專利名稱：制備阿格列汀的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備阿格列汀(alogliptin)及其類似物的方法，阿格列汀及其類似物是二肽基肽酶-4ΦΡΡ-4)的抑制劑，用于治療II型糖尿病。
背景技術(shù)：
糖尿病影響全世界數(shù)百萬人，被認(rèn)為是21世紀(jì)人類死亡的主要威脅之一。在2006 年，世界衛(wèi)生組織(WHO)估計(jì)全世界有超過1. 8億人患有糖尿病，該數(shù)次被預(yù)測到2030年會加倍。隨著時間推移，不被控制的糖尿病能損壞身體系統(tǒng)，包括心臟、血管、眼、腎和神經(jīng)。 根據(jù)WHO，2005年有約110萬人死于糖尿病，預(yù)計(jì)未來十年中糖尿病相關(guān)的死亡會增加超過 50%。在全世界范圍，糖尿病的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)很可觀。有兩種主要類型的糖尿病，命名為I型和II型，其中II型糖尿病占全世界所有糖尿病的超過90%。I型糖尿病特征為胰島素缺乏，主要由自身免疫介導(dǎo)的胰島β細(xì)胞破壞引起，II型糖尿病特征為胰島素分泌異常和隨之而來的胰島素耐受。為預(yù)防引起酮酸中毒， 患有I型糖尿病的患者必須攝取外源胰島素以存活。盡管II型糖尿病患者不像I型糖尿病患者那樣依賴于外源胰島素，他們可能需要外源胰島素以控制血糖水平。由于糖尿病已成為全球性健康關(guān)注點(diǎn)，針對該狀況的研究興趣迅速增加。除了對預(yù)防的研究，人們進(jìn)行了許多旨在發(fā)展新的治療糖尿病特別是II型糖尿病的介入的研究。 目前可用的治療和控制II型糖尿病的藥物包括二甲雙胍、磺脲類、噻唑烷二酮和胰島素。 然而，這些治療普遍與二次失效相關(guān)，并可能引起低血糖癥。由β細(xì)胞功能減弱引起的胰島素耐受和逐漸惡化的低血糖癥是控制II型糖尿病中的主要挑戰(zhàn)。證據(jù)顯示，胰島素耐受的患者在其β細(xì)胞不能產(chǎn)生足夠的胰島素之前不會發(fā)展低血糖癥。因此，新的能以可持續(xù)的葡萄糖依賴性方式增強(qiáng)胰島β細(xì)胞分泌胰島素的藥劑具有治療II型糖尿病的希望。一種有希望的方法基于抑制絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DDP IV),DDP IV是后脯氨酸二肽氨基肽酶，屬于蛋白質(zhì)水解酶的S9b肽酶家族。已知DPP IV通過控制胰高血糖素樣肽I(GLP-I)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP，又稱胃抑制多肽)的腸促胰島素活性， 在維持葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起到關(guān)鍵作用。因此，抑制DPP IV被認(rèn)為是新的治療II型糖尿病的治療途徑。最近，人們開發(fā)了一系列DPP IV抑制劑。在這些高度有效的化合物中，苯甲酸阿格列汀(alogliptin benzoate, SYR-322)及其類似物顯示出了令人鼓舞的抗糖尿病功效(EP 1586571 (W0 2005/095381) ；WO 2008/067465 ；WO 2007/035379 和 US 2004/097510)。苯甲酸阿格列汀可以如EP 1586571 (W0 2005/095381)所述，根據(jù)方案1所示的方
法制備
權(quán)利要求
1.生產(chǎn)嘧啶二酮衍生物的方法，所述嘧啶二酮衍生物由式(I)的結(jié)構(gòu)代表
2.權(quán)利要求1 所述的方法，其中 X 選自 Hal (F、Cl、Br、I)、OTs, OMs, SMe, SPh、Im、Bta和 NH2。
3.權(quán)利要求1所述的方法，還包括將式(I)的嘧啶二酮產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為式(IV)的鹽的步驟
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述轉(zhuǎn)化步驟包含使式(I)的化合物與酸HY反應(yīng)。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中式(III)的HNR3R4是式(V)=HNR6R7-NHR8的二胺，其中 R6和R7和與其相連的氮共同形成4、5、6或7元環(huán)，NHR8是所述環(huán)的取代基，R8是H或氮保護(hù)基團(tuán)。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中HNR6R7-NHR8由以下結(jié)構(gòu)代表
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中HNR6R7-NHR8由以下結(jié)構(gòu)代表
8.權(quán)利要求5-7任一項(xiàng)所述的方法，其中R8是氮保護(hù)基團(tuán)，其優(yōu)選地是酸不穩(wěn)定氮保護(hù)基團(tuán)。
9.權(quán)利要求5-8任一項(xiàng)所述的方法，其中R8是叔丁基氧基羰基(boc)。
10.權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(3)包含使式(II)的化合物與式(V) HNR6R7-NHR8的二胺反應(yīng)，反應(yīng)條件足以形成式(VI)的化合物
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中式(VI)的化合物由式(VI-A)的結(jié)構(gòu)代表
12.權(quán)利要求10所述的方法，其中式(VI)的化合物由式(VI-B)的結(jié)構(gòu)代表
13.權(quán)利要求10-12任一項(xiàng)所述的方法，還包括使式(VI)的化合物與酸HY反應(yīng)的步驟，其中Y是選自醋酸根、三氟醋酸根、檸檬酸根、氫氯化物、L-乳酸根、琥珀酸根、苯甲酸根和L-酒石酸根的相反離子。
14.權(quán)利要求10-13任一項(xiàng)所述的方法，還包括以下步驟(a)在足以形成化合物(VI)的條件下使式(II)的化合物與式(V)的二胺反應(yīng)；(b)使化合物(VI)與酸HY反應(yīng)以形成鹽，作為一步合成，不分離和純化化合物(VI)；禾口(C)任選地，如果需要，除去所述保護(hù)基團(tuán)從而形成式(I)的化合物。
15.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述保護(hù)基團(tuán)在步驟(b)中用酸HY處理時除去，并 且不進(jìn)行步驟(c)。
16.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中R1是(C1-Cltl)烷基。
17.權(quán)利要求16所述的方法，其中R1是甲基。
18.權(quán)利要求1所述的方法，其中R2是-(CH2)-(2-氰基苯)。
19.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中R3和R4和與其相連的氮共同形成如以下結(jié) 構(gòu)所代表的環(huán)
20.權(quán)利要求19所述的方法，其中R3和R4和與其相連的氮共同形成如以下結(jié)構(gòu)所代 表的環(huán)
21.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中式(III)或(V)的化合物是(R)-3-哌啶基 氨基甲酸叔丁酯。
22.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中R5是H。
23.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中式(I)的嘧啶二酮是2-W-[(3R)-3-氨基哌 啶-1-基]-3-甲基_2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-1-基甲基]芐腈(阿格列汀)或 其鹽。
24.權(quán)利要求23所述的方法，其中所述鹽是苯甲酸鹽(苯甲酸阿格列汀)。
25.權(quán)利要求1所述的方法，其中X是Hal，步驟(2)包含使式(VII)的化合物與含鹵 素的試劑在足以引入或形成X基團(tuán)的條件下反應(yīng)
26.權(quán)利要求25所述的方法，其中所述含鹵素試劑選自磷酰氯、五氯化磷、亞硫酰氯、 三溴化磷和N-溴琥珀酰亞胺。
27.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述丙二酸衍生物是丙二酸酯。
28.權(quán)利要求27所述的方法，其中所述酯是甲酯、乙酯、未取代或取代的苯基酯或N-氧基琥珀酰亞胺酯。
29.式(VII)的化合物，其中所述化合物由以下結(jié)構(gòu)代表
30.權(quán)利要求四所述的化合物，其由以下結(jié)構(gòu)代表
31.式(VII-A)的化合物，其中所述化合物由以下結(jié)構(gòu)代表其中
32.權(quán)利要求31所述的化合物，其由以下結(jié)構(gòu)代表
33.式(VIII)的化合物，其中所述化合物由以下結(jié)構(gòu)代表
34.式(VI)的化合物，其中所述化合物由以下結(jié)構(gòu)代表
35.式(I)的化合物，其根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法制備。
36.式(IV)的化合物，其根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法制備。
37.權(quán)利要求35或36的化合物，用于治療糖尿病，優(yōu)選地II型糖尿病。
38.治療糖尿病，優(yōu)選地II型糖尿病的方法，包括向需要的對象施用權(quán)利要求35或36 的化合物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明基于制備嘧啶二酮化合物，特別是阿格列汀及其衍生物的方法的發(fā)現(xiàn)，該方法包含式(VIII)的尿素衍生物與丙二酸或其衍生物的反應(yīng)以生成式(VII)或(VII-A)的中間體，該中間體隨后通過引入離去基團(tuán)X轉(zhuǎn)化為式(II)的化合物。然后化合物(II)與胺反應(yīng)形成化合物(I)，化合物(I)任選地被轉(zhuǎn)化為式(IV)的其鹽。
文檔編號A01N43/54GK102361557SQ201080013649
公開日2012年2月22日 申請日期2010年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月26日
發(fā)明者E·馬羅姆, M·米垂斯基, S·如博諾夫 申請人:Mapi醫(yī)藥公司