專利名稱：Hcv ns5a的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于抑制丙型肝炎病毒(“HCV”)復(fù)制、特別是抑制HCV的非結(jié)構(gòu) 5A( “NS5A”)蛋白功能的化合物。HCV為單鏈RNA病毒，其為黃病毒科(Flaviviridae)的一員。該病毒顯示出廣泛的遺傳異質(zhì)性，因為目前存在7種已鑒別的基因型和50種以上已鑒別的亞型。在HCV感染的細(xì)胞中，病毒RNA轉(zhuǎn)譯成多蛋白，該多蛋白裂解成10種個體蛋白。在氨基末端為結(jié)構(gòu)蛋白核心(C)蛋白以及包膜糖蛋白El和E2。在El和E2之后為整合膜蛋白p7。另外，存在六種非結(jié)構(gòu)蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B，其在HCV生命周期中起功能性作用 (見例如 Lindenbach, B. D.和 C. M. Rice, Nature. 436 :933-938, 2005)。HCV感染是嚴(yán)重的健康問題。據(jù)估計，全世界有1. 7億人受HCV的慢性感染。HCV 感染可導(dǎo)致慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌。慢性HCV感染因此成為世界范圍內(nèi)肝臟相關(guān)性過早死亡的主要原因。HCV感染護(hù)理治療方案的現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)涉及單獨或與病毒唑聯(lián)合使用干擾素-α。該治療較為繁瑣且有時具有致衰弱或嚴(yán)重的副作用，且許多患者對治療不能持續(xù)反應(yīng)。迫切需要治療HCV感染的新的有效方法。

發(fā)明內(nèi)容
HCV的NS5A蛋白的基本特征使其成為抑制劑的理想靶標(biāo)。本公開描述了一類靶向 NS5A蛋白的化合物，及其用于治療人類HCV感染的方法。在第一方面，提供了式I化合物
權(quán)利要求
1. 一種化合物，其具有式I
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中各W任選獨立地由選自以下的一種或多種取代基取代，這些取代基各自獨立地選自-(^、-^-而一鹵素、^至C12烷基、C1至C12雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲?；⑷〈幕酋；?磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，且如果W不為芳族，則其任選地由氧代基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中各W任選獨立地由-CN、-0CF3、-0CHF2、-CF3*-F
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中B選自三鍵
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中各Ra獨立地選自-CN、-0CF3、-OCHF2、-CF3和-F。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物，其中A和A'獨立地選自單鍵、-(CR2)n-O-(CR2) -(CR2)i1-N(Rn)-(CR2) -(CR2)n-C(O) -N (Rn) - (CR2) -(CR2)n-N(Rn) -C (0) -N(Rn) - (CR2)p-和-(Cign_N(Rn) -C (0) -0- (CR2)p_ 以及雜芳基，所述雜芳基選自
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中A和A'獨立地選自單鍵、
11.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的化合物，其中Rc、Rd、Re和Rf各自獨立地選自氫、C1至C8烷基和C1至C8雜烷基，其中各雜原子在存在時獨立地為N、0或S，Rc與Rd任選地連接形成4至8元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地與另一個3至6元雜環(huán)稠合，且Re與Rf任選地連接形成4至8元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地與另一個3至6元雜環(huán)稠合。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中Re與Rd或Re與Rf中的一者或兩者任選地連接形成4至8元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地與另一個3至6元雜環(huán)稠合。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中Re與Rd連接并形成選自以下的雜環(huán)稠環(huán)體系
14.根據(jù)權(quán)利要求11或13所述的化合物，其中Re與Rf連接并形成選自以下的雜環(huán)稠環(huán)體系
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式III
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其具有式IIIa
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其具有式inb
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式IV
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中A為單鍵、
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其具有式IVa
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其具有式IVb:
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式V
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其具有式Va:
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其具有式Vb
25.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中 A選自
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中A'為
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的化合物，其具有式Vc
28.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中A'選自
29.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的化合物，其具有式Vd
30.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式VI
31.據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其具有式Via:
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其具有式VIb
33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式VII
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其具有式VIIa
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其具有式Vnb
36.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式VIII
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中A'為單鍵、
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其具有式VIIIa
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的化合物，其具有式VIIIb
40.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式IX
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其具有式1
42.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式X
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，其具有式fe
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其具有式脅 其中 X 和 X'各自獨立地選自化學(xué)鍵、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH = CH-、_0_、-S-、-S (0) ^2-、-C H2O-,-CH2S-,-CH2S(O) !_2-和-CH2NO 1)-,其中 R1 選自氫、Q 至 C8 烷基、C1 至 C8 雜烷基、環(huán)燒基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷?；?、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺?；?br> 45.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，其中A選自
46.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，其具有式
47.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式Xd
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的化合物，其具有式Xe
49.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式XI
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的化合物，其具有式XIa:
51.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式XII
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的化合物，其具有式XIIa
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物，其具有式Xnb(Ra)r其中 X 和 X'各自獨立地選自化學(xué)鍵、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH = CH-、_0-、-S-、-S (0) ^2-,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S (0) !_2-和-CH2MR1) _，其中 R1 選自氫、Q 至 C8 烷基、C1 至 C8 雜烷基、環(huán)燒基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷?；?、烷氧羰基、氨甲?；腿〈幕酋；?。
54.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式XIII
55.根據(jù)權(quán)利要求M所述的化合物，其具有式XIIIa
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其具有式XIIIb
57.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式XIV
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物，其中A為單鍵、
59.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物，其具有式XIVa
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的化合物，其具有式XIVb
61.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物，其具有式XIVc
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的化合物，其具有式XIVd
63.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物，其具有式XIVe
64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的化合物，其具有XIVf
65.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式XV
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的化合物，其具有式XVa
67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的化合物，其具有式XVb
68.根據(jù)權(quán)利要求65所述的化合物，其具有式XVc
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物，其具有式XVd
70.根據(jù)權(quán)利要求65所述的化合物，其具有式XVe
71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的化合物，其具有式XVf
72.根據(jù)權(quán)利要求15、16、18、20、22、23、30、31、33、34、36、38、40、42、43、47、49、51、52、 54、55、57、58、60、62、64、65、67或69中任一項所述的化合物，其中Rc、Rd、Re和Rf各自獨立地選自氫、C1至C8烷基和C1至C8雜烷基，其中，各雜原子在存在時獨立地為N、0或S，Rc與Rd任選地連接形成4至8元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地與另一個3至6元雜環(huán)稠合，且
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的化合物，其中Re與Rd或Re與Rf中的一者連接形成4至8 元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地與另一個3至6元雜環(huán)稠合。
74.根據(jù)權(quán)利要求72所述的化合物，其中f與Rd以及Re與Rf都連接形成4至8元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地與另一個3至6元雜環(huán)稠合。
75.根據(jù)權(quán)利要求15-74中任一項所述的化合物，其中各Ra獨立地為-CN、-OCF3> -OCHF2, -CF3 或-F。
76.根據(jù)權(quán)利要求15、16、18、20、22、23、30、31、33、；34、36、38、40、42、43、47、49、51、52、,-CH2O-,-CH2S-,-CH2S (0) !_2-和-CH2MR1) _，其中 R 選自氫、Q 至 C8 烷基、C1 至 C8 雜烷基、環(huán)燒基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷?；⑼檠豸驶?、氨甲?；腿〈幕酋；?。 70.根據(jù)權(quán)利要求65所述的化合物，其具有式XVe ·54、55、57、58、60、62、64、65、67或69中任一項所述的化合物，其中Y和Y'之一為N。
77.根據(jù)權(quán)利要求76所述的化合物，其中Y和Y'均為N。
78.根據(jù)權(quán)利要求15、22、30、33、42、51或討中任一項所述的化合物，其中々和廠各 自獨立地為
79.根據(jù)權(quán)利要求1-78中任一項所述的化合物，其中Z和Z'各為1-3個氨基酸。
80.根據(jù)權(quán)利要求79所述的化合物，其中所述氨基酸呈D構(gòu)型。
81.根據(jù)權(quán)利要求1-78中任一項所述的化合物，其中Z和Z'各自獨立地選自-[U-KR42)t-NR5-KR42)t]u-U-KR42)t-NR7-KR42)t-R8、-U-KR52)t-R8 禾Π -[U-(CR42) t-NR5- (CR42) J U-U- (CR42) t-0- (CR42) t-R8。
82.根據(jù)權(quán)利要求81所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-[U-(CR42) t-NR5- (CR42) J U-U- (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8。
83.根據(jù)權(quán)利要求82所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-U-(CR42) t-NR5- (CR42) t-U- (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8。
84.根據(jù)權(quán)利要求82所述的化合物，其中其中Z和Z'中的一者或兩者為-U-(CR42) t-NR7- (CR42) t-R8。
85.根據(jù)權(quán)利要求82所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-[C(O)-(CR42) t-NR5- (CR42) J U-U- (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8。
86.根據(jù)權(quán)利要求85所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-C(O)-(CR42) t-NR5- (CR42) t-U- (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8。
87.根據(jù)權(quán)利要求85所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-[C(O)-(CR42) t-NR5- (CR42) J U-C (0) - (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8。
88.根據(jù)權(quán)利要求87所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-C(O)-(CR42) t-NR5- (CR42) t-C (0) - (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8。
89.根據(jù)權(quán)利要求85所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-C(O)-(CR42) t-NR7- (CR42) t-R8。
90.根據(jù)權(quán)利要求89所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-C(O)-(CR42) n-NR7- (CR42)n-C (0) -R810
91.根據(jù)權(quán)利要求90所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-C(O)-(CR42) n-NR7-C (0) -R810
92.根據(jù)權(quán)利要求89所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-C(O)-(CR42) n-NR7- (CR42)n-C (0) -O-R81。
93.根據(jù)權(quán)利要求92所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-C(O)-(CR42) n-NR7-C (0) -O-R81。
94.根據(jù)權(quán)利要求81所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-U-(CR42)t-R8。
95.根據(jù)權(quán)利要求94所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-C(O)-(CR42)t-R815
96.根據(jù)權(quán)利要求81所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-[U-(CR42) t-NR5- (CR42) J U-U- (CR42) t-0- (CR42) t-R8。
97.根據(jù)權(quán)利要求96所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-U-(CR42)t-NR5- (CR42) t-U- (CR42) t-0- (CR42) t-R8。
98.根據(jù)權(quán)利要求64所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-C(O)-(CR42) t-NR5- (CR42) t-C (0) - (CR42) t-0- (CR42) t-R8。
99.根據(jù)權(quán)利要求96所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-U-(CR42) t-0_ (CR42) t-R8。
100.根據(jù)權(quán)利要求99所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-C(O)-(CR42) t-0_ (CR42) t-R8。
101.根據(jù)權(quán)利要求81所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-C(O)-(CR42) n-NR7-R8,其中R7和R8 —起形成4-7元環(huán)。
102.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-101中的任一種化合物。
103.根據(jù)權(quán)利要求1-101中任一項所述的化合物在制備藥物方面的用途。
104.根據(jù)權(quán)利要求103所述的化合物的用途，其中所述藥物用于治療丙型肝炎。
105.一種治療丙型肝炎的方法，包括向需要所述治療的受試者施用治療有效量的權(quán)利要求1-102中的任一種化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供用于抑制丙型肝炎的化合物、藥物組合物和組合療法。
文檔編號A01N43/52GK102300461SQ200980155930
公開日2011年12月28日 申請日期2009年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月3日
發(fā)明者L·李, M·鐘 申請人:普雷西迪奧制藥公司