專利名稱：用于局部治療免疫相關(guān)疾病的霧化的lfa-1拮抗劑的制作方法
用于局部治療免疫相關(guān)疾病的霧化的LFA-1拮抗劑引用本申請(qǐng)要求2008年4月15日申請(qǐng)的、序列號(hào)為61/045，257的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的權(quán) 益，該臨時(shí)申請(qǐng)以引用方式并入本文。交叉引用交叉引用的文獻(xiàn)有2008年10月17日申請(qǐng)的序列號(hào)為12/288，330的共同未 決美國(guó)申請(qǐng)；2009年4月15日申請(qǐng)的代理人案號(hào)WSGR3M11-708. 201 ；2009年4月15 日申請(qǐng)的代理人案號(hào)WSGR-32411-710. 201 ；以及2009年4月15日申請(qǐng)的代理人案號(hào) WSGR32411-712. 201，因此上述申請(qǐng)以引用方式全部合并入本文。
背景技術(shù)：
(CD11/CD18)粘附受體分子家族含有四種高度相關(guān)的細(xì)胞表面糖蛋白 LFA-I(CDlla/CD18)、Mac-l(CDllb/CD18)、pl50. 95(CDllc/CD18)和(CDlld/CD18) (CDll/ CD18)家族在結(jié)構(gòu)上和遺傳學(xué)上與調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附相互作用的較大整聯(lián)蛋白家族受體有關(guān)， 所述相互作用包括胚形成、粘附至細(xì)胞外的底物、以及細(xì)胞分化(Hynes，R. 0.，Cell 48 549-554(1987) ；Kishimoto et al. ,Adv. Immunol. 46 149-182(1989) ；Kishimoto et al.， Cell 48 :681-690(1987) ；Ruoslahti et al.，Science 238:491-497(1987))。LFA-1 是一 種異二聚體粘附分子，其存在于除巨噬細(xì)胞子集外的所有成熟白細(xì)胞的表面上，并被認(rèn)為 是主要的淋巴整聯(lián)蛋白。Mac-1、pl50.95和⑶lld/⑶18的表達(dá)主要限于骨髓譜系的細(xì)胞 (包括嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞)。已知LFA-I和Mac-I (CDllb/CD18) 對(duì)白細(xì)胞的功能尤為重要(Li et al. (2006)Am J Pathologyl69 1590-1600)。LFA-1 特別 與白細(xì)胞遷移至炎癥部位有關(guān)(Green et al. (2006)Blood 107:2101-11)。功能研究提示，LFA-I與幾種配體相互作用，包括ICAM-I (Rothleinet al.，J. Immunol. 137 :1270-1274(1986)、ICAM-2 (Staunton et al.，Nature339 361-364(1989))> ICAM-3(Fawcett et al. , Nature 360 :481-484(1992) ；Vezeux et al. , Nature 360:485-488，(1992) ；de Fougerolles and Springer, J. Exp. Med. 175 185-190(1990))和端腦蛋白(Telenc印halin)(Tian et al. , J. Immunol. 158 928-936(1997))。LFA-1與ICAM的正常相互作用在肽-MHC復(fù)合物中起到共刺激分子的作 用(Grakoui et al. (1999)Science285 :221-7 ；Malissen(1999)Science 285:207—8)。已 知 ICAM 1-3 調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞和 T 細(xì)胞活化(Perez et al. (2007) BMC Immunol. 8 :2)。ICAM-4 是紅細(xì)胞特異性配體，并且已知ICAM-5將白細(xì)胞補(bǔ)充到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元ahanus et al. (2007) Blood 109 :802-10 ；Tian et al. (2000) Eur J. Immunol. 30 :810-8)。一旦結(jié) 合，LFA-I發(fā)生構(gòu)象變化，其導(dǎo)致較高親和力結(jié)合和受體群集(Hogg et al. (2003) J Cell Sci. 116 :4695-705 ；Takagi etal. (2002)Cell 110 :599-611)。在炎性反應(yīng)期間，外周血白細(xì)胞通過(guò)一系列特定的細(xì)胞相互作用被補(bǔ)充至炎癥或 損傷部位。淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-I(LFA-I)已被確定為主要的整聯(lián)蛋白，其介導(dǎo)引起 正常免疫應(yīng)答以及幾種病理狀態(tài)的淋巴細(xì)胞粘附和活化(Springer，Τ. Α.，Nature 346 425-434 (1990))。LFA-I與ICAM的結(jié)合介導(dǎo)一系列淋巴細(xì)胞功能，包括輔助T細(xì)胞響應(yīng)抗原呈遞細(xì)胞產(chǎn)生淋巴因子、T-淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的靶細(xì)胞裂解、自然殺死腫瘤細(xì)胞、和經(jīng)由T-細(xì) 胞-B細(xì)胞相互作用產(chǎn)生免疫球蛋白。因此，淋巴細(xì)胞功能的許多方面涉及LFA-I整聯(lián)蛋白 和其ICAM配體的相互作用。這些LFA-I :ICAM介導(dǎo)的相互作用直接涉及許多炎性疾病狀 態(tài)，包括移植排斥、皮炎、牛皮癬、哮喘和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

發(fā)明內(nèi)容
一方面，提供一種藥物制劑，含有LFA-I拮抗劑或其藥用可接受的鹽或酯，和氣霧 劑推進(jìn)劑，其中當(dāng)給藥于受試者時(shí)，LFA-I拮抗劑的全身清除率大于約2mL/min/kg。在一種 實(shí)施方式中，當(dāng)給藥于受試者時(shí)，LFA-I拮抗劑在大約30min內(nèi)達(dá)到大于約1 μ M的局部組 織濃度。在一種實(shí)施方式中，當(dāng)給藥于受試者時(shí)，LFA-I拮抗劑的局部組織濃度在至少約8 小時(shí)內(nèi)保持在大于約IOnM的濃度。在另一方面，提供一種用于治療受試者的炎性或免疫相關(guān)疾病的方法，包括將含 有LFA-I拮抗劑或其藥用可接受的鹽或酯和氣霧劑推進(jìn)劑的氣霧劑給藥于需要的受試者， 其中當(dāng)給藥于受試者時(shí)，LFA-I拮抗劑的全身清除率大于約2mL/min/kg。本方法的一種實(shí)施方式中，給藥后，在給藥后大約30分鐘內(nèi)，LFA-I拮抗劑以治療 有效濃度存在于施用有該制劑的上皮表面的約IOmm內(nèi)，并且以低于治療有效水平存在于 血漿中。在另一個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)給藥于受試者時(shí)，LFA-I拮抗劑的局部組織濃度在給藥約 30min內(nèi)大于約ΙΟηΜ。在其他的實(shí)施方式中，當(dāng)給藥于受試者時(shí)，在給藥后約30min之內(nèi)， LFA-I拮抗劑的局部組織濃度大于約1 μ Μ,且血漿中測(cè)得的全身濃度小于約ΙΟΟηΜ。在一些 其他的實(shí)施方式中，當(dāng)給藥于受試者時(shí)，LFA-I拮抗劑的局部組織濃度在至少大約8小時(shí)內(nèi) 保持在大于約ΙΟηΜ。在一種實(shí)施方式中，LFA-I拮抗劑的局部組織濃度在施用有該制劑的 上皮表面的約IOmm內(nèi)。在又一方面，提供一種氣霧劑裝置，其包括密封容器，該容器含有包含LFA-I拮抗 劑或其藥用可接受的鹽或酯和氣霧劑推進(jìn)劑的藥物制劑，其中當(dāng)給藥于受試者時(shí)，LFA-I 拮抗劑的全身清除率大于約2mL/min/kg。在一種實(shí)施方式中，該裝置可以是定量吸入器 (metered dose inhaler) 0在一種實(shí)施方式中，該裝置是噴霧器。在又一方面，提供一種小瓶，其含有藥物制劑，所述藥物制劑包含LFA-I拮抗劑或 其藥用可接受的鹽或酯，和氣霧劑推進(jìn)劑，其中當(dāng)給藥于受試者時(shí)，LFA-I拮抗劑的全身清 除率大于約2mL/min/kg。在另一方面，提供一種定量吸入器，其含有小瓶，所述小瓶含有藥物制劑，所述藥 物制劑含有LFA-I拮抗劑或其藥用可接受的鹽或酯，和氣霧劑推進(jìn)劑，其中當(dāng)給藥于受試 者時(shí)，LFA-I拮抗劑的全身清除率大于約2mL/min/kg。在一些實(shí)施方式中，LFA-I拮抗劑是直接競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑。在其他實(shí)施方式中，LFA-I 拮抗劑在約IOOnM的濃度時(shí)抑制大約50%或以上的T-細(xì)胞向ICAM-I的粘附。在一種實(shí)施方式中，LFA-I拮抗劑是式I或II的化合物和/或其藥用可接受的鹽
或酯，具有以下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.含有LFA-I拮抗劑或其藥用可接受的鹽或酯以及氣霧劑推進(jìn)劑的藥物制劑，其中當(dāng) 給藥于受試者時(shí)，所述LFA-I拮抗劑的全身清除率大于約2mL/min/kg。
2.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中當(dāng)給藥于受試者時(shí)，所述LFA-I拮抗劑在大約30分 鐘內(nèi)達(dá)到大于約1 μ M的局部組織濃度。
3.如權(quán)利要求2所述的制劑，其中當(dāng)給藥于受試者時(shí)，所述LFA-I拮抗劑的局部組織濃 度在至少約8小時(shí)內(nèi)保持在大于約IOnM的濃度。
4.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述LFA-I拮抗劑是直接競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑。
5.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述LFA-I拮抗劑含有式I或II的化合物和/或其 藥用可接受的鹽或酯，具有以下結(jié)構(gòu)
6.如權(quán)利要求5所述的制劑，其中所述LFA-I拮抗劑具有下式中的一種
7.如權(quán)利要求5或6所述的制劑，其中所述LFA-I拮抗劑是鈉、鉀、鋰、鎂、鋅或鈣鹽。
8.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述LFA-I在濃度為約IOOnM時(shí)抑制大約50%或更 多的T細(xì)胞向ICAM-I的粘附。
9.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述推進(jìn)劑是氟碳化合物、烷烴氣體、氣態(tài)醚、含商 化物氣體、稀有氣體、壓縮空氣、惰性氣體、干空氣、標(biāo)準(zhǔn)空氣或泡沫。
10.如權(quán)利要求9的制劑，其中所述氟氯碳化合物是三氯單氟甲烷(F11)、二氯二氟 甲烷(F12)、單氯三氟甲烷(F13)、二氯單氟甲烷(F21)、單氯二氟甲烷(F22)、單氯單氟甲 燒(F31)、l，l，2-三氯-1，2，2-三氟乙烷(F113)、1，2-二氯-1，1，2，2-四氟乙烷(Fl 14), 1-氯-1，1，2，2，2-五氟乙烷(F115)、2，2-二氯-1，1，1-三氟乙烷(F123)、1，2-二氯-1， 1，2_三氟乙烷(F123a)、2-氯-1，1，1，2-四氟乙烷(F124)、2_氯-1，1，2，2-四氟乙燒 (F124a)、l，2-二氯-1，1-二氟乙烷(132b)、1-氯-1，2，2-三氟乙烷(F133)、2_ 氯-1，1， 1-三氟乙烷(F133a)、l，l-二氯-1-氟乙烷(F141b)或 1_ 氯 _1，1_ 二氟乙烷(F142b)。
11.如權(quán)利要求9所述的制劑，其中所述烷烴是丙烷、丁烷、異丁烷、八氟丙烷(F218)、 二氟甲烷(HFA32)、五氟乙烷(HFA125)、1，1，2，2-四氟乙烷(HFA134)、1，1，1，2-四氟乙燒 (HFA134a)、l，l，2-三氟乙烷(HFA143)、1，1，1-三氟乙烷(HFA143a)、二氟乙烷(HFA152a) 或 1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)。
12.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述推進(jìn)劑存在的比例為0.1重量％到50重量％。
13.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述制劑的pH為pH4. 5到pH7. 5。
14.如權(quán)利要求1所述的制劑，其還含有賦形劑。
15.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述賦形劑是水、緩沖水溶液、表面活性劑、揮發(fā)性 液體、淀粉、多元醇、成粒劑、微晶纖維素、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、酸、堿、鹽、乳劑、油、潤(rùn)濕劑、螯合 劑、抗氧化劑、無(wú)菌溶液、絡(luò)合劑或者崩解劑。
16.如權(quán)利要求15所述的制劑，其中所述表面活性劑是油酸、氯化十六烷基吡啶、大豆 卵磷脂、聚氧乙烯去水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯去水 山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯硬脂酰醚、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯-乙二胺嵌段 共聚物、聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物或蓖麻油乙氧基化物。
17.如權(quán)利要求15所述的制劑，其中所述揮發(fā)性液體是乙醇、甲醇、異丙醇或其混合物。
18.如權(quán)利要求1所述的制劑，其還含有局部滲透促進(jìn)劑。
19.如權(quán)利要求18所述的制劑，其中所述局部滲透促進(jìn)劑是亞砜、醚、表面活性劑、醇、 脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇、酰胺、萜烯、烷酮或有機(jī)酸。
20.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述分散制劑的中值粒徑為約1.0到約5.(^!11。
21.如權(quán)利要求1所述的制劑，其還含有至少一種其他治療劑。
22.如權(quán)利要求21所述的制劑，其中所述其他治療劑是抗氧化劑、抗炎藥、抗微生物 劑、抗血管生成劑、抗細(xì)胞凋亡劑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑、抗病毒劑、鈣調(diào)磷酸酶抑制 劑、皮質(zhì)類固醇或免疫調(diào)節(jié)劑。
23.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中該制劑是水溶液，含有約0.4% w/w對(duì)羥基苯甲酸 甲酯；約0. 02% w/w對(duì)羥基苯甲酸丙酯；和約0. 到約10% w/w的LFA-I拮抗劑。
24.如權(quán)利要求6所述的制劑，其中所述LFA-I拮抗劑是下式化合物
25.如權(quán)利要求M所述的制劑，其中所述LFA-I拮抗劑是權(quán)利要求M所述化合物的A 型、B型、C型、D型、E型、無(wú)定型中的任一種、或其組合。
26.如權(quán)利要求25所述的制劑，其中所述LFA-I拮抗劑是權(quán)利要求M所述化合物的A型。
27.用于治療受試者的炎性或免疫相關(guān)疾病的方法，包括將含有LFA-I拮抗劑或其藥 用可接受的鹽或酯和氣霧劑推進(jìn)劑的氣霧劑給藥于需要的受試者，其中當(dāng)給藥于受試者 時(shí)，所述LFA-I拮抗劑的全身清除率大于約2mL/min/kg。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中給藥后，在給藥后大約30分鐘內(nèi)，LFA-I拮抗劑以 治療有效濃度存在于施用有該制劑的上皮表面的約IOmm內(nèi)，并且以低于治療有效水平存 在于血漿中。
29.如權(quán)利要求27所述的方法，其中當(dāng)給藥于受試者時(shí)，所述LFA-I拮抗劑的局部組織 濃度在給藥約30min內(nèi)大于約ΙΟηΜ。
30.如權(quán)利要求27所述的方法，其中當(dāng)給藥于受試者時(shí)，在給藥后約30min之內(nèi)，所述 LFA-I拮抗劑的局部組織濃度大于約1 μ M，且血漿中測(cè)得的全身濃度小于約ΙΟΟηΜ。
31.如權(quán)利要求四所述的方法，其中當(dāng)給藥于受試者時(shí)，所述LFA-I拮抗劑的局部組織 濃度在至少大約8小時(shí)內(nèi)保持在大于約ΙΟηΜ。
32.如權(quán)利要求四所述的方法，其中所述LFA-I拮抗劑的局部組織濃度在施用有該制 劑的上皮表面的約IOmm內(nèi)。
33.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述LFA-I拮抗劑是直接競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑。
34.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述LFA-I拮抗劑是式(I)或(II)的化合物和/ 或其藥用可接受的鹽或酯，具有以下結(jié)構(gòu)
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述LFA-I拮抗劑具有下式中的一種
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述LFA-I拮抗劑是下式化合物
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述LFA-I拮抗劑是權(quán)利要求36所述化合物的A 型、型B、C型、D型、E型或無(wú)定型中的任一種。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述LFA-I拮抗劑是權(quán)利要求37所述化合物的A型。
39.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述LFA-I在濃度為約IOOnM時(shí)抑制約50%或更 多的T細(xì)胞向ICAM-I的粘附。
40.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述分散制劑的中值粒徑為約1.0到約5. 0 μ m。
41.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述制劑施用于皮膚、眼、口、鼻、陰道粘膜或肛門 粘膜。
42.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述推進(jìn)劑是氟碳化合物、烷烴氣體、氣態(tài)醚、含 鹵化物氣體、稀有氣體、壓縮空氣、惰性氣體、干空氣、標(biāo)準(zhǔn)空氣或泡沫。
43.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述氟氯碳化合物是三氯單氟甲烷(Fll)、二 氯二氟甲烷(F12)、單氯三氟甲烷(F13)、二氯單氟甲烷(F21)、單氯二氟甲烷(F22)、單氯 單氟甲烷爾31)、1，1，2-三氯-1，2，2-三氟乙烷爾113)、1，2-二氯-1，1，2，2_四氟乙烷 (F114)、l-氯-1，1，2，2，2-五氟乙烷(F115)、2，2-二氯-1，1，1-三氟乙烷(F123)、l，2-二 氯-1，1，2-三氟乙烷爾123&)、2-氯-1，1，1，2_四氟乙烷(F124)、2_氯-1，1，2，2-四氟乙 烷(F124a)、l，2-二氯-1，1-二氟乙烷(132b)、1-氯-1，2，2-三氟乙烷(F133)、2_ 氯-1，1， 1-三氟乙烷(F133a)、l，l-二氯-1-氟乙烷(F141b)或 1_ 氯 _1，1_ 二氟乙烷(F142b)。
44.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述烷烴是丙烷、丁烷、異丁烷、八氟丙烷(F218)、 二氟甲烷(HFA32)、五氟乙烷(HFA125)、1，1，2，2-四氟乙烷(HFA134)、1，1，1，2-四氟乙烷 (HFA134a)、l，l，2-三氟乙烷(HFA143)、1，1，1-三氟乙烷(HFA143a)、二氟乙烷(HFA152a) 或 1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)。
45.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述推進(jìn)劑存在的比例為0.1重量％到50重 量％。
46.如權(quán)利要求27所述的方法，其還含有賦形劑。
47.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述賦形劑是水、緩沖水溶液、表面活性劑、揮發(fā) 性液體、淀粉、多元醇、成粒劑、微晶纖維素、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、酸、堿、鹽、乳劑、油、潤(rùn)濕劑、螯 合劑、抗氧化劑、無(wú)菌溶液、絡(luò)合劑或者崩解劑。
48.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述制劑含有表面活性劑，該表面活性劑是油酸、 氯化十六烷基吡啶、大豆卵磷脂、聚氧乙烯去水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇 單硬脂酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯硬脂酰醚、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙 烯-聚氧丙烯-乙二胺嵌段共聚物、聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物或蓖麻油乙氧基化物。
49.如權(quán)利要求47所述的方法，其中所述揮發(fā)性液體是乙醇、甲醇、異丙醇或其混合物。
50.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述氣霧劑還含有至少一種其他治療劑。
51.如權(quán)利要求50所述的方法，其中所述其他治療劑是抗氧化劑、抗炎藥、抗微生物劑、抗血管生成劑、抗細(xì)胞凋亡劑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑或抗病毒劑。
52.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述制劑經(jīng)由噴霧器給藥。
53.如權(quán)利要求52所述的方法，其中所述噴霧器是噴霧、噴射、超聲波、電子或振動(dòng)多 孔板噴霧器。
54.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述制劑經(jīng)由加壓的定量單位給藥。
55.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述炎性或免疫疾病是眼內(nèi)炎癥、眼周炎癥、眼表 面炎癥、角膜結(jié)膜炎、干燥性角膜結(jié)膜炎(KCS，又名干眼癥)、Sj0gren綜合征患者的KCS、變 應(yīng)性結(jié)膜炎、眼色素層炎、由佩戴接觸透鏡引起的眼部炎癥、由佩戴接觸透鏡引起的角膜炎 癥、由佩戴接觸透鏡引起的眼周組織炎癥、手術(shù)后眼部炎癥、眼內(nèi)炎癥、視網(wǎng)膜炎、水腫、視 網(wǎng)膜病、角膜炎癥、Graves疾病(Basedow疾病)或者Graves眼病。
56.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述炎性或免疫疾病是牛皮癬、刺激性接觸性皮 炎、濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介導(dǎo)的紊亂的皮膚表現(xiàn)、脫發(fā)、斑禿、成人呼吸窘迫綜合 征、肺纖維化、硬腫病、瘢痕形成、慢性阻塞性肺病(COPD)、特應(yīng)性皮炎、腎移植引起的炎癥、 哮喘、化膿性汗腺炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、Sjogren綜合征、眼色素層炎、移植物 抗宿主病(GVHD)、口扁平苔癬、關(guān)節(jié)痛或小島細(xì)胞移植炎癥。
57.氣霧劑裝置，包括含有權(quán)利要求1所述的制劑的密封容器。
58.如權(quán)利要求57所述的氣霧劑裝置，其中所述裝置是定量吸入器。
59.如權(quán)利要求57所述的氣霧劑裝置，其中所述裝置是噴霧器。
60.含有權(quán)利要求1所述的制劑的小瓶。
61.含有權(quán)利要求60所述的小瓶的定量吸入器。
全文摘要
本發(fā)明提供適于霧化給藥的特定配制的LFA-1拮抗劑或其藥用可接受的鹽。具體地，所述LFA-1拮抗劑由于具有快速全身清除率而特別適用于局部治療。本發(fā)明還包括使用本發(fā)明LFA-1霧化制劑治療和預(yù)防免疫相關(guān)疾病的方法。
文檔編號(hào)A01N55/02GK102065694SQ200980121684
公開(kāi)日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2009年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月15日
發(fā)明者J·伯尼爾, T·蓋德克 申請(qǐng)人:薩可德公司