專利名稱：用于輻射傷和化學(xué)治療傷的局部活性類固醇的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
用局部有效的治療藥劑治療和預(yù)防由于胃腸道急性輻射傷造成的組織損傷。
背景技術(shù)：
在根除惡性癌細(xì)胞時，經(jīng)常組合使用輻射治療和化學(xué)治療。暴露于輻射或化學(xué)治療藥劑通常導(dǎo)致正常組織，特別是胃腸道中的造血細(xì)胞和上皮細(xì)胞的破壞。此外，環(huán)境輻射源也能導(dǎo)致正常組織損傷，包括偶然暴露于輻射，或者與放射性核素接觸，例如核事故或恐怖襲擊中“臟彈”的故意使用后導(dǎo)致的放射性物質(zhì)釋放中的放射性核素。盡管輻射本身或者它與化學(xué)治療的結(jié)合在靶向惡性細(xì)胞或治療其他疾病中有效， 但這些用途通常與正常細(xì)胞和組織的損傷相關(guān)。這種損傷可以包括纖維化，血管損傷，異常血管發(fā)生，肺炎，動脈粥樣化形成，骨壞死，免疫抑制和胃腸道、肺、腎和其他器官的功能損傷。上下胃腸道的上皮細(xì)胞特別容易被用于癌癥的輻射和化學(xué)治療藥劑損傷，以及類推地， 特別容易受到環(huán)境暴露于放射性核素形式的輻射或偶然或有意暴露的高劑量輻射。對上皮組織的直接和間接的損傷可導(dǎo)致胃腸癥狀和慢性癥狀，包括粘膜炎、腸炎和直腸炎。口和食道上皮組織對化學(xué)治療和輻射特別敏感。例如，在對頭部和頸部癌癥進(jìn)行輻射治療后，具有粘膜炎特征的口腔潰瘍是導(dǎo)致相當(dāng)大的疼痛、增加對感染的易感性和無法進(jìn)食的主要臨床問題。用輻射治療腹部或骨盆癌癥引起放射性腸炎，對腸道內(nèi)層的損傷通常發(fā)生在小腸，較少地發(fā)生在大腸。在輻射治療位于骨盆或腹部的癌癥例如卵巢癌的情況下，放射性腸炎是最難治療的腹部和骨盆輻射的并發(fā)癥之一。認(rèn)為，例如，輻射治療或暴露引起上皮細(xì)胞的消耗，每次連續(xù)劑量的骨盆輻射和/或化學(xué)治療導(dǎo)致臨床觀察到的急性胃腸癥狀。由于當(dāng)前結(jié)合高劑量化學(xué)治療和高劑量輻射的趨勢，放射性腸炎的發(fā)病率在增加。通過相同的過程，對前列腺癌的局部輻射治療導(dǎo)致下直腸炎。使用某些化學(xué)治療藥劑可以產(chǎn)生幾乎相同的腸和上皮損傷過程，所述化學(xué)治療藥劑例如5-氟尿嘧啶，順鉬，甲氨蝶呤，鏈霉素，羥基脲，阿拉伯糖胞嘧啶和伊立替康(irinotecan)。輻射治療、化學(xué)治療或偶然暴露于電離輻射后造成的胃腸道損傷導(dǎo)致腸炎、粘膜炎或直腸炎，對患者存活或死亡以及生活質(zhì)量有重要作用。粘膜炎、直腸炎或腸炎以多種機(jī)制發(fā)生，并且代表所導(dǎo)致的潰瘍和癥狀的多因素病因，包括由抗癌藥物或輻射對上皮造成的直接損傷。間接地，在長期輻射暴露或暴露于化學(xué)治療藥劑期間，增加的上皮損傷是炎癥反應(yīng)的結(jié)果，炎癥反應(yīng)是由浸潤淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞、以及伴隨的促炎細(xì)胞因子和其他細(xì)胞效應(yīng)物分子的分泌引起的。輻射暴露后立即伴隨著持續(xù)升高水平的促炎細(xì)胞因子例如TGF-β和趨化因子例如RANTES、 MCP-I和IL-10。趨化因子是趨化性肽，其特異地在細(xì)胞損傷后募集炎癥細(xì)胞。特異性趨化因子的長期升高可以解釋在損傷的纖維化期單核細(xì)胞的持續(xù)。長期來說，損傷可以導(dǎo)致纖維化和多種器官衰竭。在輻射或化學(xué)治療暴露后的短期內(nèi)，細(xì)胞損傷是明顯的。在胃腸道中，細(xì)胞變化的典型情況是程序性細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)的過程。這些細(xì)胞變化作為輻射和 /或化學(xué)治療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的結(jié)果，包括絨毛頂端變短；上皮總表面積的減少；多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物(細(xì)胞被膜)的減少或消失以及多潛能細(xì)胞的損失。腸絨毛的細(xì)胞凋亡和其來自干細(xì)胞區(qū)室的補(bǔ)充減少導(dǎo)致腸上皮破裂。由于造血細(xì)胞和上皮細(xì)胞對輻射傷高度敏感，它們在輻射暴露或使用化學(xué)療法后的減少由于多種原因通常導(dǎo)致致命性感染。對腸道的直接損傷導(dǎo)致上皮屏障破裂，允許病原體進(jìn)入。電離輻射對腸粘膜的急性影響通常歸因于抑制隱窩中的上皮細(xì)胞有絲分裂。與造血系統(tǒng)類似，腸上皮屏障的更新依賴于活躍的干細(xì)胞區(qū)室，并且腸干細(xì)胞對電離輻射暴露極為敏感。隨著輻射劑量增加，腸干細(xì)胞不能產(chǎn)生足夠的細(xì)胞以再生(repopulate)絨毛，這導(dǎo)致絨毛高度平端和減小和最終的功能喪失。這導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)吸收減少和屏障功能降低，使得細(xì)菌易位穿過腸屏障。對上皮細(xì)胞的直接損傷也導(dǎo)致腸血流灌注不足，即流體和電解質(zhì)損失。持續(xù)的腸血流灌注不足是全身性炎癥反應(yīng)綜合癥和多器官衰竭(MOF)發(fā)生的重要誘因。在輻射后早期觀察到腸血管滲透性增加和毛細(xì)血管滲漏，伴隨多種輻射后病變，包括小動脈血管中度至顯著的擴(kuò)張、變短和扭曲，血管數(shù)量和/或長度的減少，以及后來發(fā)生的出血方式。內(nèi)皮細(xì)胞層也受到影響。內(nèi)皮細(xì)胞凋亡在腸粘膜損失和存活中也起到關(guān)鍵作用。輻射也影響免疫系統(tǒng)的循環(huán)細(xì)胞。血液中涉及天然和獲得性免疫反應(yīng)的細(xì)胞的破壞導(dǎo)致嗜中性粒細(xì)胞減少癥，即此類患者處于免疫系統(tǒng)缺乏抵抗力的狀態(tài)。因此，任何引起顯著的嗜中性粒細(xì)胞減少癥的藥物或治療可能導(dǎo)致腸炎或粘膜炎。急性輻射和/或化學(xué)治療引起的腸炎損傷的癥狀包括腸損傷，該腸損傷導(dǎo)致瘺管、狹窄、潰瘍、穿孔和慢性吸收不良。也可能出現(xiàn)惡心、嘔吐和厭食癥的癥狀，這些癥狀造成總體營養(yǎng)浪費，導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉和疼痛。這些癥狀是潛在致命的并發(fā)癥，對患者的生活質(zhì)量有影響。可能會引發(fā)惡病質(zhì)和死亡。由骨盆輻射和/或化學(xué)治療引起的小腸功能病變包括脂肪、碳水化合物、蛋白質(zhì)和膽汁鹽的吸收不良，臨床表現(xiàn)為腹瀉。受骨盆輻射影響最大的小腸片段是回腸，這是由于它位于骨盆中、直接處于輻射束的范圍內(nèi)。輻射性腸炎的特征為彌散的膠原蛋白分布和漸進(jìn)性閉合性血管炎。血管炎和纖維化隨時間發(fā)展，導(dǎo)致腸道腔變窄，伴隨靠近該狹窄的腸膨脹。長期的輻射暴露導(dǎo)致組織纖維化，這取決于輻射傷的位置。纖維化過程是漸進(jìn)的，導(dǎo)致臨床癥狀的惡化。受影響(患病)的腸和漿膜片段變厚。在腸損傷的情況下，受影響的區(qū)域通常被手術(shù)切除。盡管如此，雖然手術(shù)移除了受影響區(qū)域，但是纖維化過程可能會隨時間繼續(xù)。腸壁會發(fā)生潰瘍、壞死和偶然的穿孔。乙狀結(jié)腸由于其位于骨盆，也受到骨盆輻射治療的影響。慢性骨盆輻射傷的發(fā)作可能延遲幾個月到幾年。晚期腸損傷的醫(yī)學(xué)控制很困難， 這些輻射治療的晚期并發(fā)癥可能對宿主的營養(yǎng)狀況有不利的效果。胃腸道中由化學(xué)治療引發(fā)的慢性損傷也存在同樣情況?？焖僭鲋车慕M織，例如小腸隱窩細(xì)胞，對輻射和同時的化學(xué)治療給藥非常敏感。輻射不抑制上皮細(xì)胞從隱窩中遷移到絨毛，即再生過程本身。相反，這些細(xì)胞進(jìn)行凋亡并從腸絨毛上脫落。腸上皮隱窩細(xì)胞暴露于輻射之后，有絲分裂停滯導(dǎo)致不成熟分泌隱窩細(xì)胞與成熟絨毛腸上皮細(xì)胞的比值增加。吸收細(xì)胞和分泌細(xì)胞數(shù)量平衡的改變以及與碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)和膽汁鹽末端消化有關(guān)的刷狀緣酶的破壞，導(dǎo)致流體和電解質(zhì)不正常的吸收和分泌。在正常生理條件下，小腸和結(jié)腸上皮都進(jìn)行低速率的自發(fā)性細(xì)胞凋亡。當(dāng)動物暴露于低劑量輻射(1-5厘戈瑞(cGy))時，腸隱窩的細(xì)胞凋亡速率迅速增加。細(xì)胞凋亡通常主要在隱窩的干細(xì)胞中觀察到。細(xì)胞凋亡速率是劑量依賴的，在1戈瑞(Gy)時達(dá)到穩(wěn)定值。在細(xì)胞凋亡速率增加的同時，干細(xì)胞區(qū)中抑癌基因P53的表達(dá)也增加。由輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡依賴于P53的存在。小腸干細(xì)胞與結(jié)腸和直腸中的干細(xì)胞相比，對輻射更敏感，這是由于后者中存在bcl-2。已嘗試用多種治療分子治療上皮損傷和相關(guān)的粘膜炎、腸炎和直腸炎，但沒有一種治療分子顯示單獨或與其他化合物共同治療由輻射傷造成的癥狀是完全有效的。在輻射或化學(xué)治療引發(fā)的腸炎的情況下，最常見的治療方法是使用非特異性藥劑。目前常見實踐中使用數(shù)種藥劑，包括止痛劑、苯乙哌啶和阿托品、以及洛哌丁胺。使用這些藥劑的目的是減輕腹瀉癥狀，而不是針對上皮損傷和炎癥的潛在原因。盡管對改善癥狀部分地有效，但不認(rèn)為使用這些藥劑能控制更嚴(yán)重的癥狀，而僅僅是緩和性的。其他臨床研究使用的藥劑包括例如非類固醇抗炎劑、堿式水楊酸鉍、消膽胺。在動物實驗和臨床中也采用了其他治療和預(yù)防措施。例如，生長抑素類似物奧曲肽被證明在減輕放射性腸炎的腹瀉癥狀中具有一些益處，因為它對氯化物分泌有直接影響，但可能對防止直接由輻射和間接由炎癥造成的上皮細(xì)胞損傷具有極小的作用。例如，認(rèn)為奧曲肽減輕小腸輻射后的急性粘膜病變，因為它抑制胃腸激素，而胃腸激素影響運(yùn)動性、血液流動和上皮細(xì)胞增殖。胃激素促胃液素的上調(diào)與較高程度的輻射防護(hù)有關(guān)。其他用于治療輻射傷的后果的治療措施的例子包括抗氧化劑，例如維生素E，單獨或與己酮可可堿(pentoxyfylline)結(jié)合，用高壓氧治療，改變飲食， 包括使用益生菌與腸病原體競爭，環(huán)氧合酶-2 (Cox-2)抑制劑例如羅非昔布(Rofecoxib) (Celebrex )，LPA2受體抑制劑，阿米斯丁(羥乙基)，以及藥物制劑例如微?；牧蛱卿X。正在成為治療輻射傷的目前常規(guī)手段和方法特別地包含支持療法的理念，以通過用GMCSF治療患者，支持嗜中性粒細(xì)胞的補(bǔ)充，從而抵消嗜中性粒細(xì)胞減少癥的影響，或者用抗生素抵消細(xì)菌性病原的影響。此外，支持療法是用自身的或異源的骨髓重新構(gòu)成血液區(qū)室的多種方法的應(yīng)用。如本文所述的支持療法不直接治療炎癥，也不意欲治療原發(fā)性損傷造成的上皮損傷。日益明顯的是，需要特定的治療介入以應(yīng)對損傷原因的多因素性質(zhì)；這包括減輕對上皮本身的損傷的措施，這通過使用意圖用于增長上皮細(xì)胞再生過程的調(diào)節(jié)分子，用于減少單核細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞浸潤以及因此的促炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的分泌，或減輕微生物破裂上皮屏障的促炎作用的抗炎藥劑。對用于治療輻射暴露的后果的改進(jìn)療法仍有需求，該輻射暴露是受控制的測量的輻射治療或輻射形式，或許是由于偶然暴露于輻射源， 或由于臟彈或核事故造成的暴露造成的高劑量暴露?？梢钥紤]其他治療介入以治療或預(yù)防由于過量輻射或化學(xué)治療造成的上皮損傷。 例如，角質(zhì)化細(xì)胞生長因子(KGF)被證明是針對化學(xué)放射治療毒性的細(xì)胞保護(hù)劑。KGF與被稱為KGF受體(KGFR)的一種纖維原細(xì)胞生長因子受體2 (FGF-幻的剪接變體結(jié)合。上皮組織是唯一的已知表達(dá)KGFR的組織類型。在口腔粘膜中，當(dāng)KGF與KGFR結(jié)合時，它通過酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號通路發(fā)揮功能，以增強(qiáng)細(xì)胞增殖。在鼠科模型中，KGF也能改善同種異體骨髓移植(BMT)后的GVHD和原發(fā)性肺炎。KGF減少了受損的上皮組織中免疫介導(dǎo)的損傷。 KGF對上皮細(xì)胞有增殖效果，保護(hù)上皮細(xì)胞免受由化學(xué)治療、輻射和氧化應(yīng)激引起的損傷。KGF保護(hù)胸腺上皮細(xì)胞免受輻射傷。在TBI和同種異體BMT之前，BMT受體小鼠被給予KGF 或安慰劑。KGF預(yù)處理增加了胸腺產(chǎn)生源自供體的胸腺細(xì)胞的能力，增加了外周血中幼稚T 細(xì)胞的數(shù)量，增強(qiáng)了對新抗原的免疫應(yīng)答。KGF處理增加了胸腺內(nèi)IL-7的產(chǎn)生。KGF預(yù)防了 BMT受體中胸腺損傷和延長的免疫缺乏。KGF也增強(qiáng)了恒河猴在自體HCT后的免疫重構(gòu)。KGF用于預(yù)防高劑量輻射后口腔粘膜炎的臨床試驗證明，與安慰劑相比，在12Gy 分次TBI調(diào)節(jié)治療前3天和自體外周血干細(xì)胞(PBSC)注入后3天得到60 μ g/kg/天的 rhKGF的患者，粘膜炎嚴(yán)重程度和粘膜炎持續(xù)時間都有明顯減少，為3. 4天對10. 4天，ρ <0.001。發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)病率是KGF沈％，安慰劑46%，發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞減少癥的平均天數(shù)是KGF 2.6天，安慰劑4.6天。KGF目前在整個美國被用于患者，以預(yù)防化學(xué)輻射誘導(dǎo)的粘膜炎。KGF安全，對健康的志愿者沒有明顯的危險，且具有可預(yù)測的藥物動力學(xué)。然而，KGF在輻射誘導(dǎo)的腸炎或損傷中的效果未被證明。鋰，一種簡單的陽離子被用于治療雙相性精神障礙，但也已知對早期發(fā)育中形態(tài)發(fā)生有影響。例如，鋰有效并特異地抑制胰高血糖素合成酶激酶3-β (GSK_3i3)活性， GSK-3i3通過wnt/β連環(huán)蛋白信號通路激活腸干細(xì)胞增殖，在腸干細(xì)胞增殖和發(fā)育中有決定性作用。通過抑制GSK-3 β，鋰允許上調(diào)wnt/ β -連環(huán)蛋白，wnt/ β -連環(huán)蛋白促進(jìn)腸隱窩干細(xì)胞增殖。鋰被給藥于灰柯利牧羊犬，成功治療了周期性嗜中性粒細(xì)胞減少癥。鋰也增強(qiáng)了該狗中粒細(xì)胞恢復(fù)并減少了環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的腸損傷。用鋰治療小鼠導(dǎo)致隱窩增大， 然而鋰對輻射誘導(dǎo)的上皮損傷的效果未知。關(guān)于Wnt信號通路，其他調(diào)節(jié)性肽和激素可以用于治療輻射誘導(dǎo)的損傷。例如， R-spondin 1介導(dǎo)損傷腸上皮的恢復(fù)，最可能通過Wnt通路。R-Spondin(RSp0)家族的分泌型配體，與標(biāo)準(zhǔn)的Wnt家族成員類似，活化β連環(huán)蛋白信號。R-spondin蛋白家族包括四個人類旁系同源體(R-spondin 1_4)，每個包含一個引導(dǎo)信號肽、兩個富含半胱氨酸的類弗林蛋白酶域和一個血小板反應(yīng)蛋白類型1域。Wnt家族分泌性蛋白在腸上皮細(xì)胞的發(fā)育、分化和增殖中具有決定性作用。Wnt信號傳導(dǎo)通過調(diào)節(jié)胞質(zhì)中β連環(huán)蛋白的水平誘導(dǎo)下游細(xì)胞反應(yīng)。沒有Wnt時，胞質(zhì)β連環(huán)蛋白被磷酸化并被蛋白酶體作為迅速降解的目標(biāo)。Wnt誘導(dǎo)LRP6的胞質(zhì)尾部的PPPSP基序被GSK3和酪蛋白激酶I連續(xù)磷酸化，隨后募集支架蛋白 Axin0局部作用的抗炎藥物，其主要藥理學(xué)活動局部發(fā)生在消化道上皮組織，可以減少免疫活化和炎癥反應(yīng)的局部效果。這在克羅恩氏病的情況中用布地縮松(Entocort )得到證明，對誘導(dǎo)克羅恩氏病緩解部分有效，以及在用二丙酸氯地米松(BDP)的腸移植物與宿主疾病中。連同布地縮松和類似的局部作用皮質(zhì)類固醇藥物(TACs) —起，BDP是有效的局部作用皮質(zhì)類固醇。例如，BDP及其代謝物單17-丙酸倍氯米松(17-ΒΜΡ)的抗炎和免疫抑制效果被認(rèn)為是其主要藥物學(xué)活性代謝物。BDP的抗炎活性源自其染色體組效果(抑制轉(zhuǎn)錄因子，導(dǎo)致促炎癥細(xì)胞因子合成減少，抑制粘著分子表達(dá)，以及T細(xì)胞凋亡)，以及有效的非染色體組效果(免疫抑制，T細(xì)胞凋亡)，以及細(xì)胞內(nèi)全局調(diào)節(jié)分子例如NFK-β。BDP在人血漿中的主要降解途徑被認(rèn)為是由BDP到17-ΒΜΡ和21-ΒΜΡ (這兩種代謝物之間有相互轉(zhuǎn)變)，然后到倍氯米松(BOH)。BDP的代謝物17-ΒΜΡ比BDP本身效力高約25 倍，與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合的親和力比地塞米松高13倍。BDP和BOH與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合的結(jié)合親和力分別是地塞米松的約一半和約四分之三，21-ΒΜΡ對該受體沒有表現(xiàn)出表觀(apparent)親和力。除了對糖皮質(zhì)激素受體有更高的結(jié)合親和力，17-BMP比其他代謝物具有更高的表觀變化性(apparent variability)。在口服給藥3H-BDP后，大鼠血漿中沒有檢測到未改變的BDP。大鼠血漿中發(fā)現(xiàn)了初級代謝物(17-BMP)，說明在腸、血漿或二者中進(jìn)行了由源物質(zhì)向代謝物的快速轉(zhuǎn)換。靜脈給藥3H-BDP導(dǎo)致未改變BDP的短暫出現(xiàn)，半衰期為 3-4分鐘，而立即出現(xiàn)高濃度的17-BMP說明血漿內(nèi)由源物質(zhì)向代謝物的快速轉(zhuǎn)換。BDP水解生成17-BMP也可能在腸內(nèi)快速進(jìn)行，17-BMP以極低的速率進(jìn)一步水解生成BOH。BDP和 17-ΒΜΡ在模擬腸液中的半衰期分別是2. 1分鐘和12小時。BDP水解成17-ΒΜΡ可以在腸液或粘膜上皮細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行。極強(qiáng)的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合親和性、高組織濃度、在胃腸道粘膜中延長的存在時間以及17-ΒΜΡ的腸肝循環(huán)的組合說明口服BDP提供了在胃腸道粘膜中顯著的局部活性。此外，在BDP給藥后相對低的17-ΒΜΡ絕對口腔生物利用率估計為21-41%，具有高清除率，限制了全身暴露。局部BDP被用于減少胸部輻射后的皮膚脫屑，吸入的BDP被用于減少胸部輻射后的肺炎。BDP灌腸劑被成功地用于治療末端潰瘍性結(jié)腸炎。其他有效的被用作局部藥劑的皮質(zhì)類固醇成功地用于治療急性輻射性皮膚炎。然而，未知的是，局部應(yīng)用于消化道上皮組織的BDP或其他局部類固醇或抗炎癥藥物單獨地或與在該多因素過程的其他位點起作用的藥物和分子一起治療或預(yù)防由輻射傷引起的炎癥上皮損傷。盡管在輻射傷過程中支持療法治療方面取得了顯著的進(jìn)步，但本領(lǐng)域仍然需要改進(jìn)的方法，由于通過控制下面組織損傷的多因素原因治療輻射傷。本發(fā)明令人驚奇的發(fā)現(xiàn)是局部活性的皮質(zhì)類固醇藥物(TACs)例如BDP能單獨減輕炎性級聯(lián)和高劑量輻射傷的癥狀，并可以用于治療和預(yù)防輻射腸炎、粘膜炎和由于局部使用造成的上皮組織的輻射傷。此外，本發(fā)明的令人驚奇的未預(yù)料到的發(fā)現(xiàn)是TACs能與生長因子和細(xì)胞因子協(xié)同作用，以進(jìn)一步減少由輻射或化學(xué)治療誘導(dǎo)的胃腸道上皮組織損傷造成的癥狀的持續(xù)時間和強(qiáng)度，并且如果在暴露前給藥，能避免潰瘍發(fā)展和組織損傷，起到保護(hù)作用。本發(fā)明的另一令人驚奇的發(fā)現(xiàn)是鋰，最可能通過活化Wnt信號通路，可以治療由輻射和化學(xué)治療誘導(dǎo)的腸上皮損傷，BDP和鋰能可疊加地或協(xié)同地作用，以減少癥狀的嚴(yán)重程度、發(fā)生和持續(xù)時間。根據(jù)本發(fā)明，除了意在補(bǔ)充嗜中性粒細(xì)胞(例如GMCSF)和預(yù)防細(xì)菌(抗生素)的支持療法，輻射傷還可以用局部活性皮質(zhì)類固醇在腸腔中治療或預(yù)防，作為單一療法或者與生長因子例如KGF或Rspondin-Ι協(xié)同作用。局部BDP可以減少由輻射傷的胃腸道引起的炎癥細(xì)胞因子爆發(fā)(storm)。由輻射造成的腸損傷與上皮細(xì)胞損傷和腸血流灌注不足有關(guān)。這又刺激了全身性炎癥反應(yīng)。BDP及其代謝物17-BMP在腸粘膜內(nèi)能抑制擴(kuò)大粘膜損傷的細(xì)胞和天然免疫機(jī)制。發(fā)明概述本發(fā)明提供了新的方法，以預(yù)防或減少暴露于損傷劑量的輻射或化學(xué)治療藥劑的對象中由于上皮細(xì)胞毒性造成的細(xì)胞和組織損傷的嚴(yán)重程度，其是通過向此類患者單獨地或與其他作用于輻射和化學(xué)治療誘導(dǎo)的上皮和組織損傷通路的不同位點的治療分子一起給予有效量的局部活性皮質(zhì)類固醇。本發(fā)明的一個目標(biāo)是克服或至少減輕與現(xiàn)有技術(shù)有關(guān)的一種或多種困難或不足。在第一個方面，本發(fā)明提供了預(yù)防、減輕和/或治療由于化學(xué)治療和/或輻射造成的消化道內(nèi)層損傷的方法，所述方法包括向需要其的患者給予有效量的局部活性皮質(zhì)類固醇，以減輕上皮損傷的炎癥成分。
在第二個方面，本發(fā)明提供了用于預(yù)防、減輕和/或治療由于化學(xué)治療和/或輻射造成的消化道內(nèi)層損傷的藥物組合物，所述組合物包含有效量的局部活性皮質(zhì)類固醇。在第三個方面，本發(fā)明提供了預(yù)防、減輕和/或治療由于化學(xué)治療和/或輻射造成的消化道內(nèi)層損傷的方法，所述方法包括與第二個化合物組合向需要其的患者給予有效量的局部活性皮質(zhì)類固醇，該第二個化合物用于治療組織損傷的另一細(xì)胞方面，包括生長因子，調(diào)節(jié)分子，抗炎分子——例如包括角質(zhì)化細(xì)胞生長因子(KGF)、R-spondin-Ι及其類似物和同源物，激素例如生長抑素、奧曲肽、促胃液素、葛瑞林((ihrelin，一種生長激素釋放肽)，環(huán)-氧化酶-2抑制劑，抗氧化劑，維生素E，硫糖鋁，溶血磷脂酸類似物以及LPA-2受體的激動劑或拮抗劑，氨磷汀(amifsotine)和其他輻射保護(hù)或輻射緩和藥物。在第四方面，本發(fā)明提供了包含用TAC 口服制劑單獨或與生長因子和其他藥物聯(lián)合，局部治療受影響的上皮組織的方法的制劑。本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)，某些TAC，特別是二丙酸氯地米松(BDP)可以以口服形式給藥于患者，劑量為局部或局部性(即腔內(nèi)或粘膜)治療上下胃腸道和口腔的有效量，以減輕由于輻射或化學(xué)治療造成的組織損傷造成的炎癥癥狀，而該藥物沒有顯著地進(jìn)入體循環(huán)以造成與全身類固醇例如強(qiáng)的松相關(guān)的常見副作用。本發(fā)明也基于以下發(fā)現(xiàn)，這種口服給藥制劑中的TAC與生長因子和其他具有修復(fù)上皮損傷功能的治療分子協(xié)同或疊加地作用，減輕由輻射引起或化學(xué)治療引起的胃腸道或口腔損傷的癥狀。這些化合物和藥物包括角質(zhì)化細(xì)胞生長因子(KGF) ,R-spondin-l及其類似物和同源物，激素例如生長抑素，奧曲肽，促胃液素，葛瑞林(Ghrelin)，環(huán)-氧化酶-2抑制劑，抗氧化劑，維生素E，硫糖鋁，溶血磷脂酸類似物以及LPA-2受體的激動劑或拮抗劑， 氨磷汀和其他輻射保護(hù)或輻射緩和藥物。有效量的所選局部活性皮質(zhì)類固醇藥物可以作為口服藥劑被引入口腔或胃腸道， 只有一部分劑量被吸收入體循環(huán)，被吸收的部分提供有限的全身暴露并被快速清除。所述皮質(zhì)類固醇藥物有效的抗炎活性特異地集中于口腔或胃腸道的受影響區(qū)域。通常由全身性類固醇造成的副作用因而在控制組織炎癥和潰瘍的同時被最小化。從小腸和大腸流出的靜脈血最終通過門靜脈進(jìn)入肝臟。只要所選類固醇藥物的所用劑量不過量，肝臟就能在體循環(huán)中積累足夠量藥物之前使它獲得的藥物失活。因此根據(jù)本發(fā)明，提供了用于作為局部治療胃腸道或口腔出現(xiàn)的、由輻射或化學(xué)治療引起的損傷的患者而給藥的口服組合物。在本發(fā)明的一種優(yōu)選的實施方式中，所述TAC 是口服制劑，在上胃腸道，特別是小腸內(nèi)局部釋放藥物。所述口服組合物包括TAC類固醇作為活性成分，其有效量范圍為約0. Img至約8mg的高度局部活性類固醇藥物，以及通過口服給藥治療對象的方法。發(fā)明詳述定義“有效量”指局部活性皮質(zhì)類固醇的這種量，其在單次或多次給藥于患者后，有效地預(yù)防、減輕和/或治療由于化學(xué)治療和/或輻射造成的消化道內(nèi)層損傷?！胺乐?、減輕和/或治療”指與不給予皮質(zhì)類固醇時會發(fā)生的損傷相比，隨后的損傷減少或消除；當(dāng)皮質(zhì)類固醇在損傷發(fā)生后給藥時，該損傷減少或消除?！皳p傷”指任何正常結(jié)構(gòu)或功能的改變。該損傷包括粘膜炎癥-粘膜炎和腸炎，以及粘膜隱窩面積和/或粘膜絨毛長度的部分損失，或細(xì)菌易位通過消化道增加。
本文所用的術(shù)語“消化道”指任何動物中從口到肛門的消化通道，包括口、食道、胃和腸(包括小腸和大腸)。在一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明特別適用于小腸。“內(nèi)層(lining) ”指這樣的任意生物物質(zhì)，其覆蓋表面或內(nèi)襯于腔等，且發(fā)揮保護(hù)、 阻隔和/或其他功能。消化道內(nèi)層包括口腔、食道和胃腸道的上皮?！熬植炕钚浴敝富衔锎┻^藥物所處位置附近的組織具有其主要藥物作用。在TAC 的情況，在胃腸道上皮中有活性，TAC藥物被腸上皮組織吸收并主要作用于上皮細(xì)胞，而 TAC通過有限的吸收，具有有限的全身暴露，通過肝臟和/或腸、肝腸再循環(huán)、蛋白結(jié)合或快速消除及其任意組合進(jìn)行初次代謝?！绑w循環(huán)”指遠(yuǎn)離類固醇藥物代謝位點的循環(huán)部分，在其中該藥物在循環(huán)中達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平?！八帉W(xué)上可接受的載體或賦形劑”指與組合物的其他成分相容，并對患者無害的載體或賦形劑。術(shù)語“有效量”指引起組織、系統(tǒng)、動物或人的研究人員或臨床醫(yī)生尋求的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的藥物或藥劑的量。術(shù)語“治療有效量”指與沒有得到該量的相應(yīng)對象相比，導(dǎo)致對疾病或癥狀的改進(jìn)的治療、治愈、預(yù)防或減輕，或疾病或癥狀發(fā)展速度減小的任意量，也包括有效地增強(qiáng)正常生理功能的量?！爸С织煼ā敝赣糜诘窒戎行粤＜?xì)胞減少癥影響/通過用GMCSF治療患者以支持嗜中性粒細(xì)胞的補(bǔ)充，或用抗生素抵消細(xì)菌的致病作用的療法。此外，支持療法是使用自體或異體骨髓重新構(gòu)成血液區(qū)室的方法。盡管優(yōu)選地在本發(fā)明的實踐中用TAC藥物治療患者通過口服給藥以治療/預(yù)防/ 減少由于化學(xué)治療和/或輻射治療或輻射傷引起的腸炎的嚴(yán)重程度，以及通過漱口藥劑或錠劑以預(yù)防/減少由于化學(xué)治療和/或輻射治療引起的粘膜炎的嚴(yán)重程度，但本發(fā)明實踐中的局部活性皮質(zhì)類固醇也可以以例如片劑、膠囊(每個包括定時釋放和持續(xù)釋放制劑)、 藥丸、粉末、顆粒、酏劑、酊劑、懸液、糖漿和乳劑的含服和舌下劑型進(jìn)行其他方式給藥。類似地，TAC藥物也可以通過鼻、眼、耳、直腸、靜脈內(nèi)(推注和輸注)、腹腔內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、皮下或者肌肉內(nèi)吸入或吹入的形式給藥，藥物學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知所有使用的形式。使用本發(fā)明的化合物的劑量方案根據(jù)多個因素選擇，包括患者的類型、種族、年齡、身高、性別和醫(yī)學(xué)狀況；要治療的癥狀的嚴(yán)重程度；給藥途徑；患者的腎和肝功能；以及所采用的具體化合物或其鹽。普通技術(shù)醫(yī)師能容易確定需要用于對抗腸炎和/或粘膜炎癥狀的該藥物的有效量并開處方。當(dāng)用于獲得所述效果時，本發(fā)明實踐中的口服劑量范圍為每天約0.01至約 100mg/kg體重的TAC，特別是每天約0. 1至10mg/kg體重?？诜┝繂挝煌ǔＲ?. 1至約 250mg給藥，更優(yōu)選地約1至約16mg。70kg人的日劑量為Img至16mg。在組合治療時，如上所述，TAC優(yōu)選地以口服劑量的形式給藥，而聯(lián)合藥物與TAC 直接組合口服給藥，或者作為靜脈制劑與口服TAC同時給藥。在一種優(yōu)選的實施方式中，組合治療由口服劑型的TAC和靜脈有效劑量的R-spondin-Ι組成。R-spondin-l的優(yōu)選劑量為5至約1000微克/kg體重，特別是約10至約100微克/kg體重。
在組合治療的另一種優(yōu)選實施方式中，組合治療由口服劑型的TAC和靜脈劑量的 KGF組成。KGF的優(yōu)選劑量是0. 1微克/kg體重至約Img ；在本發(fā)明的更優(yōu)選的實施方式中， KGF的劑量范圍是1至約60微克/kg體重。給藥的劑量基于常規(guī)條件例如患者的身體條件、年齡、體重、既往病史、給藥途徑、 病癥的嚴(yán)重程度及類似的考慮因素。在一些情況下，相對低的劑量即足夠，在一些情況下， 相對高的劑量或增加的劑量次數(shù)可能是需要的?？诜o藥可以是每天一次或多于一次，取決于化學(xué)治療和/或輻射治療的療程。有利地，本發(fā)明的化合物可以以每日單次劑量給藥， 或者每日總劑量可以分為每日兩次、三次或四次的劑量給藥。根據(jù)本發(fā)明使用的化合物可以制備為適當(dāng)溶劑的約0. 1至約5mg/ml的濃度范圍，用于局部使用。優(yōu)選的口服給藥體積是遞送到患者約0. 2至約IOOmg的有效劑量。為預(yù)防化學(xué)治療或輻射誘導(dǎo)的組織損傷，優(yōu)選地在化學(xué)治療或輻射治療前給藥1 到2次，如果需要，在治療前給予額外的應(yīng)用。對暴露輻射后治療，需要給藥。此外，本發(fā)明優(yōu)選的化合物可以以鼻內(nèi)形式通過局部使用適當(dāng)?shù)谋莾?nèi)載體、或通過透皮途徑給藥，使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的那些透皮皮膚貼劑形式。在本發(fā)明的方法中，本文詳述的化合物可以形成活性成分，并通常與適當(dāng)?shù)乃幬锵♂寗?、賦形劑或載體(本文統(tǒng)稱為“載體”材料)混合后給藥，這些載體材料根據(jù)計劃的給藥形式，即口服片劑、膠囊、酏劑、糖漿等適當(dāng)?shù)剡x擇，并符合常規(guī)的藥學(xué)實踐。例如，對于以片劑或膠囊形式口服給藥，活性藥物成分可以與口服、無毒性的藥學(xué)上可接受的惰性載體混合，例如酒精、甘油、水等。粉末是通過將該化合物研磨成適當(dāng)精細(xì)的大小并與類似地研磨的藥學(xué)載體例如可食用碳水化合物諸如淀粉或甘露醇進(jìn)行混合而制備。也可以有調(diào)味劑、防腐劑、分散劑和著色劑。膠囊是通過制備如上所述的粉末混合物，并裝入成型的凝膠外殼中制成的。在裝入操作前，可以加入助流劑和潤滑劑例如硅膠、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇到粉末混合物中。也可以加入崩解劑或增溶劑例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉，以增加膠囊被咽下后藥物的可利用性。除了 TAC，還可以使用可接受的載體和/或稀釋劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知這些載體和/或稀釋劑。除了一種或多種TAC、稀釋劑、分散劑和表面活性劑，藥丸、膠囊、微球體、顆?；蚱瑒┬问降闹苿┛梢园澈蟿┖蜐櫥瑒?。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以用適當(dāng)方法和根據(jù)習(xí)慣傲法進(jìn)一步配制 TAC，例如在 Remington' s Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed.， Mack Publishing Co.，feston，Pa.，1990 (通過引用并入本文)中公布的。此外，在期望或需要時，也可以在混合物中加入適用的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑。適用的粘合劑包括淀粉，凝膠，天然糖類例如葡萄糖或β -乳糖，玉米甜味劑，天然和合成的膠如金合歡、黃蓍膠或藻酸鈉，羧甲基纖維素，聚乙二醇，蠟等。在這些藥劑形式中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、斑脫土、黃原膠等。片劑是例如通過制備粉末混合物，?；驂K化，加入潤滑劑和崩解劑和壓制成片制備的。粉末混合物是通過將該化合物與如上所述的稀釋劑或基質(zhì)混合、適當(dāng)研磨制備的，任選地加入粘合劑例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮，溶液阻滯劑例如石蠟，再吸收促進(jìn)劑例如季鹽和/或吸收劑例如斑脫土、高嶺土或磷酸二鈣。該粉末混合物可以通過與粘合劑一起濕潤并強(qiáng)制通過篩而?；?，所述粘合劑例如糖漿(symp)、漿糊、金合歡膠水或纖維素或聚合物材料的溶液。作為?；奶娲?，粉末混合物可以通過壓片機(jī)，得到成型不完美的破碎為顆粒的小塊。該顆粒可以通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油潤滑，以防止粘附于壓片模具。潤滑后的混合物然后被壓成片劑。本發(fā)明的化合物也可以與自由流動的惰性載體結(jié)合并直接壓制成片劑，而不用進(jìn)行?；驂K化步驟?？梢蕴峁┩该骰虿煌该鞯谋Ｗo(hù)性包衣，該包衣由紫膠密封包衣、糖或聚合物材料包衣和蠟的拋光包衣組成。可以在這些包衣中加入染料以區(qū)分不同單位劑量?？梢灾苽鋭┝繂挝恍问降目诜后w例如溶液糖漿和酏劑，使得給定的量含有預(yù)先確定量的該化合物。糖漿可以通過將該化合物溶于適當(dāng)調(diào)味過的水溶液中制備，而酏劑可以通過使用無毒性醇載體制備?？梢酝ㄟ^將化合物分散于無毒性載體中制備懸液。也可以加入增溶劑和乳化劑例如乙氧基化的異硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚、防腐劑、調(diào)味添加劑例如薄荷油或天然增甜劑或糖精或其他人工甜味劑等。適當(dāng)時，用于口服給藥的劑量單位制劑可以裝入微膠囊。該制劑也可以制備為例如通過將微粒材料包衣或嵌入聚合物、蠟等中以延長或保持釋藥。根據(jù)本發(fā)明使用的化合物也可以通過脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式例如小單層脂質(zhì)體、 大單層脂質(zhì)體和多層脂質(zhì)體給藥。脂質(zhì)體可以由多種磷脂形成，例如膽固醇、硬脂胺或卵磷脂?；衔镆部梢耘c作為賦形劑或藥物載體的可溶聚合物共同給藥。這些聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺酚、聚羥乙基天冬酰胺酚、或棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷聚賴氨酸。此外，化合物可以與一類用于實現(xiàn)藥物控釋的生物可降解聚合物混合，例如聚乳酸、聚ε -己內(nèi)酮、多羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩性嵌段共聚物。腸胃外給藥可以通過使用液體劑量單位形式例如用于皮下肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)注射的無菌溶液和懸液實現(xiàn)。這些是通過將測定量的化合物溶解或懸浮于適于注射的無毒性液體載體例如水油性介質(zhì)，并將該懸液或溶液滅菌制備的。可選地，將測定量的化合物置于小瓶中，小瓶及其內(nèi)容物被滅菌并密封?？梢蕴峁┌殡S小瓶或載體，用于給藥前的混合?？梢约尤霟o毒的鹽和鹽溶液以提供注射等滲壓。也可以加入穩(wěn)定劑、防腐劑和乳化劑。直腸給藥可以通過使用栓劑實現(xiàn)，在該栓劑中，該化合物與低熔點、可溶或不可溶于水的固體如聚乙二醇、可可油、高碳酯混合，作為例如已調(diào)味的水溶液，而酏劑是用十四烷基棕櫚酸鹽或其混合物制備的。本發(fā)明的局部制劑可以呈現(xiàn)為例如軟膏、乳膏或洗液、眼膏和眼或耳滴劑、浸透敷料和氣霧劑，并且可以包含適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)添加劑例如防腐劑、用于幫助藥物滲透的溶劑以及軟膏和乳膏中的軟化劑。該制劑也可以包含相容的常規(guī)載體，例如乳膏或軟膏基質(zhì)和用于洗液的乙醇或油醇。這些載體可以占制劑的約到約98%。更常見地，它們占制劑的約 80%。對于吸入給藥，根據(jù)本發(fā)明使用的化合物從加壓包或噴霧器中以氣霧劑噴霧的形式呈送的形式方便地遞送，使用適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、四氟乙烷、七氟丙烷，二氧化碳或其他適用的氣體。在加壓氣霧劑的情況，劑量單位可以通過提供閥確定以遞送計量的量。用于吸入器或吹藥器的例如凝膠的膠囊和盒可以配制為含有本發(fā)明的化合物和適當(dāng)?shù)姆勰┗|(zhì)例如乳糖或淀粉的粉末混合物。優(yōu)選的用于本發(fā)明組合物的藥物是二丙酸氯地米松和17-戊酸倍他米松。然而， 本發(fā)明不限于此，而是涉及用于有效治療的任意局部活性的皮質(zhì)類固醇藥物。代表性的局部活性皮質(zhì)類固醇包括但不限于17，21- 二丙酸氯地米松、二丙酸阿氯米松、布地縮松、22S 布地縮松、22R布地縮松、一丙酸17-氯地米松、丙酸氯倍他索、雙醋二氟拉松、氟尼縮松、氟氫縮松、丙酸氟替卡松、丙酸鹵倍他索、哈西奈德、糠酸莫米松和丙酮縮去炎松?？捎糜诒景l(fā)明實踐的適當(dāng)?shù)腡AC是具有以下特征的任一種在腸和肝臟中快速第一次代謝、低全身生物利用率、高局部活性和快速排泄(參見，例如Thiesen等，Alimentary Pharmacology & Therapeutics 10 :487-496,1996)(通過引用合并于此)。最優(yōu)選的藥物是二丙酸氯地米松(BDP)，這是由于其極高的局部抗炎活性。該藥物因而可以以非常小的劑量有效地用在本發(fā)明的組合物中，它不以任何顯著的程度進(jìn)入體循環(huán)。其他類固醇藥物(例如17-戊酸倍他米松)也是有用的。BDP是這樣的化合物，其可以從多個商業(yè)來源例如Schering-Plough Corporation (Keni lworth, N.J.)以塊狀晶體形式
得到，具有如下結(jié)構(gòu)(即17，21-二丙酸氯地米松)
權(quán)利要求
1.治療暴露于致?lián)p量輻射或化學(xué)治療藥劑的對象中由于上皮細(xì)胞毒性造成的細(xì)胞和組織損傷嚴(yán)重性的方法，包括向該患者給予有效量的局部活性皮質(zhì)類固醇，足以向受損的上皮細(xì)胞暴露其代謝物。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述局部活性皮質(zhì)類固醇是二丙酸氯地米松。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述代謝物是一丙酸17-氯地米松。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述局部活性皮質(zhì)類固醇的有效量是8mg/天。
5.藥物組合物通過給予有效量的局部活性皮質(zhì)類固醇或其代謝物預(yù)防、減輕和/或治療患者消化道內(nèi)層損傷的用途，其中所述損傷是由于所述患者暴露于化學(xué)治療和/或輻射的結(jié)果。
6.權(quán)利要求5所述的用途，其中所述局部活性皮質(zhì)類固醇與用于治療組織損傷的另一個細(xì)胞方面的第二種化合物組合給藥，所述第二種化合物包括生長因子，調(diào)節(jié)分子，抗炎分子——包括角質(zhì)化細(xì)胞生長因子(KGF)、R-spondin-Ι及其類似物和同源物，激素——包括生長抑素、奧曲肽、促胃液素、葛瑞林，環(huán)-氧化酶-2抑制劑，抗氧化劑，維生素E，硫糖鋁，溶血磷脂酸類似物以及LPA-2受體的激動劑或拮抗劑，氨磷汀和其他輻射保護(hù)或輻射緩和藥物。
7.權(quán)利要求5所述的用途，其中所述局部活性皮質(zhì)類固醇是二丙酸氯地米松。
8.權(quán)利要求5所述的用途，其中所述代謝物是一丙酸17-氯地米松。
9.權(quán)利要求5所述的用途，其中所述局部活性皮質(zhì)類固醇的有效量是8mg/天。
10.通過向患者給予口服劑型的局部活性皮質(zhì)類固醇或其代謝物局部治療上皮組織的方法，其中所述口服劑型對于局部或局部性治療所述患者的胃腸道和口腔有效，并且進(jìn)一步其中所述患者表現(xiàn)出由輻射或化療治療造成的組織損傷引起的炎癥癥狀。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中所述局部活性皮質(zhì)類固醇是二丙酸氯地米松。
12.權(quán)利要求10所述的方法，其中所述代謝物是一丙酸17-氯地米松。
13.權(quán)利要求10所述的方法，其中所述局部活性皮質(zhì)類固醇的有效量是8mg/天。
14.權(quán)利要求10所述的方法，其中所述口服劑型在小腸中釋放所述局部活性皮質(zhì)類固
15.權(quán)利要求10所述的方法，其中所述局部活性皮質(zhì)類固醇與有效劑量的KGF聯(lián)合給藥。
16.權(quán)利要求10所述的方法，其中所述局部活性皮質(zhì)類固醇與有效劑量的碳酸鋰聯(lián)合給藥。
17.權(quán)利要求10所述的方法，其中所述局部活性皮質(zhì)類固醇與有效劑量的 R-spondin-Ι聯(lián)合給藥。
18.權(quán)利要求10所述的方法，其中治療除了在化學(xué)治療或輻射治療后給藥外還在化學(xué)治療或輻射治療前給藥1-2次。
全文摘要
本發(fā)明展示與局部有效的治療藥劑一起遞送皮質(zhì)類固醇或其代謝物的方法，以治療和預(yù)防由急性輻射傷在胃腸道中造成的組織損傷。
文檔編號A01N37/00GK102307466SQ200980156282
公開日2012年1月4日 申請日期2009年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月8日
發(fā)明者C·賽博, G·B·麥克唐納, R·N·布雷 申請人:索利吉尼克斯公司