專利名稱：取代的三唑并噠嗪衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型的取代的三唑并噠嗪、其衍生物、及其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明也提供包含本發(fā)明化合物的組合物、以及此種組合物在通過施用α I-GABA-A受體拮抗劑有益地治療的疾病和病況的治療方法中的用途。
背景技術：
L-838417 也稱為 7_ 叔丁基 _3_ (2，5_ 二氟苯基)_6_ (1-甲基-1Η-1，2，4_ 三唑-5-基甲氧基)[1，2，4]三唑并[4，3_b]噠嗪，其作為α 亞型的拮抗劑，并作為α 2、α 3 和α 5亞型的功能選擇性變構激動劑，作用于GABA-A受體的苯并二氮雜萆位點。L-838417目前是中樞神經系統(tǒng)障礙的臨床前候選物。盡管L-838417具有有益的活性，仍然需要作為α I-GABA-A受體拮抗劑的新化合物。


圖1描述了本發(fā)明化合物在人肝微粒體中隨時間的穩(wěn)定性。圖2描述了本發(fā)明化合物在大鼠肝微粒體中隨時間的穩(wěn)定性。圖3描述了在靜脈內施用給大鼠后本發(fā)明化合物在血漿中的濃度變化。圖4描述了在經口施用給大鼠后本發(fā)明化合物在血漿中的濃度變化。
具體實施例方式術語“治療”表示降低、抑制、減弱、減小、遏制或穩(wěn)定疾病(例如本文敘述的疾病或障礙)的發(fā)展或進展?！凹膊　笔侵笓p害或干擾細胞、組織或器官的正常功能的任何病況或障礙。應認識到，所合成化合物中的天然同位素豐度存在一些變化，這取決于合成中所使用的化學材料的來源。因此，L-838417的制劑將固有地含有少量氘化同位素異數體 (isotopologue)。盡管存在這種變化，天然豐度穩(wěn)定的氫和碳同位素濃度與本發(fā)明化合物的穩(wěn)定同位素取代的程度相比，很小且是無關緊要的。參見，例如，Wada，E等人，Seikagaku， 1994,66 15 ；Gannes, LZ ^A, Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998,119 725。在本發(fā)明化合物中，當指定特定位置具有氘時，應理解這一位置處氘的豐度基本上大于氘的天然豐度，即0. 015%。指定具有氘的位置通常在所述化合物中指定為氘的每個原子上具有至少3000的最低同位素富集系數(摻入45%的氘)。如本文使用的術語“同位素富集系數”是指特定同位素的同位素豐度與天然豐度之間的比率。 在其它實施方式中，本發(fā)明化合物對于每個指定的氘原子具有如下的同位素富集系數至少3500 (在每個指定的氘原子上有52. 5 %的氘摻入)、至少4000 (60 %的氘摻入)、 至少4500 (67. 5 %的氘摻入)、至少5000 (75 %的氘)、至少5500 (82. 5 %的氘摻入)、至少 6000 (90 %的氘摻入)、至少6333. 3 (95 %的氘摻入)、至少6466. 7 (97 %的氘摻入)、至少 6600 (99 %的氘摻入)，或者至少6633. 3 (99. 5 %的氘摻入)。在本發(fā)明化合物中，未特別指定為特定同位素的任何原子意味著表示該原子的任何穩(wěn)定同位素。除非另有說明，否則當一個位置特別指定為“H”或“氫”時，該位置應理解為具有天然豐度同位素組成的氫。同樣除非另有說明，否則當一個位置特別指定為“D”或 “氘”時，該位置應理解為具有豐度比氘的天然豐度，即0. 015%，大至少3340倍的氘(即， 至少50. 的氘摻入)。術語“同位素異數體”指的是僅在其同位素組成上區(qū)別于本發(fā)明的具體化合物的物質。如本文使用的術語“化合物”是指除了在分子的組成原子中可能存在同位素變化之外，具有相同的化學結構的分子集合。因而，本領域技術人員將清楚，由含有所指出的氘原子的特定化學結構表示的化合物還包含較少量的同位素異數體，該同位素異數體在該結構中的指定氘位置中的一個或多個上具有氫原子。此種同位素異數體在本發(fā)明化合物中的相對量取決于許多因素，包括用來制備該化合物的氘化試劑的同位素純度和氘在用來制備該化合物的各個合成步驟中的摻入效率。然而，如上所述，此種同位素異數體的相對量將小于該化合物的49.9%。本發(fā)明也包括本文公開的化合物的鹽。本發(fā)明化合物的鹽在酸和該化合物的堿性基團，如氨基官能團之間形成，或者在堿和該化合物的酸性基團，如羧基官能團之間形成。根據另一個實施方式，該化合物是藥學上可接受的酸加成鹽。如本文使用的術語“藥學上可接受的”是指如下組分，其在合理的醫(yī)學判斷范圍內適于與人和其它哺乳動物的組織接觸使用而沒有不當毒性、刺激、過敏反應等，并與合理的利益/風險比相稱?！八帉W上可接受的鹽”是指在施用給接受者之后能夠直接或間接提供本發(fā)明化合物的任何無毒性鹽?！八幬飳W上可接受的補償離子”是在施用給接受者之后從該鹽中釋放出的無毒性鹽的離子部分。通常用來形成藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸如氫二硫化物(hydrogen bisulfide)、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸，以及有機酸如對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、酸式酒石酸(bitartaric acid)、抗壞血酸、馬來酸、苯磺酸(besylic acid)、富馬酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、乳酸、 草酸、對溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相關的無機和有機酸。此種藥學上可接受的鹽因而包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、 磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽(decanoate)、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽(caprate)、庚酸鹽、丙炔酸鹽(propiolate)、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β -羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、 馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽和其它鹽。在一個實施方式中，藥學上可接受的酸加成鹽包括與無機酸如鹽酸和氫溴酸形成的那些、以及尤其是與有機酸如馬來酸形成的那些。本發(fā)明化合物(例如，式I的化合物)可以含有例如由于氘取代或其它原因形成的不對稱碳原子。因此，本發(fā)明化合物可作為單獨的對映體、或兩個對映體的混合物存在。 因此，本發(fā)明化合物可作為外消旋混合物或部分消旋(scalemic)混合物存在，或作為基本不含另一種可能的立體異構體的單獨的各個立體異構體存在。如本文使用的術語“基本不含其它立體異構體”是指存在少于25%的其它立體異構體，優(yōu)選少于10%的其它立體異構體，更優(yōu)選少于5 %的其它立體異構體，最優(yōu)選少于2 %的其它立體異構體，或者少于“X” % 的其它異構體(其中X是0與100之間的數字，包括0和100在內)。獲得或合成給定化合物的單獨對映體的方法在本領域中是已知的，且可以根據實際情況應用于最終化合物或起始原料或中間體。除非另有說明，當公開的化合物通過結構命名或描述而不指明立體化學性質，并具有一個或多個手性中心時，應理解為表示該化合物的所有可能的立體異構體。如本文使用的術語“穩(wěn)定化合物”是指如下化合物，其具有足以允許其制造的穩(wěn)定性，并維持該化合物的完整性充足的時間足以用于本文詳述的目的(例如，調配成治療產品、用于生產治療化合物的中間體、可分離或可儲存的中間化合物，治療響應于治療劑的疾病或病況)。“D”指氘?！傲Ⅲw異構體”指對映體和非對映體?！笆濉?、“"和“t_”分別指三級。 “us”指美國。在整個說明書中，變量可以泛指(例如“每個R”)或可以特指(例如，R1、R2、R3 等)。除非另有說明，當變量泛指時，意思是包括這個特定變量的所有具體實施方式
。治療化合物本發(fā)明提供了式I的化合物
權利要求
1.一種式I的化合物
2.根據權利要求1所述的化合物，其中R1為CH3或CD3。
3.根據權利要求1或2所述的化合物，其中R2為-C(CH3)3或-C(⑶3)3。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的化合物，其中Yla和Ylb相同。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的化合物，其中R2為-C(CD3)315
6.根據權利要求1所述的化合物，其選自下表中列出的化合物中的任何一個
7.根據權利要求1至6中任一項所述的化合物，其中在上面所列實施方式中的任何一個中任何未被指定為氘的原子均以其天然同位素豐度存在。
8.一種無熱原組合物，包括根據權利要求1所述的化合物和可接受的載體。
9.根據權利要求8所述的組合物，其調配用于藥物施用，其中所述載體為藥學上可接受的載體。
10.根據權利要求9所述的組合物，其還包括用于治療或預防選自中樞神經系統(tǒng)障礙、 神經性疼痛、炎性疼痛和偏頭痛相關性疼痛的疾病或病況的第二治療劑。
11.如權利要求1至7中任一項所述的化合物在以下方面的用途a.抑制細胞中GABA-A受體的α-1亞型；或b.使細胞中GABA-A受體的α2、α 3和α 5亞型中的一種或多種活化。
12.如權利要求8或9所述的組合物在治療選自中樞神經系統(tǒng)障礙、神經性疼痛、炎性疼痛和偏頭痛相關性疼痛的疾病或病況中的用途。
13.如權利要求8或9所述的組合物在治療選自焦慮或痙攣的疾病或病況中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型的取代的三唑并噠嗪、其衍生物、及其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明也提供包含本發(fā)明化合物的組合物、以及此種組合物在治療通過施用α1-GABA-A受體拮抗劑和/或α2、α3和α5GABA-A受體激動劑有益地治療的疾病和病況的方法中的用途。
文檔編號A01N43/64GK102176826SQ200980140350
公開日2011年9月7日 申請日期2009年8月28日 優(yōu)先權日2008年8月29日
發(fā)明者S·哈比森 申請人:康瑟特制藥公司