專利名稱：用A_2AR激動劑鞘內(nèi)治療神經(jīng)性疼痛的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過鞘內(nèi)使用A2a腺苷受體(AR)的激動劑治療神經(jīng)性疼痛的方法。
背景技術(shù)：
活化的脊髓小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞似乎有助于產(chǎn)生和維持神經(jīng)性疼痛。 特別地，活化的膠質(zhì)細胞通過其促炎細胞因子白細胞介素1(IL1)、腫瘤壞死因子(TNF) 和IL6的釋放至少部分地也是這樣(綜述參見，Watkins等人，Trends in Neurosci. (2001) 24 450-455)。這些促炎細胞因子通過增強來自感覺傳入神經(jīng)末端的“疼痛”神經(jīng) 遞質(zhì)的釋放和通過增強脊髓背角疼痛傳導(dǎo)神經(jīng)元的興奮性來放大疼痛(Reeve等人，Eur. J. Pain (2000) 4 :247-257 ;Watkins 等人，Trends in Neurosci. (2001)24:450-455)。不幸的是，神經(jīng)性疼痛仍然是一個主要的尚未解決的問題，因此必須鑒定有效的 新療法。腺苷是一種調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞和非神經(jīng)細胞功能的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，且是作為抗炎劑對免 疫細胞發(fā)揮作用的免疫調(diào)節(jié)劑。腺苷作用于四種不同的腺苷受體亞型，其中，對循環(huán)免疫細 胞中的A2AR(腺苷2A受體)具有選擇性的藥物減少促炎細胞因子的釋放，并增加強效的抗 炎細胞因子、白細胞介素-10 (IL-10)。脊髓中的小膠質(zhì)細胞是主要存在的免疫細胞，并從根 本上參與慢性疼痛中涉及的調(diào)節(jié)劑的誘導(dǎo)和維持產(chǎn)生。因此，據(jù)推測，A2aR激動劑可能是對 于神經(jīng)性疼痛潛在有效的治療藥物。在本領(lǐng)域，目前已知各種A2a腺苷受體激動劑。這些包括Linden等人的美國專利 6，232，297，其描述了具有以下通式的化合物
N(R)2
rr>
Rl^X ^
HO OH 其中，各個R可以是H，X可以是乙氨基羰基，以及R1可以是4-甲氧羰基環(huán)己基甲 基(DWH-146e)。據(jù)報道這些化合物為A2a激動劑。
Linden等人的美國專利7，214，665描述了具有以下通式的化合物
權(quán)利要求
A2A腺苷受體激動劑在生產(chǎn)用于鞘內(nèi)治療神經(jīng)性疼痛的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述激動劑為藥物組合物的部分，所述藥物組合 物進一步包括藥學(xué)上可接受的賦形劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述激動劑包括取代的6-氨基-9-(四氫呋 喃-2'基)嘌呤或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述激動劑包括在3-和5'-位置取代的6-氨 基-9-(3'，4' -二羥基-四氫呋喃-2'基)嘌呤或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述激動劑包括在哌啶的氮上取代的5-[6_氨 基-2-(3-哌啶-4-基-丙-1-炔基)_嘌呤-9-基]-3，4- 二羥基-四氫呋喃-2-羧酸環(huán) 丙基酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述激動劑包括4-{3-[6-氨基-9-(5-環(huán)丙基氨甲?；?3，4- 二羥基-四氫呋喃-2-基)-9H-嘌 呤-2-基]-丙-2-炔基}-哌啶-1-羧酸酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述激動劑包括在哌啶的氮上取代的5-[6_氨 基-2- (3-哌啶-4-基-丙-1-炔基)-嘌呤-9-基]-3，4- 二羥基-四氫呋喃-2-羧酸乙 基酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述激動劑包括4_{3-[6-氨基-9-(5-乙基氨 甲酰基_3，4- 二羥基-四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-丙-2-炔基}-哌啶-1-羧酸 酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述A2a腺苷受體激動劑為式I的化合物或其立 體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽其中，Za 為 C 三 C、0、NH 或 NHN = CR3a ； Z 為 CR3R4R5 或 NR4R5 ；各個R1獨立地為氫、鹵素、-0Ra、-SRa、(C1-C8)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧 基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)、雜環(huán)(C1-C8)亞烷基_、芳基、芳基(C1-C8)亞烷基_、雜芳基、雜芳 基(C1-C8)亞烷基-、-CO2Ra、RaC ( = 0)0-、RaC ( = 0)-、-OCO2Ra、RbRcNC ( = 0)0_、RaOC (= 0) N (Rb)-、RbRcN-、RbRcNC ( = 0)-、RaC( = 0) N (Rb)-, RbRcNC ( = 0) N (Rb)-, RbRcNC ( = S) N (Rb) -、-OPO3Ra、RaOC ( = S)-, RaC ( = S)-, -SSRa、RaS ( = 0) -、RaS ( = 0) 2-或-N = NRb ；各個R2獨立地為氫、鹵素、(C1-C8)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)、雜環(huán)(C1-C8)亞烷基_、 芳基、芳基(C1-C8)亞烷基_、雜芳基或雜芳基(C1-C8)亞烷基-；可選擇地，R1和R2以及它們所連接的原子為C = 0、C = S或C = NRd, R4和R5獨立地N(R7)2為H或(C1-C8)烷基；可選擇地，R4和R5連同它們所連接的原子形成飽和、部分不飽和或芳香的單環(huán)、雙環(huán)或 多環(huán)，且在環(huán)中具有3、4、5、6、7、8、9或10個任選地具有1、2、3或4個選自非過氧化物氧 (-0-)、硫(-S-)、亞硫?；?-S0-)、磺?；?-S(O)2-)或胺(-NRb-)的雜原子的環(huán)原子；其中，R4和R5獨立地被0-3個R6基團取代，或任何包含R4和R5的環(huán)被0到6個R6基 團取代；各個R6獨立地為氫、鹵素、-0Ra、-SRa、(C「C8)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、 (C1-C8)環(huán)烷基、(C6-C12)雙環(huán)烷基、雜環(huán)、雜環(huán)(C1-C8)亞烷基_、芳基、芳基(C1-C8)亞烷基-、 雜芳基、雜芳基(C1-C8)亞烷基-、-CO2Ra、RaC( = 0)0-、RaC( = 0)-、-OCO2Ra、RbRcNC( = 0)0_、 RaOC ( = 0) N (Rb)-、RbRcN-、RbRcNC ( = 0)-、RaC( = 0) N (Rb)-, RbRcNC ( = 0) N (Rb)-, RbRcNC (= S) N (Rb)-、-OPO3Ra、RaOC ( = S)-、RaC( = S)-、_SSRa、RaS ( = 0)-、-NNRb,或兩個 R6 基團以及 它們所連接的原子為C = 0、C = S ；或兩個R6基團連同它們所連接的原子可以形成在環(huán)中 包含1-6個碳原子與1、2、3或4個選自非過氧化物氧(-0-)、硫(-S-)、亞硫?；?-S0-)、磺 酰基(-S(O)2-)或胺(-NRb-)的雜原子的碳環(huán)或雜環(huán)；R3為氫、鹵素、-0Ra、-SRa、(C「C8)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C3-C8)環(huán) 烷基、雜環(huán)、雜環(huán)(C1-C8)亞烷基_、芳基、芳基(C1-C8)亞烷基_、雜芳基、雜芳基(C1-C8)亞烷 基-、-C02Ra、RaC( = 0)0-、RaC( = 0)-、-OCO2Ra、RbRcNC ( = 0)0_、Ra0C( = 0) N (Rb)-、RbRcN-、 RbRcNC ( = 0) -、RaC ( = 0) N (Rb) -、RbRcNC ( = 0) N (Rb) -、RbRcNC ( = S) N (Rb) -、-OPO3Ra、RaOC (= S)-、RaC( = S)-、-SSRa、RaS( = 0)-、RaS( = 0)2-、-NNRb ；或者如果由 CR4R5 形成的環(huán)為芳基 或雜芳基或為部分不飽和的，那么R3可以不存在； R3a為氫、(C1-C8)烷基或芳基；各個R7獨立地為氫、(C1-C8)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、芳基、芳基(C1-C8)亞烷基、雜芳基 或雜芳基(C1-C8)亞烷基-；X 為-CH20Ra、-CO2Ra, -CH2OC (0)Ra、-C (0) NRbRc, -CH2SRa, -C (S) 0R\ -CH2OC(S) R\ -C(S) NRbRc 或-CH2N(Rb) (Rc)；可選擇地，X為下式的芳香環(huán)
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中，所述A2a腺苷受體激動劑為選自下表的化合物 或其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述A2a腺苷受體激動劑為式II的化合物或其 立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其中，所述A2a腺苷受體激動劑為選自下表的化合物 或其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽R4 = A =CH2OH ；B :C(0) N 乙基；C :C(0) N 環(huán)丙基；
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述A2a腺苷受體激動劑為式(Ib)-(Id)的化 合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述A2a腺苷受體激動劑選自以下化合物或其 藥學(xué)上可接受的鹽
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述A2a腺苷受體激動劑為下式的化合物或其 藥學(xué)上可接受的鹽
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述A2a腺苷受體激動劑為下式的化合物或其 藥學(xué)上可接受的鹽
全文摘要
本發(fā)明涉及通過鞘內(nèi)施用A2A腺苷受體(AR)激動劑治療神經(jīng)性疼痛的方法。
文檔編號A01N43/40GK101938904SQ200980104231
公開日2011年1月5日 申請日期2009年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月9日
發(fā)明者A·博格萊霍爾, F·施米特曼, J·里格, L·沃特金斯, L·洛拉姆, M·哈欽森, R·湯普森 申請人:PGx健康有限責(zé)任公司