專利名稱：蒽環(huán)化合物的4′-羥基的芳烷基化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明領(lǐng)域主要涉及用于制備蒽環(huán)化合物的化學(xué)方法。更具體地，本方面領(lǐng)域涉 及用于制備式(1)的蒽環(huán)化合物的方法和工藝 其中，R1 = H、OH、OMe ;R2 = H、OH、OCOAlkl ；Alkl =直鏈或支鏈烷基、烯基或炔基 C1-C12A -OCH2-R3 平伏或直立；R3 = H、Alkl、Ar， ArT-強酸的陰離子，更具體地(4-Ri= OMe, 14_R2 = 0H，直立的 4，-BnO)。
背景技術(shù)：
蒽環(huán)化合物構(gòu)成天然存在的生物活性化合物中的最大家族之一。該家族中的 若干成員已表現(xiàn)為臨床上有效的抗腫瘤劑。它們包括，例如，柔紅霉素(daimorubicin)、 阿霉素(doxorubicin)、去甲氧柔紅霉素(idarubicin)、表柔比星(印irubicin)、吡柔 比星(pirarubicin)、佐柔比星(zorubicin)、阿柔比星(aclarubicin)、和洋紅霉素 (carminomycin)。例如，這些化合物已表現(xiàn)為可用于治療乳腺癌、急性淋巴細胞白血病和非 淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、和其他實體癌瘤。然而，在許多情形中，跨膜運輸或跨越血腦屏障運輸?shù)膯栴}在提高藥物的生物利用度(bioavailability)方面極為重要。迄今為止仍在繼續(xù)探求新的蒽環(huán)衍生物，尤其是 易于跨越血腦屏障的這些物質(zhì)。這樣的性質(zhì)將允許將蒽環(huán)化合物的適應(yīng)癥擴寬至包括中樞 神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤。這是之所以對合成新的親油性可變的蒽環(huán)抗生素(例如 美國專利5，625，043和6，673，907中所描述的)的興趣持續(xù)升高的部分原因。通過修飾分子 的糖苷部分可實現(xiàn)親油性質(zhì)的改變；具體地，是通過對糖的3’-N和/或4’-0原子的烷基化。美國專利No. 6，673，907公開的方法中，許多在3’ -N被取代的化合物是在DMF中 利用芐基溴對蒽環(huán)化合物直接烷基化而得到的。傳統(tǒng)上認(rèn)為通過芳烷基(取代的芐基)取 代蒽環(huán)化合物上4’ -0位極少能實現(xiàn)。以下困難使得這種合成復(fù)雜化(a)苷元(或糖苷配基)和糖的官能團必須通過保護基團進行保護；(b)由于產(chǎn)生須進一步經(jīng)立體特異性水解而分離的平伏和直立異構(gòu)體，使得 3’ -疊氮基_糖苷部分的制備復(fù)雜化；(c)偶聯(lián)(coupling)步驟要求使用最少兩倍過量的糖合成子(synthon)，糖合成 子接著在5-6合成階段中制備。偶聯(lián)反應(yīng)完成，其中立體特異性小于100%，導(dǎo)致形成了必 須進一步除去的不期望的立體異構(gòu)體。(d)合成階段和色譜純化步驟的總數(shù)超過10，因此不可能實現(xiàn)高產(chǎn)率的期望產(chǎn)
P
ΡΠ O現(xiàn)今觀點對親核基團的相對反應(yīng)強度的排序如下=NH2 >芳香族OH >脂肪族0H， 排除了在未受保護的NH2或者芳香族OH背景下選擇性烷基化脂肪族OH的可能性。這使得 上述在4’ -0位取代的蒽環(huán)衍生物的合成方法復(fù)雜化。柔紅霉素或其類似物中的糖通過使用公認(rèn)的芐基化試劑如芐基鹵+NaH ；+BuLi ； +t-BuOK在4’位的芐基化是不可能的，因為在3’4吐不存在保護基團或者在3’4 Prot (受 保護)氮產(chǎn)生反應(yīng)中心的情況下，直接優(yōu)先芐基化氮。此外，糖在4’位的芐基化阻礙了從 3’ -NH基團去除保護基團。這些因素的結(jié)合導(dǎo)致反應(yīng)沿幾種途徑同時發(fā)生，結(jié)果產(chǎn)生難以分離的多種產(chǎn)物的 混合物。先前，廣為接受的對糖的4’羥基進行烷基化的方法使用3，4- 二 -0-乙酰-鼠李 烯糖(3，4-di-0-Acetyl-Rhamnal)作為原料。原料首先轉(zhuǎn)化為3-疊氮化物(消旋體)；然 后，分離所需的光學(xué)異構(gòu)體并在NaH存在下用BnBr芐基化。通過這種方法制得的合成子然 后結(jié)合至獨立-合成的苷元。進一步修飾和除去保護基團生產(chǎn)出所需的最終產(chǎn)品。通過修飾微生物法制備的未經(jīng)分離苷元和糖的蒽環(huán)化合物前體而簡化這類化合 物的生產(chǎn)，賦予了這種工藝很大的優(yōu)勢。例如，美國專利No. 7，053，191描述了一種合成去 甲氧柔紅霉素的這樣的方法。美國專利No. 7，053，191描述的工藝將合成階段的數(shù)目從11 或12減至5。先前在Journal of Medicinal Chemistry 2006 Vol 49，No 5，ppl792_1799 中描 述了將蒽環(huán)化合物分子的糖苷部分中3’ -NH2修飾為3’ -N3基團的方法。該方法允許生成 相應(yīng)的疊氮化物同時保持蒽環(huán)化合物分子完整。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及按照圖1中所示方案說明的反應(yīng)路徑，通過使用芳烷基化試劑
5R3-CH2X(例如，BnBr)將蒽環(huán)化合物芳烷基化的創(chuàng)新方法。本發(fā)明認(rèn)識到4-R1; 3’ -N「柔 紅霉素是用于選擇性4’ -0-芐基化、生成4-R1; 3’ -N3-4’ -0-芳烷基-柔紅霉素(特別是， 4’-0-Bn-柔紅霉素)的適合底物。因此，本發(fā)明提供了簡易生產(chǎn)蒽環(huán)化合物的4’-0_芳烷 基化衍生物的途徑。


圖1是根據(jù)本發(fā)明的一種實施方式的反應(yīng)路徑的示意圖。
具體實施例方式根據(jù)本發(fā)明通過使用芳烷基化試劑R3_CH2X(例如，BnBr)對蒽環(huán)化合物進行芳烷 基化的方法包含圖1中所示的反應(yīng)步驟，其可描述如下。原料為醇中(優(yōu)選甲醇)的蒽環(huán) 衍生物鹽。將TfN3的二氯甲烷溶液加至蒽環(huán)衍生物鹽的醇(優(yōu)選甲醇)溶液中，使混合物 溫育4-24小時，直至原料已完全反應(yīng)。得到式3表示的疊氮衍生物。
式3將式3表示的疊氮衍生物溶解在對強堿和烷基化試劑的作用穩(wěn)定的非質(zhì)子溶劑 中例如二烷基酰胺、簡單醚(直鏈醚(如二乙醚，甲基-叔丁基醚)、環(huán)醚(如THF)和甘醇二 甲醚(glyme ethers))或這類溶劑的混合物(優(yōu)選DMF)。攪拌的同時，向混合物中加入過 量的強堿(優(yōu)選NaH)，其加入量與蒽環(huán)化合物的比為1. 2-10M比1M。然后，在0°C到90°C溫 度下或在溶劑的沸點下，加入過量比為1.2-10M比IM蒽環(huán)化合物的烷基化試劑R3CH2X(例 如BnBr)。該反應(yīng)的持續(xù)時間很大程度上取決于烷基化試劑的反應(yīng)性并且可從幾小時到幾 天不定。反應(yīng)完成情況通過薄層色譜法(“TLC”)監(jiān)測。反應(yīng)完成后，使反應(yīng)混合物在亞大氣壓(負(fù)壓)條件下蒸發(fā)并用二乙醚洗滌。用 二氯甲烷從反應(yīng)混合物在蒸餾水中的有機-水乳液中萃取產(chǎn)品。二氯甲烷萃取液用蒸餾水 洗滌，然后在低壓下通過蒸發(fā)除去二氯甲烷。將所得的烷基化蒽環(huán)疊氮化物溶解在THF中，并向溶液中加入2M過量的三苯膦。 該反應(yīng)的持續(xù)時間從幾小時到幾天不等。同樣，用TLC監(jiān)測反應(yīng)的完成情況。結(jié)果獲得式 4表示的芳烷基化蒽環(huán)化合物
6 其中，R9至R14定義為H或1-4碳鏈(C1-C4)的烴基；Hal是Cl、Br、I。該反應(yīng)所使用的溶劑是能與鹵化過程中產(chǎn)生的鹵化氫結(jié)合的中度堿性 (medium-basicity)的非質(zhì)子溶劑，例如，酰胺、簡單醚以及它們的混合物，優(yōu)選二甲酰胺和 四氫呋喃。該反應(yīng)在溫度20-60°C進行2-20小時，優(yōu)選在50°C進行約3小時。該反應(yīng)獲得 14-鹵化衍生物。然后通過加入冷的丙酮或乙腈沉淀出該14-鹵化衍生物，并在羧酸鹽、優(yōu) 選甲酸鈉存在下，在水_丙酮溶液中于PH = 2. 5-5. 5、或更優(yōu)選pH = 3. 5-4. 0進行水解。 如果期望制得14-0酯(R2 = OCOAlkl ；Alkl =直鏈或支鏈烷基、烯基或炔基C1-C12)，則使用 相應(yīng)的羧酸的鹽。實施例首先，將20g的鹽酸柔紅霉素溶解在125mL MeOH中。加入7. 5g K2CO3在20mL /K 中的溶液并劇烈攪拌1分鐘。然后向混合物中加入TfN3的二氯甲烷溶液。在磁力攪拌器 上繼續(xù)攪拌混合物直至完成原始蒽環(huán)化合物的完全轉(zhuǎn)化(通過TLC確認(rèn))。然后將所得的 反應(yīng)物倒入300mL水中。分離出有機層并用二氯甲烷萃取水。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中從溶液 中蒸發(fā)出二氯甲烷。這樣得到3' -N3-柔紅霉素。將3' -N3-柔紅霉素溶解在IOOmL 二甲基甲酰胺中，并加入2g60% NaH的石蠟懸 浮液。混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后向其中加入4mL的芐基溴。繼續(xù)攪拌直至原始的 柔紅霉素疊氮化物的濃度減少8-10倍。然后將所得的反應(yīng)混合物倒入酸化的蒸餾水中并 用二氯甲烷萃取。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中從溶液中蒸發(fā)出二氯甲烷。將所得的半固體殘余物溶解在IOOmL四氫呋喃中，在溶液中加入7g三苯基膦。溶式4所示的芳烷基化蒽環(huán)化合物通過式2表示的配位鹵化物(complex halogenide)進一步商化
液放置在室溫下直至達到3' -N3-4' -OBn-柔紅霉素的完全轉(zhuǎn)化。所得的反應(yīng)物通過蒸 發(fā)而完全干燥，通過色譜除去過量的三苯基膦。這樣得到4' -OBn-柔紅霉素。將所得的4' -OBn-柔紅霉素溶解在IOOmL 二甲基甲酰胺中，向混合物中加入5g 的氧二、溴酸雙(二 甲基甲酉先胺)(hydrogendibromobromate bis (dimethylformamide))。t昆 合物40°C下溫育2小時。然后，將反應(yīng)混合物倒至350mL乙腈中。過濾出沉淀出的沉淀物 并用乙腈洗滌并除去溶劑。將固體沉淀物溶解在80mL丙酮、80mL 0. 25M溴化氫水溶液和8克甲酸鈉的混合物 中。反應(yīng)混合物在35 °C下溫育30小時。然后除去反應(yīng)混合物中的丙酮，并通過色譜純化來純化殘余物。4' -OBn-阿霉素 的產(chǎn)量為3.1克。
權(quán)利要求
一種通過使用芳烷基化試劑R3 CH2X按照圖1所示工藝來制備蒽環(huán)化合物的4′ O 芳烷基衍生物的方法FPA00001178926000011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中(a)工藝步驟#2使用芳烷基化試劑R3-CH2X；R3 = H, Ar ；(b) R4-R8=H或取代基=直 鏈或支鏈烷基、烯基、炔 基(C1-C5X F、Cl、CF3(c)X=良好的離去基團，例如Cl- ；Br- ；I- ；Ts ；CH3SO2O-CF3SO2O ；且所使用的芳烷基化 試劑與蒽環(huán)化合物比為1. 2-10M比IM ；且(d)反應(yīng)在二烷基酰胺或醚的一種中于0°C至90°C溫度下或溶劑的沸點下進行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，工藝步驟#4包括通過式2表示的鹵化試劑、在酰 胺、簡單醚或它們的混合物的至少一種中蒽環(huán)化合物的鹵化，且反應(yīng)在20°C -60°C溫度下 進行2-20小時，鹵^b試劑; 式2其中，R9至R14定義為H或1至4碳鏈(C1-C4)的烴基；Hal是Cl、Br、L
全文摘要
一種通過使用芳烷基化試劑R3-CH2X(例如，BnBr)、按照圖所示方案描述的反應(yīng)路徑，對蒽環(huán)化合物進行芳烷基化的方法。本發(fā)明認(rèn)識到4-R1，3’-N3-柔紅霉素是選擇性4’-O-芐基化以生成4-R1，3’-N3-4’-O-芳烷基-柔紅霉素(特別是，4’-O-Bn-柔紅霉素)的適合底物。因而，本發(fā)明提供了簡易生產(chǎn)蒽環(huán)化合物的4’-O-芳烷基化衍生物的方法，該方法能有效地用于生產(chǎn)蒽環(huán)化合物。
文檔編號A01N43/04GK101909439SQ200880124211
公開日2010年12月8日 申請日期2008年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月8日
發(fā)明者亞歷山大·伊特金, 亞歷山大·扎布德金, 維克托·馬特維安科, 阿列克?！ゑR特維韋 申請人:蘇洛克股份有限公司