專利名稱：包含低濃度的在水和水混溶性有機溶劑中的懸浮液形式的過氧苯甲酰的局部藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療皮膚病癥的局部施用藥物制劑領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及包 含過氧苯甲酰和任選的抗痤瘡化合物如抗生素的制劑。
背景技術(shù)：
過氧苯甲酰常用于治療皮膚病癥如通常稱作痤瘡的尋常痤瘡的局部藥物制劑中。 局部施用的抗生素也已被用于治療皮膚病癥如痤瘡的局部制劑中。已被局部使用以治療痤 瘡的抗生素的實例包括大環(huán)內(nèi)酯抗生素如紅霉素和林可霉素族抗生素如克林霉素和林可毒素。包含過氧苯甲酰和抗生素的聯(lián)合產(chǎn)品已被使用，并提供與僅包含過氧苯甲酰或抗 生素的制劑相比增加的抗痤瘡功效。Klein的美國專利4，497，794公開了用于治療痤瘡 的包含過氧苯甲酰和紅霉素的聯(lián)合制劑。通常如Klein ‘794所述制備的組合物以商品名 Benzamycin (Dermik Laboratories, Berwyn, PA)銷售。Klein 的美國專利 5，767，098、 Baroody的美國專利5，733,886和Stiefel的美國專利5，466，446公開了過氧苯甲酰和 林可霉素族抗生素如克林霉素的聯(lián)合。通常如Klein ‘098所述制備的組合物以商品名 Benzaclin (Dermik Laboratories)銷售，通常如Stiefel所述制備的組合物以商品名 Duac (Stiefel Laboratories, Inc. , Coral Gables, FL)銷售。與使用僅包含過氧苯甲酰的組合物、或包含過氧苯甲酰和抗生素的聯(lián)合的組 合物的局部治療有關(guān)的問題之一施用部位的局部刺激。已經(jīng)表明，過氧苯甲酰具有濃 度依賴性的刺激可能性。參見Mills等人，International Journal of Dermatology, 25(10) :664-667 (1986)禾口 Lassus, Current Medical Research and Opinion,7 (6) 370-373(1981)。以上每一種產(chǎn)品均包含濃度為5% w/w的過氧苯甲酰，該濃度與刺激有關(guān)。過氧苯甲酰實際上不溶于水。已經(jīng)確定由于施用包含過氧苯甲酰的組合物所致 的刺激是由懸浮的過氧苯甲酰部分導(dǎo)致的，而溶解的過氧苯甲酰導(dǎo)致很少或不導(dǎo)致皮膚刺 激。參見 Schwarz 的美國專利 7，153，888 ；和 De Villez 的美國專利 4，923，900。Schwarz 公開了包含過氧苯甲酰的組合物，其中所述組合物的全部過氧苯甲酰是在有機溶劑中的溶 液的形式。因為過氧苯甲酰的溶解促進了過氧苯甲酰的降解，khwarz公開在所述組合物 中包含抗氧化劑以改善所述溶液的穩(wěn)定性。Schwarz的一個缺點是為了溶解過氧苯甲酰，必需高濃度的有機溶劑。高濃度的 有機溶劑具有刺激皮膚的趨勢，主要因為由皮膚脂質(zhì)的增溶作用導(dǎo)致的干燥效應(yīng)。在表1-3 中，Sctwarz公開了包含各種有機溶劑和過氧苯甲酰的組合物的多個實例。在每個實例中， 在所述組合物中，有機溶劑的濃度是過氧苯甲酰的濃度的10倍，并且一般是15倍。De Villez公開了包含過氧苯甲酰、水和揮發(fā)性小于水且過氧苯甲酰在其中可溶 的水混溶性有機溶劑的組合物。在施用在皮膚上之前，所述過氧苯甲酰懸浮于所述組合物 中。然而，當施用于皮膚時，與所述有機溶劑相比，水較為迅速地從所述組合物中蒸發(fā)。然4后，所述組合物的過氧苯甲酰原位溶解在所述有機溶劑中，在全部水蒸發(fā)后形成過氧苯甲 酰的溶液。為了使De Villez組合物從懸浮液轉(zhuǎn)變?yōu)槿芤海鼋M合物必須保持駐留在皮膚 表面足夠的時間，以便所述組合物中的水蒸發(fā)。在該時間內(nèi)，所述過氧苯甲酰懸浮于所述組 合物中，并且懸浮的顆粒能夠與皮膚接觸以致產(chǎn)生刺激。而且，類似khWarZ，De Villez要 求比較高濃度的有機溶劑，該有機溶劑可能是這些組合物的刺激可能性的原因。

發(fā)明內(nèi)容
已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，通過提供包含低濃度過氧苯甲酰在水和水混溶性有機溶劑 的飽和溶液中的懸浮液的含水局部制劑，獲得了基本上與通過使用包含5.0%過氧苯甲酰 的含水局部制劑所獲得的臨床抗痤瘡功效相似的臨床抗痤瘡功效。在本說明書中，所有 的％濃度均指％表相對于施用類似的5. 0%過氧苯甲酰制劑，本發(fā)明的制劑減小施用該 制劑導(dǎo)致的皮膚刺激，而不損害臨床功效。在一個實施方案中，本發(fā)明是用于局部施用的藥物制劑，所述制劑包含水、水混溶 性有機溶劑和過氧苯甲酰，其中所述水和所述有機溶劑的濃度比高，并且其中過氧苯甲酰 在所述制劑中的濃度低。本文中使用的術(shù)語“低濃度”，在指過氧苯甲酰在制劑中的濃度時， 指小于5.0% w/w。優(yōu)選地，所述藥物制劑是水凝膠制劑。優(yōu)選地，所述藥物制劑不含表面 活性劑。所述過氧苯甲酰在所述制劑中分布為均勻的懸浮液。優(yōu)選地，懸浮的過氧苯甲 酰具有小于100微米的平均粒徑，更優(yōu)選地具有1-50微米的平均粒徑，且最優(yōu)選地具有 2. 5-30微米的平均粒徑。必然地，部分所述過氧苯甲酰還會被溶解在所述有機溶劑中，而且 小部分所述過氧苯甲酰會被溶解在所述水中。因此，所述制劑是過氧苯甲酰的飽和溶液，其 所具有的過氧苯甲酰溶解濃度高于在沒有所述有機溶劑的情況下溶解在水中時的濃度。在優(yōu)選的實施方案中(但不是一定的)，本發(fā)明的制劑包含至少一種有效治療痤 瘡的其他化合物。所述抗痤瘡化合物可以懸浮或溶解在所述制劑中。優(yōu)選地，所述抗痤瘡 化合物可溶于水并因此溶解在所述制劑中。一個這樣的優(yōu)選的抗痤瘡化合物是抗生素。優(yōu) 選的抗生素包括大環(huán)內(nèi)酯族抗生素中的那些，如紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、替米考星和 泰樂菌素，以及林可霉素族抗生素中的那些，如克林霉素和林可霉素。與過氧苯甲酰聯(lián)合用 于本發(fā)明的制劑的特別優(yōu)選的抗生素是克林霉素，如鹽酸克林霉素或克林霉素磷酸酯?？?包含于含有或不含有抗生素的本發(fā)明制劑中的其他局部抗痤瘡活性成分包括水楊酸、壬二 酸、煙酰胺、尿素和類視黃醇如維甲酸、阿達帕林和他佐羅汀。所述其他抗痤瘡化合物，如果存在于本發(fā)明的制劑中，則優(yōu)選地以在不存在過氧 苯甲酰的情況下顯示抗痤瘡效力的濃度存在。例如，如果林可霉素存在于本發(fā)明的制劑中， 則所述林可霉素的濃度優(yōu)選至少為0.5%，優(yōu)選的濃度。在所述制劑中可以使用更高的 林可霉素濃度，如2. 5%,5. 0%或更高。本發(fā)明制劑的有機溶劑具有以下特點(1)可混溶于水中，(2)在0°C -40°C的溫度下不與過氧苯甲?；瘜W(xué)反應(yīng)，(3)在0°C -40°C的溫度下是液體，
(4)在環(huán)境溫度下能夠溶解的過氧苯甲酰的濃度至少為0. 1%，(5)在不存在表面活性劑的情況下能夠?qū)⑦^氧苯甲酰分散在水凝膠中。用于本發(fā)明制劑的優(yōu)選的有機溶劑的實例是多元醇(polyol)，也稱作多元醇 (polyhydric alcohol) 0多元醇的代表性實例包括二醇和糖醇。用于本發(fā)明制劑的優(yōu)選的 多元醇包括聚醚二醇如乙氧基二甘醇(ethoxydiglycol)，以及丙二醇。優(yōu)選的水混溶性有 機溶劑是丙二醇。本發(fā)明人已通過HPLC分析測得，在室溫下，過氧苯甲酰可以0. 2 % -0. 3 % w/V的水平溶于100%丙二醇中。另一種優(yōu)選的有機溶劑是乙氧基二甘醇，如以商品名 Transcutol (Gattefosse，Saint-Priest, France)銷售的乙氧基二甘醇。已通過 HPLC 分 析測得，在室溫下，過氧苯甲?？梢约s4. 9%的水平溶于乙氧基二甘醇中。另一種優(yōu)選的有 機溶劑是聚乙二醇，如PEG400。所述制劑中有機溶劑的濃度應(yīng)該足夠高以在不存在表面活性劑的情況下提供過 氧苯甲酰在含水液體中的穩(wěn)定懸浮液。所述有機溶劑的濃度應(yīng)該小于會在從所述制劑中除 去全部的水之后使全部所述過氧苯甲酰溶解在所述制劑中的濃度。一般地，在所述制劑中， 所述有機溶劑的濃度應(yīng)該是所述過氧苯甲酰的濃度的1-4倍。而且，所述制劑中水與有機溶劑的濃度比應(yīng)該高，以使所述過氧苯甲酰以飽和溶 解度或接近飽和溶解度保持在施用所述制劑且隨后水從所述制劑中蒸發(fā)之后保留在皮膚 上的剩余制劑中，從而使所述剩余制劑中的過氧苯甲酰對皮膚的熱力學(xué)活性最大化。因此， 優(yōu)選的是，在本發(fā)明的制劑中，水與所述有機溶劑的相對濃度應(yīng)該是至少7 1，例如至少 9 1或10 1，優(yōu)選至少12 1，且最優(yōu)選至少20 1，如達到98 1。所述制劑中過氧苯甲酰的濃度是小于5. 0%且有效治療痤瘡的體征和/或癥狀的 量。在過氧苯甲酰在本發(fā)明制劑中的該濃度下，與含有5.0%過氧苯甲酰的制劑相比，皮膚 刺激減小。因此，1.0%-4. 5%的過氧苯甲酰濃度適于本發(fā)明。優(yōu)選的過氧苯甲酰濃度范圍 為2. 0% -3. 5%。最優(yōu)選的過氧苯甲酰濃度為介于2. 3%和2. 7%之間的約2. 5%。所述制劑可以是包含水作為主要成分的許多局部劑型(包括溶液劑、凝膠劑、乳 膏、噴霧劑和泡沫劑)之一。優(yōu)選的(但不一定)是，所述制劑是水凝膠的形式。因此，本發(fā) 明的制劑可以包含膠凝劑或增稠劑。水分散性的、適于用在上皮組織如皮膚上并形成粘稠 度(consistency)基本均勻的水凝膠的任何膠凝劑都適用于本發(fā)明的組合物。一種優(yōu)選的 膠凝劑是羥丙基纖維素，如以商品名KLUCEL (Hercules Incorporated, Wilmington, DE, USA)銷售的羥丙基纖維素。另一種優(yōu)選的膠凝劑是羥乙基纖維素，如以商品名NATR0S0L (Hercules Incorporated)銷售的羥乙基纖維素。其他的合適膠凝劑包括聚羧乙烯，也稱作 卡波姆，如以商品名 CARB0P0L 934、940、941、980 和 981(B. F. Goodrich Co.，Akron, OH, USA)、ETD2020 和 ULTREZ (Noveon，he. , Cleveland, OH, USA)銷售的那些。其他的合適 膠凝劑是聚乙烯醇、聚環(huán)氧乙烷、丙二醇藻酸酯、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素和天然聚 合物樹膠如黃原膠和角叉菜膠。所述組合物中膠凝劑的濃度可以根據(jù)幾種因素加以改變， 包括所述BPO懸浮液期望的穩(wěn)定程度和所述凝膠組合物期望的粘度。如果需要，本發(fā)明的制劑可以進一步包含一般用于制劑中且為本領(lǐng)域技術(shù)人員 所知的其他藥學(xué)可接受的賦形劑。這樣的賦形劑包括例如保濕劑(humectant)、潤膚劑 (emollient)、pH穩(wěn)定劑、防腐劑、螯合劑和抗氧化劑。本發(fā)明的制劑可用于通過將所述制劑施用于皮膚的受累部位如面部、頸部、背部和胸部上來治療痤瘡。優(yōu)選每日施用所述制劑一次或更多次，持續(xù)足以改善痤瘡的體征的 時間。已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，包含2. 5%過氧苯甲酰的本發(fā)明制劑在痤瘡的治療中具有的 功效與用包含5. 0%過氧苯甲酰的制劑取得的功效相當(兩種制劑都包含抗生素林可霉素 1% )0還令人驚訝的是，當僅每天一次地施用本發(fā)明的制劑并每天兩次地施用包含5. 0% 過氧苯甲酰的制劑時，也觀察到這種相當?shù)墓π?。本發(fā)明的制劑還可用于治療紅斑痤瘡。在治療紅斑痤瘡時，將本發(fā)明的制劑施用 于受累部位，優(yōu)選每日施用一次或更多次，持續(xù)足以改善紅斑痤瘡的體征和癥狀的時間。本發(fā)明的制劑可以通過將本發(fā)明的組分組合以提供藥物制劑的任何方法來制備。 例如，可以通過組合水、水混溶性有機溶劑和過氧苯甲酰制備過氧苯甲酰的懸浮液。優(yōu)選 地，例如通過攪拌、超聲處理、研磨和/或振搖來混合所述組合，以制備過氧苯甲酰顆粒在 水和有機溶劑中的均勻懸浮液。其他成分如膠凝劑和其他賦形劑可以在獲得所述均勻懸浮 液之前或之后加入。如果在所述制劑中包含另外的抗痤瘡藥物，可以在形成過氧苯甲酰的懸浮液之前 或之后將該抗痤瘡藥物與其他組分組合。備選方案是提供所述抗痤瘡藥物如克林霉素的單 獨的水溶液，并將該溶液與所述過氧苯甲酰懸浮液組合，以獲得最終制劑。在以下實施例中進一步說明本發(fā)明，所述實施例是示例性的而不是限制性的。實施例1-本發(fā)明的示例性制劑制備了包含如表1所示的以下組分的本發(fā)明藥物制劑。
權(quán)利要求
1.用于局部施用于皮膚的含水制劑，所述含水制劑包含水、水混溶性有機溶劑和過氧 苯甲酰，其中所述有機溶劑的濃度足以在所述制劑中不含表面活性劑的情況下提供過氧苯 甲酰在所述含水制劑中的穩(wěn)定懸浮液，其中所述制劑中的水和有機溶劑的濃度比足以在施 用于皮膚后使所述過氧苯甲酰以飽和溶解度保持在所述制劑中，并且其中所述制劑中的過 氧苯甲酰的濃度為小于5. 0%且至少1. 0% w/w。
2.權(quán)利要求1的含水制劑，其中所述過氧苯甲酰的濃度為2.0% -3. 5% w/w。
3.權(quán)利要求2的含水制劑，其中所述過氧苯甲酰的濃度為約2.5% w/w。
4.權(quán)利要求1的含水制劑，其中所述有機溶劑為多元醇。
5.權(quán)利要求4的含水制劑，其中所述多元醇為丙二醇。
6.權(quán)利要求1的含水制劑，其中所述有機溶劑的濃度小于會在從所述制劑中除去全部 的水之后使全部所述過氧苯甲酰溶解在所述制劑中的濃度。
7.權(quán)利要求1的含水制劑，其中在所述制劑中，所述有機溶劑的濃度是所述過氧苯甲 酰的濃度的1-4倍。
8.權(quán)利要求1的含水制劑，其中所述制劑中水與有機溶劑的比例w/w為至少7 1。
9.權(quán)利要求8的含水制劑，其中所述比例為至少10 1。
10.權(quán)利要求9的含水制劑，其中所述比例為至少20 1。
11.權(quán)利要求1的含水制劑，其不含表面活性劑。
12.權(quán)利要求1的含水制劑，其包含表面活性劑。
13.權(quán)利要求1的含水制劑，其還包含水分散性膠凝劑。
14.權(quán)利要求1的含水制劑，其還包含除過氧苯甲酰之外的有效治療痤瘡的化合物。
15.權(quán)利要求14的含水制劑，其中所述化合物可溶于水。
16.權(quán)利要求14的含水制劑，其中所述化合物為抗生素。
17.權(quán)利要求16的含水制劑，其中所述抗生素是大環(huán)內(nèi)酯族或林可霉素族抗生素的成員。
18.權(quán)利要求17的含水制劑，其中所述抗生素為克林霉素。
19.制備用于局部施用于皮膚的含水制劑的方法，所述方法包括組合水、水混溶性有機 溶劑和過氧苯甲酰，其中被組合的有機溶劑的濃度足以在所述制劑中不含表面活性劑的情 況下提供過氧苯甲酰在所述含水制劑中的穩(wěn)定懸浮液，其中被組合在所述制劑中的水和有 機溶劑的濃度比足以在施用于皮膚后使所述過氧苯甲酰以飽和溶解度保持在所述制劑中， 并且其中被組合在所述制劑中的過氧苯甲酰的濃度為小于5. 0%且至少1. 0% w/w。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述過氧苯甲酰的濃度為2.0% -3. 5% w/w。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述過氧苯甲酰的濃度為約2.5% w/w。
22.權(quán)利要求19的方法，其中所述有機溶劑為多元醇。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述多元醇為丙二醇。
24.權(quán)利要求19的方法，其中被組合的有機溶劑的濃度小于會在從所述制劑中除去全 部的水之后使全部所述過氧苯甲酰溶解在所述制劑中的濃度。
25.權(quán)利要求19的方法，其中在所述制劑中，被組合的有機溶劑的濃度是被組合的過 氧苯甲酰的濃度的1-4倍。
26.權(quán)利要求19的方法，其中被組合在所述制劑中的水與有機溶劑的比例w/w為至少·7 I0
27.權(quán)利要求沈的方法，其中所述比例為至少10 1。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述比例為至少20 1。
29.權(quán)利要求19的方法，其中不將表面活性劑組合在所述制劑中。
30.權(quán)利要求19的方法，其中將表面活性劑組合在所述制劑中。
31.權(quán)利要求19的方法，其還包括將水分散性膠凝劑組合在所述制劑中。
32.權(quán)利要求19的方法，其還包括組合除過氧苯甲酰之外的有效治療痤瘡的化合物。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述化合物可溶于水。
34.權(quán)利要求32的方法，其中所述化合物為抗生素。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所述抗生素是大環(huán)內(nèi)酯族或林可霉素族抗生素的成員。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述抗生素為克林霉素。
37.用于治療痤瘡的方法，所述方法包括向皮膚的受累部位施用用于局部施用于皮膚 的含水制劑，持續(xù)足以改善痤瘡的體征和/或癥狀的時間，所述含水制劑包含水、水混溶性 有機溶劑和過氧苯甲酰，其中所述有機溶劑的濃度足以在所述制劑中不含表面活性劑的情 況下提供過氧苯甲酰在所述含水制劑中的穩(wěn)定懸浮液，其中所述制劑中的水和有機溶劑的 濃度比足以在施用于皮膚后使所述過氧苯甲酰以飽和溶解度保持在所述制劑中，并且其中 所述制劑中的過氧苯甲酰的濃度為小于5. 0%且至少1. 0% w/w。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述含水制劑中的過氧苯甲酰的濃度為2.0% -3. 5% w/Wo
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述過氧苯甲酰的濃度為約2.5% Wi
40.權(quán)利要求37的方法，其中所述有機溶劑為多元醇。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所述多元醇為丙二醇。
42.權(quán)利要求37的方法，其中所述有機溶劑的濃度小于會在從所述制劑中除去全部的 水之后使全部所述過氧苯甲酰溶解在所述制劑中的濃度。
43.權(quán)利要求37的方法，其中在所述制劑中，所述有機溶劑的濃度是所述過氧苯甲酰 的濃度的1-4倍。
44.權(quán)利要求37的方法，其中所述制劑中水與有機溶劑的比例w/w為至少7 1。
45.權(quán)利要求44的方法，其中所述比例為至少10 1。
46.權(quán)利要求45的方法，其中所述比例為至少20 1。
47.權(quán)利要求37的方法，其中所述含水制劑不含表面活性劑。
48.權(quán)利要求37的方法，其中所述含水制劑包含表面活性劑。
49.權(quán)利要求37的方法，其中所述制劑還包含水分散性膠凝劑。
50.權(quán)利要求37的方法，其中所述制劑還包含除過氧苯甲酰之外的有效治療痤瘡的化 合物。
51.權(quán)利要求50的方法，其中所述化合物可溶于水。
52.權(quán)利要求50的方法，其中所述化合物為抗生素。
53.權(quán)利要求52的方法，其中所述抗生素是大環(huán)內(nèi)酯族或林可霉素族抗生素的成員。
54.權(quán)利要求53的方法，其中所述抗生素為克林霉素。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于局部施用于皮膚的含水制劑，所述含水制劑包含水、水混溶性有機溶劑和過氧苯甲酰，其中所述有機溶劑的濃度足以在所述制劑中不含表面活性劑的情況下提供過氧苯甲酰在所述含水制劑中的穩(wěn)定懸浮液，其中所述制劑中的水和有機溶劑的濃度比足以在施用于皮膚后使所述過氧苯甲酰以飽和溶解度保持在所述制劑中，并且其中所述制劑中的過氧苯甲酰的濃度為小于5.0％且至少1.0％w/w。所述制劑還可以包含除過氧苯甲酰之外的有效治療痤瘡的化合物。本發(fā)明的含水制劑可用于治療痤瘡和紅斑痤瘡。
文檔編號A01N31/00GK102056481SQ200980120738
公開日2011年5月11日 申請日期2009年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月5日
發(fā)明者G·J·道, 張潤翼 申請人:陶氏制藥科學(xué)公司