專利名稱：使用含三唑的大環(huán)內(nèi)酯治療抗性疾病的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文中所述的發(fā)明涉及治療抗性疾病，或更具體地，涉及治療至少部分地由一種或多種抗性生物體引起的疾病。具體而言，本文中所述的發(fā)明涉及用含三唑的大環(huán)內(nèi)酯和酮內(nèi)酯抗生素治療抗性疾病，或更具體地，治療至少部分地由一種或多種抗性生物體引起的疾病。
背景技術(shù)：
自從發(fā)現(xiàn)紅霉素A(ERY)以來，大環(huán)內(nèi)酯抗生素(大環(huán)內(nèi)酯)已經(jīng)成為治療多種細(xì)菌感染的重要的分子種類。此外，對大環(huán)內(nèi)酯的研究已經(jīng)導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)了幾種新一代的大環(huán)內(nèi)酯抗生素。一組是克拉霉素(CLR)類化合物，其中環(huán)結(jié)構(gòu)通過C-6羥基的甲基化被穩(wěn)定。 另一組是15元環(huán)氮雜類似物，阿奇霉素(AZI)是其中眾所周知的成員。再一組是3-去糖基-3-氧代類似物，也被稱為酮內(nèi)酯，泰利霉素(TEL)和塞紅霉素(CTH)是其中眾所周知的成員。然而，如同其它的抗生素類分子(如青霉素、頭孢菌素、喹諾酮、萬古霉素等)那樣， 抗性生物體已經(jīng)遍及全世界出現(xiàn)。大環(huán)內(nèi)酯的抗性(主要在一些國家，如日本和韓國)已經(jīng)被歸因于在過去15年中AZI和CLR的過度使用。還已經(jīng)觀察到大環(huán)內(nèi)酯抗性還通常與青霉素G抗性一起發(fā)生(雖然基因上不關(guān)聯(lián))。例如，雖然A型鏈球菌的所有菌株仍然易受β-內(nèi)酰胺的感染，但大環(huán)內(nèi)酯抗性已經(jīng)出現(xiàn)，特別是在亞洲和在南歐、中歐和東歐。全世界都遇到了由抗藥性A型鏈球菌引起的感染，并且有時會遇到由這些生物體引起的危及生命的感染。此外，釀膿性鏈球菌株(盡管保留了它們的內(nèi)酰胺易感性)正在變得越來越具有大環(huán)內(nèi)酯抗性。據(jù)估計在美國有近40 %的鏈球菌株對青霉素和大環(huán)內(nèi)酯抗生素是抗性的。實際上，據(jù)建議將TEL引入到治療性醫(yī)療設(shè)備的目的是要解決鏈球菌中大環(huán)內(nèi)酯抗性的問題。TEL對青霉素和紅霉素抗性的肺炎鏈球菌是有效的，并且不是大環(huán)內(nèi)酯-林可酰胺-鏈陽菌素B(MLSb)抗性的誘導(dǎo)物。然而，即使對于針對許多大環(huán)內(nèi)酯抗性的釀膿鏈球菌基因型有效的TEL來說，抗性物種也已經(jīng)且不斷地涌現(xiàn)。特別地，世界范圍內(nèi)已報道了酮內(nèi)酯抗性物種，即對TEL，但也可能與CTH是交叉抗性的，且最近的是來自歐洲的釀膿鏈球菌。此外，TEL對Crm(B)A型鏈球菌(其是天然TEL抗性的)不是有效的。而且，觀察到的TEL毒性限制了這一藥物的臨床實用性?？剐跃甑难杆俪霈F(xiàn)可能并不奇怪；當(dāng)仔細(xì)檢查TEL針對大環(huán)內(nèi)酯抗性的肺炎雙球菌的游離AUC/MIC(即使具有低MIC)時，觀察到的數(shù)目不顯著高于25。因此，可預(yù)計有很大可能產(chǎn)生抗性。另外，雖然兒科結(jié)合疫苗已經(jīng)大幅度減少了由常見的抗藥性肺炎球菌克隆體引起的腦膜炎和菌血癥，但已經(jīng)報道了由具有未包括在疫苗中的血清型(19A)的pan抗性菌株引起的嚴(yán)重性中耳炎病例的爆發(fā)。因此，引起社區(qū)獲得性呼吸道感染的抗藥性肺炎雙球菌的問題(特別是在兒童中)很可能會隨著這一克隆體的傳播而惡化。已經(jīng)報道了幾種具體的大環(huán)內(nèi)酯抗性機(jī)制，包括基于核糖體甲基化的抗性 (erm(A)、erm⑶)、基于流出物的抗性(mef㈧、mef(E)、mef(I))和起因于rRNA或核糖體蛋白突變(如23S和L4突變)的抗性。因此，對新抗生素和抗菌劑仍有持續(xù)的需求。此外，這些新藥劑可取的性質(zhì)是，其產(chǎn)生或誘導(dǎo)抗性的可能性低，并且具有天然抗性的可能性低。

發(fā)明內(nèi)容
本文中意外地發(fā)現(xiàn)，含三唑的大環(huán)內(nèi)酯(包括酮內(nèi)酯)針對許多生物體顯示出體外和體內(nèi)高活性。此外，已發(fā)現(xiàn)本文中所述的含三唑的大環(huán)內(nèi)酯針對許多抗性生物體(包括大環(huán)內(nèi)酯及酮內(nèi)酯抗性生物體)顯示出體外和體內(nèi)高活性。在一個示例性實施例中，本文描述了式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.治療有效量的化合物在制備疾病治療藥物中的用途，所述疾病至少部分地由對青霉素、頭孢菌素、喹諾酮、大環(huán)內(nèi)酯、萬古霉素或其組合中的一種或多種為抗性的生物體引起； 其中所述化合物為下式的化合物
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中R7是氨基糖或鹵代糖。
3.如權(quán)利要求1所述的用途，其中R7是4-硝基-苯乙酰基或2-吡啶乙?；?。
4.如權(quán)利要求1所述的用途，其中B是亞烯基。
5.如權(quán)利要求1所述的用途，其中V是-C(O)-。
6.如權(quán)利要求1所述的用途，其中W是H或F。
7.如權(quán)利要求1所述的用途，其中X和Y與所連接的碳合起來形成羰基。
8.如權(quán)利要求1所述的用途，其中W是F。
9.如權(quán)利要求1所述的用途，其中X和Y與所連接的碳合起來形成羰基；且W是F。
10.如權(quán)利要求1所述的用途，其中A是CH2,B是(CH2)n，且η是2-4的整數(shù)。
11.如權(quán)利要求1所述的用途，其中C是芳基或雜芳基。
12.如權(quán)利要求10或11所述的用途，其中C是3-氨苯基或3-吡啶基。
13.如權(quán)利要求1所述的用途，其中Rltl是氫。
14.如權(quán)利要求1所述的用途，其中R7是氨基糖或鹵代糖。
15.如權(quán)利要求1所述的用途，其中R7是4-硝基-苯乙?；?-吡啶乙?；?。
16.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述生物體是MRSA、VRSA、大環(huán)內(nèi)酯-林可酰胺-鏈陽菌素B(MLSb)抗性生物體、MDR肺炎球菌、肺炎鏈球菌血清型19A、紅霉素抗性釀膿鏈球菌、紅霉素抗性葡萄球菌或具有 erm (B)、erm (A)、mef (A)、mef (E)、mef (I)、erm (B) +mef (A)、 L4或23S核糖體蛋白突變或其組合中的至少一種的肺炎鏈球菌。
17.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述生物體是釀膿鏈球菌。
18.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述生物體是肺炎鏈球菌。
19.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述生物體是具有erm(B)、erm (A)、mef (A)、 mef (E)、mef (I)、erm (B)+mef (A)、L4或23S核糖體蛋白突變或其組合中的任何一種或多種的肺炎鏈球菌。
20.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述生物體是具有erm⑶、erm(A)、mef(A)、 erm(B)+mef (A)、L4或23S核糖體蛋白突變或其組合中的至少一種的肺炎鏈球菌。
21.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述生物體是大環(huán)內(nèi)酯抗性的。
22.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述生物體是酮內(nèi)酯抗性的。
23.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述生物體是克拉霉素抗性的。
24.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述生物體是阿奇霉素抗性的。
25.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述生物體是泰利霉素抗性的。
26.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述生物體是塞紅霉素抗性的。
27.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述生物體是淋病奈瑟菌。
28.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述生物體是支原體。
29.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述生物體是脲原體。
30.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述生物體是嗜肺軍團(tuán)菌。
31.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述生物體是卡他莫拉菌。
32.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述生物體是糞腸球菌。
33.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述生物體是衣原體。
34.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述治療有效量是殺菌的。
35.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述治療有效量對于金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌和緩癥鏈球菌中的至少一種是殺菌的。
36.如權(quán)利要求1所述的用途，其中MBC/MIC比例是約16或更小。
37.如權(quán)利要求1所述的用途，其中MBC/MIC比例是約8或更小。
38.如權(quán)利要求1所述的用途，其中MBC/MIC比例是約4或更小。
39.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述化合物不是PGP底物。
40.一種抗菌組合物，其包含有效量的權(quán)利要求1至15中任一項所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑或其組合。
41.一種抑制細(xì)菌生長的方法，所述方法包括施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項所述的化合物或抗菌組合物的步驟。
42.一種殺菌的方法，所述方法包括施用有效量的前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項所述的抗菌組合物的步驟。
全文摘要
描述了含三唑的大環(huán)內(nèi)酯和酮內(nèi)酯抗生素、包含它們的治療組合物和用于治療由一種或多種抗性生物體引起的疾病的使用方法。
文檔編號A01N43/04GK102223794SQ200980146721
公開日2011年10月19日 申請日期2009年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月24日
發(fā)明者D·E·佩雷拉, P·B·費爾南德斯 申請人:森普拉制藥公司