物設計中的生物可逆載劑(Bioreversible Carriers in Drug Design)，美國藥學 協(xié)會(American Pharmaceutical Association)禾口培格曼出版社(Pergamon Press), 1987 中，二者皆以引用的方式并入本文中?！搬t(yī)藥上可接受的鹽”本文所用的術語“醫(yī)藥上可接受的鹽”可包括(但不限于) 本發(fā)明化合物中可能存在的酸性或堿性基團的鹽。本質上為堿性的化合物可能夠與各種 無機酸和有機酸形成各種鹽。所述無毒鹽(即，含有藥理學上可接受的陰離子的鹽)可包 括(但不限于)氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷 酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、油 酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸 鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽(glucaronate)、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺 酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即，1，Γ -亞甲基-雙-(2-羥 基-3-萘酸鹽))等鹽。除以上所提及的酸以外，可包括氨基部分的本發(fā)明化合物也可與各 種氨基酸形成醫(yī)藥上可接受的鹽。本質上為酸性的化合物能夠與各種藥理學上可接受的 陽離子形成堿性鹽。所述鹽的實例可包括堿金屬或堿土金屬鹽、且具體來說鈣、鎂、鈉、鋰、
15鋅、鉀和鐵鹽。其它所述鹽可包括醫(yī)藥上可接受的有機堿，例如氨、精氨酸、苯乙芐胺.芐 星青霉素(benzathine)、地阿諾(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、_2_ 二乙基氨基乙醇、乙醇 胺、乙二胺、賴氨酸、-2-羥基乙基嗎啉、哌嗪、-2-羥基乙基吡咯烷、三乙醇胺、氨丁三醇 (tromethamine) 0“預防上有效的”、“預防(preventing或preventive)，，本文所用術語“預防上有 效的”或“預防”是指在患者開始遭受特定疾病或病癥之前將預防或抑制醫(yī)生或其它臨床醫(yī) 師試圖預防、抑制的醫(yī)學病狀的痛苦的化合物的量?！捌つw刺激劑”當應用于皮膚或皮膚等效物誘發(fā)細胞應答時，本文所用的術語“皮 膚刺激劑”是指表達“刺激劑應答基因”時的化合物。已知皮膚刺激劑的實例包括(但不限 于)十二烷基硫酸鈉(“SDS”)、卡泊三醇(calcipotriol)和反式-視黃酸。術語“皮膚刺 激劑”還想涵蓋未知的或可疑的刺激劑，其包括(但不限于)在一些醫(yī)藥、化妝品和消費產(chǎn) 品中所含有者?！靶》肿印北疚乃眯g語“小分子”是指在實驗室中合成或在自然界中發(fā)現(xiàn)的有機 化合物。通常，小分子的特征在于其包含若干碳-碳鍵，且具有小于1500的分子量，但出于 本發(fā)明的目的此特征并非意欲限制。自然界中存在的“小分子”的實例包括(但不限于)紫 杉醇(taxol)、達內(nèi)霉素(dynemicin)和雷帕霉素(rapamycin)。在實驗室中合成的“小分 子”的實例包括(但不限于)本文中所并入的本發(fā)明化合物?！斑m宜取代基”本文所用術語“適宜取代基”是指不會使本發(fā)明化合物的治療或 醫(yī)藥效用或用于制備其的中間體的合成效用無效的基團。適宜取代基的實例可包括(但 不限于)烷基；烯基；炔基；芳基；雜芳基；雜環(huán)烷基；環(huán)烷基；-0-烷基；-ο烯基；-ο-炔 基；-0-芳基；-CN ；-OH ；氧代基；鹵基；-c( = 0)0H ；-c( = 0)鹵基；_0C( = 0)鹵基；-CF3 ； N3 ；NO2 ；-NH2 ；-NH(烷基)；-N(烷基)2 ；NH(芳基)；-N(芳基)2 ；-C( = 0)NH2 ；_C( = 0)NH(烷 基)；_C( = 0)N(烷基)2 ；-C( = 0)ΝΗ(芳基)；-C( = 0)N(芳基)2 ；-0C( = 0)ΝΗ2 ；-C(= 0) NH(雜芳基)；_C( = 0)N(雜芳基)2 ;-ΝΗ0Η;-Ν0Η(烷基)；-NOH(芳基)；-OC ( = 0) NH(烷 基)；-0C( = 0)N(烷基)2;-0C( = 0)NH(芳基)；-0C( = 0)N(芳基)2;-CH0;-C( = 0)(烷 基)；_C( = 0)(芳基)；-C( = 0)0(烷基)；-C( = 0)0(芳基)；-0C( = 0)(烷基)；-0C( = 0)(芳基)；-oc( = o)o(烷基)；-0C( = 0)0(芳基)；-S-烷基；-S-烯基；-S-炔基；-sc( = 0)2-芳基、-sc( = o)2-烷基；-sc( = o)2-烯基；-sc( = o)2-炔基；和-sc( = 0)2-芳 基、-o-s ( = ο) 2-烷基、-o-s ( = 0) 2-烯基、-o-s ( = 0) 2-炔基、-o-s ( = 0) 2-芳基、-(CH2) H-NH2、- (CH2) n-NH (烷基)、-(CH2) n_N (烷基)2、- (CH2) n_NH (芳基)、或-(CH2) nN (芳基)2，其 中η為1至丨J 8。適宜取代基的實例可包括(但不限于)^(C1-C8)烷基；-(C1-C8)烯基；-(C1-C8) 炔基；苯基；-(C2-C5)雜芳基；-(C1-C6)雜環(huán)烷基；-(C3-C7)環(huán)烷基；-O-(C1-C8)烷 基；-O-(C1-C8)烯基；-O-(C1-C8)炔基；-O-苯基；-CN ；-OH ；氧代基；鹵基；-c( = 0)0H ；-CO 鹵基；-0C( = 0)鹵基；-CF3 ；N3 ；NO2 ；-NH2 ；-NH ((C1-C8)烷基)；-N ((C1-C8)烷基)2 ；-NH (苯 基)；-N(苯基)2 ；-C( = 0)ΝΗ2 ；-C( = 0)NH((C1-C8)烷基)；_C( = 0)N((C1-C8)烷 基)2 ；-C( = 0)ΝΗ(苯基)；-C( = 0)N(苯基)2 ；-0C( = 0)ΝΗ2 ；-NHOH ；-NOH((C1-C8)烷 基)；-NOH(苯基)；-OC( = 0)NH((C1-C8)烷基)；-OC( = 0)N((C1-C8)烷基)2;_0C( = 0) NH(苯基)；-OC ( = 0) N(苯基)2 ;-CH0 ^CCK(C1-C8)烷基)；-CO (苯基)；-C ( = 0) 0 ((C1-C8)烷基)；-c( = 0)0(苯基)；-OC( = OM(C1-C8)烷基)；-oc( = o)(苯基)；-oc( = o) 0( (C1-C8)烷基)；-oc( = 0)0 (苯基)；-S-(C1-C8)烷基；-S-(C1-C8)烯基；-S-(C1-C8)炔基； 和-S-苯基、-SC( = 0)2"苯基、-SC( = 0)2-(C1-C8)烷基；-SC( = 0)2-(C1-C8)烯基；-SC(= o)2-(C1-C8)炔基、sc( = o)2-苯基、-O-S ( = o)2-(C1-C8)烷基、-O-S ( = o)2-(C1-C8)烯 基、-O-S ( = 0)2-(C1-C8)炔基、-O-S ( = 0)2-苯基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nMK(C1-C8)烷 基)、-(CH2) nN ((C1-C8)烷基)2、- (CH2) nNH (芳基)、或-(CH2) nN (苯基)2，其中 η 為 1 到 8。所 屬領域的技術人員可基于本發(fā)明化合物的穩(wěn)定性和藥理學與合成活性容易地選擇適宜取 代基。(Cx-Cy)的標示表明基團中的碳原子數(shù)目，例如，(C1-C8)意味著基團含有1到8個碳 原子?！昂铣勺印北疚乃眯g語“合成子”是指小分子內(nèi)可通過所屬領域的技術人員已知 的合成程序形成或組裝的結構單元?！爸委熡行Я俊北疚乃眯g語“治療有效量”是指化合物可在正由醫(yī)生或其它臨床 醫(yī)師治療的哺乳動物中誘導生物或醫(yī)學應答的量?！爸委?Treat、treating和treatment)” 本文所用的術語“治療”涵蓋在患者遭 受特定疾病或病癥時發(fā)生的降低疾病或病癥的嚴重程度的行動。如化學結構圖中所用，以下“波形線”表示在一個化學基團連接至另一化學基團的 點處的鍵 單位劑型本文所用的表述“單位劑型”是指適用于欲治療個體的所提供調配物的 物理離散單元。然而，應理解，所提供調配物的總日劑量應由會診醫(yī)生在合理的醫(yī)學判斷范 圍內(nèi)確定。任一具體個體或有機體的特定治療有效劑量水平將取決于多種因素，其包括所 治療病癥和所述病癥的嚴重程度；所用特定化合物的活性；所用特定調配物；個體的年齡、 體重、總體健康狀況、性別和飲食；所用特定活性劑的投與時間、和排泄速度；治療持續(xù)時 間；與所用特定化合物組合或同時使用的藥物和/或額外的療法；和醫(yī)學技術中已熟知的 類似因素。
具體實施例方式1.實例件化合物的說明本發(fā)明所提供的化合物包括那些上文大體闡述者，且通過本文所揭示的這些化合 物中每一者的所有類型、亞類和種類進一步闡釋。根據(jù)一個方面，本發(fā)明提供式I化合物 或其醫(yī)藥上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、或雙鍵異構體，其中 Z 是-S-、-0-、-Se-、-S (0) -、-SO2-或-NH-；
17
R1 是雜芳基、或選自
的部分，其中至少一個r5基團是H; R5獨立地選自H、烷基、芳基、烯基、或炔基，其中R5任選地經(jīng)1個或兩個R7基團取 代；R6是H、烷基、芳基、烯基、炔基、或環(huán)狀基團，其中R6任選地經(jīng)1個或兩個R7基團 取代；Y 選自 H、-NH2、-OH、-NH-苯基、-NHC (0) CH3、-NHCH3、或-(C1-C8)烷基；R2是脂肪族基團，其經(jīng)一個或一個以上的R7基團取代；R3是烷氧基、氨基烷基、烷基、芳基、烯基、炔基、或環(huán)狀基團，其中R3任選地經(jīng)1個 或兩個R7基團取代；R4是H、烷基、芳基、烯基、炔基、或環(huán)狀基團，其中R4任選地經(jīng)1個或兩個R7基團 取代；且R7 是-NHC ( = 0) (CrC8)烷基、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烯基、-(C1-C8)炔基、苯 基、-(C2-C5)雜芳基、-(CfC6)雜環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-O-(CfC8)烷基、-O-(CfC8)烯 基、-O- (C1-C8)炔基、-O-苯基、-CN、-0Η、氧代基、鹵基、-c( = 0) OH, -CO 鹵基、-OC (= 0)鹵基、-CF3、N3、NO2、-NH2、-NH((C1-C8)烷基)、-M(C1-C8)烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯 基)2、-C( = 0)NH2、-C( = 0) NH((C1-C8)烷基)、_C( = 0) N((C1-C8)烷基)2、_C( = 0)ΝΗ(苯 基)、-C( = 0)N(苯基)2、-0C( = 0)NH2、-NH0H、-NOH((C1-C8)烷基)、-N0H(苯基)、_0C(= 0)NH((C1-C8)烷基)、_0C( = 0)N((C1-C8)烷基)2、_0C( = 0)NH(苯基)、=OC( = 0)N(苯 基)2、-CHO, -CO((C1-C8)烷基)、-CO(苯基)、-C( = 0)0((C1-C8)烷基)、_C( = 0)0(苯 基)、-oc( = 0) ((C1-C8)烷基)、-oc( = 0)(苯基)、-oc( = 0)0((C1-C8)烷基)、-oc( = 0) 0(苯基)、-S-(C1-C8)烷基、-S-(C1-C8)烯基、-S-(C1-C8)炔基、和-S-苯基、-SC ( = 0)2-苯 基、-SC ( = 0)2-(C1-C8)烷基、-SC ( = 0)2-(C1-C8)烯基、-SC ( = 0)2-(C1-C8)炔基、-SC (= o)2-苯基、-O-S ( = 0) 2-(C1-C8)烷基、-O-S ( = 0) 2-(C1-C8)烯基、-O-S ( = 0)2-(C1-C8) 炔基、-O-S ( = 0)2_ 苯基、-(CH2)nNH2、-(CH2)n-NH((CfC8)烷基)、-(CH2)nN((C「C8)烷 基)2、-(CH2)nNH(苯基)、或-(CH2)nN(苯基)2，其中 η 為 1 到 8。在某些實施例中，本發(fā)明提供式Ia化合物， 或其醫(yī)藥上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、或雙鍵異構體，其中
、 fI ^ R5-n^ γ_ Jly的部分，其中至少一個R5基團是H; RS R5 ’ 汐、或丫- ‘R5獨立地選自H、烷基、芳基、烯基、或炔基，其中R5任選地經(jīng)1個或兩個R7基團取 代；R6是H、烷基、芳基、烯基、炔基、或環(huán)狀基團，其中R6任選地經(jīng)1個或兩個R7基團 取代；Y 選自 H、-NH2、-OH、-NH-苯基、-NHC (0) CH3、-NHCH3、或-(C1-C8)烷基；R2是脂肪族基團，其經(jīng)一個或一個以上的R7基團取代；R3是烷氧基、氨基烷基、烷基、芳基、烯基、炔基、或環(huán)狀基團，其中R3任選地經(jīng)1個 或兩個R7基團取代；且R7 是-NHC ( = 0) (CrC8)烷基、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烯基、-(C1-C8)炔基、苯 基、-(C2-C5)雜芳基、-(CfC6)雜環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-O-(CfC8)烷基、-O-(CfC8)烯 基、-O- (C1-C8)炔基、-O-苯基、-CN、-0H、氧代基、鹵基、-c( = 0) OH, -CO 鹵基、-OC (= 0)鹵基、-CF3、N3、NO2、-NH2、-NH((C1-C8)烷基)、-M(C1-C8)烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯 基)2、-C( = 0)NH2、-C( = 0) NH((C1-C8)烷基)、_C( = 0) N((C1-C8)烷基)2、_C( = 0)ΝΗ(苯 基)、-C( = 0)N(苯基)2、-0C( = 0)NH2、-NH0H、-NOH((C1-C8)烷基)、-N0H(苯基)、_0C(= 0)NH((C1-C8)烷基)、_0C( = 0)N((C1-C8)烷基)2、_0C( = 0)NH(苯基)、=OC( = 0)N(苯 基)2、-CHO, -CO((C1-C8)烷基)、-CO(苯基)、-C( = 0)0((C1-C8)烷基)、_C( = 0)0(苯 基)、-oc( = 0) ((C1-C8)烷基)、-oc( = 0)(苯基)、-oc( = 0)0((C1-C8)烷基)、-oc( = 0) 0(苯基)、-S-(C1-C8)烷基、-S-(C1-C8)烯基、-S-(C1-C8)炔基、和-S-苯基、-SC ( = 0)2-苯 基、-SC ( = 0)2-(C1-C8)烷基、-SC ( = 0)2-(C1-C8)烯基、-SC ( = 0)2-(C1-C8)炔基、-SC (= o)2-苯基、-O-S ( = 0) 2-(C1-C8)烷基、-O-S ( = 0) 2-(C1-C8)烯基、-O-S ( = 0)2-(C1-C8) 炔基、-O-S ( = 0)2_ 苯基、-(CH2)nNH2、-(CH2)n-NH((CfC8)烷基)、-(CH2)nN((C「C8)烷 基)2、-(CH2)nNH(苯基)、或-(CH2)nN(苯基)2，其中 η 為 1 到 8。如上文大體定義，Z是-S-、-0-、-Se-、_S(0)_、-SO2-、或_NH_。在某些實施例中， Z是-S-。在某些實施例中，Z是-0-。在某些實施例中，Z是-Se-。在某些實施例中，Z 是-S(0)-。在某些實施例中，Z是-S02-。在某些實施例中，Z是-NH-。如上文所大體定義，式I的R1基團是雜芳基、或選自
部分。在某些實施例中，式I和/或Ia的R1基團是雜芳基部分。在某些實施例中，雜芳 基部分選自
在某些實施例中，R1是&在某些實施例中，R1是|^、Ν在某些實施例中，R1是
在某些實施例中，R1是#Ν、ν在某些實施例中，R1是；ν在某些實施例中，R1是
iR^j在某些實施例中，在某些實施例中，在某些實施例 N0N。NNtj
中，Ri是工"^[O在某些實施例中，Rl是在某些實施例中，r1是在某
NOOO
/0 f
些實施例中，R1是f Il在某些實施例中，R1是f 1)在某些實施例中，R1是^nJj
VjkN^I
H。H。R5。在某些實施例中，式I的R1基團是選自
R5、n CN、nsοOO r5
、 -、λ、 y& R5、A γ Ν /
R5 , R5 , R8 , R5 ，O 口 ,， R5 R5 ， Or^t 或 Y-fj ,
r5、Ncn、n
的部分。在某些實施例中，R1是R5^Aje在某些實施例中，R1是r5、nJI、在某些實施例
R5tL ‘
'OΓΛο
中，R1是#、·^/在某些實施例中，R1是R、Q、！STjV在某些實施例中，R1是"、€ Λ,在
R^?！?。& K / 0
OOκ
Rs u χ,R5 λ
某些實施例中，R1是fjl fji Z5在某些實施例中，R1是>、/在某些實施例中，R1是
R5 R5 。R5 6、,.。 在某些實施例中，當Y是-NH2時，R1是-C (0) NH-NH2。在某些實施例中，當Y是-OH 時，R1是-C (0) ΝΗ-0Η。在某些實施例中，當Y是-NH-苯基時，R1是-C (0) NH-NH-苯基。在 某些實施例中，當Y是-NHC (0) CH3時，R1是-C (0) NH-NHC (0) CH3。在某些實施例中，當Y 是-NHCH3 時，R1 是-C (0) NH-NHCH3。如上文所大體定義，Y基團選自H、-NH2, -OH、-NH-苯基、-NHC(O)CH3> -NHCH3> 或-(C1-C8)烷基。在某些實施例中，Y是-H。在某些實施例中，Y是-NH2。在某些實施例 中，Y是-0Η。在某些實施例中，Y是-NH-苯基。在某些實施例中，Y是-NHC(O)CH3。在某些 實施例中，Y是-NHCH3。在某些實施例中，Y是-(C1-C8)烷基。在某些實施例中，Y是-CH3。 在某些實施例中，Y是_CH2CH3。在某些實施例中，Y是-(CH2)2CH3。在某些實施例中，Y 是-(CH2) 3CH3。在某些實施例中，Y是-(CH2) 4CH3。在某些實施例中，Y是-(CH2) 5CH3。在某 些實施例中，Y是-(CH2) 6CH3。在某些實施例中，Y是-(CH2) 7CH3。如上文所大體定義，R5基團獨立地選自H、烷基、芳基、烯基、或炔基，其中R5任選地 經(jīng)1個或兩個R7基團取代。在某些實施例中，R5是H。在某些實施例中，R5是烷基。在某些 實施例中，R5是-CH3。在某些實施例中，R5是-CH2CH3。在某些實施例中，R5是-(CH2)2CH3。 在某些實施例中，R5是芳基。在某些實施例中，R5是烯基。在某些實施例中，R5是炔基。在 某些實施例中，R5經(jīng)一個R7基團取代。在某些實施例中，R5經(jīng)兩個R7基團取代。如上文所大體定義，R6基團選自H、烷基、芳基、烯基、或炔基，其中R6任選地經(jīng)1個 或兩個R7基團取代。在某些實施例中，R6是H。在某些實施例中，R6是烷基。在某些實施 例中，R6是烷基。在某些實施例中，R6是_CH3。在某些實施例中，R6是-CH2CH3。在某些實 施例中，R6是_(CH2)2CH3。在某些實施例中，R6是芳基。在某些實施例中，R6是烯基。在某 些實施例中，R6是炔基。在某些實施例中，R6是環(huán)狀基團。在某些實施例中，R6經(jīng)一個R7基 團取代。在某些實施例中，R6經(jīng)兩個R7基團取代。如上文所大體定義，R2基團是經(jīng)一個或一個以上的R7基團取代的脂肪族基 團。在某些實施例中，R2是經(jīng)一個R7基團取代的脂肪族基團。在某些實施例中，R2是經(jīng) 兩個R7基團取代的脂肪族基團。在某些實施例中，R2是具有10個至25個碳原子的直 鏈或具支鏈烷基。在某些實施例中，R2是具有10個至25個碳原子和一個或一個以上
雙鍵的直鏈或具支鏈烯基。在某些實施例中，l^XV^l^^V^L^是。在某些實施例 中，&是 ？在某些實施例中，
οο
在某些實施例中，R2是^^^^^^^^^!^^!、在某些實施例中，&是 !^^s^^^Jv^^Js^^^J、、在某些實施例中，R2
OO
在某些實施例中，R2是■？ Τ^^^^^^^。在某些實施例中，R2是
在某些實施例中，
其呈任何
異構體形式且任選地經(jīng)一個或一個以上的R7基團取代。如上文所大體定義，式I的R3基團是烷氧基、氨基烷基、烷基、芳基、烯基、炔基、或 環(huán)狀基團，其中R3任選地經(jīng)1個或兩個R7基團取代。在某些實施例中，R3是烷氧基。在某些實施例中，R3是氨基烷基。在某些實施例 中，R3是任選地經(jīng)一個或兩個R7基團取代的烷基。在某些實施例中，R3是-CH3。在某些實施 例中，R3是-CH2CH3。在某些實施例中，R3是-(CH2)2CH3。在某些實施例中，R3是芳基。在某 些實施例中，R3是烯基。在某些實施例中，R3是炔基。在某些實施例中，R3是環(huán)狀基團。在 某些實施例中，R3經(jīng)一個R7基團取代。在某些實施例中，R3經(jīng)兩個R7基團取代。在某些實 施例中，R3是-0C(CH3)3。在某些實施例中，R3是苯基。在某些實施例中，R3是-(CH2)2C(O) OH0在某些實施例中，R3是-CH (CH3) NHC(O) CH3。如上文所大體定義，式I的R4基團是H、烷基、芳基、烯基、炔基、或環(huán)狀基團，其中 R4任選地經(jīng)1個或兩個R7基團取代。在某些實施例中，R4是H。在某些實施例中，R4是任選地經(jīng)一個或兩個R7基團取 代的烷基。在某些實施例中，R4是-CH3。在某些實施例中，R4是-CH2CH3。在某些實施例中， R4是-CH2)2CH3。在某些實施例中，R4是芳基。在某些實施例中，R4是烯基。在某些實施例 中，R4是炔基。在某些實施例中，R4是環(huán)狀基團。在某些實施例中，R4經(jīng)一個R7基團取代。 在某些實施例中，R4經(jīng)兩個R7基團取代。如上文所大體定義，式I的R7基團是_NHC( = 0)-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烷 基、-(C1-C8)烯基、-(C1-C8)炔基、苯基、-(C2-C5)雜芳基、-(C1-C6)雜環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán) 烷基、-O-(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烯基、-O-(C1-C8)炔基、-0-苯基、-CN、-0H、氧代基、 商基、-c( = 0) OH, -C ( = 0)鹵基、-OC ( = 0)鹵基、-CF3、N3> NO2, -NH2, _NH((C「C8)烷 基)、-N((C「C8)烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-C( = 0)NH2、-C ( = 0) NH ((C1-C8)烷 基)、-C( = 0)N((C1-C8)烷基)2、_C( = 0)ΝΗ(苯基)、-C( = 0)N(苯基)2、-0C( = 0) NH2, -NH0H、-NOH ((C「C8)烷基)、-NOH (苯基)、-0C( = 0)NH((C「C8)烷基)、_0C(= 0)N((C1-C8)烷基)2、-OC( = 0)ΝΗ(苯基)、-OC( = 0)N(苯基)2、-CHO, -CO((C1-C8)烷 基)、-CO(苯基)、-C( = 0)0 ((C1-C8)烷基)、-C( = 0)0(苯基)、-0C( = 0) ((C1-C8)烷 基)、-oc( = 0)(苯基)、-oc( = 0)0((C1-C8)烷基)、-oc( = 0)0(苯基)、-S-(C1-C8)烷 基、-S-(C1-C8)烯基、-S-(C1-C8)炔基、和-S-苯基、-SC ( = o)2-苯基、-sc( = 0)2-(C1-C8) 烷基、-SC ( = 0)2-(C1-C8)烯基、-SC ( = 0)2-(C1-C8)炔基、-SC ( = o)2-苯基、-O-S (= o)2-(C1-C8)烷基、-O-S ( = o)2-(C1-C8)烯基、-O-S ( = o)2-(C1-C8)炔基、-O-S ( = 0)2-苯 基、-(CH2) nNH2、- (CH2) n-NH ((C1-C8)烷基)、-(CH2) nN ((C1-C8)烷基)2、- (CH2) nNH (苯基)、 或-(CH2)nN(苯基)2。在某些實施例中，R7是-NHC ( = 0) - (C1-C8)烷基。在某些實施例中，R7是-(C1-C8)烷基。在某些實施例中，R7是-(C1-C8)烯基。在某些實施例中，R7是-(C1-C8)炔基。在某些實施例中，R7是苯基。在某些實施例中，R7是-(C2-C5)雜芳基。在某些實施例中，R7是-(C1-C6) 雜環(huán)烷基。在某些實施例中，R7是-(C3-C7)環(huán)烷基。在某些實施例中，R7是-O-(C1-C8)烷 基。在某些實施例中，R7是-O-(C1-C8)烯基。在某些實施例中，R7是-O-(C1-C8)炔基。在 某些實施例中，R7是-0-苯基。在其它實施例中，R7是-CN。在某些實施例中，R7是-0H。 在某些實施例中，R7是氧代基。在某些實施例中，R7是鹵基。在某些實施例中，R7是-C (= 0)0H。在某些實施例中，R7是-C ( = 0)鹵基。在某些實施例中，R7是-OC ( = 0)鹵基。在 某些實施例中，R7是-CF3。在某些實施例中，R7是N3。在某些實施例中，R7是NO2。在某 些實施例中，R7是-NH2。在某些實施例中，R7是-NH((C1-C8)烷基)。在某些實施例中，R7 是-M(C1-C8)烷基)2。在某些實施例中，R7是-NH(苯基)。在某些實施例中，R7是-N(苯 基)2。在某些實施例中，R7是-C ( = 0) NH2。在某些實施例中，R7是-C ( = 0) NH ((C1-C8)烷 基)。在某些實施例中，R7是-C ( = 0) N ((C1-C8)烷基)2。在某些實施例中，R7是-C ( = 0) NH(苯基)。在某些實施例中，R7是-C( = 0)N(苯基)2。在某些實施例中，R7是-OC( = 0) NH2。在某些實施例中，R7是-ΝΗ0Η。在某些實施例中，R7是-NOH((C1-C8)烷基)。在某些 實施例中，R7是-NOH (苯基)。在某些實施例中，R7是-OC ( = 0) NH ((C1-C8)烷基)。在某 些實施例中，R7是-OC( = 0)N((C1-C8)烷基)2。在某些實施例中，R7是-0C( = 0)NH(苯 基)。在某些實施例中，R7是_0C( = 0)N(苯基)2。在某些實施例中，R7是-CH0。在某些實 施例中，R7是-CO ((C1-C8)烷基)。在某些實施例中，R7是-CO (苯基)。在某些實施例中， R7是-C( = 0)0((C1-C8)烷基)。在某些實施例中，R7是_C( = 0)0(苯基)。在某些實施 例中，R7是-OC( = OM(C1-C8)烷基)。在某些實施例中，R7是_0C( = 0)(苯基)。在某些 實施例中，R7是-OC( = 0)0((C1-C8)烷基)。在某些實施例中，R7是-0C( = 0)0(苯基)。 在某些實施例中，R7是-S-(C1-C8)烷基。在某些實施例中，R7是-S-(C1-C8)烯基。在某些 實施例中，R7是-S-(C1-C8)炔基。在某些實施例中，R7是-S-苯基。在某些實施例中，R7 是-SC( = 0)2-苯基。在某些實施例中，R7是-SC ( = 0)2-(C1-C8)烷基。在某些實施例中， R7是-SC ( = 0)2-(C1-C8)烯基。在某些實施例中，R7是-SC ( = 0)2-(C1-C8)炔基。在某些實 施例中，R7是_SC( = 0)2-苯基。在某些實施例中，R7是-O-S ( = 0)2-(C1-C8)烷基。在某 些實施例中，R7是-O-S ( = 0)2-(C1-C8)烯基。在某些實施例中，R7是-O-S ( = 0)2-(C1-C8) 炔基。在某些實施例中，R7是-O-S ( = 0)2_苯基。在某些實施例中，R7是-(CH2)nNH2。在某 些實施例中，R7是-(CH2) n-NH ((C1-C8)烷基)。在某些實施例中，R7是-(CH2) nN ((C1-C8)烷 基)2。在某些實施例中，R7是_(CH2)nNH(苯基)。在某些實施例中，R7是_(CH2)nN(苯基)2。如上文所大體定義，η為1到8。在某些實施例中，η為1。在某些實施例中，η為 2。在某些實施例中，η為3。在某些實施例中，η為4。在某些實施例中，η為5。在某些實 施例中，η為6。在某些實施例中，η為7。在某些實施例中，η為8。本發(fā)明實例性化合物闡釋于下表1中。表1.實例性化合物 在某些實施例中，本發(fā)明提供以上表1中所繪示的任何化合物或其醫(yī)藥上可接受 的鹽。本發(fā)明的額外實例性化合物闡釋于下表2中。表2.實例性化合物 本發(fā)明化合物包括式I和/或Ia的對映異構體、非對映異構體和雙鍵異構體。根據(jù)本發(fā)明，本文所述的化合物(例如，式I和/或Ia的化合物)可以各種有 用形式中的任一者提供，例如作為醫(yī)藥上可接受的鹽、作為特定晶形等。在一些實施例 中，提供所述化合物的前藥。各種形式的前藥已為此項技術習知，例如討論于邦德加德 (Bundgaard)(編輯)，前藥的設計(Design of Prodrugs)，愛思唯爾(Elsevier) (1985)； 威德(Widder)等人(編輯)，酶學方法(Methods in Enzymology)，第4卷，學術出版社 (學術出版社(Academic Press)) (1985)；克羅格德-拉森(Kgrogsgaard-Larsen)等人 (編輯)“前藥的設計和應用(Design and Application of Prodrugs) ”，藥物設計和發(fā) 展的文本(Textbook of Drug Design and Development)，第 5 章，113—191 (1991)；邦德 加德(Bundgaard)等人，藥物遞送評論雜志(Journal of Drug Delivery Reviews),8 1-38(1992)；邦德加德(Bundgaard)等人，藥物科學雜志(J. Pharmaceutical Sciences), 77 285以及下列等(1988)；和希古契(Higuchi)和斯特拉(Stella)(編輯)，前藥作為新 穎的遞送系統(tǒng)(Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems),美國化學學會(American Chemical Society), (1975)中。本發(fā)明化合物可含有一個或一個以上的手性中心和/或雙鍵。除非另有說明，否 則本文所繪示的結構還意味著包括所述結構的所有異構體(例如，雙鍵異構體、對映異構 體、非對映異構體和幾何異構體(或構象異構體))形式；例如，針對每一不對稱中心的R和 S構型、Z與E雙鍵異構體、和Z與E構象異構體。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學異構 體以及對映異構體、非對映異構體和幾何異構體(或構象異構體)的混合物均在本發(fā)明的 范圍內(nèi)。除非另有說明，否則本發(fā)明化合物的所有互變異構形式均在本發(fā)明的范圍內(nèi)，無論是作為特定的互變異構體還是互變異構體的混合物。除非另有說明，否則本文所繪示的化學結構涵蓋化合物的外消旋形式、以及所有 對映異構體和立體異構體，即立體異構純形式(例如，幾何異構純、對映異構純、或非對映 異構純)和對映異構和立體異構混合物二者。 當化合物對于特定手性中心為約90% ee (對映異構過量)或更多、優(yōu)選地等于或 大于95% ee，則可認為所述化合物為光學活性或對映異構純(即，大致R形式或大致S形 式)。當化合物的對映異構過量大于約80% ee、優(yōu)選大于約時，則可認為所述化合物呈對 映異構體富集形式。如本文所用，外消旋混合物是指相對于分子中的所有手性中心含有約 50%的一種對映異構體和約50%的其對應對映異構體。因此，本發(fā)明化合物可涵蓋所有對 映異構體純的、對映異構體富集的和外消旋混合物。對映異構體和立體異構體混合物可通過已知方法拆分成其組份對映異構體或立 體異構體，例如手性相氣體色譜、手性相高效液體色譜、使化合物結晶成手性鹽絡合物、或 使化合物在手性溶劑中結晶、或通過化合物、其前驅物或其衍生物的酶法拆分。對映異構體 和立體異構體也可從立體異構或對映異構純的中間體、試劑和催化劑通過已知不對稱合成 方法獲得。此外，除非另有說明，否則本文所繪示的結構還想包括僅在存在一個或一個以上 的富含同位素原子的情況下不同的化合物。例如，具有本發(fā)明結構且包括氫被氘或氚替代、 或碳被富含13C或14C的碳替代的化合物均在本發(fā)明范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明，所述化合物可用 作(例如)生物分析中的分析工具、探針、或用作治療劑。在一些實施例中，式I和/或Ia 的R1基團包含一個或一個以上的氘原子。異構體形式的混合物可通過所屬領域的技術人 員已知的技術來分離和/或純化，所述技術包括(但不限于)管柱色譜。在某些實施例中，所提供化合物調節(jié)G-蛋白信號級聯(lián)。在某些實施例中，所提供 化合物抑制炎癥。在某些實施例中，所提供化合物的活性可使用各種活體內(nèi)或活體外分析 來表征。例如，所提供化合物抑制炎癥的能力可使用(例如)評估水腫、紅斑、和/或抑制 髓過氧化物酶(“ΜΡ0”)的分析來評估，如(例如)實例15中所闡述。在某些實施例中，例如當以0. 8mg/20uL的劑量提供時，當所提供化合物在水腫 分析中展示至少約30、35、40、50、60、70、80、90或95%的％抑制時，可認為其是炎癥抑制 齊U。在某些實施例中，例如當以0. 2mg/20 μ L的劑量提供時，當所提供化合物在水腫分析中 展示至少約5、10、15、20、25、30、35、40、50、60、70、或80%的％抑制時，則可認為其是炎癥 抑制劑。在某些實施例中，例如當以0. 8mg/20 μ L的劑量提供時，當所提供化合物在紅斑 分析中展示至少約25、30、35、40、50、60、70、80、90或95%的％抑制時，則可認為其是炎癥 抑制劑。在某些實施例中，例如當以0. 2mg/20 μ L的劑量提供時，當所提供化合物在紅斑分 析中展示至少約5、10、15、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90或95%的％抑制時，則可認為 其是炎癥抑制劑。在某些實施例中，例如當以0. 8mg/20 μ L的劑量提供時，當所提供化合物在MPO分 析中展示至少約60、70、80、90或95%的％抑制時，則可認為其是炎癥抑制劑。在某些實施 例中，例如當以0. 2mg/20yL的劑量提供時，當所提供化合物在MPO分析中展示至少約5、 10、15、20、25、30、35、40、50、60、70、或80%的％抑制時，則可認為其是炎癥抑制劑。
2.合成方法本發(fā)明提供 制備本文所提供化合物的方法。如所屬領域的技術人員應了解，本文 所述的合成方法可進行修改而不背離本發(fā)明的范圍。例如，在本發(fā)明合成方法中可使用不 同的起始材料和/或不同的試劑。合成的實例性方法闡釋于方案1至5中。用于制備化合物且因此中間體的起始材 料均是市售品或可從市售材料使用已知合成方法和試劑制得。本文所利用的保護基通常表示一般在最終治療化合物中未必能找到但可在合成 的某一階段有意地引入以保護在化學處理過程中原本可能發(fā)生改變的基團的基團。所述保 護基可在合成的稍后階段去除或轉化成期望的基團且因此具有所述保護基的化合物可能 主要作為化學中間體而非常重要(但一些衍生物也展示生物活性)。因此，保護基的精確結 構并不嚴格。用于形成和去除所述保護基的許多反應闡述于大量標準著作中，其包括(例 如)“有機化學中的保護基(Protective Groups in Organic Chemistry) ”，普林漢諾出版 社(Plenum Press)，倫敦(London)和紐約(New York), 1973 ；格林(Greene, Th. W.) “有 機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，，，威利(Wiley)，紐約 (New York), 1981 ；“肽(The P 印 tides)”，第 I 卷，施羅德(Schroder)和洛波可(Lubke)， 學術出版社(Academic Press)，倫敦(London)和紐約(New York)，1965 ； “有機化學方法 (Methoden der organischen Chemie) ”，霍本-威爾(Houben-Weyl)，第 4 版，第 15/1 卷，格 奧爾格 蒂梅出版社(Georg Thieme Verlag)，斯圖加特(Stuttgart) 1974，其揭示內(nèi)容以 引用的方式并入本文中。以下方案1繪示用于一般合成式I和/或Ia化合物的一般方法。 Z 是-S-、-0-、-Se-、-S (0) -、-SO2-或-NH-；
5R5、r Γ、Γ 5 f R5. ° O OR1是雜芳基、或選自
，
的部分，其中至少一個R5基團是H，且，
R5 R5 ’ 6 廣或 ΗR5獨立地選自H、烷基、芳基、烯基、或炔基，其中R5任選地經(jīng)1個或兩個R7基團取 代；R6是H、烷基、芳基、烯基、炔基、或環(huán)狀基團，其中R6任選地經(jīng)1個或兩個R7基團 取代；Y 選自 H、-NH2、-OH、-NH-苯基、-NHC (0) CH3、-NHCH3、或-(C1-C8)烷基；R2是經(jīng)一個或一個以上的R7基團取代的脂肪族基團；
R3是烷氧基、氨基烷基、烷基、芳基、烯基、炔基、或環(huán)狀基團，其中R3任選地經(jīng)1個 或兩個R7基團取代；R4是H、烷基、芳基、烯基、炔基、或環(huán)狀基團，其中R4任選地經(jīng)1個或兩個R7基團 取代；且R7 是-NHC ( = 0) (CrC8)烷基、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烯基、-(C1-C8)炔基、苯 基、-(C2-C5)雜芳基、-(CfC6)雜環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-O-(CfC8)烷基、-O-(CfC8)烯 基、-O- (C1-C8)炔基、-O-苯基、-CN、-0H、氧代基、鹵基、-c( = 0) OH, -CO 鹵基、-OC (= 0)鹵基、-CF3、N3、NO2、-NH2、-NH((C1-C8)烷基)、-M(C1-C8)烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯 基)2、-C( = 0)NH2、-C( = 0) NH((C1-C8)烷基)、_C( = 0) N((C1-C8)烷基)2、_C( = 0)ΝΗ(苯 基)、-C( = 0)N(苯基)2、-0C( = 0)NH2、-NH0H、-NOH((C1-C8)烷基)、-N0H(苯基)、_0C(= 0)NH((C1-C8)烷基)、_0C( = 0)N((C1-C8)烷基)2、_0C( = 0)NH(苯基)、=OC( = 0)N(苯 基)2、-CHO, -CO((C1-C8)烷基)、-CO(苯基)、-C( = 0)0((C1-C8)烷基)、_C( = 0)0(苯 基)、-oc( = 0) ((C1-C8)烷基)、-oc( = 0)(苯基)、-oc( = 0)0((C1-C8)烷基)、-oc( = 0) 0(苯基)、-S-(C1-C8)烷基、-S-(C1-C8)烯基、-S-(C1-C8)炔基、和-S-苯基、-SC ( = 0)2-苯 基、-SC ( = 0)2-(C1-C8)烷基、-SC ( = 0)2-(C1-C8)烯基、-SC ( = 0)2-(C1-C8)炔基、-SC (= o)2-苯基、-O-S ( = 0) 2-(C1-C8)烷基、-O-S ( = 0) 2-(C1-C8)烯基、-O-S ( = 0)2-(C1-C8) 炔基、-O-S ( = 0)2_ 苯基、-(CH2)nNH2、-(CH2)n-NH((CfC8)烷基)、-(CH2)nN((C「C8)烷 基)2、-(CH2)nNH(苯基)、或-(CH2)nN(苯基)2，其中 η 為 1 到 8。 在某些實施例中，本發(fā)明化合物是如以下方案1中所示來制備。 一種合成式I和/或Ia化合物的方法，化合物20可通過使用偶合劑在適當條件 下偶合至R1合成子。例如，在一個實施例中，化合物20可通過采用以下中所闡述的方法和 試劑偶合至R1合成子卡瓦(M. P. Cava)和萊文森(M. I. Levinson)，四面體(Tetrahedron)， 1985，41，5061-5087 ；拉奇塔(Rachita)和斯勞(Slough)，四面體通訊(Tetrahedron Letters)，1993，34，6821-24 ；石冢(Ishizuka)等人，合成(Synthesis)，2000，784-88 ； 約翰遜(Johnson)和維爾德蘭斯科(Widlanski)，四面體通訊(Tetrahedron Letters), 42,3677-79 ；石冢(Ishizuka)等人，合成(Synthesis)，2000，784-88 ；庫馬爾(Kumar)等 人，J0C，1996,4462-65，庫格爾(Koguro)等人，合成(Synthesis)，1998，910-914 ；和瑞坎 (Racane)等人，化學月報(Monatschefte fur Chemie)，2006，137，1571-1577，這些參考文 件均以引用的方式并入本文中。適宜羧基偶合劑可包括(但不限于)六氟磷酸-0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)_N，N， N' ,N'-四甲基脲鐺鹽(HATU)、N，N' - 二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、N_乙基-N' -(3-二 甲基氨基丙基)碳化二亞胺(EDC)、1，1'-羰基二咪唑(⑶I)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基 氧基)三吡咯烷基鱗鹽(PyBop)、N，N' - 二異丙基碳化二亞胺(DIC)/1-羥基苯并三唑(HOBt)、六氟磷酸N，N, N' ,N'-四甲基-0-(1Η-苯并三唑-1-基)脲鐺鹽(HBTU)。產(chǎn)物I可根據(jù)習知方法(例如色譜)來純化，且產(chǎn)物是通過低解析度質譜和NMR 來分析。在某些實施例中，當R1是芳族雜環(huán)基團時，式I和/或Ia的化合物可根據(jù)以下方 案2的方法來制備。 在一個實例性方法中，化合物可通過采用以下中所闡述的合成方法與 雜環(huán)狀合成子反應金(Kim)等人.生物有機化學與醫(yī)藥化學通訊(Bioorganic and MedicinalChemistry Letters)14(2004)4651-4,或穆林(Moulin)等人，合成 (Synthesis)-斯圖加特(Stuttgart) 17 (2007) 2667-73，這些參考文件以引用的方式并入 本文中。如方案3中所示添加R3基團以獲得式I和/或Ia的化合物。適宜R1基團的實例展示于下文中。這些可利用諸如NaN3、TMS等合成子得到。在 某些實施例中，R1基團選自以下 在某些實施例中，本發(fā)明化合物是如以下方案3中所展示來制備。 化合物20可根據(jù)方案3中所闡釋的方法來制備，其中M可為金屬，例如Na或K， 且L為諸如Cl或0C( = 0)R3的離去基團。此反應可在攪拌的同時在(例如)THF (作為溶 劑)中利用K2C03(作為堿)在5°下實施。在某些實施例中，本發(fā)明化合物是如以下方案4中所展示來制備。 C10-C25R2基團可根據(jù)方案4的方法添加，其中M可為金屬，如Na或K，且L是諸如 Br或Cl等的適宜離去基團。例如，法呢醇可通過與0. 5當量的PBr3在堿的存在下在0°C下攪拌1小時反應轉 化成相應的法呢基溴化物。相同的方法或用PCl3R替可用于從醇(例如葉綠醇、或香葉基 香葉醇)開始產(chǎn)生活化脂質。半胱氨酸鹽酸鹽、硒代半胱氨酸和含硫醇或硒醇的衍生物或相關化合物可與溴化 或氯化脂質在乙醇(作為溶劑)中利用K2CO3(作為堿)在室溫下在攪拌的同時反應3小 時。

在某些實施例中，當R1是γ_Ν 時，式I和/或Ia的化合物可根據(jù)以下方案5中
的方法來制備。 將N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸用適宜堿和適宜偶合劑處理，隨后添加經(jīng)取 代的胼，以形成式I和/或Ia化合物。在某些實施例中，所用的適宜堿是三乙胺。在某些 實施例中，所用的適宜堿是二異丙基乙基胺(DIEA)。在某些實施例中，所用的適宜堿是1， 4_ 二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)。在某些實施例中，所用的適宜堿是吡啶。實例性羧 基偶合劑可包括(但不限于)六氟磷酸2- (1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基 脲鐺鹽(HATU) ,N, N' - 二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、N-乙基-N' _ (3- 二甲基氨基丙基) 碳化二亞胺(EDC)、1，1'-羰基二咪唑(⑶I)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷 基鱗鹽(PyBop)、N，N' - 二異丙基碳化二亞胺(DIC)/1-羥基苯并三唑(HOBt)、和六氟磷酸 N, N, N' , N'-四甲基-0-(1Η-苯并三唑-1-基)脲鐺鹽(HBTU)。在某些實施例中，適宜 羧基偶合劑是HATU。反應通常在適宜溶劑中實施以形成式I和/或Ia化合物。在某些實 施例中，適宜溶劑是極性非質子溶劑的混合物。在某些實施例中，無論是單獨使用還是作為 混合物的一部分使用，極性非質子溶劑包括DMF、DCM、NMP、THF、二噁烷、乙二醇二甲醚、二乙 二醇二甲醚、二氯乙烷等。在某些實施例中，當R1為Y_N』y時，式I和/或Ia的化合物可根據(jù)以下方案6
的方法制備。 將N-乙?；?S-法呢基-L-半胱氨酸用適宜堿和適宜偶合劑處理，隨后添加羥基 胺，以形成式I和/或Ia化合物。在某些實施例中，所使用的適宜堿是三乙胺。在某些實 施例中，所使用的適宜堿是二異丙基乙基胺(DIEA)。在某些實施例中，所使用的適宜堿是 1，4_ 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷(DABCO)。在某些實施例中，所使用的適宜堿是吡啶。實例 性羧基偶合劑可包括(但不限于)六氟磷酸2-(1Η-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3_四 甲基脲鐺鹽(HATU)、N，N' - 二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、N-乙基-N' _ (3- 二甲基氨基丙 基)碳化二亞胺(EDC)、1，1'-羰基二咪唑(⑶I)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡 咯烷基鱗鹽(PyBop)、N，N' - 二異丙基碳化二亞胺(DIC)/1-羥基苯并三唑(HOBt)、和六氟 磷酸N，N, N' ,N'-四甲基-0-(1Η-苯并三唑-1-基)脲鐺鹽(HBTU)。在某些實施例中， 適宜羧基偶合劑是HATU。反應通常在適宜溶劑中實施以形成式I和/或Ia化合物。在某 些實施例中，適宜溶劑是極性非質子溶劑的混合物。在某些實施例中，無論是單獨使用還是 作為混合物的一部分使用，極性非質子溶劑包括DMF、DCM、NMP、THF、二噁烷、乙二醇二甲醚、 二乙二醇二甲醚、二氯乙烷等。在以上方案和/或步驟中，各式的R^R^R^R^MULJ和Z基團均如本文所闡 述。3.用途如本文所述，本發(fā)明涉及治療一種或一種以上的其中已知調節(jié)G-蛋白信號級聯(lián) 的蛋白質抑制劑起作用的疾病或減輕其嚴重程度。特定而言，本發(fā)明涉及治療選自以下的 炎癥疾病或病癥或減輕其嚴重程度的方法炎癥(急性或慢性)、炎癥疾病或病癥(例如， 哮喘、自體免疫性疾病、和C0PD，其包括肺氣腫、慢性支氣管炎和小氣道疾病等)、免疫系統(tǒng) 的炎癥應答、皮膚疾病(例如，使患有酒渣鼻、特應性皮炎、脂溢性皮炎、銀屑病的患者處于 急性皮膚刺激狀態(tài))、腸易激綜合癥(例如，克隆氏病(Chron's disease)和潰瘍性結腸炎 等)、和帕金森氏病(Parkinson’ s disease)，其中所述方法包含向有其需要的患者投與本 發(fā)明的組合物。在某些實施例中，所提供的本發(fā)明化合物能夠有效抑制由中性白細胞、巨噬細胞 和血小板中的G-蛋白或GPCR介導的炎癥應答。因此，所提供化合物是水腫、紅斑和髓過氧 化物酶的抑制劑且因此可用于治療一種或一種以上的與本文所述的炎癥疾病或病癥相關 的病癥。具體而言，本發(fā)明涵蓋以下發(fā)現(xiàn)某些化合物具有優(yōu)于相同類型中其它化合物的活 體內(nèi)活性。例如，化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、和化合物F展示水腫抑 制作用、紅斑抑制作用和MPO(髓過氧化物酶)抑制作用。因此，將所述化合物投與給患有 或易患一種或一種以上的炎癥疾病或病癥的個體。在某些實施例中，炎癥疾病或病癥的治療是使用沒有皮質類固醇或NSAIDS的副 作用的化合物實現(xiàn)。在某些實施例中，所述化合物是活體外投與。在某些實施例中，所述化合物是活體內(nèi)投與。本發(fā)明的另一方面涉及通過投與有效量的所提供化合物治療、預防或改善炎癥的 方法。在一些實施例中，一種或一種以上的本發(fā)明化合物單獨或與一種或一種以上的其 它醫(yī)藥活性劑一起使用以使皮膚變白。在一些所述實施例中，化合物是局部施加。通常，本發(fā)明所提供化合物投與給患者的實際量將取決于適應癥的嚴重程度和類 型、投與模式、所用的特定化合物、所用的調配物和期望的應答。治療劑量是通過前述方式中的任一者或所屬領域中已知的任何其它方式投與足 以引起期望的治療效果的量。因此，有效量包括本發(fā)明所提供化合物(或所提供化合物的 混合物)或醫(yī)藥組合物足以誘導期望效果(特定而言包括消炎效果)的量。一般來說，本發(fā)明所提供的化合物具有高活性。例如，所提供的化合物可以約 10μ g/kg至約50mg/kg體重投與，此取決于特定提供的選定化合物、期望的治療應答、投與 途徑、調配物和所屬領域的技術人員已知的其它因素。4.組合物和調配物若期望，本發(fā)明化合物可調配成具有至少一種本文所述的化合物以及一種或一種 以上的醫(yī)藥上可接受的載劑的醫(yī)藥組合物，所述載劑包括但不限于賦形劑(例如稀釋劑、 載劑等)和添加劑(例如穩(wěn)定劑、防腐劑、增溶劑、緩沖劑等)。在某些實施例中，本發(fā)明提供具有化合物和醫(yī)藥上可接受的載劑的醫(yī)藥組合物。 載劑可為液體調配物，且優(yōu)選為經(jīng)緩沖的等滲水溶液。醫(yī)藥上可接受的載劑也可為賦形劑 (例如稀釋劑、載劑等)和添加劑(例如穩(wěn)定劑、防腐劑、增溶劑、緩沖劑等)，如下文所闡 述。調配物賦形劑可包括(但不限于)聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、羥基纖維素、阿拉伯 膠、聚乙二醇、甘露醇、氯化鈉和檸檬酸鈉。對于注射用或其它液體投與調配物來說，優(yōu)選含 有至少一種或一種以上的緩沖成份的水，且也可使用穩(wěn)定劑、防腐劑和增溶劑。對于固體投 與調配物來說，可使用各種增稠劑、填充劑和載劑添加劑中的任一者，例如，淀粉、糖、脂肪 酸等。對于局部投與調配物來說，可使用各種乳霜、軟膏、凝膠、洗劑等。對于大多數(shù)醫(yī)藥調 配物來說，非活性成份可構成制劑的較大部分(以重量或體積計)。對于醫(yī)藥調配物來說， 還涵蓋可使用各種有節(jié)奏的釋放(measured-release)、緩慢釋放或定時釋放調配物和添加 劑中的任一者，以使得劑量可經(jīng)調配以在一段時期內(nèi)有效遞送本發(fā)明化合物。例如，可包括 明膠、羧甲基纖維素鈉和/或其它纖維素賦形劑以提供定時釋放或緩慢釋放調配物，尤其 用于通過皮下和肌內(nèi)注射來投與。根據(jù)傳統(tǒng)醫(yī)藥配制技術，本文所闡述的化合物可作為活性成份與醫(yī)藥載劑組合成 混合物。載劑可采取各種形式，此取決于期望用于投與的制劑的形式，例如，經(jīng)口、局部、非 經(jīng)腸(包括靜脈內(nèi))、經(jīng)尿道、經(jīng)陰道、經(jīng)鼻、經(jīng)表皮、經(jīng)皮、經(jīng)肺、經(jīng)深度肺、吸入、經(jīng)口腔、經(jīng) 舌下、或此類方式。在制備本發(fā)明口服劑型的組合物中，可采用任何常用醫(yī)藥介質，在諸如 懸浮液、酏劑和溶液等口服液體制劑情形下可采用(例如)水、二醇類、油類、醇類、矯味劑、 防腐劑、著色劑等；或者在諸如粉劑、硬和軟膠囊以及片劑等口服固體制劑情形下可采用諸 如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘結劑、崩解劑等載劑。片劑和膠囊可代表有利的口服劑量單元形式。視需要，含有本發(fā)明化合物的組合物可通過標準水性或非水性技術來涂布。活性化合物的量使得將獲得有效劑量。在另一實 施例中，可采用經(jīng)舌下醫(yī)藥組合物，例如薄片、圓片、片劑等?；钚曰衔镆部山?jīng)鼻內(nèi)作為 (例如)液體滴劑或噴霧投與。片劑、藥丸、膠囊等也可含有粘結劑，例如樹膠黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明 膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或海藻酸；潤滑劑，例如硬 脂酸鎂；和甜味劑，例如蔗糖、乳糖或糖精。當劑量單元形式為膠囊時，其除上述類型材料外 還可包含諸如脂肪油等液體載劑。本發(fā)明化合物也可非經(jīng)腸投與?？稍谶m當?shù)嘏c表面活性劑(例如，羥丙基纖維素) 混合的水中制備相關活性肽的溶液或懸浮液。也可在油中制備分散液，例如在甘油、液體聚 乙二醇和其混合物中的分散液。這些制劑可任選地含有防腐劑以阻止微生物體的生長。也 可利用凍干的單一單元調配物，其在即將投與之前可利用(例如)鹽水進行重構。適用于可注射用途的醫(yī)藥形式可包括(但不限于)例如無菌水溶液或分散液以及 用于即時制備無菌可注射溶液或分散液的無菌粉劑(例如凍干調配物)。所述形式可為無 菌的且其流動程度必須使其可通過注射器投與。所述形式在制造和儲存條件下必須穩(wěn)定且 能夠防止其受到諸如細菌和真菌等微生物體的污染作用。載劑可為含有(例如)水、乙醇、 多元醇(例如，甘油、丙二醇或液體聚乙二醇)、其適宜混合物和植物油的溶劑或分散介質。如果在水溶液中，則本發(fā)明化合物可適當?shù)亟柚}水、乙酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、 乙酸鹽或其它緩沖劑來緩沖，所述緩沖劑可為任何生理學上可接受的pH、通常約pH4至約 PH7。也可采用緩沖劑的組合，例如磷酸鹽緩沖鹽水、鹽水和乙酸鹽緩沖劑等。在鹽水的情況 下，可使用0. 9%鹽水溶液。在乙酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽等的情況下，可使用50mM 溶液。除緩沖劑以外，可使用適宜防腐劑以防止或限制細菌和其它微生物的生長。可使用 的一種所述防腐劑是0. 05%苯扎氯銨(benzalkoniumchloride)。本發(fā)明化合物可以干燥和顆粒形式投與。在優(yōu)選實施例中，粒子可在約0. 5與 6. 0 μ m之間，以便顆粒具有足夠的質量以沉降在肺表面上且不會被呼出，但應足夠小以便 其在到達肺之前不會沉積在氣道表面上。可使用各種不同技術中的任一者來制作干粉微 粒，其包括(但不限于)微碾磨、噴霧干燥和將氣溶膠快速冷凍隨后凍干。利用微粒，本發(fā) 明化合物可沉積至深度肺，由此提供至血液的快速且有效吸收。此外，利用所述途徑不需要 滲透增強劑，如有時在經(jīng)皮、經(jīng)鼻或經(jīng)口粘膜遞送途徑的情況下可能需要。可使用各種吸入 器中的任一者，其包括(但不限于)基于推進劑的氣溶膠、噴霧器、單一劑量干粉吸入器和 多劑量干粉吸入器。目前使用的常用裝置包括(但不限于)經(jīng)計量劑量吸入器，其可用于 遞送哮喘治療、慢性阻塞性肺病等的藥劑。優(yōu)選的裝置包括干粉吸入器，其經(jīng)設計以形成粒 徑通常小于約6. 0 μ m的細粉的云狀物或氣溶膠。微粒尺寸(例如平均粒徑分布)可借助制作方法來控制。對于微碾磨來說，碾磨 頭的尺寸、轉子的速度、處理時間等可控制微粒尺寸。對于噴霧干燥來說，噴嘴尺寸、流速、 干燥器熱量等可控制微粒尺寸。對于借助將氣溶膠快速冷凍隨后凍干進行制作來說，噴嘴 尺寸、流速、氣溶膠化溶液的濃度等可控制微粒尺寸?？墒褂眠@些參數(shù)和其它參數(shù)來控制微 粒尺寸。本發(fā)明化合物可借助注射、通常深肌內(nèi)注射(例如，在臀部或三角肌肌肉)定時 釋放可注射調配物來治療性投與。在一個實施例中，化合物可利用PEG(例如，聚(乙二醇)3350)和任選地一種或一種以上的額外賦形劑和防腐劑(其包括但不限于諸如鹽、聚山 梨醇酯80)、調節(jié)pH的氫氧化鈉或鹽酸等來調配。在另一實施例中，化合物是利用聚(原酸 酯)(其可為在聚合物骨架中具有任何可變百分數(shù)的乳酸的自催化聚(原酸酯))和任選地 一種或一種以上的額外賦形劑來調配。在一個實施例中，使用聚(D，L-丙交酯-共-乙交 酯)聚合物(PLGA聚合物)，優(yōu)選具有親水端基的PLGA聚合物，例如自勃林格殷格翰公司 (Boehringer Ingelheim, Inc.)(德國英格爾海姆市(Ingelheim, Germany))購得的 PLGA RG502H。調配物可通過(例如)以下來制作將于適宜溶劑(例如甲醇)中的化合物與 PLGA于二氯甲烷中的溶液組合，并將其在適宜混合條件下在反應器中添加至聚乙烯醇的 連續(xù)相溶液中。通常，在定時釋放可注射調配物中可采用許多可注射且生物可降解聚合 物(其也可粘附至聚合物)中的任一者。美國專利第4，938，763號、第6，432，438號和第 6，673，767號的教示和其中所揭示的生物可降解聚合物和調配方法均以引用的方式并入本 文中。調配物可使得僅需要以每周、每月或其它周期性基準進行注射，此取決于化合物的濃 度和量、聚合物的生物降解速率和所屬領域的技術人員已知的其它因素。5.投與涂徑本發(fā)明的化合物和/或組合物適用于經(jīng)口、局部、經(jīng)鼻、或非經(jīng)腸投與。如果通過 注射投與，則注射可經(jīng)靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或所屬領域中已知的其它方式實施。化合 物可通過所屬領域中已知的任何方式調配，其包括(但不限于)調配物成片劑、膠囊、囊片、 懸浮液、粉劑、凍干制劑、栓劑、滴眼劑、皮膚貼片、口服可溶調配物、噴霧、氣溶膠等，且可與 緩沖劑、粘合劑、賦形劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑和所屬領域中已知的其它藥劑混合并進行調配。 通常，可使用穿過表皮細胞層引入化合物的任何投與途徑。因此，投與途徑可包括透過粘膜 投與、經(jīng)口腔投與、經(jīng)口投與、經(jīng)表皮投與、吸入投與、經(jīng)肺投與、經(jīng)鼻投與、經(jīng)尿道投與、經(jīng) 陰道投與等。本發(fā)明的化合物可借助定時釋放可注射調配物來投與，所述化合物可呈具有PEG、 聚(原酸酯)或PLGA聚合物的調配物形式。在另一方面中，化合物可借助連續(xù)或間歇的提 供皮下遞送的自動遞送裝置來投與。上述方法和調配物中的任一者可適用于治療慢性病狀 或綜合癥，其包括(但不限于)慢性充血性心力衰竭且尤其慢性失代償性充血性心力衰竭。本發(fā)明化合物也可通過經(jīng)皮投與來投與，其包括借助遞送系統(tǒng)且包括裝置、但不 限于美國專利申請公開案2006/0034903中所揭示的方法。同樣，其中所揭示的水凝膠調配 物和固態(tài)調配物可適用于與所述化合物一起使用。6.劑量治療有效量投與給患者的化合物的實際量應視適應癥的嚴重程度和類型、投與模式、所用特 定化合物、所用調配物和期望的應答而有所變化。治療劑量是通過前述方式中的任一者或所屬領域中已知的任何其它方式投與足 以引起期望的治療效果的量。因此，治療有效量可為化合物或醫(yī)藥組合物足以誘導期望效 果(包括但不限于消炎效果)的量。所屬領域的技術人員應了解，治療有效量可借助單一 劑量或多劑量投與，且本文所提供的組合物可含有治療有效量的單位劑量。一般來說，所提供的化合物具有高活性。例如，化合物可以約10μ g/kg至約50mg/ kg體重投與，此取決于選定的特定化合物、期望的治療應答、投與途徑、調配物和所屬領域的技術人員已知的其它因素。7.組合療法預期所提供化合物可與其它藥物或治療劑組合使用。在一些實施例中，本文所述的化合物與一種或一種以上的想用于治療同種病狀或 疾病的其它藥劑組合投與。如本文所用，通常投與以治療特定疾病或病狀的額外治療劑稱 為“適于所治療疾病或病狀”。例如，在一些實施例中，本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥上可接受的組合物與其它消炎劑 組合投與來治療炎癥疾病和/或病癥。已知消炎劑的實例包括(但不限于)地塞米松 (dexamethasone)、口引哚美辛(indomethacin)禾口氯倍他索(clobetasol)。在一些實施例中，本發(fā)明化合物與一種或一種以上的想用于不同疾病、病癥或病 狀的其它醫(yī)藥活性劑組合投與。例如，在一些實施例中，可能希望投與本發(fā)明化合物來減少 炎癥，同時并行投與不同醫(yī)藥活性劑以實現(xiàn)不同生物結果。為了給出但僅一個實例，已知經(jīng)皮投與的醫(yī)藥活性劑通常會在遞送位點造成皮膚 刺激。實際上，在施加經(jīng)皮裝置(例如，經(jīng)皮貼片)之前或與其同時投與皮膚刺激劑(例如， SDS)來促進遞送的情況并不常見。申請人已發(fā)現(xiàn)，添加本文所述的化合物或將其與經(jīng)皮投 與的另一醫(yī)藥活性劑組合來共同投與可減少與所述其它醫(yī)藥活性劑的經(jīng)皮投與相關的炎 癥和/或刺激。實際上，申請人已發(fā)現(xiàn)，添加或共同投與AFC自身或結構上與AFC相關的其它化 合物(即，聚異戊二烯基蛋白質抑制劑化合物)同樣減少與投與另一醫(yī)藥活性劑的經(jīng)皮投 與相關的炎癥和/或刺激。根據(jù)本發(fā)明此方面，可使用的所述聚異戊二烯基蛋白質抑制劑 化合物包括那些在標題為“用于上皮相關病狀的局部組合物和方法(Topicalcompositions and methods for epithelial-related conditions)” 的美國專禾丨J 申請公開案 2005/0277694中所揭示者和/或那些在戈登(J. S. Gordon)等人，“局部N-乙?；?S-法 呢基-L-半胱氨酸抑制小鼠皮膚炎癥，且不像地塞米松那樣，其作用只限于施加位點。 (Topical N-acetyl-S-farnesyl-L-cysteine Inhibits Mouse Skin Inflammation, and UnlikeDexamethasone, its Effects Are Restricted to the Application Site·)，，皮膚 學研究雜志(J. Invest Dermatol.) 2007中所揭示者?？墒褂玫脑倨渌郛愇於┗?蛋 白質抑制劑化合物揭示于美國專利第5，043，268號、第5，705，528號和第5，202，456號中。 在某些實施例中，所述聚異戊二烯基-蛋白質抑制劑化合物是N-乙酰基-S-法呢基-L-半 胱氨酸(AFC)。裝置中所用化合物的量可視裝置的尺寸和其釋放特性、醫(yī)藥活性劑的量和裝 置作用的估計持續(xù)時間而變。大體上，化合物的量在約0. 至約10% w/v的范圍內(nèi)。還知道，醫(yī)藥活性劑的單次或慢速注射有時可能導致炎癥，無論是由于醫(yī)藥活性 劑的性質(即，作為刺激劑)還是遞送模式。本發(fā)明涵蓋共同投與一種或一種以上的本發(fā) 明化合物、和/或一種或一種以上的其它聚異戊二烯基蛋白質抑制劑化合物以減少與單次 或慢速注射醫(yī)藥活性劑相關的炎癥。在這些情況下，聚異戊二烯基_蛋白質抑制劑可在適 當醫(yī)藥上可接受的載劑中調配來局部投與。參見例如美國專利申請公開案第20050277694 號。無論是經(jīng)皮還是通過注射遞送都可能造成皮膚刺激的實例性醫(yī)藥活性劑包括左 旋多巴(levadopa)、左旋多巴的前藥形式、胰島素、雌二醇、雌激素、孕酮、孕激素、黃體內(nèi)泌素、睪酮、尼古丁(nicotine)、硝酸甘油、膽堿酯酶抑制劑、刺激劑、抗抑郁劑和鎮(zhèn)痛藥。為了給出另一實例，施加諸如毛發(fā)松弛劑等普遍為或含有堿性試劑(例如，NaOH) 的某些試劑可造成皮膚刺激(例如，頭皮的刺激和/或炎癥)。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的一種 或一種以上的化合物、和/或一種或一種以上的其它聚異戊二烯基蛋白質抑制劑化合物可 與此種毛發(fā)松弛劑(或其它藥劑)一起投與以減少皮膚刺激和/或炎癥。盡管已特定參考這些優(yōu)選實施例描述了本發(fā)明，但其它實施例可達到同樣的結 果。本發(fā)明的變化形式和修改對所屬領域的技術人員將顯而易見，且想要涵蓋所有所述修 改和等效物。上文和/或附件中所列舉的所有參考文獻、申請案、專利和出版物、和相應申 請案的整個揭示內(nèi)容以引用的方式并入本文中。實例如以下實例中所描述，在某些實例性實施例中，根據(jù)以下一般程序制備化合物。應 了解，盡管一般方法描述了本發(fā)明某些化合物的合成，但以下一般方法和所屬領域的技術 人員已知的其它方法可應用于本文所揭示這些化合物中每一者的所有類型、亞類和種類。在以下闡述的實例中使用以下一般試驗程序。質子核磁共振(1HNMR)光譜是在 布魯克(Bruker) 500MHz光譜儀上記錄，使用二甲基亞砜(DMS0_d6)、甲醇(CD3OD)或氯仿 (CDCl3)作為1H-NMR溶劑。使用氘化溶劑的殘余質子吸收作為內(nèi)標。所有1H-NMR化學位移 記錄為δ值(百萬分率(ppm))。分裂方式縮寫如下s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重 峰；br，寬峰；m，多重峰；dd，雙重峰的雙重峰；dt，三重峰的雙重峰。HPLC分析是使用菲羅門 月神(phenomenex 1 una) C18(2) 50x4. 6mm管柱實施。流動相是60%水，含0. 05%三氟乙酸 的40%乙腈，開始2. 5分鐘為2ml/分鐘流速，隨后在10分鐘內(nèi)達含0. 05% TFA的100%乙 腈的梯度。在214nm下觀察洗脫液。實例實例11-(羥基氨基)-1-氧代-3- ((2E，6E) _3，7，11_三甲基十二 -2,6,10-三烯基硫基) 丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯(103)的合成 在劇烈攪拌的同時將法呢基半胱氨酸(10g，30. 7mmol)溶于THF(45mL)和碳酸 鉀水溶液(15.4mL，2M)中并冷卻至5 °C，然后交替緩慢添加二碳酸二叔丁基酯(13. 4g， 61. 4mmol)于THF(15mL)中的溶液與額外碳酸鉀水溶液(46. ImL, 2M)以使反應混合物維持 在PH約9與10之間。當添加完成且pH穩(wěn)定時，在持續(xù)攪拌的同時使反應升溫至室溫并持 續(xù)3小時。在反應時期結束時，通過添加IM HCl水溶液將pH調節(jié)至約2，并將產(chǎn)物萃取至乙 酸乙酯(3xl00mL)中。將合并的有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在真空中去除溶劑。通過重 力過濾使用乙酸乙酯洗滌去除叔丁醇晶體。再次在真空中去除溶劑，獲得呈黃色油狀物的 產(chǎn)物(13g)。 根據(jù)方案1使2-(叔丁氧基羰基氨基)-3- ((2E，6E) _3，7，11_三甲基十二 _2，6， 10-三烯基硫基)丙酸(102)與NH2OH反應，獲得粘性黃色油狀物的產(chǎn)物103，49%產(chǎn)率， HPLC (菲羅門月神(Phenomenex Luna) C18 (2) 5 μ m, 100 A, 50mmx4. 6mm, 2ml/min, 2. 5min 為40%乙腈，IOmin梯度達100%乙腈，在214nm下觀察)8. 45min，> 98%純。低解析度 MS (API-ES ιΕ ) :463· 4(M+Na)。NMR :1H(CDC13, 500MHz) 1. 33 (br s,6H), 1. 49 (br s，9H)， 1. 56(s,6H), 1. 82-2. Ol (m,8H) ,2. 71 (br s,2H)3. 11 (br s,2H) ,4. 18 (br s，1H)，5. Ol (s， 2H)，5. 13(s,lH),5. 31 (br s，1H)。實例2在固相上針對R1利用羧酸合成?；鵕3經(jīng)取代化合物的一般程序將法呢基半胱氨酸(FC)用Boc保護如上(102號)，然后利用2M碳酸銫水溶液滴 定至PH 7。將銫鹽在真空中干燥，然后用四氫呋喃(THF)沖洗并三次蒸發(fā)至干，以驅逐殘 余的水。在此期間，將梅里菲爾德樹脂(Merrifield resin)在二氯甲烷(DCM)中溶脹1小 時，然后將其排空并用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)洗滌三次并在即將使用前排空。將經(jīng)干燥 的FC銫鹽重新懸浮于DMF中并添加至愛倫美氏燒瓶(Erlenmeyer flask)中的樹脂中，然 后用鋁箔覆蓋并置于振蕩培養(yǎng)器中于60°C和250RPM下16小時。次日，將反應從培養(yǎng)器中取出并相繼用DMF洗滌三次，1 1 DMF 水洗滌三次， DCM洗滌三次，且甲醇洗滌三次，所有都在抽吸下在燒結漏斗中進行。去除最后的甲醇洗滌 液后，將樹脂在真空下在氫氧化鉀顆粒上干燥16小時。然后通過與存于DCM中的50%三氟乙酸(TFA)反應來使胺去保護。將去保護的胺 添加到樹脂中，所述樹脂已在DCM中預溶脹1小時，并在旋轉蒸發(fā)器上在正常大氣壓力下攪 動30分鐘。然后將樹脂相繼用三份DCM、三份甲醇、三份額外的DCM且最后再三份甲醇洗 滌，其每一份為溶脹樹脂體積的大約5倍。洗滌后，將樹脂再次在真空下在KOH上干燥。在此階段，可通過與R4_X(其中X是諸如鹵素的離去基團)反應引入R4處的取代 基。游離胺的?；浅：唵危铱墒褂悯Ｂ?、酸酐(對于簡單R3)或經(jīng)HATU活化的羧酸來 完成。在所有情況下，相對于樹脂載量(如通過與FC反應后的重量差值所確定)，使用約2 當量的?；w。在HATU偶合的情況下，羧酸首先與HATU —起攪拌30分鐘。此后，將去保護的FC 衍生樹脂添加到活化酸中，所述樹脂已預先在DCM中溶脹，用DMF沖洗并在重力下排空。反 應條件是如上文針對樹脂的初始裝載所闡述者，如同洗滌步驟一樣。根據(jù)以上所用的試劑，化合物可進一步衍生或從樹脂裂解。裂解反應是使用溶于 2 2 1 7jC THF 甲醇中的IM氫氧化鋰來實施。將樹脂用THF洗滌并排空，然后添加 氫氧化鋰溶液并將反應混合物于60°C下振蕩1小時。然后將產(chǎn)物從樹脂中過濾出，并將樹 脂用三份水和三份乙酸乙酯洗滌，其每一份是樹脂體積的3倍。將濾液酸化至pH 3并將產(chǎn) 物萃取至乙酸乙酯中。將合并的有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并真空中去除溶劑。實例3
四唑衍生物的合成
2eq法呢基-B: 腈中間體可通過在攪拌的同時使1，4- 二噻烷-2，5- 二醇與約2當量活性脂質(例 如法呢基溴化物)在適宜條件下(例如在THF中作為溶劑利用K2CO3作為堿于室溫下)反 應來合成。中間體乙醛可通過斯特雷克合成(Strecker synthesis)通過(例如)使用KCN 以及(NH3)2CO2作為堿在水中轉化成腈。此可如方案3中所示用乙酸酐或其它酸酐驟冷以 添加想要的R3基團并保護游離胺。根據(jù)在庫馬爾(Kumar)等人，有機化學雜志(J. Org. Chem.) 1996，61 :4462_4465和 庫格爾(Koguro)等人，合成(Synthesis)，1998，1998 =910-914中所闡述的方法，R1位置處 的雜環(huán)狀衍生物可從腈中間體通過與NaN3或類似合成子在DMF和NH4Cl (作為溶劑)中加 熱來合成。實例 4經(jīng)取代脒衍生物的合成 例如，根據(jù)瑞坎(Racane)等人，化學月報(Monatscheftefur Chemie)，2006，137 1571-1577中所闡述的方法，在R1位置處的脒衍生物可從腈中間體(參見實例3)開始通過 以下來合成首先與醇(R0H，例如甲醇)和酸反應，且然后通過與具有式NH2R'的合成子在 EtOH(作為溶劑)中一起加熱并回流。實例5雙取代脒衍生物的合成 例如，根據(jù)瑞坎(Racane)等人，化學月報(Monatscheftefur Chemie)，2006，137 1571-1577中所闡述的方法，在R1位置處的脒衍生物可從腈中間體(參見實例3)開始通過 以下來合成首先與醇(R0H，例如甲醇)和酸反應，且然后通過與具有式NHR' R"的合成 子在EtOH(作為溶劑)中一起加熱并回流。實例6硫代酰胺衍生物的合成 合成方法闡述于卡瓦(Μ. P. Cava)和萊文森(M. I. Levinson)，四面體 (Tetrahedron), 1985,41 5061-5087 和卡萊塔(Z. Kaleta)等人，有機通訊(Org. Lett. 2006)，8 1625-1628中。從半胱氨酸的氨基-酰胺衍生物開始，反應可首先使用勞森
試劑(Lawesson' s reagent)在THF(作為溶劑)中進行。例如，第: 酸酐、環(huán)狀酸酐或另一合成子修飾游離胺以獲得想要的R3。實例7磺酰胺衍生物的一般合成
步涉及視需要利用乙 合成方法闡述于約翰遜(Johansson)等人.組合化學雜志(Journal of CombinatorialChemistry) 2000, 2 :496_507 ；拉奇塔(Rachita)和斯勞(Slough),四 面體通訊(TetrahedronLetters)，1993,34 :6821_24 ；和石冢(Ishizuka)等人，合成 (Synthesis), 2000, 2000 784-88中。例如，起始材料可為經(jīng)boc保護的脂質化半胱氨酸 (例如實例1中的102號)的氯衍生物或在胺上經(jīng)另一基團(例如乙?；?保護的氯衍生 物。例如，其可與經(jīng)取代磺酰胺在DMF(作為溶劑)中反應。
實例8 化合物A的合成在50mL圓底燒瓶中，將N-乙?；?S-法呢基-L-半胱氨酸(368mg，1. 0毫摩爾) 溶解于二氯甲烷(IOmL)中。添加N-環(huán)己基碳化二亞胺，N'-甲基聚苯乙烯HL(1.7g，3.3 摩爾，自諾華生物化學公司(NovabioChem)購得)，隨后添加足夠的二氯甲烷以使樹脂溶脹 并保持反應可流動并將混合物磁力攪拌30分鐘。將5mL存于THF中的胼(IM)添加到反應 溶液中并將反應混合物于室溫下攪拌3小時。通過過濾去除所用的樹脂并用二氯甲烷洗 滌。將濾液蒸發(fā)提供粗制反應混合物。期望的產(chǎn)物通過制備型HPLC純化(305mg，80%產(chǎn) 率)IH-WR (500MHz，CDC13) δ 1. 60(s，6H)，1. 67(s，6H)，1. 70 (S,3H)，1. 92-2. 09 (m, 8H)， 2. 75 (dd, J = 7. 9，13. 9Hz, 1H)，2. 88 (dd, J = 5. 7，13. 6Hz, 1H)，3. 20 (d, J = 7. 9Hz,2H)， 4. 51 (dd, J = 7. 6,13. 6Hz, 1H), 5. 10 (m, 2H), 5. 24 (t, J = 7·6Ηζ，1Η) ； 13C_WR(125MHz， CDC13) δ 16. 0,16. 1,16. 2,17. 6,17. 7,23. 2,23. 4,23. 5,25. 7,25. 8,26. 2,26. 3,26. 5, 26. 7,30. 0,31. 8,31. 9,32. 9,33. 2,39. 6,39. 7,39. 9,51. 3,51. 4,119. 6, 120. 3，123. 6， 124. 2，131. 4，131. 6，135. 5，135. 6，135. 8，140. 2，140. 3，170. 2，171. 1 ;ES-MS 化學式 C20H35N3O2S 的計算質量，381. 2 (Μ+)。實驗值(M+Na)m/z 404. 3。實例9 化合物F的合成在50mL圓底燒瓶中，將N-4，4，4-三氟丁基-S-法呢基-L-半胱氨酸(169mg， 0.38毫摩爾)溶解于二氯甲烷(IOmL)中。添加N-環(huán)己基碳化二亞胺，N'-甲基聚苯 乙烯HL(0.8g，1.5摩爾，自諾華生物化學公司(NovabioChem)購得)，隨后添加足夠的二 氯甲烷以使樹脂溶脹并保持反應可流動并將混合物磁力攪拌30分鐘。將5mL存于THF 中的胼(IM)添加到反應溶液中并將反應混合物于室溫下攪拌3小時。通過過濾去除所 用的樹脂并用二氯甲烷洗滌。將濾液蒸發(fā)提供粗制反應混合物。期望的產(chǎn)物通過制備型 HPLC 純化(105mg，60%產(chǎn)率)IH-WR(500MHz，CD3OD) δ 1. 62 (s，6H)，1. 69 (s，3H)，1. 70 (S， 3H)，1.97-2. 16(m，8H)，2. 45-2. 55(m，4H)，2. 68(dd，J = 8，14Hz，1H)，2. 88 (dd，J = 7.5， 13. 5Hz, 1H) ,3. 17-3. 25(m,2H) ,4. 48 (t, J = 7Hz，1H)，5. 11 (m，2H)，5. 24 (t，J = 6. 5Hz, 1H) ； 13C-NMR( 125MHz, CD3OD) δ 16. 1，16. 2，17. 8,25. 9,27. 4,27. 8,29. 0,30. 0,30. 2,30. 3， 30. 5,30. 7,33. 7,40. 7,40. 9,53. 1,121. 4，125. 1,125. 5，128. 8 (q)，132. 1,136. 3，140. 6， 171. 9，172. 6 ；ES-MS 化學式 C22H36F3N3O2S 的計算質量463. 3 (M+)。實驗值(M+Na)m/z 486.3。
實例10 化合物B的合成在50mL圓底燒瓶中，將N-乙?；?S-法呢基-L-半胱氨酸(368mg，1. Ommol)溶 解于二氯甲烷(10mL)中。添加N-環(huán)己基碳化二亞胺，N'-甲基聚苯乙烯HL(1.7g，3.3摩 爾，自諾華生物化學公司(NovabioChem)購得)，隨后添加足夠的二氯甲烷以使樹脂溶脹并 保持反應可流動并將混合物磁力攪拌30分鐘。將羥基胺(5mL，50%水溶液)添加到反應 溶液中并將反應混合物于室溫下攪拌3小時。將殘留物在水與乙酸乙酯之間分配。將有機 層分離并用碳酸氫鹽水溶液洗滌(兩次)，然后用水且最后用氯化銨水溶液洗滌。使有機 層穿過硅膠塞并濃縮，以45%產(chǎn)率獲得呈粘性黃色油狀物的期望化合物(172mg)。低解析 度MS(API-ES 正)406.4(M+Na)。WRCH，CDCl3，500MHz) 1. 54(br s,6H), 1. 62 (br s，6H)， 1. 81-2. 23 (m, 12H) ,2. 74-2. 88(m，2H)，3. 21 (br s，2H)，4. 52 (s, 1H)，5. 12(s，2H)，5. 24 (s, 1H)，10. 5(br s, 1H) ；NMR(13C, CDC13,125MHz) :13. 1,17. 8,23. 0,23. 4,25. 7,26. 7,29. 9， 31. 8,32. 0,39. 9,45. 9,50. 8,119. 4，124. 3，124. 5，124. 7，131. 7,135. 6，140. 2，171. 7, 173. 3。實例11 化合物E的合成在100mL圓底燒瓶中，將N-乙酰基_S_法呢基_L_半胱氨酸(368mg，1. Ommol)溶 于 THF(20mL)中。添加 HATU(0. 38g，lmmol)，隨后添加 TEA(0. lg，lmmol)。然后將混合物 輕輕地磁力攪拌30分鐘。向反應溶液中添加N-甲基胼(0. lg，2. lmmol)。將反應攪拌過 夜之后，使反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。將有機層分離并用碳酸氫鹽水溶液洗滌 (兩次)，然后用水且最后用氯化銨水溶液洗滌。使有機層穿過硅膠塞并濃縮，獲得期望的 化合物(257mg，65%)。低解析度 MS (API-ES 正)418. 3 (M+Na)。NMRCH，CD30D, 500MHz) 1. 61 (br s，6H)，1. 69 (br s，6H)，1. 98-2. 25 (m, 12H)，2. 57-2. 63 (m, 1H)，2. 94-2. 99 (m, 1H)， 3. 15(s,3H) ,3. 21 (br s,2H) ,5. 08 (br s,2H) ,5. 23(brs, 1H), 5. 62 (br s, 1H) ；NMR(13C, CD30D, 125MHz) :15. 2，16. 9，19. 3,21. 4,22. 8,26. 4,28. 0,36. 2,37. 6,38. 2,38. 6,50. 8， 119. 5，124. 3，124. 6，131. 7，135. 2，140. 3，172. 4，172. 7。實例12
44 化合物C的合成在100mL圓底燒瓶中，將N-乙?；鵢S_法呢基_L_半胱氨酸(368mg，1. Ommol) 溶于 THF(20mL)中。添加 HATU(0. 38g，lmmol)，隨后添加 TEA(0. lg，lmmol)。然后將混合 物輕輕地磁力攪拌30分鐘。向反應溶液中添加N-苯基胼(0. 24g，2. lmmol)。將反應攪 拌過夜之后，使反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。將有機層分離并用碳酸氫鹽水溶液 洗滌(兩次)，然后用水且最后用氯化銨水溶液洗滌。使有機層穿過硅膠塞并濃縮，獲得 期望的化合物(334mg，73 % )。低解析度 MS(API-ES 正)480. 3(M+Na)。NMRCH, CD30D， 500MHz) :1. 59(s，6H)，1. 62(s，6H)，1. 91-2. 08 (m, 12H) ,2. 72-2. 77 (m, 1H)，2. 82-2. 93 (m, 1H)，3. 21-3. 35 (m, 2H)，5. 09 (br s，2H)，5. 28 (br s，1H)，6. 80 (t, 1H, J = 7. 8Hz)，6. 88 (d, 2H, J = 7. 8Hz) ,7. 18(t，2H，J = 7. 8Hz) ；NMR(13C, CD30D, 125MHz) :16. 2，16. 7,21. 4,22. 9， 24. 4,26. 4,28. 02,36. 2,37. 6,38. 2,38. 9,52. 4，117. 4，120. 5，124. 3，124. 6，124. 7，131. 7， 135. 2，135. 7，140. 3，172. 4，172. 5。實例13 化合物D的合成在100mL圓底燒瓶中，將N_乙?；鵢S_法呢基_L_半胱氨酸(368mg，1. Ommol)溶 于THF (20mL)中。添加HATU (0. 38g，lmmol)，隨后添加TEA (0. lg, lmmol)。然后將混合物輕輕 地磁力攪拌30分鐘。向反應溶液中添加N-乙?；?0. 16g，2. lmmol)。將反應攪拌過夜之 后，使反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。將有機層分離并用碳酸氫鹽水溶液洗滌(兩 次)，然后用水且最后用氯化銨水溶液洗滌。使有機層穿過硅膠塞并濃縮，獲得期望的化合 物(148mg，35% )。低解析度MS(API-ES 正):446. 3 (M+Na)。匪RCH，CD30D，500MHz) 1. 54(s, 6H)，1. 65(s，6H)，1. 92-2. 12 (m, 12H) ,2. 72-2. 74 (m, 1H) ,2. 87-2. 97 (m, 1H) ,3. 21-3. 35 (m, 2H), 5. 09 (br s,2H) ,5. 28 (br s，1H)，；NMR (13C，CD30D，125MHz) :16. 1，17. 0，21. 7，23. 1， 24. 3,26. 2,27. 6,30. 5,32. 6,33. 7,34. 3,40. 9,53. 1,121. 1,124. 3，125. 9，132. 7，136. 6， 141. 2，172. 2，172. 9，174. 3。實例14下表3描述自水腫分析、紅斑分析和髓過氧化物酶(“MP0”)分析測定的化合物 A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、和化合物F的％抑制。
表3
生物實例以下所闡述者是用于遠
的消炎性質，如果通過水腫抑制作用、紅斑抑制作用和MP0抑制作用所測量。實例15炎癥的小鼠It型一水腫、紅斑和MP0背景知iR已經(jīng)建立接觸刺激的小鼠耳模型作為確定局部施加消炎藥是否抑制急性、化 學誘導的表皮刺激的發(fā)展的適當模型[參見范阿爾曼(Van Arman, C. G.)等人，消炎 藥(Anti-inflammatory Drugs)，臨床藥理學與治療學(Clin. Pharmacol. Ther.) 16， 900-4 (1974)；楊(Young)等人，12-0十四酰佛波乙酸酯-和花生四烯酸-誘導的耳 7jC 月中中的 ft ■ & 貞夕去(Tachyphylaxis in 12-0tetradecanoylphorbolacetate-an d ArachidonicAcid-Induced Ear Edema)；皮膚學石if 究雜志(J. Invest. Dermatol. )80 48-52，(1983)；契撲什(Tramposch)等人，炎癥的活體內(nèi)模型(In Vivo Models of Inflammation)，(摩根(MorganDff)，馬歇爾(Marshall LA)編輯)，魏納 布拉什 (Birkha**user Verlag)巴塞爾(Basel)，第 179-204 頁，1999 ；和戈登(Gordon)等人， 局部N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸抑制小鼠皮膚炎癥，且不像地塞米松那樣，其 作用只限于施力口位點(TopicalN-Acetyl-S-Farnesyl-L-Cysteine Inhibits Mouse Skin Inflammation, and UnlikeDexamethasone, its Effects Are Restricted to the Application Site)，皮膚學研究雜志(J. Invest. Dermatol.), 128 (3) :643_54，2008 年 3 月)]。而且，小鼠耳模型已被各個群組用來鑒別和比較具有多種作用機制的不同類型消炎 劑的成員(論述于契撲什(Tramposch)等人，1999，參見上文)。炎癥的常用終點是水腫(楊 (Young)等人，1983，參見上文)(通過耳厚度的增加來評估)、中性白細胞浸潤(其通過評 估中性白細胞標記物髓過氧化物酶(“MP0”)來測量(參見布拉德利(Bradley)等人，化膿 炎癥中的細胞和細胞外髓過氧化物酶(Cellular and Extracellular Myeloperoxidase in Pyogenic Inflammation)，血液(Blood)，60 (3) 618-22 ；1982)和紅斑(皮膚發(fā)紅)。使用 此模型，我們可以研究S-異戊二烯基和S-法呢基半胱氨酸化合物的活體內(nèi)消炎活性以鑒 別其結構是否具有用于抑制皮膚中的固有炎癥的關鍵物理或化學性質。(a)方案一水腫抑制在活的小鼠耳朵上誘導活體內(nèi)急性接觸炎癥的方案已在其它地方闡述(契撲 什(Tramposch)等人，1999，參見上文)。簡言之，使小鼠鎮(zhèn)定且其耳朵用1. 2iig/20uL TPA(即，十四酰佛波-13-乙酸酯)處理。5分鐘之后，給這些經(jīng)TPA處理的耳朵服用單一 8 u g/20uL劑量、2 y g/20uL劑量、或兩個劑量的S-異戊二烯基和S-法呢基化合物。24小 時之后，將小鼠處死并通過每只耳朵的微米計讀數(shù)來測量水腫。水腫的％抑制是通過以下 確定取經(jīng)化合物治療的耳朵的平均耳朵厚度并將其除以12至僅接受TPA的耳朵的平均厚 度并從100%中減去此值。這些值針對同窩對照的正常未經(jīng)TPA處理的小鼠耳朵的厚度進 行校正。展示本發(fā)明代表性化合物的水腫的％抑制的結果描述于表3中。ED5(I值是如戈登 (Gordon)等人，“局部N-乙?；鵢S_法呢基-L-半胱氨酸抑制小鼠皮膚炎癥，且不像地塞 米松那樣，其作用只限于施加位點(TopicalN-acetyl-S-farnesyl-L-cysteine Inhibits Mouse Skin Inflammation, and UnlikeDexamethasone, its Effects Are Restricted to the Application Site) ”，皮膚學研究雜志(J. Invest. Derm.)，第 128 卷，第 643-654 頁 (2008)中所述來計算。(b)方案一紅斑抑制
皮膚炎癥的另一個已充分證明的生物標記是皮膚發(fā)紅(稱為紅斑)，其是由響 應各種化學和環(huán)境危害毛細血管充血和擴張而造成。(參見德尼格(Denig，N. I.)等人， 刺激性接觸性皮炎.起因、臨床特征和控制(Irritant Contact Dermatitis. Clues to Causes, Clinical Characteristics, and Control),fiif^u^lS'^^^ (Postgrad Med.), 5月(1998) ； 103 (5) =199-200, 207-8, 212-3) 0測量S_異戊二烯基和S_法呢基半胱氨酸 化合物的紅斑抑制的方案是通過利用自柯尼卡美能達(Konica Minolta) (http://www. konicaminolta. com/instruments/products/color/colorimeters/cr400-410/index, html)購得的CR-400色度儀在室內(nèi)進行。此儀器是用于測量如在以上章節(jié)中水腫抑制所述 TPA/化合物治療后24小時獲得的6mm活檢沖床切片(biopsy punch)的A 紅度值。紅 斑的％抑制是通過以下確定取經(jīng)化合物處理的耳朵的平均Aa*紅度值并將其除以12只 僅接受TPA的耳朵的平均A 值并從100%減去此值。將這些值針對同窩對照的未經(jīng)TPA 處理的小鼠耳朵的值進行校正。展示本發(fā)明代表性化合物的紅斑的％抑制的結果描 述于表3中。戈登(Gordon)等人，“局部N-乙?；鵢S_法呢基_L_半胱氨酸抑制小鼠皮膚 炎癥，且不像地塞米松那樣，其作用只限于施加位點(TopicalN-acetyl-S-farnesyl-L-cys teine Inhibits Mouse Skin Inflammation,and UnlikeDexamethasone,its Effects Are Restricted to the Application Site) ”，&月夫fff胃(J. Invest. Dermatol.) 128 卷，第 643-654 頁(2008)。(c)方案一MP0 抑制為評估S_異戊二烯基和S_法呢基半胱氨酸化合物對表皮中性白細胞浸潤 的抑制，使用標準方法(參見布拉德利(Bradley)等人，1982，參見上文；楊(Young) 等人，1983，參見上文；楊(De Young)等人，“將佛波酯處理的小鼠耳朵中的水腫和細 胞浸潤暫時分離且可通過藥理劑有區(qū)別的進行調節(jié)(Edema and Cell Infiltration in the PhorbolEster-treated Mouse Ear are Temporally Separate and can be Differentially Modulated byPharmacologic Agents)，，,藥劑與作用(Agents Actions), 26(3-4) :335-41(1989年3月)；和拉奧(Rao)等人(1993)花生四烯酸(AA)-和十四酰佛 波乙酸酯(TPA)-誘導的表皮炎癥的對比評價(Comparative Evaluation of Arachidonic Acid (AA)-and TetradecanoylphorbolAcetate(TPA) -Induced Dermal Inflammation)，炎 癥(Inflammation) 17 :723_41)。簡言之，將自化合物處理的耳朵以及經(jīng)TPA處理和未經(jīng)處 理的對照組二者獲得的6mm活檢沖床切片均質化。通過以分光光度法測量的比色反應來定 量MP0水平S-異戊二烯基和S-法呢基半胱氨酸化合物每一者的中性白細胞浸潤的％抑 制是通過將在有和沒有這些化合物的情況下的平均MP0水平進行比較而確定。MP0的％抑 制的計算是類似于針對計算水腫抑制所闡述來確定，參見上文水腫抑制方案。展示本發(fā)明 代表性化合物的抑制的結果描述于表3中。戈登(Gordon)等人，“局部N-乙酰 基-S-法呢基-L-半胱氨酸抑制小鼠皮膚炎癥，且不像地塞米松那樣，其作用只限于施加位 ^ (TopicalN-acetyl-S-farnesyl-L-cysteine Inhibits Mouse Skin Inflammation,and UnlikeDexamethasone, its Effects Are Restricted to the Application Site)，，,皮膚 學研究雜志(J. Invest. Dermatol.)，第 128 卷，第 643-654 頁(2008)。等效內(nèi)容所屬領域的技術人員應認識到，或僅使用常規(guī)試驗即能夠確定，盡管本文已參考
49特定實施例闡述本發(fā)明，但應了解這些實施例僅闡釋本發(fā)明的原理和應用且其它實施例了 獲得相同的結果。因而，應了解，可對例示性實施例進行許多改變并可設想出其它布置，而 此并不背離隨附權利要求書所界定的本發(fā)明的精神和范圍。以上實例可通過取代一般或特 定闡述的反應物和/或所用的操作條件同樣成功的進行重復。除非上下文中表示相反含義或另有說明，否則在權利要求書中諸如“一”和“所述” 等冠詞可意指一個或不止一個。除非上下文中表示相反含義或另有說明，否則如果一個、 一個以上、或所有的群組成員都存在于、用于、或相關于給定產(chǎn)物或過程，那么可認為在群 組的一個或一個以上的成員間包括“或”的權利要求或說明是適合表述這種情況的。本發(fā) 明包括其中恰好只有一個群組成員存在于、用于、或相關于給定產(chǎn)物或過程的實施例。本發(fā) 明包括其中一個以上、或所有的群組成員都存在于、用于、或相關于給定產(chǎn)物或過程的實施 例。此外，應了解本發(fā)明涵蓋所有變化、組合和排列，其中將一種或一種以上的限制、要素、 條款、說明性術語等自一個或一個以上的所列權利要求引入另一權利要求中。例如，依賴于 另一權利要求的任一權利要求均可加以修改以包括在依賴于相同基礎權利要求的任一其 它權利要求中發(fā)現(xiàn)的一種或一種以上的限制。如果以列表形式闡述要素，例如以馬庫西(Markush)群組格式闡述，應了解也揭 示要素的每一亞組并且可自所述群組中移除任何要素。應了解，一般來說，如果稱本發(fā)明或 本發(fā)明的方面包括特定要素、特征等，那么本發(fā)明的某些實施例或本發(fā)明的方面由所述要 素、特征等組成或基本上由其組成。出于簡化這些實施例的目的，在本文內(nèi)容中并未特定列 舉那些實施例。應注意，術語“包含”想要是開放的且允許包括額外的要素或步驟。如果給定范圍，則包括終點。此外，應了解除非上下文和所屬領域的技術人員的理 解中另有說明或另外明確表明，除非上下文明確表示其它含義，否則在本發(fā)明不同實施例 中以范圍表示的值可采用所述范圍內(nèi)的任一具體值或子范圍，精確到所述范圍下限最小整 數(shù)的十分之一。此外，應了解可自任一項或一項以上的權利要求中明確排除在先前技術范圍內(nèi)的 本發(fā)明的任一具體實施例。由于認為這些實施例已為所屬領域的技術人員已知，因此即使 本文中沒有明確闡述排除，也可將其排除。出于任何原因，無論是否與存在的先前技術相 關，本發(fā)明組成的任何特定實施例(例如，任何靶向部分、任何疾病、病癥和/或病狀、任何 連接劑、任何投與方法、任何治療應用等)均可排除在任一項或一項以上的權利要求書以 外。上文及本文通篇中所討論的公開案僅因為其揭示內(nèi)容先于本申請案的申請日期 而提供。不得將本文中任何內(nèi)容解釋為承認本發(fā)明者無權使本揭示內(nèi)容早于先前揭示內(nèi)容。
權利要求
一種式I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中Z為-S-、-O-、-Se-、-S(O)-、-SO2-或-NH-；R1為雜芳基、或選自的部分，其中至少一個R5基團為H，且，R5獨立地選自H、烷基、芳基、烯基、或炔基，其中R5任選地經(jīng)1個或兩個R7基團取代；R6是H、烷基、芳基、烯基、炔基、或環(huán)狀基團，其中R6任選地經(jīng)1個或兩個R7基團取代；Y選自H、-NH2、-OH、-NH-苯基、-NHC(O)CH3、-NHCH3、或-(C1-C8)烷基；R2是脂肪族基團，其經(jīng)一個或一個以上的R7基團取代；R3是烷氧基、氨基烷基、烷基、芳基、烯基、炔基、或環(huán)狀基團，其中R3任選地經(jīng)1個或兩個R7基團取代；R4是H、烷基、芳基、烯基、炔基、或環(huán)狀基團，其中R4任選地經(jīng)1個或兩個R7基團取代；且R7是-NHC(＝O)(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烯基、-(C1-C8)炔基、苯基、-(C2-C5)雜芳基、-(C1-C6)雜環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-O-(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烯基、-O-(C1-C8)炔基、-O-苯基、-CN、-OH、氧代基、鹵基、-C(＝O)OH、-CO鹵基、-OC(＝O)鹵基、-CF3、N3、NO2、-NH2、-NH((C1-C8)烷基)、-N((C1-C8)烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH((C1-C8)烷基)、-C(＝O)N((C1-C8)烷基)2、-C(＝O)NH(苯基)、-C(＝O)N(苯基)2、-OC(＝O)NH2、-NHOH、-NOH((C1-C8)烷基)、-NOH(苯基)、-OC(＝O)NH((C1-C8)烷基)、-OC(＝O)N((C1-C8)烷基)2、-OC(＝O)NH(苯基)、＝OC(＝O)N(苯基)2、-CHO、-CO((C1-C8)烷基)、-CO(苯基)、-C(＝O)O((C1-C8)烷基)、-C(＝O)O(苯基)、-OC(＝0)((C1-C8)烷基)、-OC(＝O)(苯基)、-OC(＝O)O((C1-C8)烷基)、-OC(＝O)O(苯基)、-S-(C1-C8)烷基、-S-(C1-C8)烯基、-S-(C1-C8)炔基、和-S-苯基、-SC(＝0)2-苯基、-SC(＝O)2-(C1-C8)烷基、-SC(＝0)2-(C1-C8)烯基、-SC(＝O)2-(C1-C8)炔基、-SC(＝0)2-苯基、-O-S(＝O)2-(C1-C8)烷基、-O-S(＝O)2-(C1-C8)烯基、-O-S(＝O)2-(C1-C8)炔基、-O-S(＝O)2-苯基、-(CH2)nNH2、-(CH2)n-NH((C1-C8)烷基)、-(CH2)nN((C1-C8)烷基)2、-(CH2)nNH(苯基)、或-(CH2)nN(苯基)2，其中n為1到8。FPA00001143284700011.tif,FPA00001143284700012.tif,FPA00001143284700013.tif
2.如權利要求1所述的化合物，其中R1是雜芳基。
3.如權利要求2所述的化合物，其中所述雜芳基選自以下
4.如權利要求1所述的化合物，其中R1選自以下
5.如權利要求4所述的化合物，其中R1選自-C(0) NH-NH2, -C (0) ΝΗ-0Η、-C (0) NH-NH-苯基、-C (0) NH-NHC (0) CH3、或-C (0) NH-NHCH3。
6.如權利要求4所述的化合物，其中Y選自-NH2、-OH、-NH-苯基、-NHC(0) CH3> 或-NHCH3。
7.如權利要求1所述的化合物，其中R2選自
8.如權利要求1所述的化合物，其中R3是_CH3、-CH2CH3>-(CH2)2CH3^ -OC(CH3)3、苯 基、-(CH2) 2C (0) OH、或-CH (CH3) NHC (0) CH3。
9.如權利要求1所述的化合物，其中R4是H。
10.如權利要求1所述的化合物，其中R5是H。
11.如權利要求1所述的化合物，其中R6是H或-CH3。
12.如權利要求1所述的化合物，其中Z是S。
13.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia 或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
14.一種化合物，其選自以下
15. 一種化合物，其具有以下結構
16.一種組合物，其包含如權利要求1至15中任一權利要求所述的化合物、和醫(yī)藥上可 接受的佐劑、載劑或媒劑。
17.如權利要求16所述的組合物，其與額外治療劑組合。
18.如權利要求16所述的組合物，其中所述額外治療劑選自由地塞米松 (dexamethasone)、吲哚美辛(indomethacin)和氯倍他索(clobetasol)組成的群組。
19.一種治療有需要的患者的炎癥疾病或病癥或減輕其嚴重程度的方法，其包含向所 述患者投與如權利要求1至15中任一權利要求所述的化合物或如權利要求16所述的組合 物的步驟。
20.如權利要求19所述的方法，其中所述疾病或病癥選自炎癥、哮喘、自體免疫性疾 病、C0PD、免疫系統(tǒng)的炎癥應答、皮膚疾病、腸易激綜合癥、和神經(jīng)退化性疾病，其中所述方 法包含向有其需要的患者投與本發(fā)明的組合物。
21.如權利要求20所述的方法，其中所述炎癥是急性或慢性的。
22.如權利要求20所述的方法，其中所述COPD選自肺氣腫、慢性支氣管炎和小氣道疾病。
23.如權利要求20所述的方法，其中所述皮膚疾病使得處于急性皮膚刺激狀態(tài)。
24.如權利要求20所述的方法，其中所述皮膚疾病選自酒渣鼻、特應性皮炎、脂溢性皮 炎和銀屑病。
25.如權利要求20所述的方法，其中所述腸易激綜合癥選自克隆氏病 (Chron' sdisease)和潰瘍性結腸炎。
26.如權利要求20所述的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是帕金森氏病 (Parkinson‘ s Disease)0
27.如權利要求19所述的方法，其中所述投與是經(jīng)由經(jīng)皮遞送實現(xiàn)。
28.如權利要求27所述的方法，其中所述投與與額外治療劑組合。
29.如權利要求28所述的方法，其中所述額外治療劑選自由地塞米松、吲哚美辛和氯 倍他索組成的群組。
30.一種治療有需要的患者的炎癥疾病或病癥或減輕其嚴重程度的方法，其包含向所 述患者經(jīng)皮共同投與聚異戊二烯基蛋白質抑制劑化合物和另一種醫(yī)藥活性劑的步驟。
31.如權利要求30所述的方法，其中所述額外治療劑選自由地塞米松、吲哚美辛和氯 倍他索組成的群組。
32.如權利要求30所述的方法，其中所述聚異戊二烯基蛋白質抑制劑化合物是AFC。
33.一種化合物，其選自以下
34. 一種化合物，其具有以下結構
35. 一種化合物，其具有以下結構
36. 一種化合物，其具有以下結構
37. 一種化合物，其具有以下結構
38.中化合物，其具有以下結構
39. 4中化合物，其具有以下結構
全文摘要
本發(fā)明尤其提供新穎化合物，其能夠有效抑制由中性白細胞、巨噬細胞和血小板中的G-蛋白或GPCR介導的炎癥應答。具體來說，本發(fā)明化合物用作水腫抑制劑、紅斑抑制劑和MPO(髓過氧化物酶)抑制劑，包含所述化合物的醫(yī)藥組合物和其用于治療可受益于水腫、紅斑和MPO抑制的疾病的用途，例如炎癥(急性或慢性)、哮喘、自體免疫性疾病、和慢性阻塞性肺病(COPD)(例如，肺氣腫、慢性支氣管炎和小氣道疾病等)、免疫系統(tǒng)的炎癥應答、皮膚疾病(例如，使患酒渣鼻、特應性皮炎、脂溢性皮炎、銀屑病的患者處于急性皮膚刺激狀態(tài))、腸易激綜合癥(例如，克隆氏病(Chron’sdisease)和潰瘍性結腸炎等)、和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥(例如，帕金森氏病(Parkinson’sdisease))。
文檔編號A01N37/12GK101883487SQ200880118807
公開日2010年11月10日 申請日期2008年12月2日 優(yōu)先權日2007年12月3日
發(fā)明者凱沙瓦·拉波爾, 彼得·沃蘭寧, 戈帕爾·薩爾加達蘭, 李圣燁, 杰弗里·B·斯托克, 格雷戈里·B·斯托克, 愛德華多·佩雷斯, 邁克爾·沃龍科夫, 馬克斯韋爾·斯托克 申請人:西格納姆生物科學公司