專利名稱：一種制備控釋型納米級農(nóng)藥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備控釋型納米級農(nóng)藥的方法，特別是一種利用細(xì)乳液聚合法制 備控釋型納米級農(nóng)藥的方法。
背景技術(shù)：
傳統(tǒng)的施藥方法因風(fēng)吹、日曬、雨淋而造成的農(nóng)藥流失和分解通常達(dá)60 % 90 %， 因此反復(fù)噴施，用藥量成倍增長，造成巨大浪費(fèi)和危害。著眼于現(xiàn)有的農(nóng)藥品種加工 劑型和配方的改進(jìn)，物理化學(xué)性能和施用方法的改良，開發(fā)新用途，就顯得特別重要。 把農(nóng)藥制成按必要?jiǎng)┝?、在特定的時(shí)間內(nèi)、持續(xù)穩(wěn)定地到達(dá)需要場所，以保持足夠的 持效期的農(nóng)藥緩釋劑，最能經(jīng)濟(jì)合理地使用農(nóng)藥，把農(nóng)藥對環(huán)境的污染降至最低限度， 因而是農(nóng)藥制劑發(fā)展的主要方向。如今，農(nóng)藥微膠囊技術(shù)己經(jīng)有了一定的發(fā)展，但是 仍然存在一些不足。如微囊的粒徑過大，農(nóng)藥負(fù)載率低，有突釋現(xiàn)象等問題。
經(jīng)文獻(xiàn)檢索，《農(nóng)藥》2004年2月第43巻第2期73-75;《農(nóng)藥學(xué)學(xué)報(bào)》2006 年第8巻第1期77-82;《云南化工》2007年2月第34巻第1期16-19;《中國農(nóng)業(yè) 科學(xué)》2007年40巻第12期2753-2758等，報(bào)道了利用界面聚合法，以脲醛樹脂、蜜 胺樹脂等為壁囊材料，制備了溴氰菊酯、阿維菌素、毒死蜱的微膠囊。該方法形成的 微膠囊形態(tài)較好、包封率高，但形成的液滴的平均粒徑較大。專利CN 92104615、 US 6113935報(bào)道了通過三聚氰胺-甲醛在農(nóng)藥表面縮聚制備農(nóng)藥微囊的方法。US 5160529 報(bào)道了通過聚氨酯的自縮合作用，形成酰胺類除草劑的微囊。以上所述的這些方法制 備的微膠囊能夠起到緩釋的作用，但是由于粒徑較大，在使用過程中，對靶標(biāo)的附著 性和滲透能力較差。
文章《北京化工大學(xué)學(xué)報(bào)》2007年34巻第4期337-340，報(bào)道了 Si02為緩釋載 體，利用超臨界包埋法來制備了阿維菌素固態(tài)粉體納米緩釋劑，該粉體經(jīng)水分散后粒 徑為200-500nm，這類制劑具有緩釋性能，并且粒徑達(dá)到納米級，但是，仍然存在負(fù) 載率低的缺點(diǎn)。文章《高分子材料科學(xué)與工程》2007年24巻第2期35-38中，利用 了微乳聚合法制備農(nóng)藥微膠囊，雖然微囊粒徑達(dá)到納米級，但是需要加入大量乳化劑， 并且農(nóng)藥含量低，制備成本較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種制備控釋型納米級農(nóng)藥的方法。
4本發(fā)明提供的制備控釋型納米級農(nóng)藥的方法，是將非水溶性的農(nóng)藥、不飽和單體、 交聯(lián)劑和表面活性劑經(jīng)剪切乳化制得細(xì)乳液，通過引發(fā)劑引發(fā)共聚合，得到本發(fā)明提 供的控釋型納米級農(nóng)藥。
所述方法適用于各種非極性農(nóng)藥，如嘧菌酯、咪鮮安、丙環(huán)唑、烯效唑、烯唑醇、 三唑醇、烯酰嗎啉、蕓苔素內(nèi)脂、多效唑、醚菊酯、溴蟲腈、阿維菌素、高效氯氰菊 酯、三氟氯氰菊酯、丁硫克百威等不同種類的非水溶性農(nóng)藥。
所述方法中，單體為乙烯、丙烯、苯乙烯、甲基苯乙烯、丙烯酸、丙烯酰胺、丙 烯酸酯(如丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸羥 乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸羥丙酯等)、丙烯腈、甲基丙烯腈或乙烯基吡咯烷酮 的一種或任意幾種以任意比例混合的混合物。
所述方法中，交聯(lián)劑為多乙烯基類的物質(zhì)，如二丙烯酸丁二酯、二乙烯苯、二 甲基丙烯酸乙二醇酯、烯丙基甲基丙烯酸、二丙烯酸乙二醇酯、二丙烯酸丁二醇酯、 二甲基丙烯酸丁二醇酯、二甲基丙烯酸新戊二醇酯、己二酸二甲基丙烯酸酯、二甲基 丙烯酸三甘醇、二甲基丙烯酸四甘醇或三羥甲基丙垸一種或一種以上任意組合。
所述方法中，引發(fā)劑為過硫酸鉀、過硫酸銨等無機(jī)過氧類，過氧化二苯甲酰、過 氧化二異丙苯、過氧化二碳酸二環(huán)己酯等有機(jī)過氧類，偶氮二異丁腈、偶氮二異庚腈
等偶氮類，K2S208/Cu+、 K2S208-F^+等氧化還原類引發(fā)劑中的一種或一種以上任意組 合。
所述方法中，表面活性劑為烷基苯磺酸鹽、脂肪醇硫酸鹽、烷基酚甲醛樹脂聚氧 乙基醚、苯乙基苯基聚氧丙基醚、蓖麻油聚氧乙烯醚、烷基酚聚氧乙烯醚、烷基苯基 酚聚氧乙烯醚、烷基酚聚氧乙烯聚氧丙烯醚、烷基苯基酚聚氧乙烯聚氧丙烯醚、荼磺
酸甲醛、1,2-二正丁基萘-6-磺酸鈉、對甲氧基脂肪酰胺基苯磺酸鈉、木質(zhì)素磺酸鹽、 羧甲基纖維素鹽類、烷基磺酸鹽、脂肪醇硫酸鹽、烷基硫酸鹽、油酸鹽、琥珀酸二辛 酯磺酸鹽、二丁基萘磺酸鹽或平平加中的任意一種或任意幾種以任意比例混合的混合 物。
其中，表面活性劑、水、不飽和單體、交聯(lián)劑及非極性農(nóng)藥的質(zhì)量份數(shù)為0.01-10: 10-95: 0.01-20: 0.01-20: 0.001-20，優(yōu)選0.2-5: 70-95: 0.1-20: 0.1-15: 0.005-15， 更優(yōu)選0.2-10: 70-90: 2-20: 1-10: 0.005-5。
所述方法中，所述的剪切乳化的時(shí)間為10-50min;所述不飽和單體化合物與交聯(lián) 劑共聚合反應(yīng)時(shí)間為l-8h，優(yōu)選比例為2-5h;所述不飽和單體與交聯(lián)劑進(jìn)行攪拌反應(yīng)， 反應(yīng)溫度為0—8(TC，優(yōu)選室溫-7(TC。所述引發(fā)劑的用量占所述共聚反應(yīng)體系質(zhì)量百 分比為0.01% — 10%，優(yōu)選0.01%—4%。本發(fā)明提供的細(xì)乳液聚合法，首先將非水溶性的農(nóng)藥、 一種或幾種單體、交聯(lián)劑、 乳化劑等剪切乳化制備成細(xì)乳液，然后通過引發(fā)劑引發(fā)聚合，得到農(nóng)藥納米微囊。本 發(fā)明利用細(xì)乳液聚合法，形成一系列納米級小液滴，類似納米反應(yīng)器，使得溶劑單體 及交聯(lián)劑等可在液滴表面聚合，更好的包覆農(nóng)藥。該方法的聚合效率高，易于控制， 水為連續(xù)相，傳熱效果好，制得的納米農(nóng)藥粒徑在50 500nm。該方法不僅消除了一 些載體中農(nóng)藥突釋現(xiàn)象的出現(xiàn)，而且能夠有效提高農(nóng)藥的負(fù)載率，從而減少農(nóng)藥的施 藥次數(shù)，降低對環(huán)境的壓力，提高農(nóng)藥的利用率。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明提供的制備控釋型納米級農(nóng)藥的方法，具體步驟如下
1) 將表面活性劑加入到水中，混合均勻。
2) 將單體、交聯(lián)劑以及非極性的農(nóng)藥混合均勻。
3) 將步驟2)的油相加入到步驟l)的水相中，劇烈高速剪切攪泮，得到細(xì)乳液。
4) 將細(xì)乳液加入到具有溫度計(jì)、磁力攪拌、回流冷凝及氮?dú)獗Ｗo(hù)的四口燒瓶中， 加入引發(fā)劑引發(fā)聚合，得到本發(fā)明提供的控釋型納米級農(nóng)藥。
下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明并不限于以下實(shí)施例。 實(shí)施例1
1) 將0.2g十二垸基硫酸鈉(SDS)溶于90g去離子水中，得到0.22%的乳化劑 水溶液；
2) 1.5g丙烯酸甲酯、6.0g苯乙烯、l.Og二丙烯酸丁二酯、1.2g阿維菌素混合均
勻；
3) 將水相和油相混合，冰水浴中高速剪切乳化10min，得到細(xì)乳液；
4) 然后將細(xì)乳液加入到裝有冷凝裝置、攪拌、氮?dú)馊肟?、加料口的燒瓶，通?氣30min后，保持65"C水浴下，同時(shí)加入O.lg偶氮二異丁腈引發(fā)聚合，保持聚合2h， 得到質(zhì)量百分比為1.2%阿維菌素納米膠囊。
通過掃描電鏡觀察為均勻球體，其平均粒徑為60nm。通過高效液相色譜檢測 (HPLC)其懸浮率為96%，負(fù)載率達(dá)到94%。
實(shí)施例2
1) 將0.6g垸基酚甲醛樹脂聚氧乙基醚(700#)與0.2g十二烷基苯磺酸f丐(500#) 溶于80g去離子水中，得到1.0%乳化劑的水溶液；
2) 3.6g甲基丙烯酸甲酯、4.0g二乙烯苯、8g苯乙烯、3.5g烯酰嗎啉混合均勻；
3) 將水相和油相混合，冰水浴中剪切乳化10min，得到細(xì)乳液；4)然后將細(xì)乳液加入到裝有冷凝裝置、攪拌、氮?dú)馊肟凇⒓恿峡诘臒?，通?br> 氣30min后，保持70。C水浴下，同時(shí)加入O.lg偶氮二異丁腈引發(fā)聚合，保持聚合4h， 得到質(zhì)量百分比為3.5%烯酰嗎啉納米膠囊。
通過掃描電鏡觀察為均勻球體，其平均粒徑為75nm。通過高效液相色譜檢測 (HPLC)其懸浮率為94%，負(fù)載率達(dá)到93%。
實(shí)施例3
1) 將5g苯乙基苯基聚氧丙基醚(1600#)溶于70g去離子水中，得到7.0%的乳 化劑水溶液；
2) 10.0g丙烯酸乙酯、10.0g甲基苯乙烯、2.0g 二丙烯酸乙二醇酯、2.8g醚菊酯 溶混合均勻；
3) 將水相和油相混合，冰水浴中剪切乳化30min，得到細(xì)乳液；
4) 然后將細(xì)乳液加入到裝有冷凝裝置、攪拌、氮?dú)馊肟凇⒓恿峡诘臒?，通?氣30min后，保持5(TC水浴下，同時(shí)加入0.2g過硫酸鉀引發(fā)聚合，保持聚合4h，得 到質(zhì)量百分比為2.8%醚菊酯納米膠囊。
通過掃描電鏡觀察為均勻球體，其平均粒徑為65nm。通過高效液相色譜檢測 (HPLC)其懸浮率為92%，負(fù)載率達(dá)到91。/。。
實(shí)施例4
1) 將0.8g蓖麻油聚氧乙烯醚(EL-40)同0.2g十二垸基硫酸鈉溶于75g去離子 水中，得到1.3%的乳化劑的水溶液；
2) 5.0g甲基丙烯酸乙酯、10g甲基苯乙烯、2.0g烯丙基甲基丙烯酸、5.0g溴蟲腈 混合均勻；
3) 將水相和油相混合，冰水浴中剪切乳化30min，得到細(xì)乳液；
4) 然后將細(xì)乳液加入到裝有冷凝裝置、攪拌、氮?dú)馊肟凇⒓恿峡诘臒?，通?氣30min后，保持5(TC水浴下，同時(shí)加入2g過氧化苯甲酰引發(fā)聚合，保持聚合4h， 得到質(zhì)量百分比為5.0%溴蟲腈納米膠囊。
通過掃描電鏡觀察為均勻球體，其平均粒徑為65nm。通過高效液相色譜檢測 (HPLC)其懸浮率為91%，負(fù)載率達(dá)到90%。
實(shí)施例5
1)將0.5g垸基酚聚氧乙烯聚氧丙烯醚溶于80g去離子水中，得到0.6%的乳化劑
7的水溶液；
2) 3.4g甲基丙烯酸丁酯、10g苯乙烯、2.0g二甲基丙烯酸乙二醇酯、4.0g高效氯 氰菊酯混合均勻；
3) 將水相和油相混合，冰水浴中剪切乳化30min，得到細(xì)乳液；
4) 然后將細(xì)乳液加入到裝有冷凝裝置、攪拌、氮?dú)馊肟?、加料口的燒瓶，通?氣30min后，保持7(TC水浴下，同時(shí)加入O.lg偶氮二異丁腈引發(fā)聚合，保持聚合3h， 得到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4.0%高效氯氰菊酯納米膠囊。
通過掃描電鏡觀察為均勻球體，其平均粒徑為60mn。通過高效液相色譜檢測 (HPLC)其懸浮率為95%，負(fù)載率達(dá)到87%。
實(shí)施例6
1) 將0.5g垸基酚聚氧乙烯聚氧丙烯醚溶于78g去離子水中，得到0.6%的乳化劑 的水溶液；
2) 4.5g丙烯酸甲酯、10.0g二丙烯酸丁二酯、3.0g烯唑醇混合均勻；
3) 將水相和油相混合，冰水浴中剪切乳化40min，得到細(xì)乳液；
4) 然后將細(xì)乳液加入到裝有冷凝裝置、攪拌、氮?dú)馊肟?、加料口的燒瓶，通?氣30min后，保持5(TC水浴下，同時(shí)加入4g過氧化苯甲酰引發(fā)聚合，保持聚合5h， 得到質(zhì)量百分比為3.0%烯唑醇納米膠囊。
通過掃描電鏡觀察為均勻球體，其平均粒徑為65nm。通過高效液相色譜檢測 (HPLC)其懸浮率為94%，負(fù)載率達(dá)到90%。
實(shí)施例7
1) 將1.0g垸基酚聚氧乙烯聚氧丙烯醚溶于85g去離子水中，得到1.2%的乳化劑 的水溶液；
2) 5.9g丙烯酸羥乙酯、5.0g二甲基丙烯酸新戊二醇酯、3.0g嘧菌酯混合均勻；
3) 將水相和油相混合，冰水浴中剪切乳化40min，得到細(xì)乳液；
4) 然后將細(xì)乳液加入到裝有冷凝裝置、攪拌、氮?dú)馊肟凇⒓恿峡诘臒?，通?氣40min后，室溫下，加入0.1g過硫酸鉀/FeS04引發(fā)聚合，保持聚合3h，得到質(zhì)量 百分比為3.0%嘧菌酯納米膠囊。
通過掃描電鏡觀察為均勻球體，其平均粒徑為70nm。通過高效液相色譜檢測 (HPLC)其懸浮率為92%，負(fù)載率達(dá)到91%。實(shí)施例8
1) 將0.5g苯乙基苯基聚氧丙基醚(1600#)溶于95g去離子水中，得到0.5%的 乳化劑水溶液；
2) l.Og丙烯酸甲酯、l.Og甲基丙烯酸丁酯、2.49g二乙烯苯、0.005g蕓苔素內(nèi)脂 混合均勻；
3) 將水相和油相混合，冰水浴中剪切乳化50min，得到細(xì)乳液；
4) 然后將細(xì)乳液加入到裝有冷凝裝置、攪拌、氮?dú)馊肟?、加料口的燒瓶，通?氣30min后，保持50。C水浴下，同時(shí)加入O.Olg過硫酸鉀引發(fā)聚合，保持聚合4h， 得到質(zhì)量百分比為0.005%蕓苔素內(nèi)脂納米膠囊。
通過掃描電鏡觀察為均勻球體，其平均粒徑為65nm。通過高效液相色譜檢測 (HPLC)其懸浮率為94%，負(fù)載率達(dá)到卯％。
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權(quán)利要求
1、一種制備控釋型納米級農(nóng)藥的方法，是將非極性農(nóng)藥、不飽和單體、交聯(lián)劑、表面活性劑和水經(jīng)剪切乳化制得細(xì)乳液，通過引發(fā)劑引發(fā)共聚反應(yīng)，得到所述控釋型納米級農(nóng)藥。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述非極性農(nóng)藥為嘧菌酯、咪鮮 安、丙環(huán)唑、烯效唑、烯唑醇、三唑醇、烯酰嗎啉、蕓苔素內(nèi)脂、多效唑、醚菊酯、 溴蟲腈、阿維菌素、高效氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯或丁硫克百威。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述不飽和單體為具有自由基反 應(yīng)活性的不飽和化合物；所述交聯(lián)劑為多乙烯基化合物。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述不飽和單體為乙烯、丙烯、 苯乙烯、甲基苯乙烯、丙烯酸、丙烯酰胺、丙烯酸酯、丙烯腈、甲基丙烯腈或乙烯基 吡咯垸酮中的任意一種或任意幾種以任意比例混合的混合物；所述多乙烯基化合物為二丙烯酸丁二酯、二乙烯苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、烯 丙基甲基丙烯酸、二丙烯酸乙二醇酯、二丙烯酸丁二醇酯、二甲基丙烯酸丁二醇酯、 二甲基丙烯酸新戊二醇酯、己二酸二甲基丙烯酸酯、二甲基丙烯酸三甘醇、二甲基丙 烯酸四甘醇或三羥甲基丙垸中的任意一種或任意幾種以任意比例混合的混合物。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述丙烯酸酯為丙烯酸甲酯、甲 基丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸羥乙酯或丙 烯酸羥丙酯。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的方法，其特征在于所述引發(fā)劑為過硫酸鉀、過 硫酸銨、過氧化二苯甲酰、過氧化二異丙苯、過氧化二碳酸二環(huán)己酯、偶氮二異丁腈、偶氮二異庚腈、K2S2CVCu+或K2S2Or F,中的任意一種或任意幾種以任意比例混合的 混合物。
7、 根據(jù)權(quán)利要求l-6任一所述的方法，其特征在于所述表面活性劑為垸基苯磺 酸鹽、脂肪醇硫酸鹽、烷基酚甲醛樹脂聚氧乙基醚、苯乙基苯基聚氧丙基醚、蓖麻油 聚氧乙烯醚、烷基酚聚氧乙烯醚、烷基苯基酚聚氧乙烯醚、垸基酚聚氧乙烯聚氧丙烯 醚、烷基苯基酚聚氧乙烯聚氧丙烯醚、荼磺酸甲醛、1，2-二正丁基萘-6-磺酸鈉、對甲 氧基脂肪酰胺基苯磺酸鈉、木質(zhì)素磺酸鹽、羧甲基纖維素鹽類、烷基磺酸鹽、脂肪醇 硫酸鹽、垸基硫酸鹽、油酸鹽、琥珀酸二辛酯磺酸鹽、二丁基萘磺酸鹽或平平加中的 任意一種或任意幾種以任意比例混合的混合物。
8、 根據(jù)權(quán)利要求l-7任一所述的方法，其特征在于表面活性劑、水、不飽和單體、交聯(lián)劑及非極性農(nóng)藥的質(zhì)量份數(shù)為0.01-10: 10-95: 0.01-20: 0.01-20: 0.001-20， 優(yōu)選0.2-5: 70-95: 0.1-20: 0.1-15: 0.005-15。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于表面活性劑、水、不飽和單體、交聯(lián)劑及非極性農(nóng)藥的質(zhì)量份數(shù)為0.2-10: 70-90: 2-20: 1-10: 0.005-5。
10、 根據(jù)權(quán)利要求l-9任一所述的方法，其特征在于所述剪切乳化的時(shí)間為10-50 分鐘；所述共聚反應(yīng)的溫度為0-80°C，優(yōu)選室溫-7(TC;所述共聚反應(yīng)的時(shí)間為1- 8 小時(shí)，優(yōu)選2-5小時(shí)；所述引發(fā)劑的用量占所述共聚反應(yīng)體系質(zhì)量百分比為0.01%-10 %，優(yōu)選0.01%-4%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于制備控釋型納米級農(nóng)藥的方法。該方法是將非水溶性的農(nóng)藥、不飽和單體、交聯(lián)劑和表面活性劑經(jīng)剪切乳化制得細(xì)乳液，通過引發(fā)劑引發(fā)共聚，在農(nóng)藥表層形成納米級微囊，得到該控釋型納米級農(nóng)藥。該方法不僅消除了一些載體中農(nóng)藥突釋現(xiàn)象的出現(xiàn)，而且能夠有效提高農(nóng)藥負(fù)載率。從而減少農(nóng)藥的施藥次數(shù)，降低對環(huán)境的壓力，提高農(nóng)藥的利用率。
文檔編號A01N25/04GK101461359SQ20091007710
公開日2009年6月24日 申請日期2009年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月15日
發(fā)明者曹永松, 李健強(qiáng), 李平亮, 濤 湯, 芳 王, 石天玉, 坤 錢 申請人:中國農(nóng)業(yè)大學(xué)