專利名稱：用拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑和parp抑制劑的組合治療癌癥的制作方法
用拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑和PARP抑制劑的組合治療癌癥交叉參考本申請(qǐng)要求2007年12月7日提交的題目為“Treatment ofCancer withCombinations of Topoisomerase Inhibitors and PARP Inhibitors，，的美國(guó)臨時(shí)申 請(qǐng)61/012，364的優(yōu)先權(quán)，(代理人案號(hào)28825-747. 101)，在此以其完整引入作為參考。
背景技術(shù)：
癌癥是嚴(yán)重的公眾健康威脅。惡性癌性生長(zhǎng)，由于它們獨(dú)特的特性，對(duì)于現(xiàn)代醫(yī)藥 是嚴(yán)重的挑戰(zhàn)。這些特性包括不可控制的細(xì)胞增生導(dǎo)致惡性組織的失調(diào)的生長(zhǎng)，侵入附近 和甚至較遠(yuǎn)組織的能力，細(xì)胞分化缺乏控制，和缺乏有效治療和預(yù)防。癌能夠在任何時(shí)期任何器官的任何組織中發(fā)展。癌癥的病因還沒(méi)有被完全闡明； 但是機(jī)理(如遺傳易感性、染色體斷裂疾病、病毒、環(huán)境因素和免疫疾病)均與惡性細(xì)胞生 長(zhǎng)和轉(zhuǎn)化相關(guān)。癌癥包括一大類(lèi)的醫(yī)學(xué)病癥，影響著世界范圍數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的個(gè)體。所有的 癌癥類(lèi)型均開(kāi)始于異常細(xì)胞的失控生長(zhǎng)。有許多類(lèi)型的癌癥，包括肺癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、子宮頸癌、腦癌、胃癌、 結(jié)腸直腸癌和黑素瘤。當(dāng)前，一些主要可行的治療是手術(shù)、放射療法和化學(xué)療法。手術(shù)通常 是猛烈的措施，且可能具有嚴(yán)重的后遺癥。例如，一些對(duì)于子宮頸癌、膀胱癌、前列腺癌或睪 丸癌的治療可能導(dǎo)致不孕和/或性功能障礙。治療胰腺癌的手術(shù)方法可能導(dǎo)致部分或全部 移除胰腺，且可能對(duì)患者帶來(lái)巨大的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于前列腺癌的一些手術(shù)方法帶來(lái)尿失禁和性 無(wú)能的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于肺癌患者的方法通常具有明顯的手術(shù)后疼痛，因?yàn)槔吖潜仨毲虚_(kāi)以進(jìn)入 和移除癌性肺組織。而且，同時(shí)具有肺癌和另一種肺疾病(如肺氣腫或慢性支氣管炎)的 患者手術(shù)后通常經(jīng)歷呼吸短促的增加。放射療法具有殺死癌細(xì)胞的益處，但同時(shí)其對(duì)于非癌組織也是危險(xiǎn)的?；瘜W(xué)療法 包括向患者給藥多種抗癌藥物，但通常伴隨不良副作用。世界范圍內(nèi)，每年超過(guò)1千萬(wàn)的人被診斷為癌癥，且據(jù)估計(jì)2020年以前該數(shù)字將 增加到每年1千5百萬(wàn)的新病例。世界范圍內(nèi)，癌癥導(dǎo)致每年6百萬(wàn)人死亡或12%的死亡 率。因此，仍需要治療癌癥的方法。這些方法能提供用于預(yù)防和治療人和其它哺乳動(dòng)物癌 癥的藥物組合物的基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了治療癌癥的方法，包括向患者給藥有效量的組合，所述 組合為拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與式(Ia)表示的PARP抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、異 構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物、類(lèi)似物或前藥的組合 式(Ia)中RpHR4和R5獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(CrC6) 烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基和苯基，其中5個(gè)RpRyRyR4和R5取代基中至少2個(gè) 總為氫，5個(gè)取代基中至少1個(gè)總為硝基，且與硝基相鄰位置的至少1個(gè)取代基總為碘；且 其中所述癌癥不是乳腺癌、子宮癌或卵巢癌。在該方法的一些實(shí)施方案中，所述PARP抑制劑為下式 在該方法的一些實(shí)施方案中，所述PARP抑制劑為4-碘-3-硝基苯甲酰胺的代謝 產(chǎn)物，其包括 R6選自氫、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、異喹啉酮、吲哚、噻唑、噁唑、噁二唑、噻吩 或苯基 在該方法的一些實(shí)施方案中，所述拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑為托泊替康、伊立替康、 勒托替康、依沙替康或其藥學(xué)可接受的鹽或代謝產(chǎn)物。在一些實(shí)施方案中，所述拓?fù)洚?構(gòu)酶抑制劑為托泊替康或其藥學(xué)可接受的鹽或代謝產(chǎn)物。在一些實(shí)施方案中，所述癌 癥選自腎上腺皮質(zhì)癌、肛門(mén)癌、再生障礙性貧血、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨轉(zhuǎn)移、CNS腫 瘤(CNS tumors)、外周 CNS 癌(peripheral CNS cancer)、卡斯?fàn)柭喜?Castleman，s Disease)、子宮頸癌、兒童非霍奇金氏淋巴瘤(childhood Non-Hodgkin，s lymphoma)、 結(jié)腸和直腸癌、食道癌、尤因家族腫瘤(Ewing' s family oftumors)、眼癌、膽囊癌、胃腸 白勺 ￥ 癌； (gastrointestinal carcinoid tumors)、胃腸 |1] M @ (gastrointestinal stromaltumors)、妊娠性滋養(yǎng)層細(xì)胞病(gestational trophoblastic disease)、毛細(xì)胞性 白血病、霍奇金病、卡波西肉瘤(Kaposi’ s sarcoma)、腎癌、喉癌和下咽癌(laryngeal and hypopharyngeal cancer)、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞樣白血病(acute myeloid leukemia)、兒童白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性髓細(xì)胞樣白血病、肝癌、肺癌、肺 的類(lèi)癌瘤(lung carcinoid tumors)、非霍奇金氏淋巴瘤、惡性間皮細(xì)胞瘤(malignantmesothelioma)、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome)、骨 髓增生障礙(myeloproliferative disorders)、鼻腔和鼻旁竇癌(nasal cavity and paranasal cancer)、鼻咽癌(nasopharyngeal cancer)、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、口腔和口 咽癌 (oralcavity and oropharyngeal cancer)、 骨肉瘤、胰腺癌、陰莖癌、垂體瘤、前列腺癌、 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma)、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(成人軟組織癌)、黑素 瘤皮膚癌、非-黑素瘤皮膚癌、胃癌、睪丸癌、胸腺癌、甲狀腺癌、陰道癌、外陰癌、瓦爾登斯 特倫巨球蛋白血癥(Waldenstrom' smacroglobulinemia)和病毒來(lái)源的癌癥(cancers ofviral origin)。在一些實(shí)施方案中，所述癌癥選自白血病、前列腺癌、膀胱的移行細(xì)胞癌 (transitional cellcarcinoma ofthe bladder)、胰腺癌、結(jié)腸直腸癌、子宮頸癌和肺癌。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法進(jìn)一步包括給藥有效量的式(II)的苯并吡喃
酮化合物或其鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物或前藥 其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自H、鹵素、任選取代的羥基、任選取代的胺、任選取代 的低級(jí)烷基、任選取代的苯基、任選取代的C4-Cltl雜芳基和任選取代的C3-C8環(huán)烷基。在該方法的一些實(shí)施方案中，獲得至少一種治療效果，所述至少一種治療效果為 減小腫瘤尺寸、減少轉(zhuǎn)移、完全緩解、部分緩解、病理學(xué)完全應(yīng)答或疾病穩(wěn)定。在一些實(shí)施方 案中，與用拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑但不用PARP抑制劑治療相比，獲得改善的臨床受益率(CBR = CR+PR+SD彡6個(gè)月)。在一些實(shí)施方案中，臨床受益率的改善為至少約60%。在一些實(shí)施 方案中，該方法進(jìn)一步包括手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法、基因療法、DNA療法、輔助性療法、新 輔助性療法、病毒療法、RNA療法、免疫療法、納米療法或其組合。在一些實(shí)施方案中，所述 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑以靜脈輸注給藥。在一些實(shí)施方案中，4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代謝 產(chǎn)物以口服或胃腸外注射或輸注或吸入給藥。在一些實(shí)施方案中，所述PARP抑制劑的給藥 先于、同時(shí)或晚于拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的給藥。在一些實(shí)施方案中，所述PARP抑制劑和拓?fù)?異構(gòu)酶抑制劑在同一制劑中給藥。在一些實(shí)施方案中，所述PARP抑制劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制 劑在不同的制劑中給藥。在另一方面，本發(fā)明提供了向患者給藥用于治療癌癥的組合物，所述組合物包含 有效量的組合，所述組合為拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與式(Ia)表示的PARP抑制劑或其藥學(xué)可接 受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物、類(lèi)似物或前藥的組合 其中禮、R2, R3, R4和R5獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C「C6)燒 基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基和苯基，其中5個(gè)RpRyRyR4和R5取代基中至少2個(gè)總 為氫，5個(gè)取代基中至少1個(gè)總為硝基，且與硝基相鄰位置的至少1個(gè)取代基總為碘；且其 中所述癌癥不是乳腺癌、子宮癌或卵巢癌。在組合物的一些實(shí)施方案中，所述PARP抑制劑為下式 在組合物的一些實(shí)施方案中，所述PARP抑制劑為4-碘-3-硝基苯甲酰胺的代謝 產(chǎn)物，其選自 R6選自氫、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、異喹啉酮、吲哚、噻唑、噁唑、噁二唑、噻吩 或苯基 在組合物的一些實(shí)施方案中，所述拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑為托泊替康、伊立替康、勒托 替康、依沙替康或其藥學(xué)可接受的鹽或代謝產(chǎn)物。在一些實(shí)施方案中，所述拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制 劑為托泊替康或其藥學(xué)可接受的鹽或代謝產(chǎn)物。在一些實(shí)施方案中，所述癌癥選自白血病、 前列腺癌、膀胱的移行細(xì)胞癌、胰腺癌、結(jié)腸直腸癌、子宮頸癌和肺癌。在一些實(shí)施方案中， 所述組合物進(jìn)一步包含有效量的式(II)的苯并吡喃酮化合物或其鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、 互變異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物或前藥 其中HR3和R4獨(dú)立地選自H、鹵素、任選取代的羥基、任選取代的胺、任選取代 的低級(jí)烷基、任選取代的苯基、任選取代的C4-Cltl雜芳基和任選取代的C3-C8環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，所述組合物以單位劑量形式(unit dosage form)給藥。在一 些實(shí)施方案中，所述單位劑量形式適合口服或胃腸外給藥。在一些實(shí)施方案中，給藥組合物 后，獲得至少一種治療效果，所述至少一種治療效果為減小腫瘤尺寸、減少轉(zhuǎn)移、完全緩解、 部分緩解、病理學(xué)完全應(yīng)答或疾病穩(wěn)定。在一些實(shí)施方案中，與用拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑但不用 PARP抑制劑相比，給藥組合物后，獲得改善的臨床受益率(CBR = CR+PR+SD > 6個(gè)月)。在 一些實(shí)施方案中，臨床受益率的改善為至少約60%。在一些實(shí)施方案中，組合物與手術(shù)、放 射療法、化學(xué)療法、基因療法、DNA療法、輔助性療法、新輔助性療法、病毒療法、RNA療法、免 疫療法、納米療法或它們的組合進(jìn)行組合給藥。在另一方面中，本發(fā)明提供了用于治療癌癥的試劑盒，其包含(a)式(Ia)表示的 PARP抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物、類(lèi)似物或前 藥 其中禮、R2, R3, R4和R5獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C「C6)烷 基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基和苯基，其中5個(gè)RpRyRyR4和R5取代基中至少2個(gè)總 為氫，5個(gè)取代基中至少1個(gè)總為硝基，且與硝基相鄰位置的至少1個(gè)取代基總為碘；和(b) 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑；其中所述癌癥不是乳腺癌、子宮癌或卵巢癌。在試劑盒的一些實(shí)施方案中，所述PARP抑制劑為下式 在試劑盒的一些實(shí)施方案中，所述PARP抑制劑為4-碘_3_硝基苯甲酰胺的代謝 產(chǎn)物，其選自 R6 選自氫、(C「C8)
或苯基
、0H
MS328
烷基、(C1-C8)烷氧基、異喹啉酮、吲哚、噻唑、噁唑、噁二唑、噻吩
前列腺癌、膀胱的移行細(xì)胞癌、胰腺癌、結(jié)腸直腸癌、子宮頸癌和肺癌。在一些實(shí)施方案中， 所述試劑盒進(jìn)一步包含有效量的式(II)的苯并吡喃酮化合物或其鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、 互變異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物或前藥 其中HR3和R4獨(dú)立地選自H、鹵素、任選取代的羥基、任選取代的胺、任選取代 的低級(jí)烷基、任選取代的苯基、任選取代的C4-Cltl雜芳基和任選取代的C3-C8環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，所述試劑盒進(jìn)一步包含給藥PARP抑制劑、給藥拓?fù)洚悩?gòu)酶抑 制劑或給藥它們二者的說(shuō)明書(shū)。在試劑盒的一些實(shí)施方案中，所述PARP抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu) 酶抑制劑或它們二者為單位劑量形式。發(fā)明詳述定義“硝基苯甲酰胺化合物”是指式(Ia)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)
體、互變異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物、類(lèi)似物或前藥 其中R1、R2, R3, R4和R5獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、硝基、碘、(CrC6)烷基、(C1-C6) 烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基和苯基，其中5個(gè)禮、R2、R3、R4和R5取代基中至少2個(gè)總為氫，5個(gè) 取代基中至少1個(gè)總為硝基，且與硝基相鄰位置的至少1個(gè)取代基總為碘。禮、R2、R3、R4和 R5還可為鹵素，如氯、氟或溴。“手術(shù)”是指任何治療或診斷方法，其包括用手或用手和器械對(duì)人或其它哺乳動(dòng)物 的身體進(jìn)行的系統(tǒng)性行為，以產(chǎn)生治愈、治療或診斷作用?！胺派浏煼?Radiation therapy) ”是指將患者暴露于高能放射，包括但不限于 X-射線、Y射線和中子。這類(lèi)治療包括但不限于外線束治療、體內(nèi)放射治療、植入放射、近 距離放射治療、全身放射療法和放療(radiotherapy)。
“化學(xué)療法”是指通過(guò)各種方法向癌癥患者給藥一種或多種抗癌藥物，如抗腫瘤化 學(xué)治療藥、化學(xué)預(yù)防藥、和/或其它藥物，所述方法包括靜脈、口服、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、膀胱內(nèi)、 皮下、經(jīng)皮、含服或吸入或栓劑形式?？梢栽谑中g(shù)前進(jìn)行化學(xué)療法以使大腫瘤減小然后進(jìn)行 手術(shù)將其移除，或者手術(shù)或放射療法后進(jìn)行化學(xué)療法以阻止體內(nèi)任何殘余癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。術(shù)語(yǔ)“有效量”或“藥學(xué)有效量”是指足以提供所需生物學(xué)、治療和/或預(yù)防結(jié)果 的藥物的量。該結(jié)果可以為減少和/或緩解指征、癥狀或疾病的病因，或任何其它對(duì)于生物 學(xué)體系的所需改變。例如，對(duì)于治療用途的“有效量”為本文公開(kāi)的硝基苯甲酰胺化合物本 身的量，或包含有本文中的硝基苯甲酰胺化合物的組合物的量，以提供臨床上明顯地減輕 疾病。在任何個(gè)體案例中適合的有效量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定。“藥學(xué)可接受的”或“藥理學(xué)可接受的”是指該材料不是生物學(xué)不希望的或其它不 希望的，即該材料可以向個(gè)體給藥而不引起任何不希望的生物學(xué)作用，或不以有害方式與 組合物中含有的任何成分進(jìn)行相互作用。本文使用的術(shù)語(yǔ)“治療”及其表達(dá)上的等價(jià)物包括實(shí)現(xiàn)治療益處和/或預(yù)防益處。 治療益處是指所治療的基礎(chǔ)疾病的根除或改善。例如，在癌癥患者中，治療益處包括基礎(chǔ)癌 癥的根除或改善。而且，治療益處的實(shí)現(xiàn)伴隨與基礎(chǔ)疾病相關(guān)的一種或多種生理學(xué)癥狀的 根除或改善，使得在患者中觀察到改善，雖然事實(shí)可能是患者仍被基礎(chǔ)疾病困擾。對(duì)于預(yù)防 益處，可以進(jìn)行本發(fā)明的方法，或?qū)⒈景l(fā)明的組合物向具有發(fā)展為癌癥風(fēng)險(xiǎn)的患者給藥，或 向報(bào)告這類(lèi)疾病的一種或多種生理學(xué)癥狀的患者給藥，即使還沒(méi)有診斷患有該疾病。硝基苯甲酰胺化合物本發(fā)明中的有用的化合物為式(Ia)或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、互
變異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物、類(lèi)似物或前藥 其中R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、硝基、碘、(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基和苯基，其中5個(gè)禮、R2、R3、R4和R5取代基中至少2個(gè)總為氫，5個(gè) 取代基中至少1個(gè)總為硝基，且與硝基相鄰位置的至少1個(gè)取代基總為碘。禮、R2、R3、R4和 R5還可以為鹵素，如氯、氟或溴。式Ia的優(yōu)選化合物為
4-碘-3-硝基苯甲酰胺 (BA)本發(fā)明提供了上述硝基苯甲酰胺化合物在治療下述疾病中的用途，所述疾病 為白血病包括外周血液中的急性早幼粒細(xì)胞性白血病、肺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、直腸癌、前 列腺癌、胰腺癌和子宮頸癌，以及此處所述的其它癌類(lèi)(美國(guó)專利5，464，871，美國(guó)專利 5，670，518和美國(guó)專利6，004, 978在此完整引入作為參考)。本發(fā)明還提供了上述硝基苯 甲酰胺化合物在治療GLEEVEC (甲磺酸伊馬替尼)抵抗的患者人群中的用途。GLEEVEC為酪 氨酸激酶抑制劑。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的硝基苯甲酰胺化合物用于治療子宮頸癌。在 其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的硝基苯甲酰胺化合物用于治療肺癌，包括小細(xì)胞肺癌。在其它實(shí) 施方案中，本發(fā)明的硝基苯甲酰胺化合物用于治療結(jié)腸和直腸癌。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案 中，本發(fā)明的硝基苯甲酰胺化合物用于治療膀胱和前列腺癌。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本 發(fā)明的硝基苯甲酰胺化合物用于治療肝和胰腺癌。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的硝 基苯甲酰胺化合物用于治療白血病、子宮頸癌、膠質(zhì)瘤和黑素瘤。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的硝基苯甲酰胺化合物用于治療源自干細(xì)胞 的癌癥。在本文所述的惡性腫瘤中，一定比例的腫瘤細(xì)胞」癌癥干細(xì)胞'_能夠使腫瘤大 量增生和轉(zhuǎn)移。干細(xì)胞的命運(yùn)和生長(zhǎng)的改變?cè)谀[瘤發(fā)生中可能起重要作用。上皮干細(xì)胞的 壽命至少與有機(jī)體一樣長(zhǎng)，因此認(rèn)為它們對(duì)于多次基因突變(multiple genetic hits)敏 感，所述基因突變的蓄積可導(dǎo)致腫瘤形成。許多癌癥如皮膚和結(jié)腸的癌癥，在組織中產(chǎn)生， 所述組織在生命過(guò)程中不斷補(bǔ)充細(xì)胞。但是導(dǎo)致疾病的重要突變?cè)诩?xì)胞指數(shù)性分化時(shí)的組 織形成期間可能已經(jīng)產(chǎn)生。干細(xì)胞區(qū)室(目前在每個(gè)組織中實(shí)際確認(rèn)的)，可以被定義為稀少細(xì)胞的亞群，在 有機(jī)體的整個(gè)生命過(guò)程中獨(dú)特的自我更新和持續(xù)產(chǎn)生，這與形成組織塊的已分化的細(xì)胞不 同，但通常特征為有絲分裂后行為和短暫的壽命。幾次突變對(duì)于細(xì)胞癌化是必需的，這一事 實(shí)可能表明在許多組織中所述突變可在干細(xì)胞中蓄積。對(duì)于癌癥干細(xì)胞自我更新，它們可 能來(lái)自自我更新的正常干細(xì)胞，或來(lái)自獲得干細(xì)胞獨(dú)特特性的分化程度更高的細(xì)胞。一貫 地，腫瘤可被認(rèn)為是組織，包括“已分化的”細(xì)胞和“癌癥干細(xì)胞”亞群二者，其維持腫塊并 且可能對(duì)于形成繼發(fā)性腫瘤(轉(zhuǎn)移)起作用。因此，本發(fā)明的硝基苯甲酰胺可用于靶向源 自干細(xì)胞的癌癥。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了上述硝基苯甲酰胺化合物與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 組合用于治療癌癥的用途，所述癌癥包括但不限于白血病、肺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、直腸癌、 前列腺癌、胰腺癌和子宮頸癌，以及此處所述的其它癌癥類(lèi)型(美國(guó)專利5，464，871，美國(guó) 專利5，670，518，和美國(guó)專利6，004, 978在此完整引入作為參考)。在一些實(shí)施方案中，為 了進(jìn)行本發(fā)明，使用描述于美國(guó)專利7，405，227中的組合物和方法。所有專利和專利申請(qǐng) 整個(gè)在此引入作為參考。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，硝基苯甲酰胺化合物與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑組合用于治 療子宮頸癌。在其它實(shí)施方案中，硝基苯甲酰胺化合物與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑組合用于治療 肺癌，包括小細(xì)胞肺癌。在其它實(shí)施方案中，硝基苯甲酰胺化合物與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑組合 用于治療結(jié)腸和直腸癌。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，硝基苯甲酰胺化合物與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑 制劑組合用于治療膀胱和前列腺癌。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，硝基苯甲酰胺化合物與拓 撲異構(gòu)酶抑制劑組合用于治療肝癌和胰腺癌。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，硝基苯甲酰胺化 合物與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑組合用于治療白血病、子宮頸癌、膠質(zhì)瘤和黑素瘤。在進(jìn)一步優(yōu) 選的實(shí)施方案中，硝基苯甲酰胺化合物與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑組合用于治療源自干細(xì)胞的癌 癥。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的硝基苯甲酰胺化合物為4-碘-3-硝基苯甲酰胺(BA)。本發(fā)明公開(kāi)了在人腫瘤和正常原代細(xì)胞以及在小鼠中4-碘-3-硝基苯甲酰胺 (BA)的非臨床藥理學(xué)。在體外，BA抑制多種人腫瘤細(xì)胞(包括結(jié)腸、前列腺、子宮頸、肺、黑 素瘤、淋巴瘤和白血病)的增生。BA與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(如托泊替康和伊立替康)的組 合在致癌動(dòng)物模型中進(jìn)行體內(nèi)評(píng)估。每天1次或每周2次給藥BA抑制腫瘤在人結(jié)腸、肺和 子宮頸癌異種移植模型中(裸小鼠和SCID小鼠兩者中)生長(zhǎng)，且對(duì)于進(jìn)行每天給藥或每周 2次給藥的動(dòng)物的存活率具有積極影響。已經(jīng)報(bào)導(dǎo)硝基苯甲酰胺化合物對(duì)于惡性癌細(xì)胞具有選擇性細(xì)胞毒性，但對(duì)于非惡 性癌細(xì)胞沒(méi)有。參見(jiàn) Rice 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA89 :7703_7707 (1992)。在一個(gè)實(shí) 施方案中，本發(fā)明方法中使用的硝基苯甲酰胺化合物對(duì)于腫瘤細(xì)胞比對(duì)于非腫瘤細(xì)胞表現(xiàn) 出更具選擇性的細(xì)胞毒性。已經(jīng)報(bào)導(dǎo)當(dāng)與BSO向癌細(xì)胞共同給藥時(shí)，硝基苯甲酰胺和亞硝基苯甲酰胺 化合物的細(xì)胞毒性被增強(qiáng)。參見(jiàn)Mendeleyev等人，Biochemical Pharmacol. 50(5) 705-714(1995)。丁硫氨酸亞砜亞胺(Buthionine sulfoximine) (BSO)抑制 Y-谷氨酰半胱 氨酸合成酶，該酶是谷胱甘肽生物合成中的關(guān)鍵酶，對(duì)于化學(xué)療法的細(xì)胞抗性起部分作用。 參見(jiàn) Chen 等人，Chem Biol Interact. Apr 24 ;111_112 :263_75 (1998)。本發(fā)明還提供了 治療癌癥的方法，包括給藥硝基苯甲酰胺和/或苯并吡喃酮化合物與BSO組合。除了 BSO外，Y-谷氨酰半胱氨酸合成酶的其它抑制劑能夠用于與硝基苯甲酰胺 和/或苯并吡喃酮化合物組合。其它合適的BSO的類(lèi)似物包括，但不限于，丙硫氨酸亞砜亞 胺(proprothionine sulfoximine)、甲硫氨酸亞諷亞胺(methionine sulfoximine)、乙硫 氨酸亞砜亞胺(ethionine sulfoximine)、甲基丁硫氨酸亞砜亞胺、γ -谷氨?；?α -氨基 丁酸(Y-glutamyl-α-aminobutyrate)和 Y-谷氨?；腚装彼?。苯并吡喃酮化合物在一些實(shí)施方案中，苯甲酰胺化合物與式II的苯并吡喃酮化合物組合給藥。式II 的苯并吡喃酮化合物為
其中禮、R2, R3和R4獨(dú)立地選自H、鹵素、任選取代的羥基、任選取代的胺、任選取 代的低級(jí)烷基、任選取代的苯基、任選取代的C4-Cltl雜芳基和任選取代的C3-C8環(huán)烷基，或其 鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物或前藥(美國(guó)專利5，484，951在此完整引入作 為參考)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及下述式II的苯并吡喃酮化合物 硝基苯甲酰胺化合物的機(jī)理不限制于一種作用機(jī)理，據(jù)信本文所述的化合物具有通過(guò)調(diào)節(jié)聚(ADP-核糖)聚 合酶的抗癌特性。藥物的作用機(jī)理與它們作為核酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP-I)的配體 的能力相關(guān)。參見(jiàn)Mendeleyev等人，supra，(1995)。PARP-1在核中表達(dá)，且催化β -煙酰 胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)轉(zhuǎn)化為煙酰胺和聚-ADP-核糖(PAR)。PARP-I在內(nèi)穩(wěn)態(tài)中的作用 似乎是僅限于DNA的轉(zhuǎn)錄和修復(fù)。然而，當(dāng)細(xì)胞應(yīng)激引起DNA損傷時(shí)，PARP-I活性顯著增加， 這對(duì)于基因組完整性似乎是必須的。Shall等人，Mutat Res. Jun 30 ；460(1) 1-15 (2000) PARP-I的一個(gè)功能是合成生物聚合物，聚(ADP-核糖)。聚(ADP-核糖)和 PARP-I均與DNA修復(fù)、細(xì)胞凋亡、基因組穩(wěn)定性的維持、和致癌作用相關(guān)。參見(jiàn)Masutani 等人，Genes, Chromosomes, and Cancer 38 :339_348 (2003)。PARP-1 在 DNA 修復(fù)，尤其 是堿基切除修復(fù)(BER)中起作用。BER是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中對(duì)于單個(gè)堿基DNA斷裂的保護(hù) 機(jī)制。PARP-I可通過(guò)其鋅指結(jié)構(gòu)域與DNA片段的末端以高親和性結(jié)合，由此作為DNA破 壞傳感器。Gradwohl 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87 :2990_2994 (1990) ；Murcia 等 人，Trends Biochem Scil9 172-176 (1994) DNA 中的斷裂引發(fā) PARP-I 對(duì)斷裂位點(diǎn)的結(jié) 合響應(yīng)。然后PARP-I的催化活性增加幾百倍(參見(jiàn)Simonin等人，J Biol Chem 278 13454-13461 (1993))，且開(kāi)始催化其自身的聚ADP-核糖基化(Desmarais等人，BiochimBiophys Acta 1078 179-186 (1991))和 BER 蛋白聚 ADP-核糖基化，如 DNA-PKcs 和分子支 架蛋白 XRCC-I。參見(jiàn) Ruscetti 等人，J. Biol. Chem. Jun 5 ；273 (23) 14461-14467 (1998)和 Masson 等人，MolCell Biol. Jun ； 18 (6) :3563_71 (1998)。BER 蛋白迅速募集到 DNA 損傷位 點(diǎn)。El-Kaminsy 等人，Nucleic Acid Res. 31 (19) :5526_5533 (2003) ；Okano 等人，MolCell Biol. 23(11) =3974-3981 (2003) ο PARP-I從DNA斷裂位點(diǎn)分離，但其保持在DNA修復(fù)事件 的附近。抑制PARP分子的活性包括降低這些分子的活性。術(shù)語(yǔ)“抑制(inhibits) ”及其語(yǔ) 法變型，如“抑制性(inhibitory) ”不是要求PARP活性的完全降低。該降低優(yōu)選為至少約 50%、至少約75%、至少約90%、且更優(yōu)選至少約95%的在不存在抑制作用例如在不存在 抑制劑(如本發(fā)明的硝基苯甲酰胺化合物)時(shí)的該分子活性。最優(yōu)選地，該術(shù)語(yǔ)涉及可觀 察到的或可測(cè)量的活性降低。在治療方面，優(yōu)選地，該“抑制”在本發(fā)明在所治療的病癥中 足以產(chǎn)生治療和/或預(yù)防益處。表述“不抑制”及其語(yǔ)法變型不是要求對(duì)于活性完全缺少 作用。例如，其涉及下述情況，其中在抑制劑(如本發(fā)明的硝基苯甲酰胺化合物)存在下， PARP活性的降低少于約20%、少于約10%、且優(yōu)選少于約5%。BA代謝產(chǎn)物本文所用的“BA”是指4-碘-3-硝基苯甲酰胺；“ΒΝ0”是指4_碘_3_亞硝基苯甲 酰胺；“ΒΝΗ0Η”是指4-碘-3-羥基氨基苯甲酰胺。本發(fā)明中有用的前體化合物為式(Ia)或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、 互變異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物、類(lèi)似物或前藥 其中R1、R2, R3, R4和R5獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、硝基、碘、(CrC6)烷基、(C1-C6) 烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基和苯基，其中5個(gè)禮、R2、R3、R4和R5取代基中至少2個(gè)總為氫，5個(gè) 取代基中至少1個(gè)總為硝基，且與硝基相鄰位置的至少1個(gè)取代基總為碘。禮、R2、R3、R4和 R5還可為鹵素，如氯、氟或溴取代基。式Ia的優(yōu)選前體化合物為 本發(fā)明中一些有用的代謝產(chǎn)物為式(IIa)或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)
體、互變異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物、類(lèi)似物或前藥 其中，或者(DmR4和R5取代基中至少1個(gè)總為含硫取代基，且m R4和R5的其余取代基獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基和苯基，其中5個(gè)RpHR4和R5取代基中至少2個(gè)總為氫；或者 (2)隊(duì)、R2、R3、R4和R5取代基中至少1個(gè)不是含硫取代基，且5個(gè)取代基R1^ R2> R3> R4和R5 中至少1個(gè)總為碘，且其中所述碘總是與R1、R2> R3、R4或R5基團(tuán)相鄰，所述R1、R2> R3、R4或 R5基團(tuán)為硝基、亞硝基、羥基氨基、羥基或氨基。在一些實(shí)施方案中，(2)的化合物中碘總是 與為亞硝基、羥基氨基、羥基或氨基的RpRyRyR4或R5基團(tuán)相鄰。在一些實(shí)施方案中，(2) 的化合物中碘總是與禮、R2、R3、R4或R5基團(tuán)相鄰，所述禮、R2、R3、R4或R5基團(tuán)為亞硝基、羥 基氨基或氨基。下述組分為優(yōu)選的代謝產(chǎn)物化合物，各自由化學(xué)式表示
R6選自氫、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、異喹啉酮、吲哚、噻唑、噁唑、噁二唑、噻吩 或苯基 不是限制于任何一種具體的機(jī)理，下述提供了 MS292通過(guò)硝基還原酶或谷胱甘肽 結(jié)合機(jī)理代謝的實(shí)例硝基還原酶機(jī)理 BA谷胱甘肽結(jié)合和代謝 已經(jīng)報(bào)導(dǎo)硝基苯甲酰胺代謝產(chǎn)物化合物對(duì)于惡性癌細(xì)胞具有選擇性細(xì)胞毒性，但 對(duì)于非惡性癌細(xì)胞沒(méi)有選擇性細(xì)胞毒性。參見(jiàn)Rice等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89 7703-7707(1992)，在此完整引入作為參考。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明方法中所用的硝基 苯甲酰胺代謝產(chǎn)物化合物，可表現(xiàn)出對(duì)于腫瘤細(xì)胞比對(duì)于非腫瘤細(xì)胞更具選擇性的細(xì)胞毒 性。因此，可向有該治療需要的患者給藥本發(fā)明的代謝產(chǎn)物，其與具有至少一種拓?fù)洚悩?gòu)酶 抑制劑的化學(xué)療法聯(lián)合。該代謝產(chǎn)物的劑量范圍可為約0. 0004至約0. 5mmol/kg(毫摩爾 代謝產(chǎn)物/千克患者體重)，以摩爾質(zhì)量為基礎(chǔ)，該劑量相應(yīng)于約0. 1至約100mg/kg的BA。 代謝產(chǎn)物劑量的其它有效范圍為0. 0024-0. 5mmol/kg和0. 0048-0. 25mmol/kg。該劑量可以 每天給藥1次、隔一天給藥1次、每周2次、每周1次、兩周1次、每月1次或其它適合方案。 基本上，可將用于BA的相同的給藥方式用于代謝產(chǎn)物_如，口服、靜脈注射、腹腔注射等。拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑設(shè)計(jì)為干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶(拓?fù)洚悩?gòu)酶I和II)作用的藥物， 所述拓?fù)洚悩?gòu)酶為在正常細(xì)胞周期中通過(guò)催化DNA鏈的磷酸二酯骨架的斷裂和再連接來(lái) 控制DNA結(jié)構(gòu)改變的酶。對(duì)于癌癥化學(xué)療法治療拓?fù)洚悩?gòu)酶已經(jīng)成為了流行的靶點(diǎn)。認(rèn) 為拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑阻斷細(xì)胞周期的連接步驟，產(chǎn)生單鏈和雙鏈的斷裂，其破壞基因組的 完整性。這些斷裂的引入隨后導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和細(xì)胞死亡。拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑通常根據(jù) 其抑制的酶的類(lèi)型分類(lèi)。拓?fù)洚悩?gòu)酶I，在真核生物中最常見(jiàn)的拓?fù)洚悩?gòu)酶類(lèi)型，是托泊 替康、伊立替康、勒托替康和依沙替康的靶點(diǎn)，這些藥物都是市售可得的。托泊替康購(gòu)自 GlaxoSmithKline，商品名為HYCAMPTIN。伊立替康購(gòu)自Pfizer，商品名為CAMPT0SAR。勒托 替康可從Gilead Sciences Inc.以脂質(zhì)體制劑獲得。拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑可以以有效劑量 給藥。在一些實(shí)施方案中，用于人治療的有效劑量為約0.01至約10mg/m2/天。該治療可以每天重復(fù)、每?jī)芍苤貜?fù)、每半周重復(fù)、每周重復(fù)或每月重復(fù)。在一些實(shí)施方案中，治療周期 后可以有1天到幾天，或1周到幾周的休息期。與PARP-I抑制劑組合，PARP-I抑制劑和拓 撲異構(gòu)酶抑制劑可在同一天給藥或在不同天給藥。靶向II型拓?fù)洚悩?gòu)酶的化合物分為2大類(lèi)拓?fù)洚悩?gòu)酶毒劑，其靶向拓?fù)洚?構(gòu)酶-DNA復(fù)合物，和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，其破壞催化轉(zhuǎn)化(catalyticturnover)。拓?fù)?IKtopo II)毒劑包括但不限于真核II型拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(拓?fù)銲I)安吖啶、依托泊 苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷和多柔比星。這些藥物為抗癌治療。拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的實(shí)例 包括ICRF-193。這些抑制劑靶向拓?fù)銲I的N-末端ATP酶結(jié)構(gòu)域，且防止拓?fù)銲I轉(zhuǎn)化。該化 tx^H ATP ΒΙ πΙ ^ π^^ πΙ^ΒClassen (Proceedings of the National Academy ofScience,2004)闡明，表明藥物以非競(jìng)爭(zhēng)性方式結(jié)合，并鎖定(locks doWn)ATP酶結(jié)構(gòu)域 的二聚作用。伊立替康伊立替康為拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑?；瘜W(xué)上，其為天然生物堿喜樹(shù)堿的半合成類(lèi)似 物。其主要用于結(jié)腸癌中，尤其是與其它化學(xué)療法藥物組合。這包括由輸注5-氟尿嘧啶、 亞葉酸和伊立替康組成的方案F0LFIRI。伊立替康通過(guò)水解成SN_38(拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑)而活化。然后由尿苷二磷酸 葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶IAl (UGTlAl)經(jīng)葡萄糖苷酸化失活?；钚源x產(chǎn)物SN-38對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶 I的抑制最終導(dǎo)致DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄均被抑制。托泊替康鹽酸托泊替康(商品名為Hycamtin)是拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑。鹽酸托泊替康被食 品藥品監(jiān)督局(FDA)批準(zhǔn)在早期化學(xué)療法中不能得到更好效果的癌癥患者中用于治療卵 巢癌和小細(xì)胞肺癌。其也被批準(zhǔn)與順鉬(鉬化合物)一起使用在一些不能更好治療或已經(jīng) 復(fù)發(fā)的女性中用于治療子宮頸癌。鹽酸托泊替康對(duì)其它類(lèi)型的癌癥的治療也正在進(jìn)行研 究。托泊替康可以通過(guò)靜脈注射或口服給藥。臨床效果臨床效果可以通過(guò)本領(lǐng)域中已知的任何方法測(cè)量。在一些實(shí)施方案中，拓?fù)洚悩?gòu) 酶抑制劑與PARP-I抑制劑的組合(如，托泊替康和BA)的臨床效果可以通過(guò)檢測(cè)臨床受益 率(clinical benefit rate) (CBR)確定。臨床受益率通過(guò)在治療結(jié)束后至少6個(gè)月的時(shí) 間點(diǎn)測(cè)定完全緩解(CR)的患者數(shù)，部分緩解(PR)的患者數(shù)和疾病穩(wěn)定(SD)的患者數(shù)的百 分比的總和來(lái)確定。該式可以簡(jiǎn)寫(xiě)成CBR = CR+PR+SD彡6個(gè)月。對(duì)于拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 和PARP-I抑制劑的組合治療(如，托泊替康和BA ;CBRt_b)的CBR可以與單獨(dú)的托泊替康治 療(〔8&相比較。在一些實(shí)施方案中，CBRt_b為至少約40%，至少約50%或至少約60%。在本文公開(kāi)的一些實(shí)施方案中，所述方法包括可用PARP調(diào)節(jié)劑治療的癌癥的預(yù) 先測(cè)定。一些這樣的方法包括鑒定PARP在患者腫瘤樣品中的水平，確定PARP在樣品中的 表達(dá)水平是否大于預(yù)先測(cè)定的值，且如果PARP表達(dá)大于所述預(yù)先測(cè)定的值，則用拓?fù)洚悩?gòu) 酶抑制劑(如托泊替康或伊立替康)和PARP-I抑制劑如BA的組合治療患者。PARP抑制劑殺死其中沒(méi)有DNA修復(fù)形式的細(xì)胞；因此對(duì)于殺死BRCA缺失的腫瘤 細(xì)胞和其它類(lèi)似的腫瘤細(xì)胞是有效的。正常細(xì)胞可不受該藥物的影響，因?yàn)樗鼈兛扇匀痪?有該DNA修復(fù)機(jī)理。該治療也可用于行為與BRCA缺失的癌癥相似的其它形式的癌癥。在一些實(shí)施方案中，用PARP抑制劑治療的優(yōu)點(diǎn)為其是靶向治療腫瘤細(xì)胞被殺死而正常細(xì)胞 不受影響。這時(shí)因?yàn)镻ARP抑制劑利用了一些腫瘤細(xì)胞的特定基因組成。BRCA基因缺失的患者具有上調(diào)的PARP水平。PARP上調(diào)可為其它缺失DNA-修復(fù) 途徑和未識(shí)別的BRCA-樣基因缺陷的指示。PARP-I基因表達(dá)的評(píng)估為腫瘤對(duì)于PARP抑制 劑的敏感性的指示。可用PARP抑制劑治療的BRCA缺失的患者可通過(guò)PARP是否上調(diào)而被 確認(rèn)。而且，這樣的BRCA缺失的患者能夠用PARP抑制劑治療。在一些實(shí)施方案中，從被懷疑具有癌性損傷的患者中收集樣品。而這些樣品可以 為任何可用的生物學(xué)組織，在大多數(shù)情況中樣品是被懷疑損傷的一部分，通過(guò)腹腔鏡檢查 或開(kāi)放手術(shù)獲得。然后可分析PARP表達(dá)，如果PARP表達(dá)高于預(yù)先測(cè)定的水平(如，相對(duì)于 正常組織被上調(diào))，患者可以用PARP-I抑制劑與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的組合治療。在一些實(shí)施方案中，通過(guò)評(píng)估PARP表達(dá)的水平鑒定同源重組缺失的腫瘤。如果觀 察到PARP上調(diào)，則這些腫瘤能夠用PARP抑制劑治療。另一個(gè)實(shí)施方案為治療同源重組缺 失的癌癥的方法，包括評(píng)估PARP的表達(dá)水平，如果觀察到過(guò)表達(dá)，該癌癥可以用PARP抑制 劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的組合治療。BRCAl或BRCA2基因的缺失產(chǎn)生腫瘤，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞已經(jīng)不具有修復(fù)受損DNA的特 異性機(jī)制。BRCAl和BRCA2對(duì)于通過(guò)同源重組修復(fù)DNA雙鏈斷裂是重要的，且在這些基因中 的突變易于患有許多癌癥。PARP涉及堿基切除修復(fù)，修復(fù)DNA單鏈斷裂的途徑。BRCAl或 BRCA2功能障礙使細(xì)胞對(duì)于抑制PARP酶活性敏感，導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定，細(xì)胞周期停止和隨 后的細(xì)胞凋亡。PARP抑制劑殺死其中缺乏DNA修復(fù)形成的細(xì)胞；因此在殺死BRCA缺失的腫瘤細(xì) 胞和其它類(lèi)似腫瘤細(xì)胞中是有效的。正常細(xì)胞可不受該藥物的影響，因?yàn)樗鼈內(nèi)钥删哂性?DNA修復(fù)機(jī)制。在一些實(shí)施方案中，用PARP抑制劑治療的優(yōu)點(diǎn)為靶向治療腫瘤細(xì)胞被殺 死而正常細(xì)胞不受影響。這是因?yàn)镻ARP抑制劑利用了一些腫瘤細(xì)胞的特定基因組成。不 希望束縛于理論，認(rèn)為PARP抑制劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的組合治療使得給藥較低劑量的 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑是有效的，且因此降低毒性和劑量。在一些實(shí)施方案中，與PARP抑制劑 一起使用的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的有效劑量可以為單獨(dú)使用拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的有效劑量 的約10至約90 %，約10至約80 %，約10至約60 %，約10至約50 %，小于約90 %，小于約 80%，小于約60%，小于約50%或小于約40%。樣品收集、制備和分離生物學(xué)樣品可從患者的多種來(lái)源收集，包括體液樣品或組織樣品。收集的樣品可 以為人正常樣品和腫瘤樣品，乳突待測(cè)物(nipple aspirants) 0樣品可以經(jīng)一段時(shí)間從個(gè) 體中重復(fù)收集(如，約一天1次，一周1次，一月1次，半年1次或一年1次)。經(jīng)一段時(shí)間 從個(gè)體獲得的多種樣品可以用于驗(yàn)證早期檢測(cè)的結(jié)果和/或鑒定生物學(xué)模型由于例如疾 病進(jìn)程、藥物治療等產(chǎn)生的改變。樣品制備和分離可涉及任何方法，這取決于所收集的樣品的類(lèi)型和/或PARP的分 析。這些方法包括(僅為示例)濃縮、稀釋、調(diào)節(jié)PH、移除高豐度的多肽(如，白蛋白、Y-球 蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白等)、加入防腐劑和校準(zhǔn)、加入蛋白酶抑制劑、加入變性劑、使樣品脫鹽、濃 縮樣品蛋白、提取和純化脂質(zhì)。樣品制備也可以分離以非共價(jià)鍵與其它蛋白(如，載體蛋白)復(fù)合的分子。該方法可分離那些與特定載體蛋白(如，白蛋白)結(jié)合的分子，或使用更一般性的方法，如通過(guò) 蛋白質(zhì)變性(例如使用酸)從所有載體蛋白上釋放結(jié)合的分子，然后移除載體蛋白。從樣品中移除不需要的蛋白質(zhì)(如，高豐度的、無(wú)益的或不可檢測(cè)的蛋白)可使用 高親和試劑、高分子量濾膜、超速離心和/或電滲析進(jìn)行。高親和試劑包括抗體或其它試劑 (如，適體)，其選擇性結(jié)合高豐度的蛋白質(zhì)。樣品制備也可以包括離子交換色譜、金屬離子 親和色譜、凝膠過(guò)濾、疏水性色譜、色譜聚焦、吸附色譜、等電聚焦和相關(guān)的技術(shù)。分子量濾 膜包括根據(jù)大小和分子量分離分子的膜。該濾膜還可使用反滲透、納米過(guò)濾、超濾和微孔過(guò) 濾ο超速離心為從樣品中移除不需要的多肽的方法。超速離心以約15，000-60, OOOrpm 離心樣品，同時(shí)用光學(xué)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)顆粒沉積(或沒(méi)有沉積)。電滲析為使用電性膜或半透膜的 方法，在該過(guò)程中在電勢(shì)梯度的影響下離子通過(guò)半透膜從一種溶液轉(zhuǎn)移到另一種溶液。由 于電滲析中使用的膜可具有選擇性傳遞帶有正電或負(fù)電荷的離子的能力，排斥相反電荷的 離子，使得物質(zhì)根據(jù)大小和電荷通過(guò)半透膜，因此電滲析對(duì)于濃縮、移除或分離電解質(zhì)是有 用的。本發(fā)明中的分離和純化可包括本領(lǐng)域中已知的任何方法，如毛細(xì)管電泳(如，在 毛細(xì)管中或芯片上)或色譜法(如，在毛細(xì)管中、柱子中或芯片上)。電泳為可用于在電場(chǎng) 的影響下分離離子分子的方法。電泳可在凝膠中、毛細(xì)管中、或芯片的微通道中進(jìn)行。用于 電泳的凝膠的實(shí)例包括淀粉、丙烯酰胺、聚氧化乙烯、瓊脂糖或其組合。凝膠可通過(guò)下述方 法改性自交聯(lián)、加入清潔劑或變性劑、酶或抗體的固定(親和電泳)或底物的固定(酶譜 法)和引入PH梯度。用于電泳的毛細(xì)管的實(shí)例包括與電噴霧接口的毛細(xì)管。毛細(xì)管電泳(CE)優(yōu)選用于分離復(fù)合的親水性分子和高帶電的溶質(zhì)。CE技術(shù)也可 應(yīng)用到微流芯片上。根據(jù)所用的毛細(xì)管和緩沖液的類(lèi)型，CE可進(jìn)一步分為各種分離技術(shù)， 如毛細(xì)管區(qū)域電泳(CZE)、毛細(xì)管等電聚焦(CIEF)、毛細(xì)管等速電泳(cITP)和毛細(xì)管電色 譜法(CEC)。偶聯(lián)CE技術(shù)與電噴霧離子化的實(shí)施方案包括使用揮發(fā)性溶液，例如，包含揮發(fā) 性酸和/或堿和有機(jī)物(如醇或乙腈)的水性混合物。毛細(xì)管等速電泳(ClTP)為其中被分析物以恒定的速度移動(dòng)通過(guò)毛細(xì)管但由于它 們各自的移動(dòng)性不同而被分離的技術(shù)。毛細(xì)管區(qū)域電泳(CZE)，也稱為自由溶液CE (FSCE)， 基于物質(zhì)的電泳移動(dòng)性的差異(由分子上的電荷確定)和移動(dòng)過(guò)程中分子遇到的摩擦力 (其通常與分子的大小成正比)。毛細(xì)管等電聚焦(CIEF)使得可較弱電離的兩性分子通過(guò) 電泳在PH梯度中分離。CEC為傳統(tǒng)高效液相色譜法(HPLC)和CE之間的雜合技術(shù)。本發(fā)明中所用的分離和純化技術(shù)包括本領(lǐng)域中已知的任何色譜法。色譜法可基于 某些被分析物的吸附和洗脫的差異，或被分析物在流動(dòng)相和固定相之間的分配。色譜法的 不同實(shí)例包括，但不限于，液相色譜法(LC)、氣相色譜法(GC)、高效液相色譜法(HPLC)等。鑒定PARP水平聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)也稱為聚(ADP-核糖)合酶和聚ADP-核糖基轉(zhuǎn) 移酶。PARP催化聚(ADP-核糖)聚合體的形成，該聚合體能夠與核蛋白(以及其自己)相 連，由此改變那些蛋白的活性。酶在DNA修復(fù)中起作用，但酶也在調(diào)節(jié)細(xì)胞核中的染色質(zhì) 中起作用(綜述參見(jiàn)D. D，amours 等人· “Poly (ADP-ribosylation reactions in the regulation of nuclear functions，，，Biochem. J. 342 :249_268 (1999))。
PARP-I 包含N-末端DNA結(jié)合域、自身修飾域(automodification domain)禾ΠC-末 端催化域，且多種細(xì)胞蛋白與PARP-I相互作用。N-末端DNA結(jié)合域包含2個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)基 序。轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)因子-1 (TEF-I)、類(lèi)視黃醇X受體α、DNA聚合酶β、Χ_射線修復(fù)交叉補(bǔ)體因 子-1 (XRCCl)和PARP-I本身與該區(qū)域中的PARP-I相互作用。自身修飾域包含BRCT基序， 一種蛋白-蛋白相互作用模塊。該基序最初在BRCA1(乳腺癌1，早期發(fā)作)的C-末端中發(fā) 現(xiàn)，且存在于與DNA修復(fù)、重組和細(xì)胞周期檢查點(diǎn)控制相關(guān)的多種蛋白中。含POU-同源結(jié) 構(gòu)域的八聚體轉(zhuǎn)錄因子-I(Oct-I)，Yin Yang(YY)I和遍在蛋白綴合酶9 (ubc9)可與PARP-I 中的該BRCT基序相互作用。PARP基因家族的超過(guò)15個(gè)成員存在于哺乳動(dòng)物基因組中。PARP家族蛋白和聚 (ADP-核糖)糖水解酶(PARG)(其將聚(ADP-核糖)降解為ADP-核糖)，可參與到多種細(xì) 胞調(diào)節(jié)功能中，包括DNA損傷響應(yīng)和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，且與致癌作用和癌癥的生物學(xué)在許多方面 中相關(guān)。已經(jīng)鑒定了一些PARP家族蛋白。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)端錨聚合酶為端粒調(diào)節(jié)因子I(TRF-I) 的相互作用蛋白，且參與端粒調(diào)節(jié)中。穹窿體PARP (Vault PARP) (vPARP)為穹窿體復(fù)合物 (vault complex)(其作為核_細(xì)胞質(zhì)運(yùn)載體)中的成分。已經(jīng)鑒定了 PARP-2、PARP-3和 2,3,7,8-四氯二苯并-對(duì)-二噁英可誘導(dǎo)的PARP (TiPARP)。因此，聚(ADP-核糖)代謝可 與多種細(xì)胞調(diào)節(jié)功能相關(guān)。該基因家族中的一員為PARP-I。PARP-I基因產(chǎn)物在細(xì)胞核中以高水平表達(dá)，且依 賴于DNA損傷而活化。不受任何理論限制，認(rèn)為PARP-I通過(guò)氨基末端DNA結(jié)合域結(jié)合至 DNA單鏈或雙鏈斷鏈。該結(jié)合活化了羧基末端催化域，且導(dǎo)致形成ADP-核糖在靶分子上的 聚合物。由于位于中間的自身修飾域，PARP-I自身為聚ADP-核糖基化的靶點(diǎn)。PARP-I的 核糖基化導(dǎo)致PARP-I分子從DNA上分離。結(jié)合、核糖基化和分離的整個(gè)過(guò)程發(fā)生得非常迅 速。已經(jīng)有人提出PARP-I與DNA損傷位點(diǎn)的瞬時(shí)結(jié)合導(dǎo)致DNA修復(fù)系統(tǒng)(machinery)的 募集，或可作用于抑制重組足夠長(zhǎng)的時(shí)間以募集修復(fù)系統(tǒng)。PARP反應(yīng)的ADP-核糖源為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)。NAD在細(xì)胞中從細(xì)胞 ATP庫(kù)合成，且因此PARP活性的高水平活化可迅速導(dǎo)致細(xì)胞能量庫(kù)的耗竭。已經(jīng)證明PARP 活性的誘導(dǎo)能夠?qū)е录?xì)胞死亡，其與細(xì)胞NAD和ATP庫(kù)耗竭相關(guān)。在許多氧化應(yīng)激的實(shí)例 中或炎癥過(guò)程中PARP活性被誘導(dǎo)。例如，缺血組織再灌注過(guò)程中，產(chǎn)生反應(yīng)性一氧化氮，且 一氧化氮導(dǎo)致其它反應(yīng)性氧物質(zhì)包括過(guò)氧化氫、過(guò)氧化硝酸鹽和羥基自由基的產(chǎn)生。后述 的這些物質(zhì)可直接損傷DNA，且產(chǎn)生的損傷誘導(dǎo)PARP活性的活化。通常，似乎發(fā)生PARP活 性的充分活化，使得細(xì)胞能量庫(kù)耗竭且細(xì)胞死亡。認(rèn)為在炎癥過(guò)程中發(fā)生相似的機(jī)理，這時(shí) 內(nèi)皮細(xì)胞和促炎細(xì)胞合成一氧化氮，其在周?chē)?xì)胞中產(chǎn)生氧化性的DNA損傷，且隨后活化 PARP活性。由PARP活化導(dǎo)致的細(xì)胞死亡據(jù)信是對(duì)組織損傷(由于缺血-再灌注或炎癥導(dǎo) 致的)程度的起主要貢獻(xiàn)的因素。在一些實(shí)施方案中，PARP在來(lái)自患者的樣品中的水平與預(yù)先測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行 比較。來(lái)自患者的樣品通常來(lái)自疾病組織，如癌細(xì)胞或組織。標(biāo)準(zhǔn)樣品可來(lái)自相同患者或 來(lái)自不同的受試者。標(biāo)準(zhǔn)樣品通常為正常的、非疾病樣品。然而，在一些實(shí)施方案中，如為 了將疾病分期或?yàn)榱嗽u(píng)估治療效果，標(biāo)準(zhǔn)樣品來(lái)自疾病組織。標(biāo)準(zhǔn)樣品可以是來(lái)自幾個(gè)不 同受試者的樣品的組合。在一些實(shí)施方案中，來(lái)自患者的PARP的水平與預(yù)先測(cè)定的水平相比。該預(yù)先測(cè)定的水平通常來(lái)自正常樣品。如本文所述的，“預(yù)先測(cè)定的PARP水平”可以 為用于下述用途的PARP水平，例如，評(píng)估可被選擇用于治療的患者，評(píng)估對(duì)PARP抑制劑治 療的響應(yīng)，評(píng)估對(duì)PARP抑制劑和第二種治療劑組合治療的響應(yīng)，和/或診斷患者的癌癥、炎 癥、疼痛和/或相關(guān)病癥。預(yù)先測(cè)定的PARP水平可在患有或沒(méi)有癌癥的患者人群中測(cè)定。 預(yù)先測(cè)定的PARP水平可以為單個(gè)數(shù)值，相等地可用于每個(gè)患者，或預(yù)先測(cè)定的PARP水平可 根據(jù)患者的具體的亞群而改變。例如，男性可能具有與女性不同的預(yù)先測(cè)定的PARP水平； 不吸煙者可能具有與吸煙者不同的預(yù)先測(cè)定的PARP水平?；颊叩哪挲g、體重和身高可能影 響個(gè)體的預(yù)先測(cè)定的PARP水平。而且，預(yù)先測(cè)定的PARP水平可以是對(duì)于每個(gè)患者個(gè)別測(cè) 定的水平。預(yù)先測(cè)定的PARP水平可以為任何適合的標(biāo)準(zhǔn)。例如，預(yù)先測(cè)定的PARP水平可 以來(lái)自與正在進(jìn)行患者選擇評(píng)估后的人相同或不同的人。在一個(gè)實(shí)施方案中，預(yù)先測(cè)定的 PARP水平可以來(lái)自同一患者的以前的評(píng)估。以此方式，可以隨時(shí)間監(jiān)測(cè)患者選擇的進(jìn)程。 而且，標(biāo)準(zhǔn)可以來(lái)自其他一個(gè)或多個(gè)人(例如，被選擇的人群)的評(píng)估。在該方案中，對(duì)于 選擇性正在被評(píng)估的人的選擇程度，可以與適合的其他人進(jìn)行比較，所述其他人是與所關(guān) 注的人具有相似情況的人，如患有相似或相同病癥的那些人?；颊咧蠵ARP水平的分析是尤其有價(jià)值的和有信息的，因?yàn)槠涫沟冕t(yī)師根據(jù)PARP 的上調(diào)或下調(diào)的水平更有效的選擇最好的治療，以及使用更有力的治療和治療方案。更有 力的治療，或治療和治療方案的組合能夠抵消患者的較差預(yù)后和總體存活時(shí)間。具有這些 信息，醫(yī)藥從業(yè)者能夠選擇提供一些類(lèi)型的治療，如用PARP抑制劑和/或更有力的療法的 治療。在檢測(cè)患者的PARP水平中，隨時(shí)間(其可以為幾天、幾周、幾個(gè)月，且在一些情況 中幾年，或其多種間隔)，患者的體液樣品(如血清或血漿)可間隔收集(時(shí)間間隔由從業(yè) 者(如醫(yī)師或臨床醫(yī)生)確定)，以測(cè)定PARP的水平，并與治療過(guò)程中的正常個(gè)體的水平 比較。例如，根據(jù)本發(fā)明，患者樣品可每月、每2個(gè)月或1、2或3個(gè)月間隔的組合進(jìn)行采集 和監(jiān)測(cè)。而且，在監(jiān)測(cè)期間，隨時(shí)間獲得的患者的PARP水平可方便地彼此之間進(jìn)行比較，以 及與正常對(duì)照的PARP值比較，由此提供患者自身的PARP值，作為內(nèi)部的或個(gè)人的用于長(zhǎng)期 PARP監(jiān)測(cè)的對(duì)照。PARP抑制劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的治療用途癌癥類(lèi)型本發(fā)明提供了治療幾種具體癌癥或腫瘤的方法。例如，癌癥類(lèi)型包括腎上腺皮質(zhì) 癌、肛門(mén)癌、再生障礙性貧血、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨轉(zhuǎn)移、成人CNS腦腫瘤、兒童CNS腦腫 瘤、卡斯特爾曼代病(Castleman's disease)、子宮頸癌、兒童非霍奇金氏淋巴瘤、結(jié)腸和直 腸(結(jié)腸直腸)癌、食道癌、尤因家族腫瘤、眼癌、膽囊癌、胃腸的類(lèi)癌瘤、胃腸道間質(zhì)瘤、妊 娠性滋養(yǎng)層細(xì)胞病、霍奇金病、卡波西肉瘤、腎癌、喉癌和下咽癌、急性淋巴細(xì)胞性白血病、 急性髓細(xì)胞樣白血病、兒童白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性髓細(xì)胞樣白血病、肝癌、肺 癌、肺的類(lèi)癌瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、惡性間皮細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合 征、鼻腔和鼻旁竇癌、鼻咽癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、口腔和口咽癌、骨肉瘤、胰腺癌、陰莖癌、垂體 瘤、前列腺癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(成人軟組織癌)、黑素瘤皮膚 癌、非-黑素瘤皮膚癌、胃癌、睪丸癌、胸腺癌、甲狀腺癌、陰道癌、外陰癌、瓦爾登斯特倫巨 球蛋白血癥、病毒來(lái)源的癌癥和病毒相關(guān)的癌癥。
甲狀腺的癌瘤是最常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)的惡性腫瘤。甲狀腺的癌瘤包括已分化的腫 瘤(乳頭狀或囊泡狀)和沒(méi)有充分分化的腫瘤(髓狀或間變性)。陰道的癌瘤包括鱗狀上 皮細(xì)胞癌、腺癌、黑素瘤和肉瘤。睪丸癌廣義上被分為精原細(xì)胞瘤和非精原細(xì)胞瘤型。胸腺瘤為胸腺上皮腫瘤，其可以或不可以被非腫瘤淋巴細(xì)胞廣泛地浸潤(rùn)。術(shù)語(yǔ)胸 腺瘤通常用于描述表現(xiàn)出沒(méi)有明顯非典型的上皮成分的新生瘤。明顯的對(duì)于胸腺不再特異 的細(xì)胞學(xué)非典型和組織學(xué)特性的胸腺上皮腫瘤也稱為胸腺癌(也稱為C型胸腺瘤)。本發(fā)明提供的方法可包括給藥苯甲酰胺化合物與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與其它治療 的組合。可以與本發(fā)明的組合物共同給藥的治療選擇將部分依賴于所治療的病癥。例如，對(duì) 于治療急性髓性白血病，可以使用本發(fā)明一些實(shí)施方案中的苯甲酰胺化合物與下述組合 放射療法、單克隆抗體療法、化學(xué)療法、骨髓移植、基因療法、DNA/RNA療法、輔助性療法、納 米療法、新輔助性療法、免疫療法或其組合。子宮頸癌在另一方面，本發(fā)明提供了治療子宮頸癌，優(yōu)選為子宮頸上皮中的腺癌的方法。該 癌癥中的主要類(lèi)型為鱗狀上皮細(xì)胞癌和腺癌。前者構(gòu)成全部子宮頸癌的約80-90%，并且 在外宮頸(接近陰道的位置)和子宮頸內(nèi)膜(接近子宮的位置)連接處發(fā)展。后者在子宮 頸內(nèi)膜的產(chǎn)生粘液的腺細(xì)胞中發(fā)展。一些子宮頸癌同時(shí)具有這兩種特性，且稱為腺鱗癌或 混合癌。可用于子宮頸癌的主要的治療為手術(shù)、免疫療法、放射療法和化學(xué)療法。一些可能 的手術(shù)選擇為冷凍手術(shù)、子宮切除和根治性子宮切除。對(duì)于子宮頸癌患者的放射療法包括 外線束放射療法(external beam radiation therapy)或近距離放射治療治療?？梢宰鳛?化學(xué)療法的一部分治療子宮頸癌給藥的抗癌藥物包括順鉬、卡鉬、羥基脲、伊立替康、博來(lái) 霉素、長(zhǎng)春新堿、絲裂霉素、異環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、依托泊苷、甲氨蝶呤及其組合。本發(fā)明的方法通過(guò)給藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，或通過(guò)給藥硝 基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法或其組合的組合，對(duì)于 子宮頸癌患者可提供有益的效果。前列腺癌在一個(gè)其它方面中，本發(fā)明提供了治療前列腺癌的方法，優(yōu)選的前列腺癌選自下 述腺癌或已轉(zhuǎn)移至骨的腺癌。前列腺癌在男性的前列腺器官中發(fā)展，前列腺器官是圍繞尿 道的第一部分。前列腺具有一些細(xì)胞類(lèi)型，但99%的腫瘤是在負(fù)責(zé)產(chǎn)生精液的腺細(xì)胞中發(fā) 展的腺癌。手術(shù)、免疫療法、放射療法、冷凍手術(shù)、激素療法和化學(xué)療法是可用于前列腺癌患 者的治療?？赡苡糜谥委熐傲邢侔┑氖中g(shù)方法包括恥骨后前列腺根治切除術(shù)、會(huì)陰前列 腺根治切除術(shù)和腹腔鏡下前列腺根治切除術(shù)。一些放射療法選擇為外束放射，包括三維適 形放射療法、增強(qiáng)放射療法和適形質(zhì)子束放射療法(conformal proton beam radiation therapy)。近距離放射治療(粒子植入(seed implantation)或間質(zhì)放射療法)也是可用 于治療前列腺癌的方法。冷凍手術(shù)是另一種可能用于治療局部前列腺癌細(xì)胞的方法。激素療法，也稱為雄性激素剝奪療法或雄性激素抑制療法，可用于治療前列腺癌。 該治療的一些方法是可用的，包括睪丸切除術(shù)，其中切除產(chǎn)生90%的雄性激素的睪丸。另 一種方法是給藥促黃體生成激素-釋放激素(LHRH)類(lèi)似物以降低雄性激素水平。可用的LHRH類(lèi)似物包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林和組氨瑞林。也可給藥LHRH拮抗劑，如阿巴瑞克。用抗-雄性激素藥物(其阻滯體內(nèi)的雄性激素活性)治療是另一種可用的治療。 這些藥物包括氟他胺、比卡魯胺和尼魯米特。該治療通常與給藥LHRH類(lèi)似物或睪丸切除術(shù) 組合，其被稱為組合的雄性激素阻斷(CAB)。當(dāng)前列腺腫瘤擴(kuò)散到前列腺外且激素治療無(wú)效時(shí)，化學(xué)療法可能是適合的?？梢?給藥抗癌藥物，如多柔比星、雌莫司汀、依托泊苷、米托蒽醌、長(zhǎng)春堿、紫杉醇、多西紫杉醇、 卡鉬和潑尼松以減慢前列腺癌的生長(zhǎng)，緩解癥狀并改善生活質(zhì)量。本發(fā)明提供的方法可通過(guò)給藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，或給藥 硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法或其組合的組合，對(duì) 于前列腺癌患者提供有益的效果。胰腺癌一些實(shí)施方案提供了治療胰腺癌的方法，優(yōu)選的胰腺癌選自下列在胰腺導(dǎo)管組 織中的上皮癌和在胰管中的腺癌。最常見(jiàn)類(lèi)型的胰腺癌為腺癌，胰管的內(nèi)層(lining)中產(chǎn)生。可用于胰腺癌的可能 的治療為手術(shù)、免疫療法、放射療法和化學(xué)療法?？赡艿氖中g(shù)治療選擇包括遠(yuǎn)端或全胰切 除術(shù)和胰管十二指腸切除術(shù)(Whipple法)。放射療法可以是用于胰腺癌患者的選擇，尤其是外束放射，其中輻射通過(guò)體外儀 器集中在腫瘤上。另一種選擇是手術(shù)過(guò)程中給予的手術(shù)中電子束輻射?；瘜W(xué)療法可用于治療胰腺癌患者。適合的抗癌藥物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、絲裂 霉素、異環(huán)磷酰胺、多柔比星、鏈佐星、氯脲菌素及其組合。本發(fā)明提供的方法能夠通過(guò)給藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，或給 藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法或其組合的組合， 對(duì)于胰腺癌患者提供有益的效果。膀胱癌一些實(shí)施方案提供了治療膀胱癌的方法，優(yōu)選治療膀胱中的移行細(xì)胞癌的方法。 膀胱癌為膀胱內(nèi)側(cè)膀胱上皮細(xì)胞中的膀胱上皮癌(移行細(xì)胞癌)或腫瘤。膀胱癌的其余病 例為鱗狀上皮細(xì)胞癌、腺癌和小細(xì)胞癌。根據(jù)它們是否是非侵襲性的或侵襲性的，和它們是 否是乳頭狀的或扁平的，可以分為一些亞型的膀胱上皮癌。非侵襲性的腫瘤在膀胱上皮、膀 胱的最內(nèi)層中，而侵襲性的腫瘤已經(jīng)從膀胱上皮擴(kuò)散到膀胱主要肌肉壁的更深層。侵襲性 的乳頭狀膀胱上皮癌為細(xì)長(zhǎng)手指狀凸起，其伸入到膀胱的中空中心，且還向外生長(zhǎng)達(dá)到膀 胱壁。非侵襲性的乳頭狀膀胱上皮腫瘤向膀胱的中心生長(zhǎng)。而非侵襲性的扁平膀胱上皮腫 瘤(也稱為原位扁平癌)被限制在最接近膀胱中空部分內(nèi)部的細(xì)胞層，侵襲性的扁平膀胱 上皮腫瘤侵入膀胱的更深層，尤其是肌肉層。為了治療膀胱癌，可使用手術(shù)、放射療法、免疫療法、化學(xué)療法或其組合。一些可能 的手術(shù)選擇為經(jīng)尿道切除術(shù)、膀胱切除術(shù)或根治性膀胱切除術(shù)。用于膀胱癌的放射療法可 包括外束放射和近距離放射治療治療。免疫療法是另一種用于治療膀胱癌患者的方法。通常其在膀胱內(nèi)完成，其通過(guò)導(dǎo) 管的方法直接將治療藥物給藥到膀胱中。一種方法為BacillusCalmette-Guerin (BCG)，其中有時(shí)在結(jié)核疫苗中使用的細(xì)菌通過(guò)導(dǎo)管直接給予到膀胱。身體對(duì)于細(xì)菌產(chǎn)生免疫應(yīng)答， 由此攻擊和殺死癌細(xì)胞。免疫療法的另一種方法為給予干擾素、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的糖蛋白。干擾素α常用于 治療膀胱癌。在化學(xué)療法中使用以治療膀胱癌的抗癌藥物包括塞替派、甲氨蝶呤、長(zhǎng)春堿、多柔 比星、環(huán)磷酰胺、紫杉醇、卡鉬、順鉬、異環(huán)磷酰胺、吉西他濱或其組合。本發(fā)明提供的方法可通過(guò)給藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，或給藥 硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法或其組合的組合，對(duì) 于膀胱癌患者具有有益效果。結(jié)腸癌和直腸癌在另一方面，本發(fā)明提供了治療結(jié)腸直腸癌的方法。在一些實(shí)施方案中，該方法包 括向受試者單獨(dú)給藥苯并吡喃酮化合物。在其它實(shí)施方案中，該方法包括向受試者給藥苯 并吡喃酮化合物與一種或多種本文所列的抗腫瘤藥物組合。結(jié)腸直腸癌包括在結(jié)腸、直腸和闌尾的癌性生長(zhǎng)。認(rèn)為許多結(jié)腸直腸癌是結(jié)腸中 的腺瘤性息肉引起的。結(jié)腸直腸癌來(lái)源于胃腸道內(nèi)側(cè)的上皮細(xì)胞。特定DNA序列中的遺傳 或體細(xì)胞突變(其中包括DNA復(fù)制或DNA修復(fù)基因，以及APC，K-Ras, N0D2和ρ53基因)，導(dǎo) 致無(wú)限制的細(xì)胞分裂。治療通常通過(guò)手術(shù)，在很多情況下，接著用化學(xué)療法治療。Bacillus Calmette-Gu6rin(BCG)正在被研究，在結(jié)腸直腸癌的免疫療法中作為與自體腫瘤細(xì)胞混合 的佐劑。在診斷時(shí)，有超過(guò)20%的患者具有轉(zhuǎn)移的(IV期)結(jié)腸直腸癌，且該組中高達(dá) 25%已經(jīng)產(chǎn)生可被切除的肝轉(zhuǎn)移?；加薪Y(jié)腸癌和對(duì)于肝的轉(zhuǎn)移性疾病的患者可以單獨(dú)的手 術(shù)或階段性的手術(shù)進(jìn)行治療，這依賴于患者對(duì)于持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間的手術(shù)的適應(yīng)性、結(jié)腸或肝切 除方案中預(yù)期的困難程度，和進(jìn)行可能復(fù)雜的肝手術(shù)的舒適度。本發(fā)明提供的方法可通過(guò)給藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，或給藥 硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法或其組合的組合，對(duì) 于結(jié)腸直腸癌患者提供有益效果。急性髓細(xì)胞樣白血病一些實(shí)施方案提供了治療急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)的方法，優(yōu)選治療外周血液 中的急性早幼粒細(xì)胞性白血病。AML從骨髓中開(kāi)始，但能夠擴(kuò)散到身體的其它部分，包括淋 巴結(jié)、肝、脾、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和睪丸。急性表明其發(fā)展迅速，且如果在幾個(gè)月內(nèi)不治療可能是 致命的。AML的特征在于未成熟的骨髓細(xì)胞通常為粒細(xì)胞或單核細(xì)胞，其持續(xù)復(fù)制和蓄積。AML可通過(guò)免疫療法、放射療法、化學(xué)療法、骨髓或外周血液干細(xì)胞移植或其組合 治療。放射療法包括外束放射，且可能具有副作用?？梢栽诨瘜W(xué)療法中使用治療AML的抗 癌藥物包括阿糖胞苷、蒽環(huán)類(lèi)抗生素、蒽醌、伊達(dá)比星、柔紅霉素、米托蒽醌、硫鳥(niǎo)嘌呤、長(zhǎng)春 新堿、潑尼松、依托泊苷或其組合。單克隆抗體療法可用于治療AML患者。小分子或放射性化學(xué)物質(zhì)可與這些抗體連 接，然后向患者給藥以提供殺死體內(nèi)白血病細(xì)胞的方式。單克隆抗體，吉姆單抗奧佐米星 (其與AML細(xì)胞上的CD33結(jié)合)，可用于治療對(duì)于之前化學(xué)療法方案不能耐受的AML患者。骨髓或外周血液干細(xì)胞移植可用于治療AML患者。一些可能的移植方法為同種異體移植或自體移植。本發(fā)明提供的方法能夠通過(guò)給藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，或給 藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法或其組合的組合， 對(duì)白血病患者提供有益效果。有許多其它類(lèi)型的能夠通過(guò)本發(fā)明提供的方法治療的白血病，包括但不限于，急 性淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞樣白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性髓細(xì)胞樣白血 病、毛細(xì)胞性白血病、脊髓發(fā)育不良和骨髓增生障礙。肺癌一些實(shí)施方案提供了治療肺癌的方法。最常見(jiàn)的肺癌類(lèi)型為非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)，其占肺癌的約80-85%，且分為鱗狀上皮細(xì)胞癌、腺癌和大細(xì)胞未分化癌。小細(xì)胞 肺癌占肺癌的15-20%。小細(xì)胞肺癌為其中在肺的組織中形成惡性(癌性)細(xì)胞的疾病。有三種類(lèi)型的小 細(xì)胞肺癌。這三種類(lèi)型包括許多不同類(lèi)型的細(xì)胞。每種類(lèi)型的癌細(xì)胞以不同的方式生長(zhǎng)和 擴(kuò)散。小細(xì)胞肺癌的類(lèi)型根據(jù)癌中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞類(lèi)型以及在顯微鏡下看到的細(xì)胞形態(tài)命名 小細(xì)胞癌(燕麥細(xì)胞癌)；混合小細(xì)胞/大細(xì)胞癌；和復(fù)合性小細(xì)胞癌(combined small cell carcinoma) 0對(duì)于大多數(shù)小細(xì)胞肺癌患者，目前的治療不能治愈該癌癥。對(duì)于肺癌的治療選擇包括手術(shù)、免疫療法、放射療法、化學(xué)療法、光動(dòng)力學(xué)治療或 其組合。治療肺癌的一些可能的手術(shù)選擇為分段切除術(shù)或楔形切除術(shù)、葉切除術(shù)或肺切除 術(shù)。放射療法可以為外線束放射療法或近距離放射治療。可在化學(xué)療法中用于治療肺癌的一些抗癌藥物包括順鉬、卡鉬、紫杉醇、多西紫杉 醇、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱、伊立替康、依托泊苷、長(zhǎng)春堿、吉非替尼、異環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤或 其組合。光動(dòng)力學(xué)治療(PDT)可用于治療肺癌患者。本文所述的方法能夠通過(guò)給藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，或給藥 硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法或其組合的組合，對(duì) 肺癌患者提供有益效果。皮膚癌一些實(shí)施方案提供了治療皮膚癌的方法。有幾種開(kāi)始于皮膚的癌癥。最常見(jiàn)的類(lèi) 型為基底細(xì)胞癌和鱗狀上皮細(xì)胞癌，它們?yōu)榉莀黑素瘤皮膚癌。光化性角化病是一種皮膚 病癥，其有時(shí)發(fā)展為鱗狀上皮細(xì)胞癌。非-黑素瘤皮膚癌很少擴(kuò)散到身體的其它部分。黑素 瘤，是皮膚癌最少見(jiàn)的形式，最可能侵入附近的組織并擴(kuò)散到身體的其它部分。不同類(lèi)型的 治療可用于患有非_黑素瘤和黑素瘤皮膚癌和光化性角化病的患者，包括手術(shù)、放射療法、 化學(xué)療法和光動(dòng)力學(xué)治療。治療皮膚癌的一些可能的手術(shù)選擇為莫氏顯微照相手術(shù)(mohs micrographic surgery)、單純切除、電干燥法和刮除術(shù)、冷凍手術(shù)、激光手術(shù)。放射療法可 以為外線束放射療法或近距離放射治療治療。正在臨床實(shí)驗(yàn)中檢測(cè)的治療類(lèi)型為生物學(xué)療 法或免疫療法、化學(xué)免疫療法、用氟尿嘧啶的局部化學(xué)療法和光動(dòng)力學(xué)治療。本發(fā)明提供的方法能夠通過(guò)給藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，或給 藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法或其組合的組合， 對(duì)皮膚癌患者提供有益效果。眼癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤
一些實(shí)施方案提供了治療眼視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的方法。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是視網(wǎng)膜的 惡性腫瘤。雖然視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤可在任何年齡發(fā)生，但其最常見(jiàn)在年紀(jì)較小的兒童中，通常 5歲前出現(xiàn)。該腫瘤可能在一只眼中或兩只眼都有。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤通常限制在眼中，且 不會(huì)擴(kuò)散到周?chē)M織或身體的其它部分。嘗試治愈患者并保存視力的治療選擇包括摘出術(shù) (移除眼的手術(shù))、放射療法、冷凍療法、光凝固法、免疫療法、熱療和化學(xué)療法。放射療法可 以為外線束放射療法或近距離放射治療治療。本發(fā)明提供的方法能夠通過(guò)給藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，或給 藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法或其組合的組合， 對(duì)眼視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者提供有益效果。眼癌、眼內(nèi)黑素瘤—些實(shí)施方案提供了治療眼內(nèi)(眼)黑素瘤的方法。眼內(nèi)黑素瘤，是罕見(jiàn)的癌癥， 為在稱為葡萄膜的眼的部分發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的疾病。葡萄膜包括虹膜、睫狀體和脈絡(luò)膜。眼內(nèi) 黑素瘤最常見(jiàn)在中年人中出現(xiàn)。對(duì)于眼內(nèi)黑素瘤的治療包括手術(shù)、免疫療法、放射療法和激 光治療。手術(shù)是眼內(nèi)黑素瘤最常見(jiàn)的治療。一些可能的手術(shù)選擇為虹膜切除術(shù)、虹膜小梁 切除術(shù)(iridotrabeculectomy)、虹膜睫狀體切除術(shù)、脈絡(luò)膜切除術(shù)、摘出術(shù)和眶內(nèi)容物摘 除。放射療法可以為外線束放射療法或近距離放射治療治療。激光治療可以為破壞腫瘤的 強(qiáng)力光線、熱療或光凝固法。本發(fā)明提供的方法能夠通過(guò)給藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，或給 藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法或其組合的組合， 對(duì)眼內(nèi)黑素瘤患者提供有益效果。肝癌一些實(shí)施方案提供了治療原發(fā)性肝癌(在肝中開(kāi)始的癌癥)的方法。原發(fā)性肝癌 可在成人和兒童中出現(xiàn)。不同類(lèi)型的治療可用于患有原發(fā)性肝癌的患者。這些包括手術(shù)、 免疫療法、放射療法、化學(xué)療法和經(jīng)皮乙醇注射。可使用的手術(shù)類(lèi)型為冷凍手術(shù)、肝部分切 除術(shù)、全肝切除和射頻消蝕。放射療法可以為外線束放射療法、近距離放射治療治療、放射 增敏劑或放射標(biāo)記的抗體。其它類(lèi)型的治療包括高溫療法和免疫療法。本發(fā)明提供的方法能夠通過(guò)給藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，或給 藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法或其組合的組合， 對(duì)肝癌患者提供有益效果。腎癌一些實(shí)施方案提供了治療腎癌的方法。腎癌(也稱為腎細(xì)胞癌或腎腺癌)是在腎 小管內(nèi)側(cè)發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤細(xì)胞的疾病。腎癌可以通過(guò)手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法和免疫療法治 療。治療腎癌的一些可能的手術(shù)選擇為腎部分切除術(shù)、單純腎切除術(shù)和根治性腎切除術(shù)。放 射療法可以為外線束放射療法或近距離放射治療治療。干細(xì)胞移植可用于治療腎癌。本發(fā)明提供的方法能夠通過(guò)給藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，或給 藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法或其組合的組合， 對(duì)腎癌患者提供有益效果。甲狀腺癌一些實(shí)施方案提供了治療甲狀腺癌的方法。甲狀腺癌為在甲狀腺的組織中發(fā)現(xiàn)癌(惡性)細(xì)胞的疾病。四種主要類(lèi)型的甲狀腺癌為乳頭狀，囊泡狀，髓狀和未分化癌。甲狀 腺癌可通過(guò)下述治療手術(shù)、免疫療法、放射療法、激素療法和化學(xué)療法。手術(shù)為最常見(jiàn)的甲 狀腺癌的治療。一些可能用于治療甲狀腺癌的手術(shù)選擇為葉切除術(shù)、甲狀腺次全切除術(shù)、甲 狀腺全切除術(shù)和淋巴結(jié)清除術(shù)。放射療法可以為外部放射療法或可能需要攝入含放射性碘 的液體。激素療法使用激素以停止癌細(xì)胞生長(zhǎng)。在治療甲狀腺癌中，激素可用于停止身體 產(chǎn)生可使癌細(xì)胞生長(zhǎng)的其它激素。本發(fā)明提供的方法能夠通過(guò)給藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，或給 藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法或其組合的組合， 對(duì)甲狀腺癌患者提供有益效果。AIDS相關(guān)癌癥AIDS-相關(guān)淋巴瘤一些實(shí)施方案提供了治療AIDS-相關(guān)淋巴瘤的方法。AIDS-相關(guān)淋巴瘤為在患有 獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的患者的淋巴系統(tǒng)中形成惡性細(xì)胞的疾病。AIDS由人免疫 缺陷病毒(HIV)引起，該病毒攻擊并減弱身體免疫系統(tǒng)。然后免疫系統(tǒng)不能對(duì)抗感染和侵 入身體的疾病?；加蠬IV疾病的人發(fā)展為感染、淋巴瘤和其它類(lèi)型的癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。淋 巴瘤為影響淋巴系統(tǒng)的白細(xì)胞的癌癥。淋巴瘤分為兩種一般類(lèi)型霍奇金淋巴瘤和非-霍 奇金淋巴瘤?；羝娼鹆馨土龊头?霍奇金淋巴瘤均可在AIDS患者中出現(xiàn)，但非-霍奇金淋 巴瘤更常見(jiàn)。當(dāng)患有AIDS的人有非-霍奇金淋巴瘤時(shí)，稱為AIDS-相關(guān)淋巴瘤。非-霍奇 金淋巴瘤可以為惰性的(緩慢生長(zhǎng)的)或攻擊性的(快速生長(zhǎng)的)。AIDS-相關(guān)淋巴瘤通 常是攻擊性的。三種主要類(lèi)型的AIDS-相關(guān)淋巴瘤為彌散性大B-細(xì)胞淋巴瘤、B-細(xì)胞免 疫母細(xì)胞性淋巴瘤和小無(wú)核裂細(xì)胞淋巴瘤。AIDS-相關(guān)淋巴瘤的治療組合淋巴瘤的治療和AIDS的治療。AIDS患者具有變?nèi)醯?免疫系統(tǒng)，且治療可引起進(jìn)一步的損傷。由于該原因，患有AIDS-相關(guān)淋巴瘤的患者通常使 用比沒(méi)有AIDS的淋巴瘤患者更低劑量的藥物治療。高活性的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)用 于減緩HIV的進(jìn)程。也使用預(yù)防和治療感染(其可能是嚴(yán)重的)的藥物。AIDS-相關(guān)淋巴 瘤可通過(guò)下述治療化學(xué)療法、免疫療法、放射療法和具有干細(xì)胞移植的高劑量化學(xué)療法。 放射療法可以為外線束放射療法或近距離放射治療治療。AIDS-相關(guān)淋巴瘤可通過(guò)單克隆 抗體療法治療。本發(fā)明提供的方法能夠通過(guò)給藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，或給 藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法或其組合的組合， 對(duì)AIDS-相關(guān)淋巴瘤患者提供有益效果?？úㄎ魅饬?Kaposi，s Sarcoma)一些實(shí)施方案提供了治療卡波西肉瘤的方法?？úㄎ魅饬鰹樵诳?、鼻和肛門(mén)內(nèi)側(cè) 的皮膚或粘膜下的組織中發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的疾病。典型的卡波西肉瘤通常發(fā)生在猶太人、意大 利人或地中海遺傳(Mediterranean heritage)的老年男性中。這類(lèi)卡波西肉瘤進(jìn)程緩慢， 有時(shí)超過(guò)10-15年。卡波西肉瘤可在接受免疫抑制劑的人中出現(xiàn)。患有獲得性免疫缺陷綜 合征(AIDS)的患者中的卡波西肉瘤稱為流行性卡波西肉瘤。在患有AIDS的人中的卡波西 肉瘤通常比其它類(lèi)型的卡波西肉瘤擴(kuò)散地更快，且通常在身體的許多部分中出現(xiàn)?？úㄎ?肉瘤可用手術(shù)、化學(xué)療法、放射療法和免疫療法治療。外部放射療法是卡波西肉瘤的常用治療。一些治療卡波西肉瘤的可能的手術(shù)選擇為局部切除，電干燥和刮除術(shù)和冷凍療法。本發(fā)明提供的方法能夠通過(guò)給藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，或給 藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法或其組合的組合， 對(duì)卡波西肉瘤提供有益效果。病毒誘導(dǎo)的癌癥—些實(shí)施方案提供了治療病毒誘導(dǎo)的癌癥的方法。一些常見(jiàn)的病毒是明確的或可 能導(dǎo)致特定惡性腫瘤的病因的因素。這些病毒一般具有潛伏期，或一些能夠持續(xù)感染。腫 瘤生成可能與被感染的宿主中病毒活化的增加水平相關(guān)，表現(xiàn)較重的病毒量或免疫控制的 損害。主要病毒-惡性腫瘤系統(tǒng)包括乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)和肝細(xì)胞癌；1型人 親淋巴病毒(HTLV-I)和成人T-細(xì)胞白血病/淋巴瘤；和人乳頭狀瘤病毒(HPV)和子宮頸 癌。通常，這些惡性腫瘤在生命的相對(duì)早期發(fā)生，通常在中年或青年中最多。病毒誘導(dǎo)的肝細(xì)胞癌HBV和HCV與肝細(xì)胞癌或肝癌之間的因果關(guān)系通過(guò)實(shí)際的流行病學(xué)證據(jù)建立。HBV 和HCV似乎都是在肝中的經(jīng)慢性復(fù)制通過(guò)引起細(xì)胞死亡和隨后的再生而起作用。不同類(lèi)型 的治療可用于肝癌患者。這些包括手術(shù)、免疫療法、放射療法、化學(xué)療法和經(jīng)皮乙醇注射?？?使用的手術(shù)類(lèi)型為冷凍手術(shù)、肝部分切除術(shù)、全肝切除和射頻消蝕。放射療法可以為外線束 放射療法、近距離放射治療治療、放射增敏劑或放射標(biāo)記的抗體。其它類(lèi)型的治療包括高溫 療法和免疫療法。本發(fā)明提供的方法能夠通過(guò)給藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑或給 藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法、經(jīng)皮乙醇注射、 高溫療法和免疫療法或其組合的組合，對(duì)病毒誘導(dǎo)的肝細(xì)胞癌患者提供有益效果。病毒誘導(dǎo)的成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤HTLV-I和成人T細(xì)胞白血病(ATL)之間的聯(lián)系被穩(wěn)固建立。與其它世界范圍發(fā) 現(xiàn)的致癌病毒不同，HTLV-I是高度地域限制的，其主要發(fā)現(xiàn)于日本南部、加勒比海、非洲西 部和中部和南太平洋群島。因果關(guān)系的證據(jù)包括在幾乎所有在載體中的ATL病例中病毒基 因組的單克隆整合。HTLV-I-相關(guān)的惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)因素似乎是圍產(chǎn)期感染、高病毒負(fù)載 (high viral load)、禾口為男性(being male sex)。成人T細(xì)胞白血病為血和骨髓癌。對(duì)于成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療為 放射療法、免疫療法和化學(xué)療法。放射療法可以為外線束放射療法或近距離放射治療治療。 其它治療成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤的方法包括免疫療法和伴隨干細(xì)胞移植的高劑量化學(xué) 療法。本發(fā)明提供的方法能夠通過(guò)給藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，或給 藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與放射療法、化學(xué)療法、免疫療法和伴隨干細(xì) 胞移植的高劑量化學(xué)療法或其組合的組合，對(duì)成人T細(xì)胞白血病患者提供有益效果。病毒誘導(dǎo)的子宮頸癌子宮頸被人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染是子宮頸癌最常見(jiàn)的原因。然而，不是所有 的HPV感染的女性都將發(fā)展為子宮頸癌。子宮頸癌通常隨時(shí)間緩慢發(fā)展。癌癥在子宮頸中 出現(xiàn)之前，子宮頸細(xì)胞經(jīng)歷稱為發(fā)育不良的改變，其中不正常的細(xì)胞開(kāi)始在子宮頸組織中 出現(xiàn)。之后，癌細(xì)胞開(kāi)始生長(zhǎng)并更深的擴(kuò)散到子宮頸和周?chē)鷧^(qū)域。子宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療為手術(shù)、免疫療法、放射療法和化學(xué)療法?？墒褂玫氖中g(shù)類(lèi)型為錐形切除術(shù)、子宮全切除、雙側(cè) 輸卵管-卵巢切除術(shù)、根治性子宮切除、盆腔臟器除去術(shù)、冷凍手術(shù)、激光手術(shù)和電套圈外 科切除操作。放射療法可以為外線束放射療法或近距離放射治療。本發(fā)明提供的方法能夠通過(guò)給藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，或給 藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法或其組合的組合， 對(duì)成人子宮頸癌提供有益效果。CNS 癌癥腦和脊髓腫瘤為在顱骨或骨脊柱(它們是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的主要組成)內(nèi)組 織的異常生長(zhǎng)。良性腫瘤是非癌性的，且惡性腫瘤是癌性的。CNS位于堅(jiān)固的骨包圍(即， 顱骨和脊柱)中，因此任何異常生長(zhǎng)(無(wú)論良性或惡性)能夠在敏感組織中產(chǎn)生壓力并損 傷功能。在腦或脊髓產(chǎn)生的腫瘤稱為原發(fā)性腫瘤。大多數(shù)原發(fā)性腫瘤是由于圍繞和支持神 經(jīng)元的細(xì)胞失控生長(zhǎng)引起的。在少量個(gè)體中，原發(fā)性腫瘤可能來(lái)自特異性遺傳疾病(如多 發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、結(jié)節(jié)性硬化癥)或來(lái)自暴露于輻射或引起癌癥的化學(xué)物品。大多數(shù)原發(fā) 性腫瘤的原因仍然未知。診斷腦和脊柱腫瘤的第一檢測(cè)是神經(jīng)系統(tǒng)檢查。也使用專門(mén)成像技術(shù)(計(jì)算機(jī)斷 層攝影術(shù)和磁共振影像、正電子成像術(shù))。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)包括EEG和腰椎穿刺?；罱M織檢查、 手術(shù)方法(其中組織樣品從可疑腫瘤中取出)幫助醫(yī)生診斷腫瘤的類(lèi)型。腫瘤根據(jù)腫瘤起源的細(xì)胞的類(lèi)型分類(lèi)。成人中最常見(jiàn)的原發(fā)性腦腫瘤來(lái)自稱為星 形膠質(zhì)細(xì)胞的腦細(xì)胞，該細(xì)胞構(gòu)成血腦屏障并有助于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的營(yíng)養(yǎng)。這些腫瘤稱為 神經(jīng)膠質(zhì)瘤(星形細(xì)胞瘤、間變性星形細(xì)胞瘤或多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)，且占所有原發(fā)性中 樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的65%。一些腫瘤為，但不限于，少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、腦脊膜瘤、淋 巴瘤、神經(jīng)鞘瘤和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤。CNS的神經(jīng)上皮腫瘤星形細(xì)胞腫瘤，如星形細(xì)胞瘤；間變性(惡性)星形細(xì)胞瘤，如半球、間腦、眼 (optic)、腦干、小腦的間變性(惡性)星形細(xì)胞瘤；多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤；毛細(xì)胞性星形細(xì) 胞瘤，如半球、間腦、眼、腦干、小腦的毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤；室管膜下巨細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤； 和多形性黃色星形細(xì)胞瘤。少突膠質(zhì)腫瘤，如少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤；和間變性(惡性)少突神經(jīng) 膠質(zhì)瘤。室管膜細(xì)胞腫瘤，如室管膜瘤；間變性室管膜瘤；粘液乳頭狀室管膜瘤；和室管膜 下瘤?；旌闲陨窠?jīng)膠質(zhì)瘤，如混合型寡星形細(xì)胞瘤；間變性(惡性)寡星形細(xì)胞瘤；和其它 (如，室管膜-星形細(xì)胞瘤)。不確定起源的神經(jīng)上皮腫瘤，如極性神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；星形 母細(xì)胞瘤；和大腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤病。脈絡(luò)叢的腫瘤，如脈絡(luò)叢乳頭狀瘤；和脈絡(luò)叢癌(間變性 脈絡(luò)叢乳頭狀瘤)。神經(jīng)元和混合型神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)瘤，如神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤；小腦的發(fā)育不 良性神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤(Lhermitte-Duclos)；神經(jīng)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤；間變性(惡性)神經(jīng)節(jié)神經(jīng) 膠質(zhì)瘤；促結(jié)締組織增生性嬰兒神經(jīng)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤，如促結(jié)締組織增生性嬰兒型星形細(xì)胞 瘤；中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤；胚胎期發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤；嗅神經(jīng)成神經(jīng)細(xì)胞瘤(成感覺(jué)神經(jīng) 細(xì)胞瘤)。松果體實(shí)質(zhì)腫瘤，如松果體瘤；成松果體細(xì)胞瘤；和混合型松果體瘤/成松果體 細(xì)胞瘤。具有成神經(jīng)細(xì)胞或成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞成分的腫瘤(胚組織腫瘤)，如髓上皮瘤；具有 多能分化的原始性神經(jīng)外胚層瘤，如成神經(jīng)管細(xì)胞瘤；大腦原始性神經(jīng)外胚層瘤；成神經(jīng) 細(xì)胞瘤；視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤；和成室管膜細(xì)胞瘤。
其它CNS新生瘤蝶鞍區(qū)的腫瘤，如垂體腺瘤；垂體腺癌；和顱咽管瘤。造血細(xì)胞腫瘤 (Hematopoietic tumor)，如原發(fā)性惡性淋巴瘤；漿細(xì)胞瘤；和粒細(xì)胞性肉瘤。生殖細(xì)胞 腫瘤，如生殖細(xì)胞瘤；胚胎性癌；卵黃囊瘤(內(nèi)胚層竇瘤)；絨毛膜癌；畸胎瘤；和混合 型生殖細(xì)胞腫瘤。腦膜的腫瘤，如腦脊膜瘤；非典型性腦脊膜瘤；和間變性(惡性)腦 脊膜瘤。腦膜的非腦膜上皮瘤(Non-menigothelialtumors)，如良性間質(zhì)瘤(Benign Mesenchymal)；惡性間質(zhì)瘤(MalignantMesenchymal)；原發(fā)性黑色素?fù)p害；造血細(xì)胞新 生瘤(HemopoieticNeoplasms)；和未確定的組織發(fā)生的腫瘤，如成血管細(xì)胞瘤(毛細(xì)血 管血管母細(xì)胞瘤)。顱和脊神經(jīng)的腫瘤，如神經(jīng)鞘瘤(神經(jīng)細(xì)胞瘤(neurinoma)，神經(jīng)鞘 瘤(neurilemoma))；神經(jīng)纖維瘤；惡性外周神經(jīng)神經(jīng)鞘瘤(惡性神經(jīng)鞘瘤)，如上皮樣 細(xì)胞、趨異間質(zhì)細(xì)胞(divergent mesenchymal)或上皮細(xì)胞分化，和黑色素沉著。來(lái)自 區(qū)域腫瘤的局部擴(kuò)散；如神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤(化學(xué)感受器瘤)；脊索瘤；軟骨瘤(chodroma)； 軟骨肉瘤；和癌瘤。轉(zhuǎn)移的腫瘤、未分類(lèi)的腫瘤和囊腫和腫瘤樣損傷，如臘特克氏裂囊 腫(Rathke cleft cyst)；表皮樣；皮樣；第三腦室的膠樣囊腫；腸原性囊腫；神經(jīng)膠質(zhì)囊 腫；顆粒細(xì)胞瘤(迷芽瘤，垂體細(xì)胞瘤)；下丘腦神經(jīng)元錯(cuò)構(gòu)瘤；鼻部神經(jīng)膠質(zhì)異位(nasal glialherterotopia)；和漿細(xì)胞肉芽腫?？捎玫幕瘜W(xué)療法劑為，但不限于，烷化劑，如環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁 酸氮芥、BCNU、CCNU、氨烯咪胺、丙卡巴胼、白消安和塞替派；抗代謝藥，如甲氨蝶呤、5-氟尿 嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱(GEMZAR)、6_巰嘌呤、6-硫鳥(niǎo)嘌呤、氟達(dá)拉濱和克拉屈濱；蒽環(huán)類(lèi) 抗生素，如柔紅霉素、多柔比星、伊達(dá)比星、表柔比星和米托蒽醌；抗生素，如博來(lái)霉素；喜 樹(shù)堿，如伊立替康和托泊替康；紫杉烷類(lèi)，如紫杉醇和多西紫杉醇；和鉬類(lèi)，如順鉬、卡鉬和 奧沙利鉬。治療為手術(shù)、放射療法、免疫療法、高溫(hyperthermia)療法、基因療法、化學(xué)療 法和放射療法與化學(xué)療法的組合。醫(yī)生也可使用類(lèi)固醇以降低CNS內(nèi)的腫脹。本發(fā)明提供的方法能夠通過(guò)給藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，或給 藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法或其組合的組合， 對(duì)CNS癌提供有益效果。PNS 癌周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)由從腦和脊髓伸出的神經(jīng)組成。這些神經(jīng)形成CNS和身體部分的聯(lián) 絡(luò)網(wǎng)。周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)進(jìn)一步被分為軀體神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)。軀體神經(jīng)系統(tǒng)由進(jìn)入皮 膚和肌肉的神經(jīng)組成，且涉及有意識(shí)的活動(dòng)。自主神經(jīng)系統(tǒng)由連接CNS與內(nèi)臟器官(如心 臟、胃和腸)的神經(jīng)組成。其調(diào)節(jié)無(wú)意識(shí)的活動(dòng)。聽(tīng)神經(jīng)瘤為從平衡神經(jīng)(balance nerve)(也稱為第八腦神經(jīng)或前庭蝸神經(jīng))引 起的良性纖維生長(zhǎng)。這些腫瘤是非惡性的，是指它們不會(huì)擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移到身體的其它部分。這 些腫瘤的位置為顱內(nèi)深層，與腦干中的重要腦中樞相鄰。隨腫瘤擴(kuò)大，它們影響具有重要功 能的周?chē)Y(jié)構(gòu)。在大多數(shù)病例中，這些腫瘤在幾年時(shí)間緩慢生長(zhǎng)。惡性周?chē)窠?jīng)神經(jīng)鞘瘤(MPNST)為良性軟組織腫瘤(如神經(jīng)纖維瘤和神經(jīng)鞘瘤) 的惡性副本。其最常見(jiàn)于深層軟組織中，通常接近神經(jīng)干。最常見(jiàn)的位點(diǎn)包括坐骨神經(jīng)、臂 神經(jīng)叢和骶神經(jīng)叢。最常見(jiàn)的癥狀為疼痛，其通常需要活組織檢查。罕見(jiàn)的，攻擊性的，和致命的眼眶新生瘤通常從成人三叉神經(jīng)的感覺(jué)分支產(chǎn)生。惡性PNS腫瘤沿著神經(jīng)擴(kuò)散到腦， 且大多數(shù)患者在臨床診斷5年內(nèi)死亡。MPNST可以分為3大類(lèi)上皮樣細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞或腺 性特性。一些MPNST包括但不限于，軟骨性分化的皮下惡性上皮樣細(xì)胞神經(jīng)鞘瘤、腺性惡性 神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)束膜分化的惡性周?chē)窠?jīng)神經(jīng)鞘瘤、具有桿狀特性的表皮上皮樣細(xì)胞惡性 神經(jīng)神經(jīng)鞘瘤、表皮上皮樣細(xì)胞MPNST、惡性蠑螈瘤(成橫紋肌細(xì)胞分化的MPNST)、成橫紋 肌細(xì)胞分化的神經(jīng)鞘瘤。罕見(jiàn)的MPNST病例包含多發(fā)性肉瘤組織類(lèi)型，尤其是骨肉瘤、軟骨 肉瘤和血管肉瘤。這些有時(shí)與軟組織的惡性間葉瘤不能區(qū)分。其它類(lèi)型的PNS癌包括但不限于，惡性纖維細(xì)胞瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、惡性腦 脊膜瘤、惡性間皮細(xì)胞瘤和惡性混合型苗勒腫瘤。治療為手術(shù)、放射療法、免疫療法、化學(xué)療法和放射與化學(xué)療法的組合。本發(fā)明提供的方法能夠通過(guò)給藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，或給 藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法或其組合的組合， 對(duì)PNS癌提供有益效果?？谇缓涂谘拾┛谇缓涂谘拾┗颊叩奶幚砣匀皇瞧D巨的任務(wù)。癌癥，如下咽癌、喉癌、鼻咽癌、口咽 癌等已經(jīng)用下述方法治療手術(shù)、免疫療法、化學(xué)療法、化學(xué)療法和放射療法的組合。依托泊 苷和放線菌素D (兩種常用的抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II的腫瘤藥)以有用的量不能通過(guò)血-腦屏障。本發(fā)明提供的方法能夠通過(guò)給藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，或給 藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法或其組合的組合， 對(duì)口腔和口咽癌提供有益效果。胃癌胃癌是胃內(nèi)層細(xì)胞改變的結(jié)果。有三種主要類(lèi)型的胃癌淋巴瘤、胃間質(zhì)腫瘤和類(lèi) 癌腫瘤。淋巴瘤為免疫系統(tǒng)組織的癌癥，其有時(shí)見(jiàn)于胃壁。胃間質(zhì)腫瘤從胃壁的組織發(fā)展。 類(lèi)癌腫瘤為胃產(chǎn)生激素的細(xì)胞的腫瘤。胃癌的原因尚有爭(zhēng)論。遺傳和環(huán)境(飲食、吸煙等)的組合均認(rèn)為其部分作用。治 療的常用方法包括手術(shù)、免疫療法、化學(xué)療法、放射療法、化學(xué)療法和放射療法的組合或生 物療法。本發(fā)明提供的方法能夠通過(guò)給藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，或給 藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法或其組合的組合， 對(duì)胃癌提供有益效果。膽囊癌在另一方面，本發(fā)明提供了治療膽囊癌的方法。在一些實(shí)施方案中，該方法包括向 受試者單獨(dú)給藥苯并吡喃酮化合物。在其它實(shí)施方案中，該方法包括向受試者給藥苯并吡 喃酮化合物與一種或多種本文所列的抗腫瘤藥物組合。膽囊癌是罕見(jiàn)的癌癥，其中惡性細(xì)胞見(jiàn)于膽囊組織中。膽囊存儲(chǔ)膽汁，膽汁為肝產(chǎn) 生的流體以消化脂肪。膽囊壁具有3個(gè)主要的組織層粘膜(最內(nèi))層、肌(中間，肌肉) 層、和漿膜(外)層。這些層之間為支持結(jié)締組織。原發(fā)性膽囊癌在最內(nèi)層開(kāi)始，隨著生長(zhǎng) 擴(kuò)散到外層。僅在膽囊癌擴(kuò)散前發(fā)現(xiàn)時(shí)，其能夠被治愈，這時(shí)通過(guò)手術(shù)移除。如果癌癥已經(jīng)擴(kuò)散，姑息療法能夠通過(guò)控制該疾病的癥狀和并發(fā)癥改善患者的生活質(zhì)量。本發(fā)明提供的方法能夠通過(guò)給藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，或給 藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法或其組合的組合， 對(duì)膽囊癌患者提供有益效果。食管癌在另一方面，本發(fā)明提供了治療食管癌的方法。在一些實(shí)施方案中，該方法包括向 受試者單獨(dú)給藥苯并吡喃酮化合物。在其它實(shí)施方案中，該方法包括向受試者給藥苯并吡 喃酮化合物與本文所列的一種或多種抗腫瘤藥物組合。食管癌為食管的惡性腫瘤。有多種亞型。大多數(shù)食管的腫瘤是惡性的。非常小部 分(10%以下)為平滑肌瘤(平滑肌腫瘤)或胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)。惡性腫瘤通常為腺癌、 鱗狀上皮細(xì)胞癌和偶爾為小細(xì)胞癌。后者與小細(xì)胞肺癌共享許多特性，且與其它類(lèi)型相比 對(duì)于化學(xué)療法是相對(duì)敏感的。小的和局部的腫瘤進(jìn)行手術(shù)治療有治愈可能。較大腫瘤不能手術(shù)，且因此不能治 愈；它們的生長(zhǎng)仍能夠通過(guò)化學(xué)療法、放射療法或二者組合來(lái)延遲。在一些病例中，化學(xué)療 法和放射療法能夠使較大腫瘤可以手術(shù)。本發(fā)明提供的方法能夠通過(guò)給藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，或給 藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法或其組合的組合， 對(duì)食管癌患者提供有益效果。睪丸癌睪丸癌為通常在年輕男性的一側(cè)或兩側(cè)睪丸中發(fā)展的癌癥。睪丸癌在一些稱為生 殖細(xì)胞的細(xì)胞中發(fā)展。在男性中出現(xiàn)的2種主要的生殖細(xì)胞腫瘤(GCTs)類(lèi)型為精原細(xì)胞 瘤(60%)和非精原細(xì)胞瘤(40%)。該腫瘤也在睪丸的支持性的和產(chǎn)生激素的組織或間 質(zhì)中產(chǎn)生。該腫瘤稱為性腺基質(zhì)細(xì)胞瘤。2種主要類(lèi)型為萊迪希細(xì)胞腫瘤和塞托利細(xì)胞腫 瘤。繼發(fā)性睪丸腫瘤為那些在其它器官中開(kāi)始然后擴(kuò)散到睪丸的腫瘤。淋巴瘤為最常見(jiàn)的 繼發(fā)性睪丸癌。常見(jiàn)的治療方法包括手術(shù)、免疫療法、化學(xué)療法、放射療法、化學(xué)療法和放射療 法的組合或生物療法。通常用于治療睪丸癌一些藥物PLATIN0L(順鉬)、VEPESID或 VP-16 (依托泊苷)和BLEN0XANE (硫酸博來(lái)霉素)。而且，也可使用IFEX (異環(huán)磷酰胺)、 VELBAN (硫酸長(zhǎng)春堿)等。本發(fā)明提供的方法能夠通過(guò)給藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，或給 藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法或其組合的組合， 對(duì)睪丸癌提供有益效果。胸腺癌胸腺為位于胸上/前部分的小器官，從咽喉底部伸向心臟前面。胸腺包含2種主 要類(lèi)型的細(xì)胞，胸腺上皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。胸腺上皮細(xì)胞是胸腺瘤和胸腺癌的起源。淋巴 細(xì)胞，無(wú)論在胸腺或在淋巴結(jié)中，能夠變?yōu)閻盒缘模野l(fā)展為稱為霍奇金疾病和非霍奇金淋 巴瘤的癌癥。胸腺還包含另一種少見(jiàn)類(lèi)型的細(xì)胞，稱為庫(kù)爾切茨基細(xì)胞或神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞， 其正常釋放某些激素。這些細(xì)胞能夠產(chǎn)生癌癥，稱為類(lèi)癌或類(lèi)癌腫瘤，其通常釋放相同類(lèi)型 的激素，且與來(lái)自身體其它位置的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的其它腫瘤相似。
常見(jiàn)的治療方法包括手術(shù)、免疫療法、化學(xué)療法、放射療法、化學(xué)療法和放射療法 的組合或生物療法。已經(jīng)用于治療胸腺瘤和胸腺癌的抗癌藥物為多柔比星(阿霉素)、順 鉬、異環(huán)磷酰胺和皮質(zhì)類(lèi)固醇(潑尼松)。通常，這些藥物組合給藥以增加它們的效果。用 于治療胸腺癌的組合包括順鉬、多柔比星、依托泊苷和環(huán)磷酰胺，以及順鉬、多柔比星、環(huán)磷 酰胺和長(zhǎng)春新堿的組合。本發(fā)明提供的方法能夠通過(guò)給藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，或給 藥硝基苯甲酰胺化合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法或其組合的組合， 對(duì)胃癌提供有益效果。組合治療一些實(shí)施方案提供了本文所述的一種或多種PARP抑制劑與本文所述的一種或多 種拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的組合。在一些實(shí)施方案中，PARP抑制劑為4-碘-3-硝基苯甲酰胺 或其藥學(xué)可接受的鹽、前藥或代謝產(chǎn)物。在一些實(shí)施方案中，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑為托泊替 康、伊立替康、勒托替康、依沙替康或其藥學(xué)可接受的鹽或代謝產(chǎn)物。在一些優(yōu)選的實(shí)施方 案中，所述組合為BA或BA的藥學(xué)可接受的鹽或代謝產(chǎn)物與托泊替康或托泊替康藥學(xué)可接 受的鹽。在本發(fā)明的其它方案中，本發(fā)明的方法進(jìn)一步包括通過(guò)向受試者給藥PARP抑制 劑與至少一種拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑以及與下述其它抗癌治療組合來(lái)治療癌癥，所述其它抗癌 治療包括，但不限于手術(shù)、放射療法(如X射線)、基因療法、免疫療法、DNA療法、輔助性療 法、新輔助性療法、病毒療法、RNA療法或納米療法。當(dāng)組合治療進(jìn)一步包括非藥物治療時(shí)，所述非藥物治療可在任何時(shí)間進(jìn)行，只 要治療藥物與非藥物治療的組合的共同作用獲得有益效果。例如，在適合的病例中，當(dāng) 非藥物治療暫時(shí)從給藥治療藥物中移除明顯的一段時(shí)間時(shí)，仍然獲得有益效果。綴合物 (conjugate)和其它藥理學(xué)活性藥物可以同時(shí)地、順序地或組合向患者給藥。應(yīng)理解，當(dāng)使 用本發(fā)明的組合時(shí)，本發(fā)明的化合物和其它藥理學(xué)活性藥物可以在相同的藥學(xué)可接受的載 體中，且因此同時(shí)給藥。它們可以在同時(shí)服用的分開(kāi)的藥學(xué)載體(如常規(guī)口服劑型)中。術(shù) 語(yǔ)"組合"還涉及下述情況，其中以分開(kāi)的劑型提供所述化合物，且順序給藥。放射療法放射療法(或放射治療)為電離輻射作為癌癥治療的一部分以控制惡性細(xì)胞的醫(yī) 學(xué)用途。放射治療可用于治愈性或輔助性癌癥治療。其用作姑息療法(其中不可能治愈， 且目標(biāo)是局部疾病控制或癥狀緩解)或作為治療性治療(其中治療具有存活益處，且其可 被治愈)。放射治療用于治療惡性腫瘤，且可以用作初始治療(primary therapy)。還通常 將放射治療與手術(shù)、化學(xué)療法、激素療法或其一些混合形式組合。大多數(shù)常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型能 夠用放射治療以一些方式治療。精確的治療目的(治愈、輔助性、新輔助性、治療或姑息) 將取決于腫瘤的類(lèi)型、位置和階段，以及患者的總體健康。放射療法通常用于癌性腫瘤。放射區(qū)域也可包括引流淋巴結(jié)，如果它們臨床上或 放射學(xué)上與腫瘤相關(guān)，或如果認(rèn)為有亞臨床惡性擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)。需要包括圍繞腫瘤的正常組 織的邊緣以考慮每天情況的變化和內(nèi)部腫瘤的動(dòng)向。放射療法通過(guò)破壞細(xì)胞的DNA起作用。該破壞通過(guò)光子、電子、質(zhì)子、中子或離子 束直接或間接離子化組成DNA鏈的原子而產(chǎn)生。由于水的離子化發(fā)生直接離子化，形成自由基，特別是羥基自由基，然后其破壞DNA。在最常見(jiàn)的放射療法形式中，大多數(shù)放射效果是 通過(guò)自由基。由于細(xì)胞具有修復(fù)DNA損傷的機(jī)制，在兩條鏈上都破壞DNA證實(shí)是改變細(xì)胞 特性的最有效的技術(shù)。由于癌細(xì)胞通常是未分化的和干細(xì)胞樣的，所以它們復(fù)制的更多，且 與大多數(shù)健康分化的細(xì)胞相比對(duì)于修復(fù)亞致死性損傷的能力降低。DNA損傷是通過(guò)細(xì)胞分 裂傳遞的，將損傷蓄積到癌細(xì)胞中，使它們死亡或復(fù)制更慢。質(zhì)子放射治療通過(guò)發(fā)出改變動(dòng) 能的質(zhì)子以精確地停止在腫瘤處。γ射線也用于治療一些類(lèi)型的癌癥。在稱作Y刀手術(shù)的方法中，多個(gè)濃集的Y 射線束直接作用于生長(zhǎng)以殺死癌細(xì)胞。來(lái)自不同角度的光束使輻射集中作用于生長(zhǎng)，同時(shí) 使周?chē)M織的損傷最小化。基因療法藥物基因療法藥物將基因拷貝插入到患者細(xì)胞的特定位點(diǎn)，且能夠靶向癌細(xì)胞和非癌 細(xì)胞?；虔煼ǖ哪繕?biāo)是用功能性基因替換改變的基因，以激發(fā)患者對(duì)于癌癥的免疫應(yīng)答， 使癌細(xì)胞對(duì)于化學(xué)療法更敏感，以將“自殺”基因置于癌細(xì)胞中，或抑制血管發(fā)生。基因可 以使用病毒、脂質(zhì)體、或其它載體或攜帶體遞送到靶細(xì)胞。這可以通過(guò)將基因-載體組合物 直接注射到患者中，或用體外感染的細(xì)胞回輸至患者中來(lái)進(jìn)行。這樣的組合物適于用于本 發(fā)明中。輔助性療法輔助性療法是初始治療(primary treatment)后給予的治療以增加治愈的機(jī)會(huì)。 輔助性療法可包括化學(xué)療法、放射療法、激素療法或生物療法。基于癌癥的類(lèi)型和時(shí)期，選 擇對(duì)于患者最好的輔助性療法。由于輔助性療法的主要目的是殺死可能已經(jīng)擴(kuò)散的任何癌細(xì)胞，因此治療通常是 全身的(使用經(jīng)由血流的物質(zhì)，達(dá)到和影響全身的癌細(xì)胞)。輔助化學(xué)療法為使用藥物殺死癌細(xì)胞?；瘜W(xué)療法能夠到達(dá)接近身體的每個(gè)部分以 殺死癌細(xì)胞。輔助化學(xué)療法通常為抗癌藥物的組合，已經(jīng)表明這樣比單個(gè)抗癌藥物更有效。一些癌癥對(duì)于激素是敏感的。通過(guò)減少激素產(chǎn)生或通過(guò)阻斷癌接受激素的能力， 激素療法可防止癌細(xì)胞生長(zhǎng)。激素療法可用于與手術(shù)、放射療法或化學(xué)療法組合。放射療法有時(shí)用作局部輔助治療。當(dāng)乳房切除術(shù)之前或之后給予放射療法時(shí)，認(rèn) 為其是輔助性治療。新輔助性療法新輔助性療法是指初始治療之前給予的治療。新輔助性療法的實(shí)例包括化學(xué)療 法、放射療法和激素療法。溶瘤病毒療法對(duì)于癌癥的病毒療法使用一類(lèi)稱為溶瘤病毒的病毒。溶瘤病毒為能夠感染和裂解 癌細(xì)胞的病毒，同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞無(wú)害，使得它們?cè)诎┌Y治療中是潛在有用的。溶瘤病毒的復(fù) 制促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的破壞，而且還在腫瘤位點(diǎn)產(chǎn)生劑量放大。它們還可作為抗癌基因的載體， 將抗癌基因特異地遞送到腫瘤位點(diǎn)。產(chǎn)生腫瘤選擇性的2種主要的方法為轉(zhuǎn)導(dǎo)靶向和非轉(zhuǎn)導(dǎo)靶向。轉(zhuǎn)導(dǎo)靶向涉及改 變病毒殼蛋白的特異性，因此增加靶細(xì)胞進(jìn)入同時(shí)降低非靶細(xì)胞進(jìn)入。非轉(zhuǎn)導(dǎo)靶向涉及改 變病毒的基因組，使其僅能夠在癌細(xì)胞中復(fù)制。這能夠通過(guò)轉(zhuǎn)錄靶向(其中，將對(duì)于病毒復(fù)制必需的基因置于腫瘤特異性啟動(dòng)子的控制下)，或通過(guò)衰減(attenuation)(其涉及將缺 失引入到病毒基因組，以消除在癌細(xì)胞中非必需的而在正常細(xì)胞中必需的功能)實(shí)現(xiàn)。還 有其它稍微冷門(mén)的方法。Chen等人(2001)在小鼠中前列腺癌上使用CV706 (前列腺-特異性腺病毒)與放 射治療組合。組合治療導(dǎo)致細(xì)胞死亡發(fā)生協(xié)同性增加，以及病毒釋放規(guī)模(從每個(gè)細(xì)胞裂 解中釋放的病毒顆粒的數(shù)量)明顯增加。0NYX-015已經(jīng)進(jìn)行了與化學(xué)療法組合的實(shí)驗(yàn)。組合治療與每個(gè)單獨(dú)治療相比提供 了更好的響應(yīng)，但結(jié)果還尚未完全定論。0NYX-015已經(jīng)顯示出有希望與放射治療組合。靜脈給藥病毒劑能夠尤其有效地抵抗對(duì)于常規(guī)治療尤其困難的轉(zhuǎn)移的癌癥。然 而，血液傳播病毒可能被抗體滅活，并通過(guò)如庫(kù)弗細(xì)胞(肝中活性很高的吞噬細(xì)胞，其負(fù)責(zé) 腺病毒清除)迅速?gòu)难髦星宄Ｌ颖苊庖呦到y(tǒng)直到腫瘤被破壞可能是溶瘤病毒治療成功 的最大障礙。至今，用于逃避免疫系統(tǒng)的技術(shù)都不能完全滿意。正是與常規(guī)癌癥治療結(jié)合， 溶瘤病毒方表現(xiàn)出最有希望，因?yàn)榻M合治療協(xié)同進(jìn)行而沒(méi)有明顯不良作用。溶瘤病毒的特異性和適應(yīng)性是指它們具有治療廣泛的癌癥而具有最小的副作用 的潛力。溶瘤病毒具有解決選擇性殺死癌細(xì)胞的問(wèn)題的潛力。納米療法納米-大小的顆粒具有新穎的光學(xué)、電子、和結(jié)構(gòu)特性，這些特性在單個(gè)分子或 大塊固體中是不可用的。當(dāng)與腫瘤靶向部分如腫瘤特異性配體或單克隆抗體連接時(shí)， 這些納米顆粒能夠用于以高親和性和精確性靶向癌癥特異性受體、腫瘤抗原(生物標(biāo) 記)和腫瘤脈管系統(tǒng)。用于癌癥納米治療的制劑和制備方法描述于美國(guó)專利7179484， 禾口文章 M. N. Khalid, P. Simard, D. Hoarau, A. Dragomir, J. Leroux, Long Circulating Poly (Ethylene Glycol)Decorated LipidNanocapsules Deliver Docetaxel to Solid Tumors, Pharmaceutical Research, 23 (4), 2006 中，所有在此完整引入作為參考。RNA 療法包括但不限于siRNA、shRNA、微小RNA的RNA可用于調(diào)節(jié)基因表達(dá)和治療癌癥。 雙鏈寡核苷酸通過(guò)將2個(gè)不同的寡核苷酸序列組裝而形成，其中一條鏈的寡核苷酸序列 與第二條鏈的寡核苷酸序列互補(bǔ)；該雙鏈寡核苷酸通常由2個(gè)分別的寡核苷酸組裝(如， siRNA)，或由自身折疊形成雙鏈結(jié)構(gòu)的單一分子組裝(如，shRNA或小發(fā)夾RNA)。本領(lǐng)域中 已知的這些雙鏈寡核苷酸均具有共同的特征，即雙鏈每條鏈具有不同的核苷酸序列，其中 僅有一個(gè)核苷酸序列區(qū)域(指導(dǎo)序列或反義序列)與靶核酸序列具有互補(bǔ)性，且另一條鏈 (有義序列)包含與靶核酸序列同源的核苷酸序列。微小RNAs(miRNA)為長(zhǎng)度為約21_23個(gè)核苷酸的單鏈RNA分子，其調(diào)節(jié)基因表 達(dá)。miRNAs由從DNA轉(zhuǎn)錄的但沒(méi)有翻譯為蛋白質(zhì)的基因編碼(非編碼RNA)；而它們從稱為 pri-miRNA的初級(jí)轉(zhuǎn)錄物加工成稱為前-miRNA的短的莖-環(huán)結(jié)構(gòu)，并最終成為功能miRNA。 成熟的miRNA分子與一個(gè)或多個(gè)信使RNA(mRNA)分子部分互補(bǔ)，且它們的主要功能是下調(diào)
基因表達(dá)。一些RNA抑制劑可用于抑制與癌癥表型相關(guān)的信使RNA(“mRNA”)的表達(dá)或翻譯。 適合本文使用的這些試劑的實(shí)例包括，但不限于，短干擾性RNA( “siRNA”)、核酶和反義寡 核苷酸。適合用于本文的RNA抑制劑的具體實(shí)例包括，但不限于Cand5、Sirna-027、福米韋生禾口 angiozyme。小分子酶抑制劑一些小分子治療藥物能夠靶向酪氨酸激酶活性或一些細(xì)胞受體(如表皮生長(zhǎng)因 子受體(“EGFR”)或血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(“VEGFR”))的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。通過(guò)小分 子治療的該靶向能夠產(chǎn)生抗癌效果。適合用于本文的這些藥物的實(shí)例包括，但不限于，伊馬 替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、卡奈替尼、ZD6474、索拉非尼(BAY 43-9006)、ERB_569 及它們的類(lèi)似物和衍生物。抗轉(zhuǎn)移藥物癌細(xì)胞從原始腫瘤的位置擴(kuò)散到身體的其他位置的過(guò)程稱為癌轉(zhuǎn)移。一些藥物具 有抗轉(zhuǎn)移特性，設(shè)計(jì)為用于抑制癌細(xì)胞擴(kuò)散。適合用于本文的這些藥物的實(shí)例包括，但不 限于，馬立馬司他、貝伐單抗、曲妥單抗、利妥昔單抗、厄洛替尼、匪1-166、GRN163L、獵殺肽 (hunter-killer peptides)、金屬蛋白酶類(lèi)的組織抑制劑(TIMPs)、它們的類(lèi)似物、衍生物 和變體。化學(xué)預(yù)防藥一些藥物可用于預(yù)防癌癥的原始發(fā)生，或預(yù)防復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。給予這些化學(xué)預(yù)防藥 與本發(fā)明的依洛尼塞-NSAID綴合物的組合能夠用作治療和預(yù)防癌癥的復(fù)發(fā)。適合用于本 文的化學(xué)預(yù)防藥物的實(shí)例包括，但不限于，它莫西芬、雷洛昔芬、替勃龍、二膦酸鹽類(lèi)、伊班 膦酸鹽、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、芳香酶抑制劑(來(lái)曲唑、阿那曲唑)、促黃體生成激素_釋放 激素激動(dòng)劑、戈舍瑞林、維生素A、視黃醛、視黃酸、芬維A胺、9-順-類(lèi)視黃酸(retinoid acid)、13-順-類(lèi)視黃酸、全-反-視黃酸、異維A酸、維甲酸、維生素B6、維生素B12、維生 素C、維生素D、維生素E、環(huán)氧合酶抑制劑、非留抗炎藥(NSAIDs)、阿司匹林、布洛芬、塞來(lái) 考昔、多酚、多酚E、綠茶提取物、葉酸、葡萄糖二酸、干擾素-α、茴香腦二硫雜環(huán)戊二烯硫 酮(anethole dithiolethione)、鋅、吡哆醇、非那雄胺、多沙唑嗪、硒、吲哚_3_甲醛、α-二 氟甲基鳥(niǎo)氨酸、類(lèi)胡蘿卜素、胡蘿卜素、番茄紅素、抗氧化劑、輔酶Q10、黃酮類(lèi)、槲皮素、 姜黃、兒茶素、表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯、N-乙酰基半胱氨酸、吲哚-3-甲醇、六磷酸肌醇 酯、異黃酮、葡萄糖酸、迷迭香、大豆、沙巴棕和鈣。適合用于本發(fā)明的化學(xué)預(yù)防藥物的其它 實(shí)例為癌癥疫苗。這些可以通過(guò)使用經(jīng)疫苗接種過(guò)程而靶向的全部或部分癌細(xì)胞類(lèi)型免疫 患者而制備。制劑、給藥途徑和有效劑量本發(fā)明的另一方面涉及包含硝基苯甲酰胺化合物的藥物組合物的制劑和給藥途 徑。這些藥物組合物可以用以上詳細(xì)描述的方法治療癌癥。式Ia化合物可作為前藥提供和/或可在給藥后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為亞硝基苯甲酰胺。 即，硝基苯甲酰胺形式和/或亞硝基苯甲酰胺形式，或藥學(xué)可接受的鹽可用于開(kāi)發(fā)用于本 發(fā)明的制劑。而且，在一些實(shí)施方案中，所述化合物可與一種或多種其它化合物組合或以一 種或多種其它形式使用。例如，制劑可以包含硝基苯甲酰胺化合物和特定比例的酸形式，這 取決于每種化合物的相對(duì)能力和所要治療的適應(yīng)癥。兩種形式可以一起配制在同一的劑量 單位中，如在一種乳膏、栓劑、片劑、膠囊或用于溶解在飲料中的袋裝粉末中；或每種形式可 以配制到分開(kāi)的劑量單位中，如兩種乳膏、兩種栓劑、兩種片劑、兩種膠囊、片劑和用于溶解 片劑的液體、袋裝粉末和用于溶解粉末的液體等。
在組合物中包含有硝基苯甲酰胺化合物與其它活性藥物的組合是有效的。兩種化 合物和/或化合物形式可一起配制在同一劑量單位中，如在一種乳膏、栓劑、片劑、膠囊或 用于溶解在飲料中的袋裝粉末中；或每種形式可配制到分開(kāi)的劑量單位中，如兩種乳膏、兩 種栓劑、兩種片劑、兩種膠囊、片劑和用于溶解片劑的液體、粉末袋和用于溶解粉末的液體寸。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受的鹽”是指那些保持本發(fā)明化合物的生物學(xué)有效性和性質(zhì)的鹽， 且其不是生物學(xué)不希望的或其它不希望的。例如，藥學(xué)可接受的鹽不會(huì)干擾本發(fā)明化合物 在治療癌癥中的有益效果。一般的鹽為無(wú)機(jī)離子，如鈉、鉀、鈣和鎂離子的鹽。這些鹽包括與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸 的鹽，所述酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、 乳酸、扁桃酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸、酒石酸或馬來(lái)酸。而且，如果本發(fā)明中所用的化合物包含羧 基或其它酸性基團(tuán)，則其可轉(zhuǎn)化為與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的藥學(xué)可接受的加成鹽。適合的堿的實(shí) 例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨、環(huán)已基胺、二環(huán)已基-胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。對(duì)于口服給藥，化合物可以通過(guò)使活性化合物與本領(lǐng)域中已知的藥學(xué)可接受的載 體混合而方便地配制。這些載體能夠使本發(fā)明的化合物配制成片劑包括咀嚼片劑、丸劑、 糖衣錠、膠囊、錠劑、硬糖劑(hard candy)、液體、凝膠、糖漿劑、膏劑(slurries)、散劑、混 懸劑、酏劑、薄片(wafers)等，用于待治療患者口服吸收。這些制劑可包含藥學(xué)可接受的 載體，其包括固體稀釋劑或填充劑、無(wú)菌水性介質(zhì)和多種無(wú)毒有機(jī)溶劑。通常，本發(fā)明的化 合物將以下述濃度水平包含在其中基于口服劑型的總組合物的重量，約0. 5%、約5%、約 10 %、約20 %或約30 %至約50 %、約60 %、約70 %、約80 %或約90 %，其量足以提供所需的 劑量單位。水性混懸劑可包含硝基苯甲酰胺化合物和藥學(xué)可接受的賦形劑，如助懸劑(如， 甲基纖維素)、潤(rùn)濕劑(如，卵磷脂、溶血卵磷脂和/或長(zhǎng)鏈脂肪醇)、以及著色劑、防腐劑、 調(diào)味劑等。在一些實(shí)施方案中，由于例如存在較大親脂部分，可能需要油或非水性溶劑 以將化合物帶入溶液。或者，可使用乳劑、混懸劑或其它制劑，例如，脂質(zhì)體制劑。對(duì) 于脂質(zhì)體制劑，可以使用任何已知的制備用于治療病癥的脂質(zhì)體的方法。參見(jiàn)，例如， Bangham 等人，J. Mol. Biol, 23 238-252 (1965)和 Szoka 等人，Proc. Natl Acad. Sci 75: 4194-4198(1978)，在此引入作為參考。配體還可以與脂質(zhì)體相連以使這些組合物指向特定 的作用位點(diǎn)。本發(fā)明化合物還可加入到食品，如奶油干酪、黃油、色拉調(diào)味汁或冰奶油中以 促進(jìn)增溶作用、給藥和/或在一些患者人群中的順應(yīng)性?？诜褂玫乃幬镏苿┛梢杂霉腆w賦形劑獲得，視需要加入適合的輔料后任選研磨 所得混合物，并加工顆粒混合物，得到片劑或錠芯。適合的賦形劑為(尤其是)，填充劑如 糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；調(diào)味成分，纖維素制劑，例如，玉米淀粉、小麥淀粉、水 稻淀粉、土豆淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥基丙基甲基-纖維素、羧甲基纖維素鈉 和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可加入崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或海 藻酸或其鹽，如海藻酸鈉?；衔镆部膳渲茷榫忈屩苿？梢詫?duì)錠芯提供適合的包衣。為此目的，可以使用濃糖溶液，其可任選包含阿拉 伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液(lacquer
62solutions)、和適合的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。可將染料或色素加入到片劑或錠包衣中用 于鑒別或表征活性化合物劑量的不同組合。可用于口服的藥物制劑包括明膠制成的推入契合膠囊，以及明膠和增塑劑如甘油 或山梨醇制成的軟的、密封膠囊。推入契合膠囊可含有活性成分與填充劑如乳糖、粘合劑 (如淀粉)和/或潤(rùn)滑劑(如滑石或硬脂酸鎂)，和任選的穩(wěn)定劑的混合物。在軟膠囊中， 活性化合物可溶解或混懸于適合的液體，如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。而且，可 以添加穩(wěn)定劑。用于口服給藥的所有制劑應(yīng)該為適合給藥的劑量。對(duì)于注射劑，本發(fā)明的抑制劑可配制為水溶液，優(yōu)選在生理學(xué)相容的緩沖液中， 如漢克斯氏液、林格溶液或生理鹽水緩沖液。這些組合物還可包括一種或多種賦形劑，例 如，防腐劑、增溶劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑、白蛋白等。配制方法是本領(lǐng)域中已知的，例如 Remington's PharmaceuticalSciences，最新片反，Mack Publishing Co.，Easton P 中所述。 這些化合物還可配制為用于經(jīng)粘膜給藥、含服給藥、吸入給藥、胃腸外給藥、經(jīng)皮給藥和直 腸給藥。除以前所述的制劑，該化合物也可配制為貯庫(kù)制劑。這些長(zhǎng)效制劑可通過(guò)植入或 經(jīng)皮遞送(例如皮下或肌內(nèi))、肌內(nèi)注射或使用透皮貼片給藥。因此，例如，該化合物可用適 合的聚合或疏水材料(例如，在可接受的油中的乳劑)或離子交換樹(shù)脂配制，或作為略溶的 衍生物(例如，略溶鹽)進(jìn)行配制。適合用于本發(fā)明的藥物組合物包括其中活性成分以有效量存在(即在至少一種 本文所述的癌癥中獲得治療和/或預(yù)防益處的有效量)的組合物，。對(duì)于具體使用有效的 實(shí)際量將取決于待治療的一種或多種病癥、受試者的情況、制劑、和給藥途徑，以及本領(lǐng)域 技術(shù)人員已知的其它因素。根據(jù)本文的公開(kāi)，確定硝基苯甲酰胺化合物的有效量在本領(lǐng)域 技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)，且將使用常規(guī)最佳技術(shù)確定。在一些實(shí)施方案中，為了進(jìn)行本發(fā)明，使用屬于BiPar的其它專利和專利申 請(qǐng)中所述的組合物和方法。例如，用于治療癌癥的制劑可以使用描述于美國(guó)專利申請(qǐng) 12/015，403和PCT申請(qǐng)PCT/US2008/51214中的內(nèi)容。所有專利和專利申請(qǐng)?jiān)诖送暾?作為參考。
實(shí)施例實(shí)施例1 :4_碘-3-硝基苯甲酰胺(BA)與伊立替康的體外組合效果使用人小細(xì)胞肺癌細(xì)胞(LX-1細(xì)胞)檢測(cè)4-碘-3-硝基苯甲酰胺(BA)與鹽酸伊 立替康的體外組合效果。細(xì)胞培養(yǎng)人小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株LX-I獲自 ATCC(American Type CultureCollection)。在包 含 D-MEM(Dulbecco' s Modified Eagle Medium)和 10%胎牛血清(FCS)的培養(yǎng)基中，傳 代培養(yǎng)人小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株LX-I。在5%C02，37°C在培養(yǎng)箱中進(jìn)行培養(yǎng)。相同的培養(yǎng)基也 用于下述實(shí)驗(yàn)。將傳代培養(yǎng)的LX-I細(xì)胞進(jìn)行胰蛋白酶處理，懸浮在培養(yǎng)基中，在不同濃度 的化合物或DMSO對(duì)照存在下，以105細(xì)胞/PlOO細(xì)胞培養(yǎng)皿或104細(xì)胞/P60細(xì)胞培養(yǎng)皿 進(jìn)行平板接種。處理后，使用庫(kù)耳特計(jì)數(shù)器，并通過(guò)用亞甲基藍(lán)染色，檢測(cè)貼壁細(xì)胞數(shù)。 亞甲基藍(lán)溶于甲醇和水的50% -50%混合物中。將細(xì)胞接種于24-或96-孔板中，并如計(jì)劃進(jìn)行處理，吸去培養(yǎng)基，細(xì)胞用PBS洗滌，在甲醇中固定5-10分鐘，抽吸甲醇，并使板完全 干燥。將亞甲基藍(lán)溶液加入到孔中，并將板孵育5分鐘。移除染色溶液，且將板用dH20水 洗滌直到洗滌液不再為藍(lán)色。板完全干燥后，將少量IN HCl加入到每個(gè)孔中以提取亞甲基 藍(lán)。使用OD讀取器(于600nm)和校正曲線檢測(cè)細(xì)胞數(shù)?；衔锎郎y(cè)藥物如下制備。鹽酸伊立替康獲自Daiichi Pharmaceutical Co.，Ltd.，且 用使用的培養(yǎng)基以2倍系列稀釋后提供。對(duì)于每個(gè)單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)，苯甲酰胺化合物直接從干 燥粉末溶解為在DMSO中的IOmM儲(chǔ)備液。對(duì)照實(shí)驗(yàn)用匹配的體積/濃度的溶媒(DMSO)進(jìn) 行；在這些對(duì)照中，細(xì)胞在它們的生長(zhǎng)或細(xì)胞周期分布中沒(méi)有改變。PI排斥、細(xì)胞周期和TUNEL實(shí)驗(yàn)加入藥物并孵育后，細(xì)胞用胰蛋白酶處理，并將樣品等分用于計(jì)數(shù)和PI (碘化丙 啶)排斥實(shí)驗(yàn)。將一部分細(xì)胞離心，并重懸于0.5ml冰冷的PBS(含5yg/ml的PI)中。另 一部分的細(xì)胞固定于冰冷的70%乙醇中，并在冰箱中儲(chǔ)存過(guò)夜。對(duì)于細(xì)胞周期分析，細(xì)胞用 碘化丙錠(PI)通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法染色。細(xì)胞DNA含量通過(guò)流式細(xì)胞儀使用BD LSRII FACS確 定，并使用ModFit軟件確定在Gl、S或G2/M中的細(xì)胞的百分比。M “ In Situ Cell Death Detection Kit, Fluorescein" (Roche DiagnosticsCorporation, Roche Applied Science, Indianapolis, IN)標(biāo)記凋亡細(xì)胞。簡(jiǎn) 言之，將固定的細(xì)胞離心，在磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)(含牛血清白蛋白(BSA))中洗滌 一次，然后于室溫重懸于2ml滲透緩沖液(0. 1% Triton X-100和0. 檸檬酸鈉的PBS溶 液)中25分鐘，并在0. 2ml PBS/1% BSA中洗滌兩次。將細(xì)胞重懸于50 μ 1 TUNEL反應(yīng)混 合物(TdT酶和標(biāo)記溶液)中，并于37°C在潮濕黑暗的氣氛中在培養(yǎng)箱中孵育60分鐘。標(biāo) 記的細(xì)胞在PBS/1 % BSA中洗滌一次，然后于0. 5ml冰冷的PBS (含1 μ g/ml 4\6- 二脒 基-2-苯基吲哚(DAPI))中重懸至少30分鐘。所有細(xì)胞樣品用BD LSR II (BDBiosciences, San Jose, CA)分析。溴脫氧尿苷(BrdU)標(biāo)記實(shí)驗(yàn)加入50 μ 1 的BrdU(Sigma Chemical Co. ,St. Louis,MO)儲(chǔ)備液(ImM)得到 10 μ M 的BrdU的最終濃度。細(xì)胞在37°C孵育30分鐘，然后在冰冷的70 %乙醇中固定，并在冷庫(kù) (4°C )中存儲(chǔ)過(guò)夜。將固定的細(xì)胞離心，并在2mlPBS中洗滌，然后于37°C在黑暗中于0. 7ml 變性溶液(denaturation solution) (0. 2mg/ml胃蛋白酶在2N的HCl中)中重懸15分鐘， 然后混懸于 1.04ml 的 IM Tris 緩沖液(Trizma base, Sigma Chemical Co.)中，并在 2ml PBS中洗滌。然后細(xì)胞重懸于以1 100稀釋于TBFP滲透緩沖液(0. 5% Tween-20、1% 牛血清白蛋白和胎牛血清的PBS溶液)的100-μ 1抗-BrdU抗體(DakoCytomation， Carpinteria，CA)中，并在室溫于黑暗中孵育25分鐘，并在2ml PBS中洗滌。將所述一 抗標(biāo)記的細(xì)胞重懸于以1 200稀釋于TBFP滲透緩沖液中的100μ 1的山羊抗-小鼠的 IgG(H+L)的 Alexa Fluor F(ab' )2 片段(2mg/mL) (Molecular Probes, Eugene, OR)中， 并在室溫黑暗中孵育25分鐘，然后在2ml PBS中洗滌，然后重懸于0. 5ml冰冷的PBS (含
Iμ g/ml的二脒基_2_苯基吲哚(DAPI))中至少30分鐘。所有細(xì)胞樣品用BD LSR
II(BDBiosciences, San Jose, CA)分析。4-碘-3-硝基苯甲酰胺(BA)與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(即伊立替康或托泊替康)的組合已經(jīng)在癌癥的體外和體內(nèi)模型中進(jìn)行了檢測(cè)。在LX-I小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株中進(jìn)行的BA 與伊立替康的組合的評(píng)估表明，BA能夠增強(qiáng)S-和G2/M細(xì)胞周期阻滯并增強(qiáng)伊立替康誘導(dǎo) 的細(xì)胞毒性。^ 12:4-It-3-^MM (BA)和伊立替康 他目合在治療結(jié)腸首腸癌中的 體內(nèi)抗腫瘤活件3種結(jié)腸直腸癌細(xì)胞株CAC0-2、HT-29和DHD/K12/TRb (PROb)分別皮下移植到 6周齡的裸小鼠(59只動(dòng)物)中。從腫瘤移植開(kāi)始的11天后，36只動(dòng)物的腫瘤體積為約 100-300mm3，將它們分為5組，每組6只動(dòng)物。在同一天，動(dòng)物分別接受胃腸外給藥，半胱氨 酸緩沖液為“溶媒組’’，每?jī)芍?0mg/kg或15mg/kg的BA (腹腔注射)為“單獨(dú)給藥BA 組〃，50mg/kg或15mg/kg的伊立替康(腹腔注射)為〃單獨(dú)給藥伊立替康組〃，50mg/kg 的BA (腹腔注射)和50mg/kg的伊立替康(腹腔注射)為“組合給藥組(較高劑量)“， 15mg/kg的BA (腹腔注射)和15mg/kg的伊立替康(腹腔注射)為“組合給藥組(較低劑 量Γ'。之后，檢測(cè)小鼠的腫瘤體積和體重30天。對(duì)于各個(gè)單獨(dú)實(shí)驗(yàn)，BA直接從干粉溶解為在DMSO中的IOmM儲(chǔ)備液。對(duì)照實(shí)驗(yàn)用 匹配的體積/濃度的溶媒(DMSO)進(jìn)行。伊立替康通過(guò)向腹膜內(nèi)給予(腹腔注射)50mg/kg 或15mg/kg的伊立替康來(lái)給藥。終點(diǎn)研究期間，每周測(cè)量腫瘤2次。當(dāng)動(dòng)物的腫瘤達(dá)到預(yù)定終點(diǎn)大小(1，OOOmm3)時(shí)， 處死動(dòng)物。通過(guò)下述方程計(jì)算每個(gè)小鼠到達(dá)終點(diǎn)的時(shí)間(TTE)
孤(終點(diǎn)體積b
ZD其中TTE以天數(shù)表示，終點(diǎn)體積以mm3表示，m為通過(guò)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的腫瘤生長(zhǎng)數(shù)據(jù)集 的線性回歸所得直線的斜率，b為截距。數(shù)據(jù)集由超過(guò)研究終點(diǎn)體積的第一次觀測(cè)和即將 到達(dá)終點(diǎn)體積前的3次連續(xù)觀測(cè)組成。計(jì)算的TTE通常小于動(dòng)物達(dá)到腫瘤尺寸被處死的天 數(shù)。沒(méi)有達(dá)到終點(diǎn)的動(dòng)物在研究終點(diǎn)被處死，且指定TTE值等于最后的天數(shù)(68天)。治療 效果由腫瘤生長(zhǎng)延遲(TGD)確定，其定義為相對(duì)于對(duì)照組，治療組的TTE中位數(shù)的增加TCD = T-C，以天數(shù)表示，或以相對(duì)于對(duì)照組TTE中位數(shù)的百分比表示%TGD = ^· χ 100其中T =治療組的TTE中位數(shù)，C =對(duì)照組的TTE中位數(shù)。消退響應(yīng)(regression responses)的 MTV 禾口標(biāo)準(zhǔn)治療效果還從研究中最后一天剩余的動(dòng)物的腫瘤體積確定，和從消退響應(yīng)數(shù)確 定。MTV(η)定義為在腫瘤還沒(méi)有達(dá)到終點(diǎn)體積的剩余的動(dòng)物(數(shù)(η))的第61天(D61) 的腫瘤體積中位數(shù)。治療可導(dǎo)致動(dòng)物中腫瘤的部分消退(PR)或完全消退(CR)。ra表示 對(duì)于研究過(guò)程中的3次連續(xù)檢測(cè)，腫瘤體積為其第一天(Dl)腫瘤體積的50%或更小，且對(duì) 于該3次檢測(cè)中的一次或多次，腫瘤體積等于或大于13. 5mm3。CR表示對(duì)于研究過(guò)程中的3次連續(xù)檢測(cè)，腫瘤體積小于13.5mm3。在研究終點(diǎn)，具有CR的動(dòng)物進(jìn)一步列為“無(wú)腫瘤存 活(TFS)者”。統(tǒng)計(jì)學(xué)和圖形分析通過(guò)比較兩組的Kaplan-Meier曲線，使用時(shí)序檢驗(yàn)(logrank test)分析兩組的 TTE值之間差異的顯著性。時(shí)序檢驗(yàn)對(duì)組中所有動(dòng)物的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，但不包括NTR死亡 的。WP = O. 05，使用用于Windows的Prism 3. 03 (GraphPad)進(jìn)行雙邊統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。Prism 報(bào)導(dǎo)時(shí)序檢驗(yàn)結(jié)果為P > 0. 05則沒(méi)有顯著性差異，0. OKP ^0. 05則有顯著性差異， 0. OOKP^ 0. 01則顯著性差異明顯，和001顯著性差異極其明顯。由于時(shí)序檢驗(yàn) 確定統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，且不提供組間差異大小的評(píng)估，所以在這些報(bào)告中，所有水平的顯著性 以“有顯著性差異或沒(méi)有顯著性差異”報(bào)告。結(jié)果腫瘤生長(zhǎng)曲線表示組腫瘤體積中位數(shù)與時(shí)間的函數(shù)。各種劑量的BA與伊立替康 的組合與單獨(dú)使用伊立替康治療相比，大大降低了腫瘤體積。當(dāng)動(dòng)物由于腫瘤尺寸或TR死亡退出研究時(shí)，對(duì)于該動(dòng)物記錄的最終腫瘤體積包 括在用于計(jì)算隨后時(shí)間點(diǎn)的體積中位數(shù)的數(shù)據(jù)中。因此，該曲線表示的最終腫瘤體積中位 數(shù)可能與MTV不同，MTV為在研究的最后一天剩余的小鼠(排除了具有已經(jīng)達(dá)到終點(diǎn)腫瘤 的所有小鼠)的腫瘤體積中位數(shù)。如果在組中發(fā)生多于1例的TR死亡，腫瘤生長(zhǎng)中位數(shù)曲 線在第二例TR死亡前的最后檢測(cè)的時(shí)間點(diǎn)截?cái)唷４送?，在?dāng)組中超過(guò)50%可評(píng)估的動(dòng)物的 腫瘤已經(jīng)達(dá)到終點(diǎn)體積時(shí)，腫瘤生長(zhǎng)曲線截?cái)?。?shí)施例3 :4_碘-3-硝基苯甲酰胺(BA)和托泊替康的組合在治療小細(xì)胞肺癌中的 抗腫瘤效果在已建立的SCLC的皮下異種移植物模型中評(píng)估BA和托泊替康(一種批準(zhǔn)用于 治療人的小細(xì)胞肺癌(SCLC)的藥物)的組合的抗腫瘤效果。通過(guò)皮下注射到小鼠的右肋 側(cè)，將SCID小鼠(24只動(dòng)物)接種人小細(xì)胞肺癌SW-2細(xì)胞(SxlO6細(xì)胞/動(dòng)物)。當(dāng)腫瘤 達(dá)到約SOmm3大小時(shí)，將小鼠隨機(jī)分為4組(每組6只動(dòng)物)。第一組小鼠經(jīng)腹腔內(nèi)給藥托 泊替康治療。該組小鼠進(jìn)一步分為3個(gè)亞組，分別為腹腔內(nèi)接受0. 5mg/kg、lmg/kg或2mg/ kg的托泊替康。第二組動(dòng)物用4-碘-3-硝基苯甲酰胺(BA)治療。BA經(jīng)Alzet 滲透泵 (Model 1002)通過(guò)連續(xù)輸注(靜脈注射)給藥(Cl)，將約100 μ L的總體積以0. 25 μ L/小 時(shí)遞送14天。每個(gè)泵經(jīng)14天以25mg/kg/周遞送總劑量的BA。Alzet模型滲透泵在第1、 15和29天植入。泵在37°C預(yù)熱約1小時(shí)，然后在異氟烷麻醉的小鼠的左肋側(cè)皮下(s. c.) 植入。第三組小鼠接受托泊替康和BA的組合，使用與第1和2組相同的劑量和方案。對(duì)照 組動(dòng)物使用與第2組動(dòng)物相同的方案接受磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)。每周2次檢查腫瘤尺 寸來(lái)監(jiān)測(cè)腫瘤生長(zhǎng)。腫瘤尺寸使用下式計(jì)算長(zhǎng)度X寬度X高度x(l/2)。每周2次然后每天監(jiān)測(cè)腫瘤尺寸的改變。在對(duì)照組動(dòng)物中，44天中腫瘤生長(zhǎng)至約 8003mm。用托泊替康單獨(dú)治療導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)延遲12天。用BA單獨(dú)治療導(dǎo)致6只動(dòng)物中的 3只腫瘤生長(zhǎng)延遲34天。該組中的其余3只動(dòng)物具有完全腫瘤消退。用托泊替康和BA的 組合治療表現(xiàn)出增強(qiáng)的抗腫瘤效果，導(dǎo)致6只被治療的動(dòng)物中的5只動(dòng)物的腫瘤完全消退。 這些動(dòng)物在第78天(最后檢測(cè)點(diǎn))沒(méi)有腫瘤。因此，與單個(gè)藥物相比，托泊替康和BA的組 合在該人SCLC異種移植物模型中具有協(xié)同作用。
^ 14:4-It-3-^MM (BA)和ffi泊替康 他目合在治療子宮5頁(yè)癌中的杭 腫瘤效果免疫缺陷(SCID)小鼠接受兩種劑量水平的托泊替康作為單一治療，和托泊替康 與4-碘-3-硝基苯甲酰胺(BA)組合，其通過(guò)3次相續(xù)的14-天輸注給藥。治療開(kāi)始為第 1天(Dl)，且當(dāng)它們的腫瘤達(dá)到750mm3終點(diǎn)體積時(shí)，將動(dòng)物處死。該研究在具有已建立的SiHa癌瘤的SCID小鼠中檢測(cè)連續(xù)BA輸注對(duì)托泊替康活 性和耐受性的影響。小鼠在研究的第一天(Dl)，雌性CB. 17SCID小鼠(Charles River)為10周齡，且體重 (Bff)范圍為15. 2-26. 6g。動(dòng)物隨意飲水(反滲透，Ippm Cl)和取食NIH31Modified and Irradiated Lab Diet (含18，0%粗蛋白，5. 0%粗脂肪和5. 0%粗纖維)。小鼠使用經(jīng)照 射的ALPHA-dri bed-0-C0bs Laboratory AnimalBedding 在靜態(tài)式微隔離器(static microisolators)中飼養(yǎng)，條件為在 AAALACInternational (Association for Assessment and Accreditation of Laboratory)認(rèn)可的實(shí)驗(yàn)室中 21_22°C (70-72° F)和 40-60%濕 度的12-小時(shí)晝循環(huán)，以確保符合對(duì)于實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物飼養(yǎng)和使用的可接受的標(biāo)準(zhǔn)。腫瘤移植人SiHa細(xì)胞(來(lái)自手術(shù)切除的子宮頸癌)通過(guò)連續(xù)植入(serial engraftment) 保持在無(wú)胸腺裸小鼠中。將腫塊(Imm3)皮下植入到每個(gè)待測(cè)小鼠的右肋側(cè)。每周2次監(jiān) 測(cè)腫瘤，然后當(dāng)它們的體積接近80-120mm3時(shí)每天監(jiān)測(cè)。在研究的第一天(Dl)，將動(dòng)物分到 各治療組，腫瘤尺寸為63-144mm3，且組平均腫瘤尺寸為 102mm3。腫瘤尺寸(mm3)如下計(jì)算 可假設(shè)Img相當(dāng)于Imm3的腫瘤體積，估算腫瘤重量。治療將小鼠分到各組(η = 10)，并根據(jù)方案治療。將4-碘-3-硝基苯甲酰胺(BA)以15mg/kg或50mg/kg每2周腹膜內(nèi)給藥(腹腔 注射)。對(duì)照組1小鼠接受溶媒。托泊替康以下述方案靜脈給藥(靜脈注射)，在第1-5、 8-12和15-19天分別以0. 5和lmg/kg每天給藥1次(qd x5/2/5/2/5)。從第16天開(kāi)始， 以0. 5mg/kg、lmg/kg或2mg/kg腹膜內(nèi)給藥托泊替康(腹腔注射)。終點(diǎn)研究期間，每周測(cè)量腫瘤2次。當(dāng)動(dòng)物的腫瘤達(dá)到預(yù)定終點(diǎn)大小(1，OOOmm3)時(shí)， 處死動(dòng)物。通過(guò)下述方程計(jì)算每個(gè)小鼠到達(dá)終點(diǎn)的時(shí)間(TTE) 其中TTE以天數(shù)表示，終點(diǎn)體積以mm3表示，m為通過(guò)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換腫瘤生長(zhǎng)數(shù)據(jù)集的 線性回歸所得直線的斜率，b為截距。數(shù)據(jù)集由超過(guò)研究終點(diǎn)體積的第一次觀測(cè)和即將到 達(dá)終點(diǎn)體積前的3次連續(xù)觀測(cè)組成。計(jì)算的TTE通常小于動(dòng)物達(dá)到腫瘤尺寸而被處死的天數(shù)。沒(méi)有達(dá)到終點(diǎn)的動(dòng)物在研究終點(diǎn)被處死，且指定TTE值等于最后的天數(shù)(68天)。治療 效果從腫瘤生長(zhǎng)延遲(TGD)確定，其定義為相對(duì)于對(duì)照組，治療組的TTE中位數(shù)的增加TCD = T-C，以天數(shù)表示，或以相對(duì)于對(duì)照組TTE中位數(shù)的百分比表示 其中T =治療組的TTE中位數(shù)，C=對(duì)照組的TTE中位數(shù)。消退響應(yīng)(regression responses)的 MTV 禾口標(biāo)準(zhǔn)治療效果還從研究中最后一天剩余的動(dòng)物的腫瘤體積確定，和從消退響應(yīng)數(shù)確 定。MTV(η)定義為在腫瘤還沒(méi)有達(dá)到終點(diǎn)體積的剩余的動(dòng)物(數(shù)(η))中的第61天(D61) 的腫瘤體積中位數(shù)。治療能夠?qū)е聞?dòng)物中腫瘤的部分消退(PR)或完全消退(CR)。ra表示 對(duì)于研究過(guò)程中的3次連續(xù)檢測(cè)，腫瘤體積為其第一天(Dl)腫瘤體積的50%或更小，且對(duì) 于該3次檢測(cè)中的一次或多次，腫瘤體積等于或大于13. 5mm3。CR表示對(duì)于研究過(guò)程中的 3次連續(xù)檢測(cè)，腫瘤體積小于13.5mm3。在研究終點(diǎn)，具有CR的動(dòng)物進(jìn)一步列為“無(wú)腫瘤存 活(TFS)者”。統(tǒng)計(jì)學(xué)和圖形分析通過(guò)比較兩組的Kaplan-Meier曲線(


圖1)，使用時(shí)序檢驗(yàn)分析兩組的TTE值之間 差異的顯著性。時(shí)序檢驗(yàn)分析組中所有動(dòng)物的數(shù)據(jù)，但不包括NTR死亡的。以P = O. 05，使 用用于Windows的Prism 3. 03 (GraphPad)進(jìn)行雙邊統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。Prism報(bào)導(dǎo)時(shí)序檢驗(yàn)結(jié)果 為P > 0. 05則沒(méi)有顯著性差異，0. 01 < P彡0. 05則有顯著性差異，0. 001 < P < 0. 01則 顯著性差異明顯，和001則顯著性差異極其明顯。由于時(shí)序檢驗(yàn)確定統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性， 且不提供組間差異大小的評(píng)估，所以在這些報(bào)告中，所有水平的顯著性以“有顯著性差異或 沒(méi)有顯著性差異”報(bào)告。腫瘤生長(zhǎng)曲線表示組腫瘤體積中位數(shù)與時(shí)間的函數(shù)。與單獨(dú)使用 托泊替康治療相比，BA與托泊替康的組合大大降低了腫瘤體積。當(dāng)動(dòng)物由于腫瘤尺寸或TR死亡退出研究時(shí)，對(duì)于該動(dòng)物記錄的最終腫瘤體積包 括在用于計(jì)算隨后時(shí)間點(diǎn)的體積中位數(shù)的數(shù)據(jù)中。因此，該曲線表示的最終腫瘤體積中位 數(shù)可能與MTV不同，MTV為在研究的最后一天剩余的小鼠(排除了具有已經(jīng)達(dá)到終點(diǎn)腫瘤 的所有小鼠)的腫瘤體積中位數(shù)。如果在組中發(fā)生多于1例的TR死亡，腫瘤生長(zhǎng)中位數(shù)曲 線在第二例TR死亡前的最后檢測(cè)的時(shí)間點(diǎn)截?cái)?。此外，在?dāng)組中超過(guò)50%可評(píng)估的動(dòng)物的 腫瘤已經(jīng)達(dá)到終點(diǎn)體積時(shí)，腫瘤生長(zhǎng)曲線截?cái)唷Ｉ鲜鰧?shí)施例不是為了限制本發(fā)明的范圍。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解能夠采 用許多改變和修改而沒(méi)有背離所附權(quán)利要求的精神或范圍，且認(rèn)為這些改變或修改包括在 本發(fā)明的范圍內(nèi)。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是明顯的，能夠采用許多改變和修改而沒(méi)有背離所附權(quán)利要 求的精神或范圍。
權(quán)利要求
治療癌癥的方法，其包括向患者給藥有效量的組合，所述組合為拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與式(Ia)表示的PARP抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物、類(lèi)似物或前藥的組合式(Ia)中R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基和苯基，其中5個(gè)R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少2個(gè)總為氫，5個(gè)取代基中至少1個(gè)總為硝基，且與硝基相鄰位置的至少1個(gè)取代基總為碘，其中所述癌癥不是乳腺癌、子宮癌或卵巢癌。FPA00001151571500011.tif
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述PARP抑制劑為下式
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述PARP抑制劑為4-碘-3-硝基苯甲酰胺的代謝產(chǎn)物，其 選自
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑為托泊替康、伊立替康、勒托替康、 依沙替康或其藥學(xué)可接受的鹽或代謝產(chǎn)物。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑為托泊替康或其藥學(xué)可接受的鹽或 代謝產(chǎn)物。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述癌癥選自腎上腺皮質(zhì)癌、肛門(mén)癌、再生障礙性貧血、膽 管癌、膀胱癌、骨癌、骨轉(zhuǎn)移、CNS腫瘤、外周CNS癌、卡斯?fàn)柭喜?、子宮頸癌、兒童非霍奇金 氏淋巴瘤、結(jié)腸和直腸癌、食道癌、尤因家族腫瘤、眼癌、膽囊癌、胃腸的類(lèi)癌瘤、胃腸道間質(zhì) 瘤、妊娠性滋養(yǎng)層細(xì)胞病、毛細(xì)胞性白血病、霍奇金病、卡波西肉瘤、腎癌、喉癌和下咽癌、急 性淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞樣白血病、兒童白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性髓 細(xì)胞樣白血病、肝癌、肺癌、肺的類(lèi)癌瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、惡性間皮細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓 瘤、骨髓增生異常綜合征、骨髓增生障礙、鼻腔和鼻旁竇癌、鼻咽癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、口腔和 口咽癌、骨肉瘤、胰腺癌、陰莖癌、垂體瘤、前列腺癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺 癌、肉瘤(成人軟組織癌)、黑素瘤皮 膚癌、非-黑素瘤皮膚癌、胃癌、睪丸癌、胸腺癌、甲狀腺 癌、陰道癌、外陰癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥和病毒來(lái)源的癌癥。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述癌癥選自白血病、前列腺癌、膀胱的移行細(xì)胞癌、胰腺 癌、結(jié)腸直腸癌、子宮頸癌和肺癌。
8.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括給藥有效量的式(II)的苯并吡喃酮化合物，或其 鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物或前藥式II 其中禮、R2、R3和R4獨(dú)立地選自H、鹵素、任選取代的羥基、任選取代的胺、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的苯基、任選取代的c4-c1(1雜芳基和任選取代的C3_C8環(huán)烷基。
9.權(quán)利要求1的方法，其中獲得至少一種治療效果，所述至少一種治療效果為減小腫 瘤尺寸、減少轉(zhuǎn)移、完全緩解、部分緩解、病理學(xué)完全應(yīng)答或疾病穩(wěn)定。
10.權(quán)利要求1的方法，其中，與用拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑但不用PARP抑制劑治療相比，獲 得改善的臨床受益率(CBR = CR+PR+SD彡6個(gè)月)。
11.權(quán)利要求10的方法，其中臨床受益率的改善為至少約60%。
12.權(quán)利要求1的方法，其進(jìn)一步包括手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法、基因療法、DNA療法、 輔助性療法、新輔助性療法、病毒療法、RNA療法、免疫療法、納米療法或它們的組合。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑以靜脈輸注給藥。
14.權(quán)利要求1的方法，其中4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代謝產(chǎn)物通過(guò)口服或胃腸外 注射或輸注或吸入給藥。
15.權(quán)利要求1的方法，其中所述PARP抑制劑的給藥先于、或同時(shí)、或晚于拓?fù)洚悩?gòu)酶 抑制劑的給藥。
16.權(quán)利要求1的方法，其中所述PARP抑制劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑在同一制劑中給藥。
17.權(quán)利要求1的方法，其中所述PARP抑制劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑在不同制劑中給藥。
18.用于向患者給藥以治療癌癥的組合物，所述組合物包含有效量的組合，所述組合為 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與式(la)表示的PARP抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、 互變異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物、類(lèi)似物或前藥的組合 式(la)中禮、《、禮和1 5獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C「C6)烷 基、(Q-C；)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基和苯基，其中5個(gè)禮、&、1 3、1 4和R5取代基中至少2個(gè)總 為氫，5個(gè)取代基中至少1個(gè)總為硝基，且與硝基相鄰位置的至少1個(gè)取代基總為碘； 其中所述癌癥不是乳腺癌、子宮癌或卵巢癌。
19.權(quán)利要求18的組合物，其中所述PARP抑制劑為下式
20.權(quán)利要求18的組合物，其中所述PARP抑制劑為4-碘-3-硝基苯甲酰胺的代謝產(chǎn) 物，其選自
21.權(quán)利要求18的組合物，其中所述拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑為托泊替康、伊立替康、勒托替 康、依沙替康或其藥學(xué)可接受的鹽或代謝產(chǎn)物。
22.權(quán)利要求18的組合物，其中所述拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑為托泊替康或其藥學(xué)可接受的 鹽或代謝產(chǎn)物。
23.權(quán)利要求18的組合物，其中所述癌癥選自白血病、前列腺癌、膀胱的移行細(xì)胞癌、 胰腺癌、結(jié)腸直腸癌、子宮頸癌和肺癌。
24.權(quán)利要求18的組合物，其進(jìn)一步包含有效量的式(II)的苯并吡喃酮化合物或其 鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物或前藥式II 其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自H、鹵素、任選取代的羥基、任選取代的胺、任選取代的低 級(jí)烷基、任選取代的苯基、任選取代的C4-Cltl雜芳基和任選取代的C3-C8環(huán)烷基。
25.權(quán)利要求18的組合物，其中所述組合物以單位劑量形式給藥。
26.權(quán)利要求25的組合物，其中所述單位劑量形式適合用于口服或胃腸外給藥。
27.權(quán)利要求18的組合物，其中給藥組合物后，獲得至少一種治療效果，所述至少一種 治療效果為減小腫瘤尺寸、減少轉(zhuǎn)移、完全緩解、部分緩解、病理學(xué)完全應(yīng)答或疾病穩(wěn)定。
28.權(quán)利要求18的組合物，其中，與用拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑但不用PARP抑制劑的治療相 比，給藥組合物后，獲得改善的臨床受益率(CBR = CR+PR+SD彡6個(gè)月)。
29.權(quán)利要求28的組合物，其中臨床受益率的改善為至少約60%。
30.權(quán)利要求18的組合物，其中所述組合物與下列方法組合給藥手術(shù)、放射療法、化 學(xué)療法、基因療法、DNA療法、輔助性療法、新輔助性療法、病毒療法、RNA療法、免疫療法、納 米療法或其組合。
31.用于治療癌癥的試劑盒，其包含(a)式(Ia)表示的PARP抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、 代謝產(chǎn)物、類(lèi)似物或前藥 其中R1, R2、R3> R4和R5獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基和苯基，其中5個(gè)R1、R2, R3> R4和R5取代基中至少2個(gè)總為氫，5個(gè)取代基中至少1個(gè)總為硝基，且與硝基相鄰位置的至少1個(gè)取代基總為碘；和(b)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑；其中所述癌癥不是乳腺癌、子宮癌或卵巢癌。
32.權(quán)利要求31的試劑盒，其中所述PARP抑制劑為下式
33.權(quán)利要求31的試劑盒，其中所述PARP抑制劑為4-碘-3-硝基苯甲酰胺的代謝產(chǎn) 物，其選自 仏選自氫、(C1-C8)烷基、(CrC8)烷氧基、 異查淋酮、吲咮、噻唑、喵唑、 噴二唑、噻吩或苯基
34.康、依沙替康或其藥學(xué)可接受的鹽或代謝產(chǎn)物。
35.權(quán)利要求31的試劑盒，其中所述拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑為托泊替康或其藥學(xué)可接受的 鹽或代謝產(chǎn)物。
36.權(quán)利要求31的試劑盒，其中所述癌癥選自白血病、前列腺癌、膀胱的移行細(xì)胞癌、 胰腺癌、結(jié)腸直腸癌、子宮頸癌和肺癌。
37.權(quán)利要求31的試劑盒，其進(jìn)一步包含有效量的式(II)的苯并吡喃酮化合物或其 鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物或前藥 其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自H、鹵素、任選取代的羥基、任選取代的胺、任選取代的低 級(jí)烷基、任選取代的苯基、任選取代的C4-Cltl雜芳基和任選取代的C3-C8環(huán)烷基。
38.權(quán)利要求31的試劑盒，其進(jìn)一步包含給藥PARP抑制劑、給藥拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑或 給藥它們二者的說(shuō)明書(shū)。
39.權(quán)利要求31的試劑盒，其中所述PARP抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，或它們二者為單 位劑量形式。
全文摘要
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于治療癌癥的組合物和試劑盒，其包括拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑和PARP抑制劑的組合。在另一方面，本發(fā)明提供了治療癌癥的方法，包括向受試者給藥拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑和PARP抑制劑的組合。具體而言，本發(fā)明提供了通過(guò)抑制聚-ADP-核糖聚合酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶而在受試者中治療癌癥的組合物和方法，并提供了制劑和給藥這些組合物的方案。
文檔編號(hào)A01N43/42GK101888777SQ200880119523
公開(kāi)日2010年11月17日 申請(qǐng)日期2008年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月7日
發(fā)明者巴里·M·舍曼, 查爾斯·布拉德利, 瓦萊里婭·S·奧索夫斯卡亞 申請(qǐng)人:彼帕科學(xué)公司