專利名稱：：一種甲維鹽的合成方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于有機合成
技術領域：
，涉及農(nóng)藥合成技術，特別涉及一種合成殺蟲劑甲維鹽的合成方法。
背景技術：
：甲維鹽全稱甲胺基阿維菌素苯甲酸鹽(EmamectinBenzoate)，化學名稱為4”-表-4”-脫氧-4”-甲胺基阿維菌素Bl苯甲酸鹽。甲維鹽原藥白色或淡黃色固體。粗品Bla含量大于70%，經(jīng)結晶提純可達到90%以上。作用機理甲維鹽可以增強神經(jīng)質(zhì)如谷氨酸和r-氨基丁酸(GABA)的作用，從而使大量氯離子進入神經(jīng)細胞，使細胞功能喪失，擾亂神經(jīng)傳導，幼蟲在接觸后馬上停止進食，發(fā)生不可逆轉的麻痹，在3-4天內(nèi)達到最高致死率。由于它和土壤結合緊密、不淋溶，在環(huán)境中也不積累，可以通過Translaminar運動轉移，極易被作物吸收并滲透到表皮，使施藥作物有長期殘效，在10天以上又出現(xiàn)第二個殺蟲致死率高峰，同時很少受環(huán)境因素如風、雨等影響。甲維鹽作為高效低毒農(nóng)藥，對作物更安全，是有機磷及其他高毒、高殘留殺蟲劑有效替代品。甲維鹽對很多害蟲具有其它農(nóng)藥無法比擬的活性，尤其對蔬菜、棉花、水稻、馬鈴薯、煙草等作物上的鱗翅目、雙翅目、薊馬類超高效，如紅帶卷葉蛾、煙蚜夜蛾、棉鈴蟲、煙草天蛾、小菜蛾粘蟲、甜菜夜蛾、旱地貪夜蛾、紛紋夜蛾、甘藍銀紋夜蛾、菜粉蝶、菜心螟、甘藍橫條螟、番茄天蛾、馬鈴薯甲蟲、墨西哥瓢蟲等?，F(xiàn)在國內(nèi)生產(chǎn)甲維鹽技術主要是以阿維菌素為原料，將阿維菌素4”_位上的羥基改造成甲胺基制得。為合成甲胺基阿維菌素，首先以二氯甲烷為溶劑，采用二甲基亞砜為氧化劑，苯氧膦酰二氯為催化劑，在三乙胺存在下將5-位羥基已保護好的阿維菌素的4”-位羥基氧化成羰基，合成氧化物。然后以醋酸異丙酯為溶劑，加入催化劑A氯化鋅，4”-位羰基與甲胺化試劑七甲基二硅氮烷分解后產(chǎn)生的甲胺氣縮合后生成亞氨基，加硼氫化鈉還原，將亞氨基還原成甲胺基。甲胺基引入完畢，在催化劑B四(三苯基磷)鈀的催化下用硼氫化鈉脫去5-位保護，與苯甲酸成鹽后得到產(chǎn)物。合成總收率70%以上。該工藝雖然已經(jīng)很成熟，但仍存在一些不足之處。1.現(xiàn)在國內(nèi)80%以上廠家生產(chǎn)的甲維鹽在后續(xù)加工方面存在問題。尤其是在生產(chǎn)乳油時必須加入極性大的甲醇、乙醇、DMF等溶劑，對制劑包裝物的要求明顯提高，且無法保證整個運輸及儲存過程中安全性，使其儲運過程存在很大的安全隱患；之所以存在這樣的隱患，就是由于在制備過程的氨化還原、脫保護工序中，采用醋酸異丙酯作溶劑所合成的甲維鹽產(chǎn)品的晶型屬惰性晶型，不同晶型的產(chǎn)品由于具有不同的晶格能，而存在不同的溶解性，從而導致不同的生理特性，這樣就造成了所制得的乳油需要加入極性大的溶劑才可以應用；2.傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)的甲維鹽生產(chǎn)的制劑由于極性溶劑加入，制劑穩(wěn)定性不好，在放置一段時間后含量降解明顯；3.傳統(tǒng)工藝收率偏低；4.反應中所采用的醋酸異丙酯價格較貴，造成甲維鹽生產(chǎn)成本偏高。由于上述缺點的存在，極其不利于甲維鹽的規(guī)模型工業(yè)化生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對上述制備方法存在的不足，提供一種合成殺蟲劑甲維鹽的合成方法，其主要采用甲苯代替醋酸異丙酯作為反應的溶劑，同時提高氨化過程的溫度，從而獲得最佳的反應條件，最終制得的甲維鹽，粗品含量可達75.0%以上，精品含量可達90.0%以上，收率80-85%，較傳統(tǒng)工藝提高10-15%。且該工藝生產(chǎn)的甲維鹽收率高、可加工性好，穩(wěn)定性強，解決了傳統(tǒng)工藝后續(xù)加工存在的種種問題。該合成方法包括氨化還原、脫保護、成鹽三步驟，上述三步工序，均在甲苯作為反應溶劑的條件下進行，其具體步驟如下第一步氨化還原將化合物I加入反應器內(nèi)，然后加入甲苯，充分溶解后加入七甲基二硅氮烷和催化劑A，升溫至40°C-85°c，在該溫度下保溫反應2-4h，得到氨化產(chǎn)物化合物II，將化合物II降溫至-10-30°C，加入乙醇，然后緩慢加入硼氫化鈉，控溫在5°C以下反應lh，得到產(chǎn)物還原氨化物，化合物III，不經(jīng)處理直接進行下一步反應；第二步脫保護向上步獲得的化合物III的甲苯溶液中加入乙醇，催化劑B，然后緩慢加入硼氫化鈉，控溫在5°C以下反應lh，用有機酸溶液調(diào)節(jié)溶液的PH=2-3，終止反應，然后用堿性物質(zhì)調(diào)節(jié)至中性，分離油相，得到產(chǎn)物4”-甲胺基阿維菌素化合物IV的甲苯溶液；第三步成鹽向化合物IV的甲苯液中加入計量好的苯甲酸，常溫攪拌0.5min后減壓蒸出甲苯，得到目標產(chǎn)物化合物V。上述反應中所述的化合物I為4〃-表-4〃-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿維菌素Bi，化合物II為4〃-表-4〃-脫氧-4〃-甲亞胺基-5-甲酸烯丙酯基-阿維菌素Bi，化合物III為4"-表-4"-脫氧-5-甲酸烯丙酯基-4"-甲胺基阿維菌素Bi，化合物IV為4"-表-4"-脫氧-甲胺基阿維菌素Bi，化合物V為4"-表-4"-脫氧-甲胺基阿維菌素Bl苯甲酸鹽。其化學反應原理如下<image>imageseeoriginaldocumentpage5</image><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>化合物IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>上述反應中，步驟一中的化合物I是采用現(xiàn)有常規(guī)手段制備的，如
背景技術：
中提及的采用以二氯甲烷為溶劑，采用二甲基亞砜為氧化劑，苯氧膦酰二氯為催化劑，在三乙胺存在下將5-位羥基已保護好的阿維菌素的4”-位羥基氧化成羰基，合成氧化物，所得的氧化物也就是本發(fā)明所采用的化合物I；所采用的催化劑A為氯化鋅，催化劑B為四-三苯基磷鈀。之所以采用上述的制備工藝，是由于在現(xiàn)有技術中，采用醋酸異丙酯作為反應的溶劑時，其限定的溫度范圍為65士2°C，而由于采用的是醋酸異丙酯，其極性較大，在反應過程中溫度低時亞胺生成不完全，溫度高時氰胺、二位表異構化副產(chǎn)物生成；而本發(fā)明由于采用了甲苯代替醋酸異丙酯作為溶劑，使得整個反應過程中反應體系內(nèi)的極性明顯得到降低，這就使得氨化反應相對緩和，從而降低了副反應進行的幾率，但是由于溫度過低時會造成氨化反應的時間大大延長，可達到12-15h，這樣就會嚴重的影響生產(chǎn)的順利進行，為此，發(fā)明人經(jīng)過長期實驗發(fā)現(xiàn)，當溫度限定在40°C_85°C范圍內(nèi)時，可以提高該甲苯反應體系的反應速度，同時保證副反應不易進行以及亞胺的完全生成，提高了整個反應的收率，使得整個氨化過程僅需要2-4h，縮短了反應所需的時間，更加有利于工業(yè)化生產(chǎn)；同時為了使得還原的過程更加徹底，發(fā)明人將還原時的溫度控制在-10-30°C；為了在上述基礎上進一步提高產(chǎn)率和縮短反應的時間，發(fā)明人優(yōu)選采用氨化過程反應溫度優(yōu)選70-80°C，還原、脫保護反應溫度0-5°C，采用上述的氨化反應時間，可以在保證收率的前提下，最大化的縮短反應時間，而采用這種還原溫度，既達到了反應的要求，又降低了對于生產(chǎn)設備和環(huán)境的要求，降低了生產(chǎn)的成本，同時只需要保證整個還原過程中的溫度在5°C以下即可。之所以發(fā)明人采用甲苯作為整個反應的溶劑，主要原因是，甲苯的極性較低，除了使得氨化過程反應比較緩和外，還保證了還原反應很緩和，沒有急劇升溫的過程，避免局部過熱現(xiàn)象造成的副反應，使得整個反應的選擇性提高，中間體含量提高。且由于反應緩和，減少了沖料的危險，整個反應過程很好控制，反應穩(wěn)定性增強，反應收率提高。其中，步驟一中，所采用的化合物I與溶劑甲苯的質(zhì)量比為12-6采用這個比例時，可以有效的控制反應的速度，且可以獲得最佳的收率，為了達到更好的效果，一般控制化合物I與溶劑甲苯的質(zhì)量比為12，也就是每g的化合物I需要2g的甲苯來做溶劑。所述步驟二中，由于化合物IV在強酸、強堿中不穩(wěn)定，不能選擇選擇強酸、強堿，經(jīng)篩選，為保證最終的產(chǎn)率，發(fā)明人確定采用有機酸和堿性較弱的堿；所采用的有機酸為醋酸或甲酸；所采用的堿性物質(zhì)為碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀中的一種或多種混合物；終止反應后用堿性物質(zhì)調(diào)節(jié)溶液的PH=7-8。綜上所述，由于采用了甲苯作為氨化、還原、脫保護、成鹽反應時的溶劑，使得制劑加工性得到改善，制劑穩(wěn)定性增強，這就是由于用甲苯作溶劑合成的甲維鹽，其晶型和醋酸異丙酯所合成的甲維鹽的晶型明顯不同，而不同晶型的藥物由于具有不同的晶格能，而存在不同的溶解性，從而導致不同的生理特性；而通過本發(fā)明制得的產(chǎn)品，就獲得了上述的優(yōu)點，客服了現(xiàn)有技術中采用醋酸異丙酯作溶劑所合成的甲維鹽存在的諸多問題。同時，由于采用上述的技術方案，使得得到的甲維鹽含量、收率得到提高粗品含量可達75.0%以上，精品含量可達90.0%以上，收率80-85%，較傳統(tǒng)工藝提高10-15%，所獲得產(chǎn)品在后續(xù)加工過程中不必加入甲醇、乙醇等極性溶劑來制備藥物乳油，這樣也就使得制劑穩(wěn)定性增強，不易降解；同時制劑包裝物選擇要求降低，儲運安全。由于避免采用醋酸異丙酯，使得整個反應的成本得到了明顯的降低，為企業(yè)帶來更大的效益。具體實施例方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容做進一步的詳細說明，但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術均屬于本發(fā)明的范圍。實施例1氨化還原向帶有冷凝器、溫度計、真空系統(tǒng)的1000L的氨化反應釜中加入含量為80.0%的120Kg4〃-表-4〃-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿維菌素Bl和240Kg甲苯，攪拌30min，使固體物料充分溶解后吸入83Kg七甲基二硅氮烷和54Kg氯化鋅，升溫至75°C，保溫反應四小時后降溫至0°C，轉入還原釜內(nèi)，加入200Kg乙醇，勻速在20min內(nèi)加入IOKg硼氫化鈉，加完后在0-5°C保溫反應Ih后得到4"-表-4〃-脫氧-5-甲酸烯丙酯基-4〃-甲胺基阿維菌素Bl的甲苯溶液，不經(jīng)處理，直接進行下一步反應；脫保護向上述的0-5°C4〃-表-4〃-脫氧-5-甲酸烯丙酯基-4〃-甲胺基阿維菌素Bl的甲苯溶液中加入0.2Kg催化劑四-三苯基磷鈀和IOOKg乙醇，然后勻速加入5Kg硼氫化鈉，IOmin內(nèi)加完。加完硼氫化鈉后在0-5°C保溫lh，用20%的醋酸溶液終止反應，調(diào)節(jié)PH=2-3，然后用10%碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)PH=7-8，分層，水相用IOOKg甲苯萃取兩次，合并油相。真空脫溶，脫出約200L溶劑，得到4"-表-4"-脫氧-甲胺基阿維菌素Bl(化合物IV)的甲苯濃縮液。卸入裝料桶內(nèi)稱重為245Kg，定量含量為31.7%成鹽將245Kg4〃-表-4〃-脫氧-甲胺基阿維菌素B1的甲苯濃縮液抽入成鹽釜，力口入11.IKg含量96.0%的苯甲酸，常溫攪拌0.5h后升溫減壓蒸餾真空度0.09，溫度70°C，蒸出大部分溶劑后，改用羅茨泵，用高真空抽干剩余溶劑，得到淡黃色固體-4"-表-4"-脫氧-甲胺基阿維菌素Bl苯甲酸鹽，即甲維鹽112.8Kg，含量78.3%，收率87.6%。實施例2氨化還原向帶有冷凝器、溫度計、真空系統(tǒng)的2000L的氨化反應釜中加入含量為80.0%的240Kg4〃-表-4〃-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿維菌素Bl和500Kg甲苯，攪拌30min，使固體物料充分溶解后吸入166Kg七甲基二硅氮烷和108Kg氯化鋅，升溫至75°C，保溫反應3.5小時后降溫至0°C，轉入還原釜內(nèi)，加入400Kg乙醇，勻速在25min內(nèi)加入20Kg硼氫化鈉，加完后在0-5°C保溫反應Ih后得到4"-表-4〃-脫氧-5-甲酸烯丙酯基-4〃-甲胺基阿維菌素Bl的甲苯溶液，不經(jīng)處理，直接進行下一步反應；脫保護向上述的0-5°C4〃-表-4〃-脫氧-5-甲酸烯丙酯基-4〃-甲胺基阿維菌素Bl的甲苯溶液中加入0.5Kg催化劑四-三苯基磷鈀和200Kg乙醇，然后勻速加入IOKg硼氫化鈉，15min內(nèi)加完。加完硼氫化鈉后在0-5°C保溫lh，用20%的醋酸溶液終止反應，調(diào)節(jié)PH=2-3，然后用10%碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)PH=7-8，分層，水相用210Kg甲苯萃取兩次，合并油相。真空脫溶，脫出約410L溶劑，得到4"-表-4"-脫氧-甲胺基阿維菌素Bl(化合物IV)的甲苯濃縮液。卸入裝料桶內(nèi)稱重為495Kg，定量含量為33.1%成鹽將495Kg4〃-表-4〃-脫氧-甲胺基阿維菌素Bl的甲苯濃縮液抽入成鹽釜，力口入22.5Kg含量96.0%的苯甲酸，常溫攪拌0.5h后升溫減壓蒸餾真空度0.09，溫度70°C，蒸出大部分溶劑后，改用羅茨泵，用高真空抽干剩余溶劑，得到淡黃色固體-4"-表-4"-脫氧-甲胺基阿維菌素Bl苯甲酸鹽，即甲維鹽228Kg，含量80.2%，收率90.7%。比較例氨化還原向帶有冷凝器、溫度計、真空系統(tǒng)的1000L的氨化反應釜中加入含量為80.0%的120Kg4"-表-4"-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿維菌素Bl和300Kg醋酸異丙酯，攪拌30min,使固體物料充分溶解后吸入83Kg七甲基二硅氮烷和54Kg氯化鋅，升溫至65°C，保溫反應9小時后降溫至0°C，轉入還原釜內(nèi)，加入200Kg乙醇，緩慢加入IOKg硼氫化鈉，在加入硼氫化鈉的過程中，反應很劇烈，放出大量熱量和氣體，邊加邊從視盅內(nèi)觀察釜內(nèi)起泡情況，起泡嚴重時停止或減慢加料速度，防止沖料，約90min加完后在0-5°C保溫反應Ih后得到4"-表-4"-脫氧-5-甲酸烯丙酯基-4"-甲胺基阿維菌素Bl(化合物III)的醋酸異丙酯溶液，不經(jīng)處理，直接進行下一步反應；脫保護向上述的0_5°C的4〃-表-4〃-脫氧-5-甲酸烯丙酯基-4〃-甲胺基阿維菌素B1的醋酸異丙酯溶液中加入0.2Kg催化劑B和IOOKg乙醇，然后緩慢加入5Kg硼氫化鈉，50min內(nèi)加完。加完硼氫化鈉30min后有一急劇反應過程，加完后將放空通到緩沖釜內(nèi)，密切注意釜內(nèi)反應情況，防止急劇反應造成沖料。加完硼氫化鈉后在0-5°C保溫lh，用20%的醋酸溶液終止反應，調(diào)節(jié)PH=2-3，然后用10%碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)PH=7-8，分層，水相用IOOKg醋酸異丙酯萃取兩次，合并油相。真空脫溶，脫出約200L溶劑，得到4"-表-4"-脫氧-甲胺基阿維菌素Bl(化合物IV)的醋酸異丙酯濃縮液。卸入裝料桶內(nèi)稱重為225Kg，定量含量為29.4%。成鹽將2021^含量29.4%的4〃-表-4〃-脫氧-甲胺基阿維菌素Bl的醋酸異丙酯濃縮液抽入成鹽釜，加入9.5Kg含量96.0%的苯甲酸，常溫攪拌0.5h后升溫，減壓蒸餾真空度0.09，溫度70°C，蒸出大部分溶劑后，改用羅茨泵，用高真空抽干剩余溶劑，得到淡黃色固體-4〃-表-4〃-脫氧-甲胺基阿維菌素Bl苯甲酸鹽，即甲維鹽115.3kg，量65.3%，收率74.7%。由比較例可以看到，采用現(xiàn)有技術制備時，最終所得的甲維鹽其含量和收率較之本發(fā)明的技術都有明顯的差距，且在制備過程中經(jīng)常出現(xiàn)急劇反應等情況，不易控制反應；而且整個反應過程用時較長，不利于工業(yè)化應用，為了進一步進行比較，發(fā)明人采用實施例1制得的甲維鹽與比較例制得的甲維鹽進行制劑，其配方及結果如下9%甲維鹽EC配方(所用甲維鹽為實施例1所合成甲維鹽)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制劑穩(wěn)定性實驗將上述制劑配方冷儲、熱儲均很穩(wěn)定。常溫儲存4個月后含量不變。制劑安全性測試將上述制劑配方放置6個月后，制劑包裝物完好如初。9%甲維鹽EC配方(所用甲維鹽為比較例所合成甲維鹽)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制劑穩(wěn)定性實驗將上述制劑配方冷儲穩(wěn)定、熱儲不穩(wěn)定。常溫儲存2個月后含量由1.9%降至1.2%；制劑安全性測試將上述制劑配方放置4個月后，制劑包裝物有溶脹現(xiàn)象，且配方中含有甲醇，運輸及保存過程中存在危險。由此可見，采用本發(fā)明技術方案所獲得產(chǎn)品在后續(xù)加工過程中不必加入甲醇、乙醇等極性溶劑來制備藥物乳油，這樣也就使得制劑穩(wěn)定性增強，不易降解；同時制劑包裝物選擇要求降低，儲運安全。權利要求一種甲維鹽的合成方法，包括氨化還原，脫保護，成鹽三步驟，其特征在于所述三步工序，均在甲苯作為反應溶劑的條件下進行。2.根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于其具體步驟如下第一步氨化還原將化合物I加入反應器內(nèi)，然后加入甲苯，充分溶解后加入七甲基二硅氮烷和催化劑A，升溫至40°C-85°C，在該溫度下保溫反應2-4h，得到氨化產(chǎn)物化合物II，將化合物II降溫至-10°C-3(TC，加入乙醇，然后緩慢加入硼氫化鈉，控溫在5°C以下反應lh，得到產(chǎn)物還原氨化物，化合物III，不經(jīng)處理直接進行下一步反應；第二步脫保護向上步獲得的化合物III的甲苯溶液中加入乙醇、催化劑B，然后緩慢加入硼氫化鈉，控溫在5°C以下反應lh，用有機酸溶液調(diào)節(jié)溶液的PH=2-3，終止反應，然后用堿性物質(zhì)調(diào)節(jié)至中性，分離油相，得到產(chǎn)物化合物IV:4”_甲胺基阿維菌素的甲苯溶液；第三步成鹽向化合物IV的甲苯液中加入苯甲酸，常溫攪拌0.5min后減壓蒸出甲苯，得到目標產(chǎn)物甲胺基阿維菌素苯甲酸鹽。其中所述的化合物I為4"-表-4"-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿維菌素B1，化合物II為4〃-表-4〃-脫氧-4〃-甲亞胺基-5-甲酸烯丙酯基-阿維菌素B1，化合物III為4〃-表-4〃-脫氧-5-甲酸烯丙酯基-4〃-甲胺基阿維菌素B1，化合物IV為4"-表-4〃-脫氧-甲胺基阿維菌素B1。3.根據(jù)權利要求2所述的合成方法，其特征在于所采用的催化劑A為氯化鋅，催化劑B為四-三苯基磷鈀。4.根據(jù)權利要求2或3所述的合成方法，其特征在于所述步驟一中，所采用的化合物I與溶劑甲苯的質(zhì)量比為12-6。5.根據(jù)權利要求4所述的合成方法，其特征在于所述步驟一中，所采用的化合物I與溶劑甲苯的質(zhì)量比為12。6.根據(jù)權利要求2所述的合成方法，其特征在于氧化物氨化過程反應溫度為70-800C，還原、脫保護反應溫度為0-5°C。7.根據(jù)權利要求2所述的合成方法，其特征在于所述步驟二中，所采用的有機酸為醋酸或甲酸，所采用的堿性物質(zhì)為碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀中的一種或多種混合物。全文摘要本發(fā)明屬于有機合成
技術領域：
，涉及農(nóng)藥合成技術，特別涉及一種合成殺蟲劑甲維鹽的合成方法，該方法采用氨化還原、脫保護、成鹽這三個過程來制備目標產(chǎn)物，較之現(xiàn)有技術減少了氧化的步驟，并采用甲苯作為反應溶劑，生產(chǎn)的甲維鹽，粗品含量可達75.0％以上，精品含量可達90.0％以上，收率80-85％，較傳統(tǒng)工藝提高10-15％。且該工藝生產(chǎn)的甲維鹽收率高、可加工性好，穩(wěn)定性強，解決了傳統(tǒng)工藝后續(xù)加工無法避免的問題。文檔編號A01N43/90GK101817858SQ20101014704公開日2010年9月1日申請日期2010年4月15日優(yōu)先權日2010年4月15日發(fā)明者劉友剛,張建林,曹立成,樊其艷,褚彬彬,鄭亭路申請人:山東京博控股發(fā)展有限公司;山東京博農(nóng)化有限公司