專利名稱：抗微生物凝膠制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及分散在一種或多種水溶脹聚合物(或水可溶脹聚合物)中的一種或多種N-鹵代或N，N- 二鹵代胺化合物的穩(wěn)定抗微生物制劑。
背景技術(shù)：
某些氯化的胺化合物(如氯化的?；撬嵫苌?具有高抗微生物活性和低細(xì)胞毒性，并且已經(jīng)表現(xiàn)出對(duì)殺滅細(xì)菌、病毒、真菌和其他傳染性病原體是有效的。參見例如美國(guó)專利第7，462，361號(hào)(M. Bassiri et al.)。然而，由于這些化合物的反應(yīng)活性，很難將這化合物配制成用于各種應(yīng)用的配方。盡管需要在聚合物(如凝膠)中配制這樣的化合物以使其具有諸如粘附于皮膚或黏膜之類的特性，并且在這樣的組織上能保留足夠長(zhǎng)的時(shí)間，但在某配方藥劑存在的情況下，一些化合物在該聚合物中是不穩(wěn)定的，并且會(huì)與該聚合物發(fā)生反應(yīng)或在該聚合物中發(fā)生降解。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明描述了包含分散在水溶脹聚合物中的N-鹵代胺化合物或N，N-二鹵代胺化合物的穩(wěn)定的抗微生物制劑，其中90%的該化合物在約25°C在至少30天內(nèi)是穩(wěn)定的。在某些實(shí)施方案中，N-鹵代胺化合物或N，N- 二鹵代胺化合物可以是式(I)的化合物或其衍生物A-C(R1R2)R(CH2)nC(R3R4)-Y-Z (I)其中A是氫、HalNH-或Hal2N-,其中Hal是選自由氯、溴和碘組成的組中的鹵素；R1是氫或選自由烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、和雜環(huán)烷基組成的組中的可選取代基，以及-COOH ；R2是氫或選自由烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基組成的組中的可選取代基，或者R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成可選取代的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R是碳-碳單鍵或具有3至6個(gè)碳原子的二價(jià)環(huán)烯基(cycloalkylene radical)；η是0或1至13的整數(shù)；R3和R4彼此獨(dú)立地選自由氫、氟、-NH2、-NHHal、-NHal2和選自烷基、環(huán)烷基、雜烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基的可選取代基組成的組；
Y 選自由單鍵、-O-、-CF2-、-CHF-、-C( = o)-、-c( = o)o-、-oc( = 0)-、-C( = 0) NRa-、-NRaC( = 0)-、P( = 0) (ORb)0-, -OP( = 0) (ORb)-, -P( = 0) (ORb)NRc-、-NRcP( = 0) (ORb)-, -S( = 0)2、-S( = 0)20-、-0S( = 0)2-、-S( = 0)2NRd-、-NRdS ( = 0)2_、或雜亞芳基組成的組中，其中Ra、Rb、Rc和Rd彼此獨(dú)立地選自由氫和可選取代的烷基、芳基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基組成的組中；二價(jià)沁_(dá)18)亞烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)亞甲基被單-或二-取代的亞甲基代替；以及二價(jià)(CV18)雜亞烷基，其中該二價(jià)(CV18)雜亞烷基是其中一個(gè)或兩個(gè)亞甲基可選地被-NR' -、-0-、-S-、-S( = 0)-、> C = 0、-C( = 0)0-、-OC(= 0)-、-C( = 0)NH-、-NHC( = 0)-、-C( = 0)NR' -、-NR ' C ( = 0)-、-S ( = 0) 2-、-S (= 0)2NR' -、-S( = O)2NH-、-NR' S( = 0)2-或-NHS( = 0)2-基團(tuán)中的 1 個(gè)或 2 個(gè)代替的二價(jià)(C1,)亞烷基，其中R'選自由氫、Cl、Br和可選取代的烷基、芳基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、(CV5)烷基 NHC ( = 0)-、(C1^5)烷氧基 C( = 0)-、RaRbNC ( = 0)-、(C1^5)烷基 C ( = 0) _、(C6,)芳基C ( = 0)-和(C6_10)芳基(Ch)烷基C ( = 0)-組成的組中，其中Ra和 Rb彼此獨(dú)立地選自氫、(CV5)烷基、(C3_6)環(huán)烷基、(C1^5)烷基NHC( = 0)-、(C1^5)烷基C(= 0)-、(C6_14)芳基、(C6_1Q)芳基(U烷基、含有4-10個(gè)環(huán)原子且環(huán)中具有至少一個(gè)選自0、 S和N雜原子的雜芳基，或雜環(huán)烷基(CV4)烷基、含有2-10個(gè)碳原子和1-4個(gè)選自N、0或S 雜原子的雜環(huán)烷基；Z 選自由氫、-CO2H, -CONH2、-SO3H, -SO2NH2、-P( = 0) (OH)2, -B(OH)2, -[X(R5) (R6) R7]Q、-S( = 0)2NRcRd、-S( = 0)2NHC( = 0)Re、S( = 0)20C( = 0)NRcRd, _S( = 0)2NRcC(= 0)NRcRd和-S( = 0)2(N = ) C(OH)NRcRd ；或它們的鹽、胺氧化物、或它們的衍生物、生物電子等排體或前藥組成的組中，其中Re和Rd彼此獨(dú)立地是氫或獨(dú)立地選自由(C1J烷基、(C3_6) 環(huán)烷基、(C1^5)烷基 NHC( = 0)-、(C1^5)烷基 C( = 0)-、(C6_10)芳基 C( = 0)-、(C6_10)芳基 (Ch)烷基C( = 0)-、(C6_14)芳基、(C6_10)芳基(Ch)烷基、含有4-10個(gè)環(huán)原子且環(huán)中具有至少一個(gè)選自0、S和N雜原子的雜芳基，以及含有2-10個(gè)碳原子和1-4個(gè)選自N、0或S雜原子的雜環(huán)烷基組成的組中，并且『是氫或選自由(U烷基、(C3_6)環(huán)烷基、(C6_14)芳基、(C6_1Q)芳基(CV4)烷基、含有4-10個(gè)環(huán)原子且環(huán)中具有至少一個(gè)選自0、S和N雜原子的雜芳基、以及含有2-10個(gè)碳原子和1-4個(gè)選自N、0或S雜原子的雜環(huán)烷基組成的組；X選自由N、P和S組成的組中的基團(tuán)；Q是平衡離子或不存在；R5和R6彼此獨(dú)立地選自由烷基、芳基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基組成的組中，其中的每一個(gè)可以被可選取代；或者R5和R6連同它們所連接的X原子一起形成雜環(huán)烷基，其可以被可選取代；并且R7是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中的每一個(gè)可以被可選取代，并且當(dāng)X為N時(shí)R7也可以是0，條件是當(dāng)X為S時(shí)R7不存在；條件是如果R是二價(jià)的環(huán)烯基，則η為不超過11的整數(shù)。在某些實(shí)施方案中，水溶脹的聚合物是聚環(huán)氧乙烷或聚丙烯酸。在某些實(shí)施方案中，95%該制劑在約2°C到約40°C的溫度范圍內(nèi)在至少35天內(nèi)是穩(wěn)定的。在其他實(shí)施方案中，92%該制劑在約2V到約40°C溫度范圍內(nèi)在至少70天內(nèi)是穩(wěn)定的。而在另一些實(shí)施方案中，95%該制劑在約2°C到約25°C溫度范圍內(nèi)在至少180天內(nèi)是穩(wěn)定的。在某些實(shí)施方案中，與不存在聚合物的N-鹵代胺化合物或N，N- 二鹵代胺化合物制劑相比，該制劑具有增強(qiáng)的抗微生物活性。本發(fā)明還描述了包含N-鹵代胺化合物或N，N_ 二鹵代胺化合物和一種或多種香味劑的穩(wěn)定制劑。本發(fā)明還描述了含有分散在水溶脹聚合物中的N-鹵代胺化合物或N，N_ 二鹵代胺化合物和香味劑的穩(wěn)定制劑。在某些實(shí)施方案中，該香味劑是桉葉素或3-辛酮。本發(fā)明還描述了該穩(wěn)定制劑的使用方法，包括預(yù)防或治療由細(xì)菌、微生物、孢子、 真菌或病毒活性引起的感染的方法，該方法包括給予有效量的該制劑。在一種方法中，本文所述的抗微生物制劑的有效量是向受治療者的皮膚、毛發(fā)、指甲或粘膜給予的。在某些實(shí)施方案中，感染可以是細(xì)菌感染，包括皮膚的細(xì)菌感染。本文所述制劑的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是其穩(wěn)定性，這能夠使它們?cè)诓煌瑧?yīng)用中的效用增加。下文中結(jié)合附圖和描述闡述了一種或多種實(shí)施方案的詳細(xì)說明。其他特點(diǎn)、目的及優(yōu)點(diǎn)將從該描述、附圖和所附權(quán)利要求而變得顯而易見。


圖1是示出了在2-8 °C和40°C儲(chǔ)存不同時(shí)間長(zhǎng)達(dá)35天后，1 %的N，N- 二氯-2-2- 二甲基?；撬?“NVC-422”)制劑在1 %Noveon AA-I聚卡波非中的穩(wěn)定性的圖示說明，該穩(wěn)定性是在相對(duì)第零天的測(cè)量日期通過相對(duì)濃度的NVC-422來測(cè)量的。圖2是示出了如圖1中所示的2% NVC-422制劑在l%Noveon AA-I聚卡波非中的穩(wěn)定性的圖示說明。圖3是示出了如圖1中所示的NVC-422制劑在1 %Noveon AA-1聚卡波非中在2-8°C、25°C和40°C儲(chǔ)存188天后的穩(wěn)定性的圖示說明。圖4是示出了如圖1中所示的0. 3% NVC-422制劑在1 % Poly ox : 205中的穩(wěn)定性的圖示說明。圖5是示出了如圖1中所示的2% NVC-422制劑在0. 5%桉葉素水性制劑中的穩(wěn)定性的圖示說明。圖6示出了說明單獨(dú)使用0. 6% NVC-422溶液以及0. 6% NVC-422溶液在0. 75% AA-I (左側(cè)培養(yǎng)皿)和3%Polyox :205(右側(cè)培養(yǎng)皿)的制劑中的抗微生物活性的徑向擴(kuò)散試驗(yàn)結(jié)果；示出了僅有聚合物的活性作為對(duì)比。樣品均為雙份。圖7示出了如圖8所示的單獨(dú)的NVC-422和1 % NVC-422在含有桉葉素的香味制劑中的徑向擴(kuò)散試驗(yàn)結(jié)果。圖8示出了如圖9所示的1 % NVC-422在樟腦和3_辛酮的香味制劑中的徑向擴(kuò)散
試驗(yàn)結(jié)果。圖9是示出了單獨(dú)使用0. 3% NVC-422和0. 3% NVC-422在1 %Polyox 中的水溶液用于對(duì)金黃色葡萄球菌(S. aureus)的隨時(shí)間殺菌結(jié)果的圖示說明。示出了不含NVC-422 的Polyox 的結(jié)果作為對(duì)比。圖10是示出了單獨(dú)使用0. 3%NVC-422和0. 6% NVC-422在l%Polyox 中的水溶
液用于對(duì)金黃色葡萄球菌的隨時(shí)間殺菌結(jié)果的圖示說明。示出了不含NVC-422的Polyox 的結(jié)果作為對(duì)比。圖11示出了與不含NVC-422的聚合物相比，水溶液中和0. 75% AA-1制劑中的 0. 6% NVC-422的最低生物膜消除濃度(MBEC)試驗(yàn)；水用作對(duì)照。圖12示出了如圖8所述的MBEC試驗(yàn)的結(jié)果，但是是在3%Polyox 205制劑中進(jìn)行的。
具體實(shí)施例方式依據(jù)本發(fā)明所使用的，除非另作說明，下列術(shù)語將被理解為以下含義“烷基”是指從母體烷烴的一個(gè)碳原子上除去一個(gè)氫原子而得到的飽和的、分支的或直鏈的單價(jià)烴基。烷基包括但不限于甲基，乙基，丙基如丙-1-基、丙-2-基(異丙基)、 環(huán)丙-1-基等，丁基如丁-1-基、丁-2-基(仲丁基)、2_甲基-丙-1-基(異丁基)、2_甲基-丙-2-基(叔丁基)、環(huán)丁 -1-基，戊基，己基，辛基，十二烷基等。烷基包含1至約22 個(gè)碳原子如1到22個(gè)碳原子、1至12個(gè)碳原子或1至6個(gè)碳原子。二價(jià)基團(tuán)如二價(jià)“烷基”、二價(jià)“芳基”等，可分別指是“亞烷基”或“烷叉基(alkylenyl) ”、“亞芳基”或“芳叉基 (arylenyl)，，。“烷基環(huán)烷基”是指上文定義的烷基和這里定義的環(huán)烷基相連。烷基環(huán)烷基包括但不限于甲基環(huán)戊基、甲基環(huán)丁基、乙基環(huán)己基等。烷基環(huán)烷基包含4至約32個(gè)碳原子，即烷基可包含1至約22個(gè)碳原子，環(huán)烷基可包含3到約10個(gè)碳原子?！盎钚詣笔侵妇哂兴幬锘钚缘幕衔?，例如抗真菌的、抗細(xì)菌的或抗病毒的化合物?；钚詣┌ㄊ絀、式IA、式IB、式IC、式ID、式II和式III的化合物(包括它們的鹽和衍生物)。“?；笔侵竉C( = 0)R基團(tuán)，其中，R是如本文定義氫或烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、 芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、或雜芳基烷基，其中的每一種可以被可選地取代。典型實(shí)例包括但不限于甲?；⒁阴；?、環(huán)己基羰基、環(huán)己基甲基羰基、苯甲?；?、芐基羰基等?！磅０被?acylamino)，，(或可替代地“酰胺基(acylamido) ”)是指-NR' C( = 0) R基團(tuán)，其中，R'和R彼此獨(dú)立地是本文定義的氫或烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、或雜芳基烷基，其中的每一種可以被可選取代。典型實(shí)例包括但不限于甲酰氨基、乙酰氨基(即乙酰胺基)、環(huán)己基羰基氨基、環(huán)己基甲基-羰基氨基、芐基氨基(即苯甲酰氨基)、芐基羰基胺基等?！磅Ｑ趸笔侵竉0C( = 0)R基團(tuán)，其中，R是本文定義的氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、 芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基或雜芳基烷基，如本文定義的，其中的每一種可以被可選地取代。典型實(shí)例包括但不限于乙?；趸?或乙酸基(acetoxy))、丁酰氧基、苯酰氧基等?！巴檠趸笔侵?OR基團(tuán)，R代表本文定義的烷基或環(huán)烷基，如本文定義的，其中的每一種可以被可選地取代。典型實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)己氧基等?！巴檠豸驶笔侵竉C( = 0)-烷氧基基團(tuán)，此處的烷氧基是如本文定義的?！巴榛酋；笔侵竉S( = 0)2R基團(tuán)，其中，R是本文定義的烷基或環(huán)烷基，如本文定義的，其中的每一種可以被可選地取代。典型實(shí)例包括但不限于甲磺?；?、乙磺酰基、丙
磺?；⒍』酋；?。
10
“芳基”是指芳烴基，其可以是由單個(gè)芳環(huán)或稠合在一起、與常見的基團(tuán)(如亞甲基或乙烯基部分)共價(jià)連接或連接于常見基團(tuán)的多個(gè)芳環(huán)。芳基包括但不限于衍生自苊烯、 蒽、環(huán)戊并環(huán)庚五烯(azulene)、苯、聯(lián)苯、屈(chrysene)、環(huán)戊二烯、二苯甲基、熒蒽、芴、二氫化茚、茚、萘、并環(huán)戊二烯、二萘嵌苯、非那烯(phenalene)、菲、芘、苯并菲等的基團(tuán)。一個(gè)芳基包含6至約20個(gè)碳原子，如6至20個(gè)碳原子、例如6至10個(gè)碳原子?！胺纪榛笔侵钙渲羞B接于碳原子的一個(gè)氫原子被芳基取代的烷基。芳烷基包括但不限于芐基、2-苯乙烷-1-基(2-phenylethan-l-yl)、2_苯乙烯-1-基 (2-phenylethen-l-yl)、萘甲基、2-萘乙烷基、2_萘乙烯-I-基、萘并苯基、2-萘并苯乙烷-1-基等。當(dāng)提到具體的芳基部分時(shí)，可使用芳基烷基(arylalkanyl)、芳基烯基、和/ 或芳基炔基等命名。芳烷基包含7至約42個(gè)碳原子，例如烷基可包含有1至約22個(gè)碳原子，而芳基可包含6至約20個(gè)碳原子。“羧酸酯(鹽)”是指RCO2-基團(tuán)，其中R可以是本文定義的氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、 雜烷基或雜芳基，如本文定義的，其中的每一種可以被可選地取代?！鞍被柞；笔侵竉C( = 0)N(R)2基團(tuán)，其中每一個(gè)R基團(tuán)獨(dú)立地是本文定義的氫、烷基、環(huán)烷基或芳基，如本文定義的，其中的每一種可以被可選地取代?！碍h(huán)烷基”是指飽和的環(huán)狀烷基。典型的環(huán)烷基包括但不限于衍生自環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷等的基團(tuán)。環(huán)烷基包含3至約10個(gè)碳原子，例如3至10個(gè)碳原子，或例如3至6個(gè)碳原子?！拔娮踊鶊F(tuán)”是指通過共振效應(yīng)或誘導(dǎo)效應(yīng)而具有負(fù)電性的原子或官能團(tuán)。這樣的原子和官能團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-C02R°、-N02、-S03R°、-P03R°R°°、氰基、鹵素(F、Cl、Br、 I)和鹵代烷基，其中R°和R°°獨(dú)立地是H、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基、或環(huán)雜烷基， 如本文定義的，其中的每一種可以被可選地取代?！胞u化物”是指帶有負(fù)電荷的鹵素，包括氟、氯、溴、和碘?！胞u基(halo) ”是指鹵素，包括氟、氯、溴和碘?！半s烷基”是指其中一個(gè)或多個(gè)碳原子(及其結(jié)合的氫原子)各自獨(dú)立地被相同或不同的雜原子基團(tuán)所代替的烷基。雜原子基團(tuán)包括但不限于-NR°-、-O-、-S-、-PH-、-P(O)2 -、-s(o)-、-s(o)2-等，其中R°的定義見上文。雜烷基包括但不限于-O-CH3、-CH2-O-CH3、-S -CH3、-CH、-S-CH3、-NR°-CH3、-CH、-NR°°-CH3等，其中R°和R°°的定義見上文。雜烷基可包含1 至約22個(gè)碳原子和雜原子，例如1至22個(gè)碳原子和雜原子，例如1至12個(gè)碳原子和雜原子，例如1至6個(gè)碳原子和雜原子?！半s芳基”是指其中一個(gè)或多個(gè)碳原子(及其結(jié)合的氫原子)各自獨(dú)立地被相同或不同的雜原子基團(tuán)所取代的芳基。典型的雜原子基團(tuán)包括但不限于-N-、-0-、-S-和-NR°-， 其中R°的定義見上文。典型的雜芳基包括但不限于衍生自吖啶、咔唑、咔啉、噌啉、呋喃、 咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、吲嗪、異苯并呋喃、異苯并吡喃(或異色烯，isochromene)、 異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶(naphthyridine)、噁二唑、噁唑、D白啶 (perimidine)、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪(pyrro 1 iζine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹噁啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、 咕噸等的基團(tuán)。雜芳基包含5至約20個(gè)原子，例如5-20個(gè)原子或5-10個(gè)原子?！半s環(huán)烷基”是指其中一個(gè)或多個(gè)碳原子(與氫原子結(jié)合的)各自獨(dú)立地被相同或
11不同的雜原子所代替的不飽和環(huán)烷基。代替碳原子的典型雜原子包括但不限于N、P、0、S 等。典型的雜環(huán)烷基包括但不僅限于衍生自環(huán)氧化物、四氫咪唑(imidazolidine)、嗎啉、 哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎寧環(huán)(quinuclidine)等的基團(tuán)。該雜環(huán)烷基包含3至10個(gè)碳原子?！傲u基”是指-OH基團(tuán)?！暗图?jí)”是指殘基，例如含有1至6個(gè)碳原子的烷基殘基?！傲姿猁}”是指(R)nP04(3_n)_基團(tuán)，其中η是0、1或2，R可以是如本文中定義的氫、 烷基、芳基、環(huán)烷基、雜烷基或雜芳基，其中的每一種可以被可選地取代?！八帉W(xué)上可接受的”是指用于制備藥物組合物時(shí)通常是安全、無毒的，并且沒有生物學(xué)或其他不希望的問題，包括其的可用于獸用藥可接受和人類用藥。“預(yù)防”或“防止”感染是指使患者發(fā)展感染的風(fēng)險(xiǎn)降低，或者使患者患感染的頻率或嚴(yán)重程度下降?！胞}”是指與陰離子或陽離子結(jié)合的陽離子或陰離子(例如式I、式ΙΑ、式IB、式IC、 式ID、式II和式III中的陽離子或陰離子化合物)，其可以是在溶液中或者是固體。鹽包括藥學(xué)上可接受的鹽和相同的鹽的容劑加成形式(溶劑化物)。除非在反應(yīng)方案中具體說明，本文中描述的某些化合物被命名或描述為特定的鹽(例如氯化物)，所有其他形式的鹽都在本發(fā)明披露的范圍內(nèi)。下文中出了適合于本文所述的組合物和制劑的鹽的實(shí)例?！胺€(wěn)定的”或“穩(wěn)定性”是指給定制劑在某一溫度或溫度范圍內(nèi)保持N-鹵代或N， N-二鹵代胺化合物的最小濃度超過一定時(shí)間的能力。例如，某種制劑在約25°C能夠儲(chǔ)存至少90天，其穩(wěn)定性即為90%，這將意味著在這些條件下，保留N-鹵代或N，N- 二鹵代胺化合物起始濃度的至少約90%。 “硫酸鹽”是指-OSO3H或SO/—基團(tuán)?！盎撬狨?鹽)”是指-OSO2R基團(tuán)，其中R可以是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜烷基或雜芳基。“受治療者”是指任何動(dòng)物，包括哺乳動(dòng)物，例如人?！氨蝗〈摹被鶊F(tuán)是指其中的一個(gè)或多個(gè)(例如1至5個(gè)，例如1至3個(gè))氫被諸
如?；⑼檠趸?、烷基、烷氧羰基、烷基磺?；?、氨基、酰氧基、芳基、羧基、氨甲?；?、環(huán)烷基、 鹵素、雜烷基、雜芳基、環(huán)雜芳基、氧基、羥基、酰氨基(acylamino)、吸電子基之類的取代基或它們的組合所取代的基團(tuán)。在某些方面，取代基包括但不限于，氰基、羥基、硝基、氟基、三氟甲基、甲氧基、苯基和羧基。本發(fā)明公開的內(nèi)容涉及包含式(I)的N-鹵代化合物和N，N-二鹵代化合物或其衍生物的活性劑或其衍生物A-C(R1R2)R(CH2)nC(R3R4)-Y-Z (I)其中，A是氫、HalNH-或Hal2N-,其中Hal是選自由氯、溴、和碘組成的組的鹵素；R1是氫或選自由烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基組成的組中的可選地被取代的基團(tuán)、以及-COOH ；R2是氫或選自由烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基組成的組中的可選地被取代的基團(tuán)，或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成可選地被取代的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R是碳碳單鍵或具有3至6個(gè)碳原子的二價(jià)環(huán)亞烷基；η是0或1至13的整數(shù)；R3和R4各自獨(dú)立地選自由氫、氟、-NH2、-NHHal、-NHal2、以及可選地被取代的烷基、 環(huán)烷基、雜烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)芳基組成的組；Y選自由以下基團(tuán)組成的組單鍵、-0-、-CF2-, -CHF-、-C ( = 0) -、-C ( = 0) 0-、-OC( = 0)-、-c( = 0)NRa-, -NRaC( = 0)-、P( = 0) (ORb)0-, -OP( = 0) (ORb)-, -P(= 0) (ORb) NRc-、-NRcP ( = 0) (ORb)-, -S ( = 0)2、_S( = 0)20-、_0S( = 0)2-、_S(= 0)2NRd-、-NRdS( = 0)2-或雜亞芳基，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自獨(dú)立地選自由氫以及可選地被取代的烷基、芳基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基組成的組中；其中可選地一個(gè)或兩個(gè)亞甲基被單取代或二取代的亞甲基所替代的二價(jià)(CV18)亞烷基；以及二價(jià)(CV18)雜亞烷基，其中該二價(jià)(CV18)雜亞烷基是其中的一個(gè)或兩個(gè)亞甲基被1個(gè)或 2 個(gè)-NR ‘ -、-0-、-S-、-S( = 0)-、> C = 0、-C( = 0)0-、-OC ( = 0)-、_C( = 0) NH-、-NHC( = 0)-、-C( = 0)NR' -,-NR' C( = 0)-、-S( = 0)2-、-S( = 0)2NR' -、_S( = o)2NH-、-NR' S( = 0)2-或-NHS( = 0)「基團(tuán)替代的二價(jià)(U亞烷基，其中R'選自由氫、 Cl、Br和可選地被取代的烷基、芳基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、沁_(dá)5)烷基NHC(= 0)-、(C1^5)烷氧基 C( = 0)-、RaRbNC( = 0)-、(C1^5)烷基 C( = 0)-、(C6_10)烷基 C(_0)_ 和 (C6_10)芳基(Ch)烷基C( = 0)_組成的組，其中『和鏟各自獨(dú)立地為氫、(CV5)烷基、(C3_6) 環(huán)烷基、(CV5)烷基 NHC( = 0)-、(C1^5)烷基 C( = 0)-、(C6_14)芳基、(C6_10)芳基(Ch)烷基、 包含4至10個(gè)環(huán)原子且環(huán)原子中的至少一個(gè)是雜原子是0、S和N的雜芳基，或者雜環(huán)烷基 (CV4)烷基、含有2-10個(gè)碳原子和1至4個(gè)選自N、0或S雜原子的雜環(huán)烷基；Z 選自由氫、-CO2H, -CONH2、-SO3H, -SO2NH2、—P ( = 0) (OH)2, -B (OH)2, -[X (R5) (R6) R7] Q、-S( = 0)2NRcRd、-S( = 0)2NHC( = 0)Re、_S( = 0) 20C ( = 0) NRcRd, _S( = 0) 2NRcC (= 0) NRcRd和-S( = 0)2(N = K(OH)NITRd,或它們的鹽、胺氧化物，或它們的衍生物或生物電子等排體或其藥物前體組成的組，其中Re和Rd各自獨(dú)立地是氫或各自獨(dú)立地選自由(C1J 烷基、(C3_6)環(huán)烷基、(CV5)烷基 NHC( = 0)-、(C1^5)烷基 C( = 0)-、(C6_10)芳基 C( = 0)-、 (C6_10)芳基(CH)烷基C( = 0)-、(C6_14)芳基、(C6_10)芳基(Ch)烷基、包含4至10個(gè)環(huán)原子且環(huán)中的至少一個(gè)雜原子是0、S和N的雜芳基、以及含有2至10個(gè)碳原子和1至4個(gè)選自N、0或S雜原子的雜環(huán)烷基；并且Re是氫或選自由(C1^5)烷基、(C3_6)環(huán)烷基、(C6_14)芳基、(C6_1(l)芳基(C1J烷基、包含4至10個(gè)環(huán)原子且環(huán)中的至少一個(gè)雜原子是0、S和N的雜芳基以及含有2至10個(gè)碳原子和1至4個(gè)選自N、0或S雜原子的雜環(huán)烷基；X選自由N、P、和S組成的組；Q是平衡離子或不存在；R5和R6各自獨(dú)立地選自由烷基、芳基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基組成的組，其中的每一種可以可選地被取代；或者R5和R6與它們所連接的X原子一起形成雜環(huán)烷基，其可以可選地被取代；R7是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中的每一種可以可選地被取代，并且當(dāng)X為N時(shí)R7還可以是0，條件是當(dāng)X為S時(shí)R7不存在；以上定義成立的條件是如果R是二價(jià)環(huán)亞烷基，則η為不超過11的整數(shù)。
在一個(gè)方面中，本文所述酰胺是磺酸、羧酸和磷酸的-NRpRq酰胺，其中Rp和Rq各自獨(dú)立地選自由氫、(C1^6)烷基和芳基組成的組中。在式(I)的某些化合物中，A是HalNH-。在式(I)的其他化合物中，A是Hal2N_。在式(I)的某些化合物中，R2是選自由烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基組成的組中的可選地被取代的基團(tuán)，或者R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成可選地被取代的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。例如，R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)戊基。在式(I)的某些化合物中，R1和R2各自獨(dú)立地是可選地被取代的烷基。例如，R1 和R2可以都是甲基。又例如，R1可以是甲基，R2可以是乙基。再例如，R1可以是甲基，R2可以是2-甲基丙基。在式(I)的某些化合物中，R是碳_碳單鍵。在式(I)的某些化合物中，η是1到 3的整數(shù)。在式(I)的某些化合物中，R3和R4都是氫。在式⑴的某些化合物中，Y是單鍵。在式⑴的其他化合物中，Y是二價(jià) (CV18)雜亞烷基，其中該(CV18)雜亞烷基是其中的一個(gè)或兩個(gè)亞甲基可選地被1個(gè)或2 個(gè)-NR' -、-0-、-S-、-S( = 0)-、> C = 0、-C( = 0)0-、-0C( = 0)-、_C( = 0)NH-,-NHC(= 0)-、-C( = 0)NR' -,-NR' C( = 0)-、-S(0)2-、-S( = 0)2NR' -、_S ( = 0) 2NH_、NR' S(= 0)2-或-朋5( = 0)2-取代的(Ch8)亞烷基，其中R'選自由氫、Cl、Br，以及可選地被取代的烷基、芳基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、(C1^5)烷基NHC( = 0)-、(C1^5)烷氧基C(= 0)-、RaRbNC( = 0)-、(C1^5)烷基 C( = 0)-、(C6_10)芳基 C(-0)_ 和(C6_10)芳基(C1^4)烷基 C( = 0)_組成的組，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地是氫、(C1^5)烷基、(C3_6)環(huán)烷基、(C1^5)烷基 NHC( = 0)-、(C1^5)烷基 C( = 0)-、(C6_14)芳基、(C6_10)芳基(Ch)烷基、包含 4 至 10 個(gè)環(huán)原子且環(huán)原子中的至少一個(gè)是選自0、S和N雜原子的雜芳基、或雜環(huán)烷基(Cy)烷基，該雜環(huán)烷基含有2至10個(gè)碳原子和1至4個(gè)選自N、0或S的雜原子。例如，Y可以是-CH2-S(= 0)2-(CH2)2-O 而在另一實(shí)施例中，Y 可以是-CH2-C( = 0)N(CH3)-(CH2)2-O在式⑴的某些化合物中，Z是-S03H。在式⑴的其他化合物中，Z是-[X(R5) (R6) R7]Q，其中X是N、S或P ；R5、R6和R7各自獨(dú)立地是可選地被取代的烷基；且Q是平衡離子。 例如，Z可以是-S (CH3) 2+，Q可以是Cl_。在另一個(gè)實(shí)例是，Z可以是-N (CH3) 2 (CH2-CF3) +，Q可以是Cl_。在式⑴的一種變型中，A是氫或Hal2N-,其中Hal是選自由氯、溴和碘組成的組的鹵素。在另一種變型中，Z 是氫、-C00H、-CONH2、-SO3H, -SO2NH2、-P ( = 0) (OH)2 或-B (OH) 2。 在另一種變型中，R1是氫、C1^6烷基或-COOH基團(tuán)；且R2是氫或CV6烷基，或者R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成(C3-C6)環(huán)烷基環(huán)。在另一種變型中，R3是氫、CV6烷基或-NH2 或-NHal2 ；且R4是氫或Cp6烷基。在一種變型中，在二價(jià)環(huán)亞烷基或二價(jià)-(CH2)n-基中，一個(gè)氫可以被-NHal2K取代。在式(I)的一種變型中，A是氫、Hal2N-或HalHN-，其中Hal是選自由氯、溴和碘組成的組的鹵素；R1是氫、(C1^6)烷基或-COOH基團(tuán)；R2是氫或(CV6)烷基，或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成(C3_6)環(huán)烷基環(huán)；R是碳-碳單鍵或具有3至6個(gè)碳原子的二價(jià)環(huán)亞烷基；η是O或1至13的整數(shù)；R3是氫、(CV6)烷基、-NHHal或-NHal2 ；R4是氫或(C1^6)烷
14基；Y是單鍵；且Z選自由氫、-S03H、-SO2NH2, -P ( = 0) (OH) 2和-B (OH) 2組成的組。在這種情況下，如果R是二價(jià)環(huán)亞烷基，則η是不大于11的整數(shù)。在該二價(jià)環(huán)亞烷基或二價(jià)_ (CH2) η-基團(tuán)中，一個(gè)氫可以被-NHal2取代。式⑴的化合物可以含有總共多達(dá)3個(gè)-NHal2或-NHHal，例如1個(gè)或2個(gè)-NHal2 或-NHHal基團(tuán)。在某些情況下，式(I)的化合物可以在酸性R1 (如果R1是-C00H)或Z基團(tuán)的α-、β-、γ-、δ-、ε -或ω-位含有1個(gè)NHal2基團(tuán)。本發(fā)明公開內(nèi)容的另一方便涉及式(IA)的化合物或其衍生物A-C (R1R0) R (CH2) n-C (R3R4) -X ‘ (IA)其中，A是氫、HalHN-或Hal2N-,其中Hal是選自由氯、溴和碘組成的組的鹵素；R1是氫、(C1J烷基或-COOH基團(tuán)；R0氫或(C1J烷基；或R1和R°與它們所連接的碳原子一起形成(C3-C6)環(huán)烷基環(huán)；R是碳-碳單鍵或具有3至6個(gè)碳原子的二價(jià)環(huán)亞烷基；η是0或1至13的整數(shù)；R3 是氫、C1^ 烷基、-NH2 或-NHal2 ；R4是氫或Cp6烷基；以及V 是氫、-C00H、-CONH2、-SO3H, -SO2NH2、-P ( = 0) (OH)2 或-B(OH)2 ；條件是，如果R是二價(jià)環(huán)亞烷基，則η是不超過11的整數(shù)。在二價(jià)環(huán)亞烷基中或在二價(jià)的-(CH2) η-基團(tuán)中，一個(gè)氫可以被-NHHal或-NHal2取代。本發(fā)明公開內(nèi)容的另一方面涉及式(IB)的N-鹵代化合物和N，N-二鹵代化合物或它們的衍生物A-C(R1R2)-C(R3R4)-Y-Z (IB)其中，A是選自由氫、Hal2N-JP HalHN-組成的組，其中Hal是選自由氯和溴組成的組的鹵素；R1和R2各自獨(dú)立地選自由(C1^5)烷基、雜烷基、(C1^5)鹵代烷基、(C3_6)環(huán)烷基、 (C3_6)環(huán)烷基(CV3)烷基、(C6_10)芳基(Ch)烷基、(C6_14)芳基、雜芳基、和(C3_10)雜環(huán)烷基組成的組，或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成(C3_12)環(huán)烷基或(C3_12)雜環(huán)烷基；R3和R4各自獨(dú)立地選自由氫、氟、沁_(dá)5)烷基、雜烷基、沁_(dá)5)鹵代烷基、(C3_6)環(huán)烷基、(c3_6)環(huán)烷基(CV3)烷基、(C6_10)芳基(Ch)烷基、(C6_14)芳基、雜芳基和(C3_10)雜環(huán)烷基組成的組，或R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成(C3_12)環(huán)烷基或(C3_12)雜環(huán)烷基；Y選自由單鍵、-0-、其中的一個(gè)或兩個(gè)亞甲基被單取代或二取代的亞甲基所取代的二價(jià)(Ch8)亞烷基、和(CV18)雜亞烷基組成的組；以及Z 選自由-SO3H、-SO2NH2 和-P (_0) (OH) 2 組成的組；條件是，當(dāng)R1為(Cj烷基或當(dāng)R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成(C3_6)環(huán)烷基時(shí)，Y必為-O-或其中的一個(gè)或兩個(gè)亞甲基被有取代基的亞甲基所取代的二價(jià)(Ch8) 雜亞烷基，或Y必為其中該二價(jià)(C1,)雜亞烷基是(CV18)亞烷基的一個(gè)或兩個(gè)亞甲基被-NR' -、-0-、-5-、-5( = 0)-或-5( = 0)2-取代的二價(jià)((1_18)雜亞烷基，其中1 '是氫或選自由 Cl.Br, (C1^5)烷基、(C3_6)環(huán)烷基、(C6_10)芳基(Ch)烷基、(C1^5)烷基NHC( = 0)-、 (C1^5)烷氧基 C( = 0)-、RaRbNC( = 0)-、(C1^5)烷基 C( = 0)-、(C6_10)芳基 C(-0)-、(C6_10) 芳基沁_(dá)4)烷基C( = 0)-、(C6_14)芳基、包含4至10個(gè)環(huán)原子且環(huán)原子中的至少一個(gè)是0、 S和N雜原子的雜芳基、以及含有2至10個(gè)碳原子和1至4個(gè)選自N、0或S雜原子的雜環(huán)烷基組成的組，其中『和鏟各自獨(dú)立地是氫、(C1J烷基、(C3_6)環(huán)烷基、(CV5)烷基NHC( = 0)-、(C1^5)烷基C( = 0)-、(C6_14)芳基、(C6_10)芳基(Ch)烷基、包含4至10個(gè)環(huán)原子且環(huán)原子中的至少一個(gè)是0、S和N雜原子的雜芳基、或雜環(huán)烷基(Cy)烷基，該雜環(huán)烷基含有2 至10個(gè)碳原子和1至4個(gè)選自N、0或S的雜原子。本發(fā)明公開內(nèi)容的另一方面涉及式(IB)的化合物或其衍生物，其中R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成具有4至7個(gè)碳環(huán)原子的環(huán)體系，其中可選地1個(gè)或2個(gè)環(huán)原
子是氮。本發(fā)明公開內(nèi)容的另一方面涉及式(IC)的N-鹵代化合物或N，N- 二鹵代化合物或它們的衍生物A-C (R1R2) (CH2)nY(CH2)m-Z (IC)其中，A是HalHN-或Hal2N-,其中Hal是選自由氯和溴組成的組中的鹵素；R1和R2各自獨(dú)立地選自由(C1J烷基、芳基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基， 其中的每一種可以是可選地被取代的；或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中的每一種可以是可選地被取代的；Y 選自由單鍵、-O-、-CF2-、-CHF-、-C( = o)-、-c( = o)o-、-oc( = 0)-、-C( = 0) NRa-、-NRaC ( = 0) -、-P ( = 0) (ORb) 0-、-OP ( = 0) (ORb) -、-P ( = 0) (ORb) NRc-、-NRcP ( = 0) (ORb)-,-S ( = 0)2、-S( = 0)20-、-0S( = 0)2-、-S( = 0)2NRd-、-NRdS ( = 0)2-或雜亞芳基組成的組中，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自獨(dú)立地選自由氫、以及可選地被取代的烷基、芳基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基組成的組中；Z 是-[X(R5) (R6)R7] Q，其中 X、Q、R5、R6 和 R7 的定義如以上的式(I)；η是0或1至12的整數(shù)；m是1至12的整數(shù)。本發(fā)明公開內(nèi)容的另一方面涉及式為(ID)的以下N-鹵代化合物或N，N-二鹵代化合物或它們的衍生物A-C (R1R2) (CH2)nC(R3R4)-Z (ID)其中，A是氫、HalNH-或Hal2N-,其中Hal是選自由氯、溴和碘組成組中的鹵素；R1和R2各自獨(dú)立地選自由(C1J烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基組成的組中的可選地被取代的基團(tuán)，或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成為(C3_6)環(huán)烷基環(huán)；η是0或1至13的整數(shù)；R3和R4獨(dú)立地選自由氫、氟，以及選自由烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基、和雜環(huán)烷基的可選地被取代的基團(tuán)組成的組中；Z 選自由-S03H、-S02NH2、-P( = 0) (0H)2、-B(0H)2* _[X(R5) (R6)R7]Q 組成的組，其中X、Q、R5、R6和R7如以上的式(I)中的定義；本發(fā)明公開內(nèi)容的另一方面涉及式(II)的N-鹵代化合物或N，N-二鹵代化合物
權(quán)利要求
1. 一種包含式(I)的化合物或其衍生物的制劑，A-C(R1R2)R(CH2)nC(R3R4)-Y-Z (I)其中，A是氫、HalNH-或Hal2N-,其中Hal是選自由氯、溴和碘組成的組中的鹵素； R1是氫或選自由烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、和雜環(huán)烷基以及-COOH 組成的組中的可選取代的基團(tuán)；R2是氫或選自由烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基組成的組中的可選取代的基團(tuán)，或者R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成可選取代的環(huán)烷基或雜環(huán)燒基；R是碳-碳單鍵或具有3至6個(gè)碳原子的二價(jià)環(huán)亞烷基； η是0或1至13的整數(shù)；R3和R4各自獨(dú)立地選自由氫、氟、-NH2, -NHHal, -NHal2組成的組，以及選自由烷基、環(huán)烷基、雜烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基組成的組中的可選取代的基團(tuán)；Y 選自由單鍵、-O-、-CF2-, -CHF-, -C( = 0)-、-C( = 0)0-、-OC( = 0)-、-C( = 0) NRa-、-NRaC( = 0)-、P( = 0) (ORb)0-, -OP( = 0) (ORb)-, -P( = 0) (ORb)NRc-、-NRcP( = 0) (ORb)-, -S( = 0)2、-S( = 0)20_、-0S( = 0)2-、-S( = 0)2NRd-、-NRdS ( = 0)2_、或雜亞芳基組成的組，其中R^R1MT和Rd各自獨(dú)立地選自由氫以及可選取代的烷基、芳基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基組成的組；二價(jià)(Ch8)亞烷基，其中可選地一個(gè)或兩個(gè)亞甲基被單取代或二取代的亞甲基代替；以及二價(jià)(CV18)雜亞烷基，其中所述二價(jià)(CV18)雜亞烷基是其中可選地一個(gè)或兩個(gè)亞甲基被1個(gè)或2個(gè)-NR' -、-0-、-S-、-S( = 0)-、> C = 0、-C(= 0)0-、-OC( = 0)-、-C( = 0)NH-、-NHC( = 0)-、-C( = 0)NR' -、-NR' C( = 0)-、-S(= o)2-、-s( = o)2nr' -、-s( = o)2nh-、-nr' s( = o)2-或-nhs( = o)2-基團(tuán)代替的二價(jià) (CV18)亞烷基，其中R'選自由氫、Cl、Br和可選取代的烷基、芳基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基、 雜環(huán)烷基、(CV5)烷基 NHC ( = 0) _、(C1^5)烷氧基 C ( = 0)-,RaRbNC ( = 0) -、(C1^5)烷基 C (= 0)-、(C6_10)芳基C(-0)_和(C6_10)芳基(Ch)烷基C( = 0)_組成的組，其中Ra和Rb各自獨(dú)立的選自氫、(C1^5)烷基、(C3_6)環(huán)烷基、(C1^5)烷基NHC( = 0)-、(C1^5)烷基C( = 0)-、 (c6_14)芳基、(C6_10)芳基(Ch)烷基、包含4至10個(gè)環(huán)原子且環(huán)原子中的至少一個(gè)選自0、 S和N雜原子的雜芳基，或雜環(huán)烷基(Cy)烷基，所述雜環(huán)烷基含有2至10個(gè)碳原子和1至 4個(gè)選自N、0、或S的雜原子；Z 選自由氫、-CO2H, -CONH2、-SO3H, -SO2NH2, -P( = 0) (OH)2, -B(OH)2, -[X(R5) (R6)R7] Q、-S( = 0)2NRcRd、-S( = 0)2NHC( = 0)Re、S( = 0)20C( = 0)NRcRd, _S( = 0)2NRcC( = 0) NRcRd和-S ( = 0) 2 (N = ) C (OH) NRcRd組成的組，其中Re和Rd各自獨(dú)立地是氫或獨(dú)立地選自由 (CV5)烷基、(C3_6)環(huán)烷基、(CV5)烷基 NHC( = 0)-、(C1^5)烷基 C( = 0)-、(C6_10)芳基 C(= 0)-、(C6_10)芳基(Ch)烷基 C( = 0)-、(C6_14)芳基、(C6_10)芳基(CH)烷基、包含 4 至 10 個(gè)環(huán)原子且環(huán)原子中的至少一個(gè)是0、S和N雜原子的雜芳基、以及含有2至10個(gè)碳原子和1 至4個(gè)選自N、0或S雜原子的雜環(huán)烷基組成的組，并且Re是氫或選自由(C1J烷基、(C3_6) 環(huán)烷基、(C6_14)芳基，(C6,)芳基(CV4)烷基、包含4至10個(gè)環(huán)原子且環(huán)原子中的至少一個(gè)是0、S和N雜原子的雜芳基、以及含有2至10個(gè)碳原子和1至4個(gè)選自N、0或S雜原子的雜環(huán)烷基；或它們的鹽、胺氧化物，或它們的衍生物或生物電等排體或藥物前體；X選自由N、p、和S組成的組； Q是平衡離子或不存在；R5和R6各自獨(dú)立地選自由烷基、芳基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基組成的組，其中的每一種可以是可選取代的；或R5和R6與它們所連接的X原子一起形成雜環(huán)烷基，其可以是可選取代的；以及R7是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中的每一種可以是可選取代的，并且X為N時(shí)R7還可以是0，條件是當(dāng)X是S時(shí)R7不存在；以上定義成立的條件是如果R是二價(jià)環(huán)亞烷基，則η為不超過11的整數(shù)； 其中，所述化合物分散在水溶脹聚合物中； 其中，90%該化合物在約25°C能穩(wěn)定至少30天。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中，式(I)的化合物是式(IA)的化合物或其衍生物， A-C (R1R0) R (CH2) n-C (R3R4) -X ‘ (IA)其中，A是氫、HalNH-或Hal2N-,其中Hal是選自由氯、溴和碘組成的組中的鹵素； R1是氫、CV6烷基或-COOH基團(tuán)；R0氫或CV6烷基；或R1和R°與它們所連接的碳原子一起形成(C3-C6)環(huán)烷基環(huán)； R是碳-碳單鍵或具有3至6個(gè)碳原子的二價(jià)環(huán)亞烷基； η是0或1至13的整數(shù)； R3 是氫、CV6 烷基、-NH2 或-NHal2 ； R4是氫或CV6烷基；以及V 是氫、-C00H、-CONH2、-SO3H, -SO2NH2, -P ( = 0) (OH) 2 或-B (OH) 2 ； 以上定義成立的條件是如果R是二價(jià)環(huán)亞烷基，則η為不超過11的整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中， A 是 HalNH-或 Hal2N-；R1和R2各自獨(dú)立地是可選取代的烷基； R是碳-碳單鍵； η是1至3的整數(shù)； R3和R4都是氫； Y是單鍵；Z是-SO3H或-[X (R5) (R6) R7] Q，其中X是N、S或P ;R5、R6和R7各自獨(dú)立地是可選取代的烷基；以及Q是平衡離子或不存在。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中，式(I)的所述化合物選自以下組成的組 N，N- 二氯?；撬?；N，N- 二氯-2-甲基牛磺酸；N，N-二氯-2，2，3，3-四甲基-β-丙氨酸；N，N-二氯-2，2-二甲基?；撬幔籒，N-二氯_1，1，2，2-四甲基牛磺酸；N，N-二溴-2，2-二甲基?；撬幔籒，N-二溴_1，1，2，2-四甲基?；撬?；N, N-二碘代?；撬幔籒，N-二氯-3，3-二甲基高?；撬?；N，N-二氯-2-甲基-2-氨基乙磺酸；N，N-二氯-ι-甲基-乙磺酸；N，N-二氯氨基-三亞甲基膦酸；N，N-二溴-2-氨基-5-膦酰基戊酸；N，N-二氯氨基-乙基膦酸二甲酯；N，N-二氯氨基-乙基膦酸二乙酯；N，N-二氯-ι-氨基-ι-甲基乙烷膦酸；N，N-二氯-1-氨基-2-甲基乙烷膦酸；N，N-二氯-1-氨基-2-甲基丙烷膦酸；N，N-二氯亮氨酸膦酸；N, N-二氯-4-氨基-4-膦?；∷幔?士)N，N- 二氯-2-氨基-5-膦酰基戊·N, N-二氯-(+) 2-氨基-5-膦?；焖酦，N-二氯-d，1-2-氨基-3-膦?；螻，N-二氯-2-氨基-8-膦?；了幔籒，N-二氯-亮氨酸硼酸；N，N-二氯-β-丙氨酸硼酸；N-氯代牛磺酸；N-氯-2-甲基?；撬?；N-氯-2，2，3，3-四甲基-β-丙氨酸；N-氯-2，2-二甲基?；撬幔籒-氯-1，1，2，2-四甲基?；撬?；N-溴-2，2-二甲基?；撬幔籒-溴-1，1，2，2-四甲基?；撬?；N-碘代?；撬?；N-氯-3，3-二甲基高?；撬?；N-氯-2-甲基-2-氨基-乙磺酸；和N-氯-1-甲基-乙磺酸；N-氯氨基-三亞甲基膦酸；N-溴-2-氨基-5-膦?；焖幔籒-氯氨基-乙基-膦酸二甲酯；N-氯氨基-乙基-膦酸二乙酯；N-氯-ι-氨基-ι-甲基乙烷膦酸；N-氯-1-氨基-2-甲基乙烷膦酸；N-氯-1-氨基-2-甲基丙烷膦酸；N-氯-亮氨酸膦酸；N-氯-4-氨基-4-膦?；∷幔?士)N-氯-2-氨基-5-膦?；焖?；N-氯-(+) 2-氨基-5-膦酰基戊酸；N-氯-d，1-2-氨基-3-膦?；幔籒-氯-2-氨基-8-膦?；了幔籒-氯-亮氨酸硼酸；N-氯-β-亮氨酸硼酸；(1_( 二氯氨基)環(huán)己基)甲磺酸；(1_(氯氨基)環(huán)己基)甲磺酸；2-(氯氨基)-N, N, Ν-2-四甲基丙烷-1-氯化銨；2-( 二氯氨基)-N, N, Ν-2-四甲基丙烷-1-氯化銨；3-(氯氨基)-N,N, Ν-3-四甲基丁烷-1-氯化銨； 3- ( 二氯氨基)-N, N, Ν-3-四甲基丁烷-1-氯化銨； 1-(2-二氯氨基)-2-甲基丙基)-1_甲基氯化哌啶鐺；1-(2-氯氨基)-2_甲基丙基)-1_甲基氯化哌啶鐺； (2- ( 二氯氨基)-2-甲基丙基)二甲基氯化锍； (2_(氯氨基)-2_甲丙基)二甲基氯化锍；(4-( 二氯氨基)-4-甲基丙基)三甲基氯化鱗； (4_(氯氨基)-4_甲基丙基)三甲基氯化鱗；3- (3- ( 二氯氨基)-3-甲基丁基磺?；?-N, N, N-三甲基丙烷-1-氯化銨； 3- (3-(氯氨基)-3-甲基丁基磺?；?-N, N, N-三甲基丙烷-1-氯化銨；2-(3- ( 二氯氨基)-3-甲基丁基磺酰基)-N, N, N-三甲基乙烷氯化銨；和 2_ (3-(氯氨基)-3-甲基丁基磺?；?-N，N, N-三甲基乙烷氯化銨。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中，所述水溶脹聚合物包含聚(環(huán)氧乙烷)、聚(丙烯酸)、或它們的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中，所述化合物的濃度為按重量計(jì)約0.01%至約 5. 0%，其中，所述聚合物的濃度為按重量計(jì)約0. 01 %至約10. 0%，且ρΗ為約3. 0至約9. 0。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其為乳膏劑、凝膠劑、洗劑、油膏劑、糊劑或氣溶膠的形式。
8.一種制劑，包含權(quán)利要求1所述的式I)化合物；以及香味劑，其中，90%的所述化合物在約25°C能穩(wěn)定至少30天。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制劑，其中，所述香味劑選自由以下物質(zhì)組成的組中薄荷醇、茴香腦、香芹酮、丁香酚、檸檬烯、羅勒烯、正癸醇、香茅醇、α-松油醇、水楊酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸香茅酯、桉葉素(例如1，8_桉葉素，也被稱為桉葉腦)、樟腦、芳樟醇、乙基芳樟醇、香草醛、麝香草酚、異戊基苯基醚、異冰片、異冰片甲基醚、2，2_ 二甲基雙環(huán)[2. 2. 1] 庚烷-3-羧酸甲酯、2-叔戊烷基環(huán)己基乙酸酯、7-辛烯-2-醇-2，6- 二甲基乙酸酯、1-甲基-4-異丙基環(huán)己烷-8-基乙酸酯、四氫香葉醇、2，6_ 二甲基庚烷-2-醇、二苯基甲烷、二苯醚、α -乙酸葑基酯、1，3-二氧雜環(huán)己烷-2，4，6-三甲基-4-苯基、4-甲基_2-(2_甲基丙基)四氫-2H-吡喃-4-醇、乙基三環(huán)[5. 2. 1. 0. 2. 6]癸烷-2-羧酸酯、2-甲基癸腈、2- 丁基-4，4，6-三甲基-1，3- 二氧雜環(huán)己烷、白檸檬環(huán)醚、3，12-十三碳二烯腈、甲基薰衣草酮、 辛醛二甲基縮醛、橙花醚、(即4-(1_甲氧基-1-甲基乙基)-1_甲基環(huán)己烯)、對(duì)-叔丁基環(huán)己醇、苯戊醇、Y -bethyl、3-辛醇、3，7_ 二甲基-3-辛醇、2，6_ 二甲基-2-辛醇、2-辛酮、3-辛酮、麝香草基甲基醚、鄰-叔丁基環(huán)己基乙酸酯、苯、[2-(1_乙氧基乙氧基)乙基-1-乙氧基-l-(2-苯基乙氧基)]乙烷、環(huán)己基苯基乙基醚、1-(4_異丙基環(huán)己基)乙醇、 雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-2-乙基-5-甲氧基三環(huán)[2. 2. 1. 0. 2. 6]庚烷、雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷_2_乙基-6-甲氧基三環(huán)[2. 2. 1. 0. 2. 6]庚烷、留蘭香油、薄荷油、檸檬油、橙油、鼠尾草油、迷迭香油、肉桂油、甘椒油、肉桂葉油、紫蘇油、冬青油、丁香油以及桉葉油。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，進(jìn)一步包含選自由桉葉素和3-辛酮組成的組中的香味劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中，式(I)的所述化合物選自由以下組成的組中 N，N-二氯-2，2-二甲基?；撬帷-氯-2，2-二甲基?；撬帷?-(3-二氯氨基-3-甲基丁基磺?；?_乙磺酸、2-(4-氯氨基-4-甲基戊烷基磺?；?_乙磺酸、3- 二氯氨基-N，N, N， 3-四甲基丁烷-1-磺酰氯、1- (2- 二氯氨基-2-甲基丙基)-1-甲基氯化哌啶鐺、3- ( 二氯氨基)-N, N- 二乙基-N，3- 二甲基丁烷-1-磺酰氯、和3-( 二氯氨基)-N, N, N-三乙基-3-甲基丁烷-1-磺酰氯；以及所述聚合物是聚(環(huán)氧乙烷)、聚(丙烯酸)、或它們的組合。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制劑，進(jìn)一步包含選自由桉葉素和3-辛酮組成的組中的香味劑。
13.一種個(gè)人護(hù)理用品或化妝用品，選自由含有權(quán)利要求1所述制劑的以下制品組成的組中洗手液、抗微生物洗滌劑或擦拭劑、局部用皮膚或傷口消毒劑、洗面乳、沐浴露、治痘或抗痘清洗劑、女性衛(wèi)生保健產(chǎn)品、洗發(fā)精和洗牙劑。
14.一種治療由細(xì)菌、微生物、孢子、真菌或病毒的活性引起的感染的方法，所述方法包括給予權(quán)利要求1所述的制劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述感染是細(xì)菌性皮膚感染。
全文摘要
本發(fā)明公開了分散在水溶脹聚合物中的含有N-鹵代胺化合物或N，N-二鹵代胺化合物的制劑，其中，90％該化合物在約25℃至少能穩(wěn)定30天。本發(fā)明還公開了利用該類制劑治療或預(yù)防由細(xì)菌、微生物、孢子、真菌或病毒的活性引發(fā)的感染的方法。
文檔編號(hào)A01K9/00GK102176818SQ200980140444
公開日2011年9月7日 申請(qǐng)日期2009年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月12日
發(fā)明者巴拉姆·梅馬扎德, 庫爾迪帕克·夏爾馬, 王露, 金·弗昂·霍, 阿扎爾·納杰菲 申請(qǐng)人:諾華貝制藥公司