專(zhuān)利名稱(chēng)：壞死性凋亡的小分子抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物和細(xì)胞死亡，特別是通過(guò)壞死和壞死性凋亡的細(xì)胞死亡，以及小分子對(duì)其的調(diào)節(jié)作用。
背景技術(shù)：
在很多疾病中，細(xì)胞死亡是通過(guò)凋亡和/或壞死途徑介導(dǎo)的。雖然關(guān)于控制凋亡的作用機(jī)制已經(jīng)了解了很多，但是壞死的控制并沒(méi)有同樣清楚。了解細(xì)胞中壞死和凋亡二者的調(diào)節(jié)機(jī)制對(duì)于能夠治療諸如神經(jīng)變性病、中風(fēng)、冠心病、腎病和肝病等病癥是至關(guān)重要的。 充分了解壞死和凋亡的細(xì)胞死亡途徑對(duì)于治療艾滋病和與艾滋病有關(guān)的病癥，例如視網(wǎng)膜壞死，也是有重要意義的。傳統(tǒng)上根據(jù)形態(tài)特征將細(xì)胞死亡分成凋亡或壞死(Wyllie等，Int. Rev. Cytol. 68:251 (1980))。細(xì)胞死亡的這兩種模式最初還被認(rèn)為分別通過(guò)可調(diào)的(依賴(lài)胱冬酶的)和不可調(diào)的過(guò)程發(fā)生。但是最近的研究證實(shí)，造成這兩種表型的根本的細(xì)胞死亡機(jī)制要復(fù)雜得多，并且在一些情形是相互關(guān)連的。另外，導(dǎo)致壞死的條件既可以由可調(diào)的依賴(lài)胱冬酶的過(guò)程，也可以由不可調(diào)的過(guò)程發(fā)生。近來(lái)描述了一種可調(diào)的不依賴(lài)胱冬酶的細(xì)胞死亡途徑，其具有與壞死相似的形態(tài)特征，被稱(chēng)作壞死性凋亡(necroptosis) (Degterev 等，Nat. Chem. Biol. 1:112(2005))。 這種細(xì)胞死亡方式能夠由各種刺激(例如TNF- α和Fas配體)引發(fā)，發(fā)生在一系列細(xì)胞類(lèi)型中(例如，單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞和神經(jīng)元)。壞死性凋亡在涉及細(xì)胞過(guò)度應(yīng)激、快速能量喪失和大量氧化物種產(chǎn)生的病理?xiàng)l件下的細(xì)胞死亡中可以起重要作用，在一些情形是主要模式，此時(shí)依賴(lài)于高能量的凋亡過(guò)程不起作用。能夠抑制壞死性凋亡的低分子量分子的鑒別和優(yōu)化會(huì)有助于闡明其在疾病的病理生理學(xué)中的作用，并能提供用于抗壞死性凋亡治療的化合物(即，壞死性凋亡抑制劑 (necrostatins)).發(fā)現(xiàn)能阻止不依賴(lài)胱冬酶的細(xì)胞死亡(即，壞死或壞死性凋亡)的化合物還會(huì)為其中發(fā)生壞死的病癥的治療或預(yù)防提供有用的治療藥物。這些化合物和方法會(huì)特別適用于治療神經(jīng)變性病、缺血性腦和心臟損傷以及頭創(chuàng)傷。
發(fā)明概要本發(fā)明的特色是一系列抑制腫瘤壞死因子α (TNF-α )誘發(fā)的壞死性凋亡的雜環(huán)衍生物。本發(fā)明的特色還在于以necrostatins為特點(diǎn)的藥物組合物。本發(fā)明的化合物和組合物還可用于治療壞死性凋亡可能起重要作用的疾病。在第一個(gè)方面，本發(fā)明的特色是具有下式結(jié)構(gòu)的化合物
權(quán)利要求
1.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其任何可藥用的鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中各 Rm、RH2、RH3、RH4、RH5、^Hl0λ ^Hl 7 λ λ Zhi、ZH2 和η與對(duì)式⑴的定義相同； Xh2獨(dú)立地選自0、S或NRh9 ；Rhi> Rh2> Rh3> Rh4和Rh5各自獨(dú)立地選自H，鹵素，氰基，硝基，疊氮基，任選取代的CV6烷基，任選取代的C2_6烯基，任選取代的C2_6炔基，任選取代的C3,環(huán)烷基，任選取代的芳基， 任選取代的雜環(huán)基，任選取代的雜芳基，"C(=0)Rm2, -C(=0)ORh12, -C(=0)NRh12Rh13, -C(=S) Rhi2, -C (=s) NRh12Rh13, -C (=NRhi4) Rh12, -C (=NRhi4) NRh12Rh13,或 _ [4「(CI H15RH16) n- {C (=XH2)} O-Zh2-R17]，或者和Rh3合起來(lái)形成一個(gè)碳-碳雙鍵； Zhi和^12各自獨(dú)立地選自單鍵、0、S或NRmi ；RH9> Rmo> Rhii>RHI2> Rm3> RHi4> RHi5> RHI6和K17各自獨(dú)立地選自H，任選取代的C1^烷基，任選取代的C3_1(l環(huán)烷基，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，或任選取代的雜芳基； η是O至6的整數(shù)； ο是O或1 ；并且當(dāng)^11是H，Rh2是H或CO2Me, Rh3是H，Rh4是未取代的苯基或者被選自甲氧基、甲基、氯或氟的1、2或3個(gè)取代基取代的苯基，Rh5是CN，Rhio是H，Zhi是S，η是1，Xh2是0，和^12是 NH時(shí)，Ι Η17不是H、甲氧基、未取代的2-噻唑基、未取代的苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、 2-乙氧基苯基、4-異丙基苯基、4-氟苯基或2，4，6-三甲基苯基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物具有式(I-B)結(jié)構(gòu)或是其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中Rhi和Rh3各自獨(dú)立地選自H，鹵素，氰基，硝基，疊氮基，任選取代的Cp6烷基，任選取代的C3,環(huán)烷基，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的雜芳基，-C(=0) Rm2' "C (=0) ORm2,或-C (=0) NRh12Rh13,或者和 Rh3 合并形成一個(gè)碳 _ 碳雙鍵； Rh4和各自獨(dú)立地選自任選取代的芳基或任選取代的雜芳基； Rh5 選自 H，CN, -C (=0) ORh12,或-C (=0) NRh12Rh13 ；各&1(1、I H11、I H12和選自H，任選取代的Cp6烷基，任選取代的C3,環(huán)烷基，任選取代的芳基，任選取代的雜環(huán)基，或任選取代的雜芳基； 4選自單鍵或S; ^12選自單鍵或NRhii ；和 )^2是0或S。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中該化合物具有以下結(jié)構(gòu)
4.權(quán)利要求2的化合物或其任何可藥用的鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Rm 禾口 Rh3 是 H。
5.權(quán)利要求2的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中是CN。
6.權(quán)利要求2的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中Rhio 是 H0
7.權(quán)利要求2的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中^11是So
8.權(quán)利要求2的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中Zh2 是NH。
9.權(quán)利要求2的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中Rh4 是未取代的苯基或有1、2、3、4或5個(gè)取代基的苯基。
10.權(quán)利要求9的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中所述苯基含有選自F、Cl或ORh18的1、2或3個(gè)取代基，各I H18獨(dú)立地選自H或任選取代的C1-6焼基。
11.權(quán)利要求10的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中所述苯基是2-氟苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或3，4-二甲氧基苯基。
12.權(quán)利要求2的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中是任選取代的雜芳基。
13.權(quán)利要求12的化合物，或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中所述的雜芳基選自呋喃、噻吩、吡咯、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，3-哪二唑或1，2，5- Hg 二唑、Ig唑、苯并Pg唑、1，2，4-三唑、1，2，3-三唑、苯并三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、異喹啉、嘌呤、吡嗪、蝶啶、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、吲哚、 1,2,4, 5-四嗪、苯并[b]噻吩、苯并[c]噻吩、苯并呋喃、異苯并呋喃和苯并咪唑。
14.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物
15.權(quán)利要求14的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Rai 禾口 Ra4 是 H0
16.權(quán)利要求14的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Ra3是未取代的苯基。
17.權(quán)利要求14的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Ra3是有1、2、3、4或5個(gè)取代基的苯基。
18.權(quán)利要求16的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中Ga2不存在。
19.權(quán)利要求18的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Xa3不存在，I A7是任選取代的C3_1(1環(huán)烷基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的芳基，或任選取代的雜芳基。
20.權(quán)利要求19的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Xa3是NRA8，Ra7是任選取代的C3_1(1環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
21.權(quán)利要求14的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中Ga2 是 CH2 ο
22.權(quán)利要求21的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Xa3是S, Ra7是任選取代的C3,環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜方基。
23.權(quán)利要求20的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中Xa3不存在，Ra7是任選取代的C3_1(1環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
24.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物
25.權(quán)利要求觀的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Ra5 是 H ；Rai> Ra2> Ra4和Ra6各自獨(dú)立地選自H，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，-C (=0) -Xa3-Ra7,或者Rai和Ra4合并形成一個(gè)碳-碳雙鍵；各I A7獨(dú)立地選自H，任選取代的Cp6烷基，任選取代的C3,環(huán)烷基，任選取代的雜環(huán)基， 任選取代的芳基，或任選取代的雜芳基；和各)(A3獨(dú)立地不存在，或是-0-或-NRa8-。
26.權(quán)利要求對(duì)的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Rai和Ra4合并形成一個(gè)碳-碳雙鍵。
27.權(quán)利要求沈的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Ra6是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
28.權(quán)利要求27的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Ra6是在4位有一個(gè)取代基的苯基。
29.權(quán)利要求對(duì)的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Rai和Ra4均為H，Ra2是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，Ra6是-C(=0)-Xa3-Ra7。
30.權(quán)利要求四的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Ra2是未取代的苯基。
31.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物
32.權(quán)利要求31的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Rbi 是 H。
33.權(quán)利要求31的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中Κβ2是C1-3焼基。
34.權(quán)利要求31的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中Rb2是C1-3火布基。
35.權(quán)利要求31的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中Rb2是乙炔基。
36.權(quán)利要求31的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Rb3和Rb4均為H。
37.具有以下結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求31的化合物
38.權(quán)利要求37的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Rbio或Rb12是氟。
39.具有以下結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求31的化合物
40.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物
41.權(quán)利要求40的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Rc5和Re6均為任選取代的Cp6烷基。
42.權(quán)利要求40的化合物，其中該化合物具有下式結(jié)構(gòu)
43.權(quán)利要求42的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Rci和Rc2合并形成一個(gè)(=0)基團(tuán)。
44.權(quán)利要求42的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 X S ο
45.權(quán)利要求42的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 η是1。
46.權(quán)利要求45的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 RC3 是 _Y~RC7 °
47.權(quán)利要求46的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Rc3是-(CH2)-(任選取代的芳基)。
48.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物
49.權(quán)利要求48的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Ydi和L彼此處在鄰位或間位。
50.權(quán)利要求48的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Ydi和L彼此處在對(duì)位。
51.權(quán)利要求50的具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中
52.權(quán)利要求51的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中
53.權(quán)利要求51的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中Rd2 禾口 RD3 是 H。
54.權(quán)利要求53的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Rd9和R_均為任選取代的C^6烷基。
55.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中Ze2和^各自獨(dú)立地選自單鍵，-(CRe6Re7) n-，-C (=0)-，或者和Ze2-Re2合并形成一個(gè)雙鍵；Rei>Re2和I E4各自獨(dú)立地選自H，任選取代的CV6烷基，任選取代的C3,環(huán)烷基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的芳基，或任選取代的雜芳基；I E3選自任選取代的C3,環(huán)烷基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的芳基，或任選取代的雜芳基；Re6和Re7各自獨(dú)立地選自H或任選取代的CV6烷基；和各η是1至6的整數(shù)；并且其中當(dāng)I^ei和Re4是H，Ze2和^均為CH2,并且Re2是未取代的3-吲哚基時(shí)，Re3不是4-氯苯基或 CH2CH2O(P-C6H4F)。
56.權(quán)利要求55的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中該化合物具有下式結(jié)構(gòu)RDI7> Rdis> ^DIQ 禾口 RD20 是 H。
57.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物
58.權(quán)利要求57的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中該化合物具有下式結(jié)構(gòu)
59.權(quán)利要求55-58中任一項(xiàng)的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中是未取代的C3_1(l環(huán)烷基，未取代的雜環(huán)基，未取代的芳基，或未取代的雜芳基。
60.權(quán)利要求59的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Re3是未取代的芳基或雜芳基。
61.權(quán)利要求55-58中任一項(xiàng)的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中I E3是取代的C3,環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、取代的芳基或取代的雜芳基。
62.權(quán)利要求61的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中所述的取代的C3,環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、取代的芳基或取代的雜芳基含有獨(dú)立選自下述基團(tuán)的1、2、3、4或5個(gè)取代基CV6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)基，芳基， 雜芳基，-N3, -OR'，-NR' C (=0) R'，，-C (=0) NRR'，-NRR'，-OC (=0) NR' R'，，-NRC (=0) OR'，-OH 和-NC，其中各R和R’獨(dú)立地選自札(1_6烷基、(2_6烯基、(2_6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。
63.權(quán)利要求61的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Re3是取代的芳基或取代的雜芳基。
64.權(quán)利要求63的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Re3是取代的苯基。
65.權(quán)利要求64的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中所述的取代的苯基是被至少一個(gè)鹵原子取代。
66.權(quán)利要求64的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中所述的取代的苯基是被獨(dú)立選自下述基團(tuán)的1、2、3、4或5個(gè)取代基取代(V6烷基，C2_6 烯基，C2_6炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，-N3, -OR'，-NR’C(=0)R’’，_C(=0) NRR'，-NRR'，-OC (=0) NR' R'，，-NRC (=0) OR'，-OH 和-NC，其中各 R 和 R'獨(dú)立地選自 H、C1^6 烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。
67.權(quán)利要求55-58中任一項(xiàng)的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中用星號(hào)標(biāo)出的立構(gòu)中心具有(R)-構(gòu)型。
68.權(quán)利要求55-58中任一項(xiàng)的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中用星號(hào)標(biāo)出的立構(gòu)中心具有(S)-構(gòu)型。
69.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物
70.權(quán)利要求69的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Rf2和Rf4均為H。
71.權(quán)利要求69的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Rf6、Rf7、Rf8 和Rf9均為H。
72.權(quán)利要求69的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 ‘是-((=0)-。
73.權(quán)利要求72的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Rfi是任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
74.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物
75.權(quán)利要求74的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Rgi或Re5是有0、1、2、3、4或5個(gè)取代基的苯基。
76.權(quán)利要求75的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Rgi是未取代的苯基。
77.權(quán)利要求74的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Rg2或Re6是有0、1、2、3、4或5個(gè)取代基的苯基。
78.權(quán)利要求74的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中 Rgi和Re2，或Re5和Re6，合并形成任選取代的環(huán)烷基。
79.權(quán)利要求78的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體，其中該環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
80.一種藥物組合物，其中含有可藥用的賦形劑和權(quán)利要求1-79中任一項(xiàng)的化合物，或式(I)-(VIII)的任何化合物，或化合物(1)-(7). (13)-(26). (27)-(33). (48)-(57)和 (58)-(70)中的任何化合物，或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體。
81.權(quán)利要求80的組合物，其中所述的化合物選自以下化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體
82.—種治療患者的病癥的方法，該方法的步驟包括對(duì)所述患者以足以減少壞死性凋亡的劑量施用權(quán)利要求1-79中任一項(xiàng)的化合物，或式(I)-(VIII)的任何化合物，或化合物 (1)-(7), (13)-(26), (27)-(33)、(48)-(57)和(58)-(70)中的任何化合物，或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體。
83.權(quán)利要求82的方法，其中所述化合物是選自下述化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體
84.權(quán)利要求83的方法，其中所述病癥是中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性病，視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞死亡的結(jié)果，心肌細(xì)胞死亡的結(jié)果，免疫系統(tǒng)細(xì)胞的細(xì)胞死亡的結(jié)果；中風(fēng)，肝病， 胰腺病，與腎衰竭有關(guān)的細(xì)胞死亡的結(jié)果；心、腸系膜、視網(wǎng)膜、肝或腦缺血性損傷，器官貯存期間的缺血性損傷，頭創(chuàng)傷，膿毒性休克，冠心病，心肌病，心肌梗死，骨缺血性壞死，鐮狀細(xì)胞病，肌萎縮，胃腸病，結(jié)核病，糖尿病，血管變化，肌營(yíng)養(yǎng)不良，移植物抗宿主病，病毒感染，克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎，哮喘，或細(xì)胞增殖、分化或胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的變化在其中是致病因子的任何病癥。
85.權(quán)利要求84的方法，其中所述病癥是中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性病。
86.權(quán)利要求84的方法，其中所述病癥是肝或腦缺血性損傷，或器官貯存期間缺血性損傷，頭創(chuàng)傷，膿毒性休克，或冠心病。
87.權(quán)利要求84的方法，其中所述病癥是中風(fēng)。
88.權(quán)利要求84的方法，其中所述病癥是心肌梗死。
89.一種減少壞死性凋亡的方法，包括使細(xì)胞接觸權(quán)利要求1-79中任一項(xiàng)的化合物， 或式(I)-(VIII)的任何化合物，或化合物⑴-⑵、(13)-(26), (27)-(33), (48)-(57)和 (58)-(70)中的任何化合物，或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體。
90.權(quán)利要求89的方法，其中所述化合物選自以下化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體
91.一種試劑盒，其中包含(a)可藥用的組合物，其中含有權(quán)利要求1-79中任一項(xiàng)的化合物，或式(I)-(VIII)的任何化合物，或化合物(1) -(7), (13) -(26), (27) -(33), (48) -(57)和(58)-(70)中的任何化合物，或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體；(b)關(guān)于使用(a)的藥物組合物治療患者病癥的用法說(shuō)明。
92.權(quán)利要求91的試劑盒，其中(a)中所述化合物選自以下化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu)體
全文摘要
本發(fā)明描繪了一系列抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)誘發(fā)的壞死性凋亡的雜環(huán)化合物。本發(fā)明的雜環(huán)化合物由式(I)-(VIII)以及化合物(1)-(7)、(13)-(26)、(27)-(33)、(48)-(57)和(58)-(70)描述。這些壞死性凋亡抑制劑顯示出抑制TNF-α在人類(lèi)JurkatT細(xì)胞的FADD缺失變體中誘發(fā)的壞死性凋亡。本發(fā)明還描繪了以壞死性凋亡抑制劑為特色的藥物組合物。本發(fā)明的化合物還可用于治療壞死性凋亡很可能起重要作用的疾病。
文檔編號(hào)A01N43/40GK102316735SQ200980156914
公開(kāi)日2012年1月11日 申請(qǐng)日期2009年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月23日
發(fā)明者S. 蘇 E., 袁 J. 申請(qǐng)人:哈佛大學(xué)校長(zhǎng)及研究員協(xié)會(huì)