專利名稱：大環(huán)內(nèi)酯類抗菌劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文所述的發(fā)明涉及大環(huán)內(nèi)酯類抗菌劑的制備方法。具體說來，本發(fā)明涉及制備 包含1，2，3-三唑取代的側(cè)鏈的酮內(nèi)酯和其它大環(huán)內(nèi)酯的中間體和方法。背景和概述用于各種傳染病的大環(huán)內(nèi)酯是熟知的。紅霉素是引入臨床實(shí)踐的第一種這類化合 物。其后，其它大環(huán)內(nèi)酯，包括酮內(nèi)酯就其治療廣泛范圍的疾病狀態(tài)的能力引起了極大的注 意。尤其是，大環(huán)內(nèi)酯是治療細(xì)菌、原蟲和病毒感染的療法的重要組成部分。另外，大環(huán)內(nèi) 酯常常用于對青霉素過敏的患者。作為其廣泛用途的示例，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯化合物有效治療和預(yù)防由廣譜細(xì)菌和 原蟲性感染引起的感染。它們還用于呼吸道感染和軟組織感染。發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌劑對 β _溶血性鏈球菌、肺炎雙球菌、葡萄球菌和腸球菌有效。還發(fā)現(xiàn)它們有效抗支原體、分枝桿 菌、某些立克次體和衣原體。大環(huán)內(nèi)酯化合物以存在大內(nèi)酯環(huán)為特征，它通常是14、15或16-元大環(huán)內(nèi)酯，它可 連接一個或多個糖，包括脫氧糖例如克拉定糖和德糖胺。例如，紅霉素是包含兩個糖部分的 14-元大環(huán)內(nèi)酯。螺旋霉素屬于包含16-元環(huán)的第二代大環(huán)內(nèi)酯化合物。例如，第三代大環(huán) 內(nèi)酯化合物包括紅霉素A的半合成衍生物，諸如阿奇霉素和克拉霉素。最后，酮內(nèi)酯代表由 于其酸穩(wěn)定性和最重要的是由于其抗耐其它大環(huán)內(nèi)酯的有機(jī)體的優(yōu)異活性而近來受到很 大關(guān)注的更新的一類大環(huán)內(nèi)酯類抗菌劑。如紅霉素一樣，酮內(nèi)酯類是以在C-3位的酮基為 特征的14-元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯衍生物(Curr. Med. Chem.，“抗感染藥”，1 15-34(2002))。目前幾 種酮內(nèi)酯化合物正處于臨床研究中；然而，泰利霉素(美國專利號5，635，485)是這個家族 中要被核準(zhǔn)使用的第一個化合物。Liang等在美國專利申請公布號2006/0100164中，其公開通過引用結(jié)合于本文 中，描述一類新系列的化合物及其示例性合成。這些新化合物表現(xiàn)出優(yōu)異的抗病原生物，包 括對目前療法已經(jīng)表現(xiàn)出抗性的那些病原生物的抑制活性。具體說來，Liang等描述包含 式(I)的那些化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和水合物，其中R1是單糖或多糖；A 是-CH2-, -C (0) -、-C (0) 0_、-C (0) NH_、-S (0) 2_、-S (0) 2NH-、-C (0) NHS (0) 2-；B是-(CH2)n_，其中的η是介于0_10的整數(shù)，或B是2_10個碳的不飽和碳鏈，它可
含有任何鏈烯基或炔基；C表示在各種情況下獨(dú)立選自氫、鹵素、羥基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、雜 烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、氨基芳基、烷基氨基芳基、?；ⅤＱ趸?、磺酰基、ureyl和氨 基甲?；?或2個取代基，它們中的每一個任選被取代；V 是-C (0) -、-C ( = NR11)-,-CH(NR12R13)-或-N(R14) CH2-；其中 R11 是羥基或烷氧基， R12和R13各獨(dú)立選自氫、羥基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜芳 烷基、二甲基氨基烷基、?；?、磺?；?、ureyl和氨基甲?；?；和R14是氫、羥基、烷基、芳烷基、 烷基芳基、烷氧基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、二甲基氨基烷基、?；?、磺?；?、ureyl 或氨基甲酰基；W 是氫、F、Cl、Br、I 或 OH ；和X是氫；和Y是OR7 ；其中R7是氫、包括氨基糖或鹵代基糖的單糖或二糖、烷基、芳 基、雜芳基、?；T如4-硝基-苯乙?；?-吡啶基乙?；?C (O)NR8R9,其中R8和R9各 獨(dú)立選自氫、羥基、烷基、芳烷基、烷基芳基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、烷氧基、二甲 基氨基烷基、?；?、磺酰基、ureyl和氨基甲酰基；或X和Y與所連接的碳結(jié)合在一起，形成 C = 0。特別是，Liang等描述化合物11_N_[ [4_ (3_氨基苯基)_1，2，3_三唑基]-丁 基]-5-德糖胺基-2-氟-3-氧代紅霉素內(nèi)酯A (oxoerythronolide) ,11,12-環(huán)狀氨基甲酸由于要用在處理病原生物體方面提供有益的治療的這些新化合物和其它化合物 的重要性，需要制備這些化合物的供選擇和/或經(jīng)改良的方法。例如，本發(fā)明人就此已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，采用常規(guī)方法合成式(I)化合物，出現(xiàn)副反應(yīng)，并 形成不想要的副產(chǎn)物和雜質(zhì)。這些副反應(yīng)降低想要的化合物的總得率，這些副產(chǎn)物和雜質(zhì) 可使想要的化合物的純化復(fù)雜化。本文所述的是新方法，它在制備避免這類副產(chǎn)物和/或 可純化為更高水平的純度的式(I)化合物方面是有利的。發(fā)明概述在本發(fā)明的一個示例性實(shí)施方案中，描述制備式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的 鹽、溶劑合物和水合物的方法 其中R1是單糖或多糖；A 是-CH2-、-C (0) -、-C (0) 0_、-C (0) NH-、-S (0) 2_、-S (0) 2NH-、-C (0) NHS (0) 2-；B是-(CH2)n_，其中的η是介于0_10的整數(shù)，或B是2_10個碳的不飽和碳鏈，它可
含有任何鏈烯基或炔基；C表示在各種情況下獨(dú)立選自氫、鹵素、羥基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、雜 烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、氨基芳基、烷基氨基芳基、?；ⅤＱ趸?、磺?；?、ureyl和氨 基甲酰基的1或2個取代基，它們中的每一個任選被取代；V 是-C (0) -、_C ( = NR11)-,-CH(NR12R13)-或-N(R14) CH2-；其中 R11 是羥基或烷氧基， R12和R13各自獨(dú)立選自氫、羥基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜 芳烷基、二甲基氨基烷基、?；⒒酋；reyl和氨基甲?；?；R14是氫、羥基、烷基、芳烷基、 烷基芳基、烷氧基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、二甲基氨基烷基、?；⒒酋；reyl 或氨基甲?；?；W 是氫、F、Cl、Br、I 或 OH ；X是氫；和Y是OR7 ；其中R7是氫、包括氨基糖或鹵代基糖的單糖或二糖、烷基、芳 基、雜芳基、?；T如4-硝基-苯乙酰基和2-吡啶基乙?；?C (O)NR8R9,其中R8和R9各 獨(dú)立選自氫、羥基、烷基、芳烷基、烷基芳基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、烷氧基、二甲 基氨基烷基、?；?、磺?；?、ureyl和氨基甲酰基；或X和Y與所連接的碳結(jié)合在一起，形成 C = 0。在式⑴化合物的一個方面，V是C = 0 ;X和Y與所連接的碳結(jié)合在一起，形成C =O0在另一方面，R1是包含任選保護(hù)的2'-羥基的單糖。在另一方面，R1是包含被保護(hù) 的2'-羥基的單糖，其中的保護(hù)基是空間位阻酰基，諸如支鏈烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、 芳烷基或雜芳烷基?；鼈冎械拿恳粋€任選被取代。在另一方面，-A-B-是亞烷基、亞環(huán) 烷基或亞芳基；和C任選被芳基或雜芳基取代。在另一方面，R1是德糖胺；-A-B-是1，4-丁 烯和C是4-(3-氨基苯基)。在另一方面，W是F。在另一方面，R1是包含被保護(hù)的2'-羥 基的德糖胺，其中的保護(hù)基是空間位阻?；?。在另一方面，空間位阻?；潜郊柞；蛉〈?的苯甲酰基。在另一個示例性實(shí)施方案中，描述制備式(II)化合物的方法
11 其中Rla是空間位阻?；?，及A、B、C和V如本文所述。在式(II)化合物的一個方 面，-A-B-是亞烷基、亞環(huán)烷基或亞芳基；和C任選被芳基或雜芳基取代。在另一方面，Rla 是苯甲?；?；-A-B-是1，4- 丁烯和C是4- (3-氨基苯基)。在另一個示例性實(shí)施方案中，描述制備式(III)化合物的方法 其中A、B、C和V如本文所述。在式(III)化合物的一個方面，-A-B-是亞烷基、亞 環(huán)烷基或亞芳基；和C任選被芳基或雜芳基取代。在另一方面，-A-B-是1，4_ 丁烯和C是 4-(3-氨基苯基)。在另一個示例性實(shí)施方案中，描述制備式(I)、(II)或(III)化合物的方法，其包 括使式(IV)化合物 其中R1是包含2'-羥基的單糖，及V、W、χ和Y如本文所述，與空間位阻酰化劑Rla-L反應(yīng)，其中Rla是空間位阻?；蚅是離去基團(tuán)或活化基團(tuán)，形成相應(yīng)的2'-?；?生物的步驟(a)。作為示例，該方法包括使化合物(1)與空間位阻酰化劑反應(yīng)，形成相應(yīng)的 2'-?；?'，4" -二?；苌铮衔?2)的(a)步驟，如下所示 其中W和Rla如本文所述。在另一個示例性實(shí)施方案中，描述制備式(I)、(II)或(III)化合物的方法，其包 括使式(IV)化合物與羰基化試劑反應(yīng)，形成式(V)化合物的步驟(b) 其中L是離去基團(tuán)和R\V、W、X和Y如本文所述。作為示例，該方法包括使化合物 (2)與羰基二咪唑反應(yīng)，制備化合物(3)的步驟(b)
其中R1IPW如本文所述。
在另一個示例性實(shí)施方案中，描述制備式(I)、(II)或(III)化合物的方法，其包
括使式(V)化合物與式N3-B-A-NH2化合物反應(yīng)，得到式(VI)化合物的步驟(c)
其中AAaBAVAWAX和Y如本文所述。在一個變化中，A和B—起形成亞烷基、亞 環(huán)烷基包括螺環(huán)亞烷基或亞芳基，它們中的每一個任選被取代。作為示例，該方法包括使化 合物⑶與N3-B-A-NH2反應(yīng)，得到化合物(4)的步驟(c) 其中Rla、A、B和W如本文所述。在另一個示例性實(shí)施方案中，描述制備式(I)、(II)或(III)化合物的方法，其包 括使其中X是氫和Y是OR7 ；其中R7是單糖或二糖的式(I)化合物與酸反應(yīng)，制備其中R7是 氫的相應(yīng)式(I)化合物的步驟(d)。作為示例，該方法包括使反應(yīng)化合物(4)與酸制備化合 物(5)的步驟(d) 其中Rla、A、B和W如本文所述。在另一個示例性實(shí)施方案中，描述制備式(I)、(II)或(III)化合物的方法，其包 括氧化其中X是氫和Y是OH的式(I)化合物，制備其中X和Y與所連接的碳結(jié)合在一起，形成C = 0的相應(yīng)式(I)化合物的步驟(e)。作為示例，該方法包括用氧化劑氧化化合物
(5)，制備化合物(6)的步驟(e) 其中Rla、A、B和W如本文所述。在另一個示例性實(shí)施方案中，描述制備式(I)、(II)或(III)化合物的方法，其包 括使其中W是氫的式(I)化合物與氟化劑反應(yīng)制備其中W是F的相應(yīng)式(I)化合物的步驟 (f)。作為示例，該方法包括使化合物(6)與氟化劑反應(yīng)制備化合物(7)的步驟(f) 其中Rla、A和B如本文所述。在另一個示例性實(shí)施方案中，描述制備式(I)、(II)或(III)化合物的方法，其包 括使式(VI)化合物上的疊氮基轉(zhuǎn)化為具有1，2，3-三唑基的相應(yīng)式(I)化合物的步驟。作 為示例，描述制備式(I)、(II)或(III)化合物的方法，其包括使式(VI)化合物與R4，R5-取 代的炔反應(yīng)，得到式(VII)化合物的步驟(g) 其中R4和R5各自獨(dú)立選自氫、烷基、雜烷基、芳基和雜芳基，它們中的每一個任選 被取代和R1、A、B、V、W、X和Y如本文所述。在一方面，R4和R5都不是氫。在另一方面，R4 和R5中至少一個是氫。在一個變化中，A和B結(jié)合在一起形成亞烷基、亞環(huán)烷基包括螺環(huán)亞 烷基或亞芳基，它們中的每一個任選被取代。作為示例，該方法包括在銅催化劑的存在下進(jìn) 行Huisgen環(huán)化并根據(jù)化合物(7)制備化合物(8)的步驟(g) 其中Rla、A和B如本文所述。在另一個示例性實(shí)施方案中，描述制備式(I)化合物的方法，其包括使其中R1是 具有?；Ｗo(hù)基的單糖或多糖的式(I)化合物與醇反應(yīng)，制備相應(yīng)的被保護(hù)的式(I)化合 物的步驟(h)。在一個變化中，描述制備式(III)化合物的方法，其包括使式(II)化合物與 醇反應(yīng)的步驟。作為示例，該方法包括使化合物(8)與醇反應(yīng)制備化合物(9)的步驟(h)
16 其中A和B如本文所述。應(yīng)意識到，可簡單和有成本效益地有利地實(shí)現(xiàn)本文所述的方法。應(yīng)進(jìn)一步意識到， 本文所述的方法可升級為大批量生產(chǎn)。應(yīng)進(jìn)一步意識到，可用比常規(guī)方法更少的步驟實(shí)現(xiàn) 本文所述的方法。應(yīng)進(jìn)一步意識到，可用比常規(guī)方法更集中的(convergent)步驟和更少的 線性步驟實(shí)現(xiàn)本文所述的方法。應(yīng)進(jìn)一步意識到，本文所述的方法可伴隨產(chǎn)生比已知方法 更少的副產(chǎn)物或產(chǎn)生與已知方法不同的副產(chǎn)物。應(yīng)進(jìn)一步意識到，本文所述的方法可產(chǎn)生 比已知方法更高純度的本文所述的化合物。發(fā)明詳述在一個示例性實(shí)施方案中，其中描述制備其中R1是單糖或多糖的式(I)、(II)和 (III)化合物的方法。在一方面，單糖是氨基糖或其衍生物，諸如衍生于C-4'位的碳霉糖、 德糖胺、衍生于C-6'位的4-脫氧-3-氨基-葡萄糖、氯霉素、克林霉素等或前述化合物的 類似物或衍生物。在另一方面，多糖是二糖，諸如帶另一個糖的衍生于C-4'位的碳霉糖或 帶有另一個糖的衍生于C-6'位的4-脫氧-3-氨基-葡萄糖、三糖，諸如氨基糖或鹵代基 糖或前述化合物的類似物或衍生物。在另一個實(shí)施方案中，R1是德糖胺或其類似物或衍生 物。應(yīng)理解，在這個和其它實(shí)施方案中，衍生物包括單糖或多糖的保護(hù)形式。在另一個示例性實(shí)施方案中，描述制備式(I)、(II)或(III)化合物的方法，其包 括使式(IV)化合物 其中R1是包含2'-羥基的單糖，及V、W、X和Y如本文所述，與其中Rla是空間位阻?；蚅是離去基團(tuán)或活化基團(tuán)的空間位阻?；瘎㏑la-L反應(yīng)，形成相應(yīng)的2'-?；?生物的步驟(a)。應(yīng)意識到，存在于R1上或包含于基團(tuán)Y中的額外的羥基也可在本方法中
被酰基化。示例性的空間位阻?；蚨；苌锇ǖ幌抻诃h(huán)己基羰基、苯甲?；?、新 戊?；??？捎眯纬甚；苌锏膹V泛種類的活性基團(tuán)，包括但不限于酐、氯化物、三氟甲 磺酸酯、溴化物等制備所需的酰基化劑。一方面，空間位阻?；瘎┦潜郊姿狒?，或在式(IV) 化合物或作為選擇地化合物(1)的2'位或在2'和4'位都能形成苯甲?；サ牡韧幕?化苯甲?；噭?。作為示例，該方法包括使化合物(1)與空間位阻?；瘎┓磻?yīng)，形成相應(yīng)的 2'-?；?'，4" -二酰基衍生物，化合物(2)的步驟(a)，如下所示 其中W和Rla如本文所述。在式(IV)、(1)和(2)化合物的另一方面，W是F。在 ⑴轉(zhuǎn)化為⑵的一個方面，Rla是任選取代的苯甲酰基，步驟(a)包括苯甲酸酐或在式(IV) 化合物或作為選擇地化合物(1)的2'或在2'和4'位都能形成苯甲酰基酯的等同的活化 苯甲?；瘎ＭǔＴ谌軇┖蛪A的存在下進(jìn)行步驟(a)，示例性的溶劑包括，但不限于，乙酸乙酯、 二氯甲烷、丙酮、吡啶等及其混合物。示例性的堿包括但不限于無機(jī)堿，諸如碳酸氫鈉和 碳酸氫鉀及碳酸鈉和碳酸鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀等及其混合物；和胺堿，諸如吡啶、二甲 基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIPEA，Hilnigs堿)、1，4-二氮雜雙環(huán) [2. 2. 2]辛烷(DABCO)等及其混合物?？稍诙喾N溫度下，諸如介于約0°C至約60°C的范圍和 示例性地在約10°C至約30°C下進(jìn)行反應(yīng)。在另一個示例性實(shí)施方案中，描述制備式(I)、(II)或(III)化合物的方法，其包 括使式(IV)化合物與羰基化試劑反應(yīng)形成式(V)化合物的步驟(b)
其中L是離去基團(tuán)和R1、V、W、X和Y如本文所述。通常在極性溶劑和堿的存在下 進(jìn)行步驟(b)，得到式(V)化合物。示例性的羰基化試劑包括氯甲酸甲酯、氯甲酸芐酯和氯 甲酸苯酯、羰基二咪唑、光氣、二光氣、三光氣、1，1'-羰基雙(2-甲基咪唑)、[[1，1'-羰 基二哌啶，雙(環(huán)戊烷)脲]]、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯等。示例性的極性溶劑 包括，但不限于，二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、THF、甲基四氫呋喃等及其混合物。示例性的堿 包括，但不限于，DBU、DABCO、TEA、DIPEA等及其混合物。可在各種溫度，諸如介于約0°C至 約60°C的范圍和示例性地在室溫下進(jìn)行反應(yīng)。作為示例，該方法包括使化合物(2)與羰基 二咪唑反應(yīng)制備化合物(3)的步驟(b) 其中Rla和W如本文所述。在另一個示例性實(shí)施例中，該方法包括在DBU的存在下 使化合物(2)與羰基二咪唑反應(yīng)制備化合物(3)的步驟。在式(V)和(3)化合物的另一方 面，W是F。在一個變化中，-10°C下，先用Ms2O/吡啶，然后用DBU/丙酮、NaH/⑶I/DMF處理 化合物(IV)，制備化合物(V)0在另一個示例性實(shí)施方案中，描述制備式(I)、(II)或(III)化合物的方法，其包 括使式(V)化合物與式N3-B-A-NH2化合物反應(yīng)得到式(VI)化合物的步驟(C)
其中R^A.B.V.W.X和Y如本文所述。在一個變化中，A和B—起形成亞烷基、亞
環(huán)烷基，包括螺環(huán)亞烷基或亞芳基，它們中的每一個任選被取代。示例性的基團(tuán)-A-B-包括 但不限于1，4_ 丁烯、1，4_戊烯、1，5_戊烯、1，1_亞環(huán)丙基、1，1_亞環(huán)戊基、1-環(huán)丙-1-基丙 基等。一方面，-A-B-是直鏈C2-Cltl亞烷基。在另一方面，-A-B-是直鏈C3-C5亞烷基。在另 一方面，-A-B-是 1，4-丁烯。 通常在極性溶劑，包括極性質(zhì)子和極性非質(zhì)子溶劑或它們的混合物的存在下進(jìn)行 步驟(C)。示例性的極性質(zhì)子溶劑包括，但不限于水、醇諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正 丁醇、異丁醇、叔丁醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、戊醇、新戊醇、叔戊醇、環(huán)己醇、乙二醇、丙
二醇、芐醇、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、甘油等及其混合物。示例性非極性質(zhì)子 溶劑包括，但不限于二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四 氫-2 (IH)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N_甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈、 二甲亞砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、HMPA、HMPT、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、 乙酸異丙酯、乙酸叔丁酯、環(huán)丁砜、N，N- 二甲基丙酰胺、硝基甲烷、硝基苯、四氫呋喃(THF)、 甲基四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、聚醚等及其混合物。而且，可在額外的堿的存在下進(jìn)行步驟 (c)。示例性的堿包括，但不限于DBU、DABCO、TEA、DIPEA等及其混合物。
作為示例，該方法包括使化合物(3)與N3-B-A-NH2反應(yīng)得到化合物⑷的步驟(c)其中Rla、A、B和W如本文所述。在一個示例性實(shí)施方案中，N3-B-A-NH2對化合物 (3)的摩爾當(dāng)量比從約4 1至約3 1。在另一個示例性實(shí)施方案中,N3-B-A-NHji化合物 ⑶的摩爾當(dāng)量比為約3 1。在另一個示例性實(shí)施方案中,N3-B-A-NH2對化合物(3)的摩 爾當(dāng)量比為約3 1和額外的堿是對化合物(3)的摩爾當(dāng)量比為從約1 1至約0.75 1 的DBU。在另一個示例性實(shí)施方案中,N3-B-A-NH2對化合物(3)的摩爾當(dāng)量比為約3 1和 額外的堿是對化合物(3)的摩爾當(dāng)量比為約0.75 1的DBU。在另一個示例性實(shí)施方案中，描述制備式(I)、(II)或(III)化合物的方法，包括 使式(I)化合物，其中X是氫和Y是OR7;其中R7是單糖或二糖，與酸反應(yīng)制備其中R7是氫 的相應(yīng)式(I)化合物的步驟(d)。示例性的酸包括，但不限于，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷 酸、高氯酸、三氟乙酸、甲酸、氫氟酸等，及其混合物。在一個變化中，酸是鹽酸。通常在溶劑 諸如水，極性有機(jī)溶劑，包括醇諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、叔丁醇、正丁醇等及其混合 物的存在下進(jìn)行步驟(d)?？稍诟鞣N溫度，包括介于約0°C至約70°C的范圍和示例性地介于 約20°C至約60°C的范圍的溫度下，進(jìn)行步驟(d)。作為示例，該方法包括使化合物(4)與酸反應(yīng)制備化合物(5)的步驟(d)
(5) 其中Rla、A、B禾Π W如本文所述。在式(VI)、(4)和(5)化合物的一個方面，W是
20F。用于步驟(d)的示例性的酸包括，但不限于三氟乙酸、甲酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷 酸、高氯酸、氫氟酸等，及其混合物。在另一個示例性實(shí)施方案中，描述制備式(I)、(II)或(III)化合物的方法，其包 括氧化其中X是氫和Y是OH的式(I)化合物制備其中X和Y與所連接的碳結(jié)合在一起， 形成C = 0的相應(yīng)式(I)化合物的步驟(e)。通常采用常規(guī)氧化劑和條件，包括但不限于 Corey-Kim氧化，諸如二甲基硫醚/N-氯代琥珀酰亞胺(DMS/NCS)、二正丁基硫醚/N-氯代 琥珀酰亞胺、Dess-Martin試劑、Pfitzner-Moffat方法及其修飾、Swern條件諸如DMSO/草 酰氯、DMSO/五氧化二磷、DMSO/對甲苯磺酰氯、DMSO/乙酸酐、DMSO/三氟乙酸酐和DMSO/亞 硫酰氯、鎂、鉻和硒試劑、叔胺氧化物、Ni (Ac)2/次氯酸鹽、DMS0/EDAC · HCl/吡啶· TFA等， 和它們的變化，諸如通過包含一種或多種相轉(zhuǎn)移催化劑，進(jìn)行步驟(e)。作為示例，該方法包括用氧化劑氧化化合物(5)制備化合物(6)的步驟(e) 其中Rla、A、B和W如本文所述。在式(6)化合物的一個方面，W是F。在一個示例性方 面，氧化劑選自 Swern 條件，諸如 DMSO/EDAC 'HCl/ 吡啶.TFAdess-Martin 條件、Corey-Kim 條件，諸如二甲基硫醚/N-氯代琥珀酰亞胺、Jones試劑和其它鉻氧化劑、高錳酸鹽和其它 錳氧化劑、Ni (Ac)2/次氯酸鹽及其它。示例性地在約-20°C至0°C的溫度下，采用二氯甲烷 中的二甲基硫醚、N-氯代琥珀酰亞胺和三乙胺進(jìn)行氧化。在另一個示例性實(shí)施方案中，在約 5°C至約30°C的溫度下，采用二氯甲烷中的Dess-Martin過碘烷(periodinane)進(jìn)行氧化。 在另一個示例性實(shí)施方案中，在約5°C至約30°C的溫度下，采用Dess-Martin過碘烷對化合 物(5)的摩爾當(dāng)量比為約3. 3 1至約1.3 1，用二氯甲烷中的Dess-Martin過碘烷進(jìn)行 氧化。在另一個示例性實(shí)施方案中，在約5°C至約30°C的溫度下，采用Dess-Martin過碘烷 對化合物(5)摩爾當(dāng)量比為約1.3 1，用二氯甲烷中的Dess-Martin過碘烷進(jìn)行氧化。在另一個示例性實(shí)施方案中，描述制備式(I)、(II)或(III)化合物的方法，其包 括使其中W是氫的式(I)化合物與氟化劑反應(yīng)制備其中W是F的相應(yīng)式(I)化合物的步驟 (f)。作為示例，該方法包括在溶劑和堿諸如t-BuOK的存在下，使化合物(6)與氟化劑，諸 如(PhSO2)2N-F (NFSI 或 N-氟代亞氨磺酰)、F-TEDA, F_TEDA_BF4、1-氟-4-羥基 _1，4_ 重 氮雙環(huán)(diazoniabicyclo) [2. 2. 2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)等反應(yīng)，制備化合物(7)的步驟 (f)
(7)其中Rla、A和B如本文所述。應(yīng)意識到，可采用氟化劑和堿的其它組合制備化合物 (7)。通常在無機(jī)堿諸如氫化鈉、碳酸鈉或碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等；有機(jī)堿，諸如三 乙胺、DABC0、叔丁醇鉀等；或它們的組合的存在下，進(jìn)行氟化反應(yīng)。通常在溶劑，包括但不 限于，四氫呋喃、甲基四氫呋喃等或它們的混合物的存在下，進(jìn)行氟化反應(yīng)。在一個示例性 實(shí)施方案中，氟化劑是N-氟代亞氨磺酰(fluorosulfonimide)，堿是叔丁醇鉀和溶劑是四 氫呋喃。在另一個示例性的實(shí)施方案中，N-氟代亞氨磺酰對化合物(6)的摩爾當(dāng)量比從約 1. 3 1 至約 1. 2 1。在另一個示例性實(shí)施方案中，描述制備式(I)、(II)或(III)化合物的方法，其包 括使式(VI)化合物上的疊氮基轉(zhuǎn)化為具有1，2，3_三唑基團(tuán)的相應(yīng)式(I)化合物的步驟。 作為示例，描述制備式(I)、(II)或(III)化合物的方法，包括使式(VI)化合物與R4，R5-取 代的炔反應(yīng)得到式(VII)化合物的步驟(g) 其中R4和R5各自獨(dú)立選自氫、烷基、雜烷基、芳基和雜芳基，它們中的每一個任選 被取代，及R^AjjJj和Y如本文所述。一方面，R4和R5都不是氫。在另一方面，R4和 R5中至少一個是氫。在式(VII)化合物的另一方面，W是F。在一個變化中，A和B結(jié)合在 一起形成亞烷基、亞環(huán)烷基，包括螺環(huán)亞烷基或亞芳基，它們中的每一個任選被取代。示例 性的取代的炔包括被芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基、支鏈烷基、取代的烷 基諸如被氨基(包括伯、仲和叔氨基)取代的烷基、一個或多個鹵素、羥基、醚(包括烷基和 芳基醚)、酮、硫醚、酯、羧酸、氰基、環(huán)氧化物等取代的炔。作為示例，該方法包括在銅催化劑的存在下進(jìn)行Huisgen環(huán)化并根據(jù)化合物(7) 制備化合物⑶的步驟(g)
22 其中Rla、A和B如本文所述。在堿的存在下，或無溶劑，在水中或在有機(jī)溶劑諸如乙 腈或甲苯中，進(jìn)行步驟(g)中的Huisgen環(huán)化。示例性的堿包括但不限于有機(jī)堿，包括烷基 和雜芳基堿，諸如三乙胺、二異丙基乙胺、DABC0、吡啶、二甲基吡啶等和無機(jī)堿，諸如NaOH、 K0H、K2C03、NaHCO3等。示例性的堿為二異丙基乙胺(DIPEA)。在一個實(shí)施方案中，3-氨基苯 基乙炔對化合物⑵的比從約1. 5 1至約1. 2 1和DIPEA對化合物(7)的比從約10 1 至約4 1。在介于20°C-80°C的溫度下，進(jìn)行反應(yīng)。也可采用催化劑，包括但不限于鹵化銅 (示例的有碘化銅)促進(jìn)反應(yīng)。CuI對疊氮化物(VI)或(7)的比示例性地為約0.01 1至 約0.1 1。在一個示例性的實(shí)施例中，CuI對疊氮化物(VI)或(7)的比為0.03 1。在 作為選擇的實(shí)施方案中，催化劑是有機(jī)催化劑，諸如酚酞。Sharpless等在美國專利申請公 布號 US 2005/0222427,Liang 等在 Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 1307-1310 和 Romero 等在Tetrahedron Letters 46 (2005) 1483-1487中描述其它反應(yīng)條件，它們的公開內(nèi)容通 過引用結(jié)合于本文中。在另一個示例性實(shí)施方案中，描述制備式(I)化合物的方法，其包括使其中R1是 具有酰基保護(hù)基的單糖或多糖的式(I)化合物與醇反應(yīng)制備相應(yīng)的被保護(hù)的式(I)化合物 的步驟(h)。在一個變化中，所描述的制備式(III)化合物的方法包括使式(II)化合物與 醇反應(yīng)的步驟。作為示例，該方法包括使化合物(8)與醇反應(yīng)制備化合物(9)的步驟(h) 其中A和B如本文所述。用于步驟(h)的醇可選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、叔 丁醇、正丁醇或它們的混合物。作為示例，醇是甲醇。在約0°c至約100°C和優(yōu)選在約20°C 至約70°C的溫度下，進(jìn)行反應(yīng)。也可在選自此1、!12504等及其混合物的無機(jī)酸的存在下，進(jìn)行反應(yīng)。在一個示例性實(shí)施方案中，在約55°C的溫度下，在甲醇中進(jìn)行反應(yīng)。應(yīng)理解，通?？砂床煌捻樞蜻M(jìn)行各種方法的上述步驟。在另一個實(shí)施方案中，其中描述制備式(I)、(II)和(III)化合物的方法，其中的 方法包括以下步驟 其中R1是包含被空間位阻?；瘎㏑la-L?；?'-羥基的單糖，其中Rla是空 間位阻?；蚅是離去基團(tuán)或活化基團(tuán)；和R4、R5、A、B、V、W、X和Y如本文所述。如本文所 述的那樣進(jìn)行步驟(b)、(c)和(g)。在另一個實(shí)施方案中，其中描述制備式(I)、(II)和(III)化合物的方法，其中的 方法包括以下步驟 其中R1是包含被空間位阻?；瘎㏑la-L?；?'-羥基的單糖，其中Rla是空 間位阻?；蚅是離去基團(tuán)或活化基團(tuán)；和A、B和W如本文所述。如本文所述的那樣進(jìn)行 步驟(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)和(h)。在另一個實(shí)施方案中，其中描述用于制備式(I)、(II)和(III)化合物的中間體。 這類中間體包括式(IV)、(V)、(VI)和(VII)化合物以及(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、 (8)和(9)化合物。應(yīng)理解，這類化合物本身可用來治療疾病，諸如細(xì)菌感染等。還應(yīng)理解， 這類化合物也可用于抗生、抗菌、抗感染和/或抗病毒組合物的制備。在另一個實(shí)施方案中，其中所述的方法用來制備比常規(guī)方法更高得率和/或純度 的式(I)、(II)和(III)化合物。一方面，本文所述的方法將疊氮化物側(cè)鏈直接引至大環(huán)內(nèi) 酯上，而無需通過諸如采用對甲苯磺酰氯或相當(dāng)?shù)幕罨鶊F(tuán)預(yù)先活化側(cè)鏈羥基，隨后轉(zhuǎn)化 為相應(yīng)側(cè)鏈疊氮基。如本文所述的那樣，直接引入疊氮化物側(cè)鏈減少制備式(I)、(II)和 (III)化合物必須進(jìn)行的合成步驟的總數(shù)量。常規(guī)合成表明接線性順序，以至少兩個步驟引 入含有必須被轉(zhuǎn)化為疊氮化物的醇基團(tuán)的側(cè)鏈。在另一方面，本文所述的方法減少發(fā)生的副產(chǎn)物反應(yīng)的數(shù)量并可相應(yīng)地減少在制
備式(I)、(II)和(III)化合物期間發(fā)現(xiàn)的不想要的雜質(zhì)的量。本文所述的方法包括采用
空間位阻酰基，它既在保護(hù)大環(huán)內(nèi)酯的糖部分上的羥基上起作用，也在減少?；蕴沁w移
至式(I)、(II)和(III)化合物上的其它官能團(tuán)的可能性上起作用。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，不受
阻礙的?；T如存在于C-5糖上的乙?；蛇w移至大環(huán)內(nèi)酯上的其它位置。尤其是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在化合物(7)的情況下，當(dāng)Rla是乙酰基時，乙?；Ｗo(hù)基從德糖胺遷移至側(cè)鏈的苯胺 氨基，導(dǎo)致不想要的產(chǎn)物和后繼的額外的純化步驟。如本文所述的那樣，采用空間位阻?；?保護(hù)基可解決Huisgen環(huán)化期間的?；w移反應(yīng)的難題。應(yīng)意識到，避免酰基遷移可導(dǎo)致 改善的得率及改良的純度。因此，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式(I)化合物尤其是化合物(8)和(9)可經(jīng)沉 淀、過濾、離心、潷析等工藝而無需層析法純化分離。應(yīng)意識到，式(I)化合物，尤其是化合 物(9)可通過固-液吸收層析法進(jìn)一步純化。在一個示例性實(shí)施方案中，固體吸附劑選自 反相吸附劑、硅膠、礬土、氧化鎂_硅膠等，且洗脫液選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、 庚烷、環(huán)己烷、甲苯、乙腈、甲醇、異丙醇、乙醇、THF、水等，或它們的組合。在另一個示例性實(shí) 例中，固體吸附劑是氧化鎂_硅膠。在另一方面，本文所述的方法提高本文所述式(I)、(II)和(III)化合物的純度 和/或改善本文所述化合物的純化。本文所述的方法包括采用空間位阻?；?，它既在保護(hù) 大環(huán)內(nèi)酯的糖部分上的羥基上起作用，也在提供更有效地純化化合物上起作用。例如，已經(jīng) 發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行Huisgen環(huán)化生成式(VII)三唑化合物和未反應(yīng)的乙炔化合物的混合物。當(dāng)式 (VII)三唑化合物在R1上包含未如本文所述的那樣保護(hù)的單糖時，兩種化合物難以分離。相 比之下，當(dāng)式(VII)三唑化合物確實(shí)在R1上包含2'-?；?保護(hù)的單糖時，式(VII)三唑 化合物出乎意料地更容易地與未反應(yīng)的乙炔化合物分離。因此，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可通過沉淀、過 濾、離心、潷析和類似工藝分離式(VII)化合物，尤其是化合物(8)和(9)，而無需層析法純 化。應(yīng)意識到，式(I)化合物，尤其是化合物(9)可經(jīng)固-液層析法進(jìn)一步純化。在一個示 例性實(shí)施方案中，固體吸附劑選自反相吸附劑、硅膠、礬土、鎂_硅膠等，而洗脫液選自乙酸 乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、庚烷、環(huán)己烷、甲苯、乙腈、甲醇、異丙醇、乙醇、THF、水等，或它 們的組合。在另一個示例性實(shí)例中，固體吸附劑是氧化鎂_硅膠。在另一個實(shí)施方案中，其中所述的式(I)、(II)和(III)化合物具有大于約98%、 大于約99%和大于約99. 5%的純度。在另一個實(shí)施方案中，其中所述的式(I)、(II)和 (III)化合物包含少于約1%、少于約0. 5%、少于約0. 2%和少于約0. 的任何氨基苯基 乙炔化合物。在另一個實(shí)施方案中，其中所述的式(I)、(II)和(III)化合物基本不含或 完全不含任何氨基苯基乙炔化合物。在另一個實(shí)施方案中，與組合物中的式(I)、(II)和 (III)化合物相比，本文所述的包含式(I)、(II)和(III)化合物的組合物包含少于約1%、 少于約0. 5%、少于約0. 15%和少于約0. 的任何氨基苯基乙炔化合物。在另一個實(shí)施方 案中，其中所述的包含式(I)、(II)和(III)化合物的組合物基本不含或完全不含任何氨基 苯基乙炔化合物。術(shù)語"芳基"，單獨(dú)或共同使用時，指任選取代的芳族環(huán)系統(tǒng)。術(shù)語芳基包括單環(huán) 芳環(huán)和多芳環(huán)。芳基的實(shí)例包括但不限于苯基、聯(lián)苯基、萘基和蒽基環(huán)系統(tǒng)。術(shù)語"雜芳基"指，例如，具有一個或多個雜原子諸如氧、氮、硫、硒和磷的任選取 代的芳環(huán)系統(tǒng)。術(shù)語雜芳基可包含5-或6-元雜環(huán)、多環(huán)雜芳環(huán)系統(tǒng)和多雜芳環(huán)系統(tǒng)。如本文所用的那樣，術(shù)語芳烷基等同于術(shù)語芳基烷基，且表示連接于烷基部分的 一個或多個未取代或取代的單環(huán)或未取代或取代的多環(huán)芳環(huán)；示例性的實(shí)例包括但不限于 芐基、二苯基甲基、三苯甲基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、2-吡啶基甲基、4，4' -二甲氧基三 苯甲基等。本領(lǐng)域的技術(shù)人員還易于認(rèn)識到，其中當(dāng)各成員按常見方式(諸如以馬庫什(Markush)基團(tuán))分類在一起時，本發(fā)明不僅囊括作為一個整體列出的整個一組基團(tuán)，還個 別地囊括該組基團(tuán)的每個成員和主要基團(tuán)組的所有可能的亞組基團(tuán)。因此，為此目的，本發(fā) 明不僅囊括主要基團(tuán)組，還囊括缺乏一個或多個該組成員的主要基團(tuán)組。本發(fā)明還預(yù)期請 求保護(hù)的發(fā)明中明確除外的一個或多個任何基團(tuán)成員。術(shù)語糖包括單糖、二糖和多糖，它們中的每一個任選被取代。術(shù)語還包括任選被氨 基、酰氨基、ureyl、鹵素、腈或疊氮基取代的糖和脫氧糖。示例性的實(shí)例包括，葡糖胺、N-乙 ?；咸前贰⒌绿前?、forosamine、唾液酸等。通過以下實(shí)施例進(jìn)一步說明本文所述的方法。以下實(shí)施例旨在舉例說明而不應(yīng)被 解釋或視作以任何方式進(jìn)行限制。
實(shí)施例實(shí)施例1:2'，4〃 -二-0-苯甲?；?6-0-甲基紅霉素A的制備。將125mL乙酸 乙酯加至25g克拉霉素A。于25°C-35°C下，將26.5g苯甲酸酐、5.7g 4-二甲基氨基吡啶 和6. 7g三乙胺加至反應(yīng)混合物。室溫下，攪拌反應(yīng)混合物約70小時。在反應(yīng)完成后，蒸餾 出乙酸乙酯，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例2 :10，11-脫水-2'，4〃 -二 _0_苯甲酰基-12-0-咪唑基羰基-6-0-甲 基紅霉素A的制備。于25-35°C下，將二甲基甲酰胺(DMF，100mL)加至2'，4〃 -二-0-苯 甲酰基-6-0-甲基紅霉素A中，再將1，8- 二氮雜雙環(huán)[5. 4. 0] i^一 -7-烯(DBU 6. 4g)加 至反應(yīng)混合物并于室溫下攪拌。室溫下，將1，1'-羰基二咪唑(⑶I，17g)加至反應(yīng)物中并 攪拌直至加入完成。加入水分離標(biāo)題化合物，并收集所生成的沉淀。實(shí)施例3:2'，4〃 -二-0-苯甲酰基-11-N_(4-疊氮丁基)-6-0_甲基紅霉素A 11，12_環(huán)狀氨基甲酸酯的制備。于251-351下，將01^(501^)加至10，11-脫水-2'， 4" -二-0-苯甲?；?12-0-咪唑基羰基-6-0-甲基紅霉素A(IOg)中。將4-疊氮丁胺 (4. 4g)和DBU(1. 5g)加至反應(yīng)混合物中，于25°C-35°C下攪拌其直至反應(yīng)完成。再用冷水處 理混合物，收集所生成的固體沉淀。用二氯甲烷處理固體，隨后萃取和除去溶劑，得到標(biāo)題 化合物。4-疊氮丁胺對10，11-脫水-2'，4〃 -二-0-苯甲酰基-12-0-咪唑基羰基-6-0-甲 基紅霉素A的的摩爾當(dāng)量比任選選擇為從約4 1至約3 1。DBU對10，11-脫水-2'， 4" -二-0-苯甲?；?12-0-咪唑基羰基-6-0-甲基紅霉素A的摩爾比任選選擇為從約 1 1 至約 0. 75 1。實(shí)施例4:Il-N-(4-疊氮丁基)-5-(2 ‘-苯甲酰基德糖胺基)_3_羥基-6_0_甲 基紅霉素內(nèi)酯All，12-環(huán)狀氨基甲酸酯的制備。于25°C-35°C下，將丙酮(IOmL)加至2'， 4" -二-0-苯甲酰基-Il-N-(4-疊氮丁基)-6-0-甲基紅霉素A 11，12-環(huán)狀氨基甲酸酯 (5g)中，得到透明溶液。將稀HCl(IOmL)加至反應(yīng)混合物，并于室溫下攪拌24小時。反應(yīng) 完成后，用乙酸乙酯萃取和用氫氧化鈉溶液處理反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例5 Il-N-(4-疊氮丁基)-5-(2‘-苯甲?；绿前坊?_3_氧代-6_0_甲基 紅霉素內(nèi)酯A 11，12_環(huán)狀氨基甲酸酯的制備。在室溫冷至0°C、氮?dú)庀?，將二氯甲?50mL) 加至N-氯代琥珀酰亞胺(2g)中。于0°C、攪拌下，將二甲基硫醚(1.8mL)緩慢加至反應(yīng)混 合物中。于0°C、攪拌下，將溶解于二氯甲烷(20mL)中的Il-N-(4-疊氮丁基)-5-(2‘-苯 甲酰基德糖胺基)-3_羥基-6-0-甲基紅霉素內(nèi)酯All，12-環(huán)狀氨基甲酸酯11，12-環(huán)狀氨基甲酸酯(5g)逐滴加至反應(yīng)混合物中。冷卻混合物至約-20°C，將三乙胺(4mL)的二氯 甲烷(5mL)溶液加至反應(yīng)混合物并攪拌30分鐘。在反應(yīng)完成后，用飽和碳酸氫鈉溶液處 理它，分離有機(jī)層。蒸餾除去溶劑得到標(biāo)題化合物。Plata等在Tetrahedron 60(2004)， 10171-10180中描述其它反應(yīng)條件，其整個公開通過引用結(jié)合于本文。實(shí)施例5A: Il-N-(4-疊氮丁基)-5-(2 ‘-苯甲?；绿前坊?_3_氧代-6-0-甲 基紅霉素內(nèi)酯All，12-環(huán)狀氨基甲酸酯的制備。于10-15°C，在二氯甲烷中，用Dess-Martin 過碘烷(periodinane) (170g,0. 400moles)氧化 11_N_(4-疊氮丁基)_5_(2'-苯甲?；?糖胺基)-3-羥基-6-0-甲基紅霉素內(nèi)酯A 11，12-環(huán)狀氨基甲酸酯(100g，0. 1225moles) 0 20-25°C下攪拌反應(yīng)混合物2hr。用5%氫氧化鈉水溶液猝滅反應(yīng)混合物。用水和飽和氯化 鈉溶液洗滌有機(jī)層。通過蒸餾有機(jī)層除去溶劑，自二異丙醚和己烷的混合物分離產(chǎn)物。過濾 并于30-35°C真空干燥經(jīng)分離的固體，得到標(biāo)題化合物。Dess-Martin過碘烷對11-Ν-(4-疊 氮丁基)-5- (2 ’ -苯甲?；绿前坊?-3-羥基-6-0-甲基紅霉素內(nèi)酯Al 1，12-環(huán)狀氨基 甲酸酯的摩爾當(dāng)量比任選從約3. 3 1至約1.3 1。實(shí)施例6 IlN-(4-疊氮丁基)_5_(2 ‘-苯甲?；绿前坊?_3_氧 代-2-氟-6-0-甲基紅霉素內(nèi)酯A，ll，12-環(huán)狀氨基甲酸酯的制備。向11Ν-(4-疊氮丁 基)-5-(2'-苯甲?；绿前坊?-3-氧代-6-0-甲基紅霉素內(nèi)酯All，12-環(huán)狀氨基甲酸 酯(5g)的四氫呋喃(400mL)溶液中加入7. 3mL叔丁醇鉀，隨后加入2g N-氟代苯亞氨磺酰。 在約1小時后，用水猝滅混合物，隨后用二氯甲烷萃取。分離并濃縮有機(jī)層，得到標(biāo)題化合 物。實(shí)施例6B 實(shí)施例6 Il-N-(4-疊氮丁基)-5-(2‘-苯甲?；绿前坊?_3_氧 代-2-氟-6-0-甲基紅霉素內(nèi)酯A，11，12-環(huán)狀氨基甲酸酯的制備。于-20°C至_5°C下，向
11-N-(4-疊氮丁基)-5- (2 ‘-苯甲?；绿前坊?-3-氧代-6-0-甲基紅霉素內(nèi)酯Al 1，
12-環(huán)狀氨基甲酸酯(IOOg)的四氫呋喃(2200mL)溶液中加入叔丁醇鉀(28g)，隨后加入 N-氟代苯亞氨磺酰(54g)。在約1小時后，用5%碳酸氫鈉水溶液猝滅混合物。用水和飽 和氯化鈉溶液洗滌經(jīng)分離的有機(jī)層。蒸餾除去溶劑，使殘余原料自異丙醇和水的混合物中 結(jié)晶，過濾并于40-45°C真空干燥，得到標(biāo)題化合物。N-氟代苯亞氨磺酰對11-Ν-(4-疊 氮丁基)-5_(2'-苯甲?；绿前坊?-3-氧代-6-0-甲基紅霉素內(nèi)酯All，12-環(huán)狀氨 基甲酸酯的摩爾當(dāng)量比任選從約1.6 1至約1.2 1。溶劑(mL)對11-Ν-(4-疊氮丁 基)-5- (2 ‘-苯甲?；绿前坊?-3-氧代-6-0-甲基紅霉素內(nèi)酯Al 1，12-環(huán)狀氨基甲酸 酯的比任選從約22 1至約17 1。實(shí)施例7 =Il-N-(3-氨基-苯-1-基甲基_[1，2，3]_三唑基]丁 基)-5- (2 ‘-苯甲?；绿前坊?-3-氧代-2-氟-紅霉素內(nèi)酯A，11，12-環(huán)狀氨基甲酸 酯。室溫下，將11-Ν-(3-氨基-苯-1-基甲基_[1，2，3]_三唑-1-基]丁基)-5-(2'-苯 甲酰基德糖胺基)-3_氧代-2-氟-6-0-甲基紅霉素內(nèi)酯A，ll，12-環(huán)狀氨基甲酸酯(IOg)、 3-乙炔基苯胺(2. Ilg)、碘化銅(0. 3g)和二異丙基乙胺(15. 5g)放入乙腈(200mL)中并攪 拌20小時。在反應(yīng)完成后，用稀HCl猝滅并用二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物。有機(jī)層經(jīng)碳酸氫 鹽溶液中和，干燥和濃縮，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例7B :11-Ν-(3-氨基-苯-1-基甲基_[1，2，3]_三唑-1-基]丁基)_5_德糖 胺基-3-氧代-2-氟-紅霉素內(nèi)酯A，ll，12-環(huán)狀氨基甲酸酯。25°C-30°C下，將11-Ν-(3-氨
28基-苯-1-基甲基-[1，2，3]_三唑-1-基]丁基)-5_(2'-苯甲酰基德糖胺基)-3_氧 代-2-氟-6-0-甲基紅霉素內(nèi)酯A，11，12-環(huán)狀氨基甲酸酯(IOOg)、3_乙炔基苯胺(20g)、 碘化銅(IOg)和二異丙基乙胺(155g)溶于乙腈(600mL)并攪拌12小時。3-乙炔基苯胺 對Il-N-(3-氨基-苯-1-基甲基-[1，2，3]-三唑-1-基]丁基)-5-(2'-苯甲?；绿?胺基)-3_氧代-2-氟-6-0-甲基紅霉素內(nèi)酯A，11，12-環(huán)狀氨基甲酸酯的摩爾當(dāng)量比任選 從約1.5 1至約1.2 1。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物傾入稀HCl中并用二異丙基醚萃 取。用二氯甲烷萃取含水層。用含水碳酸氫鈉中和二氯甲烷層，干燥(NaSO4)和濃縮，得到 標(biāo)題化合物。將該原料加至甲醇(600mL)中，于50°C-55°C加熱所生成的混合物12小時。 用活性碳(IOg)處理溶液，過濾和減壓濃縮。使殘余物溶解于水和EtOAc的混合物中。調(diào) 節(jié)含水相的PH至約3. 5。分離有機(jī)層，先后用乙酸乙酯(2次)、二異丙基醚(2次)萃取含 水層。將所生成的含水層加至氨水(lOOOmL，約4%氨)。經(jīng)過濾收集沉淀出的固體，用水洗 滌，直到洗液的PH為約7-8，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物。任選通過自乙醇再結(jié)晶進(jìn)一步純 化該原料。實(shí)施例8 :11-Ν-(3-氨基-苯-1-基甲基_[1，2，3]_三唑-1-基]丁基)_5_德糖 胺基-3-氧代-2-氟-紅霉素內(nèi)酯A，11，12-環(huán)狀氨基甲酸酯。使11-N- (3-氨基-苯-1-基 甲基-[1，2，3]_三唑-1-基]丁基)-5-(2'-苯甲?；绿前坊?-3-氧代-2-氟-紅霉 素內(nèi)酯A，11，12-環(huán)狀氨基甲酸酯(6g)溶解于甲醇(60mL)并回流加熱7小時。反應(yīng)完成 后，濃縮混合物，用二異丙基醚(30mL)稀釋并于室溫下攪拌2小時。過濾收集所生成的固 體。任選經(jīng)沉淀、結(jié)晶或?qū)游黾兓腆w。任選通過加入酸使原料轉(zhuǎn)化為鹽，隨后沉淀鹽。原 料分析表明標(biāo)題化合物具有> 98%純度。重復(fù)實(shí)施例1-8，制備5kg實(shí)施例8的標(biāo)題化合 物的試樣。確定大試樣含有少于約0. 的氨基苯基乙炔或約0. 07%的氨基苯基乙炔。實(shí)施例9 :11-Ν-(3-氨基-苯-1-基甲基_[1，2，3]_三唑-1-基]丁基)_5_德 糖胺基-3-氧代-2-氟-紅霉素內(nèi)酯A，11，12-環(huán)狀氨基甲酸酯的純化。將硅酸鎂載體 (21kg)裝入含有63L乙酸乙酯的柱。使1. 4kgll-N-(3-氨基-苯-1-基甲基-[1，2，3]-三 唑-1-基]丁基)-5-德糖胺基-3-氧代-2-氟-紅霉素內(nèi)酯A，11，12-環(huán)狀氨基甲酸酯的 14L乙酸乙酯和0. 7L乙腈溶液通過柱。收集洗脫液。使乙酸乙酯(112L)通過柱，使洗脫液 與第一個流分合并。額外重復(fù)該過程4次。濃縮經(jīng)合并的洗脫液，通過加熱至50-55°C使殘 余物溶解于39L乙醇。減少體積至約22L并冷卻至25-30°C。攪拌溶液5_6小時。收集并 用冷乙醇洗滌生成的固體。通過加熱至40-45°C，使?jié)耧炄芙庥谝宜嵋阴?乙腈溶液(每公 斤濕餅15L/0. 5L)。向溶液中加入額外的乙酸乙酯(每公斤濕餅20L)。使該溶液通過硅酸 鎂載體柱(15kg/kg濕餅)。收集洗脫液。用乙酸乙酯填充柱(每公斤濕餅80L)。收集洗 脫液并與第一次的洗脫液合并。濃縮經(jīng)合并的洗脫液，通過加熱至50-55°C使殘余物溶解 于39L乙醇。使體積減少至約22L并冷卻至25-30°C。攪拌溶液5_6小時。收集并用冷乙 醇洗滌所生成的固體。將濾餅加至冷卻至10-15°C的50L水中。于10-15°C下，緩慢加入濃 HC1(0.97L)，得到透明溶液。過濾溶液。于10-25°C下，將濾液緩慢加至氨水溶液(0. 79L氨 的28L水溶液)。攪拌所生成的混合物30分鐘，經(jīng)離心收集固體。于45-50°C下干燥固體， 直到含水量不超過1.5%。實(shí)施例9A 任選通過使原料溶解于最少量的溶劑并向混合物中加酸，形成自 溶劑沉淀出或在向酸化混合物中加入第二種溶劑后沉淀出的固體，純化11-Ν-(3-氨基-苯-1-基甲基-[1，2，3]-三唑-1-基]丁基)-5-德糖胺基-3-氧代-2-氟-紅霉素 內(nèi)酯A，11，12-環(huán)狀氨基甲酸酯。實(shí)施例10 4-疊氮-丁胺的制備。使1，4_ 二溴丁烷溶解于熱DMF中并經(jīng)疊氮化 鈉(3摩爾當(dāng)量)處理。反應(yīng)完成后，用水稀釋反應(yīng)混合物，將1，4_ 二疊氮基-丁烷萃取進(jìn) 甲基叔丁基醚中。將三苯膦(1.08摩爾當(dāng)量)加至1，4_ 二疊氮基-丁烷溶液。當(dāng)反應(yīng)完 成時，用5%鹽酸稀釋混合物，直到水解完成。分離酸性含水層，用稀氫氧化鈉堿化。將所生 成的產(chǎn)物萃取進(jìn)二氯甲烷中。分離有機(jī)層，并減壓濃縮，得到標(biāo)題原料。任選制備對疊氮化 鈉的摩爾當(dāng)量比為從約1 3至約1 5的1，4_ 二疊氮基-丁烷。任選用還原劑，例如， 硼氫化鈉將1，4_ 二疊氮基-丁烷還原為4-疊氮基-丁胺。比較實(shí)施例 1. Romero 等在 Tetrahedron letters, 46 :1483_1487 (2005)中所描述 的制備大環(huán)內(nèi)酯的方法如下所示(a) 4-氨基丁-1-醇，DMF; (b) TsCl，吡啶；(c) NaN3, DMF, 800C0在該實(shí)施例中，首先通過使C-12上的經(jīng)活化的?；┍寂c4-氨基-1- 丁醇 反應(yīng)，隨后用對甲苯磺酰氯活化側(cè)鏈羥基，最后與NaN3反應(yīng)，引入疊氮化物側(cè)鏈，制備相應(yīng) 的側(cè)鏈疊氮化物(全面參見，美國專利申請公布號2006/0100164)。該比較方法需要至少兩 個步驟才能將疊氮基引至側(cè)鏈。比較實(shí)施例 2. Liang 等禾口 Romero 等(Tetrahedron letters, 46 1483-1487(2005))所描述的制備大環(huán)內(nèi)酯的方法如下所示 其中在未保護(hù)的德糖胺上進(jìn)行Huisgen反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)保護(hù)的缺乏導(dǎo)致副產(chǎn)物的形 成。還令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，試劑3-氨基苯基乙炔難以從未保護(hù)的最終產(chǎn)物三唑中除去。進(jìn)一 步發(fā)現(xiàn)，Huisgen環(huán)化中，相應(yīng)2'-乙酰基保護(hù)衍生物向1，2，3-三唑的轉(zhuǎn)化導(dǎo)致乙?；?時從德糖胺糖遷移至側(cè)鏈苯胺片段的氨基，生成不想要的產(chǎn)物，相應(yīng)地降低得率，而需要后 繼的純化步驟。
權(quán)利要求
一種制備式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和水合物的方法其中R1是單糖或多糖；A是 CH2 、 C(O) 、 C(O)O 、 C(O)NH 、 S(O)2 、 S(O)2NH 、 C(O)NHS(O)2 ；B是 (CH2)n ，其中n是介于0 10的整數(shù)，或B是2 10個碳的不飽和碳鏈，其可含有任何鏈烯基或炔基；C表示在各種情況下獨(dú)立選自氫、鹵素、羥基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、氨基芳基、烷基氨基芳基、?；ⅤＱ趸?、磺?；?、ureyl和氨基甲?；?或2個取代基，它們中的每一個任選被取代；V是 C(O) 、 C(＝NR11) 、 CH(NR12R13) 或 N(R14)CH2 ；其中R11是羥基或烷氧基，R12和R13各自獨(dú)立選自氫、羥基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基；二甲基氨基烷基、?；?、磺?；?、ureyl和氨基甲?；?；R14是氫、羥基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、二甲基氨基烷基、酰基、磺?；reyl或氨基甲?；籛是氫、F、Cl、Br、I或OH；X是氫；和Y是OR7；其中R7是氫、單糖、二糖、烷基、芳基、雜芳基、酰基或 C(O)NR8R9，其中R8和R9各獨(dú)立選自氫、羥基、烷基、芳烷基、烷基芳基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、烷氧基、二甲基氨基烷基、?；⒒酋；reyl和氨基甲?；换騒和Y與所連接的碳結(jié)合在一起，形成C＝O；該方法包括使式(IV)化合物其中R1是包含2′ 羥基的糖，與空間位阻酰化劑R1a L反應(yīng)，其中R1a是空間位阻酰基和L是離去基團(tuán)或活化基團(tuán)，形成相應(yīng)的2′ 酰基衍生物的步驟(a)。FPA00001174753900011.tif,FPA00001174753900021.tif
2. 一種制備式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和水合物的方法其中R1是單糖或多糖； B是-(CH2)n_，其中的η是介于0-10的整數(shù)，或B是2_10個碳的不飽和碳鏈，其可含有 任何鏈烯基或炔基；C表示在各種情況下獨(dú)立選自氫、商素、羥基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、雜烷基、 芳基、雜芳基、雜芳烷基、氨基芳基、烷基氨基芳基、酰基、酰氧基、磺?；?、ureyl和氨基甲酰 基的1或2個取代基，它們中的每一個任選被取代；V 是-C (0) _、-C ( = NR11) -、-CH (NR12R13)-或-N (R14) CH2-；其中 R11 是羥基或烷氧基，R12 和R13各自獨(dú)立選自氫、羥基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜芳 烷基、二甲基氨基烷基、?；?、磺?；?、ureyl和氨基甲?；籖14是氫、羥基、烷基、芳烷基、烷 基芳基、烷氧基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、二甲基氨基烷基、酰基、磺?；?、ureyl或 氨基甲酰基； X是氫；和Y是OR7;其中R7是氫、單糖、二糖、烷基、芳基、雜芳基、酰基或-C(O)NR8R9,其 中R8和R9各獨(dú)立選自氫、羥基、烷基、芳烷基、烷基芳基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、烷 氧基、二甲基氨基烷基、?；?、磺?；reyl或氨基甲?；?；或X和Y與所連接的碳結(jié)合在 一起，形成C = 0；該方法包括使式(IV)化合物與羰基化試劑反應(yīng)形成式(V)化合物的步驟(b)其中Rlb是包含用Rla?；?'-羥基的糖；和L是離去基團(tuán)。
3.權(quán)利要求2的方法，其中的羰基化試劑是羰基二咪唑。
4.一種制備式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和水合物的方法 其中R1是單糖或多糖；A 是-CH2-、-C (0) -、-C (0) 0-、-C (0) NH-、-S (0) 2_、-S (0) 2NH-、-C (0) NHS (0) 2-；B是-(CH2)n_，其中的η是介于0-10的整數(shù)，或B是2_10個碳的不飽和碳鏈，其可含有 任何鏈烯基或炔基；C表示在各種情況下獨(dú)立選自氫、商素、羥基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、雜烷基、 芳基、雜芳基、雜芳烷基、氨基芳基、烷基氨基芳基、?；ⅤＱ趸?、磺?；?、ureyl和氨基甲酰 基的1或2個取代基，它們中的每一個任選被取代；V 是-C (0) _、-C ( = NR11) -、-CH (NR12R13)-或-N (R14) CH2-；其中 R11 是羥基或烷氧基，R12 和R13各自獨(dú)立選自氫、羥基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜芳 烷基、二甲基氨基烷基、?；?、磺?；reyl和氨基甲?；?；R14是氫、羥基、烷基、芳烷基、烷 基芳基、烷氧基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、二甲基氨基烷基、酰基、磺酰基、ureyl或 氨基甲?；?；W 是氫、F、Cl、Br、I 或 0H;X是氫；和Y是OR7;其中R7是氫、單糖、二糖、烷基、芳基、雜芳基、?；?C(O)NR8R9,其 中R8和R9各獨(dú)立選自氫、羥基、烷基、芳烷基、烷基芳基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、烷 氧基、二甲基氨基烷基、?；?、磺酰基、ureyl或氨基甲?；?；或X和Y與所連接的碳結(jié)合在 一起，形成C = 0 ；該方法包括使如權(quán)利要求2中定義的式(V)化合物與式N3-B-A-NH2化合 物反應(yīng)得到式(VI)化合物的步驟(c) 其中Rlb是包含用Rla酰化的2'-羥基的糖。
5. 一種制備式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和水合物的方法 其中R1是單糖或多糖； A 是-CH2-、-C (0) -、-C (0) 0-、-C (0) NH-、-S (0) 2_、-S (0) 2NH-、-C (0) NHS (0) 2-；B是-(CH2)n_，其中的η是介于0-10的整數(shù)，或B是2_10個碳的不飽和碳鏈，其可含有 任何鏈烯基或炔基；C表示在各種情況下獨(dú)立選自氫、商素、羥基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、雜烷基、 芳基、雜芳基、雜芳烷基、氨基芳基、烷基氨基芳基、?；?、酰氧基、磺?；?、ureyl和氨基甲酰 基的1或2個取代基，它們中的每一個任選被取代；V 是-C (0) _、-C ( = NR11) -、-CH (NR12R13)-或-N (R14) CH2-；其中 R11 是羥基或烷氧基，R12 和R13各自獨(dú)立選自氫、羥基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜芳 烷基、二甲基氨基烷基、酰基、磺酰基、ureyl和氨基甲?；籖14是氫、羥基、烷基、芳烷基、烷 基芳基、烷氧基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、二甲基氨基烷基、酰基、磺酰基、ureyl或 氨基甲酰基；W 是氫、F、Cl、Br、I 或 0H;X是氫；和Y是OR7;其中R7是氫、單糖、二糖、烷基、芳基、雜芳基、酰基或-C(O)NR8R9,其 中R8和R9各獨(dú)立選自氫、羥基、烷基、芳烷基、烷基芳基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、烷 氧基、二甲基氨基烷基、?；?、磺酰基、ureyl或氨基甲?；换騒和Y與所連接的碳結(jié)合在 一起，形成C = O;該方法包括使式(VI)化合物與R4，R5-取代的炔反應(yīng)得到式(VII)化合 物的步驟(g)其中R4和R5各自獨(dú)立選自氫、烷基、雜烷基、芳基和雜芳基，它們中的每一個任選被取 代；及Rlb是包含用Rla?；?'-羥基的糖。
6.權(quán)利要求1的方法，其還包括使權(quán)利要求1定義的式(IV)化合物與羰基化試劑反應(yīng) 形成式(V)化合物的步驟(b)(VII) 其中Rlb是包含用Rla?；?'-羥基的糖；和L是離去基團(tuán)。
7.權(quán)利要求6的方法，其中的羰基化試劑為羰基二咪唑。
8.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其還包括使權(quán)利要求2定義的式(V)化合物與式 N3-B-A-NH2化合物反應(yīng)得到式(VI)化合物的步驟(c) 其中Rlb是包含用Rla?；?'-羥基的糖。
9.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其還包括使權(quán)利要求4定義的式(VI)化合物與R4， R5-取代的炔反應(yīng)得到式(VII)化合物的步驟(g) 其中R4和R5各自獨(dú)立選自氫、烷基、雜烷基、芳基和雜芳基，它們中的每一個任選被取 代；及Rlb是包含用Rla?；?'-羥基的糖。
10.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中V是C= O;及X和Y與所連接的碳結(jié)合在一 起，形成C = 0。
11.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中R1是包含任選保護(hù)的2'_羥基的單糖。
12.權(quán)利要求1-4或權(quán)利要求7中任一項(xiàng)的方法，其中Rla選自支鏈烷基、芳基、雜芳基、 芳烷基和雜芳烷基酰基，它們中的每一個任選被取代。
13.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中-A-B-是亞烷基、亞環(huán)烷基或亞芳基；和C任 選被芳基或雜芳基取代。
14.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中R1是德糖胺；-A-B-是1，4_丁烯和C是 4-(3-氨基苯基)。
15.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中W是F。
16.下式的化合物其中R1是包含被Rla?；?'-羥基的單糖，其中Rla是空間位阻?；?； A 是-CH2-、-C (0) -、-C (0) 0-、-C (0) NH-、-S (0) 2_、-S (0) 2NH-、-C (0) NHS (0) 2-； B是-(CH2)n_，其中的η是介于0-10的整數(shù)，或B是2_10個碳的不飽和碳鏈，其可含有 任何鏈烯基或炔基；C表示在各種情況下獨(dú)立選自氫、商素、羥基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、雜烷基、 芳基、雜芳基、雜芳烷基、氨基芳基、烷基氨基芳基、?；?、酰氧基、磺酰基、ureyl和氨基甲酰 基的1或2個取代基，它們中的每一個任選被取代；V 是-C (0) _、-C ( = NR11) -、-CH (NR12R13)-或-N (R14) CH2-；其中 R11 是羥基或烷氧基，R12 和R13各自獨(dú)立選自氫、羥基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜芳 烷基、二甲基氨基烷基、?；⒒酋；?、ureyl和氨基甲?；籖14是氫、羥基、烷基、芳烷基、烷 基芳基、烷氧基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、二甲基氨基烷基、?；?、磺酰基、ureyl或 氨基甲酰基；W 是氫、F、Cl、Br、I 或 OH ；X是氫；和Y是OR7;其中R7是氫、單糖、二糖、烷基、芳基、雜芳基、?；?C(O)NR8R9,其 中R8和R9各獨(dú)立選自氫、羥基、烷基、芳烷基、烷基芳基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、烷 氧基、二甲基氨基烷基、酰基、磺酰基、ureyl或氨基甲酰基；或X和Y與所連接的碳結(jié)合在 一起，形成C = 0 ；和R4和R5各自獨(dú)立選自氫、烷基、雜烷基、芳基和雜芳基，它們中的每一個任選被取代。 17.下式的權(quán)利要求16的化合物其中Rla是空間位阻?；?br> 18.權(quán)利要求16-17中任一項(xiàng)的化合物，其中Rla是苯甲酰基t
19.一種大于約98%純度的下式化合物 其中 A 是-CH2-, -C (0) -、-C (0) 0-、-C (0) NH-、-S (0) 2_、-S (0) 2NH-、-C (0) NHS (0) 2- ；B 是-(CH2)n-，其中的η是介于0-10的整數(shù)，或B是2-10個碳的不飽和碳鏈，其可含有任何 鏈烯基或炔基。
20.權(quán)利要求19中的化合物，其純度大于約99%。
21.一種包含下式化合物的組合物其中 A 是-CH2-、-C (0) -、-C (0) 0-、-C (0) NH-、-S (0) 2_、-S (0) 2ΝΗ-、-C (0) NHS (0) 2-； B是-(CH2)n-,其中的η是介于0-10的整數(shù)，或B是2_10個碳的不飽和碳鏈，其可含 有任何鏈烯基或炔基；與所述化合物相比，其中的組合物包含少于約0. 15%的氨基苯基乙 炔。
22.權(quán)利要求21的組合物，與所述化合物相比，其中的組合物包含少于約0.的氨基苯基乙炔。
23.權(quán)利要求21的組合物，其中的組合物基本不含氨基苯基乙炔。
24.一種包含下式化合物的組合物其中A 是-CH2-、-C (0) -、-C (0) 0-、-C (0) NH-、-S (0) 2_、-S (0) 2NH-、-C (0) NHS (0) 2-； B是-(CH2)n_，其中的η是介于0-10的整數(shù)，或B是2_10個碳的不飽和碳鏈，其可含有 任何鏈烯基或炔基；與所述化合物相比，其中的組合物包含少于約0. 2%的?；被交?br> 25.權(quán)利要求21的組合物，與化合物相比，其中的組合物包含少于約的?；被交?。
26.權(quán)利要求21的組合物，與化合物相比，其中的組合物包含少于約0.15%的?；被净?。
27.權(quán)利要求21的組合物，與化合物相比，其中的組合物包含少于約0.的?；被交?。
28.權(quán)利要求21的組合物，其中的組合物基本不含酰基氨基苯基。
全文摘要
本文描述式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和水合物的制備方法。
文檔編號A01N43/04GK101917850SQ200880123646
公開日2010年12月15日 申請日期2008年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月25日
發(fā)明者D·E·佩雷拉, K·德奧, M·K·帕特爾 申請人:森普拉制藥公司